NO972529L - Forbindelse for inhibering av mavesyresekresjon - Google Patents

Forbindelse for inhibering av mavesyresekresjon

Info

Publication number
NO972529L
NO972529L NO972529A NO972529A NO972529L NO 972529 L NO972529 L NO 972529L NO 972529 A NO972529 A NO 972529A NO 972529 A NO972529 A NO 972529A NO 972529 L NO972529 L NO 972529L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
salt
treatment
compound
intended
quinoline
Prior art date
Application number
NO972529A
Other languages
English (en)
Other versions
NO972529D0 (no
Inventor
Ingemar Starke
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of NO972529D0 publication Critical patent/NO972529D0/no
Publication of NO972529L publication Critical patent/NO972529L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører visse salter av en kinolinforbindelse som utviser eksogent eller endogent stimulert mavesyresekresjon og således kan benyttes i forebyggelsen og behandlingen av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer. Ifølge ytterligere aspekter angår oppfinnelsen salter ifølge oppfinnelsen for bruk i terapi; farmasøytiske preparater inneholdende i det minste et salt ifølge oppfinnelsen, som aktiv bestanddel; og anvendelsen av saltene i fremstillingen av legemidler for den ovenfor nevnte medisinske bruk.
Substituerte kinolinderivater som inhiberer mavesyresekresjon er kjent innen teknikken, for eksempel fra EP-A1-259.174 og EP-A1-330.485. Se også Pope, A.J. & Parsons, M.E. (1993) Trends in Pharmacological Sciences 14, 323-325. Salter av 4-amino-3-acylkinolinderivater er kjent fra WO 92/12969.
Forbindelsen 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(2-metylsulfinyletoksy)kinolin er beskrevet i WO 94/29274 (publikasjonsdato 22. desember 1994).
Saltene ifølge foreliggende oppfinnelse er beregnet for å forbedre oppløsningen i vann
av forbindelsen 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(2-metylsulfinyletoksy)kinolin og således forbedre biotilgjengeligheten in vivo av nevnte forbindelse.
Oppfinnelsen tilveiebringer følgelig forbindelsen 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(2-metylsulfinyletoksy)kinolin i form av et hydrokloridsalt, et metansulfonsyresalt eller et vinsyresalt.
Oppfinnelsen omfatter racemater samt optiske isomerer av saltene ifølge oppfinnelsen. Ifølge et annet aspekt angår følgelig oppfinnelsen (+)-formen samt (-)-formen av forbindelsen 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(2-metylsulfinyletoksy)kinolin i form av et hydrokloridsalt, et metansulfonsyresalt eller et vinsyresalt.
Saltene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av kjente metoder, slik som de som er beskrevet i SE-patentsøknad 9302005-5 tilsvarende den publiserte internasjonale søknad WO 94/29274.
Saltene ifølge foreliggende oppfinnelse er effektive som inhibitorer av mavesyresekresjon og utøver sin effekt ved inhibering av gastrointestinal H<+>,K<+->ATPase. I mer generell forstand kan foreliggende salter anvendes for forebyggelse og behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer og mavesyrerelaterte sykdommer i pattedyr inkludert mennesker, slik som gastritt, gastrisk ulcus, duodenal ulcus, refluksøsofagitt og Zollinger-Ellison-syndrom.
Videre kan saltene anvendes for behandling av andre gastrointestinale forstyrrelser der gastrisk antisekretorisk effekt er ønskelig, for eksempel i pasienter med gastrinomer, og i pasienter med akutt øvre gastrointestinal blødning. De kan også benyttes i pasienter som befinner seg i situasjoner med intensiv pleie, og pre- og postoperativt for å hindre syreaspirasjon og stressulcerasjon.
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er følgelig et salt ifølge oppfinnelsen for bruk i terapi, eller mer spesielt for bruk ved inhibering av mavesyresekresjon og/eller for behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer.
