HUT77949A - Kinolinszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk - Google Patents

Kinolinszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HUT77949A
HUT77949A HU9800175A HU9800175A HUT77949A HU T77949 A HUT77949 A HU T77949A HU 9800175 A HU9800175 A HU 9800175A HU 9800175 A HU9800175 A HU 9800175A HU T77949 A HUT77949 A HU T77949A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
salt
salt according
treatment
quinoline
acid secretion
Prior art date
Application number
HU9800175A
Other languages
English (en)
Inventor
Ingemar Starke
Original Assignee
Astra Aktiebolag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Aktiebolag filed Critical Astra Aktiebolag
Publication of HUT77949A publication Critical patent/HUT77949A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

PÉLDÁNY
A bejelentés napja: 1995.11.17.
Elsőbbsége: 1994.12.08., 08/351,852, US A nemzetközi bejelentés száma: PCT/SE95/01369
A nemzetközi közzététel száma: WO 96/17830
A találmány tárgyát a gyomorsav-elválasztást gátló, ennélfogva a gyomor-bél csatorna gyulladásos betegségeinek kezelésére, valamint mikrobaellenes hatóanyagokkal kombinálva a Helicobacter pylori által a gyomornyálkahártyán okozott elváltozások kezelésére és megelőzésére alkalmas 3-butiril-4-[ (2-metil-fenil)-amino] -8-[ 2-(metil-szulfinil) -etoxi] -kinolin és optikai izomerjeinek hidrokloridja és metánszulfonátja^V---érs—érzők terápiás—alkalma-gáca^ ezeket hatóanyagként — adott esetben antibiotikumokkal kombinált formában — tartalmazó gyógyszerkészítmények és ilyen gyógyszerkészítmények előállítására való felhasználásuk képezik.
tv C -d '
A/tű 'tb
.. .. ..........
······* « • . _ . · ··· ·
S.B.G. & K.
Nemzetközi
Szabadalmi Iroda
Η 1062 Budapest, Andrássy Ú! 113.
- - - - -> 4 O l 0*50
63.968/RAZ ö
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNV , e υ-e <^ιλ€αΚ</-Jt Wcducvio^Vegyületelrgybrnbrsavelvátas'ztás gátlását a (
ASTRA AKTIEBOLAG, SÖDERTALJE, SE
Feltaláló:
STARKE Ingemar, GÖTEBORG, SE
A bejelentés napja: 1995.11.17.
Elsőbbsége: 1994.12.08., 08/351,852, US
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/SE95/01369
A nemzetközi közzététel száma: WO 96/17830 • · · · • ·
A találmány tárgyát a külső vagy belső ingerek által kiváltott gyomorsav-elválasztást gátló, ennélfogva a gyomor-bél csatorna gyulladásos betegségeinek megelőzésére és kezelésére alkalmas kinolinvegyületek bizonyos sói, ezek terápiás alkalmazása, ezen sók legalább egyikét hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és ezen sók ilyen, a fenti indikációjú gyógyszerkészítmények előállításához való felhasználása képezik.
A gyomorsav-elválasztást gátló szubsztituált kinolinszármazékok ismertek a szakirodalomból [lásd például az EP-Al-259,174 és EP-A1-330,485 számú szabadalmi iratokat; valamint A. J. Popé és Μ. E. Parsons: Trends in Pharmacological Sciences 14, 323-325 (1993)] . A 4-amino-3-acil-kinolin-származékok sói a WO 92/12969 számú szabadalmi iratból váltak ismertté.
A 3-butiril-4-[ (2-metil-fenil)-amino] -8-[ 2-(metil-szulfinil)-etoxi] -kinolint
a WO 94/29274 közzétételi számon 1994. december 22-én nyilvánosságra hozott nemzetközi szabadalmi bejelentésben írták le.
A találmány szerinti sókat azzal a szándékkal állítottuk elő, hogy növeljük a 3-butiril-4-[ (2-metil-fenil)-amino] -8-[ 23
-(metil-szulfinil)-etoxi] -kinolin vízoldhatóságát, és ezáltal javítsuk a vegyület in vivő biológiai hozzáférhetőségét.
A találmány tehát mindenekelőtt a 3-butiril-4-[ (2-metil-fenil)-amino] -8-[ 2-(metil-szulfinil)-etoxi]-kinolin sósavval, metánszulfonsavval és borkősavval képzett sóira vonatkozik.
A találmány oltalmi körébe egyaránt beletartoznak a racemátok és az optikai izomerek ilyen sói, következésképpen a találmány vonatkozik a 3-butiril-4-[ (2-metil-fenil) -amino] -8-[ 2-(metil-szulfinil)-etoxi]-kinolin ( + )- és (-)-formáinak hidrokloridjára, metánszulfonátjára vagy tartarátjára is.
