HUT74866A

HUT74866A - Thioindole pyperidinyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them with antalgic properties

Info

Publication number: HUT74866A
Application number: HU9503281A
Authority: HU
Inventors: Nicole Francoise Bru-Magniez; Dominique Louis Potin; Jean-Marie Charles Teulon
Original assignee: Union Pharma Scient Appl
Priority date: 1993-05-18
Filing date: 1994-04-13
Publication date: 1997-02-28
Also published as: NZ265304A; CN1124026A; CA2161021A1; FI954931A; HU9503281D0; EP0699195A1; MD522G2; CZ304195A3; FR2705346A1; AU6571594A; MD522F1; WO1994026736A1; US5317025A; EE9400296A; FI954931A0; FR2705346B1; TW257756B; JPH09500611A

Description

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-6 szenatomos alkilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport;

R₃ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -COOR általános képletú csoport, ahol R jelentése az előzőekben megadott; vagy egy -(CH₂)_n-fenil általános képletú csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy halogénatommal helyettesített lehet, és n értéke 0 és 4 közötti egész szám; és .A * A’ p 0 és 2 közötti egész szám.

Ή 5 //95

Képviselő:

Danubia Szabadalmi és

Védjegy Iroda Kft. Budapest

-Új, piperidinil-tio-indol-származékok, előállításuk és ezeket tar talmazó, főként analgetikufhokként hasznos/gyógyászati készítmények

Laboratoires UPSA, AGEN, Franciaország

Feltalálók:

Nicole BRU-MAGNIEZ, Dominique POTIN, Jean-Marie TEULON,

A bejelentés napja:

A nemzetközi bejelentés száma: Elsőbbsége:

A nemzetközi közzététel száma:

Párizs,

Aubergenville,

La Celle Saint Cloud, Franciaország

1994. 04. 13.

PCT/FR94/00410

1993. 05. 18. (93/05966)

WO 94/26736

Aktaszám: 82637-1886-GÁ/KmO

A találmány tárgyát az új (I) általános képletü piperidinil-tio-indol-származékok és addíclós sóik, különösen gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sóik képezik.

Ezek a vegyületek igen értékes farmakológiai profillal bírnak, amennyiben analgetikus sajátságaik vannak. Ezért különösen fájdalom kezelésére alkalmasak. Megemlíthetjük például alkalmazásukat izom, ízületi és ideg algiák, fogfájás, herpesz zoszter és migrén kezelésére, valamint reumatikus panaszok és rákos eredetű fájdalmak kezelésére, továbbá kiegészítő kezelésként fertőző és lázzal járó állapotok esetén.

A találmány tárgyát képezi továbbá a fenti vegyületek előállítására szolgáló eljárás, és ezen vegyületek terápiás alkalmazása.

A találmány szerinti piperidinil-tio-indol-származékok az (I) általános képlettel jellemezhetők - a képletben

Xi és X₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, nitrilcsoport, savcsoport, amid csoport, hidroxi-metil-csoport, amino-metil-csoport vagy szulfonamido-metil-csoport, és ezek a helyettesítők az indolgyúrű 4-, 5-, 6- vagy 7-helyzetében helyezkedhetnek el;

Rí jelentése hidrogénatom, 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, metoxicsoport, -COR' általános képletü csoport, ahol R' jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; -COOR általános képletü csoport; -CSSR általános képletü csoport, ahol R jelentése 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, vinilcsoport vagy fenilcsoport; -CSSM általános képletü csoport, ahol M jelentése nátrium- vagy

- 3 kálium, -(CH₂)_n-fenil-csoport, vagy -(CH₂)_n-pirrol-csoport, ahol n értéke 0 és 4 közötti egész szám;

R₂ jelentése hidrogénatom, 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport;

R₃ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -COOR általános képletü csoport, ahol R jelentése az előzőekben megadott; vagy egy -(CH₂)_n-fenil általános képletü csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy halogénatommal helyettesített lehet, és n értéke 0 és 4 közötti egész szám; és p 0 és 2 közötti egész szám.

A leírásban és az igénypontokban a rövid szénláncú alkil megjelölésen olyan lineáris vagy elágazó szénhidrogén láncot értünk, amely 1 - 6 szénatomos. A rövid szénláncú alkilcsoportok körébe tartoznak például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, hexil- vagy izohexilcsoport.

Halogén megjelölésen klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomot értünk.

A leírásban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:

Ph: fenil fenetil: 2-fenil-etil nBu: butil tBu: terc-butil (1,1-dimetil-etil) iPr: izopropil (1-metil-etil)

Me: metil

Et: etil

THF: tetrahidrofurán

Bn: benzil

Ac: acetil.

- 4 Előnyösen a találmány körén belül azokat az (I) általános képletű vegyületeket alkalmazzuk, amelyek az alábbi feltételek közül legalább egyet kielégítenek:

- X₂ jelentése hidrogénatom;

- Xi jelentése az indolgyűrű 5-helyzetében lévő klóratom;

- Xi jelentése az indolgyűrű 5-helyzetében lévő brómatom;

- Xi jelentése az indolgyűrű 5-helyzetében lévő fluoratom;

- Rí jelentése hidrogénatom;

- Rí jelentése metilcsoport;

- Rí jelentése benzilcsoport;

- Rí jelentése karbonil-vinil-oxi-csoport;

- Rí jelentése metoxicsoport;

- R₂ jelentése hidrogénatom;

- R₂ jelentése metilcsoport;

- R₃ jelentése hidrogénatom;

- R₃ jelentése metilcsoport;

- p értéke 0.

Különösen előnyösek a találmány szerinti vegyületek körén belül az (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10) és (11) képletü vegyületek.

A találmány szerint az (I) általános képletü vegyületeket a következő módon állítjuk elő:

Hidrogén-szulfidot egy alkoholban, például izopropanolban 15 °C alatti hőmérsékleten egy (II) általános képletü piperidin-4-on-nal reagáltatunk, majd a kapott köztiterméket nátrium- vagy kálium-bór-hidriddel alkoholban, például izopropanolban redukáljuk, így a (III) általános képletü piperidin-4-tiolokat nyerjük. A reakciót az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be, ahol az (II) és (III) általános képletü vegyületekben R jelentése rövid szénláncú, 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, fenetilcsoport vagy egy védőcsoport, amely -COO-terc-Bu vagy metoxicsoport.

A (II) általános képletű piperidinonszármazékok kereskedelmi forgalomban beszerezhetők annak az egynek a kivételével, amelyben R jelentése -COO-terc-Bu, amelyet di(terc-butil)-dikarbonátnak piperidin-4-on-nal vagy kereskedelmi forgalomban kapható monohidrátjával való reagáltatásával állítunk elő a W.S. SAARI, W. HALCZENKO, J.R. HUFF, J.P. GUARE Jr., C.A. HUNT, W.C. RANDALL, V.J. LOTTI, G.G. YARBROUGH; J. Med. Chem. 27, 1182-5 (1984) szakirodalmi helyen leírt módon;

továbbá nem szerezhető be kereskedelmi forgalomban az a vegyület, amelyben R jelentése metoxicsoport, ezt az R.T. MAJOR, F. DÜRSCH; J. Org. Chem., 26, 1867-74 (1961) szakirodalmi helyen leírt eljárással szintetizáljuk.

Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése hidrogénatom, az olyan (III) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, amelyekben R jelentése metilcsoport, ezeket a vegyületeket etil-klór-formiáttal acetonban reagáltatjuk, majd egy második etil-klór-formiátos reagáltatást végzünk toluolban, visszafolyató hűtő alatt végzett forralással, és ezt követően hidrogén-kloriddal ecetsavban visszafolyató hűtő alatt végzett forralással. A reakciósort a 2. reakcióvázlatban mutatjuk be.

Ezt a preparatív eljárást a J. ENGEL, A. BORK, I. NUBERT, H. SCHÖNENBERGER; Arch. Pharm. (Weinheim), 321. 821-2 (1988) szakirodalmi helyen ismertetik.

Az olyan (III) általános képletű vegyületeknek, amelyekben R jelentése 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, benzil csoport, fenetilcsoport, -COO-terc-Bu védőcsoport vagy hidrogénatom, egy (IV) általános képletü vegyülettel - amelyben R' jelentése

1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport és X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom - való reagáltatásával az (V) általános képletú származékokat nyerjük, amelyekben R és R* jelentése az előzőekben megadott.

Ezt a reakciót nátrium-, kálium- vagy lítium-alkoholát jelenlétében végezzük a megfelelő alkoholban vagy tetrahidrofuránban, vagy más megoldás szerint fázistranszferrel nátrium- vagy kálium-karbonát és tetrabutil-ammónium-jodid jelenlétében toluolban, 20 - 130 °C hőmérsékleten.

A fentivel azonos (Ili) általános képletü vegyületeknek egy (VI) általános képletú halogeno-aldehiddel - amelynek aldehidcsoportja ketalizálással védett, és amelyben R jelentése 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport, vagy a két R helyettesítő együtt -CH₂-CH₂- csoportot alkot és X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom - való reagáltatásával a (VII) általános képletú vegyületeket nyerjük - a képletben R és R jelentése az előzőekben megadott.

Ezt a reakciót a halogén-ketonokkal való reagáltatással azonos módon hajtjuk végre, például nátrium-metilát jelenlétében tetrahidrofuránban.

A (V) vagy (VII) általános képletú származékok azután a (Vili) általános képletú fenil-hidrazinokkal reagáltathatók - a képletben Xi, X₂ és R₃ jelentése az előzőekben megadott.