Nok et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er et farmasøytisk preparat omfattende et salt ifølge oppfinnelsen som aktiv bestanddel. For klinisk anvendelse kan foreliggende salter formuleres til farmasøytiske formuleringer for oral, rektal, parenteral eller annen type administrasjon, som beskrevet for eksempel i WO 94/29274.
Saltene ifølge oppfinnelsen kan også benyttes i formuleringer sammen med andre aktive bestanddeler, for eksempel for behandling eller profylakse av tilstander som involverer infeksjon av Helicobacter pylori i human maveslimhinne. Slike andre aktive bestanddeler kan være antimikrobielle midler, spesielt: B-laktamantibiotika slik som amoksicillin, ampicillin, cefalotin, cefaklor eller
cefiksim;
makrolider slik som erytromycin eller claritromycin;
tetracykliner slik som tetracyklin eller doksycyklin;
aminoglykosider slik som gentamycin, kanamycin eller amikacin;
kinoloner slik som norfloksacin, ciprofloksacin eller enoksacin;
andre slik som metronidazol, netrofuraantoin eller kloramfenikol; eller preparater inneholdende vismutsalter slik som vismutsubcitrat,
vismutsubsalicylat, vismutsubkarbonat, vismutsubnitrat eller vismutsubgallat.
Oppfinnelsen omfatter derfor også anvendelsen av et salt ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et legemiddel for (i) inhibering av mavesyresekresjon, (ii) behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer, eller (iii) behandling eller profylakse av tilstander som involverer infeksjon av Helicobacter pylori i human mavesyreslimhinne. I tilfelle (iii) så er saltet tilpasset for administrasjon i kombinasjon med i det minste et antimikrobielt middel.
Innbefattet i oppfinnelsen er også en fremgangsmåte for (i) inhibering av mavesyresekresjon, (ii) behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer, eller (iii) behandling eller profylakse av tilstander som involverer infeksjon av Helicobater pylori i human mavesyreslimhinne, omfattende administrasjon til et pattedyr, inkludert mennesker, som har behov for slik inhibering, av en effektiv mengde av et salt ifølge oppfinnelsen. I tilfelle (iii) så blir saltet administrert i kombinasjon med i det minste et antimikrobielt middel.
Ytterligere et aspekt ved oppfinnelsen er en farmasøytisk formulerin for anvendelse i (i) inhibering av mavesyresekresjon, (ii) behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer, eller (iii) behandling eller profylakse av tilstander som involverer infeksjon av Helicobacter pylori i human mavesyreslimhinne, hvor den aktive bestanddelen er et salt ifølge oppfinnelsen. I tilfelle (iii) er saltet i kombinasjon med i det minste et antimikrobielt middel.
EKSEMPLER
Eksempel 1
Fremstilling av 3- butyryl- 4- r2- metylfenylamino)- 8-(' 2- metylsulfinyletoksy) kinolin 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(2-metyltioetoksy)kinolin (0,15 g,0,38 mmol) ble oppløst i metylenklorid (3 ml) og avkjølt til -20°C. En oppløsning av 71% m-CPBA (0,089 g, 0,36 mmol) i 1 ml metylenklorid ble tilsatt dråpevis. Temperaturen fikk stige til romtemperatur hvoretter oppløsningen ble omrørt i 15 min. ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med en mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Kromatografi med metylenklorid:metanol 10:1 som elueringsmiddel ga 0,064 g (41%) av det ønskede produktet.
^H-NMR, 300 MHz, CDCI3) 1,04 (t, 3H), 1,82 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 4,62 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,94-7,16 (m, 5H), 7,28 (d, 1H), 9,20 (s, 1H), 11,82 (s, 1H).
Eksempel 2
Spalting av 3- butyryl- 4-( 2- metylfenylaminoV8- r2- metylsulfinyletoksy^ kinolin
En blanding av 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(2-metylsulfinyletoksy)kinolin (9,3 g, 0,023 mmol) og D-(-)-vinsyre (3,45 g, 0,023 mmol) i metanol (180 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp. Oppløsningen fikk avkjøles til romtemperatur og ble omrørt i 60 timer. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med en total mengde av 20 ml metanol hvilket ga 6,1 g av vinsyresaltet (filtratet ble benyttet i eksempel 3). Omkrystallisering fra metanol ble gjentatt 3 ganger og dette ga 3,05 g, 1,30 og til slutt 1,05 g av vinsyresaltet i eksempel 3. Saltet ble nøytralisert med et mettet natriumbikarbonat i metylenklorid og vann. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble inndampet. Triturering med isopropyleter ga 0,7 g av den rene (+)-enantiomeren.
Eksempel 3
Spalting av 3- butyryl- 4-(' 2- metylfenylaminoV8- r2- metylsulfinyletoksy) kinolin
Filtratet fra den første krystalliseringen i eksempel 2 ble inndampet. Saltet ble nøytralisert med en mettet natriumbikarbonatoppløsning i metylenklorid og vann. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble inndampet. Den faste resten (4,5 g, 0,011 mol) og L-(+)-vinsyre (1,68 g, 0,011 mol) ble oppløst i varm metanol (110 ml). Oppløsningen fikk avkjøles til romtemperatur og ble omrørt i 72 timer. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med en total mengde av 11 ml metanol og dette ga 1,5 g av vinsyresaltet. Omkrystallisering fra metanol ga 1,05 av vinsyresaltet i eksempel 57. Saltet ble nøytralisert med en mettet natriumbikarbonatoppløsning i metylenklorid og vann. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble inndampet. Triturering med isopropyleter ga 0,7 g av den rene
(-)-enantiomeren.
Enantiomerene ble separert på en 250 x 4,6 mm i.d. Chiralpak AD kolonne (Daciel, Japan) ved anvendelse av følgende parametre: n-heksan: 2-propanol: acetonitril: dietylamin (82: 18: 2: 0:1);
temperatur: +35°C; strømningshastighet: 0,8 ml/min.
Retensjonstider: eksempel 2: 14,5 min., eksempel 3: 18,4 min.
Eksempel 2: (^H-NMR, 300 MHz, DMSO-d6), 0,95 (t, 3H), 11,55-1,8 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,05-3,25 (m, 3H), 3,33-3,5 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 4,45-4,65 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,05-7,25 (m, 4H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 9,15 (s, 1H).
Eksempel 3: (<J>H-NMR, 400 MHz, DMSO-d6), 0,95 (t, 3H), 1,5-1,7 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,05-3,2 (m, 3H), 3,35-3,5 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 4,45-4,6 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,05-7,2 (m, 4H), 7,25 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 9,15 (s, 1H).
Eksempel 4
Fremstilling av hydrokloridsaltet av 3- butyryl- 4- f2- metylfenylamino)- 8-( 2-metylsulfinyletoksy^) kinolin
3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(2-metylsulfinyletoksy)kinolin (10,2 g, 24,8 mmol) ble oppløst i metylenklorid (80 ml). En oppløsning av hydrogenklorid i isopropanol ble tilsatt inntil en pH-verdi under 3 var oppnådd. Oppløsningsmidlet ble inndampet og resten behandlet med etylacetat (100 ml). Produktet ble filtrert og vasket med etylacetat. Utbytte 9,6 g (86%).
(<i>H-NMR, 300 MHz, CDCI3) 1,03 (t, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,12-3,25 (m, 3H), 4,08 (m, 1H), 4,68 (m, 2H), 6,90-7,39 (m, 7H), 9,34 (s, 1H), 13,35 (s, 1H).
Eksempel 5
Fremstilling av metansulfonsyresaltet av 3- butyryl- 4-( 2- metylfenylamino)- 8-( 2-metvlsulfinvletoksylkinolin
Metansulfonsyre (0,145 g, 1,51 mmol) til tilsatt til 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(2-metylsulfinyletoksy)kinolin (0,62 g, 1,51 mmol) i etanol (10 ml). Oppløsningsmidlet ble inndampet. Triturering med etylacetat ga 0,4 g (52%) av det ønskede produktet.