A találmány szerinti sók ismert eljárásokkal, például az SE 9302005-5 számú svédországi szabadalmi bejelentésben (ennek megfelelője a WO 94/29274 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi irat) leírtak szerint állíthatók elő.
A találmány szerinti sók a gyomorsav-elválasztás hatékony inhibitorai, és ezt a hatásukat úgy fejtik ki, hogy gátolják a gasztrointesztinális H+/K+-ATP-áz enzim működését. Általánosabb értelemben a találmány szerinti sók alkalmasak emlősöknél, beleértve az embert is, a gyomor-bél csatorna gyulladásos betegségeinek, valamint a gyomorsavval kapcsolatba hozható betegségek — ilyenek például a gastritis, a gyomorfekély és nyombélfekély, a reflux esophagitis és a Zollinger—Ellison-szindróma — megelőzésére és kezelésére.
A találmány szerinti sók alkalmazást nyerhetnek továbbá gasztrointesztinális rendellenességektől — ide sorolhatjuk a gasztrinomákat vagy a gyomor-bél csatorna felső szakaszára kiterjedő akut vérzést — szenvedő páciensek kezelésében, azonfe4 lül alkalmazhatjuk ezeket a sókat intenzív osztályon ápolt betegek esetében, illetve a műtétet közvetlenül megelőzően vagy azt követően a gyomorsav aspirációjának vagy a stressz okozta fekély kialakulásának megakadályozására.
A fentiek alapján tehát a találmány tárgyát képezi a találmány szerinti sók terápiás alkalmazása, vagy közelebbről meghatározva, a találmány szerinti sók felhasználása a gyomorsav-elválasztás gátlására és/vagy a gyomor-bél csatorna gyulladásos betegségeinek kezelésére.
A találmány még további tárgyát képezik a találmány szerinti sókat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények. A gyógyászatban való alkalmazáshoz ugyanis a találmány szerinti sókból orálisan, rektálisan, parenterálisan vagy más módon beadható gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő, a WO 94/29274 számú szabadalmi iratban megadottaknak megfelelően.
A találmány szerinti sókat más hatóanyagokkal, például a Helicobacter pylori fertőzés által az emberi gyomornyálkahártyán okozott elváltozások megelőzésére vagy kezelésére alkalmas hatóanyagokkal együttesen is felhasználhatjuk gyógyszerkészítmények előállításához. Ilyen hatóanyagok például a mikrobaellenes szerek, így mindenekelőtt:
- a β-laktám típusú antibiotikumok, például amoxicillin, ampicillin, cefalotin, cefaklor és cefixim;
- a makrolidok, például eritromicin és klaritromicin;
- a tetraciklinek, például tetraciklin és doxiciklin;
- az aminoglikozidok, például gentamicin, kanamicin vagy amika5
- a kinolinok, például norfloxacin, ciprofloxacin és enoxacin;
- egyéb hatóanyagok, például metronidazol, noitrofurantoin, és klóramfenikol; vagy
- a bizmutsókat, például bizmut-szubcitrátot, bizmut-szubszalicilátot, bizmut-szubkarbonátot, bizmut-szubnitrátot vagy bizmut-szubgallátot tartalmazó készítmények.
A találmány a fentiek alapján vonatkozik a találmány szerinti sók olyan gyógyszerkészítményekben való felhasználására is, amelyek alkalmasak:
i) a gyomorsav-elválasztás gátlására; ii) a gyomor-bél csatorna gyulladásos betegségeinek kezelésére; vagy iii) a Helicobacter pylori fertőzés által az emberi gyomornyálkahártyán okozott elváltozások kezelésére vagy megelőzésére. Az iii) pont alatti esetben a találmány szerinti só hatóanyagként történő felhasználása legalább egy mikrobaellenes szerrel kombinációban való alkalmazást jelent.
A találmány tárgya továbbá eljárás: i) a gyomorsav-elválasztás gátlására; ii) a gyomor-bél csatorna gyulladásos betegségeinek kezelésére; vagy iii) a Helicobacter pylori fertőzés által az emberi gyomornyálkahártyán okozott elváltozások kezelésére vagy megelőzésére, ami abból áll, hogy a savszekréció gátlásának szükségessége esetén a találmány szerinti sók egyikéből hatékony mennyiséget adunk be az emlős egyednek, beleértve az embert is. Az iii) pont alatti esetben a sót legalább egy mikrobaellenes hatóanyaggal kombinált formában alkalmazzuk.