Ezek a fenil-hidrazinok kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, vagy szokásos eljárásokkal előállíthatók, amelyek szakember számára ismertek, például a kereskedelmi forgalomban beszerezhető (IX) általános képletú anilinek - a képleten Xi és X₂ jelentése az előzőekben megadott - nátrium-nitrittel savas közegben végzett diazotálásával, majd a diazotált származéknak ón(ll)-kloriddal való reagáltatásával, aminek során a (X) általános képletú fenil-hidrazint nyerjük - a képletben Xi és X₂ jelentése az előzőekben megadott -, majd a kapott fenil-hidrazint adott esetben a (XI) általános képletú halogénezett származékkal reagáltatjuk - a képletben R₃jelentése az előzőekben megadott, X jelentése halogénatom -, a reagáltatást folyékony ammóniában és/vagy tetrahidrofuránban végezzük nátrium-amid jelenlétében -40 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni.

A (V) vagy (VII) általános képletú származékok (Vili) általános képletú fenil-hidrazinokkal való reagáltatását az indolgyűrűk Fischer szintézisének szokásos körülményei mellett hajtjuk végre, előnyösen gáznemű hidrogén-klorid jelenlétében, izopropanolban, 0 °C hőmérsékleten, hogy iniciáljuk a reakciót, majd a továbbiakban a reagáltatást szobahőmérsékleten végezzük. Ennek a reakciónak a terméke a (XII) általános képletú vegyület, amelyben X_1f X₂, R₂ és R₃ jelentése az (I) általános képletre megadott, R jelentése 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport, benzilcsoport vagy fenetilcsoport vagy hidrogénatom.

Ha az indolképzési reakciót olyan vegyietekkel hajtjuk végre, amelyekben R jelentése -COO-terc-Bu, az R jelentésében hidrogénatomot tartalmazó (XII) általános képletú vegyületeket közvetlenül nyerjük.

Azok az (XII) általános képletú vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom, reagáltathatók egy (XIII) általános képletú halogeniddel * a képletben Rí jelentése az előzőekben megadott, X jelentése halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom. így olyan (I) általános képletü vegyületet nyerünk, amelyben p értéke 0, ezt a reakciót tercier bázis, például trietil-amin vagy piridin vagy nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében, inért oldószerben, például toluolban vagy diklór-metánban, szobahőmérséklet és 130 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, kivéve azokat az eseteket, amikor Rí jelentése -CHO csoport, amely vegyületek előállítására az olyan (XII) általános képletú vegyületeket, amelyekben R jelentése hidrogénatom, hangyasavval reagáltatjuk diklór-metánban diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, továbbá azon vegyületek előállítására, amelyekben R, jelentése -CSSR, az R helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (XII) általános képletú vegyületeket szén-diszulfiddal reagáltatjuk bázikus közegben, majd a kapott sót alkil-halogeniddel reagáltatjuk.

Azokat az (I) általános képletú vegyületeket, amelyekben Xi vagy X₂ jelentése nitrilcsoport, az Xi vagy X₂ helyettesítőként halogénatomot, előnyösen bróm- vagy jódatomot tartalmazó (I) általános képletú vegyületekből nyerhetjük réz(l)-cianiddal N-metil-pirrolidonban visszafolyató hűtő alatt végzett forralással.

Azok az (I) általános képletú vegyületek, amelyekben Χ_Ί vagy X₂ egy savcsoport, előállíthatók az olyan (I) általános képletú vegyületekből, amelyekben Xi vagy X₂ jelentése halogénatom, előnyösen bróm- vagy jódatom, az ilyen vegyületeket n-BuLi-vel tetrahidrofuránban -78 °C hőmérsékleten metalláljuk, majd szén-dioxiddal karbonáljuk, ügyelve arra - ha szükséges - hogy az indol nitrogénjét védőcsoporttal, például toziláttal, -COO-terc-Bu-val, -COOBn-val vagy másként terc-butil-dimetil-szilánnal és a piperidin nitrogént -COO-terc-Bu-val vagy -COOBn-val vagy más védőcsoportokkal védjük.

Azok az (I) általános képletú vegyületek, amelyekben Xi vagy X₂ jelentése amidcsoport, az előző esetben leírtakkal azonos körülmények között állíthatók elő, azzal az eltéréssel, hogy az N-BuLi-val metallált vegyületet trimetil-szilil-izocianáttal reagáltatjuk a karbonálás helyett; valamint ezek a vegyületek előállíthatok az előzőek szerint előállított savnak sav-kloriddá alakításával, amit végezhetünk például tionil-klorid alkalmazásával, majd ezt kővetően a sav-kloridnak egy aminnal, például ammóniával való reagáltatásával.

Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben Xi vagy X₂ egy savcsoport, redukálhatjuk, például lítium-alumínium-hidriddel, így olyan vegyületeket nyerünk, amelyekben Xi vagy X₂jelentése hidroxi-metil-csoport.

Azok az (I) általános képletú vegyületek, amelyekben Xi vagy X₂ jelentése nitrilcsoport, redukálhatok, ez végezhető például lítium-alumínium-hidriddel, így az olyan vegyületeket nyerjük, amelyekben Xi vagy X₂ jelentése amino-metil-csoport, és ezeket a vegyületeket reagáltathatjuk szulfonil-kloriddal, így az Χ_Ί vagy X₂ helyettesítőként szulfonamido-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletú vegyületeket nyerjük.

Az utóbbi vegyületek előállításának egy másik lehetséges módja az olyan (I) általános képletú vegyületeknek, amelyekben Χ_Ίvagy X₂ jelentése hidroxi-metil-csoport, mezil-kloriddal vagy tozil-kloriddal való reagáltatása, és a kapott mezilát vagy tozilát az előzőekben ismertetett metallált szulfonamiddal reagáltatva azokat az

- 10 (I) általános képletú származékokat eredményezi, amelyekben Xi vagy X₂ jelentése szulfonamido-metil-csoport.

Azokat az (I) általános képletú vegyületeket, amelyekben Xi vagy X₂ jelentése hidroxilcsoport, előállíthatjuk az Xi vagy X₂ helyettesítőként rövid szénláncú alkoxicsoportot tartalmazó vegyületek bór-tribromiddal diklór-metánban és kloroformban való reagáltatásával.

Azok az (I) általános képletú vegyületek, amelyekben R₃ jelentése hidrogénatom, és p értéke 0, az indolgyúrű 1-helyzetében egy (XI) általános képletú származékkal helyettesítők szakember számára ismert módon, például metallálószer, például nátrium-amid, nátrium-, kálium- vagy lítium-hidrid vagy nátrium-, kálium- vagy lítium-alkoholát jelenlétében oldószerben, például folyékony ammóniában, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban, -40 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten vagy nátrium-hidroxid és fázistranszfer anyag jelenlétében toluolban.

A kapott (XIV) általános képletú vegyület - ahol X₁₍ X₂, Rí, R₂és R₃ jelentése az (I) általános képletre megadott - oxidálószerrel, például meta-klór-benzoesavban oxidáljuk oldószerben, például kloroformban vagy metilén-kloridban vagy olyan vegyülettel, mint a kálium-peroxi-monoszulfát (KHSO₅) alkohol és víz elegyében 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten, így az olyan (I) általános képletú vegyületeket nyerjük, amelyekben p értéke 1 vagy 2. Az oxidálószer mennyiségét úgy választjuk meg, hogy a kívánt p = 1 vagy p = 2 értéket érjük el.

Az előzőekben meghatározott (I) általános képletú vegyületek és addíciós sóik, különösen gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sóik igen jó analgetikus aktivitással bírnak.

• · ·

- 11 Ezek a tulajdonságok Igazolják terapeutikumként való alkalmazásukat, így a találmány tárgyát képezik továbbá az (I) általános képletú fenti vegyületek, és addíciós sóik, különösen gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sóik, mint gyógyszerek.

Az (I) általános képletú vegyületek addíciós sói előállíthatók a vegyületeknek ásványi vagy szerves savakkal önmagában ismert módon való reagáltatásával. Az erre a célra alkalmazható savak körébe tartozik például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, toluol-4-szulfonsav, metánszulfonsav, ciklohexil-szulfaminsav, oxálsav, borostyánkősav, hangyasav, fumársav, maleinsav, citromsav, aszparaginsav, fahéjsav, tejsav, glutaminsav, N-acetil-aszparaginsav, N-acetil-glutaminsav, aszkorbinsav, almasav, benzoesav, nikotinsav és ecetsav.

így a találmány tárgyát képezik az olyan gyógyászati készítmények is, amelyek legalább egy, az előzőekben meghatározott (I) általános képletú vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sója gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét tartalmazzák gyógyászati szempontból elfogadható segédanyaggal, vivőanyaggal vagy hordozóanyaggal elegyítve, vagy anélkül.

Ezek a készítmények adagolhatok szájüregen át, rektálisan, parenterálisan, transzdermálisan, szemen, orron át vagy fülön keresztül.

A találmány szerinti készítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak, és formálhatók minden, a humán gyógyászatban szokásosan alkalmazott gyógyászati formára, például egyszerű vagy bevonatos tablettákká, zselatin kapszulákká, granulumokká, kúpokká, injektálható készítményekké, transzdermális rendszerekké, szemmosó-folyadékokká, aeroszolokká és permetekké és fülcseppekké.

• · «

- 12 A készítmények szokásos eljárásokkal állíthatók elő. A hatóanyag, amely legalább egy, az előzőekben meghatározott (I) általános képletú vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sója gyógyászatilag hatásos mennyisége, a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott segédanyagokkal dolgozható egybe, például használhatunk talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, polividont, cellulózszármazékokat, kakaóvajat, szemiszintetikus glicerideket, vizes vagy nem-vizes hordozóanyagokat, állati vagy növényi eredetű zsíranyagokat, glikolokat, különféle nedvesítőszereket, diszpergálószereket vagy emulgeálószereket, szilikon géleket, bizonyos polimereket vagy kopolimereket, tartósítószereket, ízesítőanyagokat és színezékeket.

A találmány tárgyát képezik fájdalom kezelésére különlegesen kedvező analgetikus aktivitással bíró gyógyászati készítmények is, amelyekre az jellemző, hogy legalább egy, az előzőekben meghatározott (I) általános képletú vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sója gyógyászati szempontból hatásos menynyiségét tartalmazzák gyógyászati szempontból elfogadható segédanyaggal, vivőanyaggal vagy hordozóanyaggal, vagy ezek nélkül.

