IT8224069A1 - Procedimento per la produzione di talampicillina - Google Patents
Procedimento per la produzione di talampicillinaInfo
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Description
PRO-PAT s.r.l.
Descrizione di una invenzione industriale avente titolo :
""PROCEDIMENTO PER LA PRODU ZIONE DI TALAMP1C1LLINA. "" PP31l6jb a nome : DOBFAR S.p.A
a : Vimercate , Via Marzabotto, Milano
di nazionalit? italiana
dep . il N .
4 NOU 1982 2 4 0 ^ e /?/ 82
RIASSUNTO
Procedimento per la produzione di talampicillina secondo il quale si
fa reagire il gruppo amminico della ampie illina con etile o metile acetoacetato o con acetilacetone per dare la corrispondente enammina
che viene fatta reagire con bromoftalide in presenza di un accettore
di acido alogenidrico per dare luogo al corrispondente estere .
Il gruppo enamminico viene sottoposto ad idrolisi acida nello stesso
mezzo di reazione per dare talampicillina.
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce ad un procedimento tramite il
quale ? possibile produrre talampicillina.
Essa ? un composto chimico avente propriet? antibiotiche il cui nome chimico ? estere ftalidilico dell'acido 6- ]_ D (-)pf -aminofenilacetamido_/ penicillanico . Un tale composto ? descritto nel brevetto inglese
n . 1.364.672 secondo il quale esso viene ottenuto con metodi diversi.
11 metodo che d? le rese migliori che sono al massimo del 68% nell'esempio 2, metodo 1 , comprende la reazione del sale potassico dell'acido
6 / D C-)-metossicarbonilpropen-2-il)-o( -aminofenilacetamido_/ peni
PRO-PAT s.r.i-
cillanico con 3-bromoftalide per dare l'estere ftalidilico dell'acido menzionato. 11 sale potassico dell'acido citato si trova in sospensione in un grosso volume di una miscela acetone /acetato di etile come solvente con gli inconvenienti di richiedere reattori di grande volume, grande impiego di solventi e con lento devolversi della reazione, proprio perch? essa avviene in fase eterogenea : infatti il tempo di reazione per questo primo passaggio ? di 24 ore circa. La concentrazione dell 'ampie illina ? necessariamente molto bassa, poich? essa ? pochissimo solubile nei comuni solventi, quali quelli menzionati n?el brevetto inglese n. 1.364.672, tanto ? vero che esso parla di sospensione della ampicillina protetta e non di soluzione nei solventi indicati.
Inoltre secondo il metodo sopra considerato, l'estere ftalidilico viene isolato concentrando sotto vuoto (poich? l'estere ? solubile nei solventi usati), la miscela di reazione filtrata, conili inconvenienti derivanti dall'impiego della tecnica del vuoto a temperature relativamente elevate nella produzione industriale e con l'inconveniente che la distillazione richiede tempi molto lunghi. 11 prodotto solido filtrato viene sciolto in acetone acquoso e poi idrolizzato con acido cloridrico .
Questo procedimento noto, come ? facile comprendere, ? molto complesso e richiede tempi molto lunghi. Il brevetto inglese n. 1.364.672 descrive pertanto l'uso di una ampicillina protetta (che viene succe -sivamente esterificata con bromoftalide) , ma non dice nulla sul modo in cui essa pu? essere ottenuta. La letteratura descrive metodi per l'ottenimento di ampicillina protetta che sono molto laboriosi, costoi s.r.l*
si e con rese basse .
Ad esempio, secondo quanto si deduce dall'esemp io 2 - metodo 2, del brevetto inglese sopra citato e secondo il metodo descritto nel brevetto irlandese n. 27777 C a nome della stessa titolare del brevetto inglese 1.364.672) sali di ampicillina protetta vengono ottenuti (si vedano gli esempi 5 e 6 del brevetto irlandese con bassissima purezza (titolo dal 59 al 75%) facendo reagire la fenilglicina protetta con un sale dell'acido 6-amino penicillanico in soluzione diluita e ad una temperatura inferiore a O0 C.
U n metodo del tutto analogo ? descritto anche su Chemische Berichte 98. 789 (1965).