A találmány még továbbá gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek alkalmasak: i) a gyomorsav-elválasztás gátlására; ii) a gyomor-bél csatorna gyulladásos betegségeinek kezelésére; vagy iii) a Helicobacter pylori fertőzés által az emberi gyomornyálkahártyán okozott elváltozások kezelésére vagy megelőzésére, és amelyek hatóanyaga a találmány szerinti sók valamelyike. Az iii) pont alatti esetben a sót legalább egy mikrobaellenes hatóanyaggal kombinált formában alkalmazzuk.
A találmányt a következő példák szemléltetik.
1, példa:
3-Butiril-4-[(2-metil-fenil)-amino]-8-[2-(metil-szulfinil)etoxi]-kinolin előállítása
0,15 g (0,38 mmol) 3-butiril-4-[ (2-metil-fenil)-amino] -8-[ 2-(metil-tio)-etoxi]-kinolint feloldunk 3 ml metilén-dikloridban, az oldatot lehűtjük -20°C-ra, azután cseppenként beadagoljuk 0,089 g (0,36 mmol) 71 %-os 3-klór-perbenzoesav 1 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. Ezt követően az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összerázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, azután a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 10:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 0,064 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 41 %.
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13) : 1,04 (t, 3H) ; 1,82 (m, 2H) ;
2,34 (s, 3H); 2,80 (s, 3H); 3,08 (t, 2H); 3,21 (m, 1H); 3,44 (m, 1H) ; 4,62 (m, 2H) ; 6,89 (d, 1H) ; 6,94-7,16 (m, 5H) ; 7,28 (d,
1H); 9,20 (s, 1H); 11,82 (s, 1H).
2. példa:
3-Butiril-4-[(2-metil-fenil)-amino]-8-[2-(metil-szulfinil)-etoxi]-kinolin rezolválása
9,3 g (0,023 mmol) 3-butiril-4-[ (2-metil-fenil)-amino] -8-[ 2- (metil-szulfinil)-etoxi] -kinolin, 3,45 g (0,023 mmol) D-(-)-borkősav és 180 ml metanol elegyét forrásig melegítjük, majd a keletkezett oldatot hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre és 60 órán át keverjük. A levált csapadékot kiszűrjük, azután összesen 20 ml metanollal mossuk, aminek eredményeképpen 6,1 g tartarátot kapunk (a szűrletet a 3. példában leírtak szerint dolgozzuk fel) . A sót háromszor egymás után metanolból átkristályosítjuk, így annak mennyisége az egyes átkristályosításokat követően 3,05 g, 1,30 g és 1,05 g lesz. Végül a harmadik átkristályosítás termékét felvesszük metilén-diklorid és víz elegyében, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, azután az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot diizopropil-éterrel eldörzsölve 0,7 g tiszta (+)-enantiomert kapunk.
3. példa:
3-Butiril-4-[(2-metil-fenil)-amino]-8-[2-(metil-szulfinil)-etoxi]-kinolin rezolválása
A 2. példa szerinti első kristályosítás szűrletét bepároljuk, majd a párlási maradékot metilén-diklorid és víz elegyében felvesszük, azután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, utána a szilárd maradékot, amelynek a tömge 4,6 g (0,011 mmol), 1,68 g (0,011 mmol) L-(+)-borkősavval együtt feloldjuk 110 ml forró metanolban. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, utána 72 órán át keverjük, majd a levált csapadékot kiszűrjük és összesen 11 ml metanollal mossuk. A kiszűrt 1,5 g tartarátot metanolból átkristályosítva 1,05 g sót kapunk, amelyet azután metilén-diklorid és víz elegyében telített nátrium-hidrogén-klorid-oldattal semlegesítünk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, végül a viszszamaradó nyersterméket diizopropil-éterrel eldörzsöljük. Az így kapott tiszta (-)-enantiomer tömege 0,7 g.
Az enantiomereket egy 250 x 4,6 mm belső átmérőjű Chiralpak AD oszlopon (Daciel, Japán) a következő paramétereket alkalmazva választottuk szét:
hexán:izopropil-alkohol:acetonitril:dietil-amin = 82:18:2:0,1; hőmérséklet: 35 °C; áramlási sebesség: 0,8 ml/perc.
Retenciós idő: a 2. példa szerinti terméknél = 14,5 perc, a 3.
példa szerinti terméknél 18,4 perc.