A találmány tárgyát képezi még egy gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás is, amelyre az jellemző, hogy legalább egy, az előzőekben meghatározott (I) általános képletú vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sója gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét gyógyászati szempontból elfogadható segédanyaggal, hordozóanyaggal vagy vivőanyaggal elegyítjük. Egyik megvalósítási mód szerint egy fájdalom kezelésére

különösen kedvező analgetikus aktivitással bíró gyógyászati készítményt készítünk.

Egyik változata szerint a készítményt zselatin kapszulákká vagy tablettákká formáljuk, amelyek 1 mg és 1000 mg közötti menynyiségű hatóanyagot tartalmaznak, vagy injektálható készítményeket készítünk 0,1 - 500 mg hatóanyagtartalommal. Használhatunk kúp, kenőcs, krém, gél vagy aeroszol formára hozott készítményeket is.

A találmány tárgyát képezi még egy emlősök kezelésére szolgáló eljárás is, amelyre az jellemző, hogy legalább egy, az előzőekben meghatározott (I) általános képletü vegyűlet vagy gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sója terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk az emlősnek. E kezelési eljárás egyik változata szerint az (I) általános képletü vegyűletet önmagában vagy gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyaggal együtt orális adagolásra szolgáló, 1 mg - 1000 mg hatóanyagot tartalmazó zselatin kapszulákká vagy tablettákká formáljuk, vagy 0,1 - 500 mg hatóanyagtartalmú injektálható készítményeket készítünk, vagy más megoldás szerint kúpokat, kenőcsöket, krémeket, géleket vagy aeroszol készítményeket hozunk létre.

A humán terápiában és az állatgyógyászatban az (I) általános képletü vegyületek és sóik alkalmazhatók önmagukban vagy fiziológiás szempontból elfogadható segédanyagokkal együtt bármely formában, különösen zselatin kapszulák vagy tabletták formájában orális adagolás esetén, vagy injektálható oldatok formájában parenterális adagolás esetén. Más adagolási formák, például kúpok, kenőcsök, krémek, gélek vagy aeroszol készítmények is megfelelőek.

··♦

- 14 Amint az a leírás végén szereplő farmakológiai vizsgálatokból kiviláglik, a találmány szerinti vegyületek a humán terápiában az előzőekben említett indikációk esetén adagolhatok, orális adagolás esetén 1 mg - 1000 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy zselatin kapszulák formájában, parenterális adagolás esetén 0,1 mg - 500 mg hatóanyagot tartalmazó injektálható készítmények formájában 60 - 70 kg átlagos testtömegű felnőtt esetén, az adagolás történhet napi egy vagy több dózis egységben.

Az állatgyógyászatban a megfelelő napi dózis 0,01 - 20 mg/testtömeg kg.

A találmány további jellemzői és előnyei a következő példákból még érthetőbbé válnak, a példák a találmány bemutatását szolgálják a korlátozás szándéka nélkül.

Az 1 -metil-piperidin-4-tiol [olyan (III) általános képletü vegyület, ahol R jelentése metilcsoport] és az alábbi tiolok (1-5. példa) előállítására a szakirodalomban leírt eljárást alkalmazunk [H. BARRERA, R.E. LYLE; J. Org. Chem. 27, 641-2 (1962)].

1. Példa

1-(Fenil-metil)-piperidin-4-tiol (III) általános képletü vegyület, ahol R = -CH₂Ph

Olaj.

¹H-NMR (CDCI₃): 7,15-7,4 (m, 5H); 3,48 (s, CH₂ benz); 2,65-2,9 (m, 2CH + SCH); 1,9-2,15 (m, 4CH); 1,55-1,75 (m, 2CH); 1,5 (d, SH, J = 7 Hz).

2. Példa

1-(2-Fenil-etil)-piperidin-4-tiol (III) általános képletü vegyület, ahol R - -CH₂CH₂Ph

Olaj.

- 15 • · · · · · ·· * 99· « «« ’ ¹H-NMR (CDCh): 7,15-7,35 (m, 5H), 2,9-3,05 (m, 2CH); 2,65-2,9 (m, CH₂ + SCH); 2,5-2,65 (m, CH₂); 1,95-2,25 (m, 4CH); 1,6-1,85 (m, 2CH); 1,54 (d, SH, J = 7,1 Hz).

3. Példa

1,1 -Dimetil-etil-4-merkapto-piperidin-1-karboxilát (III) általános képletü vegyület, ahol R = -CO₂-terc-Bu

Olaj.

¹³C-NMR (CDCh): 155,0 (Cq); 79,7 (Cq); 43,6 (CHS); 36,5 (CH₂); 36,1 (CH₂); 28,5 (CH₃).

4. Példa

1-(1-Metil-etil)-piperidin-4-tiol (III) általános képletü vegyület, ahol R = iPr

Olaj ¹H-NMR (CDCh): 2,6-2,9 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 2CH); 1,95-2,1 (m, 2CH), 1,51 (d, SH, J = 7,6 Hz); 1,5-1,75 (m, 2CH); 1,02 (d, 2CH₃, J = 6,5 Hz).

5. Példa

1-Metoxi-piperidin-4-tiol (III) általános képletü vegyület, ahol R = -OMe

A fenti vegyületet 1-metoxi-piperidin-4-on-ból szintetizáljuk, amelyet R.T. MAJOR, F. DÜRSCH [J. Org. Chem. 26, 1867-74 (1961)] eljárása szerint állítunk elő.

Olaj.

¹H-NMR (CDCI3): 3,55 (s, CH₃), 3,4-2,2 (m, 5H); 2,2-1,4 (m, 4H + 5H).

6. Példa

1-Metil-4-[(2-oxo-propii)-tio]-piperidin

- 16 • · ♦ · · ·» · »·» · (V) általános képletü vegyület, ahol R -Me, R' -Me g 1 -metil-piperidin-4-tiol 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához szobahőmérsékleten részletekben 5,9 g nátrium-metilátot adunk. Az elegyet 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd cseppenként hozzáadunk 8,8 ml klór-acetont. 24 óra elteltével a csapadékot kiszűrjük, a szúrletet besűrítjük, és szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot, majd etanolt alkalmazunk. így 11,5 g 1 -metil-4-[(2-oxo-propil)-tio]-piperidint nyerünk olaj formájában.

¹H-NMR (CDCh): 3,28 (s, CH₂S); 2,75-2,90 (m, 2H); 2,5-2,7 (m, CHS); 2,30 (s, CH₃N); 2,25 (s, CH₃), 1,85-2,15 (m, 4H); 1,5-1,75 (m, 2H).

A 7. és 8. példák szerinti vegyületeket azonos eljárással állítjuk elő a megfelelő klór-ketonok és piperidin-4-tiolok alkalmazásával.

7. Példa

4-[(2-Oxo-propil)-tio]-piperidin (V) általános képletü vegyület, ahol R = H, R' = -Me

Sárga, szilárd: o.p. = 136 °C. Hidrogén-klorid: o.p. = 118 °C.

¹H-NMR (CDCI₃): 3,2 (s, CH₂S), 2,95-3,1 (m, 2H); 2,45-2,75 (m, 3H + NH), 2,23 (s, CH₃); 1,75-1,95 (m, 2H); 1,25-1,5 (m, 2H).

8. Példa

4-[[2-(4-Klór-fenil)-2-oxo-etil]-tio]-piperidin (V) általános képletü vegyület, ahol R = H, R* - 4-CI-Ph Narancsszínű, szilárd: o.p.: 202 °C.

- 17 ¹H-NMR (CDCh): 7,9 (d. 2CH, J = 8,5 Hz), 7,43 (d, 2CH, J =

8,5 Hz); 3,75 (s, SCH₂); 2,95-3,25 (m, 2H + NH); 2,7-2,9 (m, SCH);

2,5-2,7 (m, 2CH); 1,85-2,05 (m, 2CH); 1,35-1,6 (m, 2CH).

9. Példa

4-[(2-Oxo-propil)-tio]-1-(fenil-metil)-piperidin (V) általános képletü vegyület, ahol R = -CH₂Ph, R* = -Me g, az 1. példa szerint előállított 1 -(fenil-metil)-piperidin-4-tiol, 26,9 ml klór-aceton, 71,6 g nátrium-karbonát és 31,2 g tetrabutil-ammónium-jodid 350 ml toluolban készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és toluollal mossuk. Besűrítést kővetően a szűrletet diklór-metánban vesszük fel, híg nátrium-hidroxid-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük. így 82,2 g 4-[(2-oxo-propil)-tio]-1-(fenil-metil)-piperidint nyerünk olaj formájában, amely termék elegendően tiszta ahhoz, hogy a következő lépésben felhasználjuk.

¹H-NMR (CDCh): 7,15-7,35 (m, 5H); 3,5 (s, CH₂ benz); 3,2 (s, SCH₂); 2,75-2,95 (m, 2H); 2,55-2,75 (m, SCH); 2,28 (s, CH₃); 1,85-2,15 (m, 4H), 1,5-1,75 (m, 2CH).

Az alábbi, a 10. és 11. példa szerinti vegyületeket a fentivel azonos módon állítjuk elő a megfelelő piperidin-4-tiolok alkalmazásával.

10. Példa

4-[(2-Oxo-propil)-tio]-1-(2-fenil-etil)-piperidin (V) általános képletü vegyület, ahol R = -CH₂CH₂Ph, R’ = -Me Olaj.

- 18 ’H-NMR (CDCI₃): 7,1-7,35 (m, 5H); 3,27 (s, SCH₂); 2,85-3,05 (m, 2H); 2,75-2,85 (m, 2H); 2,5-2,75 (m, 3H); 2,29 (s, CH₃); 1,9-2,2 (m, 4H), 1,5-1,8 (m, 2H).