1 tempi di reazione di questo metodo sono sensibilmente lunghi ed i volumi delle masse in reazione sono molto grandi.
Scopo della presente invenzione ? quello di realizzare un procedimento tramite il quale sia possibile produrre talampicillina di elevata piimolto breve e con volumi molto ridotti di masse rezza in un tempo/di reazione e quindi con soluzioni molto concentrate. Sec ondo^ tale procedimento si fa reagire, ad una temperatura compre -sa tra 50 e 70? C , il gruppo amminico della ampicillina con metile od etile acetoacetato o con acetilacetone in un solvente aprotico dipolare per dare una soluzione molto concentrata della corrispondente enammina alla quale viene aggiunta bromoftalide in presenza di un accettore di acido bromidrico per dare luogo al corrispondente estere enamminico.il cui gruppo enamminico viene infine idrolizzato nella stessa soluzione per aggiunta di HC1 diluito.
Quale accettore di acido bromidrico si possono usare i carbonati PfiJ-PAT s.r.I
e bicarbonati alcalini.
E' importante rilevare che per un tecnico del ramo non ? pensabile di sciogliere l'ampicillina (triidrata bppure anidra) in un solvente aprotico di? polare (quale dimetilformamide o dimetilacetamide), poich? ? noto che aggiungendo ampicillina a questi, solventi si ottiene una massa solida e compatta costituita da un composto, di addzione delle due sostanze : tale massa solida risulta inutilizzabile .
Secondo la presente invenzione si ? veramente sorprendentemente trovato che trattando l?ampicillina col solvente aprotico dipolare in presenza di metile od etile acetoacetato o di acetilacetone non si forma pi? la massa solida sopra menzionata, specialmente se la temperatura ? superiore a 50? C circa : solo in questo modo ? possibile avere ampicillina protetta ed in soluzione e per di pi? ad eleva -ta concentrazione.
E' pure importante rilevare che secondo la tecnica nota per far reagire l'ampicillina con etile o metile acetoacetato o con acetilacetone si dovrebbe portare tale ampicillina in soluzione idroalcolica con alcali caustici a temperatura superiore a 50? C : Wjueste condizioni si avrebbe la ?cura e completa degradazione delle ampicillina. Infatti, fino ad oggi, non ? noto alcun metodo per proteggere direttamente l'ampicillina come enammina.
Procedendo nel modo secondo la presente invenzione, ? invece possibile ottenere in m?do rapido e con elevata concentrazione l'enammina delle ampicillina agendo direttamente sulla ampicillina.
Il procedimento secondo l'invenzione presenta numerosi ed importanti PRO-PAT s.rj
vantaggi rispetto ai metodi noti ad esso pi? vicini e sopra menzionati. Col procedimento secondo l'invenzione la reazione avviene con relativamente piccoli volumi del solvente, con il vantaggio di potere impiegare reattori di volume limitato e di potere avere reazione con sviluppo veloce (circa 2 ore) : quest'ultima caratteristica ? permessa dal fatto che la miscel a di reazione ? in fase omogena e che le reazioni nucleofile sono notoriamente accelerate dall'impiego dei solventi dipolari apro tici. Altro vantaggio del procedimento secondo l'invenzione ? che, siccome il solvente impiegato ? miscelabile con acqua, ? possibile effettuare l'idrolisi finale con un acido minerale direttamente nella massa di reazione.
Infine la resa in prodotto finale ottenuta col metodo secondo l'invenzione ? superiore all'80% del teorico, quindi ben maggiore di quella massima ottenibile coi brevetti anteriori menzionati.
L'invenzione verr? spiegata in dettaglio qui di seguito, facendosi riferimento agli esempi che seguono.
ESEMPIO 1
300 mi di DMF 63,5 mi di etile acetoacetato vengono riscaldati a 60? C sotto agitazione. Si aggiungono 86,6 g di ampicillina anidra e si continua ad agitare a 64-65? C fino ad ottenere una soluzione limpida. Si raffredda a 5? C e si aggiungono 20, 5 g di potassio carbonato. Si agita per 5' , si aggiungono 60,6 g di 3-bromoftalide, quindi si fa salire la temperatura a 14? C e si continua ad agitare per 60' . Si alza ancora la temperatura a 18? C e si mantiene in agitazione per 30' . Si raffredda a O' C e si gocciola in 60' HC1 dii. fino PRO-PAT s.r.I.
a pH 2, 5 costante .
