HUT75308A - Substituted di- and tripeptide inhibitors of protein:farnesyl transferase - Google Patents
Substituted di- and tripeptide inhibitors of protein:farnesyl transferase Download PDFInfo
- Publication number
- HUT75308A HUT75308A HU9601193A HU9601193A HUT75308A HU T75308 A HUT75308 A HU T75308A HU 9601193 A HU9601193 A HU 9601193A HU 9601193 A HU9601193 A HU 9601193A HU T75308 A HUT75308 A HU T75308A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- obn
- tyr
- cbz
- ser
- conh
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US94/11553. A nemzetközi közzététel száma: WO 95/12612.
A találmány a protein:farnezil transzferáz enzim új gátló anyagaira, valamint az előállításukra alkalmas eljárásokra és az új anyagokat tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek szöveti proliierációs betegségek visszaszorítására használhatók, beleértve a rákot és a resztenózist.
62.141/SZE
S.B.G. Sí K·
Nemzetközi Szabadalmi Iroda
u.mtö Budapest, Andrássy ut · j n 3 / 3 6 KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Protein:farnezil transzferáz szubsztituált di- és tripeptid inhibitorai
Warner-Lambert Company, MORRIS PLAINS, NJ,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Feltalálók:
BOLTON, Gary, Louis, ANN ARBOR,
CRESWELL, Mark, Wallace, CHELSEA,
HODGES, John, Cooke, ANN ARBOR,
WILSON, Michael, William, ANN ARBOR, MI, AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
| A bejelentés | napja: 1994. 10. | 12 . | |
| Elsőbbségei: | 1993. 11. | 05 . | (08/148,735), |
| 1994. 09. | 13 . | (08/303,301), | |
| AMERIKAI | EGYESÜLT ÁLLAMOK | ||
| A nemzetközi | bejelentés száma | : PCT/US94/11553. | |
| A nemzetközi | közzététel száma | : WO | 95/12612. |
A jelen találmány számos olyan vegyületre vonatkozik, amelyek a gyógyászatban - profilaktikusan vagy másként - emberi szövetek szabályozatlan vagy abnormális proliierációjának kezelésére használhatók. Közelebbről meghatározva, a találmány tárgyát számos olyan vegyület képezi, amelyek hatásuknál fogva gátolják a farnezil transzferáz enzimet; kimutatták, hogy ezen enzim aktiválja a ras fehérjéket, amelyek viszont a sejtosztódást aktiválják, és szerepükben van a rákban és resztenózisban (erek ismételt beszűkülésében).
A ras fehérjét (vagy p21-et) széles körben vizsgálják, mivel mutáns formái a főbb típusú emberi rákok 20 %-ában, és vastagbél- és pankreázrákok több mint 50 %-ában kimutathatók [Gibbs J. B., Cell, 65:1 (1991)]. E mutáns ras fehérjék - ellentétben a natív ras fehérjékkel - nem rendelkeznek a visszacsatolásos (feedback) szabályozás képességével, és e hiányosságuk onkogén hatásukkal társul, minthogy a normál sejtosztódást serkentő képesség nem szabályozható a normális endogén szabályozó faktorokkal. Az új felfedezés, mely szerint a mutáns ras fehérje transzformáló aktivitása kritikusan függ a poszt-transzlációs módosulásoktól [Gibbs J. és munkatársai, Microbiol. Rév., 53:171 (1989)], a ras funkció egy fontos aspektusára derít fényt, és a daganatterápia területén új kilátásokat nyújt. A rákon kívül a szabályozatlan sejtproliferáció egyéb állapotai is kapcsolatban vannak a natív ras fehérjék túlzott kifejeződésével és/vagy funkciójával. A műtét utáni vaszkuláris resztenózis ilyen állapot. Különböző sebészeti revaszkularizációs technikák, mint a véna szaféna bypass beépítése, endarterioktómia és transzluminális koszorúeres érplasztikák alkalmazását gyakran kísérik a neointimális szövetek szabályozatlan növekedésének betudható szövődmények, amelyek resztenózisként ismertek. A resztenózis biokémiai okai nagyrészt ismeretlenek, és számos növekedési faktor és protoonkogén játszhat benne szerepet [Naftilan A. J. és munkatársai, Hypertension, 13:706 (1989) és J. Clin. Invest.,
83:1419,- Gibbons G. H. és munkatársai, Hypertension, 14:358, (1989); Satoh T. és munkatársai, Mollec. Cell. bioi., 13:3706 (1993)]. Az a tény, hogy a ras fehérjék ismert módon részt vesznek a sejtosztódás folyamataiban, valószínűvé teszi, hogy szerepük van sok olyan helyzetben, ahol a sejtek szabályozatlanul osztódnak. A mutáns ras okozta rák gátlásának közvetlen analógiá jaként a ras-függő folyamatok blokádja potenciálisan csökkenti vagy megszünteti a resztenózissal társuló nem-kívánatos szöveti proliferációt, különösen olyan esetekben, ahol a normális ras kifejeződését és/vagy működését túlzott mértékben fokozzák növekedést serkentő faktorok.
A ras működés függ a fehérje azon módosulásától, amely a fehérjének a plazmamembránok belső felszínéhez való kapcsolódásához szükséges. Más plazmamembránhoz társuló fehérjéktől eltérően, a ras fehérjék nem rendelkeznek szokásos transzmembrán vagy hidrofób szakaszokkal, és eredetileg citoszolban oldható formában szintetizálódnak. A ras fehérjének a membránokhoz való kötődését egy sor poszttranszlációs érési lépés váltja ki; e lépéseket egy karboxil-terminális aminosav konszenzus szekvencia közvetíti, amelyet a protein farnezil transzferáz enzim felismer
E konszenzus szekvencia a karboxil-terminustól négy aminosav távolságra elhelyezkedő cisztein-csoportból áll, melyet két lipofil aminosav és a C-terminális csoport követ. A cisztein-csoport szulfhidril-csoportját farnezil-pirofoszfát alkilálja egy, a protein farnezil transzferáz katalizálta reakcióban. Prenilálást követően a C-terminális három aminosavat egy endoproteáz hasítja, és a prenilált cisztein újonnan szabaddá vált alfa-karboxil-csoportját egy metil-transzferáz metilálja. A ras fehérjék enzimatikus érése, amely farnezilálással kezdődik, képessé teszi a fehérjét arra, hogy a sejtmembránnal társuljon. Az onkogén ras fehérjék mutációs analízise azt jelzi, hogy ezek a poszt-transz lációs módosulások elengedhetetlenek a transzformáló aktivitáshoz. Ha a konszenzus-szekvencia cisztein-csoportját más aminosavak helyettesítik, olyan ras fehérje jön létre, amely többé nem farnezilálódik, nem vándorol a sejtmembránhoz, és nem rendelkezik sejtproliferációt serkentő képességgel [Hancock J. F. és munkatársai, Cell., 57:1617 (1989); Schafer W. R. és munkatársai,
Science, 245:379 (1989); Casey P. J., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
86:8323 (1989)] .
Újabban protein farnezil transzferázokat (PFT-k, melyeket farnezil protein transzferázoknak is neveznek) azonosítottak, és egy sajátos PFT-t patkány agyból homogenitásig tisztítottak [Reiss Y. és munkatársai, Bioch. Soc. Trans, 20:487-488 (1992)]. Az enzimek egy alfa-alegységet (49 kDa) és egy béta-alegységet (46 kDa) tartalmazó heterodimerként jellemezték, és kitűnt, hogy mindkét alegységre szükség van a katalitikus aktivitáshoz. Emlős PFT magas szintű expresszióját bakulo vírus rendszerben, és az aktív formájú rekombináns enzim tisztítását is megvalósították [Chen. W.-J. és munkatársai, J. Bioi. Chem.,
268:9675 (1993) ] .
A fentiek tükrében az a felfedezés, hogy az onkogén ras fehérjék funkciója kritikusan függ poszt-transzlációs érésüktől, azt sugallja, hogy az élő enzim gátlása daganatterápiás eszköz lehet. A farnezil-csoportnak a ras fehérjékre történő addícióját katalizáló protein farnezil transzferáz azonosítása és izolálása ígéretes célt jelent az ilyen beavatkozások számára. Újabban megállapították, hogy a PFT prototípusos inhibitorai gátolni képesek a ras érését, és tumorsejt modellekben visszafordítják a tumoros morfológiát [Kohl N. E. és munkatársai, Science, 260:1934 (1993);
James G. L. és munkatársai, Science, 260:1937 (1993); Garcia A.
M. és munkatársai, J. Bioi. Chem., 268:18415 (1993)]. így a PFT blokkolása útján a sejtproliferáció megelőzhető vagy késleltethető olyan daganatokban, melyekben mutáns ras fehérjék vannak jelen. Azonos logikával a PFT gátlása hatásos eszközt jelenthetne a resztenózissal társuló sejtproliferáció szabályozásában, különösen azon esetekben, ahol a natív ras kifejeződése és/vagy funkciója túlstimulált.
A WO91/16340 számú PCT bejelentésben a PFT ciszteint tartalmazó CAAX képletű tetrapeptid inhibitorait írják le.
A 0461869 számú európai szabadalmi bejelentésben a PFT ciszteint tartalmazó, Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa képletű tetrapeptid inhibitorait írják le.
A 0520823 számú európai szabadalmi bejelentésben a PFT ciszteint tartalmazó, Cys-Xaa^-dXaa^-Xaa^ képletű inhibitorait írj ák le.
A 0523873 számú európai szabadalmi bejelentés a PFT ciszteint tartalmazó, Cys-Xaa^-Xaa^-Xaa^ képletű inhibitorait írja le .
A 0528486 számú európai szabadalmi bejelentésben a PFT cisztein tartalmú, Cys-Xaa1-dXaa^-Xaa1-NRR1 képletű tetrapeptid-amid inhibitorait írják le.
A 0535730 számú európai szabadalmi bejelentésben a PFT (1) és (2) általános képletű pszeudo-tetrapeptid inhibitorait írj ák le.
A 0535731 számú európai szabadalmi bejelentésben (5,238,922 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás) a PFT (3) általános képletű pszeudopeptid-észter inhibitorait írják le.
A 0482539 számú európai szabadalmi bejelentésben (4) általános képletű tachikinin antagonistákat írnak le.
A 0457195 számú európai szabadalmi bejelentésben az (5) általános képletű endotelin antagonistákat írják le.
A 4,022,759 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban A-R1-Tyr(benzil)-Ser(benzil)-R2 általános képletű, luteinizáló hormont felszabadító faktor tripeptid antagonistáit írják le, ahol a fenti általános képlet szubsztituensének meghatározásai között szerepel a His(benzil)-csoport.
A fenti hivatkozásokban megadott vegyületek nem jelentik vagy sugallják a jelen találmányban alább leírt szerkezeti változatok új kombinációit. Minden idézett utalást hivatkozásként említünk meg.
Ennek megfelelően, a találmány (I) általános képletű szubsztituált di- vagy tripeptid-vegyületekre vonatkozik, ahol n értéke 1 vagy 2,
A jelentése COR3, CO2R3, CONHR3, CSR3, C(S)OR3,
C(S)NHR3, CF3SO2, aril-SO2 vagy alkil-SO2 általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése alkil, (CH2)m-cikloalkil, (CH2)m-aril, (CH2)m-heteroaril vagy (CH2)raO-alkil-csoport, és m értéke 0, 1, 2 vagy 3,
| R | j elentése | egymástól | függetlenül | H | vagy | Me | atom, |
| Y | jelentése | egymástól | függetlenül | H | vagy | Me | atom, |
| Z | j elentése | egymástól | függetlenül | H | vagy | Me | atom, |
| R1 | j elentése | hidrogénatom, CO-aril, | (CH2)m-aril, |
0(CH2)m-cikloalkil, O(CH2)m-aril vagy O(CH2)m-heteroarilcsoport, ahol m jelentése a fenti, és R1 méta- vagy para-helyzetű,
X jelentése 1-4 szubsztituens, például hidrogénatom, alkil-, CF3- csoport, F, Cl, Br, I-atom, HO, MeO, NO2, NH2, N(Me)2, OPO3H2 vagy CH2PO3H2 csoport,
R2 jelentése NR(CH2)nCO2R3, NR(CH2)nCONHR3, NR(CH2)nR3,
NR(CH2)n+1OR4, NR(CH2)n+1SR4, NRCH(COR)5(CH2)n~ -heteroaril, NRCH(COR)5(CH2)nOR3,
NRCH(COR5)(CH2)nSR3 vagy (a) általános képletű csoport, ahol
R, R3 és n jelentése a fenti,
R4 jelentése hidrogénatom vagy R3 általános képletű csoport, és r5 jelentése OH, NH2 csoport, OR3 általános képletű csoport vagy NH3 csoport, és optikai izomerjeikre, diasztomerjeikre vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikra vonatkozik.
A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik alkalmazása a protein:farnezil transzferáz enzim aktivitásának gátlására, szöveti proliierációs betegségek kezelésére szolgáló eljárásként .
A jelen találmány további megtestesítése az (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyászati készítmények alkalmazásából áll, rák kezelésére szolgáló eljárásként. A jelen találmány még további megtestesítése az (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyászati készítmények alkalmazásából áll resztenózis kezelésére szolgáló eljárásként.
A jelen találmány még további megtestesítése olyan gyógyászati készítmény, amely egységdózis formájában az (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét tartalmazza a fent említett kezelési eljárások számára.
Végül, a jelen találmány megtestesítése az (I) általános képletű vegyületek előállításának módszereire vonatkozik, éspedig szilárd fázisú szintézisre, oldat fázisú szintézisre, valamint egyidejű többszörös szintézisekre, sokszoros szimultán szintézist végző készüléket használva.
Az előnyben részesített megvalósítás részletes leírása
Az (I) általános képletű vegyületekben az alkilcsoport megjelölés egyenes vagy elágazó, 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoportra vonatkozik, beleértve például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-, η-pentil-, n-hexil-csoportot, és hasonlókat. A cikloalkilcsoport megjelölés telített, 3-10 szénatomos szénhidrogéngyűrűre vonatkozik, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, adamantil-csoportra, és hasonlókra, melyek szubsztituálatlanok, vagy alkil- vagy aril-csoport által szubsztituáltak.
Az arilcsoport megjelölés aromás gyűrűt, mint fenil5-fluorenil-, 1-naftil- vagy 2-naftil-csoportot jelent, amelyek szubsztituálatlanok, vagy 1-3 szubsztituens, mint alkil-, 0-alkil- és S-alkil-, O-aril-csoport, OH, SH csoport, F, Cl, Br,
I atom, CF3, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCO-alkil, (CH2)mCO2H, (CH2)mCO2-alkil, (CH2)mSO3H, (CH2)mPO3H2, (CH2)mPO3(alkil)2, (CH2)mSO2NH2, és (CH2)mS02NH-alkilcsoport helyettesíti azokat, ahol az alkilcsoport jelentése a fenti, és m értéke 0, 1, 2 vagy 3.
A heteroarilcsoport megnevezés heteroaromás gyűrűre vonatkozik, amely 2- vagy 3-tienil-, 2- vagy 3-furanil-, 2- vagy 3-pirrolil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy
7-indolil-csoport, és szubsztituálatlan, vagy az arilcsoportra fentebb megadott egy vagy két szubsztituens helyettesíti.
A következő táblázat a találmányban leírt rövidítések és meghatározások listája.