11. Példa

1.1 -Dimetil-etil-4-[(2-oxo-propil)-tio]-piperidin-1 -karboxilát (V) általános képletű vegyület, ahol R -CO2-terc-Bu, R' = -Me

Olaj.

¹H-NMR (CDCI3): 3,9-4,05 (m, 2CH); 3,26 (s, SCH₂); 2,7-3 (m, 2CH + SCH); 2,32 (s, CH₃); 1,85-2 (m, 2CH); 1,35-1,6 (m, 2CH); 1,45 (s, 3CH₃).

12. Példa

4-[(2,2-Dietoxi-etil)-tio]-1 -metil-piperidin (VII) általános képletű vegyület, ahol R = -Me, R = -Et

18.1 g nátrium-metilátot részletekben hozzáadunk 22 g 1-metil-piperidin-4-tiol 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához. 1 óra elteltével az elegyhez 30,3 ml bróm-acetaldehid-dietil-acetált adunk. Az oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 2 órán át 40 °C hőmérsékleten melegítjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és tetrahidrofuránnal öblítjük. A szűrletet besűrítjük, majd vákuumban desztilláljuk. így 36 g 4-[(2,2-dietoxi-etil)-tio]-1-metil-piperidint nyerünk olaj formájában. A termék forráspontja 104-108 °C/4,9 x 10³ Pa.

¹H-NMR (CDCIa): 4,6 (t, 1H, J = 5,6 Hz); 3,45-3,8 (m, 2CH₂O); 2,65-2,9 (m, 3CH); 2,72 (d, SCH₂, J = 5,6 Hz); 2,26 (s, NCH₃); 1,9-2,1 (m, 4CH); 1,5-1,75 (m, 2CH); 1,22 (t, 2CH₃, J = 7 Hz).

A fentivel azonos módon állítjuk elő a 13-16. példák szerinti vegyületeket is.

. 19 -

13. Példa

4-[(2,2-Dietoxi-eti l)-tio]-1 -(fenil-metil)-pi peridin (VII) általános képletü vegyület, ahol R -CH₂Ph, R -Et

Olaj.

¹H-NMR (CDCh): 7,2-7,4 (m, 5H); 4,6 (t, 1H, J = 5,6 Hz); 3,46 (s, CH₂ benz); 3,5-3,8 (m, 2CH₂O); 2,65-2,95 (m, 4H); 2,75 (d, SCH₂, J = 5,6 Hz); 1,85-2,15 (m, 4H), 1,5-1,8 (m, 2H); 1,22 (t, 2CH₃₎J = 7 Hz).

14. Példa

4-[(2,2-Dietoxi-etil)-tio]-1-(1-meti l-etil)-pi peridin (VII) általános képletü vegyület, ahol R = -iPr, R = -Et

Olaj.

¹H-NMR (CDCh): 4,60 (t, 1H, J = 5,6 Hz); 3,45-3,75 (m, 2CH₂O); 2,6-2,9 (m, 4H), 2,73 (d, CH₂S, J = 5,6 Hz); 2,1-2,25 (m, 2CH); 1,9-2,05 (m, 2CH); 1,5-1,7 (m, 2CH); 1,22 (t, 2CH₃, J = 7 Hz); 1,02 (d, 2CH₃, J = 6,6 Hz).

15. Példa

4-[(2,2-Dietoxi-etil)-tio]-1-metoxi-pi peridin (VII) általános képletü vegyület, ahol R = -OMe, R = -Et

Olaj ¹H-NMR (CDCh): 4,55 (t, 1H, J = 5,6 Hz); 3,8-3,4 (m, 4H, 2CH₂O), 3,46 (s, 3H, OCH₃); 3,4-2,9 (m, 3H); 2,8-2,6 (m, 3H); 2,5-1,4 (m, 5H); 1,2 (t, 2CH₃, J = 7 Hz).

16. Példa

4-[(2,2-Dietoxi-etil)-tio]-pi peri din (VII) általános képletü vegyület, ahol R = H, R = -Et

Olaj.

- 20 ¹H-NMR (CDCh): 4,6 (t, 1H, J = 5,5 Hz); 3,8-3,45 (m, 4H, 2CH₂O); 3,2-3,05 (m, 2CHN); 2,95-2,8 (m, CHS); 2,75 (d, CH₂S, J =

5,5 Hz); 2,7-2,55 (m, 2CHN); 2,05-1,9 (m, 2CH); 1,6-1,35 (m, 2CH); 1,22 (t, 2CH₃, J = 6,5 Hz).

17. Példa

2,5-Dimeti l-3-£[1 -(fenil-m etil)-pi peridin-4-il]-tio]-1 H-indol-hidrogén-klorid (VII) általános képletü vegyület, ahol

Rt = -Bn, R₂ = -Me, R3 = H,

Xt = 5-Me, X₂ = Η, p = 0.

33,2 g, a 9. példa szerint előállított 4-[(2-oxo-propil)-tio]-1-(fenil-metil)-piperidin 150 ml izopropanolban készült oldatához nitrogéngáz atmoszférában 20 g p-tolil-hidrazin-hidrogén-kloridot adunk. 30 perc elteltével az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hidrogén-klorid gázzal telítjük. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd forró etanolban felvesszük. Lehűtés után a kapott fehér kristályokat kiszűrjük. így 28,3 g 2,5-dimetil-3-[[1 -(fenil-metil)-piperidin-4-il]-tio]-1 H-indol-hidrogén-kloridot nyerünk.

C₂₂H₂6N₂SHCI.

o.p. = 258 °C.

A következő, a 18-35. példák szerinti vegyületeket a fentivel azonos szintézis eljárással állítjuk elő a megfelelő hidrazinok és ketonok alkalmazásával.

18. Példa

5-Klór-2-metil-3-(piperidin-4-il-tio)-1 H-indol (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = H, Rí = -Me, R, = H, Xi = 5-CI, X₂ = Η, p = 0.

- 21 Piszkosfehér, szilárd.

Ci₄H₁₇CIN₂S.

O.p. = 198-199 °C.

19. Példa

5-Fluor-2-metil-3-(piperidin-4-il-tio)-1 H-indol (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = H, R_a = -Me, Rj = Η, X, = 5-F, X₂ = Η, p = 0.

Fehér, szilárd.

Ci4H₁₇FN₂S.

O.p. = 201 °C (kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítva CHCI₃/MeOH/NH₄OH = 80/20/1 arányú eluens alkalmazásával.

20. Példa

5-Metoxi-2-metil-3-(piperidin-4-il-tio)-1 H-indol (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = H, R₂ = -Me, R₃ = H, Xi = 5-OMe, X₂ = Η, p = 0.

Halványsárga, szilárd.

C15H20N2OS.

O.p. = 217-218 °C (xilolból kristályosítva).

21. Példa

2-Metil-3-(piperidin-4-il-tio)-5-(trifluor-metil)-1H-indol-hidrogén-klorid (I) általános képletü vegyület, ahol

R< = H, R₂ = -Me, Rj = Η, X1 = 5-CF₃, X₂ = Η, p = 0.

Fehér, szilárd.

Ci₅H₁₇F₃N₂SHCI.

O.p. = 298-301 °C (vízből kristályosítva).

22. Példa

5,7-Diklór-2-metil-3-(piperidin-4-íl-tio)-1 H-Indol-hidrogén-klorid (I) általános képletú vegyület, ahol

Rí = H, R₂ = -Me, R, = H, Xi = 5-CI, X₂ = 7-CI, p = 0.

Bézs, szilárd.

C₁₄H₁₆CI₂N₂SHCI.

O.p. > 275 °C.

23. példa

4,6-Diklór-2-metil-3-(piperidin-4-il-tio)-1 H-indol-hidrogén-klorid (I) általános képletú vegyület, ahol r₁ = h, R₂ = -Me, Rj = H, Xi = 4-CI, X₂ = 6-CI, p = 0.

Bézs, szilárd.

Cí₄H₁₆CI₂N₂SHCI.

O.p. > 275 °C.

24. Példa

5-Klór-2-(4-klór-fenil)-3-(piperidin-4-il-tio)-1 H-indol (I) általános képletú vegyület, ahol r₁ = H, R₂ = 4-CI-Ph, R₃ = H, X, = 5-CI, X₂ = H, p = 0.

Halványsárga, szilárd.

C19H18CI2N2S.

O.p. = 230-231 °C (xilolból kristályosítva).

25. Példa

5-Klór-1 -[(4-klór-fenil)-meti l]-2-metil-3-(piperidin-4-il-tio)-1H-indol (I) általános képletú vegyület, ahol

- 23 R< ^a H, R₂ -Me, Rj 4-CI-Bn, X₅ 5-CI, X₂ - H, p 0.

Fehér, szilárd.

C21H22CI2N2S.

O.p. = 122 °C.

26. Példa

5-Klór-2-metil-3-[(1 -metil-piperidin-4-il)-tio]-1 H-indol (I) általános képletú vegyület, ahol

Rí = -Me, R₂ = -Me, Rj » Η, X, = 5-CI, X₂ = H, p = 0.

Bézs, szilárd.

C15H19CIN2S.

O.p. = 154-157 °C (ciklohexánból kristályosítva).

27. Példa

5-Fluor-2-metil-3-[(1 -metil-piperidin-4-il)-tio]-1 H-indol (I) általános képletú vegyület, ahol

Rí = -Me, R₂ « -Me, R₃ = Η, X, = 5-F, X₂ = H, p = 0.

Halványsárga, szilárd.

C15H19FN2S.

O.p. = 158-159 °C (ciklohexánból kristályosítva).

28. Példa

5-Bróm-2-metil-3-[[1 -(feni I-m e ti l)-pi per idi η-4-i I ]-ti o]-1 H-indol-hidrogén-klorid (I) általános képletú vegyület, ahol

Rí = -Bn, R₂ = -Me, R, = Η, X, = 5-Br, X₂ = H, p = 0.

Fehér, szilárd.

C2iH₂3BrN₂S HCI.

O.p. = 266-267 °C.

29. Példa

5-Klór-2,7-dlmetil-3-[[1-(fenil-metil)-piperldln-4-il]-tio]-1H-indol-hldrogén-klorid (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = -Bn, R₂ - -Me, R, = H, Xí = 5-CI, X₂ = 7-Me, p = 0.

Fehér, szilárd.

C22H25CIN2SHCI.

O.p. = 245-246 °C (acetonitrilből kristályosítva).

30. Példa

7-Klór-2-metil-3-[[1-(fenil-metil)-piperidin-4-il]-tio]-1 H-indol (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = -Bn, R₂ = -Me, R₃ = H, X₄ = 7-CI, X₂ = Η, p = 0.

Fehér, szilárd.

C21H23CIN2S.

O.p. = 133-134 °C (etanolból kristályosítva).

31. Példa

4,7-Diklór-2-metil-3-[[1-(fenil-metil)-piperidin-4-il]-tio]-1 H-indol-hidrogén-klorid (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = -Bn, R₂ = -Me, R₃ = Η, X1 = 4-CI, X₂ = 7-CI, p = 0.

Bézs, szilárd.

C2iH₂2CI₂N₂SHCI.

O.p. = 143-144 °C.

32. Példa

5-Klór-1,2-dimetil-3-[[1-(feni l-metil)-pi peri din-4-il]-tio]-1 H-indol-hidrogén-klorid (I) általános képletü vegyület, ahol

- 25 Rí ® -Bn, R₂ ^e -Me, Rj -Me, Xi 5-CI, X₂ H, p = 0.

Fehér, szilárd.

C₂₂H₂₅CIN₂SHCI.

O.p. = 231-233 °C.

33. Példa

5-Klór-2-metil-3-[[1 -(2-feni l-etil)-piperidin-4-i l]-tio]-1 H-indol (I) általános képletü vegyűlet, ahol

Rí = -CH₂CH₂Ph, R₂ = -Me, R, = H, X< = 5-CI, X₂ = H, p = 0.

Halványsárga szilárd anyag.

C₂₂H₂5CIN₂S.

O.p. = 190-192 °C.

34. Példa

5-Bróm-2-m éti I-3-[[1 -(2-feni I-éti l)-piperidin-4-il]-tio]-1 H-indol (I) általános képletü vegyűlet, ahol

Rí = -CH₂CH₂Ph, R₂ = -Me, R, = H, Xi = 5-Br, X₂ = H, p = 0.

Fehér, szilárd.

C₂₂H₂₅BrN₂S.

O.p. = 188-189 °C (acetonitrilből kristályosítva).

35. Példa

5-Klór-1,2-dimetil-3-[[1 -(2-fe ni l-e ti I )-pi per id i η-4-i l]-tio]-1 H-indol (I) általános képletü vegyűlet, ahol

Rí = -CH₂CH₂Ph, R₂ = -Me, R, = -Me, X, = 5-CI, X₂ = H, p = 0.

Fehér, szilárd.

C₂₃H₂7CIN₂S.

O.p. = 136-137 °C (acetonitrilből kristályosítva).

36. Példa

5-Klór-3-[[1-(fenil-metll)-plperidln-4-il]-tlo]-1H-indol-hidrogén-klorid (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = -Bn, R₂ = H, R, = H, Xi = 5-CI, X₂ = H, p = 0.

g 4-klór-fenil-hidrazin-hidrogén-kloridot és 1,8 g, a 13. példa szerint előállított 4-((2,2-dietoxi-etil)-tio]-1 -(fenil-metil)-piperidint 20 ml izopropanolban szobahőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában oldat képződéséig keverünk. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd hidrogén-klorid-gázzal telítjük. 4 óra elteltével a csapadékot kiszűrjük, nátrium-hidroxidban felvesszük, és éterrel, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük. A visszamaradó olajat éteres hidrogén-klorid-oldatban vesszük fel, így 1,4 g 5-klór-3-[[1-(fenil-metil)-piperidin-4-il]-tio]-1 H-indol-hidrogén-kloridot nyerünk.

Fehér, szilárd.

C₂₀H₂₁CIN₂S HCI 0,5H₂0.

O.p. = 158-160 °C.

A következő, a 37-52. példák szerinti vegyületeket a fentivel azonos szintézis eljárással állítjuk elő a megfelelő hidrazinok és acetálok alkalmazásával.

37. Példa

5-Bróm-3-[[1 -(feni l-metil)-pi peri di η-4-i l]-tio]-1 H-indol (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = -Bn, R₂ = H, R₃ = H, Xi = 5-Br, X₂ = H, p = 0.

Fehér, szilárd.

C₂oH₂i BrN₂S.

O.p. = 134-135 °C (ciklohexánból kristályosítva).

• ·

38. Példa

3-[[1-(Fenll-metH)-piperÍdln-4-n]-tlo]-5-(trlfluor-metil)-1H-indol (I) általános képletü vegyület, ahol

R< = -Bn, R₂ = H, R, = H, X< = 5-CF₃, X₂ = H, p = 0.

Fehér, szilárd.

C21H21F3N2S.

O.p. = 154-155 °C. (ciklohexánból kristályosítva).

39. Példa

1-Fenil-3-[[1-(fenil-metil)-piperidin-4-il]-tio]-1 H-indol-oxalát (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = -Bn, R₂ = H, R_s = Ph, X1 = Η, X₂ = H, p = 0.

Bézs, szilárd.

C26H26N2S C2H2O4.

O.p. = 193-194 °C (éterből kristályosítva).

40. Példa

5-Klór-3-[(1-metil-piperidin-4-il)-tio]-1 H-indol (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = -Me, R₂ = H, R₃ = H, X₁ = 5-CI, X₂ = H, p = 0.

Piszkosfehér, szilárd.

C₁₄H₁₇CIN₂S.

O.p. = 136-137 °C (ciklohexánból kristályosítva).

41. Példa

5-Metoxi-3-[(1-metil-piperidin-4-il)-tio]-1 H-indol (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = -Me, R₂ = H, R₃ = H, Xí = 5-OMe, X₂ = H, p = 0.

Bézs, szilárd.

. 28 C15H20N2OS.

O.p. = 153 °C (izopropanolból kristályosítva).

42. Példa

3-((1 -M e ti I-pi peri d i η-4-i l)~ti o]-1 H-indol (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = -Me, R₂ = H, R, = Η, X1 = Η, X₂ = Η, p = 0.

Halványsárga, szilárd.

O.p. = 143-144 °C (ciklohexánból kristályosítva).

43. Példa

5-(1 -Metil-etil)-3-[(1 -metil-piperidin-4-i l)-tio]-1 H-indol (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = -Me, R₂ = H, R₃ = Η, X, = 5-iPr, X₂ = Η, p = 0.

Piszkosfehér, szilárd.

O.p. = 110 °C.

44. Példa

5-Bróm-3- [(1 -métil-piperidin-4-il)-tio]-1 H-indol (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = -Me, R₂ = H, R₃ = Η, X1 = 5-Br, X₂ = Η, p = 0.

Halvány bézs, szilárd.

O.p. = 135-136 °C (ciklohexánból kristályosítva).

45. Példa

5-Meti 1-3-((1 -meti I-piperidi η-4-i l)-ti o]-1 H-indol (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = -Me, R₂ = H, R₃ = Η, X, = 5-Me, X₂ = Η, p = 0.

Fehér, szilárd.

C15H20N2S.

O.p. = 134 °C (toluolból kristályosítva).

46. Példa

5-Jód-3-[(1 -m éti I-pi peri d I η-4-l I )-ti o]-1 H-indol (I) általános képletü vegyület, ahol

R, = -Me, R₂ = H, R_s = Η, X, = 5-I, X₂ = H, p = 0.

Fehér, szilárd.

Ci₄H₁₇IN₂S.

O.p. = 136-137 °C.

47. Példa

5-Bróm-3-[[1 -(1 -metil-éti l)-piperidin-4-i l]-tio]-1 H-indol (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = iPr, R₂ = H, R₃ = Η, X, = 5-Br, X₂ = H, p = 0.

Bézs, szilárd.

Ci6H₂iBrN₂S.

O.p. = 116-118 °C. (acetonitrilből kristályosítva).

48. Példa

5-Klór-3-[[1-(1-metil-etil)-piperidin-4-il]-tio]-1 H-indol (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = iPr, R₂ = H, R₃ = H, Xi = 5-CI, X₂ = H, p = 0.

Halvány bézs, szilárd.

Ci₆H₂₁CIN₂S.

O.p. = 123 °C (ciklohexánból kristályosítva).

49. Példa

5-Bróm-3-(piperidin-4-il-tio)-1 H-indol (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = H, R₂ = H, R₃ = H, Xi = 5-Br, X₂ = H, p = 0.

Fehér, szilárd.

Ci₃Hi₅BrN₂S.

• ·

- 30 Ο.ρ. = 180-181 °C. (toluolból kristályosítva).

50. Példa

5-Klór-3-(piperidin-4-il-tio)-1 H-indol-hidrogén-klorid (I) általános képletü vegyület, ahol

R, = H, R₂ = H, R, = H, X< = 5-CI, X₂ = H, p = 0.

Fehér, szilárd.

C₁₃H₁₅CIN₂SHCI.

O.p. = 251-252 °C (etanolból kristályosítva).

51. Példa

5-Bróm-3-[(1-metoxi-piperidin-4-il)-tio]-1 H-indol (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = -OMe, R₂ = H, R₃ = H, Xi = 5-Br, X₂ = H, p = 0.

Bézs, szilárd.

C₁₄H₁₇BrN₂OS.

O.p. = 134-135 °C (ciklohexánból kristályosítva).

52. Példa

5-Klór-3-[(1 -metoxi-piperidin-4-il)-tio]-1 H-indol (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = -OMe, R₂ = H, R₃ = Η, X, = 5-CI, X₂ = H, p = 0.

Bézs, szilárd.

C₁₄H₁₇CIN₂OS.

O.p. = 132 °C.

53. Példa

5-Bróm-2-metil-3-(piperidin-4-il-tio)-1 H-indol (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = H, R₂ = -Me, R₃ = H, Xi = 5-Br, X₂ = H, p = 0.

• · g, a 11. példa szerint előállított 1,1-dimetil-etil-4-[(2-oxo-propil)-tio]-piperidin-1 -karboxilát 100 ml izopropanolban készült oldatában nitrogéngáz atmoszféra alatt 11,5 g 4-bróm-fenil-hidrazin-hidrogén-kloridot oldunk. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hidrogén-klorid gázzal telítjük. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, nátrium-hidroxidban felvesszük, és éterrel, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot minimális mennyiségű éterben vesszük fel, és xilolból átkristályosítjuk. így 9,5 g 5-bróm-2-metil-3-(piperidiη-4-il-tio)-1 H-indolt nyerünk.

Halványsárga, szilárd.

Ci₄H₁₇BrN₂S.

O.p. = 207-208 °C.

54. Példa

5-Klór-2-metil-3-[[1 -[2-(1 H-pirrol-1 -i l)-eti I j-piperí dín-4-il]-tio]-1 H-indol (I) általános képletü vegyület, ahol

R₁ » -CH₂-CH₂-(1 -pirrolil), R₂ = -Me, R₃ = H, Xi = 5-CI, X₂ = H, p = 0.

1,09 g, a 18. példa szerint előállított 5-klór-2-metil-3-(piperidin-4-il-tio)-1 H-indol, 0,78 g nátrium-karbonát és 0,92 g 1-(2-jód-eti I)-1 H-pirrol [előállítása a GALEAZZI, E.; GUZMAN, A.; PINEDO, A; ALDANA, A,; TŐRRE, D.; MUCHOWSKI, J.M.; Can. J. Chem. 61, 454-60 (1983) szakirodalmi helyen leírt módon] 100 ml toluolos oldatát 15 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet víz és diklór-metán elegyében vesszük fel, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd besűrítjük. A visszamaradó

- 32 • · anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és metanol 90:10 arányú elegyét alkalmazzuk. így 0,9 g 5-klór-2-metil-3-[[1-[2-(1 H-pirrol-1 -il)-etil]-piperidin-4-il]-tio]-1 H-indolt nyerünk.

Piszkosfehér, szilárd.

C20H24CIN3S.

O.p. = 169-171 °C.

Analóg eljárás alkalmazásával állítjuk elő az 55. példa szerinti vegyületet jód-etán és 5-klór-3-(piperidin-4-il-tio)-1 H-indol (amelyet az 50. példa szerint állítunk elő) reagáltatásával:

55. Példa

5-Klór-3-[(1 -éti l-pi peridin-4-i l)-tio]-1 H-indol-hidrogén-klorid (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = Et, R₂ = H, R, = H, X1 = 5-CI, X₂ = Η, p = 0.

Fehér, szilárd.

Ci5H₁₉CIN₂S HCl C Ί/2Η₂Ο.

O.p. = 75-77 °C.

56. Példa

3-[[1-(Fenil-metil)-piperidin-4-il]-tio]-1,2,5-trimetil-1 H-indol (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = -Bn, R₂ = -Me, R₃ = -Me, X1 = 5-Me, X₂ = Η, p = 0.

A 17. példa szerint előállított 2,5-dimetil-3-[[1 -(fenil-metil)-piperidin-4-il]-tio]-1 H-indol-hidrogén-klorid 200 ml vizes oldatát pH = 9-re állítjuk nátrium-hidroxiddal. Az elegyet éterrel extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük. Heptán hozzáadása után 10,4 g indol kristályosodik ki.

g indol 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 1,3 g nátrium-amid 20 ml folyékony am • . <· ··· · ·

- * —· : .: .

- 33 móniában lévő oldatához -40 °C hőmérsékleten. 10 perc elteltével 2 ml metil-jodid 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá.

Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 10 ml vizet adunk hozzá. Az oldatot besűrítjük, majd a visszamaradó anyagot vízben vesszük fel, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük. így etanolból való átkristályosítást követően 8,3 g 3-[[1-(fenil-metil)-piperidin-4-il]-tio]-1,2,5-trimetil-1 H-indolt nyerünk.

Fehér, szilárd.

C23H28N2S.

O.p. = 134-135 °C.

Hasonló módon állítjuk elő az 57-59. vegyületeket a 40., 44. és 51. példák szerinti vegyületekből.

57. Példa

5-Klór-1-metil-3-[(1-metil-piperidin-4-il)-tio]-1 H-indol (I) általános képletű vegyület, ahol

Rí = -Me, R₂ = H, R₃ = -Me, X, = 5-CI, X₂ = H, p = 0.

Fehér, szilárd.

Ci₅H₁₉CIN₂S.

O.p. = 78-79 °C (heptánból kristályosítva).

58. Példa

5-Bróm-1-metil-3-[(1-metil-piperidin-4-il)-tio]-1 H-indol (I) általános képletű vegyület, ahol

Rí = -Me, R₂ = Η, R₃ = -Me, X, = 5-Br, X₂ = H, p = 0.

Fehér, szilárd.

Ci5Hi₉BrN₂S.

O.p. = 83-84 °C (heptánból kristályosítva).

59. Példa

5-Bróm-3-[(1-metoxi-plperidln-4-il)-tio]-1-metil-1 H-indol (I) általános képletü vegyület, ahol

Rt = -OMe, R₂ = H, R* = -Me, X< = 5-Br, X₂ = H, p = 0.

Bézs, szilárd.

CisH-igBrNsOS.

O.p. = 84 °C.

60. Példa

5-Klór-2-metil-3-(piperidin-4-il-szulfinil)-1 H-indol (I) általános képletü vegyület, ahol

Rj = H, R₂ = -Me, R₃ = H, X< = 5-CI, X₂ = H, p = 1.

g, a 18. példa szerint előállított 5-klór-2-metil-3-(piperidin-4-il-tio)-1 H-indol 25 ml diklór-metánban készült oldatában-40 °C hőmérsékleten 2,79 g meta-klór-perbenzoesavat adunk. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet nátrium-hidroxiddal és vízzel mossuk. A vizes fázist éterrel, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd besűrítjük. A viszszamaradó olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként diklór-metán, metanol és ammónia 90:10:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így olajos formában nyerjük az 5-klór-2-metil-3-(piperidin-4-il-szulfinil)-1 H-indolt, amelyből éter hozzáadásakor 0,4 g kristályos anyag képződik.

Bézs, szilárd.

O.p. = 140-145 °C.

A fentihez hasonló módon állítjuk elő a 61. példa szerinti vegyületet a 49. példa termékéből.

61. Példa

5-Bróm-3-[(1 -m β ti I-pl peridi η-4-i l)-szulfi ni l]-1 H-indol (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = -Me, R₂ = H, R, = Η, X, = 5-Br, X₂ = H, p = 1.

Fehér, szilárd. C₁₄H₁₇BrN₂OS.

O.p. = 215-216 °C.

62. Példa

5-(1-Metil-etil)-3-[(1-metil-piperidin-4-il)-szulfonil]-1 H-indol (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = -Me, R₂ = H, R₃ = H, Xi = 5-iPr, X₂ = H, p = 2.

21,2 g, 49,5 %-os kálium-peroxi-monoszulfát (KHSO₅) 95 ml vízben készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 7,5 g, a 43. példa szerint előállított 5-(1-metil-eti 1)-3-((1-metil-piperidin-4-il)-tio]-1 H-indol 95 ml metanolban készült 0 °C hőmérsékletű oldatához. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kapott fehér csapadékot kiszűrjük, a szűrletet besűrítjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük. Szilikagélen történő tisztítást követően (amelynél eluensként diklór-metán és iPrNH₂95:5 arányú elegyét alkalmazzuk) 2,4 g 5-(1-metil-etil)-3-[(1-metil-piperidin-4-il)-szuIfoniI]-1 H-indolt nyerünk.

Bézs, szilárd.

C₁₇H₂₄N₂O₂S.

O.p. = 127-129 °C.

63. Példa

3-[(1 -Meti l-pi peri di η-4-i l)-tio]-1 H-indol-5-karbonitril-oxalát (I) általános képletü vegyület, ahol

• 36 R, = -Me, R₂ « H, R, - H, X< 5-CN, Χ₂ Η, ρ 0.

17,7 g réz-cianid és 35,5 g, a 44. példa szerint előállított 5-bróm-3-[(1 -metil-piperidin-4-il)-tio]-1 H-indol 45 ml 1-metil-pirrolidin-2-on-ban készült szuszpenzióját 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet vízzel hígítjuk, a kapott barna csapadékot elkülönítjük, és 110 ml víz és 170 ml etilén-diamin elegyével vesszük fel. A kapott kék oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük. A visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluensként AcOEt és iPrNH₂ 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk. így 1,5 g 3-[(1-metil-piperidin-4-il)-tio]-1 H-indol-5-karbonitrilt nyerünk, amelyet etanolban oxalátjává alakítunk.

Fehér, szilárd.

C15H17N3S Ό2Η2Ο4.

O.p. - 137-139 °C.

64. Példa

3-[(1-Metil-piperi din-4-il)-tio]-1 H-indol-5-ol (I) általános képletü vegyület, ahol

R, = -Me, R₂ = H, R₃ = Η, X, = 5-OH, X₂ = H, p = 0.

g, a 41. példa szerint előállított 5-metoxi-3-[(1-metil-piperidin-4-i)-tio]-1 H-indol 105 ml kloroformban készült 0 °C hőmérsékletű oldatához cseppenként hozzáadunk 16 ml kloroformban oldott 6,3 ml bór-tribromidot. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd jégre öntjük, és vizes ammóniával meglúgosítjuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd besűrítjük. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán, etanol és izopropil-amid 79:20:1 arányú elegyét alkalmaz- 37 zuk. így 0,8 g 3-[(1-metil-piperidin-4-il)-tio]-1 H-índol-5-olt nyerünk, amelyet xilolból átkristályosítunk.

Fehér, szilárd.

Ci4H₁₈N₂OS.

O.p. - 183-184 °C.

65. Példa

Vinil-4-[(5-bróm-1H-indol-3-il)-tio]-piperidin-1-karboxilát (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = -CO₂-CH=CH₂, R₂ = H, R₃ = H, Xi = 5-Br, X₂ = H, p = 0.

1,2 ml trietil-amin és 2,5 g, a 49. példa szerint előállított 5-bróm-3-(piperidin-4-il-tio)-1 H-indol 25 ml diklór-metánban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 0,75 ml vinil-klór-formiátot csepegtetünk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként ciklohexán és etil-acetát 70:30 arányú elegyét alkalmazzuk, így 1,8 g vinil-4-[(5-bróm-1 H-indol-3-il)-tioj-piperidin-1 -karboxilátót nyerünk.

Fehér, szilárd.

Cl6Hl7BfN2O2S.

O.p. = 151-152 °C.

Analóg módon állítjuk elő a 66-69. példák szerinti vegyületeket a 49-50. példák termékeiből, azokat acetil-kloriddal vagy etil-, vinilvagy fenil-klór-formiáttaI reagáltatva.

66. Példa

3-[( 1 -Acetil-piperidin-4-il)-tio]-5-bróm-1 H-indol (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = -Ac, R₂ = H, R₃ = H, Xi = 5-Br, X₂ = H, p = 0.

- 38 Fehér, szilárd.

CisHiyBrNjOS.

O.p. = 155-156 °C.

67. Példa

Etil-4-[(5-bróm-1 H-indol-3-il)-tio]-piperldin-1 -karboxilát (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = -CO₂Et, R₂ = H, R, = H, X< = 5-Br, X₂ - Η, p = 0.

Fehér, szilárd.

Ci6Hi₉BrN₂O₂S.

O.p. = 147-149 °C (acetonitrilből kristályosítva).

68. Példa

Vinil-4-[(5-klór-1 H-indol-3-il)-tio]-piperidin-1-karboxilát (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = -CO₂-CH=CH₂, R₂ = H, R₃ = H, Xi = 5-CI, X₂ = Η, p = 0.

Piszkosfehér, szilárd.

C16H17CIN2O2S.

O.p. = 157 ’C.

69. Példa

Fenil-4-[(5-klór-1 H-i ndol-3-i l)-tio]-pi peri din-1 -karboxilát (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = -CO₂Ph, R₂ = H, R₃ = H, X1 = 5-CI, X₂ = Η, p = 0. Fehér, szilárd.

C₂oH₁₉CIN₂02S.

O.p. = 162-163 °C.

70. Példa

3-[(1-Metoxi-piperidin-4-il)-tio]-1-metil-1H-indol-5-karbonsav

- 39 (I) általános képletü vegyület, ahol

R, « -OMe, R₂ = H, Rj -Me, X, - 5-CO₂H, X₂ « Η, p - 0.

4,5 g, az 59. példa szerint előállított 5-bróm-3-[(1-metoxi-piperidin-4-il)-tio]-1-metil-1 H-indol és 45 ml tetrahidrofurán elegyéhez -78 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 7,1 ml, 2,5 mól/l-es hexános butil-lítium-oldatot. Az elegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, CO₂ áramot engedünk át az oldaton. Ezután a hőmérsékletet 0 °C-ra emeljük, és az oldathoz ammónium-klorid-oldatot adunk. Az elegyet besűrítjük, éterben felvesszük, és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük. 1,4 g 3-((1 -metoxi-piperidin-4-il)-tio]-1-metil-1 H-indol-5-karbonsavat nyerünk, amelyet kevés izopropil-éterből átkristályosítunk.

Fehér, szilárd.

C₁₆H₂₀N₂O₃S.

O.p. = 170-172 °C.

71. Példa

4-[(5-Bróm-1 H-indol-3-il)-tio]-piperidin-1 -karboxaldehid (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = -CHO, R₂ = H, Rj = H, Xí = 5-Br, X₂ = Η, p = 0.

1,7 g 1,3-diciklohexil-karbodiimid 4 ml diklór-metánban készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 2,4 g, a 49. példa szerint előállított

5-bróm-3-(piperidin-4-il-tio)-1 H-indol, 0,3 ml hangyasav és 25 ml diklór-metán 0 °C hőmérsékletű elegyéhez. A képződő diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük. Az így kapott 4-[(5-bróm-1H-indol-3-il)-tio]-piperidin-1-karboxaldehidet xilolból kristályosítjuk.

Fehér, szilárd.

C₁₄H₁₅BrN₂OS.

- 40 O.p. = 204-207 ^eC.

72. Példa

Etil-5-bróm-3-[(1-etoxl-karbonll-plperldln-4-il)-tlo]-1H-lndol-1-karboxilát (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = -CO₂Et, R₂ = H, Rj -CO₂Et, X, = 5-Br, X₂ = H, p = 0.

g, a 44. példa szerint előállított 5-bróm-3-[(1-metil-piperidin-4-il)-tio]-1 H-indol 50 ml toluolban készült oldatához 90 °C hőmérsékleten 4,4 ml etil-klór-formiátot adunk. Az elegyet 4 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, és az elegyet besűrítjük. A kapott narancsszínű olajat éterben felvesszük, híg hidrogén-klorid-oldattal mossuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és etanol 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk. így 2,5 g etil-5-bróm-3-[(1-etoxi-karbo n i I-p i perid i n-4-il)-tio]-1 H-indol-1-karboxi látót nyerünk olaj formájában, amely izopropil-éter adagolásakor kristályosodik.

Fehér, szilárd.

C₁₉H₂₃BrN₂O4S.

O.p. = 95 °C.

73. Példa

3-[(1-Metoxi-piperidin-4-il)-tio]-1 -metil-1 H-indol-5-karboxamid (I) általános képletú vegyület, ahol

R, = -OMe, R₂ = H, R, = -Me, Xí = -CONH₂, X₂ = H, p = 0.

g, a 70. példa szerint előállított 3-[(1-metoxi-piperidin-4-il)-tio]-1-metil-1 H-indol-5-karbonsav 3,6 ml tionil-klorid és 40 ml kloroform elegyében készült oldatát 3 órán át visszafolyató hűtő alatt • *

- 41 forraljuk. Besűrítést követően beige színű szilárd anyagot nyerünk, amelyet 30 ml diklór-metánban oldunk, és cseppenként hozzáadjuk 50 ml metanolos ammóniaoldathoz. 1 óra elteltével a reakcióelegyet besűrítjük, etil-acetátban felvesszük, és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük. A visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot alkalmazunk. így 2,2 g 3-[(1 -metoxi-piperidin-4-il)-tio]-1 -metil-1 H-indol-5-karboxamidot nyerünk.

Fehér, szilárd.

C16H20N3O2S.

O.p. = 146 °C.

74. Példa

Nátrium-4-[(5-bróm-1 H-indol-3-il)-tio]-piperidin-1-karboditioát (I) általános képletü vegyűlet, ahol

Rí = -CS₂Na, R₂ = H, R_s = H, Xí = 5-Br, X₂ = H, p = 0.

1,4 g nátrium-hidroxid és 2,15 ml szén-diszulfid 3 ml vízben készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 10 g, a 49. példa szerint előállított 5-bróm-3-(piperidin-4-il-tio)-1 H-indol 30 ml etanolban lévő, 0 - 5 ^eC között tartott oldatához. Az elegyet ezután 8 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szárazra sűrítjük, etil-acetáttal felvesszük, és vízzel mossuk.

A szerves fázist besűrítjük, éterrel felvesszük, így 6,1 g 4-[(5-bróm-1 H-indol-3-il)-tio]-piperidin-1-karboditioátot nyerünk.

Fehér, szilárd.

O.p. = 230 °C.

• 42 ·

75. Példa

Metil-4-[(5-bróm-1 H-indol-3-il)-tio]-piperidin-1-karboditioát (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = -CS₂Me, R₂ = H, R, = H, Xí = 5-Br, X₂ = Η, p = 0.

g, a 74. példa szerint előállított 4-[(5-bróm-1 H-indol-S-iO-tio]-piperidin-1 -karboditioát és 0,5 ml metil-jodid 15 ml 95 %-os etanolban készült oldatát visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk. A kapott narancsszínű reakcióelegyet besűrítjük, éterrel felvesszük, és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként ciklohexán és etil-acetát 70:30 arányú elegyét alkalmazzuk. 13 g metil-4-[(5-bróm-1H-indol-3-il)-tio]-piperidin-1-karboditioátot nyerünk olaj formájában, ezt penténben felvéve fehér, szilárd anyagot nyerünk.

Ci₅Hi₇BrN₂S3.

O.p. = 108-109 °C.

76. Példa

3-((1-Metoxi-piperidin-4-il)-tio]-1-metil-1H-indol-5-metánamin (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = -OMe, R₂ = H, R₃ = Me, Xí = 5-CH₂NH₂, X₂ = Η, p = 0.

3,2 g, a 73. példa szerint előállított 3-((1 -metoxi-piperidin-4-il)-tio]-1 -metil-1 H-indol-5-karboxamid 40 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 1,2 g lítium-alumínium-hidrid (LiAIH₄) 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához. Az elegyet 10 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 0 °C hőmérsékleten telített nátrium-szulfát-oldat adagolásával hidrolizáljuk. Az elegyet Celiten szűrjük, az ol- 43 datot besűrítjük, éterben felvesszük, és híg vizes hidrogén-klorid-oldattal extraháljuk. A vizes fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot alkalmazunk, így 1,8 g S-KI-metoxi-piperidin-d-iO-tioJ-l-metil-IH-indol-S-metánamint nyerünk sárgás, szilárd anyag formájában.

C16H23N3OS.

O.p. = 96 °C.

77. Példa

N-[[3-[(1-Metoxi-piperidin-4-il)-tio]-1 -metil-1 H-i ndol-5-il]-metil]-metánszulfonamid (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = -OMe, R₂ = H, R₃ = -Me, X1 = 5-CH₂NHSO₂Me, X₂ = H, p = 0.

0,8 g, a 76. példa szerint előállított 3-[(1 -metoxi-piperidin-4-il)-tio]-1-meti 1-1 H-indol-5-metánamin és 0,4 ml trietil-amin 10 ml kloroformban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 0,23 ml mezil-kloridot. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és besűrítjük.

Szilikagélen végzett kromatografálást követően (eluensként diklór-metán és aceton 90:10 arányú elegyét alkalmazva) 0,4 g N-[[3-[(1-metoxi-piperidin-4-il)-tio]-1 -metil-1 H-indol-5-il]-metil]-metánszulfonamidot nyerünk.

Fehér, szilárd.

C17H25N3O3S2.

O.p. = 115-116 °C.

• ·

- 44 78. Példa

1-Metll-3-[(1-metil-piperldin-4-il)-tio]-1H-lndol-5-metanol (I) általános képletü vegyület, ahol

R< = -Me, R₂ = H, R, = -Me, Xí = 5-CH₂OH, X₂ = Η, p = 0.

g, az 58. példa szerint előállított 5-bróm-1-metil-3-[(1-metil-piperidin-4-il)-tio]-1 H-indol 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatát -78 °C hőmérsékleten 31,5 ml 2,5 mól/l-es hexános butil-lítium-oldattal reagáltatjuk. Az elegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, szén-dioxid-gázt engedünk át rajta telítésig. 1 óra elteltével az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd lepároljuk róla az oldószert, és a visszamaradó anyagot éterben vesszük fel. így 22,8 g 1 -metil-3-[(1 -metil-piperidin-4-il)-tio]-1 H-indol-5-karbonsavat nyerünk sárga, szilárd anyag formájában, a terméket a kővetkező lépésben tisztítás nélkül használjuk fel.

A kapott 11 g savat 0 °C hőmérsékleten részletekben hozzáadjuk 1,6 g lítium-alumínium-hidrid (LiAIH₄) 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához. Az elegyet 4 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 0 °C-ra hűtjük, és telített nátrium-szulfáttal hidrolizáljuk. A szuszpenziót Celiten szűrjük, majd besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen tisztítjuk, eluensként diklór-metán és etanol 80:20 arányú elegyét alkalmazzuk. 7,5 g 1-metil-3-[(1 -metil-piperidin-4-il)-tio]-1 H-indol-5-metanolt nyerünk olaj formájában.

¹H-NMR (CDCh): 7,70 (s, 1H); 7,28 (m, 2H); 7,16 (s, 1H); 4,76 (s, 2H, CH₂O); 3,77 (s, 3H, NMe); 3,37 (széles s, 1H, OH), 2,85-2,75 (m, 2H, 2CHN); 2,8-2,65 (m, 1H, CHS); 2,19 (s, 3H, NMe); 2,05-1,8 (m, 4H, 2CHN + 2CH), 1,75-1,5 (m, 2H, 2CH).

79. Példa

5-Bróm-1-butll-3-[(1-metll-piperídin-4-ll)-tio]-1 H-Indol (I) általános képletü vegyület, ahol

R< = -Me, R₂ = H, Rj = -nBu, Xi = 5-Br, X₂ - H, p = 0.

Az 56. példában leírt módon, a 44. példa szerint előállított 5-bróm-3-[(1 -metil-piperid in-4-i l)-tio]-1 H-indol és jód-bután reagáltatásával állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Fehér, szilárd.

Ci8H₂5BrN₂S

O.p. = 65-66 °C.

80. Példa

Éti l-3-[(1 -m e til-piperidin-4-il)-tio]-1 H-indol-5-karboxilát (I) általános képletü vegyület, ahol

Rí = -Me, R₂ = H, Rj = H, X₅ = 5-CO₂Et, X₂ = H, p = 0.

A 36. példában leírt módon, a 12. példa szerinti előállított 4-[(2,2-dietoxi-etil)-tio]-1-metil-piperid in és etil-4-hidrazino-benzoát-hidrogén-klorid reagáltatásával állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

Fehér, szilárd.

C1 ₇h₂₂n₂o₂s .

O.p. = 179-180 °C.

A következőkben a találmány szerinti vegyületek farmakológiai vizsgálatának eredményeit ismertetjük.

A találmány szerinti vegyületek analgetikus aktivitását Siegmund és munkatársai (1957) eljárásával, egerek fenil-benzokinon hatására bekövetkező megfeszülő mozgásának vizsgálatával határoztuk meg.

- 46 Az eljárás a következő:

Fenil-benzokinon intraperitoneális beinjektálása egerekben görcsös és megfeszüléses mozgásokat vált ki. Az analgetikumok megelőzik vagy csökkentik ezt a tünetegyüttest, amely diffúz hasi fájdalom kivetítésének tekinthető.

0,02 %-os vizes fenil-benzokinon-oldatot adagolunk 1 ml/100 g térfogatban.

A találmány szerinti vegyületeket a fenil-benzokinon injekció beadását megelőzően 1 órával orálisan adjuk be. Az egyes egereknél egy 5 perces megfigyelési időszak alatt számláljuk a megfeszüléses és görcsös mozgások számát.

Eredményeinket ID₅o értékben fejezzük ki, azaz abban a dózisban, amely a kontroll állatokhoz képest a fájdalom-reakciók számának 50 %-os csökkentésére képes. Az eredményeket az alábbi táblázatban ismertetjük.

Példa szerinti vegyület 50 %-os gátló dózis

18. példa	0,8
19. példa	5,9
21. példa	19,4
27. példa	35,6
36. példa	9,7
40. példa	4
41. példa	24,9
46. példa	54,2
51. példa	0,8
53. példa	0,7
57. példa	3,9

• ·

- 47 Példa szerinti vegyület 50 %-os gátló dózis

58. példa 5,4

59. példa 0,7

Előzetes toxikológiai vizsgálataink azt mutatták, hogy a találmány szerinti vegyületek nem váltanak ki semmiféle káros hatást patkányokban 30 - 300 mg/kg közötti dózistartományban orális adagolás esetén.

Claims

1. Az (I) általános képletű piperidinil-tio-indol-származékok - a képletben

X₁ és X₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, -COOH, -CONH₂, hidroxi-metil-csoport, amino-metil-csoport vagy szulfonamido-metil-csoport, és ezek a helyettesítők az indolgyúrú 4-, 5-, 6- vagy 7-helyzetében helyezkedhetnek el;

Rí jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, metoxicsoport, -COR' általános képletű csoport, ahol R' jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; -COOR általános képletű csoport; -CSSR általános képletű csoport, ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vinilcsoport vagy fenilcsoport; -CSSM általános képletű csoport, ahol M jelentése nátriumvagy kálium, -(CH₂)n-fenil-csoport, vagy -(CH₂)_n-pirrol-csoport, ahol n értéke 0 és 4 közötti egész szám;

R₃ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -COOR általános képletű csoport, ahol R jelentése az előzőekben megadott; vagy egy -(CH₂)_n-fenil általános képletű csoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy halogénatommal helyettesített lehet, és n értéke 0 és 4 közötti egész szám; és p 0 és 2 közötti egész szám, • · . 49 * valamint addíciós sóik, különösen gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sóik.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben X₂ jelentése hidrogénatom, és Xí jelentése az indolgyűrű 5-helyzetében elhelyezkedő halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy fluoratom.

3. Az 1. vagy 2. Igénypont szerinti vegyület, amelyben Rí jelentése hidrogénatom, metilcsoport, benzilcsoport, karbonil-vinil-oxi-csoport vagy metoxicsoport.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben R₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben R₃ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.

6. Az 1.-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben p értéke 0.

7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek az (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10) és (11) képlettel írhatók le.

8. Eljárás az 1.-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletü vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Vili) általános képletú fenil-hidrazint - a képletben X_1f X₂ és R₃ jelentése az (I) általános képletre az 1. igénypontban megadott - egy (V) általános képletú ketonnal - ahol R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, fenetilcsoport, -COO-terc-Bu védőcsoport vagy hidrogénatom és R' jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport - reagáltatunk vagy egy (VII) általános képletú védett aldehiddel - ahol R jelentése az (V) általános képletre megadott, és R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy • · * · · 9

9 · · · « « · * · · · · · ·· « ··· · · · ‘ etilcsoport, vagy a két R csoport együtt -CH2-CH2- csoportot alkot - reagáltatjuk alkoholos oldószerben, például etanolban, metanolban vagy előnyösen izopropanolban hidrogén-klorid-gáz jelenlétében, 0 és 85 °C közötti hőmérsékleten.

9. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletü vegyület - a képletben a helyettesítők jelentése az 1.-7. igénypontokban megadott - vagy gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sója gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét tartalmazza gyógyászati szempontból elfogadható segédanyaggal, hordozóanyaggal, vagy vivőanyaggal elegyítve, vagy anélkül.

10. Analgetikus aktivitással bíró gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletü vegyület - a képletben a helyettesítők jelentése az 1.-7. igénypontokban megadott - vagy gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sója gyógyászati szempontból hatásos menynyiségét tartalmazza gyógyászati szempontból elfogadható segédanyaggal, hordozóanyaggal vagy vivőanyaggal elegyítve vagy anélkül.

11. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletü vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sója gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét gyógyászati szempontból elfogadható segédanyaggal, hordozóanyaggal vagy vivőanyaggal elegyítjük.

12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyászati készítményt 1 - 1000 mg hatóanyagot tartalma- 51 - zó zselatin kapszulák vagy tabletták vagy 0,1 - 500 mg hatóanyagot tartalmazó injektálható készítmények formájára hozzuk.