(<!>H-NMR, 300 MHz, CDCI3) 1,05 (t, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,10-3,20 (m, 3H), 3,85 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,10-7,45 (m, 6H), 9,90 (s, 1H), 13,35 (s, 1H).
BIOLOGISKE TESTER
In vitro forsøk
Inhiberingseffekten på syresekresjon in vitro i isolerte gastriske kjertler hos kanin ble målt som beskrevet av Berglindh et al. (1976) Acta Physiol. Scand. 97, 401-414.
Bjotilgjengelighet
Biotilgjengelighet ble bestemt ved beregning av kvotienten mellom arealet under blod/plasmakonsentrasjon (AUC)-kurven etter (i) intraduodenal (i.d.) eller oral (p.o.) administrasjon og (ii) intravenøs (i.v.) administrasjon fra henholdsvis rotte eller hund.
Potens for inhibering av svresekresjon
Potensen for inhibering av syresekresjon måles i rotte eller hund intravenøst, intraduodentalt eller oralt.
Inhiberingseffekt på syresekresjon i hunnrotter
Hunnrotter av Sprague-Dawley-stammen ble benyttet. De ble utstyrt med kanylerør i maven (lumen) og den øvre delen av duodenum, for oppsamling av gastriske sekresjoner og administrasjon av testsubstanser, respektivt. Det ble tillatt en rekonvalesensperiode på 14 dager etter inngrep før påbegynnelse av testing.
Før sekretoriske tester ble dyrene fratatt for, men ikke vann i 20 timer. Maven ble gjentatte ganger vasket gjennom mavekanylen med ledningsvann (37<D>C) og 6 ml Ringer-glukose gitt subkutant. Syresekresjon ble stimulert med infusjon i 3 timer (1,2 ml/time, subkutant) av pentagastrin og karbokol (henholdsvis 200110 nmol/kg time), og i løpet av denne tiden ble det oppsamlet gastriske sekresjoner i 30 min. fraksjoner. Testsubstanser eller bærere ble gitt intravenøst eller intraduodenalt ved 60 min. etter start av stimuleringen, i et volum på 1,0 ml/kg. Mavesaftprøver ble titrert til pH 7,0 med NaOH, 0,1 M, og syreutbytte beregnet som produktet av titreringsmiddelvolum og konsentrasjon.
Ytterligere beregninger ble basert på gruppemiddelresponser fra 4-5 rotter. Syreproduksjonen i løpet av periodene etter administrasjon av testsubstanser eller bærer ble uttrykt som fraksjonsresponser, idet syreproduksjonen i 30 min. perioden forut for administrasjon ble satt ti 1,0. Prosentvis inhibering ble beregnet fra fraksjonsresponsene utløst av testforbindelse og bærer. ED5Q-verdier ble oppnådd fra grafisk interpolasjon på log dose-responskurver, eller beregnet fra enkeltdoseforsøk ved antagelse av en lignende kurvehelling for alle dose-responskurver. Etter i.d. administrasjon av 6 umol/kg ga forbindelsen ifølge eksempel 4 en inhibering på 85% av syresekresjonen.
Biotilgjengelighet i rotte
Voksne rotter av Sprague-Dawley-stammen ble benyttet. En til tre dager før forsøkene ble alle rottene preparert ved innføring av kanyle i venstre karotidarterie under bedøvelse. Rottene benyttet for intravenøse forsøk ble også forsynt med kanyle i jugularvenen (Popovic (1960) J. Appl. Physiol. 15, 727-728). Kanylene ble eksteriorisert ved nakkegropen.
Blodprøver (0,1-0,4 g) ble tatt gjentatte ganger fra karotidarterien ved intervaller opp til 5,5 timer etter gitt dose. Prøvene ble frosset inntil analyse av testforbindelsen.
Arealet under blodkonsentrasjon vs. tidskurven, AUC, ble bestemt ifølge log/lineær trapezoidregelen og ekstrapolert til uendelig ved å dividere den sist bestemte blodkonsentrasjonen med elimineringshastighetskonstanten i terminalfasen. Den systemiske biotilgjengeligheten (F%) etter intraduodenal eller oral administrasjon ble beregnet som
F(%) = (AUC (p.o. eller i.d.) / AUC (i.v.) x 100
Inhibering av mavesyresekresjon og biotilgjen geli ghet i bevisst hund Labratorretriever- eller Harrier-hunder av begge kjønn ble benyttet. De ble utstyrt med et duodenalrør for administrasjon av testforbindelser eller bærer og et gastrisk kanylerør eller en Heidenhaim-pose for oppsamling av gastrisk sekresjon.
Før sekretoriske tester ble dyrene fastet i ca. 18 timer, men det ble gitt fri adgang til vann. Mavesyresekresjon ble stimulert i opp til 6,5 timer med infusjon av histamin dihydroklorid (12 ml/time) ved en dose som ga ca. 80% av den individuelle maksimale sekretoriske respons, og mavesaft oppsamlet i etter hverandre følgende 30 min. fraksjoner. Testsubstans eller bærer ble gitt oralt, i.d. eller i.v., 1 eller 1,5 timer etter starten på histamininfusjonen, i et volum på 0,5 ml/kg kroppsvekt. Når det gjelder oral administrasjon skal det påpekes at testforbindelsen administreres til den syreutskillende hovedmaven til hunden med Heidenham-posen.
Surheten til mavesaftprøvene ble bestemt ved titrering til pH 7,0 og syreproduksjonen beregnet. Syreproduksjonen i oppsamlingsperioden etter administrasjon av testsubstans eller bærer ble uttrykt som fraksjonsresponser, idet syreproduksjonen i fraksjonen forut for administrasjon ble satt til 1,0. Prosentvis inhibering ble beregnet fra fraksjonsresponser utløst av testforbindelse og bærer. ED5Q-verdier ble oppnådd ved grafisk interpolasjon på log dose-responskurver, eller bestemt under antagelse av den samme kurvehelling for dose-responskurven for alle testforbindelsene. Alle resultater er basert på syreproduksjon i løpet av perioden fra 1,5 til 2 timer etter dosering.
Blodprøver for analyse av testforbindelsekonsentrasjon i plasma ble tatt ved intervaller på opp til 4 timer etter dosering. Plasma ble separert og frosset i løpet av 30 minutter etter oppsamling og senere analysert. Den systemiske biotilgjengeligheten (F%) etter oral eller i.d. administrasjon ble beregnet som beskrevet ovenfor i rottemodellen.

Claims (18)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(2-metylsulfinyletoksy)kinolin i form av et hydrokloridsalt, et metansulfonsyresalt eller et vinsyresalt.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er i form av et hydrokloridsalt.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er i form av et metansulfonsyresalt.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er i form av et vinsyresalt.
5. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av (+)-3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(2-metylsulfinyletoksy)kinolin i form av et hydrokloridsalt, et metansulfonsyresalt eller et vinsyresalt.
6. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av (-)-3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(2-metylsulfinyletoksy)kinolin i form av et hydrokloridsalt, et metansulfonsyresalt eller et vinsyresalt.
7. Salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert v e d at det er beregnet for bruk i terapi.
8. Salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at det er beregnet for bruk ved inhibering av mavesyresekresjon og/eller for behandling av gastrointestinal inflammatoriske sykdommer.
9. Farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den omfatter et salt som definert i et hvilket som helst av kravene 1-6 som aktiv bestanddel.
10. Anvendelse av et salt som definert i et hvilket som helst av kravene 1-6 for fremstilling av et legemiddel for inhibering av mavesyresekresjon.
11. Anvendelse av et salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 for fremstilling av et legemiddel for behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer.
12. Anvendelse av et salt som definert i hvilket som helst av kravene 1-6 for fremstilling av et legemiddel for behandling eller profylakse av tilstander som involverer infeksjon ved Helicobacter pylori av human maveslimhinne, hvor saltet er tilpasset for administrasjon i kombinasjon med i det minste et antimikrobielt middel.
13. Fremgangsmåte for inhibering av mavesyresekresjon, karakterisert ved administrasjon til et pattedyr, inkludert mennesker, som har behov for slik inhibering av en effektiv mengde av et salt som definert i hvilket som helst av kravene 1-6.
14. Fremgangsmåte for behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer, karakterisert ved administrasjon til et pattedyr, inkludert mennesker, som har behov for slik behandling av en effektiv mengde av et salt som definert i hvilket som helst av kravene 1 -6.
15. Fremgangsmåte for behandling eller profylakse av tilstander som involverer infeksjon av Helicobacter pylori av human maveslimhinne, karakterisert ved administrasjon til et pattedyr, inkludert mennesker, som har behov for slik behandling av en effektiv mengde av et salt som definert i hvilket som helst av kravene 1-6, hvor saltet administreres i kombinasjon med i det minste et antimikrobielt middel.
16. Farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den er beregnet for bruk i inhiberingen av mavesyresekresjon, hvor den aktive bestanddel er et salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6.
17, Farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den er beregnet for bruk i behandlingen av gastrointestinale inflammatoriske sykdomme, hvor den aktive bestanddel er et salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6.
18. Farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den er beregnet for bruk i behandlingen eller profylakse av tilstander som involverer infeksjon av Helicobacter pylori av human maveslimhinne, hvor den aktive bestanddel er et salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 i kombinasjon med i det minste et antimikrobielt middel.
1. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av 3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(2-metylsulfinyletoksy)kinolin i form av et hydrokloridsalt, et metansulfonsyresalt eller et vinsyresalt.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er i form av et hydrokloridsalt.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er i form av et metansulfonsyresalt.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er i form av et vinsyresalt.
5. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av (+)-3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(2-metylsulfinyletoksy)kinolin i form av et hydrokloridsalt, et metansulfonsyresalt eller et vinsyresalt.
6. Forbindelse, karakterisert ved at den utgjøres av (-)-3-butyryl-4-(2-metylfenylamino)-8-(2-metylsulfinyletoksy)kinolin i form av et hydrokloridsalt, et metansulfonsyresalt eller et vinsyresalt.
7. Salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert v e d at det er beregnet for bruk i terapi.
8. Salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert v e d at det er beregnet for bruk ved inhibering av mavesyresekresjon og/eller for behandling av gastrointestinal inflammatoriske sykdommer.
9. Farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den omfatter et salt som definert i et hvilket som helst av kravene 1-6 som aktiv bestanddel.
10. Anvendelse av et salt som definert i et hvilket som helst av kravene 1 -6 for fremstilling av et legemiddel for inhibering av mavesyresekresjon.
11. Anvendelse av et salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -6 for fremstilling av et legemiddel for behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer.
12. Anvendelse av et salt som definert i hvilket som helst av kravene 1-6 for fremstilling av et legemiddel for behandling eller profylakse av tilstander som involverer infeksjon ved Helicobacter pylori av human maveslimhinne, hvor saltet er tilpasset for administrasjon i kombinasjon med i det minste et antimikrobielt middel.
13. Farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den er beregnet for bruk i inhiberingen av mavesyresekresjon, hvor den aktive bestanddel er et salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6.
14, Farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den er beregnet for bruk i behandlingen av gastrointestinale inflammatoriske sykdomme, hvor den aktive bestanddel er et salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6.
15, Farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den er beregnet for bruk i behandlingen eller profylakse av tilstander som involverer infeksjon av Helicobacter pylori av human maveslimhinne, hvor den aktive bestanddel er et salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 i kombinasjon med i det minste et antimikrobielt middel.
NO972529A 1994-12-08 1997-06-03 Forbindelse for inhibering av mavesyresekresjon NO972529L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/351,852 US5556863A (en) 1993-06-11 1994-12-08 Compound for gastric acid secretion inhibition
PCT/SE1995/001369 WO1996017830A1 (en) 1994-12-08 1995-11-17 Compounds for inhibition of gastric acid secretion

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO972529D0 NO972529D0 (no) 1997-06-03
NO972529L true NO972529L (no) 1997-06-03

Family

ID=23382690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO972529A NO972529L (no) 1994-12-08 1997-06-03 Forbindelse for inhibering av mavesyresekresjon

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5556863A (no)
EP (1) EP0796249A1 (no)
JP (1) JPH10510259A (no)
CN (1) CN1169142A (no)
AR (1) AR001996A1 (no)
BR (1) BR9509888A (no)
CA (1) CA2205896A1 (no)
EE (1) EE9700131A (no)
FI (1) FI972410A (no)
HU (1) HUT77949A (no)
IL (1) IL116285A0 (no)
IS (1) IS4485A (no)
MX (1) MX9704136A (no)
NO (1) NO972529L (no)
NZ (1) NZ297566A (no)
PL (1) PL320754A1 (no)
SK (1) SK63797A3 (no)
TR (1) TR199501536A2 (no)
WO (1) WO1996017830A1 (no)
ZA (1) ZA9510066B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4042702A (en) * 1973-08-16 1977-08-16 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Halogen pyrazole derivatives, a method for producing these halogen pyrazole derivatives, medicaments containing and methods of using them
LU69428A1 (no) * 1974-02-20 1975-12-09
US4120966A (en) * 1975-02-03 1978-10-17 Smith Kline & French Laboratories Limited Heterocyclic-methylthioethyl-dithiocarbamates and isothioureas
NO760996L (no) * 1975-03-25 1976-09-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab
AT364354B (de) * 1976-10-14 1981-10-12 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur herstellung von neuen pyrazol-1yl-phenylessigsaeuren, deren salzen und optischen isomeren
LU78804A1 (de) * 1977-12-30 1979-07-20 Byk Gulden Lomberg Chem Fab N-substituierte w-aminoalkanoyl-w-aminoalkansaeuren,ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4243678A (en) * 1977-12-30 1981-01-06 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Acylhydrocarbylaminoalkanoic acids, compositions and uses
YU118379A (en) * 1978-05-24 1983-02-28 Byk Gulden Lomberg Chemischefa Process for preparing phenylaminothiophene acetic acid
US4343804A (en) * 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
DK334580A (da) * 1979-08-03 1981-02-04 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fremgangsmaade til fremstilling af substituerede tetraazatricycler
EP0024638A1 (en) * 1979-08-30 1981-03-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Substituted quinolinone-alkanecarboxylic acids, their preparation, and medicaments containing them
ATE3291T1 (de) * 1979-09-07 1983-05-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituierte oxirancarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel.
ES496382A0 (es) * 1979-10-31 1982-03-01 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Procedimiento para la preparacion de acidos oxocarboxilicos sustituidos
US4381301A (en) * 1980-05-07 1983-04-26 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituted tricyclic thieno compounds, their synthesis, their use, their compositions and their medicaments
US4337267A (en) * 1980-08-25 1982-06-29 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenalkoxyalkyl- and phenoxyalkyl-substituted oxiranecarboxylic acids, their use and medicaments containing them
WO1982000822A1 (en) * 1980-08-29 1982-03-18 Eistetter K Substituted oxiranecarboxylic acids,their preparation and their use as medicaments
DE3262922D1 (en) * 1981-02-02 1985-05-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Tricyclic pyrrols, process for their preparation, their use and compositions containing them
US4578381A (en) * 1982-07-05 1986-03-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
EP0187977B1 (en) * 1984-12-18 1990-08-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydroquinoline derivatives, process for preparing the same and anti-peptic ulcer compositions containg the same
US5250527A (en) * 1985-10-24 1993-10-05 Smithkline & French Laboratories Limited Pyridyl containing benzimidazoles, compositions and use
GB8621425D0 (en) * 1986-09-05 1986-10-15 Smith Kline French Lab Compounds
GB8717644D0 (en) * 1987-07-24 1987-09-03 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8804448D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8804447D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5049567A (en) * 1988-02-25 1991-09-17 Smithkline Beckman Intercredit B.V. Substituted 4-aminoquinazoline derivatives and method of use
GB8804444D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8804445D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8804446D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8804443D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
CA2011086A1 (en) * 1989-03-17 1990-09-17 Karl-Heinz Geiss 2-alkyl-4-arylmethylaminoquinolines, the use thereof and drugs prepared therefrom
GB8908229D0 (en) * 1989-04-12 1989-05-24 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8910722D0 (en) * 1989-05-10 1989-06-28 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
DE3917233A1 (de) * 1989-05-26 1990-11-29 Basf Ag 8-substituierte 4-(heterocyclylmethylamino)-chinoline, ihre verwendung und daraus hergestellte arzneimittel
GB8918265D0 (en) * 1989-08-10 1989-09-20 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
JPH04211661A (ja) * 1990-03-28 1992-08-03 Otsuka Pharmaceut Co Ltd キノリン誘導体及び該誘導体を含有する抗潰瘍剤
HUT67609A (en) * 1991-01-29 1995-04-28 Smithkline Beecham Intercredit Salts of a 4-amino-3-acyl-quinoline derivative, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB9126438D0 (en) * 1991-12-12 1992-02-12 Smithkline Beecham Intercredit New quinoline derivatives
IS4164A (is) * 1993-06-11 1994-12-12 Ab Astra Efnasambönd sem hindra flæði magasýru

Also Published As

Publication number Publication date
FI972410A0 (fi) 1997-06-06
MX9704136A (es) 1998-02-28
EP0796249A1 (en) 1997-09-24
EE9700131A (et) 1997-12-15
CN1169142A (zh) 1997-12-31
JPH10510259A (ja) 1998-10-06
BR9509888A (pt) 1997-10-21
FI972410A (fi) 1997-06-06
AU4274896A (en) 1996-06-26
CA2205896A1 (en) 1996-06-13
NO972529D0 (no) 1997-06-03
HUT77949A (hu) 1998-12-28
NZ297566A (en) 1998-12-23
AU697006B2 (en) 1998-09-24
SK63797A3 (en) 1998-07-08
TR199501536A2 (tr) 1996-07-21
ZA9510066B (en) 1996-06-10
IL116285A0 (en) 1996-03-31
IS4485A (is) 1997-05-22
US5556863A (en) 1996-09-17
WO1996017830A1 (en) 1996-06-13
AR001996A1 (es) 1998-01-07
PL320754A1 (en) 1997-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2238271C2 (ru) Производные имидазопиридина, способы их получения и промежуточные соединения, фармацевтический препарат на их основе (варианты), способ ингибирования секреции желудочной кислоты, способ лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и способ лечения состояний, в которых вовлечено инфицирование h.pylori
JP2001512477A (ja) 胃酸分泌を阻止するための化合物
US7652034B2 (en) Enantiomer (-) of tenatoprazole and the therapeutic use thereof
US6465505B1 (en) Benzyl-substituted benzimidazoles
JP2005501870A (ja) 治療効果を有する新規なイミダゾピリジン化合物
NO972529L (no) Forbindelse for inhibering av mavesyresekresjon
SK197A3 (en) Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use
RU2142454C1 (ru) Производные 4-амино-3-ацилхинолина, способ их получения, фармацевтический препарат на их основе, способ получения фармацевтического препарата и промежуточное соединение
AU697006C (en) Compounds for inhibition of gastric acid secretion
US7691875B2 (en) Imidazopyridine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
MXPA97004136A (en) Compounds for inhibition of gastr acid secretion
CZ159597A3 (cs) Sloučeniny pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny
WO2004113338A1 (en) Novel imidazopyridine compound i with therapeutic effect
KR100487029B1 (ko) 신규화합물
WO2004113340A1 (en) Novel imidazopyridine compound iii with therapeutic effect