Si diluisce poi con 1750 mi di acqua fredda e si lava con 290 mi di toluene .
La fase toluenica viene lavata con acido cloridrico diluito .
Le fasi acquose riunite vengono lavate con due porzioni di 290 mi di toluene . La soluzione acquosa viene filtrata ed addizionata di 46 g di bicarbonato di sodio sotto continua agitazione , in modo che il pH finale sia compreso tra 6, 5 e 7, 5 e il solido bianco precipitato come tal ampie illina base e filtrato e lavato con acqua .
Il solido umido viene sospeso in 500 mi di acido cloridrico a pH 1 , 5 e mantenuto in agitazione fino ad ottenere soluzione limpida a pH 2, 5 mediante successive aggiunte di acido cloridrico a pH 1 , 5.
Si aggiungono 300 g di sodio cloruro e si agita per 10' a 0? C.
Il solido bianco formatosi viene estratto con diclorometano , la fase organica ? essiccata con sodio solfato anidro, e dopo filtrazione viene gocciolata in un volume doppio di toluene mentre si tiene in agitazione sotto vuoto con bagno esterno a temperatura di 25? C . Il solido bianco viene filtrato , essiccato sotto vuoto dapprima a temperatura ambiente e poi a 40? C .
Resa : 95-96 g di talampicillina cloridrato cromatograficamente unitaria.
E SEMPIO 2
Procedendo nello stesso modo dell'esempio 1 , ma impiegando lOOg di ampicillina triidrata (anzich? usare l?ampicillina anidra, notoriamente piu costosa di quella triidrata) e 230 mi di dimetilformamide
Claims (3)
1) Procedimento per la produzione di talampicillina, caraterizzato dal fatto che si fa reagire ad una temperatura compresa tra 50? e 70? C, il gruppo amminico della ampicillina con metile od etile acetoacetato o con acetilacetone in un solvente aprotico dipolare per dare una soluzione molto concentrata della corrispondente enammina alla quale viene aggiunto bromoftalide in presenza di un accettare di acido bromidrico per dare luogo al corrispondente estere enamminico il cui gruppo enamminico viene infine idrolizzato nella stessa soluzione per aggiunta di HC1 diluito.
2. - Procedimento secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che l'accettore di acido bromidrico ? scelto dal gruppo costituito da carbonati e bicarbonati alcalini.
3. r Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 2, caratterizzato dal fatto che il solvente aprotico dipolare ? scelto dal gruppo costituito da dimetilformamide e dimetilacetamide .
V-P.
RAT s.r.l.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT24069/82A IT1157335B (it) | 1982-11-04 | 1982-11-04 | Procedimento per la produzione di talampicillina |
| JP58016914A JPS5988488A (ja) | 1982-11-04 | 1983-02-05 | タルアンピシリンの改良製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT24069/82A IT1157335B (it) | 1982-11-04 | 1982-11-04 | Procedimento per la produzione di talampicillina |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT8224069A0 IT8224069A0 (it) | 1982-11-04 |
| IT8224069A1 true IT8224069A1 (it) | 1984-05-04 |
| IT1157335B IT1157335B (it) | 1987-02-11 |
Family
ID=11211795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT24069/82A IT1157335B (it) | 1982-11-04 | 1982-11-04 | Procedimento per la produzione di talampicillina |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5988488A (it) |
| IT (1) | IT1157335B (it) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01234652A (ja) * | 1988-03-15 | 1989-09-19 | Japan Autom Transmission Co Ltd | ステータ組立体及びこれの製造方法 |
-
1982
- 1982-11-04 IT IT24069/82A patent/IT1157335B/it active
-
1983
- 1983-02-05 JP JP58016914A patent/JPS5988488A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1157335B (it) | 1987-02-11 |
| JPS5988488A (ja) | 1984-05-22 |
| IT8224069A0 (it) | 1982-11-04 |
| JPS628434B2 (it) | 1987-02-23 |
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