A 2. példa szerinti termék 1H-NMR-spektruma (300 MHz, DMSO-d6) :
0, 95 (t, 3H); 1,55-1,8 (m, 2H) ; 2,3 (s, 3H); 2,75 (s, 3H) ;
3, 05- 3,25 (m, 3H); 3,33-3,5 (m, 1H) ; 4,3 (s, 2H) ; 4,45- -4, 65 (m,
2H) ; 6,85 (d, 1H); 7,05-7,25 (m, 4H) ; 7,3 (d, 1H) ; 7,35 (d, 1H) ;
9, 15 (s, 1H) .
A 3. példa szerinti termék 1H-NMR-spektruma (300 MHz, DMSO-dg) : 0,95 (t, 3H); 1,5-1,7 (m, 2H); 2,3 (s, 3H) ; 2,75 (s, 3H) ;
3,05-3,2 (m, 3H) ; 3,35-3,5 (m, 1H) ; 4,3 (s, 2H) ; 4,45-4,6 (m,
2Η) ; 6,85 (d, 1H) ; 7,05-7,2 (m, 4H) ; 7,25 (dd, 1H) ; 7,35 (d,
1H) ; 9, 15 (s, 1H) .
4. példa:
3-Butiril-4-[(2-metil-fenil)-amino]-8-[2-(metil-szulfinil)-etoxi]-kinolin hidrokloridsójának előállítása
10,2 g (24,8 mmol) 3-butiril-4-[ (2-metil-fenil)-amino]-8-[ 2-(metil-szulfinil)-etoxi]-kinolint feloldunk 80 ml metilén-dikloridban, majd izopropil-alkohollal készített hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, amíg az oldat pH-ja 3 alatti értéket mutat. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, a párlási maradékhoz 100 ml etil-acetátot adunk, majd a terméket kiszűrjük és etil-acetáttal mossuk. Az így kapott só tömege 9,6 g, a kitermelés 86 %.
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13) : 1,03 (t, 3H) ; 1,80 (m, 2H) ; 2,25 (s, 3H) ; 2,87 (s, 3H) ; 3,12-3,25 (m, 3H) ; 4,08 (m, 1H) ;
4,68 (m, 2H) ; 6, 90-7,39 (m, 7H) ; 9,34 (s, 1H) ; 13,35 (s, 1H) .
5. példa:
3-Butiril-4-[(2-metil-fenil)-amino]-8-[2-(metil-szulfinil)-etoxi]-kinolin metánszulfonsavas sójának előállítása
Bemérünk 0,62 g (1,51 mmol) 3-butiril-4-[ (2-metil-fenil)-amino] -8-[ 2-(metil-szulfinil)-etoxi] -kinolint és 10 ml etanolt, majd hozzáadunk 0,145 g (1,51 mmol) metánszulfonsavat. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, azután a párlási maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük, aminek eredményeképpen 0,4 g terméket kapunk. A kitermelés 52 %.
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13) : 1,05 (t, 3H) ; 1,75 (m, 2H)
2,25 (s, 3H) ; 2, 75 (s, 3H) ; 2,90 (s, 3H) ; 3,10-3,20 (m, 3H)
3,85 (m, 1H) ; 4,70 (m, 2H) ; 6, 95 (d, 1H) ; 7,10-7,45 (m, 6H)
9, 90 (s, 1Η) ; 13,35 (s,
1H) .
6. példa:
Biológiai vizsgálatok
In vitro kísérletek
In vitro körülmények között a savszekréciót gátló hatást nyulaktól származó, izolált gyomormirigyeken mértük, a Berglindh és munkatársai által leírt eljárást követve [lásd Acta Physiol.
Scand. 97, 401-414 (1976)] .
Biológiai hozzáférhetőség (Bioavailability)
A biológiai hozzáférhetőség mértékét patkányokban és kutyákban határoztuk meg úgy, hogy kiszámítottuk az intraduodenális (i.d.) vagy orális (p.o.), illetve az intravénás (i.v.) beadást követően kapott vér/plazmakoncentráció-görbe alatti területek (AUC) hányadosát.
A savszekréciót gátló hatáserősség meghatározása
A savszekréciót gátló hatás erősségét patkányokon és kutyákon mértük, a hatóanyagok intravénás, intraduodenális vagy orális beadását követően.
A savszekréciót gátló hatás nőstény patkányokon
A vizsgálat menete a következő: Sprague-Dawly törzsből származó, nőstény patkányok gyomrán és duodenumán kivezetéssel ellátott sipolyt létesítünk, a gyomornedv összegyűjtése, illetve a kísérleti anyagok beadása céljából. A műtétet követően 14 napig várunk a sebek begyógyulására, mielőtt a kísérletet elindítanánk .