RÖVIDÍTÉSEK TÁBLÁZATA
| Rövidítés* | Aminosav |
| Alá | alanin |
| Arg | arginin |
| Asn | aszparagin |
| Asp | aszpartinsav |
| Cys | cisztein |
| Glu | glutaminsav |
| Gin | glutamin |
| Gly | glicin |
| His | hisztidin |
| Ile | izoleucin |
| Leu | leucin |
| Lys | lizin |
| Met | metionin |
| Phe | fenil-alanin |
| Pro | prolin |
| Ser | szerin |
| Thr | treonin |
| Trp | triptofán |
II
| Tyr | tirozin |
| Val | valin |
| Άτ Rövidítés | Módosított vagy szokatlan aminosav |
| Aaa-CO2R | Aminosav-észter, például: Gly-CO2Bn glicin, benzil-észter; Ser(OBn)-CO2Me O-benzil-szerin, metil-észter. |
| Aaa-CONHR | Aminosavamid, például: Gly-CONHB, mint glicin N-benzil- -amid, Ser(OBn)-CONHEt, mint O-ben- zil-szerin, N-etil-amid, Tyr (OBn)- -CONHCH2CH2OBn, mint O-benzil-tirozin N- [2-(-fenil-metoxi)-etil]-amid; |
| 3Hyp | 3-hidroxi-prolin |
| 4Hyp | 4-hidroxi-prolin |
| Hcy | homocisztein |
| Nva | norvalin |
| Nle | norleucin |
| Orn | ornitin |
| Bal | béta-alanin (vagy 3-amino-pro- pionsav) |
| Abu | 4-amino-butánsav |
| Abe | 7-amino-heptánsav |
| Acp | 6-amino-kapronsav |
| Aoc | 8-amino-oktánsav |
| Αρη | 5-amino-pentánsav |
| Bpa | (4-benzoil-fenil)-alanin |
| Chx | 3-ciklohexil-alanin (vagy hexa- hidro-fenil-alanin) |
| Cit | citrullin |
| His(1-Me) | 1-metil-hisztidin (vagy N(t)- -metil-hisztidin) |
| His(Tr) | 1-trifenil-metil-hisztidin (vagy Ν(t)-tritil-hisztidin) |
| homoPhe | 2-amino-4-fenil-butánsav (vagy homofenil-alanin) |
| homoTyr | 2-amino-4-(4-hidroxi-fenil)-butánsav (vagy homotirozin) |
| homoTyr(OBn) | 2-amino-4-[4-(fenil-metoxi)-fenil] -butánsav (vagy O-benzil- -homotirozin) |
| 1-Nal | 3- (1'-naftil)-alanin |
| 2-Nal | 3- (2Z-naftil)-alanin |
| Pen | penicillamin |
| Phe(3-OBn) | (3-benziloxi-fenil)-alanin |
| Phe (4-Ph) | 3-(1,1'-bifen-4-il)-alanin (vagy 4 -fenil-fenilalanin) |
| Pgl | fenilglicin |
| Pyr | 2-amino-3-(3-piridil)-propánsav (vagy 3-piridil-alanin) |
| Ser(OBn) | 0-benzil-szerin |
| Thr(OBn) | 0-benzil-treonin |
| Tic | 1,2,3,4 -tetrahidro-3 -izokinolin -karbonsav |
| Tyr(OMe) | O-metil-tirozin |
| Tyr(OEt) | O-etil-tirozin |
| Tyr(OBn) | O-benzil-tirozin |
| (α-Me)Tyr(OBn) | 2-amino-3-(4-benziloxi-fenil)-2 -metil-propionsav (vagy a-metil -O-benzil-tirozin) |
| (N-Me)Tyr(OBn) | N-metil-O-benzil-tirozin |
| Trp(Fór) | Nin-forrni1-triptofán |
Ha az aminosav optikai aktivitása más, mint L(S), az aminosav
| vagy rövidítés előtt | feltüntetjük a megfelelő D(R) vagy DL(RS) |
| konfigurációt. |
| Rövidítés | Merkaptosavak |
| Maa | merkaptoecetsav |
| Mba | 4-merkapto-butánsav |
| Mpa | 3-merkapto-propionsav |
| Rövidítés | Védőcsoport |
| Ac | acetil |
| Ad a | 1-adamanti1-ecetsav |
| Adoc | adamantiloxi-karbonil |
| Bn | benzil |
| MeBn | 4-metil-benzil |
| Cbz | benziloxi-karbonil |
| 2 -Br-Cbz | őrto-bróm-benziloxi-karbonil |
| 2-Cl-Cbz | őrto-klór-benziloxi-karbonil |
| Bőm | benziloxi-metil |
| Boc | tercier-butiloxi-karbonil |
| Dnp | 2,4-dinitro-fenil |
| Fór | formil |
| Fmoc | 9 - fluorenil-metiloxi-karbonil |
| no2 | nitro |
| TMS | trimetil-szilil |
| Tos | 4-toluol-szulfonil (tozil) |
| Tr | trifenil-metil (tritil) |
| Rövidítés | Oldószerek és reagensek |
| HOAc | ecetsav |
| cf3so2h | trifluor-metán-szulfonsav |
| DCM | diklór-metán |
| DCC | N,N'-diciklohexil-karbodiimid |
| DIC | N,N'-diizopropil-karbodiimid |
| DIEA | N,N-diizopropil-etil-amin |
| DMAP | 4-dimetil-amino-piridin |
| DMF | Ν,N-dimetil-formamid |
| EDAC | N-etil-N'-dimetil-amino-propil -karbodiimid |
| EtOAc | etil-acetát |
| Et2O | dietil-éter |
| HC1 | hidroklórsav |
| HF | hidrofluorsav |
| HOBT | 1-hidroxi-benzotriazol |
| KOH | nátrium-hidroxid |
| MeCN | acetonitril |
| MeOH | metanol |
| NHOS | N-hidroxi-szukcinimid |
| NMP | N-metil-pirrolidon |
| iPrOH | izopropanol |
| TBAF | tetra-n-butil-ammónium-fluorid |
| TFA | trifluor-ecetsav |
Rövidítés
HMP gyanta
MBHA gyanta
PAM gyanta
2-Cl-Tr gyanta NH2-Rink gyanta
Szilárd fázisú peptidszintézis gyantái
4-(hidroxi-metil)-fenoxi-metil-polisztirol gyanta metil-benzhidril-amin gyanta
4-(hidroxi-metil)-fenil-acetamido-metil-polisztirol gyanta
2-klór-tritil-polisztirol gyanta
4-(amino-(2',4'-dimetoxi-fenil)-metil)-fenoxi-metil-polisztirol gyanta
Rövidítés
Biológiai reagensek
FPP farnezil pirofoszfát
PFT protein:farnezil transzferáz
DTT ditio-treitol
BSA marha szérum albumin
..'Λ _·*»--• · · « *··
COR3
CONHR3
CSR3
C(S)OR3
C (S)NHR3
CNHR3
S
COR3
S 11 3 CNHR3
CH(COR5) (CH2)nOR3.
11 3 (CH2)nCNHR3
CH(COR5) (CH2 ) n-heteroar *.1
CH(COR5)(CH2)nOR3
CH(COR5) (CH2)nOR3
O=C
I
C-(CH2)„-heteroaril
I
H R5 o=c
C-(CH2)„OR3
I
H R5
0=C
I
C-(CH2)_SR3
I
H
CO(4-Bn-piperazin-l-£1) í /
C—N
V
N—CK7Ph /
• · · · · · • · · • · · · • · • · · · · · ·
Az előnyös (I) általános képletű vegyületek közé tartoznak a (II) általános képletű vegyületek, ahol
A' jelentése CO2R3, CONHR3, C(S)NHR3 vagy aril-SC>2 általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése alkil-, (CH2)m-cikloalkil-, (CH2)m-aril-, (CH2)m-heteroaril-csoport, és m értéke 0, 1, 2 vagy 3,
R jelentése egymástól függetlenül H vagy Me,
Y jelentése egymástól függetlenül H vagy Me,
Z jelentése egymástól függetlenül H vagy Me,
R1' (CH2)m-aril, 0(CH2)m-aril, OPO3H2 vagy CH2PO3H2, ahol
R2' jelentése NR(CH2)2OR4, NR(CH2)2SR4,
NRCH(COR5)CH2OR3,
NRCH(COR5)(CH2)nSR3 vagy (b) képletű csoport, ahol ahol
R, R3 és n jelentése a fenti,
R4 jelentése hidrogénatom vagy R3 általános képletű csoport, és
R5 jelentése OH, NH2 csoport, OR3 vagy NHR3 általános képletű csoport, és optikai izomerjeik, diasztereomerjeik vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
A találmány szerinti egyéb előnyös vegyületek közé tartoznak azok a fentebb meghatározott (I) általános képletű vegyületek, ahol
A jelentése CO2R3 vagy CONHR3 általános képletű csoport, vagy a fentebb meghatározott (I) általános képletű vegyületek, ahol az Y és Z szubsztituens közül legalább az egyik Me atomot jelent, vagy a fentebb meghatározott (I) általános képletű vegyületek, ahol
R2 jelentése (ΟΗ2)2θΚ4 vagy CH(COR5)CH2OR3 általános képletű csoport, vagy a fentebb meghatározott (I) általános képletű vegyületek, ahol
A jelentése CONHR3 csoport,
R2 jelentése (CH2)2OR4 általános képletű csoport, és az Y és Z szubsztituenseknek legalább az egyike Me atomot jelent
A leginkább előnyben részesített vegyületek közé tartoznak az alábbiak:
Cbz-His-Tyr(OBn) -Ser- (OBn) -CO2Me,
Cbz-His-Tyr(OBn)-Ser-(OBn)-CONH2,
Cbz-His-Tyr(OBn)-Ser-(OBn)-CONHEt,
Cbz-His-Tyr(OBn)-Ser-(OBn),
Cbz-His-Tyr(OBn)-D-Ser-(OBn)-CO2Me,
Cbz-D-His-Tyr(OBn)-Ser-(OBn)-CONH2,
Cbz-D-His-Tyr(OBn)-Ser-(OBn)-CONHEt,
Cbz-D-His-Tyr(OBn)-Ser-(OBn)-CO2Me,
Cbz-D-His-Tyr(OBn)-Ser-(OBn),
Cbz-His(1-Me)-Tyr(OBn)-Ser-(OBn)-CO2Me,
Cbz-His(1-Me)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONH2 , Cbz-His(1-Me)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONHEt,
Cbz-His(1-Me)-Tyr(OBn)-Ser(OBn),
Cbz-D-His(1-Me)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2Me, Cbz-D-His(1-Me)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONH2, Cbz-D-His(1-Me)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONHEt,
Cbz-D-His(1-Me)-Tyr(OBn)-Ser(OBn), Cbz-His-(α-Me)Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2Me, Cbz-His-(α-Me)Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONH2, Cbz-His-(α-Me)Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONHEt,
Cbz-His-(α-Me)Tyr(OBn)-Ser(OBn),
Cbz-His-D-(α-Me)Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2Me, Cbz-His-D-(α-Me)Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONH2, Cbz-His-D-(α-Me)Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONHEt,
Cbz-His-D-(α-Me)Tyr(OBn)-Ser(OBn),
Cbz-D-His-homoTyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2Me, Cbz-His-Phe(4-Ph)-Ser(OBn)-CO2Me,
Cbz-D-His-Phe(4-Ph)-Ser(OBn)-CO2Me,
Cbz-His-Tyr(OBn)-Pyr-CO2Me,
Cbz-D-His-Tyr(OBn)-Pyr-CO2Me,
Cbz-His-Tyr(OBn)-CONHCH2CH2OBn,
Cbz-D-His-Tyr(OBn)-CONHCH2CH2OBn,
Cbz-His-(N-Me)Tyr(OBn)-CONHCH2CH2OBn, Cbz-D-His-(N-Me)Tyr(OBn)-CONHCH2CH2OBn, Cbz-His-Tyr(OBn)-CONH(CH2)2Ph,
Cbz-D-His-Tyr(OBn)-CONH(CH2)2Ph,
Cbz-His-Tyr(OBn)-Gly-CO2Bn,
Cbz-D-His-Tyr(OBn)-Gly-CO2Bn,
Cbz-His-Tyr(OBn)-Gly-CONHBn,
Cbz-D-His-Tyr(OBn)-Gly-CONHBn,
BnNHCO-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2Me,
BnNHCO-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONH2,
BnNHCO-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONHEt,
BnNHCO-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn),
BnNHCO-His-Tyr(OBn)-CONHCH2CH2OBn,
BnNHCO-His-Tyr(OBn)-CONHCH2CH2CH2OPh,
BnNHCO-D-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2Me,
BnNHCO-D-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONH2,
BnNHCO-D-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONHEt,
BnNHCO-D-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn),
BnNHCO-D-His-Tyr(OBn)-CONHCH2CH2OBn,
BnNHCO-D-His-Tyr(OBn)-CONHCH2CH2CH2OPh,
Cbz-His-Tyr(OBn)-CON(Me)CH2CH2OBn, (4-EtOPh)NHCO-D-His-Tyr(OBn)-CONH(CH2)3Ph,
PhCH2CO-D-His-Tyr(OBn)-CONH(CH2)3-(2-MeOPh), (4-PhOPh)NHCO-D-His-Tyr(OBn)-COHN(CH2)2Ph és (4-MePh)SO2-D-His-Tyr(OBn)-CO(4-Bn-piperazin-l-il).
Általános módszerek az (I) általános képletű vegyületek előállítására, értékelésére és alkalmazására
Az (I) általános képletű vegyületek szilárd fázisú peptidszintézissel állíthatók elő peptidszintetizáló készülékben például egy Applied Biosystems 43IA készülékben Boc vagy Fmoc védett aminosavak aktív észtereit vagy anhidridjeit, savklorid22 jait, izotiocianátjait és hasonlókat használva PAM, MBHA vagy NH2-Rink gyantán, szükség eseté a karboxil-terminálon oldat-fázisú módosításokkal. Peptidek szilárd fázisú szintézisét a szakemberek széles köre ismeri [J. M. Stewart és J. D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis; Pierce Chemical Co.; Rockford, IL (1984); Fields G. B. és Noble R. L., Int. J. Peptide Protein
Rés., 35:161-214 (1990)].
Ezenfelül az (I) általános képletű vegyületek szokásos oldat fázisú peptidszintézissel is előállíthatok, az aminosavakat szükség szerint aminokkal, savkloridokkal, izocianátokkal és egyebekkel helyettesítve. A peptidek oldat fázisú szintézise széles körben ismert (lásd például Bodanszky, M., Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag (1984)).
Végül az (I) általános képletű vegyületek egyidejűleg többszörös szilárd fázisú szintézisekkel állíthatók elő DeWitt
S. H. és munkatársai által leírt készüléket használva [Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 90:6909 (1993), amely Diversomer™ márkanéven ismert; a márkanév és a készülék a Warner-Lambert Company tulajdona. Az egyidejűleg több szintézist végző szilárd fázisú szintézis készüléke jelenleg a 08/012,557 számú, 1993. február 2-án lajstromozott amerikai egyesült államokbeli szabadalom vizsgálatának tárgya.
Például (lásd az alábbi 1. reakcióvázlatot) Fmoc-D-His-Tyr(OBn)-CO2-CH2CH2Si(CH3)3 reagenst 2-Cl-Tr gyantához kapcsolunk sósavat megkötő vegyületként térbelileg gátolt amint, mint DIEA-t használva, majd az Fmoc védőcsoportot piperidinnel eltávolítjuk, a képződött szabad amino-terminust izocianátok, • · · ·
- 23 izotiocianátok, aktivált észterek, savkloridok és hasonlók sorával acilezzük, a TMS-etil-észtert TBAF reagenssel hasítjuk, a képződött szabad karboxil-terminust karbodiimid reagens, mint EDAC, DCC vagy DIC segítségével aktiváljuk, az aktivált karboxilcsoportot alkoholokkal, mint HOBT-val, NHOS-sel vagy pentaklór-fenollal reagáltatjuk, és a kapott aktív észtert aminok sorával reagáltatjuk, és a képződött (I) általános képletű vegyületcsoportot a gyantáról forró HOAc segítségével, vagy szobahőmérsékleten TFA-val lehasítjuk.
A fent leírt mindhárom szintézismódszerhez megfelelő szempontok állnak rendelkezésre a reakcióképes funkciós csoportok megvédésére, és a védőcsoportok eltávolítására, valamint a szintézis lépéseinek sorrendjére vonatkozóan. A szokásos védőcosportok használatát és a komplex szerves molekulák sorát a szerveskémiában jártas szakember ismeri: lásd például T. W.
Greene és P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons (1991); E. J. Corey és X.-M. Cheng, The Logic of Chemical Synthesis, John Wiley and Sons (1989).
A képződött vegyületek homogenitását és összetételét fordított fázisú, nagynyomású folyadék-kromatográfiával (RP-HPLC), kapilláris elektroforézissel, vékonyréteg-kromatográfiával (TLC), proton mágneses magrezonanciával (NMR), aminosav-analízissel, gyorsatom ütköztetéses tömegspektrometriával (FAB-MS), elektrospray tömegspektrometriával (ES-MS) vizsgálj uk.
1. reakcióvázlat
EGYIDEJŰ TÖBBSZÖRÖS SZINTÉZIS MÓDSZERE
Ι . TBAr
2. EDAC,
HOPT
3. 5 amin
BnC
(I) általános képletű vegyületek
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók és/vagy bázisok további képzésére képesek. Minden ilyen forma a találmány oltalmi körébe tartozik. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói közé tartoznak a nem mérgező, szervetlen savakból, mint sósavból, salétromsavból, foszforsavból, kénsavból, hidrogén-bromidból, hidrogén-jodidból, hidrogén-fluoridból, foszforsavból és hasonlókból származók, továbbá nem mérgező, szerves savakból, mint például alifás, mono- és dikarbonsavakból, fenil-szubsztituált alkánsavakból, hidroxi-alkánsavakból, alkán-dikarbonsavakból származók. így az ilyen sók közé tartozik a szulfát, piroszulfát, biszulfát, szulfát, biszulfit, nitrát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, trifluor-acetát, propionát, kaprilát, izobutirát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebacát, fumarát, maleát, mandelát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, ftalát, benzoszulfonát, toluol-szulfonát, fenil-acetát, citrát, laktát, maleát, tartarát, metán-szulfonát, és hasonlók. Az aminosavak sói is tekintetbe jönnek, például arginát és hasonlók, és glukonát, galakturonát, n-metil-glukamin [lásd például Berge S. M. és munkatársai, Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical
Science, 66:1-19 (1977)].
Az említett bázikus vegyületek savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis formát a kívánt sav elegendő mennyiségével reagáltatjuk, és így szokásos módon előállított só képződik. Az (I) általános képletű vegyület előnyösen savas sóvá alakítható át a kívánt sav vizes oldatával történő kezelés útján úgy, hogy a pH kisebb 4-nél. Az oldatot C-18 patronon bocsáthatjuk át a vegyület abszorbeálása céljából, bőséges mennyiségű vízzel mossuk, a vegyületet poláros, szerves oldószerrel, mint például metanollal, acetonitrillel vagy hasonlóval eluáljuk, és csökkentett nyomáson bepárolva izoláljuk, majd liofilizáljuk.
A szabad bázis formát úgy regenerálhatjuk, hogy a só formát bázissal hozzuk érintkezésbe, és a szabad bázist szokásos módon, vagy a fentiek szerint izoláljuk. A szabad bázis formák a megfelelő só formáktól némileg különböznek bizonyos fizikai tulaj donságok tekintetében, így poláros oldószerben való oldhatóságban, de máskülönben a találmány céljait illetően a sók egyenértékűek a megfelelő szabad bázissal. Gyógyszerészetileg elfogadható bázikus sók fémekkel vagy aminokkal, így alkáli- és alkáli- földfémekkel vagy szerves aminokkal képezhetők. A kationok formájában használt fémekre példa a nátrium, kálium, magnézium, kalcium és hasonlók. Az alkalmas aminokra példa az N,N'-dibenzil-etilén-diamin, klórprokain, kolin, dietanol-amin, diciklohexil-amin, etilén-diamin, N-metil-glukamin és prokain [lásd például Berge S. M. és munkatársai, Pharmaceutical Salts,
Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1977)].
Az említett savas vegyületek bázikus addíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy a szabad sav formát a kívánt bázis elegendő mennyiségével hozzuk érintkezésbe, és így szokványos módon sóhoz jutunk. Előnyösen az (I) általános képletű vegyületet bázikus sóvá alakíthatjuk át a kívánt bázis vizes oldatával való kezelés útján úgy, hogy a pH nagyobb lesz 9-nél. Az oldatot C-18 patronon vezethetjük át a vegyület abszorbeálása céljából, bőséges menynyiségü vízzel mossuk, a vegyületet poláros, szerves oldószerrel, mint például metanollal, acetonitrillel vagy hasonlóval eluáljuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, majd liofilizáljuk. A szabad sav forma regenerálása céljából a só formát savval hozzuk érintkezésbe, és a szabad savat szokásos módon, vagy a fentiek szerint izoláljuk. A szabad sav formát a megfelelő só formáktól egyes fizikai tulajdonságokban, mint poláros oldószerekben való oldhatóságukban némileg különböznek, de egyébként a találmány céljai tekintetében a sók egyenértékűek a megfelelő szabad savval. A találmány szerinti egyes vegyületek nem szolvatált formákban, és szolvatált formákban - beleértve a hidratált formákat - egyaránt létezhetnek. Általában a szolvatált formák - beleértve a hidratált formákat - egyenértékűek a nem szolvatált formákkal, és beletartoznak a jelen találmány oltalmi körébe. A találmány szerinti vegyületek némelyike egy vagy több királis centrummal rendelkezik, és mindegyik centrum R(D) vagy S(L) konfigurációjú lehet. A találmány magában foglalja az összes enantiomer és epimer formát, valamint ezek megfelelő keverékeit. Az (I) általános képletű vegyületek PFT-t gátló aktivitását 7 mmól DTT-t, 1,2 mmól magnézium-kloridot, 0,1 mmól leupeptint, 0,1 mmól pepstatint és 0,2 mmól fenil-metil-szulfonil-fluoridot tartalmazó, 7,4 pH-jú 30 mmólos kálium-foszfát-pufferban vizsgáljuk.
A vizsgálatokat 96-lyukú lemezekben (Wallec) hajtjuk végre, és 100 %-os dimetil-szulfoxiddal készült, különböző koncentrációjú oldatokat használunk. A két szubsztrátum, azaz a radioizotóppal jelzett farnezi1-pirofoszfát ([1-3H], fajlagos aktivitás
5,55 χ ΙΟ11 - 1,11 χ ΙΟ12 Bq/mmól, végkoncentráció 0,12 μπιοί) és (biotinil)-Ahe-Tyr-Lys-Cys-Val-Ile-Met peptid (végkoncentráció 0,1 μηπόΐ) hozzáadása után az enzimreakciót 40-szeresen tisztított patkányagy farnezil protein transzferáz hozzáadása útján indítjuk el. 37°C hőmérsékleten 30 percen át inkubálunk, majd a reakció leállítása céljából az elegyet 2,5 - szőrösére hígítjuk 1,5 mól magnézium-acetátot, 0,2 mól HgPC^-et, 0,5 % marhaszérum albumint és 1,3 mg/ml koncentrációban strepavidin gyöngyöt (Amersham) tartalmazó stop pufferral. A lemezt szobahőmérsékleten 30 percen át ülepedni hagyjuk, majd a radioaktivitást mikrobéta számlálón (1450 model, Wallec) meghatározzuk.
E próbában az (I) általános képletú vegyületek IC^Q-értéke 0,5 nmól - 80 μηπόΐ (lásd az adattáblázatot) , és így a protein farnezil transzferáz enzim értékes inhibitorai, és ezért szöveti proliierációs betegségek - beleértve rákot és resztenózist gyógykezelésére használhatók.
Kiválasztott (I) általános képletű vegyületek ICcq-értékei
PFT-vel szemben
Példa száma
IC50 (μΜ)
| (3) | 4,4 1,0 2,1 |
| (4) | 7,3 |
| (23) | 0,64 |
| (27) | 30 |
| (28) | 0,73 |
| (30) | 73 |
| (31) | 0,76 |
| (35) | 66 |
| (36) | 1,9 |
| (46) | 1,0 |
| (49) | 2,9 |
| (40) | 0,75 |
| (52) | 1,6 |
| (56) | 1,1 |
| (59) | 20 |
| (60) | 1,4 |
| (61) | 7,2 |
| (62) | 1,5 |
| (63) | 1,0 |
(A táblázat folytatása)
Példa száma ZC50 (μΜ)
| 5 (64) | 1,7 |
| 5 (69) | 0,48 |
| 5 (79) | 3 , 0 |
| 5 (80) | 1,6 |
| 6 | 0,42 |
| 7 | 0,26 |
| 8 | 0,074 |
| 9 | 0,27 |
| 10 | 0,10 |
| 11 | 0,17 |
| 12 | 0,028 |
| 13 | 0,083 |
| 15 | 30 |
| 16 | 0,60 |
| 17 | 0,039 |
| 18 | 0,82 |
| 19 | 0,31 |
| 21 | 0,31 |
| 22 | 0,37 |
| 23 | 1,9 |
A találmány szerinti vegyületek számos orális, rektális és parenterális dózisformában állíthatók elő és alkalmazhatók. így a találmány szerinti vegyületek injekció útján, azaz intravénás, intramuszkuláris, intrakután, szubkután, intraduodenális vagy intraperitoneális úton alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek belégzés útján, például intranazálisan is adhatók. Ezenfelül a találmány szerinti vegyületek transzdermálisan is alkalmazhatók. A szakember előtt nyilvánvaló, hogy a következő dózisformák hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazhatj ák.
A találmány szerinti vegyületekből gyógyászati készítmények előállításához szilárd vagy folyékony, gyógyszerészetileg elfogadható hordozókat használunk. A szilárd formájú készítmények közé porok, tabletták, pirulák, kapszulák, ostyák, kúpok és diszpergálható granulátumok tartoznak. A szilárd hordozó egy vagy több anyag lehet, amely hígítóként, ízesítőszerként, kötőanyagként, tartósítószerként, tabletta szétesését elősegítő szerként és kapszulázó anyagként is szolgálhat.
Poroknál a hordozó finom eloszlású, szilárd anyag, melyet a finom eloszlású hatóanyaggal keverünk össze. Tablettáknál a hatóanyagot a szükséges kötő tulajdonságokkal rendelkező hordozó megfelelő mennyiségeivel keverjük össze, és a kívánt alakra és méretre sajtoljuk. A porok és tabletták előnyösen mintegy 5 - 70, vagy 10 - 70 % hatóanyagot tartalmaznak. Alkalmas hordozóanyag a magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, tragakanta, « · · · • ·
- 32 metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, kakaóvaj és hasonlók.
A készítmény meghatározás magában foglalja a hatóanyag kapszulázó anyaggal való formulálását is kapszulák készítése céljából, ahol a hatóanyagot - hordozóval vagy anélkül olyan hordozóanyag veszi körül, amely így kapcsolatban van a hatóanyaggal. A készítmény meghatározás magában foglalja az ostyákat és szögletes pasztillákat is. A tabletták, porok, kapszulák, ostyák és szögletes pasztillák orális adagolásra alkalmas szilárd dózisformákként használhatók.
Végbélkúpok előállításához egy alacsony olvadáspontú viaszt, mint zsirsav-gliceridek keverékét vagy kakaóvajat először megolvasztunk, és a hatóanyagot egyenletesen diszpergáljuk benne, például keverés útján. A megolvadt homogén keveréket ezután megfelelő méretű öntőformába öntjük, lehűlni hagyjuk, és ezáltal megszilárdítjuk. A folyékony formájú készítmények közé oldatok, szuszpenziók és emulziók tartoznak, például víz, vagy víz-propilén -glikol- oldat ok .
Parenterális injekcióhoz folyékony készítményeket formulálhatunk, vizes polietilén-glikol-oldatban. Orálisan adható vizes oldatok előállítása céljából a hatóanyagot vízben oldjuk, és alkalmas színező-, ízesítő-, stabilizáló- és sűrítőanyagokat adunk hozzá. Orális adagolásra alkalmas, vizes szuszpenziók előállítása céljából a finom eloszlású hatóanyagot vízben diszpergáljuk viszkózus anyaggal, mint természetes és szintetikus gumikkal, gyantákkal, metil-cellulózzal, nátrium-karboxi-metil33
-cellulózzal és más, jólismert szuszpendálószerekkel együtt.
A készítmények szilárd formájúak is lehetnek, melyeket röviddel a használat előtt orálisan adható folyékony formájú készítményekké alakítunk át. Az ilyen folyékony formák közé tartoznak oldatok, szuszpenziók és emulziók. E készítmények a hatóanyagon kívül színező-, zamatosító-, stabilizálóanyagokat, pufferokat, mesterséges és természetes édesítőszereket, diszpergáió-, sűrítő-, oldódást elősegítő anyagokat és hasonlókat tartalmazhatnak .
A gyógyászati készítmény előnyösen egységdózis formájú.
Ilyen formában a készítmény a hatóanyag megfelelő mennyiségeit tartalmazó további egységekre osztható fel. Az egységdózis forma csomagolt készítmény lehet, ahol a csomag (kiszerelési egység) a készítmény különálló mennyiségeit tartalmazza; ilyenek a csomagolt tabletták, kapszulák és fiolákban vagy ampullákban levő porok. Az egységdózis formát maga a kapszula, tabletta, ostya vagy szögletes pasztilla is képezheti, vagy a kiszerelt formák megfelelő számából állhat. Egységdózis készítményekben a hatóanyag mennyisége 0,1 mg - 100 mg, előnyösen 0,5 mg - 100 mg között változhat, a sajátos alkalmazástól és a hatóanyag hatóképességétől függően. Kívánt esetben a készítmény más összeegyeztethető gyógyászati szereket is tartalmazhat.
Gyógyászati alkalmazásnál a vegyületeket PFT inhibitorokként használva a találmány szerinti gyógyászati eljárásokban mintegy napi 0,01 mg/kg - 20 mg/kg kezdő dózisban alkalmazzuk. Az előnyös napi dózistartomány mintegy 0,01 mg/kg - 10 mg/kg. Az adagolások azonban változhatnak a beteg szükségletei···· · ·· ···· · ···· ·· · · • · · ··· · • * · · · · ·· ·«······ · ···
- 34 tői, a kezelendő állapot súlyosságától és a használt vegyülettől függően. A sajátos helyzethez a megfelelő dózis megállapítása a szakemberre tartozik. Általában a kezelést kisebb dózisokkal kezdjük el, amelyek kisebbek a vegyület optimális adagjánál.
Ezután a dózist kis növekményekkel addig emeljük, amíg az adott körülmények között optimális hatást érünk el. Kényelmi okokból a napi összdózist kívánt esetben szétoszthatjuk, és a nap folyamán részletekben alkalmazzuk.
A találmány hatókörét nem korlátozó, következő példák illusztrálják a feltalálóknak a találmány szerinti vegyületek előállítására használt, előnyben részesített módszereit. Érthetőség kedvéért az (I) általános képletű vegyületek komplex kémiai neveit szerkezeti rövidítések követik, amelyek zárójelben láthatók, ahol a szerkezeti elemek megfelelnek a rövidítések táblázata meghatározásainak .
• · · · · «
- 35 1, példa Να~ ÍN~ (Fenil-metoxi)-karbonill-L-hisztidill -0-(fenil-metil)-L-tirozill-0-(fenil-metil)-L-szerin-amid {Cbz-His-Tyr(OBn)Ser(OBn)-CONH2)
ABI modell 431A szilárd fázisú peptid szintetizátort használva Fmoc-NH2-Rink gyantát (0,25 mmmól fokozat) NMP-vel készült 20 %-os piperidin oldattal kezelve NH2-Rink gyantát kapunk. Az Fmoc-védett Ser(OBn) és Tyr(OBn) egymás utáni hozzákapcsolásának (DCC vagy HOBT, NMP-ben) és az Fmoc védőcsoport eltávolításának (20 %-os piperidin NMP-ben) reakcióit a kapcsoló lépésekben négyszeres reagensfelesleget használva, és szokásos gyantamosó ciklusokat alkalmazva hajtjuk végre és így Tyr(OBn)Ser(OBn)-CONH2-Rink gyantához jutunk. E dipeptid gyantán nem műszerezett reakcióedénybe visszük át, és dimetil-formamidban Cbz-His, DCC és HOBT négyszeres feleslegével kezeljük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten rázatjuk. A reagensek feleslegének eltávolítása után a képződött szubsztituált tripeptidet lehasítjuk a gyantáról DCM-ben oldott 50 %-os TFA-val szobahőmérsékleten 2,5 órán át kezelve. Az oldószerek lepárlása és fordított fázisú kromatográfia (C18-oszlop, elúció MeCN/víz 20-70 % gradienssel; mindkét oldószert 0,1 %-os TFA-val megsavanyítottuk), és liofilizálás után Cbz-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONH2-t kapunk TFA só alakjában. ES-MS: 719 (m+1).
Azonos eljárásokat használva, a következő, leginkább előnyben részesített és a C-terminuson karboxamid csoportot viselő (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő:
Cbz-D-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONH2;
···· · ·· ···· · • · a · ·· · · • · · · · · « • · · · · · ·· ··· ······ ···
Cbz-His(1-Me)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONH2;
Cbz-D-His(1-Me)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONH2;
Cbz-His-DL-(α-Me)Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONH2;
BnNHCO-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONH2 és
BnNHCO-D-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONH2.
2. példa
Ν- [Ν-[N-[(Fenil-metoxi)-karbonil]-L-hisztidill -O-(fenil-metil)-L-tirozill-O-(fenil-metil)-L-szerin (Cbz-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn))
PAM gyantához vagy HMP gyantához egymás után Fmoc-Ser(OBn), Fmoc-Tyr(OBn) és Cbz-His aminosavakat kapcsolunk az 1. példában leírt védőcsoport eltávolítás és kapcsolás reakcióit alkalmazva.
A gyantáról való lehasítás CF3SO2H kezelése történik a PAM gyantához kötött tripeptidnél, majd DCM-ben oldott TFA-val a HMP gyantához kötött tripeptidnél. Az 1. példa szerinti kromatográfia és liofilizálás után Cbz-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn) peptidet kapunk TFA só formájában. Az oldat fázisú módszerhez lásd a 7. példát is .
Hasonló eljárásokat alkalmazva, a következő legelőnyösebb (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő, melyek szabad karboxil terminussal rendelkeznek:
Cbz-D-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn);
Cbz-His(1-Me)-Tyr(OBn)-Ser(OBn);
Cbz-D-His(1-Me)-Tyr(OBn)-Ser(OBn);
Cbz-His-DL-(α-Me)Tyr(OBn)-Ser(OBn);
BnNHCO-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn), és
BnNHCO-D-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn).
3. példa
N- [N-f9H-Fluoren-9-il-metoxi)-karbonil]-L-hisztidil]-0- (fenil-metil)-L-tirozin, 2-trimetil-szilil-etil-észter ÍFmoc-His(2-Cl-Tr-rezin)-Tyr(OBn)-CO2CH2CH2TMS}
1. lépés : Boc-Tyr(OBn) -CO2CH2CH2TMS
2-Trimetil-szilil-etanolt adunk EDAC (4,3 g, 22,6 mmól) DMAP (0,5 g) és Boc-Tyr(OBn)-OH (7,0 g, 18,8 mmól) vízmentes tetrahidrofuránnal (25 ml) készült, előre összekevert oldatához.
A kapott keveréket 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot EtOAc:Et2O 1:1 eleggyel (40 ml) hígítjuk, telített vizes NaHC03 oldattal (2x10 ml) mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) , átszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat flash kromatográf iával (SiO2, EtOAc:hexán eluens) tovább tisztítjuk és így olaj alakjában tiszta TMS-etil-észtert kapunk.
1H-NMR (HCDC13), δ:
0,04 (s, 9 Η), 1,43 (s, 9 Η), 3,03 (m, 2 Η), 4,22 (m,
Η), 4,51 (m, 1 Η), 4,95 (m, 1 Η), 5,05 (s, 2 Η),
6,85-7,48 (m, 9 H).
2.lépés: Tyr(OBn)-CO2CH2CH2TMS
Metilén-kloridban (40 ml) oldott Boc-Tyr(OBn)-CO2CH2CH2TMS (14,8 g, 31,4 mmól) jéghideg oldatához metilén-kloriddal készült 80 %-os TFA oldatot (20 ml térf./térf.) adunk. A kapott elegyet 1 percen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Az eljárást még egyszer megismételjük, és a kapott maradékot metilén-kloriddal és telített vizes NaHCO3 oldattal hígítjuk. A keveréket celiten átszűrjük. Ezután a szerves réteget elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Átszűrve és vákuumban bepárolva olajat kapunk, melyet flash-kromatográfiával (SiO2, CHCl3:MeOH eluens) tisztítva a várt termékhez jutunk.
^-NMR (HCDC13), δ:
0,06 (s, 9 Η), 1,68 (széles s, 2 Η), 2,85-3,03 (m, 2
Η) , 3,67 (m, 1 Η) , 4,22 (m, 2 Η) , 5,05 (s, 2 Η) ,
6,91-7,45 (m, 9 H).
3. lépés: Fmoc-His(Tr)-Tyr(OBn)-CO2CH2CH2TMS
Dimetil-formamidban (10 ml) oldott HOBT-hez (2,6 g, 19,3 mmól) Fmoc-His(Tr)-t (10,0 g, 16,1 mmól), majd EDAC-ot (3,7 g, 19,3 mmól) adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd dimetil-formamidban (10 ml) oldott Tyr(OBn)-CO2CH2CH2TMS-t (a fenti 2. lépésből: 5,8 g, 16,1 mmól) adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd megosztjuk víz és Et2O:EtOAc 1:1 arányú keveréke (50 ml) között. A rétegeket szétválasztjuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk (4x20 ml) és szárítjuk (magnézium-szulfát). Szűrés és vákuumban való beprálás után olajat kapunk, melyet flash-kromatográfiával (SiO2, CHCl3:MeOH eluens) tovább tisztítva, védett His-Tyr dipeptidhez jutunk.
FAB-MS: 974 (m+1).
. lépés: Fmoc-His-Tyr(OBn)-CO2CH2CH2TMS
Fmoc-His(Tr)-Tyr(OBn)-CO2CH2CH2TMS-t (a fenti 3. lépésből
5,0 g, 5,1 mmól) metanolban (20 ml) oldott piridin-hidrokloriddal (1 g) keverünk. A keveréket 8 órán át 65°C-on keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot metilén-kloridban oldjuk, majd vízzel (lx), telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal (2x), mossuk és szárítjuk (magnézium-szulfát). Átszűrve és vákuumban bepárolva olaj képződik, melyet flash-kromatográfiával (SiO2, CHC2:MeOH eluens) tovább tisztítva Fmoc-His-Tyr(OBn)-CO2CH2CH2STMS-t kapunk fehér szilárd anyag formájában.
FAB-MS: 731 (m+1).
5. lépés: Fmoc-His(2-Cl-Tr-rézin)-Tyr(OBn)-COqCHqCHqTMS
Fmoc-His-Tyr(OBn)-CO2CH2CH2TMS (a fenti, 4. lépésből 5,3 g,
7,3 mmól) és kloroform (20 ml) szuszpenziójához 2-klór-tritil-klorid gyantát (Novabiochem) (7,1 g), majd DIEA-t (0,96 g, 7,4 mmól) adunk. A kapott keveréket rövidet szonikáljuk (ultrahanggal kezeljük a gyanta diszpergálása céljából, majd rázógépen 2 órán át rázatjuk. A módosított gyantát szűréssel összegyűjtjük, dimetil-formamiddal (2x), metanollal (2x), CHCl2-vel (2x) mossuk és vákuumban 18 órán át szárítva, a kitermelés 10,5 g (a gyanta terhelése hozzávetőleg 1 mmól/g gyanta).
4. példa
N- [3-Fenoxi-propil) -0- (fenil-metil) -NQ,- [N- [ [ (fenil-metil) -amino] -karbonil]-L-hisztidill-L-tirozin-amid ÍBnNHCO-His-Tvr(OBn)-CONH(CH2)3OPh]
Fmoc-His(2-Cl-Tr-rezin)-Tyr(OBn)-CO2CH2CH2TMS-t (a fenti, 3. példából 2,0 g) dimetil-formamidban oldott 20 %-os piperidinben szuszpendálunk. A képződött szuszpenziót 10 percen át szonikáljuk, majd rázógépen 30 percen át rázatjuk. A gyantát leszűrjük és dimetil-formamiddal mossuk (3x) . A gyantát további 20 percen át a fenti reakciókörülményeknek tesszük ki. A gyantát leszűrjük és dimetil-formamiddal (4x) és kloroformmal (3x) mosva His(2-Cl-Tr-rezin)-Tyr(OBn)-CO2CH2CH2TMS-t kapunk, melyet DCM-ben (10 ml) szuszpendálunk, 30 percen át rázatunk, benzil-izocianáttal (1,1 g mmól) kezelünk, és további 30 percen át rázatunk. A gyantát leszűrjük DCM-mel (3x) mossuk, DCM-ben újraszuszpendáljuk és a benzil-izocianát kezelést megismételjük. A gyantát leszűrjük és dimetil-formamiddal (2x) és kloroformmal (5x) mosva BnNHC0-His(2-Cl-Tr-rezin)-Tyr(OBn)-CO2CH2CH2TMS-t kapunk, melyet ezután dioxán:MeOH 4:3 elegyben (14 ml) szuszpendálunk és tetrahidrofuránnal készült 1 mólos TBAF-fel kezelünk (2 ml, 2 mmól) . A szuszpenziót 18 órán át rázatjuk, leszűrjük, egymás után dioxán és 10 %-os citromsav eleggyel (3x10 ml), dioxán:MeOH eleggyel (3x10 ml), dioxánnal (3x10 ml) és kloroformmal (3x10 ml) mosva
BnNHCO-His(2-Cl-Tr-rezin)-Tyr(OBn)-t kapunk. Az utóbbit DMF-ben (10 ml) szuszpendáljuk és karbodiimid kapcsoló reagenssel, mint DIC-cel (0,2 g, 1,6 mmól) és HOBT-vel (0,22 g, 1,6 mmól) kezeljük. A kapott keveréket 30 percen át keverjük és 3-fenoxi-propil-amint (0,24 g, 1,6 mmól) adunk hozzá. A kapott keveréket 18 órán át rázatjuk, majd a gyantát leszűrjük és dimetil-formamiddal (3x) és kloroformmal (3x) mossuk. A gyantát dimetil-formamidban (10 ml) szuszpendáljuk és a karbodiimid/HOBT/3-fenoxi41
-propil-amin kapcsolási reakciót megismételjük. 18 óra múlva a gyantát leszűrjük és 10-10 ml metanollal (2x) , DCM-mel (3x), dimetil-formamiddal (2x), metanollal (2x) és kloroformmal (2x) mosva BnNHCO-His(2-Cl-Tr-rezin)-Tyr(OBn)-CONH(CH2)3OPh-t kapunk.
A nagymértékben szuszbsztituált dipeptidet DCM-mel készült, 40 %-os TFA oldattal lehasítjuk a gyantáról és 1 órán át szobahőmérsékleten rázatjuk. A szabad dipeptidet tartalmazó felülúszót a gyantától szűréssel elválasztjuk és a gyantát DCM-mel (6x) mossuk. Az egyesített felülúszókat és mosóoldatokat vákuumban bepárolva, BnNHCO-His-Tyr(OBn)-CONH(CH2)3OPh.TFA-t kapunk. A terméket megosztjuk víz és DCM között és mindkét fázist cseppenként telített vizes NaHCO3 oldattal addig kezeljük, amíg a vizes fázis bázikus marad. A rétegeket szétválasztjuk és a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és szárítjuk (magnézium-szulfát). Szűrés és bepárlás után BnNHCO-HisTyr(Bn)CONH(CH2)3OPh-t kapunk.
ES-MS: 675 (m+1).
5. példa
Egyidejű, többszörös szilárdfázisú szintézis
A 4. példában leírt eljárás egyidejű többszörös szintézisre használható a DeWitt S.H. és munkatársai által leírt Diversomer készüléket használva [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6909 (1993)]. 100-200 mg Fmoc-D-His(2-Cl-Tr-rezin)-Tyr(OBn)-CO2iPr-t, amelyet a 3. példa szerint állítottunk elő, a 3. lépésben az Fmoc-His-(Tr)-t Fmoc-D-His-(Tr)-rel helyettesítve - 40 gázdiszperziós csőbe mérünk be, és a csöveket behelyezzük a Diverzomer
- 42 készülékbe. A 4. példában leírt egymást követő védőcsoport-eltávolító és kapcsolóreakciókat hajtjuk végre a következő acilezőszerek és aminok különböző kombinációit használva:
| acilezőszerek | aminok | ||
| 1) | benzil-izocianát | 1) | 3 - fenoxi-propil-amin |
| 2) | p-toluolszulfonil-klorid | 2) | 2- (fenil-metoxi)-etil-amin |
| 3) | ciklohexi1-izocianát | 3) | 2- [ (fenil-metil)-tio] -etil |
| -amin | |||
| 4) | fenil-izocianát | 4) | 4-fenil-butil-amin |
| 5) | izopropil-izocianát | 5) | 3-(2-metoxi-fenil)-propil- |
| -amin | |||
| 6) | n-but il-izocianát | 6) | 1-benzil-piperazin |
| 7) | 4-klór-fenil-izocianát | 7) | o-benzil-hidroxil-amin |
| 8) | 1-naftil-izocianát | 8) | metionin-metil-észter |
| 9) | 3-metoxi-propil-izocianát | 9) | benzil-amin |
| 10) | 4 -etoxi-fenil-izocianát | 10) | 2 - fenil-etil-amin |
| 11) | 2 -fenetil-izocianát | ||
| 12) | 3 -fenil-propionil-klorid | ||
| 14) | fenil-acetil-klorid | ||
| 15) | 4 -fenoxi-fenil-izocianát | ||
| 16) | benzil-kloroformét | ||
| 17) | (transz)-2-fenil-ciklopro- | ||
| pil-izocianát | |||
| 18) | 1-adamantil-kloroformét. |
• · · · · · • · · • · · ·
- 43 1, rendszer: A gyantáról való lehasítás és a 4. példában leírt feldolgozás után az következő (I) általános képletű szubsztituált dipeptideket (1-40) állítjuk elő.
1. PhNHCO-D-His-Tyr(OBn)-CONHCH2CH2OBn
| 2 . | PhNHCO-D-His-Tyr(OBn)-CONHCH2CH2SBn | ES-MS: | 677 | (m+l |
| 3 . | PhNHCO-D-His-Tyr(OBn)-CONHCH2CH2CH2OPh | ES-MS: | 661 | (m+l |
| 4 . | BuNHCO-D-His-Tyr(OBn)-CONH(CH2)4Ph | ES-MS: | 639 | (m+l |
| 5 . | BuNHCO-D-His-Tyr(OBn)-CO(4-Bn-piperazin-1-il) | ES-MS: | 665 | (m) |
| 6 . | (4-MePh)SO2-D-Hys-Tyr(OBn)-CONHCH2CH2Ph | ES-MS: | 666 | (m+l |
| 7 . | (4-MePh)SO2-D-His-Tyr(OBn)-CONHCH2CH2SBn | ES-MS: | 712 | (m+l |
| 8 . | CF3SO2-D-His-Tyr(OBn)-CONH-Met-CO2Me | |||
| 9 . | CF3SO2-D-His-Tyr(OBn)-CONHCH2CH2CH2-(2-MeO-Ph) | |||
| 10 . | CF3SO2-D-His-Tyr(OBn)-CO(4-Bn-piperazin-1-il) | |||
| 11 . | BnNHCO-D-His-Tyr(OBn)CONHCH2CH2Ph | |||
| 12 . | MeO(CH2)3NHCO-D-His-Tyr(OBn)CONHOBn | |||
| 13 . | MeO(CH2)3NHCO-D-His-Tyr(OBn)CONHCH2CH2CH2OPh | |||
| 14 . | MeO(CH2)3NHCO-D-His-Tyr(OBn)CONH(CH2)3-(2-MeO- | Ph) | ||
| 15 . | BnNHCO-D-His-Tyr(OBn)CONHCH2Ph | ES-MS: | 631 | (m+l |
| 16 . | (4-ClPh)NHCO-D-His-Tyr(OBn)CONHCH2CH2OBn | ES-MS: | 695 | (m+l |
| 17 . | 1-naftil-NHCO-D-His-Tyr(OBn)CONHOBn | ES-MS: | 683 | (m+l |
| 18 . | 1-naftil-NHCO-D-His-Tyr(OBn)CONH-Met-CO2Me | ES-MS: | 723 | (m+l |
| 19 . | (4-ClPh)NHCO-D-His-Tyr(OBn)CONH(CH2)4Ph | ES-MS: | 693 | (m+l |
| 20 . | (4-ClPh)NHCO-D-His-Tyr(OBn)CONHCH2Ph | ES-MS: | 651 | (m+l |
| 21 . | BnOCO-D-His-Tyr(OBn)CONHCH2CH2OBn | ES-MS: | 676 | (m+l |
| 22 . | 1-adamantil-OCO-D-His-Tyr(OBn)CONHCH2CH2SBn | |||
| 23 . | BnOCO-D-His-Tyr(OBn)CONHCH2CH2CH2OPh | ES-MS: | 676 | (m+l |
| • · ·· · • · · • · • · · • · · · · | • · · · · · • · · • · ·· • · • · · · · * | • · • • • · · | ||
| - 44 - | ||||
| 24 . | 1-adamantil-OCO-D-His-Tyr(OBn)CONHCH2CH2CH2Ph | |||
| 25 . | BnOCO-D-His-Tyr(OBn)CO(4-Bn-piperazin-1-il) | ES-MS | 700 | (m) |
| 26 . | PhCH2CO-D-His-Tyr(OBn)CONHCH2CH2Ph | ES-MS | 630 | (m+1 |
| 27 . | PhCH2CH2NHCO-D-His-Tyr(OBn)CONHOH2CH2SBn | ES-MS | 705 | (m+1 |
| 28 . | PhCH2CH2NHCO-D-His-Tyr(OBn)CONH-Met-CO2Me | ES-MS | 701 | (m+1 |
| 29 . | PhCH2CH2NHCO-D-His-Tyr(OBn)CONH(CH2)3-(2- | |||
| -MeO-Ph) | ES-MS | 703 | (m+1 | |
| 30 . | PhCH2CO-D-His-Tyr(OBn)CO-(4 -Bn-piperazin- | |||
| -1-11) | ES-MS | 684 | (m) | |
| 31. | (t-2-Ph-C-propil)-NHCO-D-His-Tyr(OBn)- | |||
| CONHCH2CH2Ph | ES-MS: | 671 | (m+1 | |
| 32 . | (t-2-Ph-C-propil)-NHCO-D-His-Tyr(OBn)CONHOBn | ES-MS: | 673 | (m+1 |
| 33 . | c-hexil-NHCO-D-His-Tyr(OBn)CONH(CH2)3OPh | ES-MS: | 666 | (m+1 |
| 34 . | c-hexil-NHCO-D-His-Tyr(OBn)CONH(CH2)3- | |||
| (2-MeO-Ph) | ES-MS: | 681 | (m+1 | |
| 35 . | c-hexil-NHCO-D-His-Tyr(OBn)CONHCH2Ph | ES-MS: | 623 | (m+1 |
| 36 . | PhCH2CH2CO-D-His-Tyr(OBn)CONHCH2CH2OBn | ES-MS: | 674 | (m+1 |
| 37 . | PhCH2CH2CO-D-His-Tyr(OBn)CONHOBn | ES-MS: | 646 | (m+1 |
| 38 . | (CH3)2CHNHCO-D-His-Tyr(OBn)CONH-Met-CO2Me | ES-MS: | 639 | (m+1 |
| 39 . | PhCH2CH2CO-D-His-Tyr(OBn)CONH(CH2)3Ph | ES-MS: | 672 | (m+1 |
| 40 . | (CH2)2 CHNHCO-D-Hi s-Tyr(OBn)CONHCH2 Ph | ES-MS: | 583 | (m+1 |
2. rendszer: A gyantáról való lehasítás és a 4. példában leírt feldolgozás után a következő (I) általános képletű szubsztituált dipeptideket (41-80) állítjuk elő:
41. n-BuNHCO-D-His-Tyr(OBn)-CONHCH2CH2OBn
ES-MS: 641 (m+1) ···· · ·· ·«*· • · · · · · · • · · ··· • · · · · • · ········· ·
| 42 . | n-BuNHCO-D-Hi s-Tyr(OBn) -CONHCH2 CH2 SBn | ES-MS: | 657 | (m+1) |
| 43 . | n-BuNHCO-D-His-Tyr(OBn)-CONHCH2CH2CH2OPh | ES-MS: | 641 | (m+1) |
| 44 . | PhNHCO-D-His-Tyr(OBn)-CONHCH2CH2CH2CH2Ph | ES-MS: | 659 | (m+1) |
| 45 . | PhNHCO-D-His-Tyr(OBn)-CO(4-Bn-piperazin- | |||
| -1-il) | ES-MS: | 685 | (m) | |
| 46 . | (4-PhOPh)NHCO-D-His-Tyr(OBn)-CONHCH2CH2Ph | ES-MS: | 723 | (m+1) |
| 47 . | (4-PhOPh)NHCO-D-His-Tyr(OBn)-CONHCH2CH2SBn | ES-MS: | 769 | (m+1) |
| 48 . | (4-MePh)SO2-D-His-Tyr(OBn)-CONH-Met-CO2Me | ES-MS: | 708 | (m+1) |
| 49 . | (4-MePh)SO2-D-His-Tyr(OBn)-CONHCH2CH2CH2- | |||
| (3-MeO-Ph) | ||||
| 50 . | (4-MePh)SO2-D-His-Tyr(OBn)-CO(4-Bn-piperazin | - | ||
| -1-il) | ES-MS: | 720 | (m) | |
| 51 . | MeO(CH2)3NHCO-D-His-Tyr(OBn)CONHCH2CH2Ph | |||
| 52 . | BnNHCO-D-His-Tyr(OBn)CONHOBn | ES-MS: | 647 | (m+1) |
| 53 . | BnNHCO-D-His-Tyr(OBn)CONHCH2CH2CH2OPh | ES-MS: | 675 | (m+1) |
| 54 . | BnNHCO-D-His-Tyr(OBn)CONH(CH2)3-(2-MeO-Ph) | ES-MS: | 689 | (m+1) |
| 55 . | MeO(CH2)3NHCO-D-His-Tyr(OBn)CONHCH2Ph | |||
| 56 . | 1-naftil-NHCO-D-His-Tyr(OBn)CONHCH2CH2OBn | ES-MS: | 711 | (m+1) |
| 57 . | (4-ClPh)NHCO-D-His-Tyr(OBn)CONHOBn | |||
| 58 . | (4-ClPh)NHCO-D-His-Tyr(OBn)CONH-Met-CO2Me | ES-MS: | 707 | (m+1) |
| 59 . | 1-naftil-NHCO-D-His-Tyr(OBn)CONHCH2CH2CH2CH2 | Ph | ||
| ES-MS: | 709 | (m+1) | ||
| 60 . | 1-naftil-NHCO-D-His-Tyr(OBn)CONHCH2Ph | |||
| 61 . | (4-EtOPh)NHCO-D-His-Tyr(OBn)CONHCH2CH2OBn | ES-MS: | 705 | (m+1) |
| 62 . | BnOCO-D-His-Tyr(OBn)CONHCH2CH2SBn | |||
| 63 . | (4-EtOPh)NHCO-His-Tyr(OBn)CONHCH2CH2CH2OPh | ES-MS: | 705 | (m+1) |
. BnOCO-D-His-Tyr (OBn) CONHC^C^C^CT^Ph
65. (4-EtOPh)NHCO-D-His-Tyr(OBn)CO(4-Bn-pipe-
| ráz in-1-i1) | ES-MS: | 729 | (m) | |
| 66 . | PhCH2CO-D-His-Tyr(OBn)CONHCH2CH2Ph | ES-MS : | 659 | (m+1 |
| 67 . | PhCH2CO-D-His-Tyr(OBn)CONHCH2CH2SBn | ES-MS : | 676 | (m+1 |
| 68 . | PhCH2CO-D-His-Tyr(OBn)CONH-Met-CO2Me | |||
| 69 . | PhCH2CO-D-His-Tyr(OBn)CONH(CH2)3~ | |||
| 2-MeO-Ph) | ES-MS : | 674 | M+1) | |
| 70 . | PhCH2CH2NHCO-D-His-Tyr(OBn)CO(4-Bn- | |||
| -piperazin-1-il) | ES-MS : | 713 | (m) | |
| 71 . | c-hexil-NHCO-D-His-Tyr(OBn)CONHCH2CH2Ph | ES-MS : | 637 | (m+1 |
| 72 . | c-hexil-NHCO-D-His-Tyr(OBn)CONHOBn | ES-MS : | 639 | (m+1 |
| 73 . | (t-2-Ph-c-propil) -NHCO-D-His-Tyr(OBn) - | |||
| CONH(CH2)3OPh | ES-MS : | 701 | (m+1 | |
| 74 . | (t-2-Ph-c-propil)-NHCO-D-His-Tyr(OBn)- | |||
| CONH(CH2)3- (2-MeO-Ph) | ||||
| 75 . | (t-2-Ph-c-propil) -NHCO-D-His-Tyr(OBn) - | |||
| CONHCH2Ph | ES-MS : | 657 | (m+1 | |
| 76 . | (CH3)2CHNHCO-D-His-Tyr(OBn)CONHCH2CH2OBn | ES-MS : | 627 | (m+1 |
| 77 . | (CH3)2CHNHCO-D-His-Tyr(OBn)CONHOBn | ES-MS : | 599 | (m+1 |
| 78 . | PhCH2CH2CO-D-His-Tyr(OBn)CONH-Met-CO2Me | ES-MS : | 686 | (m+1 |
| 79 . | (CH3)2CHNHCO-D-His-Tyr(OBn)CONHCH2- | |||
| CH2CH2CH2Ph | ES-MS : | 625 | (m+1 | |
| 80 . | PhCH2CH2CO-D-His-Tyr(OBn)CONHCH2Ph | ES-MS : | 630 | (m+1 |
- 47 6. példa
Ν-[Ν-ΓΝ-Γ(Fenil-metoxi)-karbonil]-L-hisztidill-Ο-(fenil-metil)-L-tirozil]-0-(fenil-metil)-L-szerin-metil-észter (Cbz-His-Tyr(OBn)-CO2Me}
1. lépés: Boc-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-COpMe
EtOAC-ban (30 ml) Boc-Tyr(OBn)-t (1,88 g, 6,50 mmól) oldunk és 0°C-on HOBT hidrátot(1,19 g, 7,80 mmól), majd DCC-t (1,61 g,
7,80 mmól) adunk hozzá. Az elegyhez EtOAc-ban (20 ml) oldott Ser(OBN)-CO2Me.TFA-t (2,1 g, 6,50 mmól), majd Et^N-t (1,09 ml,
7,80 mmól) adunk. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és éjszakán át keverjük. Az elegyet leszűrjük EtOAc-val hígítjuk és kétszer telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Flash-kromatográfia (40 % EtOAc/hexán) 2,67 g (73 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 81-84°C.
2. lépés: Tyr(OBn)-Ser(OBn)-COpMe.TFA
Boc-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2Me-t (a fenti 1. lépésből 2,64 g, 4,69 mmól) metilén-kloridban (15 ml) oldunk, lehűtjük O°C-ra és TFA-t (5 ml) adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük fel és 4 órán át keverjük. Az oldatot bepároljuk, metilén-kloridban oldjuk és ismét bepároljuk. A képződött olajat éterrel triturálva 2,7 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.
3. lépés : Cbz-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2Me
Cbz-His (1,00 g, 3,47 mmól) dimetil-formamiddal (15 ml) készült oldatához 0°C-on HOBT-t (0,64 g, 4,16 mmól) és DCC-t (0,86 g, 4,16 mmól) adunk. Az elegyhez Tyr(OBn)-Ser(OBn)CO2Me.TFA-t (a fenti 2. lépésből 2,0 g, 3,47 mmól), majd Et3N-t (0,58 ml, 4,16 mmól) adunk. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és éjszakán át keverjük. Az elegyet leszűrjük é a szűrletet kloroformmal hígítjuk, kétszer telített vizes NaHCOg oldattal, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Flash-kromatográfia (2-5 % MeOH/CHCl3) útján 2,4 cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 175-176°C.
FAB-MS: 734 (m+1).
Elemanalízis a C41H43N5Og képlet alapján:
számított: C: 67,11, H: 5,91, N: 9,54 %;
mért: C: 66,96, H: 6,01, N: 9,41 %.
7. példa
N-ΓΝ- ÍN- Γ(Fenil-metoxi)-karboniH-L-hisztidill -O-(fenil-metil)-L
-tirozill-0-(fenil-metil)-L-szerin (Cbz-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn))
Cbz-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2Me-t (a fenti 6. példából 2,02 g, 2,75 mmól) tetrahidrofuránban (50 ml) és metanolban (15 ml) oldunk és az oldathoz 0°C-on 0,1 n lítium-hidroxidot (30,3 ml,
3,03 mmól) adunk. Az oldatot 6 órán át 0°C-on keverjük, majd bepároljuk. Vizet adunk hozzá és a pH-t 1 n sósav oldattal 4-5-re állítjuk be. A keveréket átszűrve a szilárd anyagot összegyűjtjük és szárítjuk, így 1,55 g (78 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 187-192°C; ES-MS: 720 (m+1).
Elemanalízis a C40H41N5Og.1,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 64,33, H: 5,94, N: 9,38 %;
mért: C: 64,.29, H: 5,73, N: 9,15 %.
8. példa
N- [N-[N- [(Fenil-metoxi)-karbonil] -D-hisztidil] -O-(feni 1-metil) -L
-tirozil]-0-(fenil-meti)-L-szerin-metil-észter (CBz-D-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-COgMe}
1. lépés: Tyr(OBn)-Ser(OBn)-COpMe.HCl
CI-MS: 463 (m+1).
9,90 g (17,6 mmól), a 6.példa 1. lépésében előállított BocTyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2Me etil-acetáttal készített oldatát 0°C-ra hűtjük. A hideg oldaton 5 percig vízmentes sósavgázt buborékolta tunkát. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és egy éjszakán át keverjük. Az oldatot besűrítjük, etil-acetátban felvesszük és újra besűrítjük, így 8,75 g cím szerinti vegyületet kapunk hab alakjában.
CI-MS: 463 (m+1) .
2. lépés: Cbz-D-His(Tr)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-COpMe
A 6. példa 3. lépésében leírt módon Cbz-His helyett Cbz-D-His(Tr) és Tyr(OBn)-Ser(OBn)-C02Me.TFA helyett Tyr(OBn)-Ser-(OBn)-CO2Me,HC1 alkalmazásával a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag alakjában.
Op. : 78-88°C; FAB-MS: 976 (m+1) .
3. lépés : Cbz-D-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2Me
0,27 g (0,28 mmól) a 2. lépés szerint előállított Cbz-D-His(Tr)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-Co2Me HOAC:H2O (4:1 arányú) elegyének 2 ml-ével készített oldatát 80°C-on keverjük 5 percig, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldatot megosztjuk etil-acetát és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát között. A szerves réteget nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és besűrítjük. Pillanat-kromatográfiával (2-5 % MeOH:CHCl3) 0,1 g cím szerinti vegyületet kapunk hab alakjában. FAB-MS; 734 (m+1).
9. példa
N- [N-[N-[(Fenil-metoxi)-karbonil]-L-hisztidil] -O-(fenil-metil) -L-tirozill -0-(fenil-metil)-D-szerin-metil-észter (Cbz-His-Tyr(OBn)-D-Ser(OBn)-CO^Me}
A 6. példában leírt módon, az 1. lépésben Ser(OBn)-C02Me.TFA helyett D-Ser(OBn)-CO2Me.TFA-t alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Op.: 168-170°C; FAB-MS: 734 (m+1).
10. példa
N- [g-Metil-N-ΓΝ-í(fenil-metoxi)-karbonil-L-hisztidil] -O-(fenil-metil)-DL-tirozill-O-(fenil-metil)-L-szerin-metil-észter (cbzHis-DL- (o?-Me) Tyr (OBn) - Ser (OBn) -CO2Me}
A 6. példában leírt módon, az 1. lépésben Boc-Tyr(OBn) helyett Boc-DL-(α-Me)Tyr(OBn)-t alkalmazva a cím szerinti ·· ···· • · · « · >· • · ···· · · ···· • · • * ·· · ···
- 51 vegyületet kapjuk.
FAB-MS: 748 (m+1).
11. példa
N-Etil-N^,- ÍN- [N- [ (fenil-metoxi) -karbonil] -L-hisztidil] - (O-fenil-metil)-L-tirozil]-0-(fenil-metil)-L-szerin-amid (cbz-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONHEt}
A 6. példában leírt módon, a 2. lépésben Boc-Tyr(OBn)Ser(OBn)-CO2Me helyett Boc-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONHEt-t alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Op.: 182-188°C; FAB-MS: 747 (m+1).
12. példa
Ν-Είί1-Να,- ÍN- ÍN- í (Fenil-metoxi) -karbonil] -D-hisztidil] -O- (fenil-metil)-L-tirozil]-O-(fenil-metil)-L-szerin-amid (Cbz-D-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONHEt)
A 6. példában leírt módon, a 2. lépésben Boc-Tyr(OBn)Ser(OBn)-CO2Me helyett Boc-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONHEt-t, a 3. lépésben Cbz-His helyett Cbz-D-His-t alkalmazva, a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Op.: 193-196°C; ES-MS: 747 (m+1).
13. példa
N-[N-Íl-Metil-N-[(fenil-metoxi)-karbonil]-l-L-hisztidil]-O- (fenil-metil)-L-tirozil]-0-(fenil-metil)-L-szerin-metil-észter (Cbz-His-(1-Me)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2Me)
1. lépés: (Cbz-His(1-Me)
1-metil-L-hisztidin (0,25 g, 1,5 mmól), tetrahidrofurán (5 ml) és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat (5 ml) szuszpenziójához cseppenként benzil-klór-formiátot (0,24 ml,
1,7 mmól) adunk °C-on. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és éjszakán át keverjük. Az elegyet bepároljuk, vízzel hígítjuk, éterrel mossuk és a pH-t 1 n sósav oldattal 6-7-re állítjuk be. Az elegyet bepároljuk, majd kloroformmal (150 ml) és metanollal (15 ml) hígítjuk, és 1 órán át keverjük. Az elegyet szárítva (magnézium-szulfát) és bepárolva 0,48 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel .
2. lépés: Cbz-His(1-Me)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CCkMe
CBz-His(1-Me) a fenti 1. lépésből (0,36 g 1,2 mmól) Tyr(OBn) Ser(OBn)-CO2MeHCl (a fenti 8. példa 1. lépéséből 0,6 g 1,2 mmól) DCC (0,30 g, 1,4 mmól) HOBT (0,19 g, 1,4 mmól) és CH2CI2 szuszpenziójához Et3N-t (0,17 ml, 1,2 mmól) adunk és a keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet kloroformmal hígítjuk, telített vizes NaHCO3 oldattal, sóoldattal mossuk,szárítjuk (magnézium-szulfát) és bepároljuk. Flash-kromatográfia 1 % MeOH:CHCl3 után a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag formájában.
Op.: 161,5-163,5°C.
FAB-MS: 748 (m+1).
- 53 14. példa
N-[N-Γΐ-Metil-N-[(fenil-metoxi)-karbonil]-D-hisztidill-0-(fenilmetil)-L-tirozil]-0-(fenil-metil)-L-szerin-metil-észter (Cbz-D-His(1-Me)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-COnMe}
A 13. példa szerint, 1-metil-L-hisztidint 1-metil-D-hisztidinnel helyettesítve, a cím szerinti vegyülethez jutunk.
FAB-MS: 748 (m+1).
15. példa
N-1~L-2-Amino-N-ÍN-F(Feni1-metoxi)-karbonil]-D-hisztidil]-4(fenil-metoxi)-fenil]-butanoil]-0-(fenil-metil-L-szerin-metil-észter (Cbz-D-His-homoTyr(OBn)-Ser(OBn)-CC^Me)
A 6. példa szerint, az 1. lépésben a BOC-Tyr(OBn)-t BochomTyr(OBn)-nel helyettesítve, és a 3. lépésben a Cbz-His-t CbzD-His-szel helyettesíte a cím szerinti vegyületet kapjuk.
ES-MS: 748 (m+1).
16. példa
N-(4-Fenil-N-ΓΝ-((fenil-metoxi)-karbonil]-L-hisztidill-L-fenil-alanil]-O-(fenil-metil)-L-szerin-metil-észter ÍCbz-His-Phe(4-Ph)-Ser(OBn)-COoMe}
A 6. példa szerint, az 1. lépésben a Boc-Tyr(OBn)-t Boc-Phe(4-Ph)-val helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 184-187°C; FAB-MS: 704 (m+1).
17. példa • · · • · · ·
- 54 Ν- ΓΟ-(Fenil-metil)-Ν- ÍN- ΓΓ(fenil-metil)-aminol -karbonil]-L-hisztidil]-L-tirozil]-0-(fenil-metil)-szerin-metil-észter ÍBnNHCO-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2Me}
1. lépés: Fmoc-His(Tr)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2Me
A 13. példa 2. lépése szerint a Cbz-His(1-Me)-t FmocHis (Tr)-rel helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Op.: 82-92°C.
2. lépés: His(Tr)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CO^Me
Fmoc-His(Tr)-Tyr (OBn)-Ser(OBn)-CO2Me (a fenti 1. lépésből 1,85 g, 1,74 mmól) CH2Cl2-vel (20 ml) készült oldatához piperidint (4 ml) adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot EtOAc-ban (150 ml) oldjuk, vízzel mossuk (3x50 ml), szárítjuk (magnézium-szulfát) és bepároljuk. A képződött olajat Et2O/hexán eleggyel trituráljuk. A maradék flash-kromatográfiája (2 % MeOH/CHCl^) után 1,03 g hab formájú, cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 61,5-70°C; ES-MS: 843 (m+1).
3. lépés: BnNHCO-His(Tr)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2Me
EtOAc-ban (5 ml) oldott His (Tr)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-C02Me-hez (a fenti 2. lépésből 0,33 g, 0,39 mmól) egy adagban benzil-izocianátot (0,053 ml, 0,43 mmól) adunk. A képződött szuszpenziót szobahőmérsékleten 3 órán át keverve, majd bepárolva, a cím szerinti vegyületet (0,4 g) kapjuk, melyet további tisztítás nélkül használunk.
- 55 4 . lépés : BnNHCO-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2Me
A 8. példa szerint, Cbz-His(Tr)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2Me-t
BnNHCO-His(Tr)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2-Me-vel helyettesítve, a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Op.: 196,5-199°C; ES-MS: 733 (m+1).
18. példa
Ν- ΓΝ-ÍN-(1-Oxo-3-fenil-propil) -L-hisztidill-O-(fenil-metil)-L-tirozil]-0-(fenil-metil)-L-szerin-metil-észter (PhCH2CH2CO-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2Me}
1. lépés: PhCH2CH2CO-His(Tr)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-COpMe
His(Tr)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2Me (a fenti 17. példa
2. lépéséből 0,33 g, 0,39 mmól) tetrahidrofuránnal (5 ml) készült, lehűtött (0°C) oldatához Et^N-t (0,06 ml, 0,43 mmól), majd fenil-propionil-kloridot (0,064 ml, 0,43 mmól) adunk. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékletre melegítjük fel, és éjszakán át keverjük. A keveréket megosztjuk EtOAc és telített vizes NaHCO3 oldat között. A szerves réteget sóoldattal mosva, szárítva (magnézium-szulfát) és bepárolva, a cím szerinti vegyületet kapjuk szilárd anyag formájában, melyet további tisztítás nélkül használunk fel.
2. lépés: PhCH2CH2CO-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2Me
A 8. példa 3. lépése szerint Cbz-D-His(Tr)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2Me-t PhCH2CH2CO-His(Tr)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-C02Me-vel • · · ·
- 56 helyettesítve, a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Op.: 193-196,5°C; ES-MS: 732 (m+1).
19. példa
Nq,- [N- [ (Fenil-metoxi) -karbonil] -L-hisztidil] -0- (fenil-metil) -N-[2-(fenil-metoxi)-etil]-L-tirozin-amid (Cbz-His-Tyr(OBn)-CONHCHqCH2OBn}
1. lépés: Cbz-His-Tyr(OBn)-CO2Me
A 6. példa 3. lépése szerint Tyr(OBN)-Ser(OBn)-C02Me.TFA-t Tyr(OBn)-C02Me.TFA-val helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér por alakjában.
Op.: 145-148°C: CI-MS: 557 (m+1).
2. lépés: Cbz-His-Tyr(OBn)
A 7. példa szerint Cbz-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-C02-Me-t Cbz-His-Tyr(OBn)-CO2Me-vel helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér por alakjában.
Op. : 79-92°C; CI-MS: 543 (M+1).
3. lépés: Cbz-His-Tyr(OBn)-CONHCH2CH2OBn
Cbz-His-Tyr(OBn) (a fenti, 2. lépésből 0,43 g, 0,79 mmól) dimetil-formamiddal (4 ml) készült oldatához 0°C-on HOBT-t (0,15 g, 0,95 mmól) és DCC-t (0,20 g, 0,95 mmól) adunk. Ezután dimetil-formamidban (1 ml) oldott 2-(fenil-metoxi)-etil-amint (0,12 g, 0,79 mmól) adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és éjszakán át keverjük. Az elegyet szűrjük, kloro- 57 formmal hígítjuk, kétszer telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Flash-kromatográfia (3-5 % MeOH/CHCl3) után 0,34 g (63 %) címben megadott vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 136-150°C; FAB-MS: 676 (m+1).
Elemanalízis a c3gH41N30g képlet alapján:
számított: C: 69,32, H: 6,12, N: 10,36 %;
mért: C: 69,43, H: 6,24, N: 10,45 %.
0. példa
Nqi- ÍN- [ (Fenil-metoxi) -karbonil! -D-hisztidil] -N- [2- (fenil-metoxi) -etil]-O-(fenil-metil)-L-tirozin-amid (Cbz-D-His-Tyr(OBn)-CONHCH2CH2OBn)
A 6. példa szerint, Ser(OBn).TFA-t 2-(fenil-metoxi)-etilaminnal helyettesítve, az 1. lépésben az Et^N-t elhagyva, és a
3. lépésben Cbz-His-t Cbz-D-His-szel helyettesítve, a cím szerinti vegyületet állítjuk elő.
Op.: 161-165°C; FAB-MS: 676 (m+1).
21. példa
Na, [N-Metil-N- [ (fenil-metoxi) -karbonil] -D-hisztidil] -N- [2- (fenil-metoxi)-etil]-O-(fenil-metil)-L-tirozin-amid {Cbz-D-Hls-(N-Me) Tyr(OBn)-CONHCH2CH2OBn}
A 20. példa szerint, Boc-Tyr(OBn)-t Boc-(N-Me)Tyr(OBn)-nel helyettesítve, a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Op.: 64-78°C; ES-MS: 690 (m+1).
• · · · • · ·
- 58 22. példa
Nqi- Γα-Metil-N- ÍN- [ (fenil-metoxi) -karbonill -D-hisztidill -N- [2-(fenil-metoxi)-etil]-0-(fenil-metil)-L-tirozin-amid ÍCbz-D-His- (g-Me)Tyr(OBn) -CONHCH2CH2OBn)
A 20. példa szerint, Boc-Tyr(OBn)-t Boc-(α-Me)Tyr(OBn)-nel helyettesítve, a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Op.: 66-78°C; ES-MS: 690 (m+1).
23. példa
N- (2 - Feni 1-et il) -NQ,- [N- [ (fenil-metoxi) -karbonill -L-hisztidill -O-(fenil-metil)-L-tirozin-amid (Cbz-His-Tyr(OBn)-CONHCH2CH2Ph}
A 19. példa 3. lépése szerint 2-(fenil-metoxi)-etil-amint 2-fenil-etil-aminnal helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 188-189,5°C; FAB-MS: 646 (m+1).
24. példa
Ν-ΓΝ-ΓΝ-Γ(Fenil-metoxi)-karbonill-L-hisztidill -0-(fenil-metil)-L-tirozil]-3-(3-piridinil)-L-alanin-metil-észter ÍCbz-His-Tyr(OBn)-Pyr-CO2Me}
A 19. példa 3. lépése szerint, 2-(fenil-metoxi)-etil-amint Pyr-CO2Me-vel helyettesítve, a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 180-182°C (bomlik): FAB-MS: 705 (m+1).
- 59 2 5. példa (S,R) -N- Γ2-(4-Benzil-oxi-fenil)-1-(3-fenoxi-propil-karbamoil)-etil]-2-[3-(4-etoxi-fenil)-ureido]-3-(3H-imidazol-4-il)-propionamid ( (4-EtOPh)NHCO-D-His-Tyr(OBn)-CONH(CH2)3OPh]
1. lépés: Boc-Tyr(OBn)-CONH(CH2)3OPh
EDAC (1,2 g, 6,5 mmól) HOBT (0,87 g, 6,5 mmól) és Boc-Tyr(OBn)-OH (2,0 g, 5,4 mmól) vízmentes dimetil-formamiddal (15 ml) készült, előre elkevert oldatához 2-(fenil-metoxi)-etil-amint adunk. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az oldatot EtOAc:Et2O 1:1 eleggyel (40 ml) hígítjuk, négyszer telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) , szúrjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot hexánnal triturálva tisztítjuk. A tiszta termék olvadáspontja 145-146°C.
2. lépés: Tyr(OBn)-CONH(CH2)3OPh
Boc-Tyr(OBn)-CONH(CH2)3OPh (a fenti 1. lépésből, 2,0 g, 3,9 mmól) metanollal (15 ml) készült jéghideg oldatán 4 percen át száraz sósavgázt vezetünk át. A keveréket 0°C-on 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 1 órán át keverjük. Az oldatot vákuumban bepárolva, szilárd anyag képződik, melyet éterrel triturálva Tyr(OBn)-CONH(CH2)3OPh.HCl-t kapunk. CI-MS 405 (m+1). A cím szerinti vegyületet kloroformban szuszpendáljuk, jeges fürdőn lehűtjük és 2 percen át ammóniagázt vezetünk az oldatba. Az ammónium-kloridot leszűrve, és a • · ·
- 60 felülúszót vákuumban bepárolva, a cím szerinti vegyület szabad bázisát kapjuk, melyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
3. lépés: Fmoc-D-His(Tr)-Tyr(OBn)-CONH(CH2)3OPh
HOBT (0,48 g, 3,5 mmól) dimetil-formamiddal (10 ml) készült oldatához Fmoc-D-His(Tr)-CO2H-t (2,0 g, 3,2 mmól), majd EDAC-ot (0,67 g, 3,5 mmól) adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd Tyr(OBn)-CONH(CH2)3OPh (a fenti 2. lépésből 1,4 g, 3,2 mmól) dimetil-formamiddal (10 ml) készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd megosztjuk víz és Et2O:EtOAc 1:1 elegye (50 ml) között. A rétegeket szétválasztjuk és a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid oldattal (4x20 ml) mossuk, és szárítjuk (magnézium-szulfát). Átszűrve és vákuumban bepárolva olajat kapunk, melyet flash-kromatográfiával (SiO2, CHCL3:MeOH eluens) tovább tisztítva védett His-Tyr dipeptidhez jutunk.
FAB-MS: 1006 (m).
4. lépés: D-His(Tr)-Tyr(OBn)-CONH(CH2)3OPh
Metilén-kloridban (5 ml) Fmoc-D-His(Tr)-Tyr(OBn)-CONH(CH2)3OPh-t (a fenti 3. lépésből, 1,0 g, 0,99 mmól) oldunk és az oldatot piperidinnel (0,18 g, 2,1 mmól) keverjük. A kapott elegyet 2 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A képződött olajat flash-kromatográfiával (SiO2, CHCl3:MeOH eluens) tisztítva (4-EtOPh)NHCO-D-His(Tr)-Tyr(OBn)-CONH(CH2)3OPh-t kapunk. ES-MS: 784 (m+1).
5. lépés: (4-EtOPh)NHCO-D-His(Tr)-Tyr(OBn)-CONH(CH2)3OPh
Metilén-kloridban (5 ml) oldott D-His (Tr)-Tyr(OBn) -CONH(CH2)3OPh-t (a fenti 4. lépésből, 0,55 g, 0,7 mmól) 4-etoxi-fenil-izocianáttal (0,1 g, 0,7 mmól) kezelünk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajat flash-kromatográfiával (szilícium-dioxid,
CHCl2:MeOH eluens) tisztítva (4-EtOPh)NHCO-D-His(Tr)-Tyr(OBn)CONH(CH2)3OPh-t kapunk.
ES-MS: 947 (m+1).
6. lépés : (4-EtOPh)NHCO-D-His-Tyr(OBn)-CONH(CH2)3OPh
A fenti 5. lépés termékét (0,5 g, 0,52 mmól) metanolban (5 ml) oldva katalitikus mennyiségű piridin-hidrokloriddal keverjük. A kapott keveréket 65°C-on 6 órán át keverjük. Vákuumban bepárolva olajat kapunk, melyet flash-kromatográfiával (SiO2, CHCl3:MeOH eluens) tisztítva (4-EtOPh)NHCO-D-His-Tyr(OBn)-CONH(CH2)3OPh-t kapunk.
Op.: 185-187°C; ES-MS: 705 (m+1).
26. példa (S,R)-N-{2-(4-Benzil-oxi-fenil)-1-[3 -(2-metoxi-fenil)-propi1-karbamoill -etil)-3-(3H-imidazol-4-il)-2 -fenil-acetil-amino-proionamid ÍPhCH2CO-D-His-Tyr(OBn)-CONH(CH23(2-MeOPh)
1. lépés: Boc-Tyr(OBn)-CONH(CH2)3 (2-MeOPh)
A 25. példa 1. lépése szerint, 2-(fenil-metoxi)-etil-amint • · · · · ·· ···· • · » · · · • · · · · ·
3- (2-metoxi-fenil)-propi1-aminnal helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 125-126,5°C.
2. lépés: Tyr(OBn)-CONH(CH2)3(2-MeOPh)
A 25. példa 2. lépése szerint, Boc-Tyr(OBn)-CONH(CH2)3OPh-t
Boc-Tyr(OBn)-CONH(CH2)3(2-MeOPh)-val helyettesítve, a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag alakjában.
CI-MS: 419 (m+1) .
3. lépés : Fmoc-D-His(Tr) -Tyr(OBn) -CONH(CH2)3(2-MeOPh)
A 25. példa 3. lépése szerint, Tyr(OBn)-CONH(CH2)3OPh-t Tyr(OBn)-CONH(CH2)3(2-MeOPh)-val helyettesítve a cím szerinti hab alakú vegyületet kapunk.
ES-MS: 1020 (m).
4. lépés : D-His(Tr)-Tyr(OBn)-CONH(CH2)3(2-MeOPh)
A 25. példa 4. lépése szerint Fmoc-D-His(Tr)-Tyr(OBn)CONH(CH2)3OPh)-t Fmoc-D-His(Tr)-Tyr(OBn)-CONH(CH2)3(2-MeOPh)-val helyettesítve a cím szerinti fehér hab alakú vegyülethez jutunk.
ES-MS: 798 (m+1) .
5. lépés: PhCHoCO-D-His(Tr)-Tyr(OBn)-CONH(CHp)3(2-MeOPh)
D-His(Tr)-Tyr(OBn)CONH(CH2)3(2-MeOPh) (0,4 g, 0,5 mmól) metilén-kloriddal (5 ml) készült oldatához N-metil-morfolint (0,05 g, 0,5 mmól), majd fenil-acetil-kloridot (0,08 g, 0,5 mmól) adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. DCM-mel • · ·· · · » · ·
- 63 hígítjuk és telített vizes NaHCO3 oldattal, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és szárítjuk (magnézium-szulfát), majd flash-kromatográfiával (SiO2, CHCl3:MeOH eluens) tisztítjuk. Hab alakú, cím szerinti vegyületet kapunk.
FAB-MS: 916 (m).
6. lépés: PhCH2CO-D-His-Tyr(OBn)-CONH(CH2)3(2-MeOPh)
A 25. példa 6.lépése szerint, (4-EtOPh(NHCO-D-His(Tr)-Tyr(OBn)-CONH(CH2)3OPh-t PhCH2CO-D-His(Tr)-Tyr(OBn)-CONH(CH2)3(2-MeOPh)-val helyettesítve, cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab alakjában.
ES-MS: 674 (m+1).
27. példa (S,R)-N-[2-(4-Benzil-oxi-fenil)-l-fenetil-karbamoil-etill-3-(3H-imidazol-4-il) -2-Í3-(4-fenoxi-fenil)-ureido-propion-amid ( (4-PhOPh)NHCO-D-His-Tyr(OBn)CONH(CHq)2Ph}
1. lépés: Boc-Tyr(OBn)CONH(CH2)2 Ph
A 25. példa 1. lépése szerint, 2-(fenil-metoxi)-etil-amint fenetil-aminnal helyettesítve, a cím szerinti vegyülethez jutunk fehér szilárd anyag alakjában.
CI-MS: 475 (m+1).
2. lépés: Tyr(OBn)-CONH(CH2)2Ph
A 25. példa 2. lépése szerint, BocTyr(OBn)-CONH(CH2)3OPh-t BocTyr(OBn)-CONH-(CH2)2Ph-val helyettesítve, a cím szerinti • · ·· ··« · • · · • · · · ·
- 64 vegyületet kapjuk fehér szilárd anyag alakjában.
CI-MS: 375 (m+1).
3. lépés: Fmoc-D-His(Tr)-Tyr(OBn)-CONH(CH2)2Ph
A 25. példa 3. lépése szerint Tyr(OBn)-CONH(CH2)3-OPh-t Tyr(OBn)-CONH(CH2)2Ph-val helyettesítve hab alakú, cím szerinti vegyületet kapunk.
ES-MS; 977 (m+1).
4. lépés : Fmoc-D-His-Tyr(OBn) -CONH(CH2)2Ph
MeOH-ban (5 ml) oldott Fmoc-D-His(Tr)-Tyr(OBn)-CNH(CH2)2Ph-t (1,2 g, 1,6 mmól) katalitikus mennyiségű piridin-hidrokloriddal kezelünk. Az elegyet 65°C-on éjszakán át keverve és vákuumban bepárolva, olajat kapunk, melyet flash-kromatográfiával (SiO2, CHCl3:MeOH eluens) tisztítva, fehér szilárd anyag képződik.
ES-MS: 734 (m+1).
5. lépés: (4-PhOPh)NHCO-D-His-Tyr(OBn)-CONH(CH2)2Ph
Metilén-kloridban oldott Fmoc-D-His-Tyr(OBn)-CONH(CH2)2Ph-t (0,6 g, 0,8 mmól) piperidinnel (0,14 g, 1,6 mmól) keverünk. A kapott keveréket 2 órán át keverve, majd vákuumban bepárolva, és flash-kromatográfiával (SiO2, CHCl3:MeOH eluens) tisztítva D-His-Tyr(OBn)-CONH(CH2)Ph-t kapunk. A habot metilén-kloridban (5 ml) oldjuk és 4-fenoxi-fenil-izocianáttal (0,05 g, 0,23 mmól) keverjük. A kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és vákuumban bepároljuk. A képződött olajat flash-kromatográfiával tisztítva(4-PhOPh)NHCO-D-His-Tyr(OBn)-CONH(CH2)2Ph-t kapunk • · · hab formájában.
ES-MS: 723 (m+1).
28. példa (S,R)-N- [Ί-(4-Benzil-oxi-benzil)-2-(4-benzil-piperazin-l-il)-2oxo-etil] -3-(3H-imidazol-4-il)-2-(toluol-4-szulfonil-amino)-propionamid ((4-MePh)S02-D-His-Tyr(OBn)-CU(4-Bn-piperazin-1-il).HC1}
1. lépés: Boc-Tyr(OBn)-CO(4-Bn-piperazin-l-il)
A 25. példa 1. lépése szerint, 2-(fenil-metoxi)-etil-amint 1-benzil-piperazinnal helyettesítve a cím szerinti vegyülethez jutunk fehér szilárd anyag formájában.
CI-MS: 530 (m+1).
2. lépés: Tyr(OBn)-CO(4-Bn-piperazin-l-il)
A 25. példa 2. lépése szerint, Boc-Tyr(OBn)-CONH(CH2)3OPh-t Boc-Tyr(OBn)-CO(4-Bn-piperazin-l-il)-lel helyettesítve a cím szerinti vegyülethez jutunk fehér szilárd anyag formájában.
CI-MS: 430 (m+1).
3. lépés: Fmoc-D-His(Tr)-Tyr(OBn)-CO(4-Bn-piperazin-l-il)
A 25. példa 3. lépése szerint, Tyr(OBn)-CONH(CH2)3OPh-t Tyr(OBn)CO(4-Bn-piperazin-1-il)-lel helyettesítve a cím szerinti hab alakú vegyülethez jutunk.
ES-MS: 1032 (m+1).
4. lépés: 4-MePh)SO2-D-His(Tr)-Tyr(OBn)-CO(4-Bn-piperazin-l-il) ····
- 66 Metilén-kloridban (5 ml) oldott Fmoc-D-His-Tyr(OBn)CONH (CH2) 3OPI1-1 (0,7 g, 0,69 mmól) piperidinnel (0,14 g, 1,6 mmól) kezelünk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A képződött olajat flash-kromatográfiával tisztítva (SiO2, CHCl3:MeOH eluens) D-His-Tyr(OBn)-CONH(CH2)2Ph-t kapunk. A habot metilén-kloridban (5 ml) oldjuk és piridinnel (0,05 g, 0,63 mmól), majd 4-toluolszulfonil-kloriddal (0,12 g, 0,63 mmól) keverjük. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, vákuumban bepároljuk és a kapott olajat flash-kromatográfiával (SiO2, CHCl^MeO eluens) tisztítva (4-MePh)So2-D-His(Tr)-Tyr(OBn)CO(4-Bn-piperazin-l-il-t kapunk.
ES-MS: 963 (m).
5. lépés: (4-MePh)SO2-D-His-Tyr(OBn)-CO(4-Bn-piperazin-1-il).HCl (4-MePh)SO2-D-His(Tr)-Tyr(OBn)-CO(4-Bn-piperazin-l-il)-t (0,21 g, 0,22 mmól) 80 %-os vizes sósavoldattal (3 ml) keverünk és 5 percen át 80°C-on melegítünk. Az elegyet lehűtjük és vízzel (5 ml) hígítjuk. A csapadékot leszűrjük és a felülúszót vákuumban bepárolva olaj képződik. Az olajat vízben (15 ml) oldva, lefagyasztva és liofilizálva (4-MePh)SO2-D-His-Tyr(OBn)-CO(4-Bn-piperazin-l-il).HCl-t kapunk.
ES-MS: 720 (m).
9. példa
Να-[N-Γ(Fenil-metoxi)-karbonill-L-hisztidill -0-(fenil-metil)-N-metil-N-[2-(fenil-metoxi)-etil]-L-tirozin-amid {Cbz-HisTyr(OBn)-CON(Me)CHoCHoOBn} • · · • ·
- 67 A 19. példa 3. lépése szerint 2-(fenil-metoxi)-etil-amint N-metil-N-[2-(fenil-metoxi)-etil]-aminnal helyettesítve a cím szerinti vegyülethez jutunk.
FAB-MS: 690 (m+1).
A találmány más sajátos formákban is megvalósítható szellemétől és lényeges jellemzőitől való eltérés nélkül. A találmány leírt megtestesítései minden vonatkozásban csak példa jellegűek, és nem tekintendők korlátozónak. A találmány hatókörét ezért inkább a mellékelt igénypontok, semmint a fenti leírás jellemzi. A találmány céljával és hatóterületével megegyező minden változtatást magába foglal a találmány oltalmi köre .
··
Claims (25)
- - 68 SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek, ahol n értéke 1 vagy 2,A jelentése COR3, CO2R3, CONHR3, CSR3, C(S)OR3,C(S)NHR3, CF3SO2, aril-SO2 vagy alkil-SO2 általános képletű csoport, aholR3 jelentése alkil, (CH2)m-cikloalkil, (CH2)m-aril, (CH2)m-heteroaril vagy (CH2)mO-alkil-csoport, és m értéke 0, 1, 2 vagy 3,R jelentése egymástól függetlenül H vagy Me atom,Y jelentése egymástól függetlenül H vagy Me atom,Z jelentése egymástól függetlenül H vagy Me atom,R2 jelentése hidrogénatom, CO-aril, (CH2)m-aril,0(CH2)m-cikloalkil, 0(CH2)m-aril vagy O(CH2)m-heteroarilcsoport, ahol m jelentése a fenti, és R1 méta- vagy para-helyzetű,X jelentése 1-4 szubsztituens, például hidrogénatom, alkil-, CF3- csoport, F, Cl, Br, I-atom, HO, MeO, NO2, NH2, N(Me)2, OPO3H2 vagy CH2PO3H2 csoport,R2 jelentése NR(CH2)nCO2R3, NR(CH2)nCONHR3, NR(CH2)nR3,NR(CH2)n+1OR4, NR(CH2)n+1SR4, NRCH(COR)5(CH2)n-heteroaril, NRCH(COR)5(CH2)nOR3,NRCH(COR5)(CH2)nSR3 csoport vagy (a) általános képletű csoport, aholR, R3 és n jelentése a fenti, • » · · • ··R4 jelentése hidrogénatom vagy R3 általános képletú csoport, ésR5 jelentése OH, NH2 csoport, OR3 általános képletű csoport vagy NH2 csoport, és e vegyületek optikai izomerjei, diasztereomerjei vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (II) általános képletű vegyületek, aholA' jelentése CO2R3, CONHR3, C(S)NHR3, vagy aril-SO2 álta lános képletű csoport, aholR3 jelentése alkil, (CH2)m-cikloalkil, (CH2)m-aril, (CH2)m-heteroarilcsoport, és m értéke 0, 1, 2 vagy 3,R jelentése egymástól függetlenül H vagy Me atom,Y jelentése egymástól függetlenül H vagy Me atom,Z jelentése egymástól függetlenül H vagy Me atom,R1' jelentése (CH2)m-aril, O(CH2)m-aril, OPO2H2 vagyCH2PO2H2 általános képletű csoport, ahol m jelentése a fenti, ésR2 jelentése NR(CH2)2OR4, NR(CH2)2SR4, NRCH(COR)5(CH2)OR3 vagy NRCH(COR5)CH2SR3 csoport, ahol R3 és n jelentése a fenti,R4 jelentése hidrogénatom vagy R3 általános képletű csoport, ésR5 jelentése OH, NH2 csoport, OR3 általános képletű csoport vagy ΝΗβ csoport, és e vegyületek optikai izomerjei, diasztereomerjei vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, aholA jelentése CO2R3 vagy CONHR3 általános képletű csoport.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol az Y és Z szubsztituensek legalább egyike Me atomot jelent.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, aholR2 jelentése NH(CH2)2OR4 vagy NHCH(COR)5CH2OR3 általános képletű csoport.
- 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, aholA jelentése NHCONHR3 általános képletű csoport,R2 jelentése. (CH2)2OR4 általános képletű csoport, és az Y és Z szubsztituensek legalább egyike Me atomot jelent.
- 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, például a Cbz-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2Me,Cbz-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONH2,Cbz-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONHEt ésCbz-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn).
- 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, például a Cbz-His-Tyr(OBn)-D-Ser(OBn)-C02Me,Cbz-D-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONH2,Cbz-D-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONHEt,Cbz-D-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2Me ésCbz-D-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn).
- 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, Cbz-His(1-Me)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2Me,Cbz-His(1-Me)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONH2,Cbz-His(1-Me)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONHEt,Cbz-His(1-Me)-Tyr-Ser(OBn),Cbz-D-His(1-Me)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2Me,Cbz-D-His(1-Me)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONH2,Cbz-D-His(1-Me)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONHEt ésCbz-D-His(1-Me)-Tyr-Ser(OBn).
- 10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, Cbz-His(α-Me)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2Me,Cbz-His(a-Me)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONH2,Cbz-His(a-Me)-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONHEt,Cbz-His(a-Me)-Tyr(OBn)-Ser(OBn),Cbz-His-D-(a-Me)Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2Me,Cbz-His-D-(a-Me)Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONH2,Cbz-His-D-(a-Me)Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONHEt ésCbz-His-D-(a-Me)-Tyr(OBn)-Ser(OBn).
- 11. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, Cbz-D-His-homoTyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2Me,Cbz-His-Phe(4-Ph)-Ser(OBn)-CO2Me, például a például a például a- 72 Cbz-D-His-Phe(4-Ph)-Ser(OBn)-CO2Me,Cbz-His-Tyr(OBn)-Pyr-CO2Me ésCbz-D-His-Tyr(OBn)-Pyr-CO2Me.
- 12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, Cbz-His-Tyr(OBn)-CONHCH2CH2OBn,CBz-D-His-Tyr(OBn)-CONHCH2CH2OBnCbz-His-(N-Me)Tyr(OBn)-CONHCH2CH2OBn,CBz-D-His-(N-Me)Tyr(OBn)-CONHCH2CH2OBnCbz-His-Tyr(OBn)-CONH(CH2)2Ph ésCBz-D-His-Tyr(OBn)-CONH(CH2)2Ph.
- 13. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, Cbz-His-Tyr(OBn)-Gly-CO2Bn,Cbz-D-His-Tyr(OBn)-Gly-CO2Bn,Cbz-His-Tyr(OBn)-Gly-CONHBn ésCbz-D-His-Tyr(OBn)-Gly-CONHBn.
- 14. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, BnNHCO-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2Me,BnNHCO-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONH2,BnNHCO-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONHEt,BnNHCO-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn),BnNHCO-His-Tyr(OBn)-CONHCH2CH2OBn ésBnNHCO-His-Tyr(OBn)-CONHCH2CH2CH2OPh.például a például a például a
- 15. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, például a BnNHCO-D-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CO2Me,BnNHCO-D-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONH2,BnNHCO-D-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn)-CONHEt,BnNHCO-D-His-Tyr(OBn)-Ser(OBn) ,BnNHCO-D-His-Tyr(OBn)-CONHCH2CH2OBn ésBnNHCO-D-His-Tyr(OBn)-CONHCH2CH2CH2OPh.
- 16. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, például a Cbz-His-Tyr(OBn)-CON(Me)CH2CH2OBn, (e-EtOPh)NHCO-D-His-Tyr(OBn)-CONH(CH2)3OPh,PhCH2CO-D-His-Tyr(OBn)-CONH(CH2)3-(2-MeOPh), (4-PhOPh)NHCO-D-His-Tyr(OBn)-COHN(CH2)2Ph és (4-MePh)SO2-D-His-Tyr(OBn)-CO(4-Bn-piperazin-1-il).
- 17. Eljárás szöveti proliferációs betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek egy 1. igénypont szerinti, egységdózis formájában levő vegyület gyógyászatilag hatá sós mennyiségét adjuk be.
- 18. Proliferáció gátlására alkalmassá tett gyógyászati készítmény, amely egy 1. igénypont szerinti vegyület hatá sós mennyiségét tartalmazza valamely gyógyszerészetileg elfogad ható segédanyaggal, hígítóval vagy hordozóval elkeverve.·· ···· • · • ··· • · · · * · ·♦ ··· ··· · · «··- 74
- 19. Eljárás rák kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek egy 1. igénypont szerinti, egységdózis formájában levő vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét adjuk be.
- 20. Daganatgátló szerként alkalmazható gyógyászati készítmény, amely egy 1. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza, valamely gyógyszerészetileg elfogadható segédanyaggal, hígítóval vagy hordozóval elkeverve .
- 21. Eljárás resztenózis kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek egy 1. igénypont szerinti, egységdózis formájú vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét adjuk be.
- 22. Resztenózis kezelésére alkalmassá tett gyógyászati készítmény, amely egy 1. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza, valamely gyógyszerészetileg elfogadható segédanyaggal, hígítóval vagy hordozóval elkeverve .
- 23. Eljárás az 1. igénypont szerinti szerves vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy az eljárásban szilárd fázisú peptidszintézist alkalmazunk, melynek során az építőelemeket egymás után kapcsoljuk a hordozóhoz peptidszintetizáló készülék segítségével, a szerves vegyületet lehasítjuk a szilárd fázisú hordozóról, és ezt ··“ .: .··. :··· .:• ·. : .· ···. :·· ··· ···· · · ···- 75 követően szerves vegyület C-terminusát oldott fázisban adott esetben módosítjuk, és így az (I) általános képletű vegyületekhez vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikhoz jutunk.
- 24. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy az eljárásban oldat fázisú technológiát alkalmazunk, és az építőelemek egymás utáni kapcsolása útján az (I) általános képletű vegyületekhez vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikhoz jutunk.
- 25. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületeket egyidejűleg
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14873593A | 1993-11-05 | 1993-11-05 | |
| US30330194A | 1994-09-13 | 1994-09-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9601193D0 HU9601193D0 (en) | 1996-07-29 |
| HUT75308A true HUT75308A (en) | 1997-05-28 |
Family
ID=26846110
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9601193A HUT75308A (en) | 1993-11-05 | 1994-10-12 | Substituted di- and tripeptide inhibitors of protein:farnesyl transferase |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0730605A1 (hu) |
| JP (1) | JP3597863B2 (hu) |
| KR (1) | KR100362338B1 (hu) |
| AU (1) | AU681454B2 (hu) |
| CA (1) | CA2170766A1 (hu) |
| FI (1) | FI961819A0 (hu) |
| HU (1) | HUT75308A (hu) |
| NO (1) | NO961814L (hu) |
| NZ (1) | NZ275691A (hu) |
| WO (1) | WO1995012612A1 (hu) |
Families Citing this family (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU95104898A (ru) * | 1994-03-31 | 1996-12-27 | Бристоль-Мейерз Сквибб Компани (US) | Имидазолсодержащие ингибиторы фарнезид-протеинтрансферазы, способ лечения связанных с ней заболеваний |
| US5523456A (en) * | 1994-09-29 | 1996-06-04 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| WO1996010034A2 (en) * | 1994-09-29 | 1996-04-04 | Merck & Co., Inc. | Thiol-free inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5585359A (en) * | 1994-09-29 | 1996-12-17 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5652257A (en) * | 1994-09-29 | 1997-07-29 | Merck & Co., Inc. | Heterocycle-containing inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5756528A (en) * | 1995-06-06 | 1998-05-26 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5972984A (en) * | 1995-06-06 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| FR2736641B1 (fr) * | 1995-07-10 | 1997-08-22 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5968965A (en) * | 1996-01-30 | 1999-10-19 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5981562A (en) * | 1996-01-30 | 1999-11-09 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US6011029A (en) * | 1996-02-26 | 2000-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
| BR9709354A (pt) * | 1996-05-22 | 1999-08-10 | Warner Lambert Co | Inibidores de proteína farnesil transferase |
| US6300501B1 (en) | 1996-05-22 | 2001-10-09 | Warner-Lambert Company | Histidine-(N-benzyl glycinamide) inhibitors of protein farnesyl transferase |
| PE46999A1 (es) * | 1996-12-17 | 1999-05-20 | Warner Lambert Co | Inhibidores de cicloalquilo de la enzima farnesiltransferasa de las proteinas |
| FR2757855B1 (fr) * | 1996-12-30 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6013662A (en) | 1996-12-30 | 2000-01-11 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Farnesyl transferase inhibitors, their preparation, the pharmaceutical compositions which contain them and their use in the preparation of medicaments |
| US6124465A (en) * | 1997-11-25 | 2000-09-26 | Rhone-Poulenc S.A. | Farnesyl transferase inhibitors, their preparation, the pharmaceutical compositions which contain them and their use in the preparation of medicaments |
| US6423689B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-07-23 | Warner-Lambert Company | Peptidyl calcium channel blockers |
| WO1999043658A1 (en) | 1998-02-27 | 1999-09-02 | Warner-Lambert Company | Heterocyclic substituted aniline calcium channel blockers |
| US6166052A (en) | 1998-03-11 | 2000-12-26 | Warner-Lambert Company | Heteroaryl alkyl alpha substituted peptidylamine calcium channel blockers |
| MXPA00009619A (es) | 1998-04-02 | 2006-03-09 | Targacept Inc | Composiciones farmaceuticas y metodos de uso. |
| BR9909961A (pt) | 1998-04-27 | 2000-12-26 | Warner Lambert Co | Derivados de cadeia lateral alquila e alquenila funcionalizados de glicinamidas como inibidores de farnesil transferase |
| AU772575B2 (en) * | 1998-12-10 | 2004-04-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Procollagen C-proteinase inhibitors |
| US20010031771A1 (en) | 1999-05-24 | 2001-10-18 | Gary Maurice Dull | Pharmaceutical compositions and methods for use |
| FR2796641B1 (fr) | 1999-07-22 | 2001-09-21 | Aventis Pharma Sa | Nouveau procede de preparation de composes benzoperhydroisoindole |
| WO2005044780A1 (ja) * | 2003-11-10 | 2005-05-19 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及びｓ１ｐ受容体調節剤 |
| ATE550019T1 (de) | 2005-05-17 | 2012-04-15 | Merck Sharp & Dohme | Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| TW200813039A (en) | 2006-04-19 | 2008-03-16 | Novartis Ag | 6-O-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting CSF-1R signaling |
| CA2664113C (en) | 2006-09-22 | 2013-05-28 | Merck & Co., Inc. | Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| PL2109608T3 (pl) | 2007-01-10 | 2011-08-31 | Msd Italia Srl | Indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy)-(PARP) |
| WO2008106692A1 (en) | 2007-03-01 | 2008-09-04 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Pim kinase inhibitors and methods of their use |
| KR20100017866A (ko) | 2007-05-21 | 2010-02-16 | 노파르티스 아게 | Ｃｓｆ－１ｒ 억제제, 조성물 및 사용 방법 |
| CA2690191C (en) | 2007-06-27 | 2015-07-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| TW200946105A (en) | 2008-02-07 | 2009-11-16 | Kyorin Seiyaku Kk | Therapeutic agent or preventive agent for inflammatory bowel disease containing amino alcohol derivative as active ingredient |
| WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| US8765747B2 (en) | 2009-06-12 | 2014-07-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Fused 2-aminothiazole compounds |
| BR112012008849A2 (pt) | 2009-10-14 | 2015-09-22 | Schering Corp | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
| US9180127B2 (en) | 2009-12-29 | 2015-11-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type II Raf kinase inhibitors |
| CN103080093A (zh) | 2010-03-16 | 2013-05-01 | 达纳－法伯癌症研究所公司 | 吲唑化合物及其应用 |
| EP2584903B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
| CN103068980B (zh) | 2010-08-02 | 2017-04-05 | 瑟纳治疗公司 | 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1（CTNNB1）基因表达的抑制 |
| SI2606134T1 (sl) | 2010-08-17 | 2019-08-30 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA-INTERFERENČNO POSREDOVANO ZAVIRANJE IZRAŽANJA GENA VIRUSA HEPATITISA B (HBV) Z UPORABO KRATKE INTERFERENČNE NUKLEINSKE KISLINE (siNA) |
| US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
| WO2012030685A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| EP2615916B1 (en) | 2010-09-16 | 2017-01-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
| DK2632472T3 (en) | 2010-10-29 | 2018-03-19 | Sirna Therapeutics Inc | RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA) |
| WO2012087772A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| IN2013MN02170A (hu) | 2011-04-21 | 2015-06-12 | Piramal Entpr Ltd | |
| AU2012329098B2 (en) | 2011-10-26 | 2017-08-03 | Allergan, Inc. | Amide derivatives of N-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators |
| EP2770987B1 (en) | 2011-10-27 | 2018-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| JP6106685B2 (ja) | 2011-11-17 | 2017-04-05 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド | Ｃ−ｊｕｎ−ｎ−末端キナーゼ（ｊｎｋ）の阻害剤 |
| EP3919620A1 (en) | 2012-05-02 | 2021-12-08 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
| JP6280554B2 (ja) | 2012-09-28 | 2018-02-14 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物 |
| EP2909194A1 (en) | 2012-10-18 | 2015-08-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
| USRE48175E1 (en) | 2012-10-19 | 2020-08-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation |
| US10000483B2 (en) | 2012-10-19 | 2018-06-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof |
| PL2925888T3 (pl) | 2012-11-28 | 2018-03-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów |
| WO2014100065A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors |
| WO2014120748A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| WO2015058140A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
| EP3057955B1 (en) | 2013-10-18 | 2018-04-11 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases |
| US9862688B2 (en) | 2014-04-23 | 2018-01-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof |
| US10017477B2 (en) | 2014-04-23 | 2018-07-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Janus kinase inhibitors and uses thereof |
| JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
| US10870651B2 (en) | 2014-12-23 | 2020-12-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
| JP6861166B2 (ja) | 2015-03-27 | 2021-04-21 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド | サイクリン依存性キナーゼの阻害剤 |
| WO2016201370A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
| WO2017044858A2 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
| JOP20190055A1 (ar) | 2016-09-26 | 2019-03-24 | Merck Sharp & Dohme | أجسام مضادة ضد cd27 |
| US10975084B2 (en) | 2016-10-12 | 2021-04-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | KDM5 inhibitors |
| CN110650976B (zh) | 2017-04-13 | 2024-04-19 | 赛罗帕私人有限公司 | 抗SIRPα抗体 |
| US10947234B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-03-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
| WO2019148412A1 (en) | 2018-02-01 | 2019-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies |
| WO2020033284A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| US11993602B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-28 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| WO2024180169A1 (en) | 2023-03-02 | 2024-09-06 | Carcimun Biotech Gmbh | Means and methods for diagnosing cancer and/or an acute inflammatory disease |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2072033A1 (en) * | 1991-06-28 | 1992-12-29 | Jackson B. Gibbs | Non-substrate inhibitors of farnesyl protein transferase |
-
1994
- 1994-10-12 CA CA002170766A patent/CA2170766A1/en not_active Abandoned
- 1994-10-12 WO PCT/US1994/011553 patent/WO1995012612A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-10-12 NZ NZ275691A patent/NZ275691A/en unknown
- 1994-10-12 AU AU79760/94A patent/AU681454B2/en not_active Ceased
- 1994-10-12 KR KR1019960702309A patent/KR100362338B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-10-12 JP JP51322495A patent/JP3597863B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-12 EP EP94930725A patent/EP0730605A1/en not_active Withdrawn
- 1994-10-12 HU HU9601193A patent/HUT75308A/hu unknown
-
1996
- 1996-04-29 FI FI961819A patent/FI961819A0/fi unknown
- 1996-05-03 NO NO961814A patent/NO961814L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2170766A1 (en) | 1995-05-11 |
| AU681454B2 (en) | 1997-08-28 |
| KR100362338B1 (ko) | 2003-04-08 |
| NO961814D0 (no) | 1996-05-03 |
| NZ275691A (en) | 1998-03-25 |
| FI961819A (fi) | 1996-04-29 |
| HU9601193D0 (en) | 1996-07-29 |
| AU7976094A (en) | 1995-05-23 |
| WO1995012612A1 (en) | 1995-05-11 |
| JP3597863B2 (ja) | 2004-12-08 |
| FI961819A0 (fi) | 1996-04-29 |
| EP0730605A1 (en) | 1996-09-11 |
| NO961814L (no) | 1996-05-06 |
| JPH09504547A (ja) | 1997-05-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT75308A (en) | Substituted di- and tripeptide inhibitors of protein:farnesyl transferase | |
| AU682906B2 (en) | Substituted tetra- and pentapeptide inhibitors of protein:farnesyl transferase | |
| JPH10510261A (ja) | タンパク質：ファルネシルトランスフェラーゼの置換テトラーおよびペンタペプチド阻害剤 | |
| AU699629B2 (en) | Histidine and homohistidine derivatives as inhibitors of protein farnesyltransferase | |
| CA2008116C (en) | Glycine derivatives | |
| KR20010022924A (ko) | 페네틸아민 유도체 | |
| JP3838656B2 (ja) | ポリペプチドのボンベシン拮抗物質 | |
| RU2079509C1 (ru) | Производные пептидов, обладающие способностью регулировать пролиферацию клеток, и способы ингибирования клеточной пролиферации человека и животного (варианты) | |
| RU2157378C2 (ru) | Полипептидные соединения, содержащие d-2-алкилтриптофан, стимулирующий высвобождение гормона роста | |
| EP1511764A2 (en) | PEPTIDES AND PEPTIDOMIMETICS USEFUL FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF PROSTAGLANDIN F sb 2a /sb RECEPTOR | |
| TW202334178A (zh) | 一種Kiss1肽類化合物、其應用及含其的組合物 | |
| WO2003066814A2 (en) | Peptide-dependent upregulation of telomerase expression | |
| US5830868A (en) | Substituted DI- and tripeptide inhibitors of protein: farnesyl transferase | |
| AU721786C (en) | Cycloalkyl inhibitors of protein farnesyltransferase | |
| CA3173952A1 (en) | Prodrugs of mitochondria-targeting oligopeptides | |
| US5763577A (en) | Substituted tetra- and pentapeptide inhibitors of protein: farnesyl transferase | |
| HU187503B (en) | Process for preparing gonadoliberine derivatives containing beta-aspartyl group | |
| Peri et al. | Peptides and peptidomimetics useful for inhibiting the activity of prostaglandin F2α receptor | |
| MXPA97003208A (en) | Tetra-y pentapeptidos substituidos deproteina inhibitors, farnesil transfer | |
| HRP930498A2 (en) | Glycine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |