HUT74982A - 2,5-diaryl-tetrahydrotiophene-, tetrahydrofurane-, and 1,3 diaryl-cyklopentane derivatives, and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents

2,5-diaryl-tetrahydrotiophene-, tetrahydrofurane-, and 1,3 diaryl-cyklopentane derivatives, and pharmaceutical preparations containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT74982A
HUT74982A HU9601854A HU9601854A HUT74982A HU T74982 A HUT74982 A HU T74982A HU 9601854 A HU9601854 A HU 9601854A HU 9601854 A HU9601854 A HU 9601854A HU T74982 A HUT74982 A HU T74982A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
tetrahydrofuran
trans
propoxy
phenyl
hydroxy
Prior art date
Application number
HU9601854A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9601854D0 (en
Inventor
Tesfaye Biftu
Xiong Cai
Gurmit Grewal
Sajjat Hussoin
T Y Shen
Original Assignee
Cytomed
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cytomed filed Critical Cytomed
Publication of HU9601854D0 publication Critical patent/HU9601854D0/hu
Publication of HUT74982A publication Critical patent/HUT74982A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyát kardiovasculáris megbetegedések, gyulladások és immunológiai rendellenességek kezelésére alkalmas (I) általános képletú 2,5-diáriI-tetrahidrőtioféntetrahidrofurán- és 1,3-diaril-ciklopentán-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik. Az (I) általános képletben szereplő szubsztituensek jelentését az alábbiakban adjuk meg. A találmány szerinti vegyületek ezen farmakológiái hatása azon alapszik, hogy a PAF receptorok antagonistájaként és/vagy az 5-lipoxigenáz (5-LO) enzim inhibitoraként viselkednek.
A vérlemezkéket aktiváló faktor (PAF, 1 -O-alkil-2-acetil-sn-glicerin-3-foszforil-kolin) a gyulladásokban jelentős szerepet játszó foszfolipid származék, amely különféle biológiai funkciókkal rendelkezik. A PAF létrehozásában és kibocsátásában monociták, makrofágok, polimorf nukleáris leukociták (PMNs), eozinofil és neutrofil sejtek, természetes limfociták, vérlemezke és endoteliális sejtek, valamint a vese és szív szövetrészei játszanak szerepet megfelelő immunológiai és nem immunológiai stimulálás nyomán. A PAF már igen ala
83990-TF/KmO csony koncentrációban a vérlemezkék aggregációját és degranulálását idézi elő. A PAF hatása (ami 10'12 és 10'9 mol/liter határok között jelentkezik), a szövetekben kimutatható szintje (pikomol) és a plazmában mutatott rövid felezési ideje (2-4 perc) hasonló azokhoz az adatokhoz, amelyet egyéb lipid mediátorok mint például a tromboxán A2, a prosztaglandinok és leukotriének mutatnak.
A PAF lényeges biológiai válaszok kialakításában játszik szerepet, ezen kívül részt vesz a patológiás immun és gyulladásos válaszokban is. Számos tanulmányban ismertetnek olyan adatokat, amelyek igazolják a PAF-nak a humán megbetegedésekben játszott szerepét; ezen betegségek közül említjük meg az arthritist, akut gyulladásokat, asztmát, az endotoxin által előidézett sokkot, fájdalmat, psoriasist, szemgyulladást, ischémiát, a gastrointestinális fekélyt, miokardiális infarktust, a gyulladásos bélbetegségeket, valamint az akut légzőszervi megbetegedések szindrómáját. Állatkísérletekkel igazolják, hogy némely patológiás állapotban PAF képződik, illetőleg mennyiségének növekedése tapasztalható. Ennek következtében olyan vegyületek és/vagy gyógyászati készítmények, amelyek a PAF receptor antagonistájaként viselkednek, várhatóan eredményesen alkalmazhatók a fentiekben említett esetekben és egyéb olyan betegségek kezelésére, amelyeknél a PAF fokozott mennyiségben való megjelenése észlelhető.
A leukotriének, így a PAF is, hatásos helyi mediátorok, amelyek jelentős szerepet játszanak a gyulladásos és allergiás válaszokban, ezek közül említjük meg az arthritist, ászt• · · · • · • ·· ·· ····· ·· ·· ·· · * ·
- 3 mát, psoriasist és a trombózisos megbetegedéseket. A leukotriének egyenesláncú eikozánoidok, amelyek az arachidonsavnak lipoxigenázzal végbemenő oxidációja során keletkeznek. Az 5-lipoxigenáz az arachidonsavat 5-hidroperoxi-eikoza-tetraénsavvá (5-HPETE) oxidálja, amely leukotrién A4-é alakul át, ez utóbbi viszont leukotrién B4, C4 vagy D4 származékká alakítható. Az anafilaxis lassan reagáló anyagáról ma már ismeretes, hogy az a C4, D4 és E4 leukotriének elegyéből áll, amelyek mindegyike erélyes hörgőszűkületet előidéző anyag. Terjedelmes kutatásokat végeztek annak érdekében, hogy olyan specifikus receptor antagonistákat vagy a leukotriének bioszintézisének olyan inhibitorait különítsék el, amelyek képesek ezen vegyületek által közvetített gyulladásos válaszokat csökkenteni vagy jelentkezésüket megakadályozni. Ennek eredményeként megállapították, hogy azon vegyületek és/vagy gyógyászati készítmények, amelyek az 5-lipoxigenáz enzimet inhibitálják, várhatóan eredményesen használhatók olyan betegségek kezelésére, amelyeknél fokozott mennyiségű leukotriének jelenléte mutatható ki.
Figyelembevéve azt, hogy a PAF és a leukotriének igen nagyszámú patológiás és gyulladásos választ közvetítenek, szükség van olyan vegyületekre és készítményekre, amelyek a PAF receptorra antagonista hatást fejtenek ki, és/vagy inhibitálják az 5-lipoxigenáz enzimet (5-LO).
Az (I) általános képletü 2,5-diaril-tetrahidrotiofén-, tetrahidrofurán- és 1,3-diaril-ciklopentán-származékok a PAF és/vagy az 5-LO inhibitoraiként viselkednek. E vegyületek eredményesen alkalmazhatók az immunrendszer patológiás állapotainak, a gyulladások és kardiovasculáris rendellenességek kezelésére.
Az (I) általános képletben
Ar1 jelentése
Ar2 jelentése
ahol a képletekben
W jelentése egymástól függetlenül:
-AN(OM)C(O)N(R3)R4, -AN(R3)C(O)N(OM)R4, -AN(OM)C(O)R4, -AC(O)N(OM)R4, -N(OM)C(O)N(R3)R4, -N(R3)C(O)N(OM)R4, -N(OM)C(O)R4,
-C(O)N(OM)R4,
-S(O)nR3,
S(O)nCH2C(O)A,
S(O)„CH2CH(OH)A, és -C(O)NHA képletú csoportok
X jelentése 0, S, S(0), CR5;
Y1 és Y2 jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinilvagy alkil-aril-csoport;
(c) -AN(OM)C(O)N(R3)R4, -AN(R3)C(O)N(OM)R4, -AN(0M)C(0)R4, -AC(0)N(0M)R4, -AN(R3)C(O)N(OM)R4, -C(0)N(0M)R4, vagy
-C(0)NHR3;
ahol A jelentése adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú aIkiI-aIkoxi-, rövid szénláncú alkil-(heteroaromás csoport)-rövid szénláncú alkilcsoport, - célszerűen -CH2-(heterociklusos csoport)-CH2-, ahol heterociklusos csoportként előnyösen furil- vagy piridilcsoport van jelen, még előnyösebb, ha az alkilcsoport a fenilgyűrű 2 vagy 5 helyzetébe, vagy a piridilgyűrü 2 és 6 helyzetében kapcsolódik - rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, alkaril- vagy aralkil-csoport;
M jelentése hidrogénatom, gyógyászatilag megfelelő kation vagy metabolitikus úton eltávolítható leszakadó csoport;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, előnyösen 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, mint metil-, ciklopropil-metil-, etil-, izopropil-, butil-, pentil- vagy hexilcsoport; 3-8 szénatomos cikloalkil-, így ciklopentilcsoport, halogén-(rövid szénláncú alkil)-csoport, előnyösen 1 - 6 szénatomos halogén-alkil-, mint trifluor-metil-csoport, halogénatom, vagy -COOH csoport;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, amelyben egy vagy több szénatomot S, N vagy 0 atom helyettesít, adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben olyan szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amelyben egy vagy több szénatomot S, N vagy O atom helyettesít, alkenil-, célszerűen rövid szénláncú alkenil-, alkinil-, célszerűen rövid szénláncú alkinilcsoport, aril-, célszerűen fenil-, aralkil-, célszerűen benzil-, alkaril-, előnyösen toluil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-10 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkil)-tio-(1-10 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkil)-(hidroxi-1-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos karbonil)-(1 -6 szénatomos alkil)- vagy (1-6 szénatomos alkil)-amino-(1-6 szénatomos alkil)-csoport;
R5 jelentése (a) hidrogénatom, (b) rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, alkaril-csoport, (c) -AN(OM)C(O)N(R3)R4, -AN(R3)C(O)N(OM)R4, -AN(OM)C(O)R4,
-AC(O)N(OM)R4, -AC(O)N(OM)R4, -AS(O)nR3, -AS(O)nCH2C(O)R3, -AS(O)n-CH2CH(OH)R3, -AC(O)NHR3;
ahol a képletekben n értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2,
A jelentése adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkil-alkoxi-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, alkaril- vagy aralkil-csoport;
M jelentése hidrogénatom, valamely gyógyászatilag megfelelő kation vagy metabolitikus úton eltávolítható leszakadó csoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletú vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói, amelyek az (IA) általános képlettel írhatók le, e képletben A, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül a fentiekben megadottakkal azonos, X jelentése nitrogénatom vagy C-OCH3 csoport, továbbá n értéke a fentiekben megadottal azonos. E vegyületek előnyös szerkezetét az (I'), (I) és (I') általános képletek szemléltetik. E képletekben lévő szubsztituensek jelentése a fentiekben megadottakkal azonos.
Még előnyösebbek azok az (I) általános képletü vegyületek, és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói, amelyek az (IB) általános képlettel írhatók le; az (IB) általános képletben R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül a fentiekben megadottakkal azonos, előnyösen R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott előnyös csoportokkal azonos; X jelentése nitrogénatom vagy C-OCH3 csoport, valamint m értéke 2-től 10-ig terjedő egész szám.
A. Definíciók értelmezése
A fentiekben alkalmazott alkil megjelölés, hacsak másképp nincs feltüntetve, egyenes, elágazó vagy gyűrűs 1-10 szénatomos telített szénhidrogénekre vonatkozik, ezek közül említjük meg a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, cikiopentiI-, izopentil-, neopentil-, hexil-, izohexil-, ciklohexil-, 3-metil-pentil-, 2,2-dimetil-butil- továbbá
2,3-di metil-butil-csoportot.
A fentiekben alkalmazott rövid szénláncú alkilcsoport megjelölés - hacsak másképp nincs meghatározva - 1 - 6 szénatomos, egyenes, elágazó vagy gyűrűs (az 5-6 szénatomos csoportok esetében) telített szénhidrogénekre vonatkozik, ezek közül megemlítjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, cikiopentiI-, izopentil-, neopentil-, hexil-, izohexil-, ciklohexil-, 3-metil-pentil-, 2,2-dimetil-butil- továbbá 2,3-dimetil-butil-csoportot.
A fentiekben alkalmazott alkenil megjelölés - hacsak másképp nincs definiálva - olyan egyenes, elágazó vagy gyűrűs (az 5-6 szénatomos csoportok esetében) 2-10 szénatomos szénhidrogénekre vonatkozik, amelyek legalább egy kettőskötést tartalmaznak.
A fentiekben alkalmazott rövid szénláncú alkenil megjelölés - hacsak másképp nincs meghatározva - 2 - 6 szénatomos alkenilcsoportokra vonatkozik, ezek közül előnyösek a vinil-, valamint az allilcsoportok.
A rövid szénláncú alkil-amino-csoport kifejezés olyan aminocsoportra vonatkozik, amely egy vagy két rövid szénláncú alkil szubsztituenst hordoz.
A fentiekben alkalmazott alkinilcsoport megjelölés - hacsak másképp nincs meghatározva olyan 2-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénekre vonatkozik, amelyek legalább egy hármaskötést tartalmaznak.
A fentiekben alkalmazott rövid szénláncú alkinilcsoport megjelölés - hacsak másképp nincs definiálva - 2-6 szénatomos alkinilcsoportokra vonatkozik, ezek közül említjük meg az acetilenil- és propinilcsoportokat.
A fentiekben használt arilcsoport megjelölés - hacsak másképp nincs definiálva - adott esetben szubsztituált fenilcsoportra vonatkozik, amelyben szubsztituensként halogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport lehet jelen.
A halogénatom megjelölés fluor-, klór-, bróm- és jódatomra vonatkozik.
A halogén-(alkil-, alkenil- vagy alkinil) megjelölés olyan alkil-, alkenil- és alkinilcsoportokra vonatkozik, amelyekben legalább egy hidrogénatom halogénatommal van helyettesítve.
A fentiekben alkalmazott heterociklusos vagy heteroaromás megjelölés olyan aromás csoportokra vonatkozik, amelyekben legalább egy kénatom, oxigénatom vagy nitrogénatom van jelen az aromás gyűrűben. Nem korlátozó értelemben, példaként említjük meg az alábbi csoportokat: pirril-, furil-, piridil-, 1,2,4-tiadiazoliI-, pirimidil-, tienil-, izotiazolil-, imidazolil-, tetrazolil-, pirazinil-, pirimidil-, kinolil-, izokinolil-, benzotienil-, izobenzofuril-, pirazolil-, indolil-, purinil-, karbazolil-, benzimidazolil- és izoxazolilcsoport.
Az aralkil megjelölés olyan csoportra vonatkozik, amely egy alkil szubsztituenst hordoz.
Az alkaril megjelölés olyan alkilcsoportra vonatkozik, amely egy aril szubsztituenst hordoz.
A fentiekben alkalmazott szubsztituált (így például szubsztituált alkil) kifejezés egy vagy több szubsztituens csoportra vonatkozik, ezek közül az alábbiakat említjük meg: halogénatom, hidroxilcsoport, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, 2-15 szénatomos dialkil-amino-, karbamoil-, 1-6 szénatomos N-alkil-karbamoil-, 2-15 szénatomos N,N-dialkil-karbamoil-, ciano-, nitro-, 2-15 szénatomos dialkil-szulfamoil-, CF3, 1 - 6 szénatomos acil-, 1 - 6 szénatomos alkoxi-, karboxicsoport, 2 - 6 szénatomos karbonsav, karboxamido-, alIil-, tio-, 1 - 6 szénatomos alkil-tio-, 1 - 6 szénatomos alkilszulfonil-, 1-6 szénatomos halogén-alkil-szulfonil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1 - 6 szénatomos halogén-alkil-szulfinil-, aril-tio-, 2-6 szénatomos halogén-alkoxi-csoport, valamint hasonló csoportok.
A leírásban alkalmazott szerves vagy szervetlen anion megjelölés olyan szerves vagy szervetlen csoportot jelöl, amely negatív töltést hordoz és amely egy só negatív részét képezheti.
A leírásban alkalmazott gyógyászatilag megfelelő kation megjelölés olyan szerves vagy szervetlen csoportra vonatko- 11 zik, amely pozitív töltést hordoz, és gyógyászati hatóanyagokkal kapcsolatban alkalmazható, például egy só kationjaként. A gyógyászatilag megfelelő kationok a szakember számára jól ismertek, ezek közül megemlítjük a korlátozás szándéka nélkül a nátrium-, kálium- és kvatemer-amin ionokat.
A leírásban alkalmazott metabolitikus úton eltávolítható leszakadó csoport kifejezés olyan csoportot jelöl, amely in vivő körülmények között leszakítható arról a molekuláról, amelyhez kapcsolódik, ezek közül megemlítjük nem korlátozó értelemben a szerves és szervetlen anionokat, a gyógyászatilag megfelelő kationokat, az acil- (így például (alkil)C(O) csoportot, mint acetil-, propionil- vagy butirilcsoportot), valamint az alkil-, foszfát-, szulfát- és szulfonátcsoportot.
A leírásban alkalmazott gyógyászatilag alkalmas sók vagy komplexek kifejezés olyan sókra és komplexekre vonatkozik, amelyek megőrzik a találmány szerinti vegyületek kedvező biológiai hatását, ugyanakkor minimális mértékű nemkívánatos toxikus hatást fejtenek ki.
A leírásban alkalmazott PAF receptor antagonista kifejezés olyan vegyületeket jelöl, amelyek egy PAF receptorhoz kötődnek és amelyek kötődési konstansa 30 prnol vagy ennél kisebb.
A leírásban alkalmazott 5-lipoxigenáz inhibitor kifejezés olyan vegyületet jelöl, amely ezen enzim működését inhibitálja 30 pmol vagy ennél alacsonyabb koncentráció értéknél broken call rendszerben.
A leírásban alkalmazott gyógyászati hatású származék megjelölés olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek a beteg- 12 nek beadva képesek közvetlenül vagy közvetve a találmány szerinti vegyületet leadni.
A találmány szerinti előnyös hatású 2,5-d i ári I-tetrahidrotiofén-, és tetrahidrofurán-, valamint 1,3-diaril-ciklopentán-származékok PAF receptor antagonista hatást fejtenek ki, ezen vegyületek IC50 értéke mintegy 1 nM és 1 μΜ között van és/vagy e vegyületek inhibitálják az 5-lipoxigenáz enzimet, aholis az IC50 értéke mintegy 50 nM - 10 μΜ, a vegyületek mindkét hatást kifejthetik, eredményesen alkalmazhatók emlősök, ideértve a humán betegeket is, kezelésére, akik olyan immunológiai, allergiás vagy kardiovasculáris eredetű rendellenességben szenvednek, amely betegségeknél a PAF vagy az 5-lipoxigenáz termékei közvetítő szerepet játszanak.
B. Sztereokémia
A leírásban ismertetett 2,5-diaril-tetrahidrofurán-, tetrahidrotiofén-, valamint 1,3-ciklopentán-származékok különféle sztereokémiái konfigurációban fordulhatnak elő. A molekula közepén lévő 2-es és 5-ös szénatom királis jellegű, így a középpontban lévő gyűrű legalább egy diasztereomer pár formájában fordulhat elő. Mindegyik diasztereomer enantiomereket képez. így a 2-es és 5-ös szénatomra számítva a vegyület négy enantiomer elegyéből állhat. A találmány magában foglalja az elkülönített enantiomereket, valamint ezek minden lehetséges elegyét.
Amennyiben a középső gyűrű 3-as és 4-es szénatomján hidrogéntől eltérő szubsztituens van jelen, úgy a 3-as és 4-es szénatomok szintén királis jellegűvé válnak, diasztereomer párt képezhetnek és négy enantiomer elegyeként keletkezhetnek.
A találmány szerinti vegyületekben jelenlévő R szubsztituensek is tartalmazhatnak királis szénatomokat, vagyis optikailag aktív központokat.
C. Gyógyászati készítmények
Humán betegek, különféle lófajták, kutyák, szarvasmarhák és egyéb állatok, általában emlősök, amelyek gyulladásos betegségekben szenvednek, elsősorban olyan esetekben, amely betegségeknél a PAF vagy az 5-lipoxigenáz termékei szerepet játszanak, eredményesen kezelhetők hatásos menynyiségű egy vagy több találmány szerinti vegyülettel vagy ezek gyógyászatilag megfelelő származékával vagy sójával, gyógyászatilag megfelelő segédanyaggal vagy hígítószerrel együtt adva az oxigén gyökök képződésének csökkentése érdekében. A hatóanyagot beadhatjuk bármely megfelelő módon, így például orálisan, parenterálisan, intravénásán, intradermálisan, szubkután vagy helyi kezelésben, folyékony, krém, gél vagy szilárd alakban.
A hatóanyagot általában gyógyászatilag megfelelő segédés vivőanyagokba foglalva olyan mennyiségben adjuk a kezelt betegnek, hogy elérjük a kívánt gyógyászati hatást anélkül, hogy számottevő toxikus mellékhatás lépne fel a kezelt paciensnél. A fentiekben említett állapotok kezelésére a hatóanyag célszerű dózisa mintegy 0,01 - 300 mg/kg, előnyösen ez az érték 0,1 - 100 mg/kg naponta, még általánosabban a betegnek naponta 0,5 - 25 mg/testtömeg dózist adunk. A helyi kezelésben alkalmazott dózis értéke általában 0,01 - 3 térfo- 14 gat/térfogat%, amikoris a hatóanyagot megfelelő vivőanyaggal elegyítve adjuk. A gyógyászatilag megfelelő származék hatásos dózis tartományát a kezelt beteg testtömege alapján számítjuk ki. Abban az esetben, ha a származék maga is hatást fejt ki, a hatásos dózist a beadott származék tömegére számítjuk ki, vagy a szakember számára egyéb ismert módszer segítségével.
A találmány szerinti vegyületeket bármely dózisegység formájában adhatjuk. Nem korlátozó értelemben megemlítjük az 1 - 3000 mg, előnyösen 5 - 500 mg hatóanyagtartalmú dózisegységeket. Általában elegendő, ha az orálisan beadott dózis nagysága 25 - 250 mg.
A hatóanyag beadásánál a cél az, hogy a hatóanyag plazma koncentrációja mintegy 0,01 - 30 mmol/l, előnyösen mintegy 0,1 - 10 mmol/liter legyen. E célt oly módon biztosíthatjuk, hogy a hatóanyagból intravénás injekciót adunk be, erre a célra oldatot vagy egyéb készítményt állítunk elő, előnyösen sóoldatban vagy vizes közegben adjuk a hatóanyagot, vagy bolus formájában visszük be.
A hatóanyagot vagy gyógyászatilag megfelelő származékát vagy sóit olyan hatóanyagokkal is elegyíthetjük, amelyek a kívánt hatást nem befolyásolják, vagy amelyek a kívánt hatást kiegészítik; ezen anyagok közül említjük meg az antibiotikumokat, a gombaellenes szereket, az egyéb gyulladásgátló szereket, továbbá a vírusellenes vegyületeket.
D. Biológiai hatás vizsgálata
A találmány szerinti vegyületek PAF receptor antagonista hatását, ezen belül a vegyületeknek azon képességét, hogy a
- 15 PAF receptorokhoz kötődjenek és a PAF által irányított különféle átalakulást befolyásolják, több biológiai módszerrel vizsgáltuk. Ezen ismert módszerek közül bármelyik alkalmazható annak ellenőrzésére, hogy a találmány szerinti vegyületek PAF receptor antagonistaként viselkednek.
így például ismeretes, hogy a PAF a vér bekoncentrálódását idézi elő, fokozza a mikrokeringés permeabilitását, ami a plazma térfogat csökkenéséhez vezet. A PAF által előidézett akut keringési összeomlás ellenőrzését felhasználhatjuk vizsgálati módszerként annak értékelésére, hogy a találmány szerinti vegyületek PAF antagonistaként viselkednek-e, az ellenőrzés során értékeljük a vizsgált vegyületnek a PAF által előidézett plazma térfogat csökkenésére kifejtett hatását; a vizsgálatot állati modelleken, így például egereken végezzük.
Endotoxémia hatására különféle kémiai mediátorok választódnak ki, ezek közé tartoznak az eikozanoidok, a PAF, a tumor nekrózis faktor (TNF); ezen anyagok különféle fiziológiai válaszokat váltanak ki, mint például lázat keltenek, magas vérnyomást, leukocitózist okoznak, valamint zavarokat idéznek elő a glükóz és a zsírszerű anyagok metabolizmusában. Az endotoxémia hatására súlyos sokkos állapot léphet fel, ami halálhoz is vezethet.
Az endotoxin által az egereknél előidézett pusztulás mértéke jól használható állati modellt képez a vizsgálati vegyieteknek az endotoxémiás sokkra kifejtett farmakológiai hatásának értékelésénél.
- 16 Többféle biológiai vizsgálattal is értékelhetjük a találmány szerinti vegyületeknek az 5-lipoxigenáz enzimet inhibitáló hatását. így például a patkányoktól származó bazofil leukémia sejtekben lévő (RBL) citozol 5-lipoxigenázt széles körben alkalmazzák a leukotrién bioszintézisének tanulmányozására. Azok a vegyületek, amelyek inhibitálják az 5-lipoxigenázt, csökkentik egyidejűleg a leukotriének szintjét is.
A találmány szerinti vegyületeknél az 5-lipoxigenáz enzimet inhibitáló hatás vizsgálatára további biológiai módszerként az a klasszikus farmakológiai módszer szolgálhat, amelynek során értékelik az arachidonsav helyi alkalmazása következtében az egerek fülén fellépő gyulladás mértékét. A vizsgálat során a beadott arachidonsav 5-lipoxigenáz hatására különféle leukotriénekké (és egyéb mediátorokká) alakul át, ami változásokat idéz elő a vér áramlásban, erythema (bőrpirosság) lép fel, értágulás következik be, az erek permeabilitása növekszik. Az ennek nyomán fellépő ödéma nagysága meghatározható ha megállapítjuk a kezelt fül vastagságát a kezeletlen füléhez viszonyítva. Azon vegyületek, amelyek az 5-lipoxigenázt inhibitálják, csökkentik az ödémás elváltozást annak következtében, hogy csökkentik az arachidonsavból képződő biokémiai mediátorok mennyiségét.
E. A találmány szerinti vegyületek előállítása
A leírásban ismertetett 2,5-diaril-tetrahidrofurán- és tetrahidrotiofén-származékokat a szakember számára jól ismert módszerek segítségével állíthatjuk elő, ezek közül említjük meg Biftu és munkatársai módszerét [4 539 332,
- 17 4 757 084, 4 996 203 és 5 001 123 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat, valamint a 90 306 234.7, 90 306235.4 és 89 202593.3 számú európai szabadalmi bejelentéseket].
Az 1,3-diaril-ciklopentán-származékok előállításához Graham és munkatársai módszerét használhatjuk [1,3-Diaril-Ciklopentanes: A New Class of Potent PAF 5 Receptor Antagonists; 197,h ÁCS National Meeting, Dallas, Texas, 1989. április 9-14; Division of Medicinái Chemistry, poster No. 25], de e vegyületeket egyéb módszerekkel is előállíthatjuk.
A hidroxi-karbamid-származékok előállítására az a) reakcióvázlatban szemléltetett általános módszer alkalmazható. A képletekben R jelentése 2,5-diaril-tetrahidrotiofén- vagy tetrahidrofurán-csoport; 1,3-diaril-ciklopentán-csoport, kapcsolódó csoporttal vagy anélkül, R' jelentése a fentiekben megadottal azonos.
A reverz hidroxi-karbamidok előállítása a b) reakcióvázlaton szemléltetett általános módszerek segítségével történhet.
A hidroxámsav előállítására általános módszerként szolgálhat a c) reakcióvázlaton szemléltetett megoldás.
A reverz hidroxámsav előállításának általános módszereként szolgálhat a d) reakcióvázlaton feltüntetett megoldás.
Az 1-10. reakcióvázlatban szemléltetjük a találmány szerinti megoldásnál alkalmazott előnyös módszereket. Az alább következő példában ezen reakcióvázlatok szerint járunk el. A találmány szerinti megoldást a korlátozás szándéka nélkül az alábbi példák szemléltetik.
- 18 1. példa
3-( N, N-Dimetil-ami no)-1-(3,4,5-trimetoxi-feni 1)-1 -propánon (101. számú vegyület) g (237,8 mmol) 3,4,5-trimetoxi-acetofenont, 9,75 g (304,7 mmol) paraformaldehidet, 26,42 g (324,0 mmol) dimetil-amin-hidrokloridot és 5 ml koncentrált sósavat 200 ml abszolút etanolban feloldunk, majd az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 óra hosszat forraljuk. Az oldathoz ezután 13,21 g (162,0 mmol) további adag dimetil-amin-hidrokloridot és 9,75 g (304,7 mmol) paraformaldehidet adunk, ezután az oldatot visszafolyató hűtő alatt tovább forraljuk. 54 óra eltelte után (ez az ossz reakcióidő) 80 ml 10 %-os sósavoldatot és 500 ml vizet adunk a fenti oldathoz, majd etil-éterrel extraháljuk. 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal a savas vizes fázist 10 pH-ra állítjuk. A lúgos oldatot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; így 57,5 g sárga színű olajos terméket kapunk (92 %-os hozam).
1H-NMR (CDCh) δ: 2,30 (s, 6H); 2,74 (t, 2H); 3,11 (t, 3H);
3,91 (s, 9H); 7,23 (s, 1H); 7,32 (s, 1H).
3-( Ν,Ν,Ν-Tri metil-ami no)-1 -(3,4,5-tri metoxi -fe ni l)-1 -propán-jodid (102. számú vegyület) g (213,5 mmol) 3-(N, N-Dimetil-amino)-1 -(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1-propanont 200 ml vízmentes dietil-éterben feloldunk. Az oldathoz 57,6 g (405,7 mmol) metil-jodidot adunk. Azonnal fehér csapadék képződik, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 2 óra hosszat keverjük. Az így kapott terméket szűréssel (vákuumban leszívatva) elkülönítjük (83,8 g, 96 %).
3,4,5-Trimetoxi-fenil-vinil-keton (103. számú vegyület) g (120 mmol) 3-(N,N,N-trimetil-amino)-1 -(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1 -propanon-jodidot 500 ml vízben feloldunk, majd 500 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázishoz 400 ml etil-acetátot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd elkülönítjük. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; így olajos terméket kapunk, amit flash oszlopkromatográfia segítségével tisztítunk, ehhez eluálószerként hexán/etil-acetát 3:1 arányú elegyét használjuk (14,7 g, 54%).
1H-NMR (CDCI3) δ: 3,92 (s, 9H); 5,92 (d, 1H); 6,44 (d, 1H);
7,12 (m, 1H); 7,22 (s, 2H).
3-Metoxi-4-hidroxi-etoxi-6-jód-benzaldehid (104. számú vegyület) g (90 mmol) 5-jód-vanilinnek 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 18,6 g (135 mmol) kálium-karbonáthoz adjuk. Az elegyet 16 óra hosszat 40 ’C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd 500 ml vízzel meghígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük; így olajos terméket kapunk, amit oszlopkromatográfia segítségével tisztítunk, e művelethez szilikagélt és hexán/etil-acetát 2:1 arányú elegyét használjuk; így 16,6 g (57 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,70 (t, 1 H); 3,92 (t, 2H); 3,92 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,44 (s, 1 H); 7,87 (s, 1 H); 9,85 (s, 1H).
l-(3-Metoxi-4-hidroxi-etoxi-5-jód-f enil )-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1,4-butándion (105. számú vegyület)
4,8 g (21,6 mmol) 3,4,5-trimetoxi-fenil-vinil-ketont, 5,7 g (17,8 mmol) 3-metoxi-4-hidroxi-etoxi-5-jód-benzaldehidet és 19 g (7,0 mmol) 3-benzil-5-(2-hidroxi-etil)-4-metil-tiazólium-kloridot 20 ml trietil-aminhoz adunk, majd az elegyet 60 °C hőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután 10 %-os sósavval megsavanyítjuk, majd diklór-metánnal extrahálunk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, ezután vákuumban betöményítjük. A kapott terméket oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (szilikagél, hexán/etil-acetát 1:1 arányú elegye); 9,7 g (51 %) szilárd terméket kapunk.
1H-NMR (CDCh) δ: 3,41 (m, 4H); 3,91 (m, 2H); 3,92 (s, 3H); 3,93 (s, 9H); 4,26 (t, 2H); 7,29 (s, 2H); 7,57 (d, 1 H); 8,08 (d, 1H).
- 21 ···· ν· I» * ·*
9···» · · » ·« ·· · · ··· • · · · · ····· « ·· «· ·· · ·«
-(3-M etoxi -4-hidroxi-etoxi-5-jód-f eni 1)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1,4-butándiol (106. számú vegyület)
11,6 g (21,3 mmol) 1-(3-metoxi-4-hidroxi-etoxi-5-jód-feni 1)-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1,4-butándiont 120 ml tetrahidrofurán és 240 ml metanol elegyéhez adunk. Az oldathoz ezután 1,45 g (38,4 mmol) nátrium-bór-hidridnek 60 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük, ezután lehűtjük, vízzel meghígítjuk, majd a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist ezután vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; így 11,8 g (98,8 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,84 (m, 4H); 3,84 (m, 2H); 3,86 (s, 3H); (s, 9H); 4,15 (t, 2H); 4,68 (m, 2H); 6,57 (s, 2H); 6,91 (9, 1H),
7,32 (s, 1H).
Transz-2-(3-M etoxi-4-hidroxi-etoxi-5-jód-f enil )-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (107. számú vegyület)
11,8 g (21,5 mmol) 1-(3-metoxi-4-hidroxi-etoxi-5-jód-feni 1)-4-(3,4,5-trimetoxi-feni l)-1,4-butándiolnak 100 ml kloroformmal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 9,82 g (86,1 mmol) trifluor-ecetsav 100 ml kloroformmal készült oldatát csepegtetjük mintegy 30 perc alatt. Az oldatot ezután 0 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten 1 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet 1 n nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk, majd 100 ml kloroformot adunk hozzá. A szerves fázist 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük, így olajos terméket kapunk, amely a cisz- és transz-vegyületek elegyéből áll. A transz-izomert oszlopkromatográfia segítségével elkülönítjük (szilikagél, hexán/etil-acetát 1:1 arányú elegye). 4.7 g (41,4 %) transzizomert kapunk gyorsabban eluáló izomer formájában. 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,99 (m, 2H); 2,47 (m, 2H); 3,83 (t, 2H);
3,84 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,89 (s, 6H); 4,16 (t, 2H); 5,18 (m, 2H); 6,62 (s, 2H); 6,96 (d, 1H); 7,39 (d, 1H).
Transz-2-(3-Metoxi-4-metil-szulfoxi-etoxi-5-jód-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (108. számú vegyület)
4,7 g (8,87 mmol) transz-2-(3-metoxi-4-hidroxi-etoxi-5-jód-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofuránnak 50 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 3,05 g (26,6 mmol) metil-szulfonil-kloridot és 2,69 g (26,60 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat, majd ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (szilikagél, hexán/etil-acetát 1:1 arányú elegye), így 4,17 g (77,3 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,98 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 3,15 (s, 3H);
3,84 (s, 3H); 3,88 (s, 9H); 4,26 (t, 2H); 4,61 (t, 2H); 5,17 (m, 2H); 6,62 (s, 2H); 6,96 (d, 1H); 7,38 (d, 1H).
- 23 Transz-2-[4-(2-(N'-hidroxi-N'-szubsztituált ureidil)-etoxi )-3-metoxi-5-metil-szulfonil-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán előállítása (1-3. számú vegyületek, 1. reakcióvázlat)
T ransz-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-5-meti I-tio-fenilJ-ö-ÍS^.S-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán előállítása (202. számú vegyület, 1. reakcióvázlat)
6,78 g (12,79 mmol) transz-2-(4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-5-jód-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofuránnak (201. számú vegyület) 80 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 6,91 g (108,74 mmol) rézport és 2,3 ml (25,58 mmol) dimetil-diszulfidot adunk. A reakcióelegyet 20 óra hosszat 140 °C hőmérsékleten tartjuk, ezután lehűtjük, szűrjük, majd etil-acetáttal mossuk. A szűrlethez vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, ezután vákuumban betöményítjük, így olajos maradékot kapunk, amit flash oszlopkromatográfia segítségével tisztítunk (szilikagél, hexán/etil-acetát 1:1 arányú elegy); (5,2 g,
90,3 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,99 (m, 2H); 2,46 (s, 3H); 2,47 (m, 2H);
3,79 (m, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,20 (t, 2H); 5,20 (m, 2H); 6,61 (s, 2H); 6,82 (s, 2H).
- 24 Transz-2-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-3-metoxi-5-metil-szulfoni I -fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-feni l)-tetrahidrof urán előállítása (203. számú vegyület, 1. reakcióvázlat)
10,4 g (20,95 mmól) magnézium-monoperoxiftálsavnak 30 ml vízzel készült szuszpenzióját 5,03 g (11,18 mmól) a 202. vegyületnek 80 ml acetonitrillel készült oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd az elegyhez vizet adunk és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist 10 %-os nátrium-karbonát-oldattal mossuk, vizet és telített nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd a szerves fázist bepároljuk; (5 g, 92 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,00 (m, 2H); (m, 2H); 3,26 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,87 (m, 2H); 3,88 (s, 6H); (s, 3H); 4,44 (m, 2H); 5,22 (m, 2H); 6,61 (s, 2H); 7,31 (d, 1H); 7,53 (d, 1H).
Transz-2-[4-(2-metil-szulfoxi-etoxi)-3-metoxi-6-metil-szu Ifonil -fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi -fenil)-tetrahidrofurán (204. számú vegyület, 1. reakcióvázlat) g (10,37 mmól) 203. vegyületnek 30 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 1,78 g (15,56 mmól) metánszulfonil-kloridot és 2,36 g (23,34 mmól) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot flash oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (szilikagél, hexán/etil-acetát 1:1 arányú elegye) így 4,82 g, (83 %) terméket kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,99 (m, 2H); 2,48 (m, 2H); 3,12 (s, 3H);
3,26 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 3,92 (s, 3H); 4,42 (t,
- 25 2H); 4,61 (t, 2H); 5,22 (m, 2H); 6,60 (t, 2H); 7,31 (d, 1H); 7,51 (d, 1H).
Transz-2-[4-(2-ftál i midii-etoxi )-3-metoxi-5-meti I -szulfonil-fenil]-.5-(3,4,5-trimetoxi-feni l)-tetrahidrof Lírán (205. számú vegyület, 1. reakcióvázlat)
500 mg (0,89 mmol) 204. számú vegyületnek 25 ml etanollal készült oldatához 122,3 g (0,88 mmol) kálium-karbonátot és 248 mg (1,34 mmol) ftalimid-káliumsót adunk. A reakcióelegyet 16 óra hosszat visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk, majd vízzel meghígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-kl őri d-o I datta I mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük, így olajos maradékot kapunk, amit flash oszlopkromatográfia segítségével tisztítunk (szilikagél, hexán/etil-acetát 1:1 arányú elegye) (410 mg,
75,2 %).
1H-NMR (CDCh) δ: 1,99 (m, 2H); 2,46 (m, 2H); 3,28 (s, 3H); (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 3,91 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 4,32 (t, 2H); (m, 2H); 6,61 (s, 2H); 7,20 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,73 (m, 2H);
7,87 (m, 2H).
T ransz-2-[4-(2-amino-etoxi)-3-metoxi-5-metil-szulfoni I-f en i I]-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrof urán (206.
számú vegyület, 1. reakcióvázlat)
100 mg (0,16 mmol) 205. vegyületnek 5 ml etanollal készült oldatához 52,5 mg (1,64 mmol) hidrazin-monohidrátot adunk, majd a reakcióelegyet 20 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután az elegyet vízzel meg-
- 26 • ··· ·· · · · · · • ·· ·· ·· ··· • ·· · ♦ *···· · * · ·· ·· · ·e hígítjuk és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, ezután betöményítjük. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,99 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 3,12 (m, 2H);
3,26 (3, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 3,92 (s, 3H); 4,24 (t. 2H); 5,21 (m, 2H); 6,61 (s, 2H); 7,29 (d, 1H); 7,51 (d, 1H).
Transz-2-[4-(2-(N'-metil-N'-hidroxi-ureidil)-etoxi)-3-metoxi-5-metil-szulfon il-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi -fenil)-tetrahidrofurán (1. számú vegyület, 1. reakcióvázlat) mg (0,042 mmol) 206. vegyületnek 3 ml diklór-metánnal készült oldatához 4,1 mg (0,014 mmol) trifoszgént és 4,2 mg (0,042 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd jégfürdön lehűtjük. A hideg oldathoz 18,9 g (0,187 mmol) trietil-amint és 10,4 mg (0,125 mmol) metil-hidroxi-amin-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott terméket flash oszlopkromatográfia segítségével elkülönítjük (szilikagél, etil-acetát) (17 mg, 73,9 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,00 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 3,17 (s, 3H);
3,24 (2, 3H); 3,64 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,89 (s, 6H); 3,94 (s,
3H); 4,38 (t, 2H); 5,22 (m, 2H); 6,49 (s, I H); 6,62 (s, 2H);
6,85 (t, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,52 (d, 1H).
• · · · · ·
- 27 Transz-2-[4-(2-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidil)-etoxi)-3-metoxi-5-metil-szu Ifonil-fenil]-5-(3,4>5-tri metoxi -fenil)-tetrahidrofurán (2. számú vegyület, 1. reakcióvázlat) mg (0,075 mmol) 206. vegyületnek 3 ml diklór-metánnal készült oldatához 7,3 mg (0,025 mmol) trifoszgént és 7,6 mg (0,075 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd jeges fürdőn lehűtjük. A még hideg oldathoz 34,1 mg (0,31 mmol) trietil-amint és 28,1 mg (0,22 mmol) butil-hidroxi-amin-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A terméket flash oszlopkromatográfia segítségével különítjük el (szilikagél, etil-acetát) (17 mg, 73,9 %). ’H-NMR (CDCI3) δ: 0,94 (t, 3H); 1,34 (m, 2H); 1,59 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 3,24 (s, 3H); 3,51 (t, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,89 (s, 6H); 3,93 (s, 3H); 4,38 (t, 2H); 5,22 (m, 2H); 6,62 (s, 2H); 6,82 (t, 1 H); 7,29 (d, 1H); 7,51 (d, 1H).
Transz-2-[4-(2-(N'-butil-N'-ciklohexanil-N,-hidroxi)-ureidil-etoxi)-3-metoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (3. vegyület, 1. reakcióvázlat) mg (0,075 mmol) 206. vegyületnek 3 ml diklór-metánnal készült oldatához 7,3 mg (0,025 mmol) trifoszgént és 7,6 mg (0,075 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd jeges fürdő segítségével lehűtjük. A hideg oldathoz 34,1 mg (0,34 mmol) trietil-amint és 34,0 mg (0,22 mmol) ci klohexi I-h i droxi I-am in-h i d rokl őri dót adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A terméket flash oszlopkromatográfia segítségével különítjük el (szilikagél, etil-acetát) (22 mg, 47,2 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,12-1,96 (m, 10H); 2,82 (m, 1 H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,66 (m, 2H); 3,85 (s, 3H);
3,89 (s, 6H); 3,94 (s, 3H); 4,38 (t, 2H); 5,23 (m, 2H); 6,62 (s, 2H); 6,86 (t, 1H); 7,29 (d, 1 H); 7,53 (d, 1 H).
2. példa
Transz-2-[4-(2-(N-hidroxi-N'-szubsztituált ureidil)-etoxi )-3-metoxi-5-metil-szu Ifonil-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán előállítása (4-6. vegyületek, 1. reakcióvázlat)
Transz-2-[4-(2-N-hidroxi-amino-etoxi)-3-metoxi-5-meti I-szu Ifonil-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil )-tetrahidrofurán (207. vegyület, 1. reakcióvázlat)
930 mg (1,66 mmol) 204. vegyületnek 10 ml etanollal készült oldatához 396 mg (3,74 mmol) nátrium-karbonátot és
173,1 mg (2,49 mmol) hidroxi-amin-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 óra hoszszat forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, vízzel meghígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és vákuumban ledesztilláljuk; 800 mg (97,0 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
- 29 1H-NMR (CDCIs) δ: 2,00 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 3,36 (m, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 3,92 (s, 3H); 4,40 (m, 2H); 5,21 (m, 2H); 6,61 (s, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,51 (d, 1H).
Transz-2-[4-(2-(N-hidroxi-N'-hidrogén-ureidil)-etoxi)-3-metoxi-5-metil-szulf onil -fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi -fenil)-tetrahidrofurán (4. vegyület, 1. reakcióvázlat) mg (1,66 mmol) 207. vegyületnek 1 ml diklór-metánnal készült oldatához 11,6 mg (0,101 mmol) trimetil-szilil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban ledesztilláljuk. Olajos terméket kapunk, amit flash-kromatográfiával tisztítunk (szilikagél, etil-acetát) (35 mg, 64,9 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,02 (m, 2H); 2,51 (m, 2H); 3,32 (s, 3H);
3,85 (s, 3H); 3,89 (s, 6H); 3,95 (s, 3H); 3,98 (t, 2H); 4,38 (t, 2H); 5,22 (m, 2H); 6,62 (s, 2H); 7,32 (d, 1H); 7,52 (d, 1 H); 7,97 (s, 1H).
Transz-2-[4-(2-(N-hidroxi-N'-metil-ureidil)-etoxi)-3-metoxi-5-metil-szulf onil -fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi -fenil)-tetrahidrofurán (5. vegyület, 1. reakcióvázlat) mg (0,101 mmol) 207. vegyületnek 0,5 ml diklór-metánnal készült oldatához 5,7 mg (0,101 mmol) metil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban ledesztilláljuk; olajos terméket kapunk, amit flash oszlopkromatográfiával tisztítunk (szilikagél, etil-acetát) (42 mg, 75,4 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 51,99 (m, 2H); 2,48 (m, 2H); 2,85 (d, 3H);
3,29 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 3,87 (s, 6H); 3,91 (m, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 5,20 (m, 2H); 6,01 (t, 1H); 6,60 (s, 2H); 7,29 (d, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,74 (s, 1H).
Transz-2-[4-(2-(N-hidroxi-N'-propil-ureidil)-etoxi)-3-metoxi-5-metil-szu Ifonil-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán (6. vegyület, 1. reakcióvázlat) mg (0,080 mmol) 207. vegyületnek 0,5 ml diklór-metánnal készült oldatához 6,9 mg (0,080 mmol) propil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, majd etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban ledesztilláljuk, a kapott olajos terméket flash oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát) (36 mg, 76,9 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,94 (t, 3H); 1,55 (m, 2H); 2,00 (m, 2H);
2,48 (m, 2H); 3,22 (m, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,87 (s, 6H); 3,92 (m, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,38 (t, 2H); 5,25 (m, 2H);
6,10 (t, 1H); 6,60 (s, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,77 (s, 1H).
3. példa
Transz-2-[3-(2-(N'-hidroxi-N'-szubsztituált ureidil)-etoxi )-4-propoxi-5-propi l-szulfoni I-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (7-16. vegyület, 2. reakcióvázlat)
-(3-Benzi I-oxi-4-propoxi-5-meti l-szulfoni I-fenil )-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1,4-butándiol (209. vegyület, 2. reakcióvázlat) g (26,3 mmol) 208. vegyületet 100 ml tetrahidrofurán és 200 ml metanol elegyéhez adunk. Ezen oldathoz 1,79 g (47,4 mmol) nátrium-bór-hidridnek 50 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük, ezután lehűtjük, vízzel meghígítjuk, majd a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük, így 15,2 g (100 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,98 (t, 3H); 2,85 (m, 6H); 3,25 (s, 3H);
3,83 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,15 (t, 2H); 4,72 (m, 2H); 5,23 (s, 2H); 6,57 (s, 2H); 7,32 (d, 1 H); 7,43 (m, 4H); 7,48 (d, 1H).
Transz-2-(3-benzil-oxi-4-propoxi-5-metil-szulfonil-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-fen il)-tetrahidrof urán (210.
vegyület, 2. reakcióvázlat) g (12,2 mmol) 209. vegyületnek 38 ml kloroformmal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 5,58 g (48,9 mmol) trifluor-ecetsavnak 38 ml kloroformmal készült oldatát csepegtetjük 20 perc alatt. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten további 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután 10 %-os NaOH oldattal meghígítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves fázist 10 %-os nátrium-klorid-oldattal, vízzel, ezután telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban ledesztilláljuk; így cisz és transz izomerek elegyét kapjuk. Flash oszlopkromatográfia segítségével a transz izomert elkülönítjük (szilikagél, hexán/etil-acetát 2:1 arányú elegye) (2,76 g,
40,7 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,00 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 1,99 (m, 2H);
2,48 (m, 2H); 3,27 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,16 (t, 2H); 5,17 (s, 2H); 5,22 (m, 2H); 6,61 (s, 2H); 7,36 (d, 1H); 7,43 (m, 4H); 7,54 (d, 2H).
Transz-2-(3-benzil-oxi-4-propoxi-5-propil-szulfonil-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-fen il)-tetrahidrof urán (211.
vegyület, 2. reakcióvázlat) g (1,80 mmol) 210. vegyületnek 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben -78 °C hőmérsékleten 4,17 ml (4,17 mmol) Iítium-bisz(trimetil-sziIiI)-amidot adunk. Az elegyet 20 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 2,14 g (13,75 mmol) jód-etánt csepegtetünk hozzá; további 1,5 óra eltelte után vizet adunk az elegyhez. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, a keletkezett terméket flash oszlopkromatográfia segítségével elkülönítjük (szilikagél, hexán/etil-acetát 2:1 arányú elegye) (0,9 g, 85,7 %).
• ·
- 33 1H-NMR (CDCIs) δ: 1,00 (t, 3H); 1,01 (t, 3H); 1,74 (m, 2H);
1,85 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 2,47 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,84 (3, 3H), 3,88 (s, 6H); 4,16 (t, 2H); 5,16 (9, 2H); 5,21 (m, 2H);
6,61 (s, 2H); 7,36 (d, 1H); 7,42 (m, 4H); 7,51 (d, 1H).
Transz-2-(3-hidroxi-4-propoxi-5-propil-szulf onil-fenil )-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (212. vegyület, 2. reakcióvázlat) g (1,71 mmol) 211. vegyületnek 15 ml etil-acetáttal készült oldatát 10 %-os aktívszenes palládiummal (200 mg) hidrogénezzük 1,5 óra hosszat. A katalizátort Celiten leszűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, így 910 mg terméket kapunk (108 %).
1H-NMR (CDCh) δ: 1,00 (t, 3H); 1,10 (t, 3H); 1,72 (m, 2H);
1,91 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 2,48 (m, 2H); 3,34 (m, 2H); 3,82 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,12 (t, 2H); 5,21 (m, 2H);
6,61 (s, 2H); 7,32 (d, 1H); 7,49 (d, 1H).
T ransz-2-[3-(2-( N-benzi l-oxi-karbonil-amino)-etoxi)-4-propoxi-5-propil-szulf onil-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi -fenil)-tetrahidrofurán (213. vegyület, 2. reakcióvázlat)
910 mg (1,84 mmol) 212. vegyületnek 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 754 mg (5,46 mmol) kálium-karbonátot és 564 mg (2,18 mmol) 2-bróm-1 -(N-benzil-oxi-karbonil)-etil-amint adunk (a reagens előállítását az alábbiakban ismertetjük). A reakcióelegyet 40 °C hőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd vízzel meghígítjuk és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist vízzel, ezután telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal • · · · • · • ·· ·· ·· · · · • ·· ·· ····· · • · ·· · · · ··
- 34 szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. A kapott terméket flash oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (szilikagél, hexán/etil-acetát 1:1 arányú elegye) (1,01 g, 82,1 %).
1H-NMR (CDCh) δ: 1,00 (t, 3H); 1,05 (t, 3H); 1,72 (m, 2H);
1,86 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 3,37 (m, 2H); 3,68 (m, 2H); 4,10 (t, 2H); 4,15 (t, 2H); 5,12 (s, 2H); 5,20 (m, 2H);
6,61 (s, 2H); 7,28 (d, 1H); 7,51 (d, 1H).
2-Bróm-1 -(N-benzil-oxi-karbon il)-etil-amin előállítása (216. vegyület) g (9,76 mmol) 2-bróm-etil-amin-hidrogén-bromidot 2 n nátrium-hidroxid-oldatban feloldunk (1,37 g, 34,16 mmol), majd az oldatot jeges fürdőn lehűtjük. A lehűtött oldathoz 1,83 g (10,98 mmol) klór-hangyasav-benzil-étert csepegtetünk. A reakcióelegyet 0 ’C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és 2 óra hosszat tovább keverjük. Ezután az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, telített nátrium-kl orid-o Idatta I mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban ledesztilláljuk; így 2,1 g (84 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCh) δ: 3,48 (t, 2H); 3,61 (t, 2H); 5,13 (s, 2H);
5,20 (széles s, 1 H); 7,37 (m, 4H).
• · ·
- 35 Transz-2-[3-(2-amino-etoxi)-4-propoxi-5-propil-szu If onil -fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-f enil )-tetrahidrof lírán (214. vegyület, 2. reakcióvázlat)
500 mg (0,75 mmol) 213. vegyületnek 10 ml etil-acetáttal készült oldatát 10 %-os aktívszenes palládiummal (100 mg) 2 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort ezután Celiten leszűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, így 360 mg (90 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,01 (t, 3H); 1,08 (t, 3H); 1,74 (m, 2H);
1,90 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,12 (m, 4H); 5,22 (m, 2H);
6,61 (s, 2H); 7,30 (d, 1 H); 7,50 (d, 1H).
Transz-2-[3-(2-(N'-(1-metil-propin-2-il)-N'-hidroxi-u reidil)-etoxi )-4-propoxi-5-propil-szulf onil-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (7. vegyület, 2. reakcióvázlat)
170 mg (0,317 mmol) 214. vegyületet 4 ml vízmentes diklór-metánban feloldunk. Az oldathoz 31 mg (0,105 mmol) trifoszgént és 32 mg (0,317 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd jeges fürdőn lehűtjük. A lehűtött oldathoz
153,8 mg (0,633 mmol) 3-butinl-2-hidroxil-amint adunk (a reagens előállítását az alábbiakban ismertetjük). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd vízzel meghígítjuk és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban be• · ·
- 36 töményítjük. A kapott terméket flash oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát) (180,5 mg, 87,9 %).
1H-NMR (CDCh) δ: 1,06 (t, 3H; (t, 3H); 1,35 (d, d, 3H); 1,74 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,22 (m, 1H); 2,48 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,71 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,89 (s, 6H);
4,11 (t, 2H); 4,20 (m, 2H); 5,05 (m, 1H); 5,21 (m, 2H); 6,46 (t, 1H); 6,52 (széles s, 1H); 6,61 (s, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (d, 1H).
3-Butinil-2-hidroxil-amin előállítása g (42,8 mmol) 3-butin-2-ol-nak 6 ml diklór-metánnal készült oldatához 4,9 g (42,8 mmol) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, vízzel meghígítjuk, majd diklór-metánnal extrahálunk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítve olajos terméket kapunk. Az olajat 30 percig vákuumpumpával szárítjuk, majd 10 ml diklór-metánban feloldjuk. Az így kapott oldathoz 4,5 g (64,20 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot és 7,8 g (77,04 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, vízzel meghígítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük, az így kapott olajos terméket flash oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, hexán/etil-acetát 1:1 arányú elegye).
1H-NMR (CDCh) δ: 1,40 (d, 3H); 2,35 (s, 1H); 3,88 (q, 1H);
5,13 (széles s, 1H); 5,63 (széles s, 1H).
• · • ·
- 37 Transz-2-[3-(2-(N'-(propin-2-il)-N'-hidroxi-ureidil)-etoxi )-4-propoxi-5-propi I-szu Ifonil-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (8. vegyület, 2. reakcióvázlat) mg (0,093 mmol) 214. vegyületet 3 ml vízmentes diklór-metánban feloldunk, az oldathoz 9,1 mg (0,031 mmol) trifoszgént és 9,4 mg (0,093 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd jeges fürdőn lehűtjük. Az így kapott lehűtött oldathoz 10,2 mg (0,186 mmol) 2-propinil-hidroxil-amint adunk (a reagens előállítását az alábbiakban ismertetjük). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, vízzel meghígítjuk, majd etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. A kapott terméket flash oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát) (16 mg, 27 %). 1H-NMR (CDCh) δ: 1,01 (t, 3H); 1,06 (t, 3H); 1,75 (m, 2H);
1,87 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,19 (s, 1 H); 2,49 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,71 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,89 (s, 6H); 4,13 (m, 4H);
4,21 (t, 2H); 5,21 (m, 2H); 6,45 (t, 1H); 6,61 (s, 2H); 7,31 (d, 1H); 7,50 (d, 1H).
2-Propinil-hídroxi-amin előállítása g (89,2 mmol) propargil-alkoholnak 10 ml diklór-metánnal készült oldatához 11,2 g (98,1 mmol) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük, vízzel meghígítjuk, majd diklór-metánnal extrahálunk. A szerves fázist • · · • ·· ·· · ·· • 4 ·· ·· · · • · ·· ·· ··· ·· ·· ····· · ·· ·· ·· · ··
- 38 vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük, így olajos terméket kapunk. Az olajos terméket vákuum pumpával 30 percig szárítjuk, majd az olajat 5 ml diklór-metánban feloldjuk. Ehhez az oldathoz 12,4 g (178,4 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot és 45,1 g (445,9 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd vízzel meghígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban betöményítjük, a visszamaradó olajos anyagot flash oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (szilikagél, hexán/etil-acetát 1:1 arányú elegye), így 100 mg terméket kapunk.
Transz-2-[3-(2-(N'-(1 -metil-propen-2-il )-N'-hidroxi-ureidil)-etoxi)-4-propoxi-5-propil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (9. vegyület, 2. reakcióvázlat) mg (0,080 mmol) 214. vegyületet 3 ml vízmentes diklór-metánban feloldunk, az oldathoz 7,8 mg (0,026 mmol) trifoszgént és 8,1 mg (0,080 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd jeges fürdő segítségével lehűtjük. A lehűtött oldathoz 20,9 mg (0,240 mmol) 3-butén-2-hidroxil-amint adunk (e reagens előállítását az alábbiakban ismertetjük). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd etil-acetáttal meghígítjuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban betöményítjük.
- 39 Az így kapott terméket preparatív TLC módszerrel tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát), így 16,6 mg (31,9 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCIs) δ: 1,01 (t, 3H); 1,03 (t, 3H); 1,20 (m, 3H);
1,70 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,47 (m, 2H); 3,37 (m, 2H); 3,79 (t, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 3,95 (m, 1H);
4,10 (t, 2H); 4,18 (t, 2H); 5,20 (m, 2H); 5,45 (m, 1H); 5,65 (m, 1H); 5,80 (m, 1 H); 6,36 (t, 1H); 6,60 (a, 2H); 7,29 (d, 1H);
7,50 (d,1H).
3-Butén-2-hidroxil-amin előállítása g (13,9 mól) 3-butén-2-olt 5 ml diklór-metánban feloldunk, az oldathoz 1,75 g (15,3 mmol) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel meghígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük, így olajos terméket kapunk. Az olajos anyagot vákuum szivattyúval 30 percig szárítjuk, majd az olajat 5 ml diklór-metánban feloldjuk. Az így kapott oldathoz 2,89 g (41,6 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot és 10,5 g (104,0 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 óra hosszat forraljuk, majd vízzel meghígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, ezután vákuumban betöményítjük, így 100 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
- 40 Transz-2-[3-(2-(N'-(1-metil-propil)-N'-hidroxi-ureidil)-etoxi )-4-propoxi-5-propil-szu Ifonil-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (10. vegyület, 2. reakcióvázlat) mg (0,046 mmol) 7. vegyületnek 2 ml etil-acetáttal készült oldatát 10 %-os aktívszenes palládiummal (5 mg) 3 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort ezután Celiten szűrve eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük, így 19,8 mg (66 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCh) 5: 0,84 (t, 3H); 1,04 (m, 9H); 1,40 (m, 1H);
1,51 (m, 1H); 1,73 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 2,48 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,68 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s, 6H);
4,11 (m, 3H); 4,18 (t, 2H); 5,21 (m, 2H); 6,10 (m, 1H); 6,33 (t, 1H); 6,61 (s, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (d, 1H).
Transz-2-[3-(2-( N'-( N'-h id roxi-ureidil)-etoxi)-4-propoxi-5-propi 1 -szu Ifonil -fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi -fenil )-tetrahidrofurán (11. vegyület, 2. reakcióvázlat)
170 mg (0,317 mmol) 214. vegyületet 4 ml vízmentes diklór-metánban feloldunk, az így kapott oldathoz 31 mg (0,105 mmol) trifoszgént és 32 mg (0,317 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd jeges fürdőn lehűtjük. A lehűtött oldathoz 44 mg (0,633 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot, valamint 1 ml tetrahidrofurán, 1 csepp víz és 32 mg trietil-amin elegyét adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot vízzel meghígítjuk. A vizes elegyet ezután metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban betöményítjük. Az így kapott terméket flash oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát), 140 mg cím szerinti vegyületet kapunk (75 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 7,50 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 6,60 (s, 2H);
5,20 (m, 2H); 4,15 (m, 4H); 3,90 (s, 6H); 3,85 (s, 3H); 3,70 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 1,70 (m, 2H);
1,10 (t, 3H); 0,9 (t, 3H).
Transz-2-[3-(2-(N'-metil-N'-hidroxi-ureidil)-etoxi)-4-pro poxi-5-propil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán (12. vegyület, 2. reakcióvázlat)
A cím szerinti vegyület előállításánál a 11. példa előállításánál leírtak szerint járunk el (2. reakcióvázlat), azzal az eltéréssel, hogy metil-hidroxil-amin-hidrokloridot alkalmazunk az ott említett hidroxil-amin-hidroklorid helyett (100 mg, 52 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 7,50 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 6,60 (s, 2H);
5,20 (m, 2H); 4,20 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 3,90 (s, 6H); 3,85 (s, 3H); 3,70 (m, 2H); 3,00 (t, 2H); 3,05 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,10-1,60 (m, 6H); 1,05 (m, 6H).
Az alábbi vegyületek előállításánál a 11. példában leírtak szerint járunk el (2. reakcióvázlat), azzal az eltéréssel, hogy a megfelelő hidroxil-amin-hidroklorid-származékot használjuk. A művelet hozamát, és a kapott termék NMR adatait az alábbiakban szemléltetjük.
- 42 13. vegyület, 2. reakcióvázlat:
Hozam: 110 mg (56 %).
1H-NMR (CDCIa) δ: 7,50 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 6,60 (s, 2H);
5,20 (m, 2H); 4,20 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 3,90 (s, 6H); 3,85 (s, 3H); 3,70 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 2,00 (m, 2H);
1,70 (m, 2H); 1,05 (m, 9H).
14. vegyület, 2. reakcióvázlat:
Hozam: 85 mg (42 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 7,50 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 6,60 (s, 2H);
5,20 (m, 2H); 4,35 (m, 1H); 4,20 (t, 2H); 4,10 (t, 2H); 3,90 (m, 6H); 3,85 (s, 3H); 3,70 (m, 2H); 3,40 (m, 4H); 2,50 (m, 2H);
2,00 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 1,00 (m, 12H).
15. vegyület, 2. reakcióvázlat:
Hozam: 120 mg (58 %).
1H-NMR (CDCIa) δ: 7,50 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 6,60 (s, 2H);
5,20 (m, 2H); 4,20 (m, 2H); 4,10 (m, 2H); 3,90 (m, 6H); 3,85 (s, 3H); 3,70 (m, 2H); 3,40 (m, 4H); 2,50 (m, 21H); 2,00 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 1,5 (m, 2H); 1,2 (m, 2H); 1,0 (m, 6H); 0,80 (m, 3H).
16. vegyület, 2. reakcióvázlat:
Hozam: 79 mg (30 %).
1H-NMR (CDCIa) δ: 7,75 (m, 1H); 7,50 (m, 2H); 7,45 (m, 2H);
6,60 (s, 2H); 5,20 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 4,15 (m, 4H); 3,70 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 2,00 (m, 3H); 1,70 (m, 2H); 1,60 (m, 3H); 1,05 (m, 3H).
• · · · • · • · • ·· ·· ····· · • · ·· ·· · ··
4. példa
Transz-2-[3-(3-(N'-hidroxi-N’-szubsztituált ureidil)-propoxi )-4-propoxi-5-propil-szulf oni I-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (17-19. vegyület, 3. reakcióvázlat)
Transz-2-[3-(3-( N-benzil-oxi-karbonil-ami no)-propoxi)-4-propoxi-5-propil-szulfonil -fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi -fenil)-tetrahidrofurán (217. vegyület, 3. reakcióvázlat)
150 mg (0,30 mmol) 212. vegyületet 5 ml dimetil-formamidban feloldunk, az oldathoz 155,5 mg (1,13 mmol) kálium-karbonátot és 122,4 mg (0,45 mmol) (N-benzil-oxi-karbonil)-propil-amint adunk (e vegyület előállítását az alábbiakban ismertetjük). A reakcióelegyet 40 °C hőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, majd vízzel meghígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. így olajos terméket kapunk, amit flash oszlopkromatográfia segítségével tisztítunk (szilikagél, hexán/etil-acetát 2:1 arányú elegye); így 149 mg cím szerinti vegyületet kapunk (72,5 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,00 (t, 3H); 1,03 (t, 3H); 1,70 (m, 2H);
1,84 (m, 2H); 1,98 (m, 2H); 2,08 (m, 2H); 2,47 (m, 2H); 3,36 (m, 2H); 3,44 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,11 (m, 4H);
5,10 (s, 2H); 5,20 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 7,25 (d, 1 H); 7,31 (m, 4H); 7,49 (d, 1H).
- 44 3-Bróm-1 -(N-benzil-oxi-karbonil)-propil-amin előállítása (220. vegyület) g (18,27 mmol) 3-bróm-propil-amin-hidrogén-bromidot 2 n nátrium-hidroxid-oldatban feloldunk (2,56 g, 63,95 mmol, 30 ml víz), majd az elegyet jeges fürdőn lehűtjük. A lehűtött oldathoz 3,43 g (20,10 mmol) klór-hangyasav-benzil-észtert csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd ezen a hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban betöményítjük; így 4,5 g (90,2 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,10 (m, 2H); 3,38 (q, 2H); 3,46 (t, 2H);
5,12 (s, 2H); 7,38 (m, 4H).
Transz-2-[3-(3-amino-propoxi)-4-propoxi-5-propil-szu Ifonil-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-fe ni l)-tetrahidrofurán (218. vegyület, 3. reakcióvázlat)
149 mg (0,22 mmol) 217. vegyületnek 3 ml etil-acetáttal készült oldatát 10 %-os aktívszenes palládium jelenlétében (50 mg) nyomás alatt 2,5 óra hosszat hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort Celiten végzett szűréssel eltávolítjuk, a szúrletet vákuumban betöményítjük, így 102,4 mg (85,4 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCIs) δ: 1,00 (t, 3H); 1,05 (t, 3H); 1,70 (m, 2H);
1,87 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,18 (széles s, 2H);
2,47 (m, 2H); 2,96 (t, 2H); 3,36 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s,
- 45 6H); 4,10 (t, 2H); 4,15 (t, 2H); 5,20 (m, 2H); 6,60 (2, 2H); 7,26 (d, 1H); 7,46 (d, 1H).
Transz-2-[3-(3-( N'-metil-N'-hidroxi-ureidil)-p ropoxi)-4-propoxi-5-propi l-szu Ifoni I -fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi -fenil)-tetrahidrofurán (17. vegyület, 3. reakcióvázlat) 34 mg (0,062 mmol) 218. vegyületnek 2 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához 6,0 mg (0,020 mmol) trifoszgént és 6,2 mg (0,062 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd jeges fürdőn lehűtjük. A lehűtött oldathoz 15,5 mg (0,185 mmol) metil-hidroxi-amin-hidrokloridot, valamint
28,1 mg (0,278 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, ezt követően az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a kapott terméket preparatív TLC segítségével tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát); így 13 mg cím szerinti vegyületet kapunk (33,7 %).
1H-NMR (CDCh) δ: 1,01 (t, 3H); 1,05 (t, 3H); 1,71 (m, 2H);
1,88 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,06 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,40 (m, 4H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,12 (m, 4H);
5,21 (m, 2H); 6,07 (t, 1H); 6,61 (s, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,48 (d, 1H).
T ransz-2-[3-(3-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidil)-propoxi)-4-propoxi-5-propil-szulfonil-f enil]-5-(3,4,5-tri metoxi -feniI)-tetrahidrofurán (18. vegyület, 3. reakcióvázlat) 34 mg (0,062 mmol) 218. vegyületet 2 ml vízmentes diklór-metánban feloldunk. Az így kapott oldathoz 6,0 mg (0,020 mmol) trifoszgént és 6,2 mg (0,062 mmol) trietil-amint adunk.
- 46 A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd jeges fürdőn lehűtjük. A lehűtött oldathoz 16,5 mg (0,185 mmol) butil-hidroxi-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot preparatív TLC segítségével tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát) (20 mg, 48,7 %).
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,91 (t, 3H); 1,01 (t, 3H); 1,05 (t, 3H);
1,30 (m, 2H); 1,52 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 2,06 (m, 2H); 2,48 (m, 2H); 3,36 (m, 2H); 3,44 (m, 4H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,13 (m, 4H); 5,21 (m, 2H); 6,04 (t, 1H); 6,61 (s, 2H); 7,28 (d, 1H); 7,49 (d, 1H).
Transz-2-[3-(3-(N'-(1-metil-propin-2-il)-N’-hidroxi-ureidil)-propoxi)-4-propoxi-5-propil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (19. vegyület,
3. reakcióvázlat) mg (0,062 mmol) 218. vegyületet 2 ml vízmentes diklór-metánban feloldunk. Az így kapott oldathoz 6,0 mg (0,020 mmol) trifoszgént és 6,2 mg (0,062 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd jeges fürdőn lehűtjük. A lehűtött oldathoz 15,7 mg (0,185 mmol) 3-butinil-2-hidroxi-amint adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, az így kapott terméket preparatív TLC segítségével tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát), (30 mg, 73,3 %).
1H-NMR (CDCI3) 6: 1,02 (t, 3H, t, 3H); 1,38 (d, d, 3H); 1,72 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 2,07 (m, 2H); 2,22 (m,
- 47 1H); 2,47 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,48 (m, 2H); 3,84 (s, 3H);
3,88 (s, 6H); 5,05 (m, 1H); 5,21 (m, 2H); 6,28 (t, 1H); 6,21 (s, 2H); 7,27 (d, 1H); 7,48 (d, 1H).
5. példa
Transz-2-[3-(4-(N*-hidroxi-N*-szubsztituált ureidil)-2-butenoxi)-4-propoxi-5-metil-szulfoni I-feni I]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (20-24. vegyület, 4. reakcióvázlat)
Transz-2-(3-(hidroxi-4-propoxi-5-metil-szulfoni I -feni I)-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán (221. vegyület, 4. reakcióvázlat)
900 mg (1,62 mmol) 210. vegyületnek 15 m etil-acetáttal készült oldatát 200 mg 10 %-os aktívszenes palládium katalizátor jelenlétében nyomás alatt 1,5 óra hosszat hidrogénezünk. A katalizátort ezután Celite szűrőn végzett szűréssel eltávolítjuk, a szúrletet vákuumban betöményítjük, így 790 mg (104,7 %) terméket kapunk.
1H-NMR (CDCIa) δ: 1,12 (t, 3H); 1,91 (m, 2H); 1,99 (m, 2H);
2,48 (m, 2H); 3,24 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 4,13 (t, 2H); 5,21 (m, 2H); 6,61 (s, 2H); 7,24 (d, 1H); 7,51 (d, 1H).
Transz-2-[3-(4-ftálimidil-2-butenoxi)-4-propoxi-5-metil-szulfoni I -fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil )-tetrahidrofurán (222. vegyület, 4. reakcióvázlat)
300 mg (0,65 mmol) 221. vegyületnek 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 267 mg (1,93 mmol) kálium-karbonátot, majd 270,4 mg (0,97 mmol) 4-bróm-1 -ftalimidil-2-butént adunk (e reagens előállítását az alábbiakban ismertet- 48 jük). A reakcióelegyet 40 °C hőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, majd vízzel meghígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük, így olajos terméket kapunk, amit flash oszlopkromatográfia segítségével tisztítunk (szilikagél, hexán/etil-acetát 1:1 arányú elegye), így 387,8 mg (90,6 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,02 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 1,97 (m, 2H);
2,456 (m, 2H); 3,24 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,12 (t, 2H); 4,36 (d, 2H); 4,61 (d, 2H); 5,20 (m, 2H); 5,97 (m, 2H);
6,61 (s, 2H); 7,22 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,74 (m, 2H); 7,86 (m, 2H).
4-Bróm-1-ftálimidil-2-butén előállítása (227. vegyület) g (23,37 mmol) 1,4-dibróm-2-buténnak 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 433 mg (2,34 mmol) ftálimid-káliumsót adunk. A reakcióelegyet 40 °C hőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, majd vízzel meghígítjuk és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. így 250 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCIa) δ: 3,92 (d, 2H); 4,32 (d, 2H); 5,90 (m, 2H);
7,74 (m, 2H); 7,87 (m, 2H).
- 49 Transz-2-[3-(4-amino-2-butenoxi)-4-propoxi-5-metil-szu Ifonil-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil )-tetrahidrof Lírán (223. vegyület, 4. reakcióvázlat)
100 mg (0,15 mmol) 222. vegyületnek 5 ml etanollal készült oldatához 7,2 mg (0,23 mmol) hidrazin-monohidrátot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd vízzel meghígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban betöményítjük; így 80 mg (99,4 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,05 (t, 3H); 1,89 (m, 2H); 1,99 (m, 2H);
2,48 (m, 2H); 3,24 (s, 3H); 3,39 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,14 (t, 2H); 4,62 (d, 2H); 5,21 (m, 2H); 5,88 (m, 1H); 6,00 (m, 1H); 6,61 (s, 2H); 7,28 (d, 1 H); 7,51 (d, 1H).
Transz-2-[3-(4-(N'-metil-N'-hidroxi-ureidil)-2-butenoxi)-4-propoxi-5-metil-szu Ifonil -fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi -fenil)-tetrahidrofurán (20. vegyület, 4. reakcióvázlat) 34 mg (0,064 mmol) 223. vegyületet 3 ml vízmentes diklór-metánban feloldunk, az így kapott oldathoz 6,2 mg (0,021 mmol) trifoszgént és 6,4 mg (0,064 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd jeges fürdőn lehűtjük. A lehűtött oldathoz 23,2 mg (0,229 mmol) metil-hidroxil-amin-hidrokloridot és 15,9 mg (0,191 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, ezután vízzel meghígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. Az így kapott terméket preparatív TLC segítségével tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát), így 21 mg (54,2 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,05 (t, 3H); 1,87 (m, 2H); 1,99 (m, 2H);
2,47 (m, 2H); 3,06 (s, 3H); 3,26 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,87 (m, 2H); 3,88 (s, 6H); 4,13 (t, 2H); 4,62 (d, 2H); 5,21 (m, 2H);
5,86 (m, 1H); 5,99 (m, 1H); 6,61 (s, 2H); 6,99 (s, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,52 (d, 1H).
Transz-2-[3-(4-( N'-hidroxi-ureidil)-2-butenoxi)-4-pro poxi-5-metil-szulfonil -fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi -fenilj-tetrahidrofurán (21. vegyület, 4. reakcióvázlat) mg (0,075 mmol) 223. vegyületet vízmentes diklór-metánban feloldunk, az így kapott oldathoz 7,3 mg (0,025 mmol) trifoszgént és 7,6 mg (0,075 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd jeges fürdőn lehűtjük. A lehűtött oldathoz 21,9 mg (0,224 mmol) etil-hidroxi-amin-hidrokloridot és 27,2 mg (0,269 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd vízzel meghígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. Az így kapott terméket preparatív TLC segítségével tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát), így 25,4 mg (54,6 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,04 (t, 3H); 1,08 (t, 3H); 1,87 (m, 2H);
1,99 (m, 2H); 2,47 (m, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,47 (m, 2H); 3,84 (s,
- 51 3H); 3,87 (m, 2H); 3,88 (s, 6H); 4,12 (t, 2H); 4,62 (d, 2H);
5,21 (m, 2H); 6,86 (m, 2H); 6,03 (t, 1H); 6,61 (s, 2H); 6,78 (széles s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,51 (d, 1H).
Transz-2-[3-(4-(N'-butil-N*-hidroxi-ureidil)-2-butenoxi)-4-propoxi-5-metil-szu Ifonil-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán (22. vegyület, 4. reakcióvázlat) mg (0,64 mmol) 223. vegyületet 3 ml vízmentes diklór-metánban feloldunk, az így kapott oldathoz 6,2 mg (0,021 mmol) trifoszgént és 6,4 mg (0,064 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd jeges fürdőn lehűtjük. A lehűtött oldathoz 17,0 mg (0,191 mmol) butil-hidroxi-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, ezután az oldószert vákuumban betöményítjük, az így kapott terméket preparatív TLC segítségével tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát); így 20,9 mg cím szerinti vegyületet kapunk (50,6 %).
1H-NMR (CDCIs) δ: 0,90 (t, 3H); 1,05 (t, 3H); 1,29 (m, 2H); 1,53 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,98 (m, 2H); 2,47 (m, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,43 (t, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,87 (m, 2H); 3,88 (s, 6H);
4,13 (t, 2H); 4,62 (d, 2H); 5,21 (m, 2H); 5,86 (m, 1H); 5,98 (m, 1H); 6,61 (s, 2H); 7,23 (d, 1H); 7,52 (d, 1H).
- 52 Transz-2-[3-(4-(N'-propin-2-il)-N,-hidroxi-ureidil)-2-bute noxi)-4-propoxi-5-metil-szulfoni I -fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (23. vegyület, 4. reakcióvázlat) mg (0,075 mmol) 223. vegyületet 3 ml vízmentes diklór-metánban feloldunk, az így kapott oldathoz 7,3 mg (0,025 mmol) trifoszgént és 7,6 mg (0,075 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd jeges fürdőn lehűtjük. A lehűtött oldathoz 10,6 mg (0,150 mmol) 2-propinil-hidroxi-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a kapott terméket preparatív TLC segítségével tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát), így 20,8 mg (44,0 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCh) 5: 1,05 (t, 3H); 1,88 (m, 2H); 1,99 (m, 2H);
1.21 (s, 1H); 2,48 (m, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,87 (m, 2H); 3,88 (s, 6H); 4,13 (t, 2H); 4,20 (m, 2H); 4,63 (d, 2H);
5.21 (m, 2H); 6,08 (m, 2H); 6,15 (t, 1H); 6,61 (s, 2H); 7,22 (d, 1H); 7,52 (d, 1H).
Transz-2-[3-(4-(N*-(2,3-diklór-bnzil)-N'-hidroxi-ureidil)-2-b utenoxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil -fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (24. vegyület, 4. reakcióvázlat) mg (0,075 mmol) 223. vegyületet 3 ml vízmentes diklór-metánban feloldunk, ezen oldathoz 7,3 mg (0,025 mmol) trifoszgént és 7,5 mg (0,075 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd jeges fürdő segítségével lehűtjük. A lehűtött oldathoz 51,4 mg (0,224 mmol) 2,3-dikiór-benziI-hidroxiI-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, az így kapott terméket preparatív TLC segítségével elkülönítjük (szilikagél, etil-acetát), így 17,8 mg (31,6 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCb) δ: 1,04 (t, 3H); 1,87 (m, 2H); 1,99 (m, 2H);
2,47 (m, 2H); 3,24 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,87 (m, 2H); 3,88 (s, 6H); 4,12 (t, 2H); 4,52 (d, 2H); 4,77 (s, 2H); 5,20 (m, 2H);
5,86 (m, 2H); 6,05 (t, 1H); 6,59 (s, 2H); 7,14 (m, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,27 (m, 1H); 7,36 (m, 1H); 7,52 (d, 1H).
6. példa
Transz-2-[3-(4-(N'-amino-N-hidroxi-ureidil)-2-butenoxi )-4-propoxi-5-metil-szulf onil-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (25. vegyület, 4. reakcióvázlat)
Transz-2-[3-(4-bróm-2-butenoxi)-4-propoxi-5-metil-szulf onil-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil )-tetrahidrofurán (224. vegyület, 4. reakcióvázlat)
100 mg (0,21 mmol) 221. vegyületnek 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 59,3 mg (0,43 mmol) kálium-karbonátot és 459 mg (2,15 mmol) 1,4-dibróm-2-butént adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, majd vízzel meghígítjuk és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban betöményítjük; így olajos terméket kapunk, amit flash-kromatográfia segítségével tisztítunk (szilikagél, hexán/etil-acetát 2:1 arányú elegye), 106 mg (82,8 %) cím szerinti vegyületet kapun.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) d 1,07 (t, 3H); 1,89 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 2,48 (m, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,00 (d, 2H); 4,14 (t, 2H); 4,66 (d, 2H); 5,21 (m, 2H); 6,01 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 7,26 (d, 1H); 7,52 (d, 1H).
Transz-2-[3-(4-hidroxi-amino-2-butenoxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-feni l)-tetrahi drofurán (225. vegyület, 4. reakcióvázlat)
100 mg (0,17 mmol) 224. vegyületnek 5 ml etanollal készült oldatához 68,3 mg (0,64 mmol) nátrium-karbonátot és
29,9 mg (0,43 mmol) hidroxiamin-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, ezután az elegyet vízzel meghígítjuk és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; így 90 mg (92,0 %) cím szerinti vegyületet kapunk. 1H-NMR (CDCh) δ: 1,05 (t, 3H); 1,87 (m, 2H); 1,99 (m, 2H);
2,48 (m, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,32 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,12 (t, 2H); 4,64 (d, 2H); 5,20 (m, 2H); 5,90 (m, 2H);
6,60 (s, 2H); 7,28 (d, 1H); 7,50 (d, 1H).
- 55 Transz-2-[3-(4-(N'-amino-N-hidroxi-ureidil)-2-butenoxi )-4-prop oxi-5-metil-szulf oni l-f enil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (25. vegyület, 4. reakcióvázlat) mg (0,085 mmol) 225. vegyületnek 0,5 ml diklór-metánnal készült oldatához 11,8 mg (0,103 mmól) trimetil-szilil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd a reakcióelegyhez telített ammónium-klorid-oldatot adunk és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; így olajos terméket kapunk, amit preparatív TCL segítségével tisztítunk (szilikagél, etil-acetát), így 5,1 mg (10,0 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,06 (t, 3H); 1,90 (m, 2H); 2,01 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,27 (s, 3H); 3,51 (m, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 4,20 (m, 4H); 4,80 (m, 2H); 5,21 (m, 2H); 5,82 (m, 2H); 6,68 (s, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,34.
7. példa
Transz-2-[3-(2-(N’-hidroxi-N'-szubsztituált ureidil)-propoxi )-4-propoxi-5-metil-szulf onil-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (26-27. vegyület, 5. reakcióvázlat)
Transz-2-[3-(propoxi-2-on)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-fen il)-tetrahidrof urán (228. vegyület, 5. reakcióvázlat)
330 mg (0,71 mmol) 221. vegyületnek 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 273,7 mg (1,98 mmol) kálium-karbonátot, 73,3 mg (0,79 mmol) klór-acetont és 292,5 mg (0,79 mmol) tetrabutil-ammónium-jodidot adunk. A reakcióelegyet 40 °C hőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, majd vízzel meghígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; így 355 mg (94,9 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,08 (t, 3H); 1,92 (m, 2H); 1,99 (m, 2H);
2,33 (s, 3H); 2,49 (m, 2H); 3,27 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,21 (t, 2H); 4,68 (s, 2H); 5,20 (m, 2H); 6,60 (s, 2H);
7,18 (d, 1H); 7,60 (d, 1H).
Transz-2-[3-(propoxi-2-ol)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-fen il)-tetrahidrof urán (229. vegyület, 5. reakcióvázlat)
350 mg (0,66 mmol) 228. vegyületet 1 ml tetrahidrofurán és 2 ml metanol elegyéhez adunk. Ehhez az oldathoz 25,1 mg
- 57 (0,66 mmol) nátrium-bór-hidridnek 0,5 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük, vízzel meghígítjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; így 346 mg (98,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,05 (t, 3H); 1,30 (d, 3H); 1,78 (m, 2H);
1,99 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 3,23 (s, 3H); 4,02 (m, 2H); 4,12 (t, 2H); 4,22 (m, 1 H); 5,20 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 7,28 (d, 1H);
7,51 (d, 1H).
Transz-2-[3-(2-ftálimidil)-propoxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (230. vegyület, 5. reakcióvázlat)
244 mg (0,47 mmol) 229. vegyületet, 134,4 mg (0,51 mmol) trifenil-foszfint és 82,2 mg (0,56 mmol) ftálimidet 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, ezen oldathoz 100,7 mg (0,49 mmol) diizopropil-azodikarboxilátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a terméket preparatív TLC segítségével elkülönítjük (szilikagél, hexán/etil-acetát 1:1 arányú elegye), így 211 mg (69,4 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 0,84 (t, 3H); 1,25 (d, 3H); 1,62 (m, 2H);
1,99 (m, 2H); 2,48 (m, 2H); 3,26 (s, 3H); 3,84 (m, 1H); 3,88 (s, 6H); 4,14 (m, 2H); 4,70 (m, 2H); 4,88 (m, 1H); 5,21 (m, 2H);
6,61 (s, 2H); 7,28 (m, 1H); 7,49 (m, 1 H); 7,74 (m, 2H); 7,84 (m, 2H).
- 58 Transz-2-[3-(2-amino-propoxi)-4-propoxi-5-metil-szulf onil-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil )-tetrahidrof lírán (231. vegyület, 5. reakcióvázlat) mg (0,096 mmol) 230. vegyületnek 3 ml etanollal készült oldatához 4,6 mg (0,145 mmol) hidrazin-monohidrátot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk, majd vízzel meghígítjuk és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük; a szúrletet vákuumban betöményítjük, így 44,8 mg (94,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk. 1H-NMR (CDCh) δ: 1,05 (t, 3H); 1,25 (d, 3H); 1,78 (m, 2H);
1,99 (m, 2H); 2,48 (m, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,42 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 3,95 (m, 2H); 4,12 (t, 2H); 5,21 (m, 2H);
6,61 (s, 2H); 7,28 (d, 1H); 7,51 (d, 1H).
Transz-2-[3-(2-(N'-metil-N'-hidroxi-ureidil)-propoxi)-4-propoxi-5-metil-szulf onil-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán (26. vegyület, 5. reakcióvázlat)
44,4 mg (0,090 mmol) 231. vegyületet 2 ml vízmentes diklór-metánban feloldunk, ezen oldathoz 8,9 mg (0,030 mmol) trifoszgént és 9,2 mg (0,090 mmol) trietil-amint csepegtetünk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd jeges fürdőn lehűtjük. A lehűtött oldathoz 22,7 mg (0,271 mmol) metil-hidroxi-amin-hidrokloridot és 32,9 mg (0,326 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd vízzel meghígítjuk és diklór-metánnal extrahálunk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban betöményítjük. A kapott terméket preparatív TLC segítségével tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát); így 17,4 mg (32,3 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ; 1,06 (t, 3H); 1,35 (t, 3H); 1,88 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 3,05 (s, s, 3H); 3,25 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,12 (m, 4H); 4,28 (m, 1H); 5,21 (m, 2H); 6,04 (m, 1H); 6,60 (d, 2H); 7,32 (d, d, 1H); 7,52 (d, d, 1H).
Transz-2-[3-(2-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidil)-propoxi)-4-pro poxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán (27. vegyület, 5. reakcióvázlat) mg (0,091 mmol) 231. vegyületet 2 ml vízmentes diklór-metánban feloldunk. Ezen oldathoz 8,9 mg (0,030 mmol) trifoszgént és 9,2 mg (0,090 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd jeges fürdőn lehűtjük. A lehűtött oldathoz 24,5 mg (0,275 mmol) butil-hidroxi-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldószert vákuumban betöményítjük, majd a kapott terméket preparatív TLC segítségével tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát), így 39,2 mg (67,0 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCh) δ: 0,87 (m, 3H); 1,06 (t, 3H); 1,25 (m, 2H);
1,34 (m, 3H); 1,50 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 2,48 (m, 2H); 3,24 (s, 3H); 3,41 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s, 6H);
4,10 (t, 2H); 4,14 (t, 2H); 4,26 (m, 1H); 5,21 (m, 2H); 6,07 (m, 1H); 6,60 (s, s, 2H); 7,31 (d, d, 1H); 7,51 (d, d, 1H).
···· ·· · * · ·· ·· ·· ·· · * • · · ·· ·« ··· • ·· ·· ····· · • · · · β · · ··
8. példa
Transz-2-[3-(2-(N-hidroxi-N'-szubsztituált ureidil)-propoxi)-4-propoxi-5-propil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán (28-29. vegyület, 5. reakcióvázlat)
Transz-2-[3-(propoxi-2-on)-4-propoxi-5-propil-szu Ifonil-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil )-tetrahidrof lírán (232. vegyület, 5. reakcióvázlat)
Kiindulási anyagként a 212. vegyületet alkalmazzuk; a
228. vegyület előállításánál leírtak szerint járunk el.
1H-NMR (CDCI3) δ; 1,00 (t, 3H); 1,05 (t, 3H); 1,70 (m, 2H);
1,88 (m, 2H); 1,98 (m, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,47 (m, 2H); 3,36 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,25 (t, 2H); 4,64 (s, 2H);
5,20 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 7,12 (d, 1H); 7,51 (d, 1H).
Transz-2-[3-(propoxi-2-ol)-4-propoxi-5-propil-szu Ifonil-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil )-tetrahidrof lírán (233. vegyület, 5. reakcióvázlat)
Kiindulási anyagként a 232. vegyületet alkalmazzuk, az előállítást a 229. vegyület előállításánál leírtak szerint végezzük.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,00 (t, 3H); 1,05 (t, 3H); 1,32 (d, 3H);
1,72 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 2,48 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 3,99 (m, 2H); 4,12 (t, 2H);
4,23 (m, 1H); 5,21 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 7,28 (d, 1H); 7,51 (d, 2H).
• 4 · 4 • · ·
• ·· ·· ·· «·· • · · ·· · · · · · · • · ·4 ·· 4 · ·
- 61 Transz-2-[3-(2-metil-szulfonil-propoxi)-4-propoxi-5-propi I-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-feni l)-tetrahidrofurán (234. vegyület, 5. reakcióvázlat)
580 mg (1,04 mmol) 233. vegyületnek 3 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 142,9 mg (1,25 mmol) metánszulfonil-kloridot és 189,3 mg (1,87 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot flash oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (szilikagél, hexán/etil-acetát 2:1 arányú elegye), így 600 mg (91,6 %) cím szerinti vegyületet kapunk. 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,01 (t, 3H); 1,06 (t. 3H); 1,58 (d, 3H);
1,72 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 3,08 (s, 3H); 3,38 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,16 (m, 4H);
5,20 (m, 2H); 6,61 (s, 2H); 7,28 (d, 1H); 7,51 (d, 1H).
Transz-2-[3-(2-hidroxi-amino-propoxi)-4-propoxi-5-propil-szulfonil-fenil-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (235. vegyület, 5. reakcióvázlat)
212 mg (0,34 mmol) 234. vegyületnek 5 ml etanollal készült oldatához 80,3 mg (0,76 mmol) nátrium-karbonátot és
35,1 mg (0,50 mmol) hidroxi-amin-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 40 óra hoszszat forraljuk, majd vízzel meghígítjuk és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; így olajos terméket kapunk, amit flash oszlopkromatográfia segítségével tiszti- tünk (szilikagél, etil-acetát), így 30 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,01 (t, 3H); 1,06 (t, 3H); 1,25 (d, 3H);
1,74 (m, 2H); 1,89 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 3,39 (m, 2H); 3,48 (m, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,11 (m, 2H);
5,21 (m, 2H); 6,61 (s, 2H); 7,31 (d, 1H); 7,51 (d, 1H).
Transz-2-[3-(2-(N'-amino-N-hidroxi-ureidil-propoxi)-4-propoxi-5-propil-szulf onil-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán (28. vegyület, 5. reakcióvázlat) mg (0,052 mmol) 235. vegyületnek 1 ml diklór-metánnal készült oldatához 6,0 mg (0,052 mmol) trimetil-szilil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. Az olajos terméket preparatív TLC segítségével tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát), így 10,7 mg (33,4 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,01 (m, 6H); 1,26 (d, 3H); 1,70 (m, 2H);
1,84 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 2,46 (m, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,00 (m, 1H); 4,21 (m, 3H); 4,71 (m, 1H);
5,20 (m, 2H); 5,29 (széles s, 2H); 6,60 (s, 2H); 7,27 (d, 1H);
7,49 (d, 1H).
• · · · · · · « »· ·· ····« • · · · · · ·
- 63 Transz-2-[3-(2-(N'-metil-N-hidroxi-ureidil)-propoxi)-4-propoxi)-5-propi I-szulf onil-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-f enil)-tetrahidrofurán (29. vegyület, 5. reakcióvázlat) mg (0,031 mmol) 235. vegyületnek 0,5 ml diklór-metánnal készült oldatához 1,8 mg (0,031 mmol) metil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 0,5 óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a kapott terméket preparatív TCL segítségével tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát), így 4,4 mg (22,4 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,01 (t, t, 6H); 1,29 (m, 3H); 1,71 (m, 2H);
1,85 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 2,47 (m, 2H); 2,80 (d, 3H); 3,37 (t, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,11 (m, 4H); 4,74 (m, 1H);
5,21 (m, 2H); 6,88 (m, 1H); 6,61 (s, 2H); 7,28 (d, 1H); 7,49 (d, 1H).
9. példa
Transz-2-[3-(3-(N,-hidroxi-N*-szubsztituált ureidil)-etoxi)-4-propoxi-5-metánszu Ifoni I-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán (30-32. vegyület, 6. reakcióvázlat)
Transz-2-[3-(3-( N-benzil-oxi-karbonil-ami no)-propoxi)-4-etoxi-5-metánszulfonil-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi -fenil)-tetrahidrofurán (236. vegyület, 6. reakcióvázlat)
437 mg (1 mmol) 221. vegyületnek 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 414 mg (3 mmol) kálium-karbonátot és 322 mg (1,25 mmol) 2-bróm-1-(N-benzil-oxi-karbonil)-etil-amint adunk. A reakcióelegyet 40 °C hőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, vízzel meghígítjuk, majd etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük, így olajos terméket kapunk, amit flash oszlopkromatográfia segítségével tisztítunk (szilikagél, hexán/etil-acetát 2:1 arányú elegye), így 563 mg (92 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,03 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 2,08 (m, 2H);
2,50 (m, 2H); 3,26 (s, 3H); 3,70 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s,
6H); 4,11 (m, 4H); 5,10 (s, 2H); 5,20 (m, 2H); 6,60 (s, 2H);
7,25 (d, 1H); 7,31 (m, 4H); 7,49 (d, 1H).
Transz-2-[3-(3-amino-etoxi)-4-propoxi-5-metánszulfonil-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-feni l)-tetrahidrof urán (237. vegyület, 6. reakcióvázlat)
614 mg (1 mmol) 236. vegyületnek 50 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 %-os aktívszenes palládium (909 mg) és 21 ml ciklohexán jelenlétében 2,5 óra hosszat forraljuk. A katalizátort Celiten végzett szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük, így 387 mg (82 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,05 (t, 3H); 1,99 (m, 2H); 2,02 (m, 2H);
2,47 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,10 (t, 2H); 4,15 (t, 2H); 5,20 (m, 2H); 6,60 (2, 2H); 7,26 (d, 1H); 7,46 (d, 1H).
• ·
- 65 Transz-2-[3-(3-(N'-metil-N'-hidroxi-ureidil)-propoxi)-4-propoxi-5-propil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán (30. vegyület, 6. reakcióvázlat) mg (0,1 mmol) 237. vegyületet 5 ml vízmentes diklór-metánban feloldunk. Ezen oldathoz 14 mg (0,048 mmol) trifoszgént és 25 μΙ (0,18 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd jeges fürdőn lehűtjük. A lehűtött oldathoz 20 mg (0,239 mmol) metil-hidroxil-amin-hidrokloridot és 54 μΙ (0,394 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a kapott terméket preparatív TLC segítségével tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát), így 44 mg (76 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,0 (t, 3H); 1,90 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,30 (s, 3H); 3,85 (m, 11H); 4,15 (t, 2H); 4,25 (t, 2H); 5,20 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 7,28 (d, 1H);
7.48 (d, 1H).
Fentiek szerint eljárva, kiindulási anyagként a megfelelő hidroxil-amin-származékot alkalmazva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
31. vegyület, 6. reakcióvázlat:
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,10 (m, 6H); 1,90 (m, 2H); 2,00 (m, 2H);
2.49 (m, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,40 (m, 2H); 3,70 (m, 2H); 3,85 (m, 11H); 4,15 (t, 2H); 4,25 (t, 2H); 5,20 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 7,28 (d, 1H); 7,48 (d, 1H).
- 66 • ·· ·· ·· ··· • ·· ·· ····· · • · ·· ·· · ··
32. vegyület, 6. reakcióvázlat:
’H-NMR (CDCh) δ: 0,09 (t, 3H); 1,10 (t, 3H); 1,30 (m, 4H);
1,90 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,40 (m, 2H); 3,70 (m, 2H); 3,85 (m, 11H); 4,15 (t, 2H); 4,25 (t, 2H); 5,20 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 7,28 (d, 1H); 7,48 (d, 1H).
10. példa
Transz-2-[3-(4-(N'-hidroxi-N'-szubsztituált u reidi ^-buti loxi-4-propoxi-5-metil-szu Ifonil-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán (33-37. vegyület, 7. reakcióvázlat)
Transz-2-[3-(4-ftáli midii-butil-oxi )-4-propoxi-5-metil-szulfonil -fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrof lírán (238. vegyület, 7. reakcióvázlat)
437 mg (1 mmol) 221. vegyületnek 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 180 mg (1,30 mmol) kálium-karbonátot, majd 423 mg (1,5 mmol) N-(4-bróm-butil)-ftálimidot adunk, a reakcióelegyet 100 °C hőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, ezután vízzel meghígítjuk, majd etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük; az így kapott olajos terméket flash oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (szilikagél, 1:1 hexán/etil-acetát) (600 mg, 94 %). 1H-NMR (CDCh) Ö: 1,02 (t, 3H); 1,70-2,10 (m, 8H); 2,5 (m, 2H); 3,24 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,12 (m, 4H);
5,20 (m, 2H); 6,61 (s, 2H); 7,22 (d, 1H); 7,51 (d, 1 H); 7,74 (m, 2H); 7,86 (m, 2H).
• · · ·· ·· ··· • ·· ·· ··*·· · ·· ·· ·· · · ·
- 67 Transz-2-[3-(4-amino-butiloxi)-4-propoxi-5-metil-szulfo ni I-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil )-tetrahidrof lírán (239. vegyület, 7. reakcióvázlat)
319 mg (0,5 mmol) 238. vegyületnek 30 ml etanollal készült oldatához 120 μΙ (1,74 mmol) hidrazin-monohidrátot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd vízzel meghígítjuk, és metilén-kloriddal extrahálunk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, ezután vákuumban betöményítjük; így 160 mg (60 %-os hozam) cím szerinti vegyületet kapunk. 1H-NMR (CDCh) δ; 1,05 (t, 3H); 1,70-2,10 (m, 8H); 2,50 (m, 2H); 3,24 (s, 3H); 3,39 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s, 6H);
4,14 (m, 4H); 5,21 (m, 2H); 6,61 (s, 2H); 7,28 (d, 1 H); 7,51 (d, 1H).
Transz-2-[3-(4-(N'-metil-N'-hidroxi-ureidil)-butiloxi)-4-propoxi-5-metil-szulf oni I-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi -fenil)-tetrahidrofurán (33. vegyület, 7. reakcióvázlat)
53,7 mg (0,1 mmol) 239. vegyületet 20 ml vízmentes diklór-metánban feloldunk. Az oldathoz 13 mg (0,048 mmol) trifoszgént és 27 μΙ (0,197 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd jeges fürdő segítségével lehűtjük. A lehűtött oldathoz 20 mg (0,239 mmol) metil-hidroxi-amin-hidrokloridot és 54 μΙ (0,394 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd vízzel meghígítjuk és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes • · · · ·· ·» · ·· ·· · · ·· · · • ·· ·· ·· ··· • · · ·· ····· · ·· * · · · · · ·
- 68 magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. Az így kapott terméket preparatív TLC segítségével tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát), 42 mg cím szerinti vegyületet kapunk (49 %).
1H-NMR (CDCh) δ: 1,05 (t, 3H); 1,70 (m, 2H); 1,87 (m, 4H);
1,99 (m, 2H); 2,47 (m, 2H); 3,06 (s, 3H); 3,26 (s, 3H); 3,30 (m,
2H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,13 (m, 4H); 5,21 (m, 2H);
6,61 (s, 2H); 7,23 (d, 1 H); 7,52 (d, 1H).
A fentiekben leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket, a művelethez a megfelelő hidroxil-amin-származékot használjuk.
34. vegyület, 7. reakcióvázlat:
1H-NMR (CDCh) δ: 1,05 (m, 6H); 1,70 (m, 2H); 1,87 (m, 4H);
1,99 (m, 2H); 2,47 (m, 2H); 3,26 (s, 3H); 3,36 (m, 2H); 3,84 (s,
3H); 3,88 (s, 6H); 4,13 (m, 4H); 4,40 (m, 1H); 5,21 (m, 2H);
6.61 (s, 2H); 7,23 (d, 1H); 7,52 (d, 1H).
35. vegyület, 7. reakcióvázlat:
1H-NMR (CDCh) d 1,05 (t, 3H); 1,10 (m, 6H); 1,70 (m, 2H);
1,87 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 2,47 (m, 2H); 3,26 (s, 3H); 3,36 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,87 (m, 2H); 3,88 (s, 6H); 4,13 (t, 2H);
4.62 (d, 2H); 5,21 (m, 2H); 5,86 (m, 1H); 5,99 (m, 1H); 6,61 (s, 2H); 6,99 (s, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,52 (d, 1H).
36. vegyület, 6. reakcióvázlat:
1H-NMR (CDCh) δ: 0,90 (t, 3H); 1,05 (t, 3H); 1,30 (m, 2H);
1,55 (m, 2H); 1,70 (m, 4H); 1,87 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 2,47 (m, 2H); 3,26 (s, 3H); 3,30 (s, 3H); 3,45 (m, 2H); 3,84 (s, 3H);
• · • ·
3,88 (s, 6H); 4,13 (m, 4H); 5,21 (m, 2H); 6,61 (s, 2H); 7,23 (d, 1H); 7,52 (d, 1H).
37. vegyület, 4. reakcióvázlat:
’H-NMR (CDCI3) δ: 0 ,90 (t, 3H); 1,05 (t, 3H); 1,30 (m, 4H);
1,55 (m, 2H); 1,70 (m, 4H); 1,87 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 2,47 (m, 2H); 3,26 (s, 3H); 3,30 (s, 3H); 3,45 (m, 2H); 3,84 (s, 3H);
3,88 (s, 6H); 4,13 (m, 4H); 5,21 (m, 2H); 6,61 (s, 2H); 7,23 (d, 1H); 7,52 (d, 1H).
11. példa
-Hidroxi-4-ftálimido-2-butin (240. vegyület, 8. reakcióvázlat)
430 mg (5,0 mmol) 1,4-dihidroxi-2-bútint, 1,44 g (5,5 mmol) trifenil-foszfint és 1,47 g (10,0 mmol) ftálimidet 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk. Az oldathoz argongáz bevezetése közben keverés közben 1,09 ml (5,25 mmol) diizopropil-azodikarboxilátot csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük, ezután a reakcióelegyből a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 25 ml metilén-klorid és 25 ml etil-acetát elegyében feloldjuk, az oldhatatlan ftálimidet szűréssel eltávolítjuk, majd a szürletet vákuumban betöményítjük. A maradékot flash oszlopkromatográfiával tisztítjuk (eluálószerként etil-acetát/hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva). így 570 mg (53 %) 1-hidroxi-4-ftálimido-2-butint kapunk (240. vegyület) fehér színű szilárd termék formájában.
• · • ·· ·* · · ··· • ·· · · ····· · * ·········
- 70 1H-NMR (CDCI3) δ: 7,88 (2H, dd, J = 5,7, 3,1 Hz), 7,74 (2H, dd, J = 5,7, 3,1 Hz), 4,49 (2H, t, J = 2,0 Hz), 4,24 (2H, dt, J = 6,2, 2,0 Hz), 1,92 (1H, t, J = 6,2 Hz).
Transz-2-(3-metil-szulfonil-5-(4-ftálimido-but-2-inil-oxi)-4-propil-oxi-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil )-tetrahidrofurán (244. vegyület, 8. reakcióváztat) mg (0,33 mmol) 1 -hidroxí-4-ftáIimido-2-butint (240. vegyület) és 46 ml (0,33 mmol) trietil-aminnak 3,0 mmol vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához keverés közben 0 °C hőmérsékleten argongáz bevezetése közben 25 ml (0,33 mmol) metán-szulfonil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 30 percig 0 ’C hőmérsékleten, majd 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, ezután 10 ml metilén-kloriddal meghígítjuk, majd 2 x 15 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, ezután vákuumban betöményítjük, így a 241. vegyületet kapjuk.
130 mg (0,28 mmol) transz-2-(3-hidroxi-5-metil-szulfonil-4-propil-oxi-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrof uránt (242. vegyület) 1,5 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk, az oldathoz 58 mg (0,42 mmol) K2CO3-t adunk. Az elegyet argongáz bevezetése közben 30 percig keverjük, majd a fentiek szerint előállított 241. vegyületet tartalmazó oldatból 1,0 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 70 °C hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet 25 ml metilén-kloriddal meghígítjuk, majd 25 ml vízzel mossuk. A vizes fázist 25 ml metilén-kloriddal egyszer extraháljuk. Az egyesített metilén-klorid extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáttal szárítt C i.
C , c te
4, Cl · · «1'
C C t C C ..«···
- 71 juk, majd vákuumban betöményítjük, így transz-2-[3-metil-szulfonil-5-(4-ftálimido-but-2-inil-oxi)-4-propil-oxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofuránt kapunk (244. vegyület), amit további tisztítás nélkül használunk fel.
1H-NMR (CDCI3) δ: 7,85 (2H, dd, J = 5,3, 3,2 Hz), 7,73 (2H, dd, J = 5,3, 3,2 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,0 Hz); 7,32 (1H, d, J = 2,0 Hz); 6,62 (2H, s), 5,16-5,21 (2H, m), 4,77 (2H, s), 4,49 (2H, s), 4,11 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,89 (6H, s), 3,84 (3H, s), 3,24 (3H, s), 2,41-2,46 (2H, m), 1,80-2,01 (4H, m), 1,04 (3H, t, J = 6,8 Hz).
Transz-2-[3-(4-amino-but-2-inil-oxi)-5-metil-szulfonil-4-propi I-oxi-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil )-tetrahidrofurán (246. vegyület):
Az előző lépés szerint előállított 244. vegyület {transz-2-[3-metil-szulfonil-5-(4-ftálimido-but-2-inil-oxi)-4-propil-oxi-feniI]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán} teljes mennyiségét 5,0 ml etanolban feloldjuk, az oldathoz 1,36 ml (2,8 mmol) hidrazin-hidrátot adunk. Az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. Az elegyben lévő etanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 25 ml metilén-kloriddal és 25 ml vízzel meghígítjuk. A fázisokat elkülönítjük, majd a vizes fázist 25 m metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot PLC segítségével tisztítjuk (eluálószerként 5 % metanoltartalmú metilén-kloridot használunk); így 75 mg transz-2-[3-(4-amino-but-2-inil-oxi)-5-metil-szulfonil-4-propil-oxi-fen il]-5-(3,4,5-tri metoxi• · * • ·· · ·
- 72 -fenil)-tetrahidrofuránt (244. vegyület) kapunk, a 242. kiindulási anyagra számított hozam: 50 %.
1H-NMR (CDCI3) Ő: 7,55 (1H, d, J = 2,0 Hz); 7,37 (1H, d, J = 2,0 Hz); 6,59 (2H, s), 5,16-5,28 (2H, m), 4,79 (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,87 (6H, s), 3,81 (3H, s), 3,44 (2H, s), 3,23 (3H, s), 2,43-2,50 (2H, m), 1,83-2,03 (4H, m), 1,57 (2H, széles s); 1,04 (3H, t, J = 6,6 Hz).
Transz-2-[3-[4-(N,-metil-N'-hidroxi-ureidil)-but-2-inil-oxi]-5-metil-szulfonil-4-propil-oxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (38. vegyület, 8. reakcióvázlat) mg (0,14 mmol) transz-2-[3-(4-amino-but-2-inil-oxi)-5-metil-szulfonil-4-propil-oxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofuránt (246. vegyület), 41 ml (0,3 mmol) trietil-amint és
14,2 mg (0,05 mmol) trifoszgént 3,0 ml vízmentes metilén-kloridban feloldunk, majd az elegyet argongáz bevezetése közben 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd ehhez 23 mg (0,28 mmol) N-hidroxi-metil-amin-hidrokloridnak és 41 ml (0,3 mmol) trietil-aminnak 2 ml tetrahidrofurán és 0,5 ml víz elegyével készült oldatát adjuk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet 25 ml metilén-kloriddal meghígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot PLC segítségével tisztítjuk (eluálószerként 5 % metanoltartalmú metilén-kloridot használunk); így 60 mg hidroxi-karbamid-származékot kapunk (1. számú vegyület) 71 %-os hozammal.
- 73 ···· ·· ·. ··» • · » · · · * * * ·· · «··· « ·· ·· · *·· ·4
3· ·· ·· ··»
IR (film) 3385, 2940, 2251, 1649, 1593, 1466, 1306, 1235, 1128, 1036 cm'1.
1H-NMR (CDCI3) δ: 7,59 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,27-7,36 (2H, m), 6,61 (2H, s), 5,89 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,20-5,28 (2H, m), 4,82 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,82-3,98 (11 H, m), 3,28 (3H, s), 2,93 (3H, s), 2,46-2,53 (2H, m), 1,80-2,07 (4H, m), 1,05 (3H, t, J = 6,9 Hz).
13C NMR (CDCI3) δ 160,54, 153,40, 151,10, 146,88, 139,13, 138,01, 134,79, 118,85, 118,57, 102,79, 102,59, 86,00, 82,44, 81,14, 77,50, 60,90, 57,35, 56,25, 43,56, 38,60, 35,77, 35,57, 35,40, 30,03, 23,28, 10,43.
Transz-2-[3-propil-szulfonil-5-(4-ftálimido-but-2-inil· -oxi )-4-propil-oxi -fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi -fenil )-tetrahidrofurán (245. vegyület)
A 244. vegyület előállításánál leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 36 mg (0,073 mmol) 243. vegyületet használunk; így a 245. vegyülethez jutunk. A hozam érték nem került meghatározásra; az így kapott anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. 1H-NMR (CDCI3) δ: 7,83 (2H, dd, J = 5,0, 3,3 Hz), 7,71 (2H, dd, J = 5,0, 3,3 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,30 (1H, d, J =
1,9 Hz), 6,60 (2H, s), 5,10-5,21 (2H, m), 4,76 (2H, s), 4,47 (2H, s), 4,08 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,86 (6H, s), 3,83 (3H, s), 3,32-3,37 (2H, m), 2,39-2,43 (2H, m), 1,60-2,05 (6H, m), 0,94-1,23 (6H, m).
• · · ·· β · ··· • ·· · · ····· · ·· ·· ·· · c ·
- 74 Transz-2-[3-(4-amino-but-2-inil-oxi)-5-propil-szulfonil-4-propi I-oxi-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil )-tetrahidrofurán (247. vegyület)
A 246. vegyület előállításnál leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként az előző lépésben előállított 245 vegyület teljes mennyiségét használjuk, így 15 mg 247. vegyületet kapunk (37 % hozam, a 243. kiindulási anyagra számítva). 1H-NMR (CDCh) δ: 7,54 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,38 (1H, d, J =
1,6 Hz), 6,61 (2H, s), 5,15-5,30 (2H, m), 4,81 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,88 (6H, s), 3,84 (3H, s), 3,47 (2H, széles s); 3,36-3,41 (2H, m), 2,40-2,55 (2H, m), 1,65-2,05 (8H, m), 0,97-1,08 (6H, m).
Transz-2-[3-[4-(N*-butil-N'-hidroxi-ureidil)-but-2-inil-oxi]-5-propil-szu lfonil-4-propi I-oxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán (39. vegyület, 8. reakcióvázlat)
E vegyület előállításánál a metil-szulfonil-N-metil-analóg előállításánál leírtak szerint járunk el. Kiindulási anyagként 15 mg (0,027 mmól) 247. vegyületet használunk, így 5 mg (27 %) 39. vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCh) δ: 7,57 (1H, d, J = 2,0 Hz); 7,37 (1H, d, J = 2,0 Hz); 7,27-7,36 (2H, m), 6,61 (2H, s), 5,89 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,20-5,28 (2H, m), 4,83 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,95-4,05 (2H, m), 3,90 (6H, s), 3,85 (3H, s), 3,38-3,40 (2H, m), 3,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,43-2,55 (2H, m), 1,68-2,10 (6H, m), 1,35-1,50 (2H, m), 1,15-1,20 (2H, m), 0,95-1,12 (6H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,1 Hz).
12. példa
Transz-2-[3-metil-szulfonil-5-(4-hidroxi-but-2-inil-oxi)-4-propil-oxi -fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi -fenil )-tetrahidrofurán (248. vegyűlet, 9. reakcióvázlat)
130 mg (0,28 mmol) transz-2-[3-hidroxi-5-metil-szulfonil-4-propil-oxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofuránt (242. vegyűlet), 87 mg (0,33 mmol) trifenil-foszfint és 36 mg (0,42 mmol) 1,4-dihidroxi-but-2-in-t 2 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk; argongáz bevezetése és keverés közben az oldathoz 62 ml (0,315 mmol) diizopropil-azodikarboxilátot csepegtetünk. Az így kapott oldatot 80 °C hőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot PLC segítségével tisztítjuk (eluálószerként etil-acetát/hexán 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk), így 120 mg (80 %) 248. vegyűletet kapunk.
1H-NMR (CDCIs) δ: 7,58 (1H, d, J = 2,0 Hz); 7,43 (1H, d, J = 2,0 Hz); 6,62 (2H, s), 5,18-5,21 (2H, m), 4,85 (2H, d, J = 1,7 Hz), 4,28-4,30 (2H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,89 (6H, s), 3,84 (3H, s), 3,26 (3H, s), 2,40-2,55 (2H, m), 1,72-2,05 (5H, m), 1,07 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Transz-2-[3-[4-(N-fenoxi-karbonil-oxi-N-fenoxi-karbonil-amino)-but-2-inil-oxi]-5-metil-szulfonil-4-propi I-oxi -fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi -fenil )-tetrahidrofurán (249. vegyűlet, 9. reakcióvázlat)
120 mg (0,224 mmol) 248. vegyűletet, 65 mg (0,246 mmol) trifenil-foszfint és 61 mg (0,236 mmol N,O-bisz-(fenoxi-karbonil)-hidroxil-amint 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, az oldathoz argongáz bevezetése és keverés köz- 76 ben 47 ml (0,236 mmol) diizopropil-azodikarboxilátot csepegtetünk. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 óra hoszszat keverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot PLC segítségével tisztítjuk (eluálószerként etil-acetát/hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk); így 125 mg (72 %) 302. vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCh) δ: 7,60 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,09-7,43 (11 H, m), 6,60 (2H, s), 5,18-5,29 (2H, m), 4,89 (2H, s), 4,66 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,84 (9H, s), 3,25 (3H, s), 2,40-2,52 (2H, m), 1,85-2,00 (4H, m), 1,06 (3H, t, J = 7,4 Hz).
T ransz-2-[3-[4-(N-hidroxi-ureidil)-but-2-inil-oxi]-5-meti I-szulf oni l-4-propil-oxi-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi -fenil)-tetrahidrofurán (40. vegyület, 9. reakcióvázlat) mg (0,083 mmol) 249. vegyületet 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, az oldathoz argongáz bevezetése közben 33 mg (0,83 mmol) nátrium-amidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 25 ml metilén-klorid és 25 ml víz elegyével kirázzuk. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist 25 ml metilén-kloriddal még egyszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot PLC segítségével tisztítjuk, eluálószerként 5 % metanol tartalmú metilén-kloridot használunk; így 4 mg (8,1 %) 40. vegyületet, valamint 10 mg 242. vegyületet kapunk. 1H-NMR (CDCh) δ: 7,61 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,38 (1H, d, J =
1,6 Hz), 6,62 (2H, s), 5,35 (1 H, t, J = 7,1 Hz), 5,24 (1H, t, J =
7,1 Hz), 5,00 (2H, d, J = 2,2 Hz), 4,14 (2H, t, J = 6,6 Hz), • · · · • ·
- 77 3,81-3,87 (11 H, m), 3,26 (3Η, s), 2,40-2,60 (2H, m), 1,80-2,15 (4H, m), 1,05 (3H, t, J = 7,4 Hz).
13. példa Transz-2-[3-(2-(N*-hidroxi-N*-szubsztituált ureidil)-etoxi )-4-propoxi-5-metil-szulfonil-feni I )-5-[5-(2,3-dimetoxi)-piridil]-tetrahidrofurán (41-44. vegyület, 10. reakcióvázlat) és transz-2-[3-(2-(N*-hidroxi-N*-buteil-u reidil)-etoxi )-4-propoxi-5-propil-szulfonil-fenil]-5-[5-(2,3-dimetoxi)-piridil]-tetrahidrofurán (45. vegyület,
10. reakcióvázlat)
Transz-2-(3-benzil-oxi-4-propoxi-5-propil-szulfonil-fenil)-5-[5-(2,3-dimetoxi)-piridil]-tetrahidrofurán (251. vegyület, 10. reakcióvázlat) mg (0,11 mmol) 250. vegyületet (a vegyület az
011 847 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint lett előállítva) 0,5 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, az oldatot -78 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd a lehűtött oldathoz 0,31 ml (0,31 mmol) lítium-bisz(trimetiI-sziIil)-amidőt csepegtetünk. Az elegyet 20 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 117 mg (0,75 mmol) jód-etánt, további 40 perc eltelte után telített, ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd a terméket flash oszlopkromatográfia segítségével elkülönítjük (szilikagél, hexán/etil-acetát 2:1 arányú elegye) (25 mg, 39,6 %).
1H-NMR (CDCIa) δ: 1,00 (m, 6H); 1,74 (m, 2H); 1,85 (m, 2H);
1,99 (m, 2H); 2,46 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,02 (s, • · · · • · • · » ·· · · «· · · · • ·· ·· ····· · • · ·· ·· · «V
- 78 3H); 4,16 (t, 2H); 5,16 (s, 2H); 5,20 (m, 2H); 7,12 (d, 1H);
7,32 (d, 1H); 7,42 (m, 4H); 7,50 (d, 1H); 7,72 (d, 1H).
Transz-2-(3-hidroxi-4-propoxi-5-metil-szulf onil -fenil )-5-[5-(2,3-d i metoxi )-pi ridi I]-tetrahidrofurán (252. vegyület, 10. reakcióvázlat)
300 mg (0,57 mmol) 250. vegyületet 2 ml etil-acetátban feloldunk, az oldatot 30 mg 10 %-os aktívszenes palládium jelenlétében 1,5 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűréshez Celitet használunk, a szűrletet vákuumban betöményítjük, így 261 mg (105,2 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCh) δ: 1,04 (t, 3H); 1,88 (m, 2H); 1,96 (m, 2H);
2,45 (m, 2H); 3,21 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 4,10 (t, 2H); 5,15 (m, 2H); 7,10 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,44 (d, 1 H);
7,67 (d, 1H).
Transz-2-(3-hidroxi-4-propoxi-5-propil-szulf onil -fenil )-5-[5-(2,3-dimetoxi)-piridil]-tetrahidrofurán (253. vegyület, 10. reakcióvázlat)
A 252. vegyület előállításánál leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 251. vegyületet használjuk. 1H-NMR (CDCh) δ: 1,01 (t, 3H); 1,09 (t, 3H); 1,72 (m, 2H);
1,90 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 3,34 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 4,10 (t, 2H); 5,20 (m, 2H); 6,07 (s, 1H);
7,11 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,70 (d, 1H).
• · · · • · • · * ·· · · «·· • ·· ·· ····· · «· ·e ·· « 9·
- 79 Transz-2-[3-(2-N-benzil-oxi-karbonil-ami no-etoxi )-4-propoxi-5-metil-szulf onil-fenil)]-5-(5-(2,3-di metoxi )-piridiI]-tetrahidrofurán (254. vegyület, 10. reakcióvázlat)
223 g (0,51 mmol) 252. vegyületnek 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 211,6 mg (1,53 mmol) kálium-karbonátot és 158 mg (0,61 mmol) 2-bróm-1-(N-benzil-oxi-karbonil)-etil-amint adunk. A reakcióelegyet 40 °C hőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, majd etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban betöményítjük; így 200 mg (63,9 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,02 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 2,99 (m, 2H);
2,49 (m, 2H); 3,22 (s, 3H); 3,65 (m, 2H); 3,90 (s, 3H); 4,00 (s,
3H); 4,12 (m, 4H); 5,10 (s, 2H); 5,20 (m, 2H); 7,10 (d, 1H);
7,26 (d, 1H); 7,34 (m, 4H); 7,51 (d, 1H); 7,70 (d, 1H).
Transz-2-[3-(2-N-benzil-oxi-karbonil-amino-etoxi)-4-propoxi-5-propil-szulf onil-fenil )]-5-[5-(2,3-di metoxi )-piridiI]-tetrahidrofurán (255. vegyület, 10. reakcióvázlat)
A 254. vegyület előállításnál leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 253. vegyületet használjuk. 1H-NMR (CDCh) δ: 1,00 (t, 3H); 1,02 (t, 3H); 1,70 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,35 (m, 2H); 2,48 (m, 2H); 2,65 (m, 2H); 3,90 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 4,08 (t, 2H); 4,15 (t, 2H);
• · · • ·· ·· · · ··· c ·· ·« ····· · • · ·· ·· ♦ ··
5,10 (s, 2H); 5,20 (m, 2H); 7,10 (d, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,32 (m, 4H).
Transz-2-[3-(2-ami no-etoxi )-4-propoxi-5-metil-szulfonil -fenil]-5-[5-(2,3-di metoxi-pirid il)-tetrahidrof urán (256. vegyület, 10. reakcióvázlat) mg (0,14 mmol) 254. vegyületet 2 ml etanolban feloldunk, az oldathoz 12 mg 10 %-os aktívszenes palládiumot és 3 ml ciklohexánt adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 óra hosszat forraljuk. A katalizátort Celiten végzett szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük, így 54 mg (82,2 %) terméket kapunk. 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,04 (t, 3H); 1,87 (m, 2H); 2,00 (m, 2H);
2,49 (m, 2H); 3,22 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 4,12 (m, 4H); 5,20 (m, 2H); 7,10 (d, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,50 (d, 1H);
7,70 (d, 1H).
Transz-2-[3-(2-amino-etoxi)-4-propoxi-5-propil-szulfonil-fenil]-5-(5-(2,3-di metoxi )-piridil]-tetrahidrofurán (257. vegyület, 10. reakcióvázlat)
A 256 vegyület előállításánál leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 255. vegyületet alkalmazzuk. 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,00 (t, 3H); 1,06 (t, 3H); 1,72 (m, 2H);
1,86 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 2,72 (m, 2H); 3,11 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,90 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 4,10 (t, 3H);
4,20 (t, 3H); 5,20 (m, 2H); 7,10 (d, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,50 (d, 1H).
- 81 T ransz-2-[3-(2-(N'-hidroxi-N-metil-ureidil)-etoxi)-4-propoxi-5-metil-szulfoni I-fenil]-5-[5-(2,3-d i metoxi )-piridil]-tetrahidrofurán (41. vegyület, 10. reakcióvázlat) mg (0,063 mmol) 256. vegyületet 3 ml vízmentes diklór-metánban feloldunk. Az oldathoz 6,1 mg (0,021 mmol) trifoszgént és 6,3 mg (0,063 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd jeges fürdőn lehűtjük. A lehűtött oldathoz 15,7 mg (0,187 mmol) metil-hidroxil-amin-hidrokloridot és 26,3 mg (0,295 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldószert vákuumban betöményítjük, majd a kapott terméket preparatív TLC segítségével tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát), (12 mg, 34,9 %) 1H-NMR (CDCh) δ: 51,06 (t, 3H); 1,89 (m, 2H); 2,05 (m, 2H);
2,50 (m, 2H); 3,08 (s, 3H); 3,26 (s, 3H); 3,71 (m, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 4,14 (t, 2H); 4,22 (t, 2H); 5,21 (m, 2H); 6,30 (t, 1H); 6,70 (s, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,32 d1nh 7,52 (d, 1H);
7,72 (d, 1H).
Transz-2-[3-(2-(N'-hidroxi-N'-butil-ureidil)-etoxi)-4-propoxi-5-propil-szulfoni I -fenil]-5-[5-(2,3-di metoxi )-piridil]-tetrahidrofurán (45. vegyület, 10. reakcióvázlat) mg (0,098 mmol) 257. vegyületet 3 ml vízmentes diklór-metánban feloldunk. Az oldathoz 9,6 mg (0,032 mmol) trifoszgént, majd 10,0 mg (0,098 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd jeges fürdőn lehűtjük. A lehűtött oldathoz 26,3 mg
- 82 (0,295 mmol) butil-hidroxi-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a kapott terméket preparatív TLC segítségével tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát) (18 mg,
29,4 %).
1H-NMR (CDCh) δ: 1,05 (t, 9H); 1,30 (m, 2H); 1,51 (m, 2H);
1,72 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,49 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,02 (s, 3H);
4,12 (t, 2H); 4,20 (t, 2H); 5,20 (m, 2H); 6,28 (t, 1 H); 7,10 (d, 1 H); 7,30 (d, 1 H); 7,50 (d, 1 H); 7,70 (d, 1H).
Transz-2-[3-(2-(N'-hídroxi-N'-etil-ureidil)-etoxi)-4-propoxi-5-metil-szulf onil-fenil]-5-(5-(2,3-di metoxi )-piridil]-tetrahidrofurán (43. vegyület, 10. reakcióvázlat) mg (0,10 mmol) 256. vegyületet 3 ml vízmentes diklór-metánban feloldunk, az oldathoz 14 mg (0,05 mmol) trifoszgént és 26 μΙ (0,19 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd jeges fürdővel lehűtjük. A lehűtött oldathoz 20 mg (0,20 mól) etil-hidroxil-amin-hidrokloridot és 27 μΙ (0,20 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, az így kapott terméket preparatív TLC segítségével (szilikagél, etil-acetát) tisztítjuk.
1H-NMR (CDCh) δ: 7,75 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,30 (s, 1 H);
7,10 (s, 1H); 5,20 (m, 2H); 4,20 (t, 2H); 4,15 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 3,70 (t, 2H); 3,50 (m, 2H); 3,25 (s, 3H);
2,50 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 1,10 (m, 6H).
- 83 A fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket, kiindulási anyagként a megfelelő hidroxil-amin-származékokat használjuk.
44. vegyület, 10. reakcióvázlat:
1H-NMR (CDCI3) δ: 7,75 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,30 (s, 1H);
7,10 (s, 1H); 5,20 (m, 2H); 4,20 (t, H); 4,15 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 3,70 (t, 2H); 3,50 (m, 2H); 3,25 (s, 3H);
2,50 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 1,90 (m, H); 1,50 (m, 2H); 1,30 (m, 4H); 1,10 (m, 3H); 0,90 (t, 3H).
42. vegyület, 10. reakcióvázlat 1H-NMR (CDCI3) δ: 7,75 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,30 (s, 1H);
7,10 (s, 1H); 5,20 (m, 2H); 4,20 (t, 2H); 4,15 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 3,70 (t, 2H); 3,50 (m, 2H); 3,25 (s, 3H);
2,50 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 1,50 (m, 2H); 1,30 (m, 4H); 1,10 (m, 3H); 0,90 (t, 3H).
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek az alábbiak:
transz-2-[2-(N'-szek-butil-N'-hidroxi-ureidil-metil-furán-5-metilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, transz-2-[2-(N'-metil-N'-hidroxi-ureidil-metil-furán-5-metilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, transz-2-[2-(N'-n-butil-N'-hidroxi-ureidil-metil-furán-5-metilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
- 84 transz-2-[2-(N'-szek-butil-N'-hidroxi-ureidil-metil-furán-5-met ilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szu Ifonil-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, transz-2-[2-(N'-hidroxi-ureidil-metil-furán-5-metilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-feni l)-tetrahidrofurán, transz-2-[2-(N'-(3-metil-butil)-N'-hidroxi-ureidil-metil-furán-5-metilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, transz-2-[2-(N'-izopropil-N'-hidroxi-ureidil-metil-furán-5-metilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fenil)-5-(3,4I5-tri metoxi-fen il)-tetrahidrof urán, transz-2-[2-(N'-ciklopropil-metil-N'-hidroxi-ureidil-metil-furán-5-metilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán, transz-2-[2-(N'-ciklobutil-N'-hidroxi-ureidil-metil-furán-5-metilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, transz-2-[2-(N'-hidroxi-ureidil-metil-furan-5-metilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-f eni l)-tetrahidrofurán, transz-2-[2-(N'-(3-metil-propil)-N'-hidroxi-ureidil-metil-piridin-6-metilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, transz-2-[2-(N'-ciklopropil-metil-N'-hidroxi-ureidil-metil-piridin-6-metilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fenil)-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán,
- 85 transz-2-[2-(N'-n-butil-N'-hidroxi-ureidil-metil-piridin-6-metilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-fen i l)-tetrah i d rof urán, transz-2-[2-(N'-n-butil-N'-hidroxi-ureidil-metil-piridin-6-metilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-fen il)-tetrahidrofurán-hidrogén-kl őri d-só, transz-2-[2-(N'-benzil)-N'-hidroxi-ureidil-metil-piridin-6-metilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, transz-2-[2-(N,-alkil-N'-hidroxi-ureidil-metil-furán-5-metilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-fen il)-tetrahid rof urán, transz-2-[2-(N'-(3-alkil)-N'-hidroxi-ureidil-metil-piridin-6-metilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán, és transz-2-[2-(N'-hidroxi-ureidil-metil-furan-5-metilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szu Ifon il-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahid rof urán.
Biológiai hatás vizsgálata
14. példa
A PAF receptorokhoz való kötődési képesség vizsgálata
a) Humán vérlemezke lemezek előállítása
Humán vérlemezke membránt állítunk elő vérlemezke koncentrátumból (előállító: az Amerikai Vöröskereszt Szolgálat, Dedham, MA). A vérlemezkék mosására szolgáló oldattal (150 mmol/l NaCI, 10 mmol/l trisz, 2 mmol/l EDTA, pH: 7,5) a
- 86 készítményt átmossuk, majd a vérlemezkéket 5 mmol/liter MgCI2, 10 mmol/liter trisz, és 2 mmol/l EDTA tartalmú 7-es pH-jú oldatban újra szuszpendáljuk. A sejteket ezután folyékony nitrogénnel gyorsan lefagyasztjuk, majd hagyjuk lassan szobahőmérsékletre felmelegedni. A fagyasztás és felolvasztás műveletét legalább háromszor megismételjük. A membrán töredékeket további frakcionálásának céljából a szétroncsolt vérlemezke szuszpenziót egy nem folytonos sűrűségű szacharóz oszlop tetejére rétegezzük, amelynek sűrűség gradiense 0,25, 1,03 és 1,5 mól/l szacharóz, az oszlop készítéséhez 10 mmol/l MgCI2-t, 10 mmol/l Trisz-t és 2 mmol/liter EDTA-t tartalmazó 7,0 pH-jú oldatot használunk, majd az egészet 63500 x g értéken 2 óra hosszat centrifugáljuk. Azokat a membrán frakciókat, amelyek 0,25 - 1,03 M (A membrán), továbbá 1,03 - 1,5 Μ (B membrán) sűrűség gradiens között jelentkeznek, egymástól elválasztva elkülönítjük. A membrán termékek fehérjetartalmát Lowry-féle módszerrel határozzuk meg, e művelethez standardként borjú szérum albumint (BSA) használunk. A kapott membrán terméket ezután kisebb frakciókra választjuk szét (4 ml mindegyik), -80 °C hőmérsékleten szárítjuk, majd használat előtt felolvasztjuk.
b) [3H]PAF megkötés inhibitálása
A [3H]PAF-nak azon képességét, hogy a humán vérlemezke membránokon lévő specifikus receptorokhoz kötődjenek, optimális feltételek között 7,0 pH-n 10 mmol/l MgCI2 jelenlétében vizsgáljuk. 100 pg membrán fehérjét adunk egy 0,5 ml végtérfogatú oldathoz, amely 0,15 pmol (0,3 nmol/l koncentrációjú) [3H]PAF-t és ismert mennyiségű nem jelzett
- 87 PAF-t vagy PAF receptor antagonistát tartalmaz 10 mmol/l MgCI2, 10 mmol/l trisz és 0,25 % BSA tartalmú, 7,0 pH-jú oldatban. Az elegyet 4 óra hosszat 0 °C hőmérsékleten inkubáljuk, majd a megkötött és meg nem kötött [3H]PAF-t Whatman GF/C üvegszúrő segítségével vákuumban elkülönítjük. Ezen vizsgálati körülmények között a szűrőhöz kötött [3H]PAF nem mutat bomlást. A nem specifikus kötődést mint a felesleges mennyiségű jelzetlen PAF (1 mmol/l) jelenlétében végbemenő össz-kötődést fejezzük ki, ahol a felesleges mennyiségű jelzetlen PAF jelenlétében további helyettesítődés már nem következik be a nem jelzett PAF vagy PAF analógok vagy PAF receptor antagonisták növekvő koncentrációja esetében sem. A specifikus kötődést az összes kötődés és a nem specifikus kötődés különbségeként határozzuk meg.
A vizsgált vegyületek relatív hatásának értékelésére megállapítjuk a [3H]PAF kötődését az inhibitorok jelenlétében, az eredményt az inhibició százalékában fejezünk ki, ahol az inhibitorok távollétében mért összes kötődést 0 %-os gátlásként jelölünk; az 1 mmol/l jelzetlen PAF jelenlétében mért kötődést 100 %-ként tüntetjük fel. A vizsgált vegyület által előidézett gátlás százalékát az alábbi egyenlet segítségével számítjuk ki:
Gátlás0/ a - °ssz k°t°dés - (a vizsgálati vegyület jelenlétében mért ossz kötődés) χ nem specifikus kötődé s
Az IC50 értékét azon inhibitor koncentrációjaként adjuk meg, amely koncentráció szükséges a specifikus [3]PAF kötődésének 50 %-os gátlásához, a számításokat egy nem lineáris
- 88 regressziós komputer program segítségével (GraphPad Inplot, 3.0 verzió, GraphPad software, San Diego, CA) végezzük.
15. példa
A vizsgált vegyületnek a PAF-által előidézett vér bekoncentrálódására kifejtett hatása
a) Állatok
CD-1 fajtájú, 16-20 g testtömegü nőstény egereket használunk a vizsgálathoz (Charles River Laboratory, Wilmington, MA). Az állatokat csapvízzel és a rágcsálók laboratóriumi táplálékával (5001, Purina Mills, St. Louis, MO) látjuk el ad libitum. A vizsgálatot megelőzően az egereket átlagban 4 napig készítjük elő.
b) Hematocrit vizsgálat
PAF-t (1 -0-alkil-2-acetil-sn-gliceril-3-foszforil-kolin,
Sigma Chemical Co.) 0,25 % borjú szérum albumint (BSA) tartalmazó 0,9 %-os nátrium-klorid-oldatban oldunk. Kivéve a dózis hatás vizsgálatokat, 10 pg (10 ml/kg) PAF oldatot injektálunk az állatok farok vénájába. A vizsgált vegyületeket 0,5 % dimetil-szulfoxid tartalmú konyhasóoldatban feloldjuk, majd 3 mg/kg testtömeg dózisban intravénás injekció formájában adjuk az állatoknak 15 perccel a PAF kezelést megelőzően. 30-50 μΙ vért veszünk le oly módon, hogy 15 perccel a PAF beadását követően az egerek farkának végét levágjuk és ezt heparintartalmú mikro-hematokrit csőbe (O.D. 1,50 mm) viszszük.
A vizsgálati vegyületeket intravénásán adjuk az állatoknak 3 mg/kg dózisban 15 perccel a PAF beadását megelőzően
- 89 (10 pg/kg testsúly, intravénásán beadva) vagy egerenként AA (0,5 mg/fül) kezelést végzünk.
16. példa
2,5-Diaril-tetrahidrotiofén- és tetrahidrofurán-származékok hatása az endotoxin által előidézett pusztulásra egereken vizsgálva
a) Állatok
A 15. példában leírt állatfajtákat alkalmazzuk és az állatokat az ott leírtak szerint kezeljük.
b) Pusztulás vizsgálata
Frissen készített endotoxint (E. coli szerotip 0127.B8) és lipopoliszacharidot (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) 0,9 %-os nátrium-klorid-oldatban frissen feloldunk. Kivéve a dózis-hatás vizsgálatokat, az endotoxint 50 mg/kg dózisban injekció formájában adjuk be az állatok farok vénájába. A vizsgálati vegyületeket 0,5 % dimetil-szulfoxid tartalmú sóoldatban feloldjuk, majd intravénás úton injekció formájában adjuk az állatoknak 3 mg/kg testtömeg dózisban 15 perccel a PAF beadását megelőzően. Általában az állatok 12-36 órán belül elpusztulnak. A pusztulás mértékét 48 óra eltelte után állapítjuk meg, tekintettel arra, hogy 48 óra után már ritkán következik be változás.
- 90 17. példa
A találmány szerinti vegyületeknek a patkányok basophil leukémia sejtjeiben lévő 5-lipoxigenázra kifejtett hatása
a) Enzim előkészítése
Patkánytól származó mosott RBL sejteket (4 x 108) 20 ml (50 mol/liter koncentrációjú) kálium-foszfát-puffer oldatban [pH: 7,4, az oldat 10 % etilén-glikolt tartalmaz/1 mmol/liter EDTA-ra számítva (A puffer)] szuszpendálunk. A sejt szuszpenziót 20 KHz-vel 30 másodpercig ultrahanggal kezeljük, majd a kezelt szuszpenziót 10 000 x g értéken 10 percig centrifugáljuk, ezután a centrifugálást 105 000 x g-vel 1 óra hosszat folytatjuk. Az 5-lipoxigenáz tartalmú felülúszót (citozol frakció) -70 °C hőmérsékletre lehűtve tároljuk. A fehérje koncentráció meghatározását Bradford-féle módszerrel végezzük (Bradford Dye Reagent), ezen eljáráshoz borjú szérum albumint használunk standardként.
b) Enzim vizsgálat
Az 5-LO rutin vizsgálatához 50 mmol/l koncentrációjú kálium-foszfát-puffer oldatot használunk, ennek pH-ja 7,4, az oldat 200 liter végtérfogatban 2 mmol/l CaCI2-t, 2 mmol/l ATP-t, 25 mól arachidonsavat (0,1 Ci), valamint enzimet (50-100 mg protein) tartalmaz. A reakciót 24 °C hőmérsékleten 3 percig folytatjuk, majd az elegyet 0,2 mól jéghideg etil-éter:metanol:0,2 mol/liter citromsavoldat 30:4:1 arányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot -10 °C hőmérsékleten vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatnak vetjük alá, oldószer rendszerként petroléter/etil-éter/ecetsav 15:85:0,1 arányú elegyét alkalmazzuk. Azokat a szilikagél sávokat, amelyek az arachidonsavat és ennek metabolitjait tartalmazzák, szcintillációs üvegcsébe visszük, majd számlálást végzünk. Az enzim aktivitást a 3 percig oxigénezett arachidonsav mennyiségével fejezzük ki.
A találmány fentiekben történő ismertetésével a találmány szerinti megoldás különféle változatait és megoldásait szemléltettük, amelyek alkalmasak arra, hogy a gyulladásos állapotok vagy immunválaszok során képződő oxigén gyökök képződését csökkentsék; a megoldás különféle változatara szakember számára kézenfekvő. Az eltérések, módosítások és változatok mind a találmány oltalmi körébe tartoznak.

Claims (43)

  1. - 92 Szabadalmi igénypontok
    1. Az (I) általános képletú 2,5-d i a rí I-tetrah i drót i of én-, tetrahidrofurán- és 1,3-diaril-ciklopentán-származékok, amelyek képletében ahol a képletekben
    W jelentése egymástól függetlenül: -AN(OM)C(O)N(R3)R4, -AN(R3)C(O)N(OM)R4, -AN(OM)C(O)R4, -AC(O)N(OM)R4, -N(0M)C(O)N(R3)R4, -N(R3)C(O)N(OM)R4, -N(OM)C(O)R4,
    -C(0)N(0M)R4,
    -S(O)nR3,
    - 93 -S(O)4CH2C(O)A,
    -S(O)4CH2CH(OH)A, és -C(O)NHA képletú csoportok
    X jelentése 0, S, S(0), CR5;
    Y1 és Y2 jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinilvagy alkil-aril-csoport;
    (c) -AN(0M)C(0)N(R3)R4,
    -AN(R3)C(0)N(0M)R4,
    -AN(0M)C(0)R4, -AC(0)N(0M)R4,
    -AN(R3)C(O)N(OM)R4, -C(0)N(0M)R4, vagy
    -C(O)NHR3;
    ahol A jelentése adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkil-alkoxi-, rövid szénláncú alkil-(heteroaromás csoport)-(rövid szénláncú alkil)-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, alkaril- vagy aralkil-csoport;
    M jelentése hidrogénatom, gyógyászatilag megfelelő kation vagy metabolitikus úton eltávolítható leszakadó csoport;
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, halogén-(rövid szénláncú alkil)-csoport, halogénatom, vagy -COOH csoport;
    - 94 R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, olyan adott esetben szubsztituált alkilcsoport, amelyben egy vagy több szénatomot S, N vagy 0 atom helyettesít, adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amelyben adott esetben egy vagy több szénatomot S, N vagy O atom helyettesít, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil-, alkaril-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-10 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos aIkil)-tio-( 1 -10 szénatomos alkil)-, hidroxi-(1 -6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos karbonil)-(1-6 szénatomos alkil)- vagy amino-(1-6 szénatomos alkil)-csoport;
    R5 jelentése (a) hidrogénatom, (b) rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, alkaril-csoport, (c) -AN(OM)C(O)N(R3)R4, -AN(R3)C(O)N(OM)R4, -AN(OM)C(O)R4, -AC(O) N(OM)R4, -AC(O)N(OM)R4, -AS(O)nR3, -AS(O)nCH2C(O)R3, -AS(O)nCH2CH(OH)R3, -AC(O)NHR3;
    ahol a képletekben n értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2,
    - 95 A jelentése adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú aIkiI-aIkoxi-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, alkaril- vagy aralkil-csoport;
    M jelentése hidrogénatom, valamely gyógyászatilag megfelelő kation vagy metabolitikus úton eltávolítható leszakadó csoport.
  2. 2. Az (IA) általános képletü vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói, amelyek képletében
    A jelentése adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkil-alkoxi-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, alkaril- vagy aralkil-csoport;
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil-, alkaril-csoport, hidrogénatom, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-10 szénatomos alkil)- vagy (1-6 szénatomos alkil)-tio-(1-10 szénatomos alkil)-csoport;
    X jelentése N vagy C-OCH3 képletü csoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, fenil-, benzil-, vagy toluil-csoport, hidrogénatom, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1 -6 szénatomos alkil)- vagy (1-6 szénatomos alkil)-tio-(1 -6 szénatomos alkil)-csoport.
  4. 4. Az (IB) általános képletú vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag megfelelő sói, ahol a képletben
    - 96 R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil- vagy alkaril-csoport, hidrogénatom, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-10 szénatomos alkil)- vagy (1-6 szénatomos alkil)-tio-(1-10 szénatomos alkil)-csoport,
    X jelentése N vagy C-OCH3 képletü csoport, és m értéke 2 - 10-ig terjedő egész szám.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenil-, rövid szénláncú alkinil-, fenil-, benzil- vagy toluilcsoport, hidrogénatom, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy (1-6 szénatomos alkil)-tio-(1 -6 szénatomos alkil)-csoport.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek: transz-2-[4-(2-(N-hidroxi-N'-szubsztituált ureidil)-etoxi)-3-metoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[4-(2-(N-hidroxi-N'-szubsztituált ureidil)-etoxi)-3-metoxi-5-m éti l-szu Ifoni l-fen i l]-5-(3,4,5-tri metoxi-feni I)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[3-(2-(N’-hidroxi-N’-szubsztituált ureidil)-etoxi)-4-propoxi-5-propi l-szu Ifoni l-feni l]-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[3-(3-(N'-hidroxi-N'-szubsztituált ureidil)-propoxi)-4-propoxi-5-propi l-szu Ifoni l-fen il]-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán, vagy
    - 97 transz-2-[3-(2-(N'-hidroxi-N'-szubsztituált ureidil)-propoxi)-4-propoxi-5-metil-szu Ifonil-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek: transz-2-[3-(2-(N-hidroxi-N'-szubsztituált ureidil)-propoxi)-4-propoxi-5-propil-szu Ifonil-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán, transz-2-[3-(3-(N'-hidroxi-N'-szubsztituált ureidil)-etoxi)-4-propoxi-5-metil-szu Ifonil-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-feni l)-tetrahidrofurán, transz-2-[3-(4-(N'-hidroxi-N'-szubsztituált ureidil)-butil-oxi)-4-propoxi-5-metil-szu Ifonil-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-feni l)-tetrahidrofurán, vagy transz-2-[3-(4-(N'-hidroxi-N'-szubsztituált ureidil)-2-butenoxi)-4-propoxi-5-metil-szu Ifonil-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-feni l)-tetrahidrofurán.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek: transz-2-(3-metoxi-4-hidroxi-etoxi-5-jód-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-fen il)-tetrahidrof urán;
    transz-2-(3-metoxi-4-met il-szu lfoxi-etoxi-5-jód-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-5-metil-tio-fenil)-5-(3,4,5-tri metoxi-fen il)-tetrahidrofurán; transz-2-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-5-metil-szu Ifonil-fen il]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán;
    vagy
    - 98 transz-2-[4-(2-metil-szulfoxi-etoxi)-3-metoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek: transz-2-[4-(2-ftálimidil-etoxi)-3-metoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán; transz-2-[4-(2-amino-etoxi)-3-metoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[4-(2-(N'-metil-N'-hidroxi-ureidil)-etoxi)-3-metoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán; transz-2-[4-(2-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidil)-etoxi)-3-metoxi-5-metil-szulfonil-fenilj-S-íS^.S-trimetoxi-feniO-tetrahidrofurán, vagy transz-2-[4-(2-(N'-butil-N'-ciklohexanil-N'-hidroxi)-ureidil-etoxi)-3-metoxi-5-metil-szulfonil-fen il]-5-(3,4,5-tri metoxi -fenil)-tetrahidrofurán.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek: transz-2-[4-(2-N-hidroxi-amino-etoxi)-3-metoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán; transz-2-[4-(2-N-hidroxi-N'-hidrogén-ureidil)-etoxi)-3-metoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[4-(2-N-hidroxi-N'-metil-ureidil)-etoxi)-3-metoxi-5-metil-szulfonil-fenill-S-ÍS^.S-trimetoxi-feniO-tetrahidrofurán; transz-2-[4-(2-(N-hidroxi-N'-propil-ureidil)-etoxi)-3-metoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán; vagy transz-2-(3-benzil-oxi-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek: transz-2-[3-(benzil-oxi)-4-propoxi-5-(propil-szulfonil-fenil)]-5-(3,4,5-tri metoxi -fen i I)-tetrah i d rof urán; transz-2-[3-hidroxi-4-propoxi-5-(propil-szulfonil-fenil)]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán; transz-2-[3-(2-(N-benzil-oxi-karbonil-amino)-etoxi)-4-propoxi-5-(prop il-szulfonil-feni l)]-5-(3,4,5-tri metoxi-feni l)-tetrahidrofurán; transz-2-[3-(2-amino-etoxi)-4-propoxi-5-propil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-fen il)-tetrahidrofurán;
    vagy transz-2-[3-(2-(N'-N'-hidroxi-ureidil)-etoxi)-4-propoxi-5-propil-szu If on i I-f en i I ]-5-(3,4,5-tri metoxi-feni l)-tetrahid rof urán.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek: transz-2-[3-(2-(N'-(propin-2-il)-N'-hidroxi-ureidil)-etoxi)-4-propoxi-5-propil-szu Ifonil-feni l]-5-(3,4,5-tri metoxi-feni I)-tetrahidrofurán; transz-2-[3-(2-(N'-(1-metil-propil)-N'-hidroxi-ureidil)-etoxi)-4-propoxi-5-prop il-szulfonil-feni l]-5-(3,4,5-tri metoxi-feni I)-tetrahidrofurán, transz-2-[3-(2-(N'-(i -metil-propin)-N'-hidroxi-ureidil)-etoxi)-4-propoxi-5-prop il-szulfonil-feni l]-5-(3,4,5-tri metoxi-feni I)-tetrahidrofurán, vagy transz-2-[3-(2-(N'-metil-N'-hidroxi-ureidil)-etoxi)-4-propoxi-5-prop i I-szu Ifon i I -fen i l]-5-(3,4,5-tri metoxi -fenil)-tetrahid rof urán.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek:
    - 100 transz-2-[3-(3-(N’-benzil-oxi-karbonil-amino)-propoxi)-4-propoxi-5-prop il-szulfoni l-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-feni I)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[3-(3-amino-propoxi)-4-propoxi-5-propil-szulfonil-f eni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrof urán; transz-2-[3-(3-(N'-metil-N'-hidroxi-ureidil)-propoxi)-4-propoxi-5-propi I-szulfoni l-feni l]-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[3-(3-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidil)-propoxi)-4-propoxi-5-prop il-szulfoni l-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-fen il)-tetrahidrofurán;
    vagy transz-2-[3-(3-(N'-1 -metil-propin-2-il)-N'-hidroxi-ureidil)-propoxi)-4-propoxi-5-prop il-szulfoni l-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi -fenil)-tetrahidrofurán.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek: transz-2-(3-hidroxi-4-propoxi-5-metil-szulfoni l-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán; transz-2-[3-(4-ftálimidil-2-butenoxi)-4-propoxi-5-metil-szulfoni l-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi -fen il)-tetrahidrofurán; transz-2-[3-(4-amino-2-butenoxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-f eni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrof urán; transz-2-[3-(4-N'-hidroxi-ureidil)-2-butenoxi)-4-propoxi-5-m et il-szulfoni l-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrof urán; vagy transz-2-[3-(4-(N'-etil-N'-hidroxi-ureidil)-2-butenoxi)-4-propoxi-5-metil-szulfoni l-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-fen il)-tetrahidrofurán.
    - 101 -
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek: transz-2-[3-(4-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidil)-2-butenoxi)-4-propoxi-5-meti l-szulfoni l-fen i l]-5-(3,4,5-tri metoxi-feni l)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[3-(4-(N'-propin-2-il)-N'-hidroxi-ureidil)-2-butenoxi)-4-propoxi-5-met i l-szulfoni l-fen i l]-5-(3,4,5-tri metoxi-f enil)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[3-(4-(N'-(2,3-diklór-benzil)-N'-hidroxi-ureidil)-2-butenoxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-(3,415-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[3-(4-(N’-amino-N'-hidroxi-ureidil)-2-butenoxi)-4-propoxi-5-meti l-szulfoni l-fen il]-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán;
    vagy transz-2-[3-(4-bróm-2-butenoxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fen i l]-5-(3,4,5-tri metoxi-fen il)-tetrahidrof urán.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek: transz-2-[3-(4-hidroxi-amino-2-butenoxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fen il]-5-(3,4,5-tri metoxi-fen il)-tetrahidrofurán; transz-2-[3-(4-(N'-amino-N-hidroxi-ureidil)-2-butenoxi)-4-propoxi-5-m éti l-szulfoni l-fen il]-5-(3,4,5-tri metoxi-feni I)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[3-(propoxi-2-on)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-(S^.S-trimetoxi-fenilJ-tetrahidrofurán;
    transz-2-(3-propoxi)-2-ol)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-fen il)-tetrahidrofurán;
    vagy
    -102transz-2-[3-(2-ftá I i m idi l)-propoxi)-4-propoxi-5-meti I-szu If ο n i I -fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek: transz-2-[3-(2-amino-propoxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[3-(2-(N'-metil-N'-hidroxi-ureidil)-propoxi)-4-propoxi-5-met il-szulf onil-feni l]-5-(3,4,5-tri metoxi-feni l)-tetrahid rofurán;
    transz-2-[3-(2-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidil)-propoxi)-4-propoxi-5-meti l-szulfoni l-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-feni l)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[3-(propoxi-2-on)-4-propoxi-5-propi l-szulfoni l-fen il]-5-(3,4,5-tri metoxi-fen il)-tetrahidrof urán;
    vagy transz-2-[3-(propoxi-2-ol)-4-propoxi-5-propil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek: transz-2-[3-(2-meti l-szulfoni l-fenil)-4-propoxi-5-propil-
    -szu If on i l-fen i l]-5-(3,4,5-tri metoxi -fen il)-tetrahidrof urán; transz-2-[3-(2-hidroxi-amino-propoxi)-4-propoxi-5-propil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán; transz-2-[3-(2-(N'-amino-N-hidroxi-ureidÍI)-propoxi)-4-propoxi-5-propi l-szulfoni l-fen il]-5-(3,4,5-tri metoxi-f eni l)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[3-(2-(N'-metil-N-hidroxi-ureidil)-propoxi)-4-propoxi-5-prop il-szu Ifoni l-fen il]-5-(3,4,5-tri metoxi-feni l)-tetrahidrofurán;
    vagy
    - 103 transz-2-[3-(3-benzil-oxi-karbonil-amino)-propoxi)-4-etoxi-5-meti l-szulfoni l-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek: transz-2-[3-(3-amino-etoxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán; transz-2-[3-(3-(N'-metil-N'-hidroxi-ureidil)-propoxi)-4-propoxi-5-propil-szulfonil-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[3-(4-ftálimidil-butil-oxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán;
    transz-2-[3-(4-amino-butil-oxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán;
    vagy transz-2-[3-(4-(N'-metil-N'-hidroxi-ureidil)-butil-oxi)-4-propoxi-5-meti l-szulfoni l-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek: transz-2-(3-metil-szulfonil-5-(4-ftálimido-but-2-inil-oxi)-4-propil-oxi-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán; transz-2-(3-hidroxi-5-metil-szulfonil-4-propil-oxi-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[3-(4-amino-but-2-inil-oxi)-5-metil-szulfonil-4-propil-oxi-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrof urán; transz-2-[3-[4-(N'-metil-N'-hidroxi-ureidil)-but-2-inil-oxi)-5-meti l-szulfoni l-4-p rop il-oxi-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-feni I)-tetrahidrofurán;
    vagy
    - 104 tra nsz-2-[3-prop i I-szüli on i I-5-(4-ftá I i m i do-b ut-2-i n i I-oxi )-4-prop i loxi-f en i l]-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrof urán.
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek: transz-2-[3-(4-amino-but-2-inil-oxi)-5-propil-szulfonil-4-propil-
    -oxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[3-[4-(N'-butil-N'-hidroxi-ureidil)-but-2-inil-oxi]-5-prop il-szulfonil-4-propi l-oxi-feni l]-5-(3,4,5-tri metoxi-feni I)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[3-metil-szulfonil-5-(4-hidroxi-but-2-inil-oxi)-4-propil-oxi-fenil]-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[3-[4-(N-fenoxi-karbonil-oxi-N-fenoxi-karbonil-amino)-but-2-inil-oxi]-5-metil-szulfonil-4-propil-oxi-fenil]-5-(3,4,5-tri metoxi-feni l)-tetrahidrofurán;
    vagy transz-2-[3-[4-(N-hidroxi-ureidil)-but-2-inil-oxi]-5-metil-szu Ifon i l-4-propi l-oxi-feni l]-5-(3,4,5-trimetoxi-fen i l)-tetrahidrofurán.
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek: transz-2-[3-(2-(N'-hidroxi-N'-metil-ureidil)-etoxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-[5-(2,3-dimetoxi)-piridil]-tetrahidrofurán;
    transz-2-[3-(2-(N'-hidroxi-N'-butil-ureidil)-etoxi)-4-propoxi-5-propil-szulfonil-fenil]-5-[5-(2,3-dimetoxi)-piridil]-tetrahidrofurán;
    transz-2-(3-benzil-oxi-4-propoxi-5-propil-szulfonil-fenil]-5-[5-(2,3-dimetoxi)-piridil]-tetrahidrofurán;
    transz-2-(3-hidroxi-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fenil]-5-[5-(2,3-dimetoxi)-piridil]-tetrahidrofurán;
    - 105 vagy transz-2-(3-hidroxi-4-propoxi-5-propi l-szu Ifon il-fenil]-5-[5-(2,3-dimetoxi)-piridil]-tetrahidrofurán.
  23. 23. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek: transz-2-[3-(2-N-benzil-oxi-karbonil-amino-etoxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fenil)-5-[5-(2,3-dimetoxi)-piridil]-tetrahidrofurán;
    transz-2-[3-(2-N-benzil-oxi-karbonil-amino-etoxi)-4-propoxi-5-prop i l-szu Ifon il-fen i I )-5-(5-(2,3-d imetoxi)-p irid i l]-tetrah idrofurán;
    transz-2-[3-(2-am ino-etoxi)-4-propoxi-5-meti l-szu Ifon il-fenil)-5-[5-(2,3-d i metoxi )-piridil]-tetrahidrofurán;
    transz-2-[3-(2-am ino-etoxi)-4-propoxi-5-propi l-szu Ifon il-fenil)-5-[5-(2,3-dimetoxi)-piridil]-tetrahidrofurán;
    vagy transz-2-[3-(2-(N'-hidroxi-N-metil-ureidil)-etoxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fenil)-5-[5-(2,3-dimetoxi)-piridil]-tetrahidrofurán.
  24. 24. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek: transz-2-[3-(2-(N'-hidroxi-N'-butil-ureidil)-etoxi)-4-propoxi-5-prop i l-szu Ifon il-fen il)-5-[5-(2,3-d imetoxi)-piridi l]-tetrahidrofurán;
    vagy transz-2-[3-(2-(N'-hidroxi-N'-etil-ureidil)-etoxi)-4-propoxi-5-meti l-szu Ifon il-fen il)-5-[5-(2,3-di metoxi)-piridi l]-tetrah i drofurán.
  25. 25. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek: • · transz-2-[2-(N'-szek-butil-N'-hidroxi-ureidil-metil-furan-5-met ilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szu Ifonil-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-fen il)-tetrahidrof urán;
    transz-2-[2-(N'-metil-N,-hidroxi-ureidil-metil-furan-5-metilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[2-(N'-n-butil-N'-hidroxi-ureidil-metil-furan-5-metilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[2-(N'-szek-butil-N'-hidroxi-ureidil-metil-furan-5-metilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szu Ifonil-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[2-(N'-hidroxi-ureidil-metil-furan-5-metilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szu Ifonil-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-feni l)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[2-(N'-metil-butil)-(N'-hidroxi-ureidil-metil-furan-5-metilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szu Ifonil-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[2-(N'-izopropil-N'-hidroxi-ureidil-metil-furan-5-metilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szu Ifonil-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[2-(N,-ciklopropil-metil-N'-hidroxi-ureidil-metil-furan-5-metilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szu Ifonil-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[2-(N'-ciklobutil-N'-hidroxi-ureidil-metil-furan-5-metilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szu Ifonil-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán;
    - 107 • ·· ·« · · ··· ·· ·· ····· · ·· ·· ·· * ·· transz-2-[2-(N'-hidroxi-ureidil-metil-furan-5-metilén-oxi)-4-pro poxi-5-met il-szu Ifonil-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-fen il)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[2-(N'-(3-metil-propil)-(N'-hidroxi-ureidil-metil-piridin-6-metilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-fen il)-tetrahidrof urán;
    tmsz-2-[2-(N,-ciklopropil-metil-N'-hidroxi-ureidil-metil-piridin-6-metilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-feni 1)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[2-(N'-n-butil-N'-hidroxi-ureidil-metil-piridin-6-metilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szu Ifonil-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[2-(N'-n-butil-N'-hidroxi-ureidil-metil-piridin-6-metilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tetrahidrofurán-hidroklorid-só;
    transz-2-[2-(N'-benzil)-N'-hidroxi-ureidil-metil-piridin-6-meti lén-oxi)-4-propoxi-5-meti l-szulfoni l-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[2-(N'-alkil-N'-hidroxi-ureidil-metil-furan-5-metilén-oxi)-4-propoxi-5-meti l-szulfoni l-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán;
    transz-2-[2-(N'-(3-alkil)-N'-hidroxi-ureidil-metil-piridin-6-metilén-oxi)-4-propoxi-5-metil-szulfonil-fenil)-5-(3,415-trimetoxi-fen i I)-tetrah i d rof urán;
    vagy transz-2-[2-(N'-hidroxi-ureidil-metil-furan-5-metilén-oxi)-4-propoxi-5-meti l-szu Ifonil-feni 1)-5-(3,4,5-tri metoxi-fenil)-tetrahidrofurán.
    - 108 -
  26. 26. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy ezek hatásos mennyiségben PAF receptor antagonista és/vagy 5-lipoxigenáz inhibitor hatást kifejtő, 1. igénypont szerinti vegyületet, valamint gyógyászatilag megfelelő segédés vivőanyagot tartalmaznak.
  27. 27. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy ezek hatásos mennyiségben PAF receptor antagonista és/vagy 5-lipoxigenáz inhibitor hatást kifejtő, 2. igénypont szerinti vegyületet, továbbá gyógyászatilag megfelelő segédés vivőanyagot tartalmaznak.
  28. 28. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy ezek hatásos mennyiségben PAF receptor antagonista és/vagy 5-lipoxigenáz inhibitor hatást kifejtő, 3. igénypont szerinti vegyületet, továbbá gyógyászatilag megfelelő segédés vivőanyagot tartalmaznak.
  29. 29. Kezelési eljárás a vérlemezke aktiváló faktor és az 5lipoxigenáz termékei által állatokban és humán betegeknél előidézett rendellenességek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az in vivő körülmények képződő oxigén gyökök csökkentésére elegendő mennyiségben a kezelt személynek vagy állatnak valamely 1. igénypont szerinti vegyületet adunk gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagokkal elegyítve.
  30. 30. A 29. igénypont szerinti kezelési eljárás, azzal jellemezve, hogy állatként lovakat, kutyaféléket vagy szarvasmarhát kezelünk.
  31. 31. A 29. igénypont szerinti kezelési eljárás, azzal jellemezve, hogy a vérlemezke aktiváló faktor vagy az 5• · · · • ·· · · ·· ··· • · · ·· · · · “ · · ·· ·· ·»· · ·♦
    - 109 -lipoxigenáz termékei által előidézett rendellenességek közül arthritist, akut gyulladást, asztmát, endotoxin sokkot, fájdalmat, psoriásist, szemgyulladást, ischémiát, gastrointestinális fekélyt vagy akut légzőszervi betegség syndrómát kezelünk.
  32. 32. A 29. igénypont szerinti eljárás a vérlemezke aktiváló faktor vagy az 5-lipoxigenáz termékei által állatoknál és humán betegeknél előidézett rendellenességek kezelésére, azzal jellemezve, hogy a kezelt személynek vagy állatnak az in vivő körülmények között képződő oxigén gyökök csökkentésére elegendő mennyiségben valamely 2. igénypont szerinti vegyületet adunk gyógyászati segéd- és vivőanyagokkal elegyítve.
  33. 33. A 31. igénypont szerinti kezelési eljárás, azzal jellemezve, hogy humán betegeket, lovakat, kutyaféléket és szarvasmarhát kezelünk.
  34. 34. A 31. igénypont szerinti kezelési eljárás, azzal jellemezve, hogy a vérlemezke aktiváló faktor vagy az 5lipoxigenáz termékei által előidézett rendellenességek közül arthritist, akut gyulladást, asztmát, endotoxin sokkot, fájdalmat, psoriásist, szemgyulladást, ischémiát, gastrointestinális fekélyt, myokardiális infarktust, gyulladásos eredetű bélmegbetegedéseket és akut légzőszerv! betegség syndrómát kezelünk.
  35. 35. Kezelési eljárás a vérlemezke aktiváló faktor vagy az 5-lipoxigenáz termékek által előidézett rendellenességek kezelésére humán betegeknél és állatoknál, azzal jellemez-
    - 110 ve, hogy a kezelt személynek vagy állatnak az in vivő körülmények között képződő oxigén gyökök csökkentésére elegendő mennyiségben valamely 3. igénypont szerinti vegyűletet adunk gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagokkal elegyítve.
  36. 36. A 34. igénypont szerinti kezelési eljárás, azzal jellemezve, hogy humán beteget és lovakat, kutyaféléket és szarvasmarhát kezelünk.
  37. 37. A 34. igénypont szerinti kezelési eljárás, azzal jellemezve, hogy a vériemezke aktiváló faktor vagy az 5-lipoxigenáz termékei által előidézett rendellenességek közül arthritist, akut gyulladást, asztmát, endotoxin sokkot, fájdalmat, psoriásist, szemgyulladást, ischémiát, gastrointestinális fekélyt, myokardialis infarktust, gyulladásos bélmegbetegedést és akut légzőszervi betegség syndromát kezelünk.
  38. 38. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében W jelentése metil-szulfonil-csoport.
  39. 39. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében heteroaromás szubsztituensként furáncsoport van jelen.
  40. 40. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében heteroaromás szubsztituensként piridincsoport van jelen.
  41. 41. Az 1. igénypont szerinti (Γ) általános képletú vegyületek, ahol a képletben R3, W és Y'jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos.
  42. 42. A 41. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek, ahol a képletben R3,Wés Y'jelentése a 41. igénypontban megadottal azonos.
  43. 43. A 41. igénypont szerinti (I') általános képletü vegyületek, ahol a képletben R3, W és Y'jelentése a 41. képletben megadottal azonos.
HU9601854A 1994-01-06 1995-01-06 2,5-diaryl-tetrahydrotiophene-, tetrahydrofurane-, and 1,3 diaryl-cyklopentane derivatives, and pharmaceutical preparations containing them HUT74982A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/178,222 US5463083A (en) 1992-07-13 1994-01-06 Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9601854D0 HU9601854D0 (en) 1996-09-30
HUT74982A true HUT74982A (en) 1997-03-28

Family

ID=22651708

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9601854A HUT74982A (en) 1994-01-06 1995-01-06 2,5-diaryl-tetrahydrotiophene-, tetrahydrofurane-, and 1,3 diaryl-cyklopentane derivatives, and pharmaceutical preparations containing them

Country Status (8)

Country Link
US (3) US5463083A (hu)
EP (1) EP0749306A4 (hu)
JP (1) JPH09509651A (hu)
CN (1) CN1143319A (hu)
AU (1) AU696227B2 (hu)
CA (1) CA2180123A1 (hu)
HU (1) HUT74982A (hu)
WO (1) WO1995018610A1 (hu)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5463083A (en) 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
DE69329550T2 (de) 1992-07-13 2001-05-31 Cytomed Inc 2,5-diaryl tetrahydro-thiopene, -furane und analoge zur behandlung von entzündungs-und immunkrankheiten
US5750565A (en) 1995-05-25 1998-05-12 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US6201016B1 (en) 1994-06-27 2001-03-13 Cytomed Incorporated Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
ATE253564T1 (de) * 1994-06-27 2003-11-15 Millenium Pharmaceuticals Inc Verbindungen und verfahren zur behandlung von cardiovaskulären, inflammatorischen und das immunsystem betreffende erkrankungen
US5792776A (en) * 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5703093A (en) * 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
CN1052481C (zh) * 1996-06-28 2000-05-17 中国人民解放军第二军医大学 一种新型血小板激活因子拮抗剂及其制备方法
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US6306895B1 (en) 1998-07-03 2001-10-23 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Substituted oxygen alicyclic compounds, including methods for synthesis thereof
JP2002519415A (ja) 1998-07-03 2002-07-02 リューコサイト インク 置換型テトラヒドロフラン化合物を合成する方法
US6255498B1 (en) 1998-10-16 2001-07-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Method for synthesizing diaryl-substituted heterocyclic compounds, including tetrahydrofurans
EP1123095A1 (en) * 1998-10-16 2001-08-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations useful to treat inflammatory and immune disorders
CA2417960C (en) 2000-08-04 2012-07-10 Dmi Biosciences, Inc. Method of using diketopiperazines and composition containing them
CA2500652A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-15 Dmi Biosciences, Inc. Diagnosis and monitoring of diseases
US7507531B2 (en) 2002-10-17 2009-03-24 Decode Genetics Chf. Use of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) gene to assess susceptibility for myocardial infarction
US7851486B2 (en) 2002-10-17 2010-12-14 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment
CN102210852B (zh) 2003-05-15 2016-10-19 安皮奥制药股份有限公司 T-细胞介导的疾病的治疗
US20050272051A1 (en) * 2003-09-17 2005-12-08 Decode Genetics Ehf. Methods of preventing or treating recurrence of myocardial infarction
EP2300011A4 (en) 2008-05-27 2012-06-20 Dmi Life Sciences Inc METHODS AND THERAPEUTIC COMPOUNDS
EP3563842A1 (en) 2009-04-29 2019-11-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
JP2013537195A (ja) 2010-09-07 2013-09-30 ディエムアイ アクイジション コーポレイション 疾患の治療
MY167804A (en) 2011-10-10 2018-09-26 Ampio Pharmaceuticals Inc Treatment of degenerative joint disease
EP2765968A4 (en) 2011-10-10 2015-01-21 Ampio Pharmaceuticals Inc IMPLANTABLE MEDICAL DEVICES HAVING INCREASED IMMUNE TOLERANCE, AND METHODS OF MANUFACTURING AND IMPLANTATION
US10881710B2 (en) 2011-10-28 2021-01-05 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of rhinitis
CN102603707B (zh) * 2012-02-10 2013-06-19 中国科学院化学研究所 2,3,4,5-四(3’,4’-二羟基苯基)噻吩及其作为maldi基质分析小分子的应用
EP2968315B1 (en) 2013-03-15 2020-06-03 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the mobilization, homing, expansion and differentiation of stem cells and methods of using the same
JP6723222B2 (ja) 2014-08-18 2020-07-15 アンピオ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 関節病態の治療
WO2016209969A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2690988A (en) 1952-12-24 1954-10-05 Stauffer Chemical Co Insecticidal substituted 1, 3-dithiolanes and method of application
US2913494A (en) 1957-10-02 1959-11-17 American Cyanamid Co Process for the quaternization of 3-diethylamino-1-cyclohexyl-1-phenyl-propanol-1 with ethyl iodide
US3038004A (en) 1958-04-18 1962-06-05 Burroughs Wellcome Co Quaternary ammonium compounds
US2956062A (en) 1959-02-26 1960-10-11 Robins Co Inc A H Esters of amino alcohols
AT290523B (de) 1962-01-05 1971-06-11 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung neuer α-(3-Indolyl)-carbonsäuren
US3647858A (en) 1970-05-01 1972-03-07 Merck & Co Inc Process for preparing 1-benzylidene-3-indenyl acetic acids
US3654349A (en) 1970-05-01 1972-04-04 Merck & Co Inc Substituted indenyl acetic acids
US3714226A (en) 1970-06-09 1973-01-30 Merck & Co Inc Phenyl benzoic acid compounds
US3852601A (en) * 1971-07-15 1974-12-03 Ital Elettionica Spa Scanning device for scintigraphy according to three orthogonal planes
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4539332A (en) 1983-11-14 1985-09-03 Merck & Co., Inc. 2,5-Diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF-antagonists
US4656190A (en) 1983-11-14 1987-04-07 Merck & Co., Inc. Indene derivatives and their use as PAF-antagonists
US4757084A (en) 1984-02-29 1988-07-12 Merck & Co., Inc. 2,5-diaryl tetrahydrothiophenes and analogs thereof as PAF-antagonists
US4595693A (en) 1984-06-04 1986-06-17 Merck & Co., Inc. Method of use of 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF-antagonists
US4871756A (en) 1985-03-20 1989-10-03 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
US4604407A (en) 1985-04-04 1986-08-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamates
NZ215866A (en) 1985-04-22 1989-11-28 Merck & Co Inc 2,5-di(aryl/heterocyclyl) tetrahydro-furans and pharmaceutical compositions
US4876346A (en) 1985-05-02 1989-10-24 American Home Products Corporation Quinoline compounds
US4891363A (en) 1985-07-26 1990-01-02 Sankyo Company Limited Cyclic ether derivatives and their use
DE3701344A1 (de) 1986-01-21 1987-07-23 Boehringer Ingelheim Kg Neue thieno-1,4-diazepine
FR2601016B1 (fr) * 1986-07-04 1988-10-07 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4910206A (en) * 1986-07-14 1990-03-20 Sandoz Pharmaceuticals Corp. 5-hetero-or aryl-substituted-imidazo(2,1-a)isoquinolines and their use as PAF receptor antagonists
DE3724031A1 (de) 1986-07-22 1988-01-28 Boehringer Ingelheim Kg Neue hetrazepine und verfahren zu ihrer herstellung
DE3724164A1 (de) 1986-07-25 1988-01-28 Boehringer Ingelheim Kg Neue 1,4-benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung
EP0257921B1 (en) * 1986-08-21 1992-04-15 Merck & Co. Inc. New 1,3-diaryl cyclopentanes and derivatives thereof as paf antagonists
US4841968A (en) 1986-09-26 1989-06-27 Southern Research Institute Antithrombotic/thrombolytic suture and methods of making and using the same
GB2197650A (en) 1986-11-21 1988-05-25 Merck & Co Inc Process for preparing 2,5-diphenyl tetrahydrofurans and analogs thereof
US4873259A (en) 1987-06-10 1989-10-10 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
CN1030415A (zh) * 1987-02-20 1989-01-18 山之内制药株式会社 饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法
US4916145A (en) * 1987-07-10 1990-04-10 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted n-[(pyridyl)alkyl]aryl-carboxamide
GB2209031A (en) * 1987-08-24 1989-04-26 Merck & Co Inc Processes for preparing 1,3-diaryl cyclopentanes and derivatives thereof as PAF antagonists
CA1334975C (en) 1987-11-13 1995-03-28 James H. Holms Furan and pyrrole containing lipoxygenase inhibiting compounds
JPH01149764A (ja) * 1987-12-07 1989-06-12 Green Cross Corp:The ビス−ｓ−アルキルベンゼン誘導体
US4959361A (en) * 1987-12-18 1990-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists
NZ227287A (en) * 1987-12-21 1992-01-29 Merck & Co Inc 2,5-diaryl tetrahydrofurans and medicaments
US4996203A (en) * 1987-12-21 1991-02-26 Merck & Co., Inc. 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF antagonists
US4845129A (en) 1988-03-14 1989-07-04 Sandoz Pharm. Corp. Diaryl substituted cyclopentane and cyclopentene derivatives
EP0338993A1 (en) * 1988-04-21 1989-10-25 Sandoz Ag 6-Aryl-substituted-4h-thieno[2,3-e][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepines
US4992428A (en) * 1988-05-05 1991-02-12 Sandoz Pharm. Corp. 5-aryl-substituted-2,3-dihydro-imidazo[1,2-a]furo- and thieno pyridines
EP0365089A3 (en) * 1988-10-18 1991-06-05 Merck & Co. Inc. 2-aryl-5(3-methoxy-5-(hydroxypropylsulfonyl)-4-propoxyphenyl) tetrahydrothiophen and analogs
FI95708C (fi) * 1988-10-31 1996-03-11 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi
DE3936828A1 (de) 1988-11-06 1990-05-10 Boehringer Ingelheim Kg Neue hetrazepine
US5234950A (en) 1988-12-23 1993-08-10 Imperial Chemical Industries Plc Tetrahydrofuran derivatives
US5175183A (en) 1989-02-01 1992-12-29 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
DE4006471A1 (de) 1989-03-03 1990-09-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue thienodiazepine
FR2644456B1 (fr) * 1989-03-17 1991-07-05 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c)thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB8907401D0 (en) * 1989-04-01 1989-05-17 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5011847A (en) 1989-06-08 1991-04-30 Merck & Co., Inc. 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF antagonists
US5001123A (en) 1989-06-08 1991-03-19 Merck & Co., Inc. 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF antagonists
US4977146A (en) * 1989-06-08 1990-12-11 Merck & Co., Inc. 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF antagonists
GB2233974A (en) * 1989-07-22 1991-01-23 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiinflammatory agent
PH30133A (en) * 1989-09-07 1997-01-21 Abbott Lab Indole-, benzofuran-, and benzothiophene-containing lipoxygenase inhibiting compounds
US5037853A (en) 1989-12-28 1991-08-06 Abbott Laboratories Cyclopropyl derivative lipoxygenase inhibitors
GB9009469D0 (en) 1990-04-27 1990-06-20 British Bio Technology Compounds
US5244896A (en) 1990-09-14 1993-09-14 Marion Merrell Dow Inc. Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants
JP3007138B2 (ja) 1990-11-27 2000-02-07 ファイザー製薬株式会社 新規なヒドロキサム酸とｎ―ヒドロキシ尿素誘導体およびそれらの組成物
US5110831A (en) 1990-11-30 1992-05-05 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
JPH0730061B2 (ja) 1991-02-07 1995-04-05 ファイザー製薬株式会社 ヒドロキサム酸誘導体および組成物
EP0574510B1 (en) * 1991-03-04 2001-09-05 Center For Innovative Technology 2,4-diaryl-1,3-dithiolanes as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors
US5420164A (en) 1991-04-04 1995-05-30 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Cycloalkylurea compounds
US5147893A (en) 1991-05-09 1992-09-15 G. D. Searle & Co. Cyclic phenolic thioethers
RU2059603C1 (ru) * 1991-05-09 1996-05-10 Хоффманн-Ля Рош АГ ПРОИЗВОДНЫЕ α -ЗАМЕЩЕННЫХ АРИЛУКСУСНЫХ КИСЛОТ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
GB9114337D0 (en) 1991-07-03 1991-08-21 British Bio Technology Compounds
US5183818A (en) 1991-08-27 1993-02-02 Abbott Laboratories Arylalkylether and arylalkylthioether inhibitors of lipoxygenase enzyme activity
GB9200210D0 (en) 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
GB9202791D0 (en) 1992-02-11 1992-03-25 British Bio Technology Compounds
US5169854A (en) 1992-02-26 1992-12-08 Abbott Laboratories N-substituted-furylalkenyl hydroxamic acid and N-hydroxyurea compounds having lipoxygenase inhibitory activity
US5530141A (en) 1992-03-04 1996-06-25 Center For Innovative Technology 2,4-diaryl-1,3-dithiolanes; 2,4-diaryl-1,3-dioxolanes; 2,4-diaryl-1,3-oxathiolanes; and 2,5-diaryl-1,3-oxathiolanes for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5639782A (en) 1992-03-04 1997-06-17 Center For Innovative Technology Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors
US5187192A (en) 1992-03-13 1993-02-16 Abbott Laboratories Cyclobutyl derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
US5326787A (en) 1992-05-12 1994-07-05 Abbott Laboratories Cycloalkyl N-hydroxy derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
US5463083A (en) 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5358938A (en) 1992-07-13 1994-10-25 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5434151A (en) 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
DE69329550T2 (de) 1992-07-13 2001-05-31 Cytomed Inc 2,5-diaryl tetrahydro-thiopene, -furane und analoge zur behandlung von entzündungs-und immunkrankheiten
US5334843A (en) 1992-08-17 1994-08-02 Zeman Herbert D Composite scintillator screen
AU5016793A (en) * 1992-08-20 1994-03-15 Cytomed, Inc Dual functional anti-inflammatory and immunosuppressive agents
US5288751A (en) 1992-11-06 1994-02-22 Abbott Laboratories [(Substituted) phenyalkyl]furylalkynyl-and [substituted) phenyalkyl] thienylalkynyl-N-hydroxyurea inhibitors or leukotriene biosynthesis
ES2062943B1 (es) 1993-03-23 1995-11-16 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de la (2-metil-3-piridil) cianometilpiperazinas.
ATE253564T1 (de) 1994-06-27 2003-11-15 Millenium Pharmaceuticals Inc Verbindungen und verfahren zur behandlung von cardiovaskulären, inflammatorischen und das immunsystem betreffende erkrankungen

Also Published As

Publication number Publication date
US5463083A (en) 1995-10-31
WO1995018610A1 (en) 1995-07-13
US5741809A (en) 1998-04-21
CA2180123A1 (en) 1995-07-13
US6420392B1 (en) 2002-07-16
AU1597495A (en) 1995-08-01
EP0749306A1 (en) 1996-12-27
CN1143319A (zh) 1997-02-19
JPH09509651A (ja) 1997-09-30
AU696227B2 (en) 1998-09-03
HU9601854D0 (en) 1996-09-30
EP0749306A4 (en) 1997-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT74982A (en) 2,5-diaryl-tetrahydrotiophene-, tetrahydrofurane-, and 1,3 diaryl-cyklopentane derivatives, and pharmaceutical preparations containing them
US5856323A (en) Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US4757084A (en) 2,5-diaryl tetrahydrothiophenes and analogs thereof as PAF-antagonists
KR100276570B1 (ko) 심혈관질환염증성질환및면역성질환치료용화합물
US5358938A (en) Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US4595693A (en) Method of use of 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF-antagonists
US5792776A (en) Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
EP0273647A1 (en) Coumaran derivatives, their production and use
KR102536408B1 (ko) Hsp90 저해제 및 hsp70 유도제로서의 개질된 에터기를 가진 바이페닐 아마이드
MX2014003958A (es) Nuevos compuestos disustituidos de 3,4-diamino-3-ciclobuteno-1,2-d iona para uso en el tratamiento de patologias mediadas por quimiocinas.
US5648486A (en) Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders
EP0650485B1 (en) 2,5-diaryl tetrahydro-thiophenes, -furans and analogs for the treatment of inflammatory and immune disorders
EP0154887B1 (en) New 2,5-diaryl tetrahydrothiophenes and analogs thereof as paf-antagonists
CA2852404A1 (fr) Nouveaux composes di-substitues de la diamino-3,4-cyclobutene-3-dione-1,2 utiles dans le traitement de pathologies mediees par des chimiokines
US5011847A (en) 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF antagonists
JPH08505362A (ja) Ｐａｆレセプター拮抗剤及び５−リポキシゲナーゼ阻害剤としての、２，４−ジアリール−１，３−ジチオラン、２，４−ジアリール−１，３−ジオキソラン、２，４−ジアリール−１，３−オキサチオラン、及び２，５−ジアリール−１，３−オキサチオラン
JPH0374383A (ja) Ｐａｆ拮抗体としての新規な２，５‐ジアリールテトラヒドロフラン及びその類似体
US5530141A (en) 2,4-diaryl-1,3-dithiolanes; 2,4-diaryl-1,3-dioxolanes; 2,4-diaryl-1,3-oxathiolanes; and 2,5-diaryl-1,3-oxathiolanes for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
EP0008073A1 (de) Thiosubstituierte Diazacycloalkene, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate
DE60300307T2 (de) Imidazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
JPH085871B2 (ja) クマラン誘導体およびその製造法
JP2000501741A (ja) Ｐｄｅ▲ｉｖ▼阻害剤としてのジフェニルピリジルエタン誘導体
CH649544A5 (de) Thienyl- und benzothienyl-tertiaere butylaminophenoxypropanole.