A kísérletet közvetlenül megelőző 20 óra időtartamra az állatoktól megvonjuk a táplálékot, de a vizet nem. A gyomrot a kivezetéssel ellátott nyíláson keresztül 37 °C-os csapvízzel többször egymás után átmossuk, majd a bőr alá fecskendezve 6 ml Ringer-féle glükózoldatot kapnak az állatok. A savszekréció stimulálása végett, 3 órán át (1,2 ml/óra, szubkután), infúzióban pentagastrint és karbacholt (20, illetve 110 nmol/kg óra) adunk a kísérleti állatoknak, miközben ez idő alatt 30 perces frakcióban összegyűjtjük a gyomornedvet. A kísérleti anyagot vagy a hatóanyag nélküli vivőanyagot, 1,0 ml/kg térfogatot számítva, a stimulálás elindítását követő 60. percben, intravénásán vagy intraduodenálisan adjuk be az állatoknak. A gyomornedvmintákat
0,1 M nátrium-hidroxid-oldattal pH 7,0-ig titráljuk, majd a koncentrációból és a fogyott térfogatból kiszámítjuk a termelt sav mennyiségét.
A további számítások alapját a 4-5 patkányból álló csoportok átlagai képezik. A vizsgálati anyag vagy a vivőanyag beadását követő periódusban, az egyes frakciókban mért sav mennyiségét a beadást közvetlenül megelőző 30 perces periódus adataihoz viszonyítjuk, ez utóbbi időtartam alatti savtermelést 1,0-nek véve. A százalékos gátlást a vizsgálati anyaggal és a vivőanyaggal kezelt állatoknál az egyes frakciókban talált eltérő savmennyiség alapján számítjuk ki. Az ED50-értékek meghatározása lóg dózis-hatás görbék grafikus interpolációjával történik, illetve egyetlen dózissal végzett kísérleteknél azzal a feltételezéssel élünk, hogy a görbe meredeksége megegyezik a több dózis esetén kapott dózis-hatás görbéjével. Intraduodenálisan, 6 μιηοΐ/kg dózisban adva a 4. példa szerinti hatóanyagot, a savszekréció 85 %-os csökkenését tapasztaltuk.
Biológiai hozzáférhetőség patkányban
A vizsgálatot Sprague-Dawley törzsbeli, kifejlett patkányokon végezzük. A kísérlet előtt 3 vagy 4 nappal a baloldali artéria carotist altatásban kanüláljuk. Azoknál a patkányoknál, amelyeket intravénás kísérletekhez használunk, kanüláljuk a juguláris vénát is [Popovic: J. Appl. Physiol. 15, 727-728 (1960)] . A kanülök kivezetése a nyakszirten található.
Az artéria carotisból meghatározott időszakonként, a kezelést követően 5,5 órán át 0,1-0,4 g-os vérmintákat veszünk, ezeket az analízis elvégzéséig lefagyasztva tároljuk.
Az idő függvényében ábrázolt vérkoncentráció-görbe alatti területet (AUC) a log/lineáris trapézszabály segítségével állapítjuk meg és a végtelenre extrapoláljuk, elosztva az utolsóként meghatározott vérkoncentrációt a befejező fázisra érvényes eliminációs sebességi állandóval. A szisztémás biológiai hozzáférhetőséget (F%) intraduodenális vagy orális beadást követően az alábbi egyenlettel számítjuk ki:
F(%) = AUC(p.o. vagy i.d.)/AUC(i.v. x 100
A gyomorsav-elválasztás gátlása és biológiai hozzáférhetőség éber kutyán
A vizsgálatokhoz Labrador vizslákat vagy Harrier kutyákat használunk, mindkét nembeli állatok közül választva a kísérleti alanyokat. A kutyák duodenumán a vizsgálati anyag, illetve a vi13 vőanyag beadásához kivezetéssel ellátott sipolyt létesítünk, és ugyanilyen sipolyt létesítünk a gyomron is, vagy Heidenhaim-féle zsebet készítünk a gyomornedv gyűjtéséhez.
A szekréciós vizsgálat megkezdése előtt az állatokat 18 órán át éheztetjük, de vizet ez alatt az idő alatt is korlátlanul fogyaszthatnak. A gyomorsav-elválasztást hisztamin-dihidroklorid (12 ml/óra) 6,5 órán át tartó és olyan dózisú infúzióval stimuláljuk, amely az egyedi savszekréciós érték mintegy 80 %-os növekedését eredményezi, miközben a gyomornedvet 30 perces frakciókban gyűtjük. A hatóanyagot, illetve a hatóanyagot nem tartalmazó vivőanyagot orálisan, intraduodenálisan vagy intravénásán, 0,5 ml/testtömegkilogramm térfogatban, a hisztamin infúzió elindítása után 1 vagy 1,5 órával kapják az állatok. Rá kell mutatnunk arra, hogy orális beadás esetén a Heidenhaim-féle zsebbel ellátott kutyáknak a savat szekretáló fő gyomorrészébe juttatjuk a vizsgálandó vegyületet.
A gyomornedvminták savtartalmát úgy határozzuk meg, hogy pH 7,0-ig titráljuk, és a fogyott lúg alapján kiszámítjuk a savtermelést. A vizsgálati anyag, illetve a vivőanyag beadását követően, az egyes időszakokhoz tartozó savelválasztás mértékét a beadást megelőzően mért értékhez viszonyítjuk, 1,0-nek véve az utóbbit. A százalékban kifejezett gátlást a vizsgálati anyag, illetve a vivőanyag beadását követően mért eltérő savtermelés alapján számítjuk ki. Az ED50-értékek meghatározása a lóg dózis-hatás görbék grafikus interpolációjával történik, vagy azzal a feltételezéssel élünk, hogy ezeknek a dózis-hatás görbéknek a meredeksége minden vizsgált anyagra nézve azonos. Az eredmények a kezelést követő 1,5 és 2 óra közötti időtartam alatt mért savtermelés alapján kiszámított értékeket mutatják.
Analízis céljára, azaz a vizsgálati anyag koncentrációjának a plazmában történő meghatározásához a hatóanyag beadását követően 4 órán át veszünk vérmintákat. A plazmát elválasztjuk, majd a vérvételt követő 30 percen belül lefagyasztjuk a plazmamintákat, és az analízist csak később végezzük el. A szisztémás biológiai hozzáférhetőséget (F%) orális vagy intraduodenális kezelés után ugyanúgy számítjuk ki, mint a patkánykísérlet esetében.

Claims (17)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. A 3-butiril-4-[ (2-metil-fenil)-amino]-8-[ 2-(metil-szulfinil)-etoxi] -kinolin hidrokloridsó vagy metánszulfonsavval képzett só formájában.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület hidrokloridsó formájában .
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület metánszulfonsavval képzett só formájában.
  4. 4. A ( + )-3-butiril-4-[ (2-metil-fenil) -amino] -8-[ 2-(metil-szulfinil)-etoxi]-kinolin hidrokloridsó vagy metánszulfonsavval képzett só formájában.
  5. 5. A (-) -3-butiril-4-[ (2-metil-fenil) -amino] -8-[ 2- (metil-szulfinil)-etoxi] -kinolin hidrokloridsó vagy metánszulfonsavval képzett só formájában.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti só felhasználása a gyógyászatban.
  7. 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti só felhasználása a gyomorsav-elválasztás gátlására és/vagy a gyomor-bél csatorna gyulladásos betegségeinek kezelésére.
  8. 8. Hatóanyagként az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti sót tartalmazó gyógyszerkészítmény.
  9. 9. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti só felhasználása a gyomorsav-elválasztás gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  10. 10. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti só felhasználása a gyomor-bél csatorna gyulladásos betegségeinek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  11. 11. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti só és legalább egy mikrobaellenes hatóanyag kombinált formában való felhasználása a Helicobacter pylori fertőzés által az emberi gyomornyálkahártyán okozott elváltozások kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  12. 12. Eljárás a gyomorsav-elválasztás gátlására, azzal jellemezve, hogy emlős fajok — az embert is beleértve — egyedeinek a savszekréció gátlásának szükségessége esetén az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti só hatékony mennyiségét adjuk be.
  13. 13. Eljárás a gyomor-bél csatorna gyulladásos betegségeinek kezelésére, azzal jellemezve, hogy emlős fajok — az embert is beleértve — ilyen kezelésre szoruló egyedeinek az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti só hatékony mennyiségét adjuk be.
  14. 14. Eljárás a Helicobacter pylori fertőzés által az emberi gyomornyálkahártyán okozott elváltozások kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy emlős fajok — az embert is beleértve — ilyen kezelésre szoruló egyedeinek az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti só hatékony mennyiségét adjuk be legalább egy mikrobaellenes hatóanyaggal kombinált formában.
  15. 15. Hatóanyagként az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti sót tartalmazó gyógyszerkészítmény a gyomorsav-elválasztás gátlására .
  16. 16. Hatóanyagként az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti sót tartalmazó gyógyszerkészítmény a gyomor-bél csatorna gyulladásos betegségeinek kezelésére.
  17. 17. Hatóanyagként az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti sót legalább egy mikrobaellenes szerrel kombinált formában tartalmazó gyógyszerkészítmény az emberi gyomornyálkahártyán a Helicobacter pylori fertőzés által okozott elváltozások kezelésére vagy megelőzésére.
    szaoauainn ü^jffMvő'7 az S.B.G. & K. Nemzetközi Szabadalmi Iroda tagja H-1062 Budapest, Andnsay út 113 Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323
HU9800175A 1994-12-08 1995-11-17 Kinolinszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk HUT77949A (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/351,852 US5556863A (en) 1993-06-11 1994-12-08 Compound for gastric acid secretion inhibition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77949A true HUT77949A (hu) 1998-12-28

Family

ID=23382690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9800175A HUT77949A (hu) 1994-12-08 1995-11-17 Kinolinszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5556863A (hu)
EP (1) EP0796249A1 (hu)
JP (1) JPH10510259A (hu)
CN (1) CN1169142A (hu)
AR (1) AR001996A1 (hu)
BR (1) BR9509888A (hu)
CA (1) CA2205896A1 (hu)
EE (1) EE9700131A (hu)
FI (1) FI972410A0 (hu)
HU (1) HUT77949A (hu)
IL (1) IL116285A0 (hu)
IS (1) IS4485A (hu)
MX (1) MX9704136A (hu)
NO (1) NO972529L (hu)
NZ (1) NZ297566A (hu)
PL (1) PL320754A1 (hu)
SK (1) SK63797A3 (hu)
TR (1) TR199501536A2 (hu)
WO (1) WO1996017830A1 (hu)
ZA (1) ZA9510066B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4042702A (en) * 1973-08-16 1977-08-16 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Halogen pyrazole derivatives, a method for producing these halogen pyrazole derivatives, medicaments containing and methods of using them
LU69428A1 (hu) * 1974-02-20 1975-12-09
US4120972A (en) * 1975-02-03 1978-10-17 Smith Kline & French Laboratories Limited Imidazolylmethylthio-ethyl isothiourea compounds
GB1507957A (en) * 1975-03-25 1978-04-19 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Nitrofuryl-pyrazole derivatives methods for producing them and medicaments comprising them
US4239901A (en) * 1976-10-14 1980-12-16 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-1-ylphenylacetic acids
LU78804A1 (de) * 1977-12-30 1979-07-20 Byk Gulden Lomberg Chem Fab N-substituierte w-aminoalkanoyl-w-aminoalkansaeuren,ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4243678A (en) * 1977-12-30 1981-01-06 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Acylhydrocarbylaminoalkanoic acids, compositions and uses
YU118379A (en) * 1978-05-24 1983-02-28 Byk Gulden Lomberg Chemischefa Process for preparing phenylaminothiophene acetic acid
US4343804A (en) * 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
NZ194529A (en) * 1979-08-03 1983-05-10 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 9,10-dihydro-1h, 4h-pyrazolo (4,3-b)(1,5)benzodiazepin-10-ones
EP0024638A1 (en) * 1979-08-30 1981-03-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Substituted quinolinone-alkanecarboxylic acids, their preparation, and medicaments containing them
ATE3291T1 (de) * 1979-09-07 1983-05-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituierte oxirancarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel.
ES8202780A1 (es) * 1979-10-31 1982-03-01 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Procedimiento para la preparacion de acidos oxocarboxilicos sustituidos
US4381301A (en) * 1980-05-07 1983-04-26 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituted tricyclic thieno compounds, their synthesis, their use, their compositions and their medicaments
US4337267A (en) * 1980-08-25 1982-06-29 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenalkoxyalkyl- and phenoxyalkyl-substituted oxiranecarboxylic acids, their use and medicaments containing them
AU542157B2 (en) * 1980-08-29 1985-02-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Epoxycycloalkylalkanecarboxylic acids, processes for their preparation, their use and medicaments containing them
EP0057428B1 (de) * 1981-02-02 1985-04-10 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Tricyclische Pyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung sowie sie enthaltende Arzneimittel
FI80022C (fi) * 1982-07-05 1990-04-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart karbostyrilderivat.
DE3579436D1 (de) * 1984-12-18 1990-10-04 Otsuka Pharma Co Ltd Tetrahydrochinolin- derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende antimagengeschwuerzusammensetzungen.
US5250527A (en) * 1985-10-24 1993-10-05 Smithkline & French Laboratories Limited Pyridyl containing benzimidazoles, compositions and use
GB8621425D0 (en) * 1986-09-05 1986-10-15 Smith Kline French Lab Compounds
GB8717644D0 (en) * 1987-07-24 1987-09-03 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8804444D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8804448D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5049567A (en) * 1988-02-25 1991-09-17 Smithkline Beckman Intercredit B.V. Substituted 4-aminoquinazoline derivatives and method of use
GB8804445D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8804443D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8804447D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8804446D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
CA2011086A1 (en) * 1989-03-17 1990-09-17 Karl-Heinz Geiss 2-alkyl-4-arylmethylaminoquinolines, the use thereof and drugs prepared therefrom
GB8908229D0 (en) * 1989-04-12 1989-05-24 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8910722D0 (en) * 1989-05-10 1989-06-28 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
DE3917233A1 (de) * 1989-05-26 1990-11-29 Basf Ag 8-substituierte 4-(heterocyclylmethylamino)-chinoline, ihre verwendung und daraus hergestellte arzneimittel
GB8918265D0 (en) * 1989-08-10 1989-09-20 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5215999A (en) * 1990-03-28 1993-06-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivative and antiulcer agent containing said quinoline derivative
EP0569396A1 (en) * 1991-01-29 1993-11-18 Smithkline Beecham Intercredit B.V. Salts of a 4-amino-3-acyl quinoline derivative and their use as inhibitors of gastric acid secretion
GB9126438D0 (en) * 1991-12-12 1992-02-12 Smithkline Beecham Intercredit New quinoline derivatives
IS4164A (is) * 1993-06-11 1994-12-12 Ab Astra Efnasambönd sem hindra flæði magasýru

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996017830A1 (en) 1996-06-13
JPH10510259A (ja) 1998-10-06
CA2205896A1 (en) 1996-06-13
IL116285A0 (en) 1996-03-31
EE9700131A (et) 1997-12-15
NZ297566A (en) 1998-12-23
NO972529D0 (no) 1997-06-03
IS4485A (is) 1997-05-22
US5556863A (en) 1996-09-17
ZA9510066B (en) 1996-06-10
CN1169142A (zh) 1997-12-31
SK63797A3 (en) 1998-07-08
EP0796249A1 (en) 1997-09-24
AR001996A1 (es) 1998-01-07
AU697006B2 (en) 1998-09-24
NO972529L (no) 1997-06-03
TR199501536A2 (tr) 1996-07-21
FI972410A (fi) 1997-06-06
MX9704136A (es) 1998-02-28
PL320754A1 (en) 1997-10-27
BR9509888A (pt) 1997-10-21
FI972410A0 (fi) 1997-06-06
AU4274896A (en) 1996-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4636499A (en) Sulphenamides
TWI269795B (en) Potassium salt of (S)-omeprazole
JP2001525322A (ja) 胃酸分泌を抑制する複素環式化合物、それらの製造法およびそれらの医薬組成物
JP2002513025A (ja) 胃酸分泌を阻害するイミダゾピリジン誘導体
US6465505B1 (en) Benzyl-substituted benzimidazoles
EP1861391B1 (en) Methods for preparing substituted sulfoxide compounds
JP2005501870A (ja) 治療効果を有する新規なイミダゾピリジン化合物
JP2002510293A (ja) 抗潰瘍剤として新規なベンゾイミダゾール誘導体、それらの製造方法、及びそれらを含有する薬学的組成物
RU2138501C1 (ru) Имидазопиридиназолидиноны, их соли и лекарственное средство
JPH0764816B2 (ja) 複素環化合物
HUT77949A (hu) Kinolinszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
JPH06503557A (ja) 抗ガストリン活性を有するグルタミン酸、アスパラギン酸及び２−アミノアジピン酸のアミド誘導体
RU2142454C1 (ru) Производные 4-амино-3-ацилхинолина, способ их получения, фармацевтический препарат на их основе, способ получения фармацевтического препарата и промежуточное соединение
AU697006C (en) Compounds for inhibition of gastric acid secretion
MXPA97004136A (en) Compounds for inhibition of gastr acid secretion
WO2017026830A1 (ko) 티오우레아 유도체를 포함하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CZ159597A3 (cs) Sloučeniny pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny
RU2130932C1 (ru) Производные 5-амино-8-метил-7-пирролидинилхинолин-3-карбоновой кислоты, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения, промежуточный продукт
US4198414A (en) Compounds and methods for treating diabetic complications
AU2010235726B2 (en) Pyridine thio derivative, and pharmaceutical composition which contains same and has anti-Helicobacter pylori action
JPH05117280A (ja) アミノ酸置換チアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体
KR100572297B1 (ko) 오메프라졸의 신규한 결정질 형태
JPH05247059A (ja) チアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体
KR20000016484A (ko) 신규 화합물
JPS63284170A (ja) 新規グアニジノメチル−チオフエンカルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal