HUT74672A - Benzoxazepine and benzothiazepine derivatives of squvalen syntetase inhibitor activity and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Benzoxazepine and benzothiazepine derivatives of squvalen syntetase inhibitor activity and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT74672A
HUT74672A HU9503783A HU9503783A HUT74672A HU T74672 A HUT74672 A HU T74672A HU 9503783 A HU9503783 A HU 9503783A HU 9503783 A HU9503783 A HU 9503783A HU T74672 A HUT74672 A HU T74672A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
neopentyl
trans
oxo
tetrahydro
chloro
Prior art date
Application number
HU9503783A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9503783D0 (en
Inventor
Ernest S Hamanaka
Joel M Hawkins
Cheryl M Hayward
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU9503783D0 publication Critical patent/HU9503783D0/hu
Publication of HUT74672A publication Critical patent/HUT74672A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya az (l) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható kationos és anionos sóik, elővegyületeik és sztereoizomerjeik - a képletben
X jelentése oxi-, tio-, -S(O)- vagy -S(O)2-;
Y jelentése karbonil- vagy metiléncsoport;
Rí, R2, R3 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, trifluor-metil-, C1.4 alkil-, 1-9 fluoratommal fluorozott Cj.4 alkil-, Ci-4-alkoxi-, 1-9 fluoratommal fluorozott C1-4 alkoxi-, C1.4 alkil-tio-, C1-4 alkil-szulfinil-, C1.4 aIkiI-szuIfoniIfenil-, amino-, mono-N- vagy di-N,N-Ci.4 alkil-amino-, karboxil-, Cj.4 alkoxi-karbonil-, karbamoil-, mono-N- vagy di-N,N-Ci-4 alkil-karbamoil-, C1.4 alkanoil-amino-, 1-9 fluoratommal fluorozott C1.4 alkanoil-amino-, C1.4 alkil-szulfonil-amino-, 1-9 fluoratommal fluorozott C1.4 alkil-szulfonil-amino-, Ci.6 alkanoil-, Ci.6 alkanoil-Ci-6 alkil-, oxazolil-, tiazolil-, izoxazolil-, pirazolil-, izotiazolil-csoport, ahol ezek a heterociklusos csoportok szénatomon keresztül kapcsolódnak, továbbá Rj és R2 együttesen jelenthet egy 5-, 6- vagy 7-tagú karbociklusos gyűrűt, vagy Rj és R2 együttesen metilén-dioxi-, etilén-dioxi- vagy propilén-dioxicsoportot alkot, és az Rj és R2 csoportokkal együtt így kialakuló gyűrűk az alapgyürü 7- és 8-pozíciójához fúzionáltak;
R4 jelentése C1.7 alkil- vagy C3.4 cikloalkil-metil-csoport;
82896-4185A TF • · ·
Z jelentése karboxil-, Ci-4 alkoxi-karbonil-, aminokarbonil-, ciano-, hidroxi-amino-karbonil-, -C(O)N(H)SO2R5, tetrazol-5-il-, 4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il-, tetrazol-5il--amino-karbonil-, 3-oxo-izoxazolidin-4-il-amino-karbonil- ϊβ), , & S 4 (b^_4^v4d^+tafb'-/e^Alta4Anes-képletáj zcsoρort.
A találmány további tárgyát képezik a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények.
, VJ ,
• ·
ν'_Γ·4
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Szkvalén-szintetáz inhibitor^ z (
A találmány tárgya koleszterin szintézis inhibitorok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és az inhibitorok alkalmazása hiperkoleszterémia és atherosclerozis kezelésére emlősökben.
A plazma koleszterinszint pozitívan korellál koszorúér megbetegedésekhez kapcsolódó klinikai események gyakoriságával, így az olyan gyógyszerészeti beavatkozások, melyek csökkentik emlősökben a koleszterin szintet előnyösen hatnak a koszorúér megbetegedésekre. Különösen a kis sűrűségű lipoprotein koleszterinszintek (LDL-koleszterinszintek) plazmabeli csökkenése jár együtt csökkentett atherosclerozis- és koszorúér-megbetegedés kockázattal. Akár monoterápiásan, akár kombinációs terápiában alkalmazott hipolipémiás szerek hatásosak plazma LDL-koleszterinszintek csökkentésére, és ennélfogva a koronaér betegségek kockázatának csökkentésére,
Az emlősök koleszterin metabolizmusa számos bioszintézis utat ölel fel, mint például a koleszterinnek a vékonybélben történő abszorpcióját, a koleszterin számos szövetben (elsősorban a májban és a vékonybélben) történő bioszintézisét, epesav bioszintézisét a májban és a vékonybélben történő reabszorpcióját, koleszterintartalmú plazma lipoproteineknek a máj és a bél által történő szintézisét, koleszterintartalmú plazma lipoproteineknek a máj és extrahepatikus szövetek által történő katabolizmusát és a koleszterin és epesavak máj által történő szekrécióját.
82896-4185A TF • · • · · · • · · · · · · • ··· · · · · * · · · ···· ······· ··· · ·
A koleszterinszintézis számos szövetben zajlik, de elsősorban a májban és a belekben. Ez egy soklépéses eljárás, amely az acetil-koenzim A-ból indul, és amit számos enzim, mint például a hidroxi-metil-glutaril-koenzim-A(HMG-CoA)-reduktáz, HMG-CoA-szintetáz, szkvalén-szintetáz, szkvalén-epoxidáz, szkvalén-cikláz és laneszterin-demetiláz katalizál. Felismerték, hogy ezen enzimek katalitikus hatásának gátlása vagy a HMGCoA reduktáz gén expressziójának a blokkolása hatásos eszköz a koleszterin bioszintézis gátlására (így ezeket koleszterinszintézis inhibitorokként említik), és a koleszterinszintek csökkentéséhez vezetnek. így például léteznek HMG-CoA reduktáz inhibitorok (mint például lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin), melyeket hiperkoleszterinémia kezelésénél alkalmaznak.
A nemrégiben elfogadott Nemzeti Koleszterin Oktatási Program irányelvei agresszív lipidcsökkentő terápiát ajánlanak korábban szívérrendszeri betegségekben szenvedő betegeknek vagy olyanoknak, akik fokozott kockázati faktorokkal rendelkeznek.
A szkvalén-szintetáz inhibitor kifejezés alatt olyan vegyületeket értünk, melyek megakadályozzák, hogy két molekula fameszil-pirofoszfátból szkvalén alakuljon ki, mely reakciót a szkvalén-szintetáz enzim katalizál. Ezt a gátlást egyszerűen mérni tudja egy szakember standard vizsgálatok felhasználásával (Meth. Enzymol. 1969; 15:393-454 és Meth. Enzymol. 1985; 110:359-373, mely cikket referenciaként beépítünk leírásunkba). A szkvalén-szintetáz inhibitorokat foglalja össze a következő mű:
• · · · · ····· • · · · · • · · · · · · ···* · · * ····
Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861-4). A 0 567 026 A1 számon közrebocsátott európai szabadalmi bejelentés szkvalén-szintetáz inhibitor hatású 4,1-benzoxazepineket és ezeknek hiperkoleszterinémia kezelésére és fungicidként való alkalmazását ismerteti. A 0 645 378 A1 számon közrebocsátott európai szabadalmi leírás kondenzált 7- vagy 8-tagú heteroiklusos szkvalén-szintetáz inhibitorokat ismertet, melyek hiperkoleszterinémia és gombafertőzések kezelésére alkalmatosak, A 0 645 377 A1 számon közrebocsátott európai szabadalmi leírás benzoxazepin-származékokat ismertet szkvalén-szintetáz inhibitorokként, melyek hiperkoleszterinémia és szívérszklerózis kezelésére használhatók. A 0 611 749 A1 számon közrebocsátott európai szabadalmi leírás arteriosclerozis kezelésére használatos szubsztituált amidsav-származékokat ismertet.
így, habár számos hiperkoleszterinémia terápia ismert, a változatlanul fennálló igény miatt folyamatos kutatás folyik ugyanezen a területen alternatív terápiák feltárása céljából.
A jelen találmány tárgyát képezik tehát hiperkoleszterinémia és atherosclerosis kezelésére alkalmas (I) általános képletú koleszterinszintézis inhibitor vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható kationos és anionos sói, elővegyületei és sztereoizomerjei - a képletben
X jelentése oxi-, tio-, -S(O)- vagy -S(O)2-;
Y jelentése karbonil- vagy metiléncsoport;
Rí, R2, R3 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, trifIuor-metiI-, Cv4 alkil-, 1-9 fluoratommal fluorozott C1.4 alkil-, Ci-4-alkoxi-, 1-9 fluoratommal • « · ·
fluorozott C1.4 alkoxi-, Cí-4 alkil-tio-, C.4 alkiI-szuIfiniIC1.4 alkiΙ-szulfonil-, fenil-, amino-, mono-N- vagy di-N,N-Ci-4 alkil-amino-, karboxil-, C1.4 alkoxi-karbonil-, karbamoil-, mono-N- vagy di-N,N-Ci-4 alkil-karbamoil-, C1.4 alkanoil-amino-, 1-9 fluoratommal fluorozott C1.4 alkanoil-amino-, C-i-4 alkil-szulfonil-amino-, 1-9 fluoratommal fluorozott C1.4 alkil-szulfonil-amino-, Ci-6 alkanoil-, Ci-e alkanoil-Ci-e alkil-, oxazolil-, tiazolil-, izoxazolil-, pirazolil-, izotiazolil-csoport, ahol ezek a heterociklusos csoportok szénatomon keresztül kapcsolódnak, továbbá és R2 együttesen jelenthet egy 5-, 6- vagy 7-tagú karbociklusos gyűrűt, vagy Rí és R2 együttesen metilén-dioxi-, éti lé n-d i oxi - vagy propilén-dioxicsoportot alkot, és az Rí és R2 csoportokkal együtt így kialakuló gyűrűk az alapgyúrű 7- és 8-pozíciőjához fuzionáltak;
R4 jelentése C1.7 alkil- vagy C3-4 cikloalkil-metil-csoport;
Z jelentése karboxil-, C1.4 alkoxi-karbonil-, amino-karbonil-, ciano-, hidroxi-amino-karbonil-, -C(O)N(H)SO2Rs, tetrazol-5-il-, 4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il-, tetrazol-5-il-amino-karbonil-, 3-oxo-izoxazolidin-4-il-amino-karbonil-, (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletü csoport;
R5 jelentése amino-, mono-N- vagy di-N,N-Ci-4 alkil-amino-, adott esetben 1-9 fluoratommal szubsztituált C1.4 alkil-, amino-, mono-N- vagy di-N,N-Ci.4 alkil-amino-, karboxil-, Ct-4 alkoxi-karbonil-, karbamoil- vagy mono-N- vagy di-N,N-C1.4 alkil-karbamoil-csoport, vagy fenilcsoport, mely adott esetben mono- vagy egymástól függetlenül diszubsztituált fluoratommal, metil-, metoxi-, trifluor-metoxi-, karboxil-, C1.4 ···· · ··· • · · · · · · a I koxi - ka rbon i I -, metil-tio-, meti I-szu If i n i I-, metil-szulfonil-, C1.4 alkil-szulfonil-amino- vagy mono-N- vagy di-N,N-Ci.4 alkil-amino-szulfonil-csoporttal, vagy tiazolil-, izotiazolil-, tienil-, furil-, piridinilcsoport, amely heterociklusos csoportok adott esetben karboxilcsoporttal monoszubsztituáltak vagy metilcsoporttal mono- vagy diszubsztituáltak;
R6 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy metoxicsoport;
T jelentése 5-7 tagú telített monoaza-gyűrú, mely adott esetben tiocsoportot tartalmaz, továbbá a gyűrű adott esetben szénatomon hidroxilcsoporttal monoszubsztituált;
U jelentése 3-7 szénatomos telített gyűrű;
V jelentése -CO2R7, amino-karbonil-, ciano-, tetrazol-5-il-, 4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il-, tetrazol-5-il-amino-karbonil- vagy 3-oxo-izoxazolidin-4-il-amino-karbonil-csoport;
R7 jelentése hidrogénatom vagy C1.4 alkilcsoport;
p jelentése 1, 2, 3 vagy 4;
Re jelentése hidroxil-, tio-, karboxil-, C1-4 alkoxi-karbonil-, karbamoil-, amino-, szulfamoil-, C1.4 alkoxi-, 1-9 fluoratommal fluorozott C1.4 alkoxi-, C1.4 alkil-tio-, C1.4 alkil-szulfonil-, C1.4 alkil-szulfinil-, mono-N- vagy di-N,N-Ci-4 alkil-karbamoil-, mono-N- vagy di-N,N-Ci-4 alkil-amino-, C1.4 alkil-szulfonil-amino-, 1-9 fluoratommal fluorozott C1.4 alkil-szulfonil-amino-, C1.4 alkanoil-amino, 1-9 fluoratommal fluorozott C1.4 alkanoil-amino-, mono-N- vagy di-N.N-C^ alkil-amino-szulfonil-, ureido-, mono-N- vagy di-N,N-Ci-4 ureido, imidazolil- vagy piridilesöpört; és • · · · · · ···« · ··« • · · * · · · ·
W jelentése piridil-, pirimidil-, 1,3,4-oxadiazolil-, 1,3,4-tiadiazolil-, tiazolil-, 1,3,4-triazolil- vagy oxazolilcsoport.
Az előnyös (I) általános képletű vegyületek első csoportját a következők képezik:
Rí, R2, R3 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, trifluor-metiI-, Ci-4 alkil-, 1-9 fluoratommal fluorozott C1-4 alkil-, C1-4 alkoxi-, 1-9 fluoratommal fluorozott Cí-4 alkoxi-, C1.4 alkil-tio-, C1-4 aIkiI-szuIfiniIC1-4 aIkiI-szuIfoniIfenil-, amino-, mono-N- vagy di-N,N-Ci.4 alkil-amino-, karboxil-, C1.4 alkoxi-karbonil-, karbamoil-, mono-Nvagy di-N,N- C1-4 alkil-karbamoil-, C1.4 alkanoil-amino-, 1-9 fluoratommal fluorozott C1-4 alkanoil-amino-, C1.4 alkil-szulfonil-amino- vagy 1-9 fluoratommal fluorozott C1.4 alkil-szulfonil-amino-csoport, továbbá R! és R2 együttesen 5, 6 vagy 7 szénatomos gyűrűt vagy pedig metilén-dioxi-, etilén-dioxi- vagy propilén-dioxi-csoportot alkothatnak, mely gyűrűk esetében az Rí és R2 az alapgyűrű 7- és 8-pozícióján keresztül kapcsolódik;
Z jelentése karboxil-, C1.4 alkoxi-karbonil-, hidroxi-amino-karbonil-, -C(O)N(H)SO2R5, tetrazoI-5-iI-, 4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il-, tetrazol-5-il-amino-karbonil-, 3-oxo-izoxazolidin-4-il-amino-karbonil-, (a) - (e) képletű csoport;
T jelentése 5-7 tagú telített mono-aza gyűrű, mely adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált; és
V jelentése -CO2R7, tetrazol-5-il-, 4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il-, tetrazol-5-il-amino-karbonil- vagy 3-oxo-izoxazolidin-5-il-amino-karbonil-csoport.
Az előnyős (I) általános képletü vegyületek fenti első csoportján belül megkülönböztetjük a különösen előnyös vegyületek következő első alcsoportját:
C3 és C5 szubsztituensek transz-helyzetúek;
Rí és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, Cí-4 alkil-, C1.4 alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil-, C1.4 alkil-tio- 1-9 fluoratommal fluórozott C1.4 alkoxi-, C1.4 alkanoil-csoport vagy Rí és R2 együttesen egy etilén-dioxi gyűrűt alkot;
Ra és R9 jelentése hidrogénatom;
X jelentése oxicsoport;
Y jelentése karbonilcsoport;
V jelentése -CO2R7 és
Z jelentése karboxil-, tetrazoI-5-iI-, (b), (c) vagy (e) általános képletü csoport.
Az előző különösen előnyös vegyületcsoporton belül a még előnyösebb vegyületek első csoportját képezik a következő vegyületek:
Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, C1.4 alkil-, C1.4 alkoxi-, hidroxil- vagy trifluor-metil-csoport; és
Z jelentése karboxil-, (b) vagy (e) általános képletü csoport.
Az előző csoporton belül még előnyösebb vegyületek azok, melyeknél
T jelentése piperidin-1-il gyűrű; és
Re jelentése karboxil- vagy alkil-tio-csoport.
Az előzőkben említett csoportok konkrét előnyös vegyületei a következők:
• · t
a) R4 jelentése neopentilcsoport;
Rj jelentése 7-klór-csoport;
R2 jelentése H; és
Z jelentése karboxilcsoport;
b) R4 jelentése neopentilcsoport;
Rí jelentése 7-klór-csoport;
R2 jelentése H; és
Z jelentése 4-karboxi-piperidin-1-il-karbonil-csoport;
c) R4 jelentése neopentilcsoport;
Rt jelentése 7-klór-csoport;
R2 jelentése H; és
Z jelentése 3-karboxi-piperidin-1-il-karbonil-csoport;
d) R4 jelentése neopentilcsoport;
Rt jelentése 7-klór-csoport;
R2 jelentése H; és
V jelentése -CO2R7;
Z jelentése (e) általános képletü csoport;
R7 jelentése metilcsoport;
R8 jelentése karboxilcsoport; és p jelentése 1;
e) R4 jelentése neopentilcsoport;
Rí jelentése 7-klór-csoport;
R2 jelentése H; és
V jelentése -CO2R?;
Z jelentése (e) általános képletü csoport;
R7 jelentése metilcsoport;
Re jelentése karboxilcsoport; és * · p jelentése 2;
f) R< jelentése neopentilcsoport;
Rí jelentése 7-klór-csoport;
R2 jelentése H; és
V jelentése -CO2R7;
Z jelentése (e) általános képletü csoport;
R7 jelentése H;
Re jelentése tiometil-csoport;
p jelentése 1; vagy
g) R4 jelentése neopentilcsoport;
Rí jelentése 7-klór-csoport;
R2 jelentése H; és
Z jelentése 4-etoxi-karbonil-piperidin-1-il-karbonil-csoport.
Különösen előnyös transz-sztreoizomerek a következők:
(-)-transz-7-klór-5-(1 -naftil)-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav, (-)-N-(transz-7-klór-5-(1 -naftil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil)-izonipekot insav, (-)-N-(transz-7-klór-5-(1 -nafti I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil)-nipekotinsav, (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-(-)-nipekot insav, (-)-N-(transz-7-klór-5-(1 -nafti I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil)-L-aszparaginsav-a-metilészter, • · * (-)-N-(transz-7-klór-5-(1 -n af t i I) -1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -be nzoxazepin-3-acetil)-L-glutamil-(x-metil-észter, (-)-N-(transz-7-klór-5-(1-naftil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil)-L-S-metil-cisztein és (-)-N-transz-(7-klór-5-(1 -nafti I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil)-izonipekotinsav-etil-észter.
További előnyös vegyületek a következők:
N- [transz-7-(trifluor-meti 1)-5-(1 -naftil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-izonipekot insav,
N-[transz-7-(trif luor-meti 1)-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-a cet il]-nipekot insav, N-[transz-7-(trif luor-meti 1)-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-L-prolin, transz-7-metil-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav,
N-[transz-7-metil-5-(nafta lén 1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-a cet il]-izonipekot insav,
N-[transz-7-metil-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-nipe kot insav, transz-7-metoxi-5-(naftalén-1 - il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-e cetsav,
N-[transz-7-metoxi-5-(nafta lén-1 -i I) -1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-izonipekotinsav és
N-[transz-7-metoxi-5-(naftalén-1 -il)-1-neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-nipekot insav.
Előnyös sztereoizomerek egy másik csoportját képezik a következő vegyületek:
(-)-transz-7-(trifluor-meti 1)-5-(1 -nafti I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-ecetsav, (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-
- tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-acetil]-L-pipekolinsav és (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-
- tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-L-metionin.
Az előnyös vegyületek egy további csoportját képezik a következő vegyületek:
transz-7-metiltio-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-
- tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav, transz-7-(trifluor-metoxi )-5-(1 -naftil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav, transz-7,8-etilén-dioxi-5-(1 -naftil)-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav,
N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-
- tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-1 -amino-1 -ciklopentán-karbonsav,
N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-1-amino-1 -ciklopropánkarbonsav és
N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-4-azetid in-karbonsav.
A fentiekben említett különösen előnyös vegyületek első csoportján belül a következő vegyületek képezik a különösen előnyös vegyületek második csoportját, • · ·
T jelentése 1,3-tiazolidin gyűrű.
Ezen csoporton belül előnyös vegyület a (-)-N-(transz-7-klór-5-(1 -nafti I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzotiazepin-3-acetil]-(R)-tiazolidin-4-karbonsav.
A fenti még előnyösebb első csoporton belül különösen előnyős vegyületek a következők:
T jelentése pirrolidin-1-il gyűrű.
Ezen csoporton belül említjük a következő vegyületeket:
R4 jelentése neopentilcsoport;
Rí jelentése 7-klór-csoport;
R2 jelentése H; és
Z jelentése L-prolin-N-karbonil- vagy D-prolin-N-karbonilcsoport;
és a két előnyös sztereoizomer a következő:
(-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-L-prolin és (-)-N-(transz-7-klór-5-(1 -nafti I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5- tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-D-prolin.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös első csoportján belül különösen előnyös vegyületek második csoportját képezik a következők:
a C3 és C5 szubsztituensek transz-helyzetűek;
Rj and R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, Ci-4 alkil-, Ci-4 alkoxi-, hidroxil- vagy trifluor-metil-csoport;
R3 és R9 jelentése H;
• · ···· · · · · • · · · ·»·· ······· ··· « ·
X jelentése oxicsoport,
Y jelentése metiléncsoport;
V jelentése -CO2R7 és
Z jelentése karboxilcsoport, (b) vagy (e) általános képletü csoport.
A fenti második különösen előnyös vegyületcsoporton belül a még előnyösebb vegyületek első csoportját képezik a következők:
Z jelentése (f) általános képletü csoport és
T jelentése piperidin-1-il gyűrű.
Az előző csoportba tartozó vegyületek konkrét példái a következők:
a) R4 jelentése neopentilcsoport;
Rí jelentése 7-klór-csoport;
R2 jelentése H; és
Z jelentése 3-karboxil-piperidin-1-il-karbonil-csoport;
b) R4 jelentése neopentilcsoport;
Rí jelentése 7-klór-csoport;
R2 jelentése H; és
Z jelentése 4-karboxil-piperidin-1-il-karbonil-csoport.
Az előző csoport konkrét sztereoizomerjei a következők:
(-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -naftil)-1 -neopentil-1,2,3,5-
- tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-acetil]-nipekotinsav és (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -naf ti I)-1 -neopentil-1,2,3,5-
- tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-izonipekotinsav.
···· · ···· · ··· • · · · ···· ······· · ·· · ·
Az előnyös (I) általános képletü vegyületek fenti első csoportján belül megkülönböztetjük a különösen előnyös vegyületek harmadik csoportját, melyben
C1 és C3 szubsztituensek transz helyzetűek;
Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, C1-4 alkil-, C1.4 alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil-, C1.4 alkil-tio-, 1-9 fluoratommal fluorozott C1.4 alkoxi-, C1.4 alkanoilcsoport, vagy Rí és R2 együttesen egy etilén-dioxi gyűrűt alkot;
R3 és R9 jelentése H;
X jelentése tiocsoport;
Y jelentése karbonilcsoport;
V jelentése -CO2R7 vagy tetrazol-5-il-csoport; és
Z jelentése karboxil-, tetrazol-5-il-csoport vagy (b), (c) vagy (e) általános képletü csoport.
A fenti harmadik csoporton belül előnyös vegyületek a következők:
T jelentése piperidin-1-il gyűrű.
Az előző csoporton belüli konkrét vegyületek a következők: transz-7-acetil-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5- tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav,
N- [transz-7-acetil-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-izonipekot insav, transz-7-klór-5-(naftalén-1 - i I) -1 -neopen ti 1-3-(1 H-tetrazol-5-il-metil)-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 - benzotiazepin-2-on és transz-7-klór-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopentil-3-{2-oxo-2-[4-(1 H-tetrazol-5-il)-piperidin-1 -il]-etil}-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-2-on.
Az előnyös (I) általános képletü vegyületek első csoportján belül a különösen előnyös vegyületek negyedik csoportját képezik a következők:
a és szubsztituensek transz-helyzetűek;
Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, C1.4 alkil-, C1.4 alkoxi-, hidroxiI- vagy trifluor-metil-csoport;
R3 és R9 jelentése H;
X jelentése tiocsoport;
Y jelentése karbonilcsoport;
V jelentése -CO2R7; és
Z jelentése (b) vagy (e) általános képletü csoport.
A különösen előnyös vegyületek negyedik csoportján belül a még előnyösebb vegyületek első csoportját képezik azok, melyekben
T jelentése piperidin-1-il gyűrű.
A fentiekben említett vegyületekre példák a következők:
transz-7-metil-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav,
N-[transz-7-metil-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-izonipekotinsav,
N-[transz-7-metil-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzotiazepin-3-a cet i I]-n i pe kot insav, transz-7-metoxi-5-(naftalén-1 -i l)-1 -neopentil-1,2,3,5- tetrahidro-2-oxo-4,1-benzotiazepin-3-ecetsav és
N-[transz-7-metoxi-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-izonipekotinsav.
• · • · · ·
A különösen előnyös vegyületek negyedik csoportján belüli fenti első még előnyösebb vegyületekre további példák azok, melyeknél T jelentése piperidin-1 -il gyűrű és
a) R4 jelentése neopentilcsoport;
Rí jelentése 7-klór-csoport;
R2 jelentése H; és
Z jelentése 3-karboxi-piperidin-1 -il-karbonil-csoport;
b) R4 jelentése neopentilcsoport;
Rí jelentése 7-klór-csoport
R2 jelentése H; és
Z jelentése 4-etoxi-karbonil-piperidin-1-il-karbonilcsoport;
c) R4 jelentése neopentilcsoport;
Rí jelentése 7-klór-csoport
R2 jelentése H; és
Z jelentése 4-karboxi-piperidin-1-il-karbonil-csoport; előnyös sztereoizomerjeik a következők:
(-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-nipekot insav, (-)-N-(transz-7-klór-5-naftil-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-izonipekotinsav-etil-észter, vagy (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-izonipekot insav.
A különösen előnyös vegyületek negyedik csoportjából említjük továbbá azt a vegyületet, melyben
R4 jelentése neopentilcsoport;
• · · · ·
Rí jelentése 7-klór-csoport;
R2 jelentése H; és
Z jelentése karboxilcsoport;
továbbá ennek egy sztereoizomerjét, a (-)-transz-7-klór-5-(1 -naftil)-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzotiazepin-3-ecetsavat, és annak (R)-a-metil-benzil-ammóniumsóját.
A különösen előnyös vegyületek negyedik csoportjába tartoznak továbbá a következő vegyületek:
a) R4 jelentése neopentilcsoport;
Rí jelentése 7-klór-csoport;
R2 jelentése H;
V jelentése -CO2R7;
Z jelentése (e) általános képletü csoport;
R7 jelentése metilcsoport;
R8 jelentése karboxilcsoport; és p jelentése 2;
b) R4 jelentése neopentilcsoport;
Rt jelentése 7-klór-csoport;
R2 jelentése H;
V jelentése -CO2R7;
Z jelentése (e) általános képletü csoport;
R7 jelentése metilcsoport;
Re jelentése kaboxilcsoport; és p jelentése 1; és
c) R4 jelentése neopentilcsoport;
Rí jelentése 7-klór-csoport;
• · · · • · · · · · • · · » ♦ · · · • · « · « · ··· · 9
R2 jelentése H;
V jelentése -CO2R7;
Z jelentése (e) általános képletü csoport;
R7 jelentése H;
Re jelentése tiometil-csoport; és p jelentése 1.
Az előzőkben említett csoportba tartoznak a következő sztereoizomerek:
(-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-L-glutaminsav-oc-metil-észter, (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-L-aszparaginsav-a-metil-észter vagy (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-L-S-metil-cisztein.
A különösen előnyös vegyületek negyedik csoportjába tartoznak azok a vegyületek, ahol T jelentése pirrolidin-1-il gyűrű. Ebbe a csoportba tartoznak azok a vegyületek, melyeknél
R4 jelentése neopentilcsoport;
Rí jelentése 7-klór;
R2 jelentése H; és
Z jelentése L-prolin-N-karbonil- vagy D-prolin-N-karbonilcsoport és ezek sztereoizomerjei, a (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -n afti I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-L-prolin és
(-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti I) -1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-D-prolin.
Az előnyös vegyületek első csoportján belül még előnyösebb vegyületek ötödik csoportját képezik azok, melyeknél a
C3 és C5 szubsztituensek transz-helyzetúek,
Rt és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, C1.4 alkil-, C1.4 alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil-, C1.4 alkil-tio-, 1-9 fluoratommal fluorozott C1-4 alkoxi-, vagy Rí és R2 együttesen egy etilén-dioxi gyűrűt alkotnak;
R3 jelentése H;
R9 jelentése C1.4 alkoxi-csoport;
X jelentése oxicsoport;
Y jelentése karbonilcsoport;
V jelentése -CO2R7; és
Z jelentése karboxil-, tetrazolil-5-il-csoport, (b), (c) vgy (e) általános képletü csoport.
A fenti ötödik csoporton belül még előnyösebb csoportok a kővetkezők:
Rí jelentése 7-klór-csoport;
R2 jelentése H;
R4 jelentése neopentilcsoport;
Rg jelentése metoxicsoport; és
T jelentése piperidin-1-il gyűrű.
Az előző csoporthoz tartoznak a következő vegyületek: transz-7-klór-5-(4-metoxi-naftalén-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-5-oxo-4,1 -benzoxazepine-3-ecetsav;
···· · • ··· * · · · • · · · V··· a···*·· ·* · · ·
N-[transz-7-klór-5-(4-metoxi-naftalén-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepine-3-acetil]-izonipekotinsav; vagy
N-[transz-7-klór-5-(4-metoxi-naftalén-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepine-3-acetil]-nipekotinsav.
A találmány további tárgyát képezi egy kezelési eljárás, melyben hiperkoleszterinémia, atherosclerosis, gombafertőzés, Alzheimer-kór vagy acne megbetegedésben szenvedő emlősnek az (I) általános képletü vegyületet adagoljuk.
A találmány további tárgyát képezik továbbá olyan gyógyászati készítmények, melyek hiperkoleszterinémia, atherosclerosis, gombafertőzések, Alzheimer-kór vagy acne emlősökben való gyógyítására alkalmasak, melyek egy (I) általános képletü vegyületet tartalmaznak gyógyászatilag hatásos mennyiségben gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt.
A T gyűrűkre példák a következők: piperidin-1-il-, pirrolidin-1-il-, tiazolidin-3-il-, azetidin-1-il-, tetrahidro-1,4-tiazin-4-iI-, tetrahidro-1,4-oxazin-4-il- és tetrahidro-1,3-tiazin-3-il-csoport.
Az U gyűrűkre példák a következők: ciklopropiI-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoport.
Halogénatom alatt klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomot értünk.
Az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogént jelöl.
A gyógyászatilag elfogadható anionos só alatt olyan nem toxikus anionos sót értünk, amelyben az anion a következő közül választott (nem kizárólagos felsorolás): klorid, bromid, jodid, ·· ···· • · · • ··· • · «··· ··· szulfát, biszulfát, foszfát, acetát, maleát, fumarát, oxalát, laktát, tartarát, citrát, glukonát és 4-toluol-szulfonát.
A gyógyászatilag elfogadható kationos só alatt olyan nem toxikus kationos sót értünk, amelyben a kation következők közül választott: (nem kizárólagos felsorolás): nátrium, kálium, kalcium, magnézium, ammónium, protonált benzatin (N.N'-dibenzil-etilén-diamin), kolin, etanol-amin, dietanol-amin, etilén-diamin, L-lizin, L-arginin, meglamin (N-metil-glükamin), benetamin (N-benzil-fenetil-amin), piperazin vagy trometamin (2-amino-2-hidroxi-metil-1,3-propán-diol), ide értve a az (R)-a-metil-benzilammónium-iont is.
Az elövegyület kifejezés alatt olyan prekurzorokat értünk, melyekből az adagolást és abszorpciót követően a hatóanyag in vivő felszabadul metabolikus folyamatok segítségével. Az elővegyületekre példákként említjük a hasítással felszabaduló szabad savakat, így az (I) általános képletü vegyületek hidroIizálható észter formájú származékait, melyekre nem korlátozó jelleggel adjuk azokat a példákat, ahol Z és V jelentése olyan karboxilcsoport, melynek a szabad hidrogénatomja helyettesített C1.4 alkil-, C2-7 alkanoil-oxi-metil-, 4-9 szénatomos 1-(alkanoil-oxi)-etil-, 5-10 szénatomos 1-metil-1-(alkanoil-oxi)-etil-, 3-6 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-metil-, 4-7 szénatomos 1-(alkoxi-karbonil-oxi)-etil-, 5-8 szénatomos 1-metil-1-(alkoxi-karbonil-oxi)-etil, 3-9 szénatomos N-(alkoxi-karbonil)-amino-metil-, 4-10 szénatomos 1-[N-(alkoxi-karbonil)-amino]-etil, 3-ftalidil-, 4-kroton-laktonil-, gamma-butirolakton-4-il-, di-N,N-(Ci-2 alkil)-amino-(C2-3 alkil)- (mint például β-dimetil-amino-etil-), ·· · · · • · • · · • · · · · karbamoil-Ci.2 alkil-, N.N-diíC,^ alkil)-karbamoil-(Ci.2 alkil)- és piperidino-, pirrolidino- vagy morfolino-(C2.3 alkil)-csoport.
A reakció szempontjából inért oldószerként olyan oldószert értünk, amely nem reagál úgy a kiindulási anyagokkal, reagensekkel, intermedier vegyületekkel és termékekkel, hogy az hátrányosan érintse az előállítandó termék kitermelését.
A nomenklatúrában alkalmazott zárójelben megadott negatív és pozitív jelek arra utalnak, hogy a konkrét sztereoizomerek milyen irányban forgatják el a polarizált fény síkját.
További jellemzők és előnyök válnak világossá a leírás további része és az igénypontok alapján.
Az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő azokat az (I) általános képletü vegyületeket, ahol Rí, R2, R3, R4 és R9 jelentése a fentiekben megadott, X jelentése oxicsoport, Y jelentése karbonilcsoport vagy metiléncsoport és Z jelentése szubsztituált amidcsoport (ezek a (II) általános képletü vegyületek). Ezeket a vegyületeket előállíthatjuk azon megfelelő (III) általános képletü vegyületek acilezésével, melyeknél Z jelentése karboxilcsoport.
Általánosságban a savat a megfelelő aminnal egy aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban reagáltatjuk egy amin bázis, például trietil-amin jelenlétében, és a reakcióban alkalmazunk egy kapcsolószert is, mint például dietil-ciano-foszfonátot vagy propil-foszfonsavanhidridet, kb. 0-40 °C-on, kb. 1-6 órán át.
Alternatív módon a savat egyesíthetjük a megfelelő aminnal egy karbodiimid [például 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etilkarbodiimid-hidrogén-klorid jelenlétében] egy a reakció szem-
pontjából iners oldószerben, mint például metilén-kloridban, kb. 10-40 ’C hőmérsékleten, kb. 2-24 órán át.
Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, melyekben Z vagy V jelentése tetrazol-5-il-csoport, előállíthatjuk azokból a megfelelő (I) általános képletü vegyületekből, melyekben Z és V jelentése karboxilcsoport, oly módon, hogy a karboxilcsoportot karboxamidcsoporttá (Z vagy V = CONH2) alakítjuk, a karboxamidot nitrillé (Z vagy V = CN) dehidratáljuk, és a nitrilt egy megfelelő aziddal reagáltatva alakítjuk ki a tetrazolcsoportot.
Általában a savvegyületet karbonil-diimidazollal végzett reakcióval alakítjuk imidazoliddá, ahol a reakciót aprotikus oldószerben hajtjuk végre, mint például metilén-kloridban, kb. 15-40 ’C hőmérsékleten, kb. 30 perc - 4 óra idő alatt, előnyösen szobahőmérsékleten 1 órán át. A kapott imidazolidot a megfelelő amiddá alakítjuk át ammóniagáznak a reakciókeverékbe való buborékoltatásával, 10-40 °C-on, kb. 3-30 perc idő alatt, előnyösen szobahőmérsékleten, kb. 5 perc alatt, vagy annyi ideig, ami alatt a reakció összesenen lefut, amit vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrzünk. Az amidot trifluor-ecetsavanhidriddel és trietilaminnal végzett kezeléssel alakítjuk át nitrilszármazékká; a reakciót inért oldószerben, mint például metilén-kloridban, kb. 025 °C-on, kb. 25 perc - 2 óra idő alatt, előnyösen 30 perc alatt játszatjuk le.
A nitrilszármazéknak nátrium-aziddal és ammónium-kloriddal végzett kezelését dimetil-formamidban hajtjuk végre kb. 90-130 • ·
• · °C-on, kb. 7-60 óra alatt, előnyösen 120 °C-on 24 óra alatt; így kapjuk a kívánt tetrazolszármazékot.
Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, melyekben Z és V jelentése 4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il, előállíthatjuk azokból a megfelelő (I) általános képletü vegyületekböl, melyekben Z vagy V jelentése CN, oly módon, hogy a nitrilszármazékot amid-oximmá alakítjuk, majd az amid-oximot karbonilezőszerrel reagáltatjuk, és így kapjuk a megfelelő 4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-származékot.
Általában a nitrilnek amid-oximmá történő átalakítását hidroxil-amin-hidrogén-kloriddal hajtjuk végre egy bázis, mint például kálium-karbonát jelenlétében, egy alkoholos oldószerben, kb. 60-110 °C-on, kb. 5-24 óra alatt; előnyösen etanolban való refluxáltatással 18 óra alatt. Az amid-oximot a megfelelő 4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-származékká karbonil-diimidazollal és trietil-aminnal való reagáltatással alakítjuk át etil-acetátban végzett 24 órás refluxáltatással. A karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek elővegyületeit előállíthatjuk például úgy, hogy a savat egy megfelelő alkil-halogeniddel reagáltatjuk bázis, mint például káliumkarbonát jelenlétében, iners oldószerben, mint például dimetilformamidban, kb. 15-100 °C-on, kb. 1-24 órán át reagáltatva.
Alternatív módon a savat egy megfelelő alkohollal reagáltathatjuk oldószerben, katalitikus mennyiségű sav jelenlétében, mint például tömény kénsav jelenlétében, kb. 20-120 °C-on, előnyösen a reflux hőmérsékleten, kb. 1-24 órán át.
Azokat a (III) általános képletú vegyületeket, melyekben Rí, R2, R3, R< és R9 jelentése a fentiekben megadott, X jelentése oxicsoport és Y jelentése karbonilcsoport vagy metiléncsoport és Z jelentése karboxilcsoport, előállíthatjuk a megfelelő (IV) általános képletú vegyületek cikiizálásával, majd azt követő hidrolízissel. Alternatív módon a hidrolízis lépés elhagyásával kapjuk a megfelelő elővegyületeket.
Általában a (IV) általános képletú vegyületeket egy bázissal, mint például kálium-karbonáttal reagáltatjuk egy alkoholos oldószerben, mint például etanolban, kb. 10-40 °C-on, előnyösen a környezet hőmérsékleten, kb. 2-18 órán át. Az ezt követő hidrolízist egy bázissal, mint például kálium-karbonáttal hajtjuk végre egy vizes alkoholos oldószerben, mint például metanol/víz elegyben, kb. 40-80 °C hőmérsékleten, előnyösen a reflux hőmérsékleten, kb. 2-18 órán át.
Azokat a (IV) általános képletú vegyületeket, melyekben R1( R2, R3, R< és R9 jelentése a fentiekben megadott, X jelentése oxicsoport és Y jelentése karbonilcsoport vagy metiléncsoport és P jelentése egy ismert karboxil védőcsoport (lásd alábbi referenciákat) előállíthatjuk például a megfelelő (V) általános képletű vegyület megfelelő acilezésével és alkilezésével.
Azokat a vegyületeket, melyekben Y jelentése karbonilcsoport általában úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (V) általános képletü vegyületet egy megfelelő fumaril-kloriddal védett monosavval, mint például fumaril-klorid-monoalkil-észterrel reagáltatunk egy a reakció szempontjából iners oldószerben, mint például metilén-kloridban, kb. 10-50 °C-on, tipikusan a környezet hőmérsékletén, kb. 6-18 órán át. Általánosságban, azokat a vegyületeket, melyekben Y jelentése metiléncsoport, előállíthatjuk úgy, hogy egy megfelelő (V) általános képletü vegyűletet egy megfelelően védett 4-halogén-krotonsav-származékkal, mint például alkil-4-halogén-krotonáttal reagáltatunk egy bázis, mint például kálium-karbonát jelenlétében egy aprotikus oldószerben, mint például dimetil-formamidban, kb. 10-50 eC-on, tipikusan a környezet hőmérsékletén, kb. 12-72 órán át.
Azokat az (V) általános képletü vegyületeket, melyekben Rj, R2, R3, R4 Rg jelentése a fentiekben megadott, előállíthatjuk egy megfelelő (VI) általános képletü vegyűlet hidroxi-alkilálásával (módosított Friedel-Crafts reakció).
A (VI) általános képletü vegyűletet általában egy Lewissavval, mint például bór-trikloriddaI reagáltatjuk egy a reakció szempontjából iners oldószerben, mint például benzolban vagy toluolban, kb. a környezet hőmérsékletétől a reflux hőmérsékletig terjedő hőmérséklet-tartományban, kb. 1-6 órán át, nitrogén atmoszféra alatt; így kapjuk a megfelelő intermedier komplexet. A kapott komplexet megfelelően szubsztituált naftaldehiddel reagáltatjuk egy a reakció szempontjából iners oldószerben, mint például benzolban, egy amin bázis, mint például trietil-amin jelenlétében, kb. 0-40 °C-on, tipikusan a környezet hőmérsékletén, kb. 30 perc - 18 órán át; ezt követően a bórcsoportot savval hasítjuk.
Egy (V) általános képletü vegyűletet - a képletben Rí jelentése 4-trifluor-metil-csoport és R4 jelentése neopentilcsoport alternatív módon előállíthatunk egy (VI) általános képletü vegyü27 letnek - a képletben Rí jelentése 4-trilfuor-metil-csoport és R4 jelentése pivaloilcsoport - feleslegben vett erős bázissal végzett kezeléssel, előnyösen 2,5 ekvivalensnyi n-butil-lítiummal végzett kezeléssel, egy vízmentes éterjellegű oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, kb. a környezet hőmérsékletétől 50 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, kb. 1-3 órán át; a kapott dianiont a megfelelő naftaldehid-származékkal reagáltatjuk. A kapott (V) általános képletü 2-a-hidroxi-metil-naftalén-származékot - ahol R4 jelentése pivaloilcsoport - az Rí helyén 4-trifluor-metil-csoportot és az R4 helyén neopentilcsoportot tartalmazó (V) általános képletü vegyületté alakítjuk át a pivalamid funkciós csoport redukálószerrel, mint például lítium-alumínium-hidriddel vagy boránnal, előnyösen borán-tetrahidrofurán komplexszel végzett redukálásával, mely reakciót egy éteres oldószerben, mint például tetrahidrofuránban hajtunk végre emelt hőmérsékleten, tipikusan reflux hőmérsékleten. Alternatív módon az Rí helyén 4-trifluor-metil-csoportot és R4 helyén alkilcsoportot, ideértve a neopentilcsoportot tartalmazó (V) általános képletú vegyületeket, előállíthatjuk a (VI) általános képletü vegyületek - ahol R4 jelentése 4-trifluor-metil-csoport és R4 jelentése t-butoxi-karbonil-csoport - feleslegben vett t-butil-lítiummal (előnyösen 2,4 ekvivalensnyi mennyiségben) végzett kezelésével kb. -50 - 0 °C hőmérsékleten, melyet egy éteres oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, 2-4 órán át végzünk; a kapott dianiont megfelelő naftaldehiddel kapcsoljuk. A kapott (V) általános képletü 2-a-hidroxi-metil-naftalin származékot - ahol R, jelentése 4-trifluor-metil-csoport és R4 jelentése t-butoxi-karbonil-csoport ·· egy savval kezelve alakítjuk olyan (V) általános képletü vegyületté, ahol Rj jelentése 4-trifluor-metil-csoport és R4 jelentése hidrogénatom. Ezt a vegyületet Rí helyén trifluor-metil-csoportot és R4 helyén alkilcsoportot hordozó (V) általános képletü vegyületté, ahol alakíthatjuk át reduktív aminálással, melyet a (VI) általános képletü vegyületek előállításánál hasonlatos körülmények között hajtunk végre.
Azon kívánt (VI) általános képletü vegyületeket, melyeknél Rí, R2 és R4 jelentése a fentiekben megadott, előállíthatjuk a megfelelő anilin reduktív aminálásával.
Általában az anilint a megfelelő alkil-aldehiddeI protikus savas oldószerben, mint például tömény savban reagáltatjuk, kb. 10-50 °C-on, előnyösen a környezet hőmérsékletén, kb. 30 perc 4 órán át, majd a kapott vegyületet nátrium-bórhidriddel redukáljuk kb. 0-20 °C-on, kb. 15 perc - 4 órán át.
Alternatív módon az anilint reagáltathatjuk egy megfelelő alkil-aldehiddel egy aprotikus oldószerben, mint például 1,2-diklór-etánban, egy sav, mint például ecetsav jelenlétében, kb. 15-40 °C-on, előnyösen a környezet hőmérsékletén, kb. 1-20 órán át, majd a kapott vegyületet például nárium-t-acetoxi-bórhidriddel redukáljuk kb. -20 °C-tól a környezet hőmérsékletéig terjedő hőmérséklet-intervallumban, kb. 1-20 órán át.
A 2. reakcióvázlatban ismertetettek szerint azon (VII) általános képletü vegyületeket, melyeknél R1f R2, R3, R4 és R9 jelentése a fentiekben megadott, X jelentése tiocsoport, Y jelentése karbonilcsoport vagy metiléncsoport és Z jelentése szubsztituált amidcsoport, előállíthatjuk a megfelelő aminnak a megfelelő (Vili) vagy (IV) általános képletü vegyülettel - ahol Z jelentése karboxilcsoport - végzett acilezésével. Általánosságban ezt a reakciót hasonlóképpen hajthatjuk végre, mint ahogy azt a fentiekben megadtuk a (II) általános képletü vegyületeknél.
Azokat a (Vili) általános képletü vegyületeket, melyeknél R1f R21 R3, R< és R9 jelentése a fentiekben megadott, X jelentése tiocsoport, Y jelentése metiléncsoport, előállíthatjuk a megfelelő (IX) általános képletü vegyületek - ahol Y jelentése karbonilcsoport - további redukciójával/oxidációjával.
Általában a (IX) általános képletü vegyületeket teljesen redukálhatjuk például bór-metil-szulfid komplex segítségével egy reakció szempontjából iners oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, kb. 20-80 °C-on, előnyösen reflux hőmérsékleten, kb. 1-6 órán át. A kapott alkoholt ezt követően (Vili) általános képletü vegyületté oxidálhatjuk, például egy kétlépéses eljárásban, melyben az első egy Swern-oxidáció, melyet acetonitrilben pufferolt nátrium-klorittal és vizes hidrogén-peroxiddal hajtunk végre kb. -10-25 ’C-on, kb. 30 perc - 4 óra alatt. Alternatív módon az alkoholt közvetlenül savvá oxidálhatjuk t-butil-hidrogén-peroxid és cetil-trimetil-szulfát segítségével egy vizes keverékben 13-nál nagyobb pH-érték mellett.
Azokat a (IX) általános képletü vegyületeket, melyekben R,, R2, R3, R4 és R9 jelentése a fentiekben megadott, előállíthatjuk a megfelelő (X) általános képletü vegyületek alkilálásával, majd ezt követő epimerizálásával és utolsó lépésként végrehajtott hidrolízisével.
• · · ·
Általában a (X) általános képletü vegyületet egy bázissal, mint például lítium-diizopropil-amiddal reagáltatjuk egy a reakció szempontjából iners oldószerben, mint például ciklohexán/tetrahidrofurán keverékben, kb. (-100) - (-20) °C-on nitrogén atmoszféra alatt, kb. 30 perc - 3 óra alatt; ezt követően adagoljuk a megfelelő alkil-halogén-acetátot, mint pl. t-butil-bróm-acetátot, majd az elegyet kb. 2-24 órán át keverjük kb. 10-40 °C-on, előnyösen a környezet hőmérsékletén. Az alkilezett terméket kizárólagosan transz-izomerré epimerizáljuk bázis, mint pl. kálium-karbonát alkoholos oldószerben, mint például metanolban készült oldatával, 1-6 óra alatt, kb. 40-80 °C-on, előnyösen 60 °Con. A kapott t-butil-észter hidrolízisét végrehajthatjuk egy savval, mint pl. trifluor-ecetsavval végzett kezeléssel, melyet egy a reakció szempontjából iners oldószerben, mint pl. diklórmetánban hajtunk végre.
Azokat a (X) általános képletü vegyületeket, melyeknél R1( R2, R3, R4 és R9 jelentése a fentiekben megadott, előállíthatjuk egy megfelelő (XI) általános képletü vegyületnek karbodiimides körülmények között végrehajtott kapcsolásával.
Általában a (XI) általános képletü vegyületet egy megfelelő karbodiimiddel, mint pl. az 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrogén-kloriddal, a reakció szempontjából iners oldószerben, mint pl. diklór-metánban készült oldatával reagáltatjuk, kb. 10-50 °C-on, előnyösen a környezet hőmérsékletén, kb. 5-24 órán át.
A (XI) általános képletü vegyületeket, melyekben Rí, R2, R3, R< és Rg jelentése a fentiekben megadott, előállíthatjuk a megfe • · • · lelő (V) általános képletü vegyületek szolvolitikus helyettesítési reakciójával.
Általában az (V) általános képletü vegyületet merkaptoecetsavval reagáltatjuk savas körülmények között, kb. 60-120 °C-on, előnyösen reflux hőmérsékleten, kb. 2-6 órán át.
Azon (IX) általános képletú vegyületeket, melyeknél Rí, R2, R3, R< és R9 jelentése a fentiekben megadott, előállíthatjuk alternatív módon a megfelelő (V) általános képletú vegyület szolvolitikus helyettesítési reakciójával, amely egy laktámot eredményez, majd ezt követően a kapott laktám epimerizálásával jutunk el a kívánt vegyületekhez.
Általában az (V) általános képletú vegyületet és a merkaptoborostyánkösavat egy karbonsav jellegű oldószerben reagáltatjuk, mint pl. propionsavban, és kb. 100-140 °C-on, kb. 12-72 órán át hevítjük, miközben a vizet eltávolítjuk, például olyan nitrogénárammal, ami a reakcióedény felső részén halad át. A ciklizált terméket transz-izomerré epimerizáljuk egy inért oldószerben, mint pl. tetrahidrofuránban egy bázisnak, mint pl. fém-alkoxidnak a megfelelő alkoholos oldószerben készített oldatával, mint pl. nátrium-metoxidnak metanolban készült oldatával, a környezet hőmérséklete és a reflux hőmérséklete közti hőmérséklet-tartományban, kb. 1-24 óra alatt.
A fenti reakcióvázlatok kiindulási anyagait és reagenseit (pl. 4-halogén-anilin, 1-naftaldehid, fumársav-monoetil-észter, aminosavészterek, elővegyület maradékok, védett formák) könynyen beszerezhetők vagy egyszerűen szintetizálhatóak a szakirodalomból ismert szokásos szerves kémiai eljárásokkal. Szá mos alkalmazott előállítási eljárásnál szükséges a távolabb lévő funkciós csoportok (például egy karboxilcsoport) védelme is. Az, hogy mennyire fontos ilyen védöcsoportok alkalmazása, függ a távolabb lévő funkciós csoport természetétől és az alkalmazott előállítási eljárástól - ennek meghatározása nem jelent problémát egy szakember számára. A védőcsoportokról (például halogén-Ci-4 alkil-, alkoxi-metil-, aril-metil-, tri-(Ci-4 alkil)-szilil-csoport) és ezek használatáról általános leírást ad a következő mű: T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Az (I) általános képletü vegyületeknek léteznek enantiomerjei vagy diasztereomerjei, mivel a vegyületek rendelkeznek aszimmetriás szénatomokkal. A diasztereomer keverékek szétválaszthatok az egyes diasztereomerek fizikai-kémiai különbségeik alapján önmagában ismert eljárásokkal, mint pl. kromatográfiás eljárással és/vagy frakcionált kristályosítással. Az enantiomereket (lásd pl. (Ili), (Vili) vagy (IX) általános képletek) elválaszthatjuk úgy, hogy az enantiomer keveréket diasztereomer keverékké (pl. észter vagy só) alakítjuk át egy megfelelő optikailag aktív vegyülettel, pl. alkohollal vagy aminnal történő reakcióval, majd a diasztereomereket elválasztjuk és az egyes diasztereomereket visszaalakítjuk (például hidrolizálással vagy savanyítással) a megfelelő tiszta enantiomerré. Az összes ilyen izomer, ideértve a diasztereomereket és az enantiomereket, szintén a találmány tárgyát képezik. Számos találmány szerinti vegyület, például azok, amelyekben Z szubsztituens savcsoportot tartalmaz, savas jellegűek, és így gyógyászatilag elfogadható ··· · kationnal sót képezhetnek. Az összes ilyen só is a találmány tárgyához tartozik és ezeket szokásos eljárással állíthatjuk elő. Például előállíthatjuk ezeket a savas és bázikus entitások egyszerű reagáltatásával, általában sztöchiometrikus arányban, illetve ezt végrehajthatjuk vizes, nemvizes vagy részlegesen vizes közegben, amennyiben ez a megfelelő eljárás. A sókat kinyerhetjük szűréssel, nemoldószerrel végzett kicsapatással és azt követő szűréssel, az oldószer lepárlásával, illetve vizes oldatok esetében IiofiIizálással.
Számos találmány szerinti vegyület, például azok, melyek Y jelentésében metiléncsoportot hordoznak és Z szubsztituens egy amincsoportot tartalmaz, bázikus karakterűek, ennélfogva gyógyászatilag elfogadható sót képezhetnek. Az összes ilyen só a találmány tárgyát képezi, és ezek szokásos eljárással előállíthatok. Például ezeket előállíthatjuk a savas és bázikus entitások egyszerű reagáltatásával, általában sztöchiometrikus arányban, illetve vizes, nemvizes vagy részben vizes közegben is végrehajthatjuk az eljárást, amennyiben szükséges. A sókat kinyerhetjük szűréssel, nemoldószerrel végzett kicsapatással és azt követő szűréssel, az oldószer lepárlásával, illetve vizes oldatok esetében liofilizálással.
A találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak továbbá hidrátként vagy szolvátként, melyek szintén a találmány tárgyához tartoznak.
Az összes jelen találmány szerinti vegyület alkalmas terápiás felhasználásra plazma LDL-koleszterinszint csökkentő szerként emlősökben, különösen emberben. Minthogy a vér koleszte-
rin koncentrációja szoros összefüggésben van a szív, az agyi és a perifériás vérkeringés zavarainak kifejlődésével, ezek a vegyületek koleszterinszint csökkentő hatásuknál fogva megelőzik, megállítják és/vagy visszafordítják az atherosclerosist.
Ezen vegyületek koleszterinszint csökkentő hatását meghatározhatjuk azáltal, hogy értékeljük ezen vegyületek hatását a szkvalén-szintetáz aktivitására úgy, hogy megmérjük az [1 -3HJ-farnezil-pirofoszfát [3H]-szkvalénné történő átalakulását lényegében a Meth. Enzymol. 110, 359, 1985 folyóiratban ismertetettek szerint az anaerob atmoszféra generált oxigén-konszumpciós rendszer felhasználásával, amit az Analyt. Biochem. 203, 310, 1992 folyóiratban ismertetnek, és az eredményeket ismert kontrollokkal (pl. zaragozinsav A) is összehasonlítjuk.
Röviden: 3 μΙ mennyiségű DMSO-hoz (kontroll) vagy DMSO tartalmú vegyülethez a következőket adjuk: 47 μΙ szkvalénszintetáz kofaktor/szubsztrát oldat (SQS Kofaktor/Szubsztrát oldat 50 mmol/l) KxPO4-et tartalmaz, pH: 7,4), 5 mmol/l MgCI2, 411 pmol NADP+, 3,4 mmol/l glukóz-6-foszfát, 20 E(egység)/ml glukóz-6-foszfát-dehidrogenáz, 15 mmol/l NaF, 78,1 mmol/l nátrium-aszkorbát, 31,3 E/ml aszkorbát-oxidáz és a [3H]FPP javasolt végső koncentrációinak 1,56-szorosa (aktuálisan 380/pmol) és 25 μΙ PMED puffer (a PMEB puffer összetétele: 50 mmol/l KXPO4 (pH: 7,4), 5 mmol/l MgCI2, 1,0 mmol/l EDTA, 5,0 mmol/l ditiotretiol), amely 1 mg/ml mikroszomális proteint tartalmaz. [Végső vizsgálati koncentrációk: 48 mmol/l KXPO4 (pH: 7,4), 4,8 mmol/l MgCI2, 0,33 mmol/l EDTA, 1,67 mmol/l DTT, 258 pmol/l DADP*. 2,1 mmol/l glukóz-6-foszfát, 0,95 E glukóz-6-foszfát• · · ·
dehidrogenáz, 9,5 mmol/l NaF, 50 mmol/l nátríum-aszkorbát, 1,5 U aszkorbát-oxidáz, 4 % DMSO és 5,1 μωοΙ [3H]farnezil-pirofoszfát]. 37 °C-on 30 percig történő inkubálás után az enzimreakciókat a következők sorozatos hozzáadásával állítottuk le: 40 μΙ 10 mol/literes NaOH, 40 μΙ EtOH, 10 μΙ 2 mg/ml koncentrációjú kloroformban készült szkvalén oldat. Szappanosítás után (90 perc, 37 °C) egyenlő mennyiségeket juttatunk vékonyréteg-kromatográfiás (TLC) szílikagélre,és az újraképzödött szkvalént a reakcióba nem lépett szubsztráttól kromatográfiával választottuk szét toluol/etil-acetátban (9:1). A szkvaléncsíkot jódgőzzel tettük láthatóvá, eltávolítottuk és Aquasol-2 folyadékszcintillációs folyadékba mártottuk. A szkvalén-szintetáz aktivitását a farnezil-pirofoszfátból 37 °C-on történő inkubálás során percenként képződő szkvalén pikomoljaival fejeztük ki 1 mg mikroszomális proteinre vonatkoztatva, azon reakció sztöchiometriája alapján, melyben két mól [3H]farnezil-pirofoszfát lép reakcióba 1 mól [3H] szkvalén képződéséhez, és a jelölő izotóp fele elvész a prenilezett [3H]famezil-pirofoszfát C-1 pozíciójáról az 1-pro-S-hidrogén felszabadulásnak köszönhetően. Patkány máj-mikroszómáját használtuk szkvalén-szintetázs forrásként Harwood és mtsai leírása szerint (J. Lipid Rés. 34, 377, 1993). Röviden, a májszövetet foszfátpuffer tartalmú fiziológiás sóoldatban átmostuk, és azonnal 4 °C-on PMED pufferben homogenizáltuk Dounce szövethomogenizátor segítségével. A homogenátumot 10 000 g-vel 20 percen át 4 °C-on centrifugáltuk, majd a képződött felülúszót 178 000 g-vel 90 percig 4 °C-on centrifugáltuk. A mikroszóma-golyókat PMED pufferben
reszuszpendáltuk Potter-Elvehjem malomban és felhasználásig folyékony NZ-ben fagyasztva tároltuk. Ilyen készítmények esetén nincs említésre méltó enzimaktivitás-veszteség 3 hónapon belül.
Ezen vegyületek hiperkoleszterinémiát kezelő hatása standard eljárásokon alapuló módszerekkel igazolható. Például a vegyületek in vivő gátló hatása a koleszterin bioszintézisre meghatározható Hughes és mtsai eljárásával (1977. J. Bioi. Chem. 252:548).
A vegyületek aktivitása meghatározható a koleszterinszintet csökkentő szer azon mennyiségével, amely csökkenti a máj koleszterin bioszintézisét a kontrolihoz képest hím CD1 egerekben. Hím CD1 egereket koleszterinmentes diétán tartottunk egy 12 óra világosság/12 óra sötétség ciklusban. A világos ciklus felénél az állatoknak 0,5 ml-es orális bolusban fiziológiás sóoldatot adtunk, ami 0,25 % metil-cellulózt, 0,6% Tween 80-at és 10 % etanolt tartalmazott (kontroll állatok), illetve egy olyan orális bolust adagoltunk, ami a vizsgálandó vegyület kívánt koncentrációját is tartalmazta ezen felül. A bolus beadását követően egy órával az állatok intraperitoneális injekcióban vízben oldott [14C]mevalonolaktont kaptak (0,15 ml, 0,5 pCi/állat). A radioaktív injekció után 1 órával az állatokat leöltük, májukat eltávolítottuk, elszappanosítottuk 2,5 mol/l KOH, 2 óra, 60 °C) és petrol-éterrel és etanollal extraháltuk. Az elszappanosítást követően a radioaktivitást mértük. A teljes máj-radioaktivitást a mért májtömegek alapján számítottuk ki. A koleszterinszintézis-gátlás mértékét a kezelt és kontroll állatok teljes radioaktivitásának százalékos arányával fejeztük ki. A fenti vizsgálatot a tesztvegyületek kü• ·
lönbözö dózisaival végeztük el, ezáltal lehetővé vált az ED50 érték hozzávetőleges meghatározása a máj koleszterin bioszintézis in vivő csökkentésénél.
A vegyületek koleszterinszint csökkentő terápiás hatása kimutatható úgy is, hogy meghatározzuk a szer azon mennyiségét, ami szükséges a koleszterinszint, pl. az LDL-koleszterinszint csökkentéséhez egyes emlősök plazmájában, pl: a selyemmajoméban, ami az emberihez hasonló plazma lipoprotein profillal rendelkezik (Crook és mtsai Arterioschlerosis 10, 625, 1990). A koleszterinszintézis gátlók, pl. HMG-CoA-reduktáz gátlók és a szkvalén-szintetáz inhibitor zaragozinsav-A csökkentik a plazma koleszterinkoncentrációit ebben a fajban (Baxter és mtsai, J. Bioi. Chem. 267, 11705, 1992). Felnőtt selyemmajmokat kezelési csoportokra osztottunk úgy, hogy mindegyik csoport hasonló átlag ± SD értékkel rendelkezett a teljes plazma koleszterinkoncentrációt tekintve. A csoportba osztás után a selyemmajmoknak naponta adagoltuk a vegyületet vagy az ételükbe keverve vagy gyomorszondán át 1-8 héten keresztül. A kontroll selyemmajmok csak a vivöanyagot kapták. A plazma ossz-, LDL- és HDLkoleszterin értékeit a vizsgálat bármely pontján meghatározhatjuk úgy, hogy vért veszünk a cubitális vénából, szétválasztjuk a plazma lipoproteineket a saját alcsoportjaik szerint a sűrüségkülönbségen alapuló centrifugálással, és a koleszterin koncentrációt az előzőekben ismertetettek szerint mérjük (Crook és mtsai, Arteriosclerosis 10, 625,1990).
A vegyületek atherosclerosist gátló hatását meghatározhatjuk a szer azon mennyiségével, amely nyúl aortában a • · · · • ···. * · · · ........:. : *·;* lipidlerakódás csökkentéséhez szükséges. Hím új-zélandi fehér nyulakat 0,4 % koleszterin és 5 % mogyoróolaj tartalmú diétán tartottunk 4 napig (etetés naponta egyszer). A nyulak oldalsó fülvénájából vért vettünk, és a plazma összkoleszterin-értékeket meghatároztuk ezekből a mintákból. A nyulakat ezután csoportokra osztottuk úgy, hogy mindegyik csoport átlagos ± SD plazma összkoleszterin-értéke hasonló legyen. A csoportok felosztása után a nyulaknak naponta adagoltuk a vegyületet a táplálékba keverve vagy egy kis darab zselatin alapú édességben. A kontroll nyulak csak a vivőanyagot kapták, vagy a tápban vagy a zselatinos édességben. A koleszterin/mogyoróolaj diéta folytatódott a vegyület adagolása mellett is a vizsgálat során. A plazma koleszterin-értékek meghatározhatók a vizsgálat bármely pontján az oldalsó fülvénából vett vér mérésével. 5 hónap múlva a nyulakat elöltük és aortáikat eltávolítottuk a thorakális ívtől az artériáé iliacae elágazódásáig. Az aortákat megtisztítottuk az adventitiától, hosszirányban megnyitottuk, és Szudán IV-gyel megfestettük Holman és mtsai leírása szerint (Láb. Invest. 1958, 7, 42-47). A megfestődött felület százalékos arányát denzitometriával határoztuk meg kvantiatíve Optimas Image Analyzing System (Image Processing Systems) felhasználásával. A csökkent lipidlerakódást a megfestődött terület százalékos arányának csökkenése mutatja a kezelt csoportban a kontroll nyulakéhoz képest.
A jelen találmány vegyületeinek adagolása történhet bármely olyan módon, ami eljuttatja a szkvalén-szintetáz inhibitort a bél• ·
be és a májba. Ezen módok közé tartozik az orális, parenterális intraduodenális, stb. adagolás.
így például a jelen találmány szerinti szkvalén-szintetáz inhibitor adagolásának egyik módja az esti, egyszeri, lefekvés előtti adagolás. Másképp, a vegyületeket adhatjuk kétszer vagy háromszor naponta étkezés során vagy anélkül. Minden esetben az alkalmazandó vegyület(ek) mennyisége és az alkalmazás gyakorisága függ természetesen a kezelendő egyéntől, a tünetek súlyosságától, az adagolás módjától és a kezelőorvos megítélésétől. így, minthogy minden páciens különböző, az alább megadott dózisok vezérfonalat nyújtanak a kezelőorvos számára, aki változtathat a szer adagolásán, hogy elérje azt a plazmakoleszterin csökkenést, amit kívánatosnak tart a páciense számára. A kívánt koleszterincsökkentő hatás megállapításához a kezelőorvosnak számos különböző faktort kell szem előtt tartania, mint pl. a kezdeti koleszterinszint, egyéb szív-érrendszeri rizikófaktorok, előző megbetegedés jelenléte, a páciens kora és motiváltsága. Az e téren járatosak számára ismert a National Cholesterol Education program irányvonala a hiperkoleszterinémia kezelésére (Circulation 1991; 83:2154).
Általában a fent ismertetett szkvalén-szintetáz inhibitortok hatékony dózisa a 0,0005-50 mg/kg/nap határok között van, előnyösen 0,001-25 mg/kg/nap, még előnyösebben 0,005-5 mg/kg/nap. Egy átlagos 70 kg-os embernél ez a mennyiség 0,000035-3,5 g/nap, előnyösen 0,00007-1,75 g/nap, még előnyösebben 0,00035-0,35 g/nap.
• V · · ·
A jelen találmány tárgyát képező vegyületek széles spektrumú gombaellenes (antifungicid) aktivitást is mutatnak továbbá a húsleves ill. agar hígítási eljárások tanúsága szerint.
A jelen találmány vegyületeinek gombafertőzés kezelésére való alkalmazása esetén az antifungicid terápia dózisegysége általában 0,0005-100 mg/kg/nap közötti.
A jelen találmány szerinti vegyület antifungicid aktivitását Cryptococcus bhutenensis FD 23971 felhasználásával végzett biológia vizsgálattal határozhatjuk meg. C. bhutenensis 10 napos ferde tenyészetét 10 ml steril vízzel átmostuk, és a szuszpenzió 300 μΙ-ét 0,67 % élesztő-nitrogén alapú közeget (DIFCO) és 0,5% glükózt tartalmazó vizsgálati közeghez kevertük. A meleg közeg 150 ml-ét egy steril polisztirol vizsgálati lemezre öntöttük (245 x 245 x 20 mm) és hagytuk megszilárdulni. A szilárd közegbe jól elkülönülő lyukakat fúrtunk 2 # méretű parafa-fúróval, és a vizsgálandó vegyület megfelelő oldatát a lyukakba juttattuk. A lemezeket 28 °C-on 2-3 napig inkubáltuk és a gátlási zónát a kontrollokhoz képest standard eljárásokkal mértük.
Antifungicid szerként a jelen találmány vegyületeit emlősöknek (és embernek) a szokásos módszerek szerint adjuk.
Minthogy a jelen találmány szerinti vegyületek koleszterinbioszintézis-gátlók, az apolipoprotein E 4-es izoformájának csökkentésére is képesek a vérben. Az apolipoprotein E 4-es izoformája az agyban képződik, és részt vesz a központi idegrendszer keringésében, és jelen van az agyvízben. A jelen találmány szerinti vegyületek alkalmasak az Alzheimer-kór kezelésére.
.··. :··· .: ··.. . .· *··. : .· : ···· ... ,:. ; ·
Az apolipoprotein E 4-es izoformája (ApoE 4-es izoforma) egy olyan lipoprotein, ami az apolipoprotein E 4-es típusú alléljének génterméke és lipoproteineken, pl. LDL-en kerül be a vérkeringésbe. Az apolipoprotein E 4-es típusú alléljének egy vagy két másolatának jelenléte erősen megnövekedett kockázatot jelent az Alzheimer-kór kifejlődésére nézve. A májban az LDLreceptorok képesek arra, hogy a vérkeringésből különböző lipoproteineket abszorbeáljanak és vegyenek fel, beleértve olyanokat is, amelyek ApoE 4-es izoformát tartalmaznak. Az LDLreceptorokat génrepresszorok szabályozzák, amelyek koleszterin származékok, és csökkentik az LDL-receptor transzkripcióját. A koleszterin bioszintézis gátlása csökkenti ezen koleszterinszármazék LDL-génrepresszorok jelenlétét. Ez enyhíti az LDLreceptor termelődés gátlását, ezzel további LDL-receptor képződéshez vezet a májban, ami viszont további lipoprotein mennyiségeket von ki a vérkeringésből, beleértve ApoiE 4-es típust tartalmazó lipoproteineket is.
A vegyületek terápiás hatását Alzheimer-kórban úgy határozhatjuk meg, hogy értékeljük ezen vegyületek hatását a szkvalén-szintetáz aktivitására úgy, hogy mérjük az [1 -3Hj-farnezil-pirofoszfát teljes átalakulását [3H]-szkvalénné, lényegében a korábbiakban a Meth. Enzymol. 110. 359, 1985 cikkben ismertetettek szerint az anaerob atmoszféra generálta konszumpciós rendszer felhasználásával (Analyt. Biochem. 203, 310, 1992) ismert kontroliokkal összehasonlítva (pl. zaragozinsav-A. Ezt a vizsgálatot a fentiekben részletesen ismertettük.
A vegyületek Alzheimer-kórt gyógyító hatását a szer azon mennyiségének meghatározásával is demonstrálhatjuk, amely a koleszterinszintek, pl. az LDL-koleszterinszintek csökkentéséhez szükséges egyes emlősök plazmájában, pl. a selyemmajoméban, amelynek plazma lipoprotein profilja hasonló az emberéhez (Crook és mtsai Arteriosclerosis 10, 625, 1990). A koleszterinszintézis gátlók, pl. a HMG-CoA reduktáz inhibitorok és a szkvalén-szintetáz inhibitor zaragozinsav-A csökkentik a plazma koleszterin koncentrációkat ebben a fajban (Baxter és mtsai J. Bioi. Chem. 267, 11705, 1992). Ezt a vizsgálatot a fentiekben részletesen ismertettük.
A jelen találmány szerinti vegyületeket szokásos módokon adagolhatjuk Alzheimer-kór kezelésére. Általában a jelen találmány szerinti szkvalén-szintetáz inhibitorok hatékony dózisa Alzheimer-kór kezelésére felnőttben kb. 1 mg - 1000 mg (előnyösen 5-100 mg) határértékek között van, ami adható egyszeri dózisban vagy 2-4 adagra elosztva. Szükség szerint nagyobb dózisok is előnyösen alkalmazhatók.
Minthogy a jelen találmány szerinti vegyületek szkvalénszintézis inhibitorok, hatékonyak acne vulgáris kezelésében is. A szkvalén fő komponense a faggyúnak, felnőttnél kb. 12 %-át teszi ki. Az acne vulgáris súlyossága közvetlen kapcsolatot mutat a faggyúszekréciós-rátával, és egyes vegyületek, amelyek csökkentik a faggyútermelést, az acne javulását eredményezték. A szkvalén gátlása révén a jelen találmány vegyületei csökkentik a faggyútermelés mértékét, és ezáltal az acne javulását eredményezik.
·· ···· · ·η»« · • · · · · · · ♦ ··· · · · · • · · · ···· ······· ··· « ·
A szkvalén koncentrációja a faggyúban négyszeresére nö a pubertás után, és vélhetőleg magában ez a szkvalénkoncentráció-növekedés együttesen egyéb változásokkal a faggyú összetételében vagy a faggyú szekréciós rátájában segítik elő az acne kifejlődését. A jelen találmány vegyületei használhatóak az acne megelőzésében és gyengítésében a faggyú szkvaléntartalmának százalékos- és összmennyiségének csökkentésével.
A faggyú szkvaléntartalmának csökkentésén kívül az epoxidok termelésének korlátozásával a faggyú kevésbé gyullad be (a mindig jelenlevő P. acnes metabolikus hatása révén). A jelen találmány szerinti vegyületek így kettős hatást mutatnak az acne leküzdésében, ezáltal egy új, jobb kezelést nyújtanak az acne terápiájában, mint a kurrens keratolitikus és antiandrogén terápiák.
A jelen találmány vegyületeinek acne elleni aktivitását kimutathatjuk a vegyületek humán faggyúmirigy-kultúrára gyakorolt in vitro hatásának vizsgálatával a FEBS levelekben 200(1), 173176 (1986) és a J. Cell Science-ben (95, 125-136 (1990)) ismertetettekhez hasonló körülmények alkalmazásával. Ennek megfelelően a humán faggyúmirigy kultúrát inkubálhatjuk a tesztvegyülettel, majd az ezt követő faggyútermelést és a faggyú összetételének kvalitatív változásait mérjük egy rövid időszak alatt, és ezt kontrollokhoz és más hatóanyagokhoz viszonyítjuk.
Acne kezelésére a jelen találmány szerinti vegyületek konvencionális módokon alkalmazhatók. Acne kezelésére a dózisegységek előnyösen 0,001 mg - 1000 mg-ot, előnyösen 0,01 mg 400 mg-ot tartalmaznak az aktív hatóanyagból. Felnőtt ember napi kezelési adagja előnyösen 0,001 - 5000 mg határok között tartalmazza a hatóanyagot, még előnyösebben 0,01 - 2000 mg között, ami 1-4-szeri napi adagra osztva adható például, az adagolás módjától és a páciens állapotától függően.
A jelen találmány szerinti vegyületek felhasználhatók más gyógyászati szerekkel együttesen is. Kombinálhatók például flórátokkal, niacinokkal, ioncserélő gyantákkal, antioxidánsokkal, ACAT-gátlókkal és epesavmegkötökkel mint plazmakoleszterinszint csökkentőkkel és az atherosclerosis kezelésében szerepet játszó szerekkel. Alkalmazhatók továbbá egyéb acne-ellenes szerekkel (pl. helyi antibiotikummal) együtt is. Kombinált kezelés esetén mind a találmány szerinti szkvalén-szintetáz inhibitorokat, mind a másik gyógyszert a szokásos eljárások szerint adagoljuk az emlősöknek (és embernek).
A vegyületeket alkalmazhatjuk önmagukban vagy bármely szokásos orális vagy parenterális adagolási formában, úgy mint kapszula, tabletta, por, ostya, szuszpenzió vagy oldat. A kívánatos orális alkalmazás esetén a gyógyászati készítményt oldat, szuszpenzió, tabletta, pilula, kapszula, por és hasonlók formájában adhatjuk.
A kívánt adagolási módtól függően a gyógyászati készítmény lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony formában, mint pl. tabletta, pilula, kapszula, por, folyadék, szuszpenzió vagy hasonlók, előnyösen az adagolási egység formája alkalmas egyszeri, pontosan meghatározott dózisok adagolására. A gyó-gyászati készítmények magukban foglalnak egy szokványos gyógyászati vivöanyagot vagy adalékanyagot, valamint aktív • · ···· · ····· • · · ·· « · • ··· · · · · résztvevőként a találmány szerinti vegyület(ek)et. Magukban foglalhatnak továbbá egyéb orvosi vagy gyógyászati szereket, vivőanyagokat, adjuvánsokat, stb.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények a találmány szerinti vegyület(ek)et 0,1 % - 95 %-ban tartalmazhatják, előnyösen 1 % - 70 % között. Bármely esetbnen az alkalmazandó készítmény vagy formátum a találmány szerinti vegyület(ek)et olyan mennyiségben tartalmazza, ami hatékony a kezelendő személy tüneteinek kezelésében, azaz hiperkoleszterinémiában, atheroszklerosisban, Alzheimer-kórban vagy gombás fertőzésben.
Szilárd gyógyászati készítményekhez a szokásos nemtoxikus szilárd vivöanyagok közé tartoznak, pl. a mannit, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, nátrium-szacharin, talkum, cellulóz, glükóz, szukróz, magnézium-karbonát és hasonlók gyógyászati tisztaságban.
A folyékony gyógyászatilag alkalmazható készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a találmány szerinti vegyület(ek)et feloldjuk, diszpergáljuk vagy más módon előkészítjük, majd igény szerint keverjük egy gyógyászati adjuvánssal egy vivöanyagban, mint pl. víz, fiziológiás sóoldat, vizes dextróz, glicerin, etanol és hasonlók, és így állítjuk elő az oldatot vagy a szuszpenziót.
Az aktív hatóanyag biztos (bizonyos) mennyiségét tartalmazó különböző gyógyászati készítmények előállításának módszerei ismertek az e téren képzettek számára [lásd például: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing • · ···· · ····· • · · ·· · · • ··· · · · • · · · · ······· ·
Company, Easter, Pa, 15. kiadás (1975)] vagy világossá válnak a találmány ismertetése során.
1. példa
Transz-7-klór-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopenti 1-1,2,3,5tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav-etil-észter
1A példa (4-Klór-fenil)-(neopentil)-amin
Pivalaldehide (20,4 g, 236 mmol/l , 25,6 ml) adagolunk 4-klór-anilin (30,2 g, 236 mmol/l) tömény ecetsavban (475 ml) készült oldatához a környezet hőmérsékletén. 1,5 óra elteltével a reakciókeveréket 0 °C-ra hütjük és nátrium-bór-hidridet (11,7 g, 307 mmol/l) csepegtetünk hozzá 15 perc alatt. 1 órás keverést követően a kapott keveréket vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk (3x). Az egyesített szerves fázisokat egymást követőleg vízzel (3x), vizes 2 mol/literes nátrium-hidroxiddal (2x), telített vizes nátrium-bikarbonát-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson töményítjük. így 47,1 g (99%) cím szerinti terméket kapunk fehéres színű szilárd anyag formájában, melyet nyersen felhasználunk a következő lépésben.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): 7,10 (d, 2H), 6,53 (d, 2H), 3,65 (széles s,1H), 2,85 (s, 2H), 0,98 (s, 9H).
B példa [5-Klór-2-(neopentil-amino)-fenil]-naftalén-1 -il-metanol (4-Klór-fenil)-(neopentil)-amin (6,58 g, 33,3 mmol/l) benzolban (15 ml) készült oldatát adagoljuk bór-triklorid (1,0 mol/literes xilolban készült oldat; 36,6 ml, 36,6 mmol/l) benzolban (40 ml) készült oldatához 0 °C-on, nitrogén atmoszféra alatt. Az adagolást követően a kapott keveréket 2 órán át refluxáltatás mellett hevítjük, majd 0°C-ra hütjük. 1-naftaldehid (5,72 g, 36,6 mmol/l , 5,0 ml), trietil-amin (6,74 g, 66,6 mmol/l , 9,3 ml) és benzol (15 ml) oldatát adagoljuk ezt követően és a kapott keveréket 1 órán át keverjük, majd etil-acetát és 2 mol/literes vizes hidrogén-klorid-oldattal hígítjuk. A kapott keveréket erőteljesen keverjük, a vizes fázist 5 mol/literes nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk, majd a rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget etil-acetáttal (2x) extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson töményítjük, majd flash oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (5:1 arányú hexán/etil-acetát). így 7,95 g (67 %) cím szerinti vegyületet kapunk sápadtsárga szilárd anyag formájában.
MS (PCI): 354.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 8,00 (m,1H), 7,89 (m, 2H), 7,51 (m, 4H), 7,15 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,42 (széles s, 1H), 2,83 (s, 2H), 2,38 (széles s, 1H), 0,84 (s, 9 H).
C példa
3-[[4 -Klór-2-hidroxi-naftalén-1-il-metil)-fenil]-neopentilkarbamoilj-akril sav-etil-észter
Fumársav-klorid-monoetil-észtert (5,48 g, 33,7 mmol/l) adagolunk (5-klór-2-neopentil-amino-fenil)-naftalén-1 -il-metanol (7,95 g, 22,5 mmol/l) és nátrium-bikarbonát (3,77 g, 45,0 mmol/l) metilén-kloridban (45 ml) készült oldatához. A környezet hőmér• · ···· · ·«··« • · · · · · « • · · · « « « ······· «·· 4 sékletén végzett 18 órás keverést követően a reakciókeveréket metilén-kloriddal hígítjuk, kétszer vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük, majd oszlopon végzett flash oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (5:1 arányú hexán/etil-acetát). így 10,12 g (94%) cím szerinti vegyületet kapunk sápadt sárga hab formájában.
MS (PCI): 480.
’NMR (250 MHz, CDCI3, fő rotamer): 5 7,85-7,69 (m, 4H), 7,58-7,15 (m, 6H), 6,51 (d, 1H), 6,18 (d, 2H), 4,44 (d, 1H), 4,06 (qd, 2H), 3,20 (d, 1H), 2,58 (d, 1 H),1,21 (t, 3H), 0,92 (s, 9H).
D példa
Transz-7-klór-5-(naftalén1 -il)-1 -neopenti 1-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav-etil-észter
Kálium-karbonátot (5,82 g, 42,2 mmol/l) adagolunk 3-[[4-klór-2-(hidroxi-naftalén-1-il-metil)-fenil]-neopentil-karbamoilj-akrilsav-etil-észter (10,1 g, 21,1 mmol/l) etanolban (60 ml) készült oldatához. A kapott keveréket a környezet hőmérsékletén 12 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson töményítjük. A kapott maradékot éterben felvesszük, vízben (2x) és telített vizes nátrium-klorid oldatban mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson töményítjük, majd oszlopon végzett flash kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (5:1 arányú hexán/etil-acetát). így 8,75 g (86%) cím szerinti vegyűletet kapunk fehér szilárd anyag formájában
MS (PCI): 481 (M + H+).
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 7,91 (d, 2H), 7,84 (d, 1H),
7,59 (t, 1H), 7,51-7,30 (m, 5H), 6,63 (s,1H), 6,53 (d,1H), 4,56 (m, 2H), 4,15 (qd, 2H), 3,48 (d, 1 H), 3,09 (dd, 1H), 2,86 (dd,
H), 1,26 (t, 3H),1,04 (s, 9H).
A 2-6. példa szerinti vegyületeket az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő.
2. példa
Transz-7,8-metilén-dioxi-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav-etil-észter
MS (PCI): 491 (M + H+).
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 7,86 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,32 (td, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,87 (d, 2H), 4,57 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,37 (d, 1H), 3,08 (dd, 1H), 2,86 (dd, 1 H),1,26 (t, 3H),1,07 (s, 9H).
3. példa
Transz-7-klór-5-[1 -bróm-naftalén-2-il]-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav-etil-észter % kitermelés.
MS (PCI): 560 (M + H+).
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 8,30 (m,1H), 7,88 (m, 3H), 7,62 (m, 2H), 7,37 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,44 (d, 1H), 3,05 (dd, 1 H), 2,84 (dd, 1 H),1,26 (t, 3H), 1,01 (s, 9H).
4. példa
Transz-7-klór-5-(4-metoxi-naftalén-1 -il)-1 -neopenti 1-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav-etil-észter % kitermelés.
• « »
MS (PCI): 510.
1H NMR (300 M Hz, CDCI3): δ 8,36 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,40 (m, 5H), 6,91 (d, 1 H), 6,60 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,15 (qd, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,48 (d, 1 H), 3,09 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 1,26 (t, 3H), 1,04 (s, 9H).
5. példa
Tran sz-7-klór-5-(4-hidroxi-naftal én-1 -il)-neopenti 1-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav % kitermelés.
MS (PCI): 496.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,33 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,38 (m, 5H), 6,95 (d, 1H), 6,61 (s,1H), 6,56 (s,1 H), 4,59 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,45 (d,1 H), 3,16 (dd, 1 H), 2,89 (dd, 1 H),1,24 (t, 3H),1,03 (s, 9H).
5A példa
T ra nsz-7-klór-5-[4-(di metil-ami no)-nafta I én-1 -i I ]-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav-etil-észter % kitermelés.
MS (PCI): 523.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,33 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,49-7,28 (m, 5H), 7,16 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,55 (s,1H), 4,56 (m, 2H), 4,15 (qd, 2H), 3,47 (d, 1H), 3,08 (dd, 1 H), 2,94 (s, 6H), 2,84 (d, 1 H), 1,26 (t, 3H),1,03 (s, 9H).
5B példa
Transz-7-metil-5-(naftalén-1 -i I)-1 -neopenti 1-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav % kitermelés.
• · · · • · * ······· ··· ♦ *“
MS (PCI): 461 (M + 2H + )· 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,88 (m, 3H), 7,57 (m, 2H), 7,44 (td, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,16 (dd, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 4,57 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,52 (d, 1H), 3,08 (dd, 1 H), 2,87 (dd, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,25 (t, H),1,05 (s, 9H).
5C példa
T ransz-7-klór-5-(5-jód-naftalén-1 -i I)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav-etil-észter % yield.
MS (PCI): 606 (M + H+)· 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,22 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 15 7,43 (m, 3H), 7,01 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,46 (d, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,15 (qd, 2H), 3,48 (d, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1 H),1,26 (t, 3H),1,02 (s, 9H).
5D példa
Transz-7-(metil-tio)-5-(1-naftil)-1 -neopentil-2-oxo-neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav-etil-észter % kitermelés.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,03 (s, 9H); 1,25 (t, 3H); 2,07 (s, 3H); 2,85 (q, 1 H); 3,08 (q, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,14 (c, 2H); 4,53, 4,46, 4,58, 4,61 (m, 2H); 6,4 (d, 1 H); 6,63 (s, 1H); 7,23 (m, 1 H); 7,33 (q, 2H); 7,44 (t, 1 H); 7,56 (c, 2H); 7,82 (d, 1H); 7,89 (d, 2H).
5E példa
T ransz-7-(trifluor-metoxi )-5-(1 -n aft i I) -1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav-etil-észter % kitermelés.
’H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,04 (s, 9H); 1,25 (t, 3H); 2,87 (q, 1 H); 3,11 (q, 30 1H); 3,5 (d,1H); 4,15 (q, 2H); 4,55, 4,57, 4,59, 5,62 (m, 2H); 6,38 (d,1H); 6,63 (s, 1 H); 7,23 (c, 1 H); 7,31 (t, 1 H); 7,46 (c, 3H); 7,58 (t, 1H); 7,83 (d, 1H); 7,91 (d, 2H).
5F példa
Transz-7,8-etilén-dioxi-5-(1 -naftil)-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav-etil-észter % kitermelés.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,05 (s, 9H); 1,26 (t, 3H); 2,85 (q, 1H); 3,06 (q, 1 H); 3,38 (d, 1 H); 4,04, 4,25 (c, 6H); 4,52 (d, 1 H); 4,59 (t, 1H); 6,03 (s, 1H); 6,59 (s, 1 H); 6,93 (s, 1 H); 7,33 (t, 1 H); 7,44 (t, 1 H); 7,56 (q, 2H); 7,8 (d, 1H); 7,87 (t, 2H).
5G példa
Transz-7-(trifluor-meti 1-5-(1 -naf t i I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav-etil-észter
A cím szerinti vegyületet az 1C és 1D példákban leírtak szerint állítjuk elő.
% kitermelés.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ1,05 ( s, 9H);1,26 (t, 3H); 2,87 (q,1H); 3,12 (q, 15 1 H); 3,57 (d, 1H); 4,15 (m, 2H); 4,54 (q, 1H);
4.61 (d, 1H); 6,67 (s, 1H); 6,83 (s, 1H); 7,31 (t, 1H); 7,44 (d, 2H);
7.61 (m, 3H); 7,86 (d, 1H); 7,92 (d, 2H).
6. példa
T ra nsz-7,8-t ri metil én-5-(naftalén-1 -il)-1-neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav-etil-észter % kitermelés.
MS (PCI): 487 (M + H+).
···· 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,87 (m, 3H), 7,63-7,29 (m, 5H), 6,69 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,17 (m, 4H), 3,55 (d, 1H), 3,12 (dd, 1H), 2,89 (m, 3H), 2,57 (m, 2H),1,98 (m, 2H), 1,26 (t, 3H), 1,08 (s, 9H).
6A példa
Transz-7-klór-5-[4-(metil-amino)-naftalén-1 -il]-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav-metil-észter a-Klór-etil-klórformiátot (109 mg, 765 pmol, 83 μΙ) adagolunk transz-7-klór-5-[4-(dimetil-amino)-naftalén-1 -i I] -1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav-etil-észter (364 mg, 696 μιτιοΙ) 1,2-diklór-etánban (3,5 ml) készült oldatához 0 °C-on. A kapott keveréket refluxáltatás mellett hevítjük. 4 óra elteltével további ACE-CI-t (380 μΙ) adagolunk. 750 μΙ ACE-CI -t adagolunk a következő reggel, majd az ezt követő nap reggelén. A harmadik reggelen a barna reakciókeveréket a környezet hőmérsékletére hűtjük és csökkentett nyomáson töményítjük. A kapott barna habot 7 ml metanolban felvesszük, majd 4 órán át refluxáltatjuk. Ezt követően a környezet hőmérsékletére hűtjük csökkentett nyomáson töményítjük és oszlopon végzett flash kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (2:1 arányú hexán/etil-acetát elegy, amely 1 % trietil-amint is tartalmaz). így 279 mg (81 %) cím szerinti vegyületet kapunk bézsszínú hab formájában.
MS (PCI): 495.
1H NMR (300 MHz, CDCI3). δ 7,86 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43-7,29 (m, 4H), 6,68 (m, 2H), 6,52 (s, 1 H), 4,56 (m, • · · ·
3Η), 3,69 (s, 3H), 3,46 (d, 1 H), 3,10 (dd, 1 H), 3,05 (s, 3H), 2,87 (dd, 1 H), 1,03 (s, 9H).
6B példa
Transz-7-klór-5-(4-fenil-naftalén-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav-etil-észter
6B1 példa
Transz-7-klór-5-[4-(trifluor-metán-szulfoniloxi)-naftalén-1-il]-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-ecetsav-etil-észter
Trifluor-metán-szulfonsavanhidridet (208 mg, 739 μιτιοΙ, 120 μΙ) adagolunk transz-7-klór-5-(4-hidroxi-naftalén-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav (305 mg, 616 μπηοΙ), piridin (195 mg, 2,46 mmol/l , 200 μΙ) és metilén-klorid (3 ml) keverékéhez 0 °C-on. A narancssárga színű keveréket fokozatosan a környezet hőmérsékletére melegítjük, majd 5 órán át keverjük, éterrel hígítjuk, vízzel (2x) és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szúrjuk, csökkentett nyomáson töményítjük, majd oszlopon végzett oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (4:1 arányú hexán/etil-acetát). így 356 mg (92 %) cím szerinti fehér anyagot kapunk.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): 58,17 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,677,36 (m, 6H), 6,59 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,15 (qd, 2H), 3,49 (d, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1 H),1:26 (t, 3H), 1,03 (s, 9H).
6B2 példa • ·
T ra η sz-7-klór-5-(4-fen i I-nafta I é η -1 - i I) -1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4l1-benzoxazepin-3-ecetsav-etil· -észter
Transz-7-klór-5-[4-(trifluor-metán-szulfoniloxi)-naftalén-1-i IJ-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3ecetsav (160 mg, 255 pmol) toluolban (2,5 ml) készült oldatához egymást követően adagoljuk a következőket: tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) (9,4 mg, 8,2 pmol), 2 mol/literes vizes nátrium-karbonát-oldat (330 pl, 663 pmol), etanol (1 ml), bórsav (34,2 mg, 280 pmol) és lítium-klorid (21,6 mg, 510 pmol). A kapott narancssárga színű elegyet 28 órán át 98 °C-on hevítjük. A kapott fekete oldatot a környezet hőmérsékletére hűtjük, étiI-acetáttal hígítjuk, 1 mol/literes vizes nátrium-hidroxid-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson töményítjük és oszlopon végzett flash kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (4:1 arányú hexán/etil-acetát). így 137 mg (97 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
MS (PCI): 556.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,01 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,63-7,34 (m,11 H), 6,73 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,63 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,53 (d, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,92 (dd, 1 H), 1,28 (t, 3H),1,09 (s, 9H).
6C példa
Transz-7-klór-5-(4-karboxi-nartalén-1 - i I)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav-etil-észter ·· ···· · ·.»· · • · · ·· · · .· ···. : .· · ♦ ···· ··· ··· · *·ς
Transz-7-klór-5-[4-(trifluor-metán-szulfoniloxi)-naftalén-1 -ilj-1-neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav-etil-észter (152 mg, 242 μιτηοί), kálium-acetát (95 mg, 968 pmol), palládium(ll)-acetát (3 mg, 12 pmol), 1 ,r-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén (27 mg, 48 pmol) 3 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatán szén-monoxidgázt fuvatunk át 60 °C-on 10 percen át, majd a szénmonoxid atmoszférát további 3 órán át fenntartjuk. A reakciókeveréket vízzel hígítjuk és etil-acetáttal (3x) extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson töményítjük, majd preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (80:15:1 arányú kloroform/metanol/telített ammóniumhidroxid). így 99 mg (78 %) cím szerinti vegyületet kapunk bézsszínű szilárd anyag formájában.
MS (PCI): 524.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 9,17 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,66-7,34 (m, 5H), 6,68 (s,1H), 6,48 (d,1H), 4,58 (m, 2H), 4,18 (qd, 2H), 3,51 (d,1H), 3,12 (dd, 1 H), 2,90 (dd, 1H),1,27 (t, 3H),1,06 (s, 9H).
6D példa
Transz-7-klór-5-(5-metil-naftalén-1 -il)-neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav-etil-észter Metil-lítiumot (1,4 mol/literes éterben készült oldat; 310 μΙ, 431 pmol) adagolunk 1-aza-5-ón-biciklo[3,3,3]undekán-klorid (127 mg, 431 μπηοΙ) és éter (2 ml) elegyéhez 0 °C-on. A kapott keveréket 30 percen át 0 °C-on keverjük, majd a környezet hőmérsékletére melegítjük és további 30 percen át keverjük az ezt • · követő csökkentett nyomáson történő töményítést megelőzően. A kapott maradékot felvesszük. transz-7-klór-5-(5-jód-naftalén-1 -il)-1-neopentil-1,2,3l5-tetrahidro-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-ecetsav-etil-észter (218 mg, 359 μιτιοΙ), [1,1-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-palládium(ll)-klorid komplex és diklór-metán 1:1 arányú keverékének (5,8 mg, 7,2 gmol) és toluolnak (5 ml) elegyében, majd az oldatot 18 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakcióelegyet a környezet hőmérsékletére hűtjük, éterrel hígítjuk, 0,2 mol/literes vizes hidrogén-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson töményítjük és oszlopon végzett flash kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (5:1 arányú hexán/etil-acetát). így 34 mg (19 %) cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 8,09 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,48-7,17 (m, 5H), 6,63 (s, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,16 (qd, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,09 (dd, 1 H), 2,86 (dd, 1 H), 2,74 (s, 3H), 1,26 (t, 3H),1,04 (s, 9H).
6E példa
T ransz-7-klór-5-(5-fenil-nafta I én-1 - i I) -1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav-etil-észter
A 6B2 példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként transz-7-klór-5-(5-jód-naftalén-1-il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav-etil-észtert alkalmazunk kiindulási anyagként vízmentes körülmények között, továbbá cézium-fluoridot alkalmazunk lítium-klorid helyett és az oldószer pedig dimetil-formamid.
Kvantitatív kitermelés.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,96 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,55-7,36 (m,11 H), 6,66 30 (s,1H), 6,62 (d,1H), 4,58 (m, 2H), 4,15 (qd, 2H), 3,50 (d,1H), 3,10 (dd,1H), 2,86 (dd, 1 H),1,26 (t, 3H),1,06 (s, 9H).
6F példa
Transz-klór-5-(5-acetil-naftalén-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav-etil-észter
Transz-7-klór-5-(5-jód-naftalén-1 -il)-1-neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav-etil-észter (204mg, 337 μπιοΙ), bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ll)-klorid (24 mg, 34 μηηοΙ), (1 -etoxi-viniI)-tributilt-ón (134 mg, 370 μηηοΙ, 125 μΙ) és toluol (2 ml) keverékét 100 °C-on 48 órán át hevítjük nitrogén atmoszféra alatt, majd a környezet hőmérsékletére hütjük. Vizes 2 mol/literes hidrogén-klorid-oldatot (2 ml) adagolunk, majd a kapott keveréket 24 órán át keverjük, ezt kővetően éterrel hígítjuk vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson töményítjük és oszlopon végzett flash kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (3:1 arányú hexán/etil-acetát). így 163 mg (92 %) cím szerinti vegyületet kapunk sápadtbama hab formájában.
MS (PCI): 522 (M + H+).
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 8,70 (d, 1H), 7,87 (m, 2H),
7,69 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 6,60 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,14 (qd, 2H), 3,48 (d, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 2,76 (s, 3H),1,25 (t, 3H),1,03 (s, 9H).
7. példa • · · ·
Transz-7,8-trimetilén-5-(naftalén-1 -i 1)-1 -neopenti 1-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav-etil-észter
7A példa
4-[[-4,5-Trimetilén-2-(hidroxi-naftalén-1-il-metil)-fenil]-(neopentil)-amino]-but-2-énsav-etil-észter
Etil-4-bróm-krotonátot (203 mg,1,05 mmol/l , 145 μΙ) adagolunk (4,5-trimetilén-2-neopentil-amino-fenil)-naftalén-1 -ilmetanol (344 mg, 956 pmol; az 1. példában leírtak szerint előállítva) és kálium-karbonát (159 mg, 1,15 mmol/l) dimetilformamidban (2 ml) készült keverékéhez a környezet hőmérsékletén, 20 órás keverést követően további kálium-karbonátot (1,32 g, 956 mmol/l) és etil-4-bróm-krotonátot (922 mg, 4,78 mmol/l, 658 μΙ) adagolunk. 18 óra elteltével a reakciókeveréket éterrel hígítjuk, egymást követően vízzel (2x) és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson töményítjük és oszlopon végzett flash kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (5:1 arányú hexán/etil-acetát). így 193 mg (43 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
7B példa
T ransz-7,8-trimetilén-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopenti 1-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav-etil-észter
4-[(4,5-Trimetilén-2-(hidroxi-naftalén-1 -il)-fenilj-(neopentil)-amino)-but-2-énsav-etil-észtert (193 mg, 408 pmol) 3 ml etanolban felveszünk, ami kálium-karbonátot tartalmaz (113 mg, 817 pmol), majd a keveréket a környezet hőmérsékletén 16 órán át keverjük. A reakciókeveréket etil-acetáttal hígítjuk, egymást kö60 vetően vízzel (2x) és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson töményítjük és oszlopon végzett flash kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (10:1 arányú hexán/etil-acetát). így 127 mg (66 %-os) cím szerinti vegyületet kapunk fehéres színű szilárd anyag formájában.
MS (PCI): 472.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,12 (d, 1H), 7,97 (m, 2H),
7,74 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,00 (s,1H), 6,33 (széles s, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,13 (dd, 1H), 4,12 (q, 2H), 3,65 (d, 1H), 15 2,91 (m, 3H), 2,63 (t, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,31-1,87 (m, 4H),1,25 (t, 3H),1,09 (s, 9H).
8. példa
Tran sz-7-klór-5-(nafta lén-1 -i I) -1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav-etil-észter
A cím szerinti vegyületet a 7. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy 10 ekvivalensnyi kálium-karbonátot és 5 ekvivalensnyi etil-4-bróm-krotonátot alkalmazunk kezdetben, majd a keverést 72 órán át folytatjuk a környezet hőmérsékletén.
A két lépésre nézve 27 %-os a kitermelés.
MS (PCI): 466 (M + H+)· 1NMR (250 MHz, CDCI3): δ 8,28 (d,1 H), 7,87 (d, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,04 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,92 (dd, 1H), 4,14 (q, 2H), 3,55 (d, 1H), 2,86 (d, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,25 (t, 3H), 1,12 (s, 9H).
9. példa • *·* · 4 · » * * · · ···· ··*· ··· ··· 4 .
Transz-7-klór-5-(naftalén-1-il)-1-neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav
Kálium-karbonátot (5,03 g, 36,5 mmol/l) adagolunk a cím szerinti vegyület etilészterének (18,75 g, 18,2 mmol/l) metanolban (60 ml) és vízben (10 ml) oldatához. A kapott keveréket 18 órán át 60 °C-on hevítjük. Szobahőmérsékletre történő hűtést követően a reakciókeveréket töményítjük és a kapott maradékot vízben felvesszük, 1 mol/literes vizes hidrogén-klorid-oldattal mossuk és háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson töményítjük és oszlopon végzett flash kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (80:15:1 arányú kloroform/metanol/telített ammónium-hidroxid). így egy tiszta olajat kapunk, melyet etil-acetátban felveszünk, 1 mol/literes vizes hidrogén-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, celit ágyon szűrjük és csökkentett nyomáson töményítjük. A kapott szilárd anyagot dietil-éter/hexán elegyben eldörzsölve 7,39 g (89 %-os) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
MS (PCI): 453 (M + H+).
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 7,89 (m, 3H), 7,60 (t, 1H), 7,49-7,30 (m, 5H), 6,63 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,51 (dd, 1H), 3,50 (d, 1H), 3,14 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1 H), 1,05 (s, 9H).
A 10-16. példák cím szerinti vegyületeit a 9. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő.
10. példa ·· ··· · * · · • · ·· • · ··· ♦ ··· ···· · • · • · · • «··· « ·
Transz-7,8-metilén-dioxi-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav %-os kitermelés.
MS (PCI): 463 (M + H+).
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 7,87 (m, 3H), 7,56 (m, 2H),
7,45 (t, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 5,98 (s, 1 H), 5,91 (d, 2H), 4,54 (m, 2H), 3,39 (d, 1 H), 3,13 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1H), 1,07 (s, 9H).
10B példa
Transz-7-metil-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -25 benzoxazepin-3-ecetsav %-os kitermelés.
MS (PCI): 433 (M + 2H+).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,78 (m, 3H), 7,56 (m, 2H),
7,44 (t,1H), 7,31 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,36 (d,
1H), 4,57 (d, 1H), 4,51 (dd, 1H), 3,53 (d, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1H), 20,5 (s, 3H), 1,05 (s, 9H).
10C példa
Transz-7-metoxi-5-(naftalén-1 -i 1)1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav %-os kitermelés.
MS (PCI): 449 (M + 2H+).
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 8,02 (d, 2H), 7,80 (d, 1H),
7,66 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,05 (dd, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 5,81 (d,
H), 4,37 (m, 2H), 3,67 (d, 1 H), 3,47 (s, 3H), 2,85 (dd, 1 H),
2,70 (dd, 1 H), 0,96 (s, 9H).
10D példa ·· ···· · ···· · • · · ·· · · • ··· · ♦ · · • · · · ···· ···· ··· ··· · I
Transz-7-klór-5-(5-jód-naftalén-1 - il)-1 -neopenti 1-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-ecetsav %-os kitermelés.
MS (PCI): 578 (M + H+).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,21 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,00 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,50 (t, 1H), 3,49 (t, 1 H), 3,10 (dd, 1 H), 2,95 (dd, 1H), 1,03 (s, 9H).
10E példa
Transz-7-klór-5-(5-metil-naftalén-1 -il)-1 -neopenti 1-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav %-os kitermelés.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 8,10 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,50-7,20 (m, 5H), 6,65 (s,1H), 6,55 (d,1H), 4,50 (m, 2H),
3,50 (d, 1 H), 3,15 (dd, 1 H), 2,90 (dd, 1 H), 2,75 (s, 3H), 1,05 (s, 9H).
10F példa
Transz-7-klór-5-(5-fenil-naftalén-1 -il)-1 -neopenti 1-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav %-os kitermelés.
MS (PCI): 528 (M + H+).
1H-NMR (250 M Hz, CDCI3): δ 7,96 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,56-7,33 (m,11 H), 6,66 30 (s, 1 H), 6,63 (d, 1H), 4,59 (d, 1H), 4,53 (dd, 1H), 3,51 (d, 1H), 3,16 (dd, 1H), 2,4 (dd, 1 H), 1,06 (s, 9H).
10G példa ·· ···· · ····· • · · · · · · • · · · · · · • · · · · ······· ··· ·
T ransz-7-klór-5-(5-acetil-naftalén-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-ecetsav %-os kitermelés.
MS (PCI); 494 (M + H+).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,69 (d, 1H), 7,87 (m, 2H),
7,70 (nm, 2H), 7,44 (m, 3H), 6,60 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,54 (m, 2H), 3,48 (d, 1H), 3,14 (dd, 1H), 2,92 (dd, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,03 (s, 9H).
11. példa
T ransz-7-klór-5-(1 -bróm-naftalén-2-il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1-benzoxazepin-3-ecetsav %-os kitermelés.
MS (PCI): 532 (M + H + ).
1H-NMR (250 MHz, CD3OD): δ 8,28 (m, 1H), 7,96 (m, 3H), 7,63 (m, 3H), 7,44 (dd, 15 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,37 (d, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,46 (d, 1 H), 3,62 (d, 1H), 2,76 (m, 2H), 1,00 (s, 9H).
12. példa
Transz-7-klór-5-(4-metoxi-naftalén-1-il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav %-os kitermelés.
MS (PCI): 482.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,37 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,40 (m, 5H), 6,92 (d, 1 H), 6,61 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (d, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1 H), 1,04 (s, 9H).
13. példa
Transz-7-klór-5-(4-hidroxi-naftalén-1 -il)-1-neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav %-os kitermelés.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,32 (d,1H), 7,65 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,39 (m, 30 4H), 6,93 (d, 1H), 6,46 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 3,63 (d, 1H), 2,83 (m, 2H), 1,02 (s, 9H).
13A példa
Transz-7-klór-5-[4-(dimetil-amino)-naftalén-1 -il]-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav %-os kitermelés.
MS (PCI): 495.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,32 (d,1 H), 7,74 (d,1H), 7,46-7,30 (m, 5H), 7,17 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,50 (t, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,12 (dd, 1H), 2,94 (s, 6H), 2,89 (app d, 1 H), 1,03 (s, 9H).
3B példa
T ransz-7-klór-5-[4-(metil-amino)-naftalén-1 - i IJ-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav %-os kitermelés.
MS (PCI): 481.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,86 (d,1H), 7,70 (d,1H), 7,51 -7,29 (m, 5H), 6,69 15 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,52 (t, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,92 (dd, 1H), 1,03 (s, 9H).
13C példa
Transz-7-klór-5-(4-fenil-nafta lén-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav • · ···· · ····· ···· « · · · • · · · ···· ······· ··· · · %-os kitermelés.
MS (PCI): 528.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD, fő konformer): δ 7,95 (m, 2H), 7,89 (s, 2H), 7,69-7,32 (m, 9H), 6,62 (s, 1 H), 6,49 (d, 1H), 4,49 (m, 2H), 3,70 (d, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,85 (s, 1H), 1,06 (s, 9 H).
13D példa
Transz-7-klór-5-(4-karboxi-naftalén-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav %-os kitermelés.
MS (PCI): 496.
1H-NMR (250 MHz, CD3OD): δ 8,99 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,80 (d, 1 H), 7,64-7,34 (m, 5H), 6,61 (s, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,49 (m, 2H), 3,65 (d, 1H), 3,01 (dd, 1 H), 2,85 (dd, 1H), 1,04 (s, 9H).
13E példa
T ransz-7-ki ór-5-[4-(metoxi-karbon il)-naftal én-1 -i I] -1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav
A cím szerinti vegyületet a 6C példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő metanol (20 ekvivalens) és trietil-amin (2 ekvivalens) dimetil-formamidban vett oldatát alkalmazva a dimetil-szulfoxid és a kálium-karbonát helyett. A cím szerinti vegyület hidrolízisét a 9. példában leírtakkal analóg módon hajtjuk végre.
MS (PCI): 510.
14. példa
Tran sz-7,8-trimetilén-5-(nafta lén-1-il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav %-os kitermelés.
MS (PCI): 472.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,91 (dd, 2H), 7,85 (d,1H),
7,50 (m, 4H), 7,28 (m, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6,27 (s, 1H), 4,48 (m, 2H), 3,69 (d, 1 H), 2,96 (dd, 1H), 2,92 (t, 2H), 2,80 (dd, 1H), 2,55 (m, 2H), 1,98 (kvintett, 2H), 1,04 (s, 9H).
15. példa
Transz-7,8-trimetilén-5-(naftalén-1 -il)-1 - neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav %-os kitermelés.
MS (PCI): 444.
’H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,37 (m,1H), 7,86 (m, 2H),
7,49 (m, 4H), 6,88 (s, 1 H), 6,54 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 3,59 (d, 1H), 2,87 (m, 3H), 2,62 (m, 4H), 2,42 (m,1H), 2,12 (m,1H),1,97 (kvintett, 2H), 1,14 (s, 9H).
16. példa
T ransz-7-klór-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopenti 1-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav %-os kitermelés.
MS (PCI): 438.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 8,26 (d,1H), 7,86 (d, 2H), 7,54-7,36 (m, 4H), 7,04 (dd, 1H), 6,86 (d, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 4,92 (dd, 1H), 3,54 (d, 1H), 2,84 (d, 1 H), 2,59 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,11 (s, 9H).
7. példa (-)-(R)-O-[transz-7-klór-5-(naftalén-1 -i I)-1 -neopenti l-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-tejsav-metil-észter • · és (+)-(R)-O-[transz-7-klór-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-tejsav-metil-észter
-[3-(D i metil-ami no)-propil]-3-etil-karbodiimid-hi drogé n-kloridot (309 mg, 1,61 mmol/l) és 4-(dimetil-amino)-piridint (59 mg, 484 pmol) adagolunk transz-7-klór-5-(naftalén-1-il)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav (606 mg,1,34 mmol/l) és metil-(R)-laktát (168 mg,1,61 10 mmol/l) metilén-kloridban (15 ml) készült oldatához a környezet hőmérsékletén. 5 órás keverést követően a reakciókeveréket dietil-éterrel hígítjuk, majd egymást követően 1 mol/literes vizes hidrogén-klorid-oldattal, telített nátrium-bikarbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson töményítjük és oszlopon végzett flash kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (3:1 arányú hexán/dietil-éter, 200 ml szilikagél).
A kevésbé poláros frakció a 268 mg mennyiségű (R)-O-[(+)-transz-7-klór-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-acetil]-tejsav, melyet fehér szilárd anyagként izolálunk.
[a]D 25 + 179,1 ° (c = 0,92, kloroform).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,91 (m, 3H), 7,61 (t,1H), 7,50-7,31 (m, 5H), 6,65 (s, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 5,11 (q, 1 H), 4,58 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,50 (d, 1 H), 3,26 (dd, 1 H), 2,99 (dd, 1 H),
1,51 (d, 3H), 1,05 (s, 9H).
A polárosabb frakció a 270 mg-nyi (R)-O-[(-)-transz-7-klór-5-(naftalén-1 -i I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 • 4 · · • · · • · · · ···· ·«····· ··« · ·
-benzoxazepin-3-acetil]-tejsav, melyet fehér szilárd anyagként izolálunk.
[a]D 25 -132,1° (c = 1,2, kloroform).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 67,91 (d, 2H), 7,86 (d,1H), 7,63-7,32 (m, 6H), 6,66 (s, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 5,15 (q, 1 H), 4,60 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,48 (d, 1 H), 3,15 (dd, 1 H), 3,02 (dd, 1 H), 1,47 (d, H), 1,05 (s, 9H).
18. példa (-)-T ransz-7-klór-5-(naftalén-1 - il)-1 -neopenti l-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav
Kálium-karbonátot (137 mg, 994 pmol) és vizet (0,5 ml) adagolunk (-)-(R)-O-(transz-7-klór-5-(naftalén-1 -i I) -1 -neopenti I-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-acetil]-tejsav-metil-észter (268 mg, 497 pmol) metanolban (5 ml) készült oldatához. A kapott keveréket 60 °C-on 14 órán át hevítjük, majd csökkentett nyomáson töményítjük. A maradékot vízben felvesszük, 2 mol/literes vizes hidrogén-klorid-oldattal mossuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson töményítjük és oszlopon végzett flash kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (5 %-os metanol/metilén-klorid). így 208 mg (93 %-os) fehér szilárd anyagot kapunk.
[a]D 25 -159,9° (c = 1,0, kloroform).
19. példa (+)-T ransz-7-klór-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopenti I-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav • · · · * · · · · · · • · · · · * ··· ··· · ·
A cím szerinti vegyületet a 18. példában leírttal analóg módon állítjuk elő.
%-os kitermelés.
[a]D 25 + 185,5° (c = 1,1, kloroform).
20. példa
Transz-7-klór-5-(1-naftil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav
20A példa [5-Klór-2-(neopentil-amino)-fenil]-(1 -naftil)-metil-tioglikolsav
6,0 g (17 mmol/l) [5-klór-2-(neopentil-amino)-fenil]-(1 -naftiI)-metanol, 6 ml (86 mmol/l) merkaptoecetsav és 50 ml 6 mol/literes vizes hidrogén-klorid-oldat keverékét 100 °C-on 5 órán át nitrogén atmoszféra alatt hevítjük. A reakciót szobahőmérsékletre hútjük, 200 ml vízzel hígítjuk és szobahőmérsékleten néhány órán át keverjük. Ezt követően a keveréket szűrjük, a szilárd anyagot ismételten vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. így 7,26 g (kvantitatív kitermelés) kívánt terméket kapunk sárgásbarna színű szilárd anyag formájában.
1NMR (CDCI3): δ 0,9 (s, 9H); 2,86 (s, 2H); 3,24 (s, 2H); 6,46 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,1 (c, 2H); 7,42 (c, 4H); 7,78 (c, 4H).
20B példa
7-Klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin
7,26 g (17 mmol/l) [5-klór-2-(neopentil-amino)-fenil]-(1-naftil)-metil-tioglikolsav 800 ml diklór-metánban készült oldatához 14,4 g (33,9 mmol/l) 1 -ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)-karbodiimid-meto-p-toluol-szulfonátot adagolunk, majd a reak71 « · · · · · • · · • · · · « · • · « · · · · ciókeveréket szobahőmérsékleten nitrogén atmoszféra alatt egész éjen át keverjük. Vékonyréteg-analízis alapján a reakció nem válik teljessé, így egy másik adag karbodiimidet (3,6 g, 8,5 mmol/l) adagolunk, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten egész éjen át keverjük.
Ezt követően a reakciókeveréket vákuumban törményítjük és a maradékot 200 ml etil-acetát és 100 ml víz között megoszlási egyensúlyba visszük. Az etil-acetátos réteget egymást követően 2x100 ml vízzel és 100 ml NaCI-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban töményítjük. A maradékot (7,8 g) 700 g szilikagélen kromatografáljuk eluensként 85:15 arányú hexán/etil-acetát elegyet alkalmazva, így 4,84 g (69,5 %-os) kívánt terméket kapunk.
1H-NMR (CDCIa): δ 1,11 (s, 9H); 3,08 (d, 1H); 3,34 (2d, 2H);
4,51 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,78 (d, 1H); 7,28 (c, 2H); 7,4 (t, 1H);
7,5 (t, 1H); 7,61 (t, 1H); 7,93 (t, 3H); 8,02 (d, 1H).
20C példa
Transz-7-klór-5-(1 -nafti I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -be nzotiazepin-3-ecetsav-t-butil-észter
Lítium-diizopropil-amid ciklohexánban készült oldatát [1,5 mol/literes oldatból 11,8 ml (17,7 mmol/l)] adagolunk lassan 4,84 g (11,8 mmol/l) 7-klór-5-(1-naftil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5,-tetrahidro-4,1-benzotiazepin 225 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához keverés közben, -70 °C-on, nitrogén atmoszféra alatt. Az oldatot 45 percen keresztül -70 °C-on keverjük, majd lassan 2,1 ml (13,0 mmol/l) t-butil-bróm-acetátot adagolunk, és a kapott oldatot egész éjen át tároljuk, miközben az ·· ···· · ····· « · · · · · · • · · · · · · • « · · » ···· ··· · · · · szobahőmérsékletre melegszik. A reakciókeveréket 300 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal és 100 ml etil-acetáttal kezeljük, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 3x200 ml etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves extraktumokat egymást kővetően 300 ml vízzel és 230 ml NaCI-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban töményítjük. A maradékot (6,0 g) 500 g szilikagélen kromatografáljuk eluensként 9:1 arányú hexán/etil-acetát elegyet alkalmazva. így 5,6 g (91 %-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk, melyben a cisz- és transz-izomerek aránya 5:2.
3,03 g (21,9 mmol/l) kálium-karbonát 60 ml vízben készült oldatát adagoljuk 5,6 g (10,7 mmol/l) cisz- és transz-izomerek keverékéből álló cím szerinti vegyület 225 ml metanolban készült oldatához, majd a kapott oldatot 60 °C-on 90 percen át hevítjük. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, majd vákuumban töményítjük. Vizet (100 ml) adagolunk a maradékhoz és a vizes keveréket 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos oldatokat egymást követően 100 ml vízzel és 100 ml NaCI-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban töményítjük. A maradékot (5,15 g) 500 g szilikagélen kromatografáljuk eluensként 9:1 arányú hexán/etil-acetát elegyet alkalmazva. így 4,54 g (81 %-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,11 (s, 9H); 1,43 (s, 9H); 2,41 (q, 1 H); 3,08 (q, 1 H); 3,41 (d, 1 H); 3,8 (q, 1 H); 4,49 (d, 1 H); 6,62 (s, 1H); 6,79 (d, 1 H); 7,3-7,64 (c, 5H); 7,92 (d, 1 H); 8,0 (d, 1 H).
20C1 példa • ·
7-Klór-5-(1 -nafti 1)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav (diasztereomerek keveréke)
50,0 g (141 mmol/l) [5-klór-2-(neopentil-amino)-fenil]-naftalén-1-il-metanol, 27,58 g (184 mmol/l , 1,3 ekvivalens) merkapto-borostyánkősav és 340 ml propionsav keverékét 130 °C-on hevítjük keverés és nitrogén-átáramoltatás közben. 48 óra elteltével a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és a kapott csapadékot 200 ml vízzel kezeljük, majd a keveréket -5 °C-on keverjük, majd szűrjük. így 60,83 g (92 %-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Az 1H-NMR (CDCI3) analízis három vegyületet mutat 2:2:1 arányban, a jellemző csúcsok rendre a következők: 6,64 (s), 3,81 (dd), 1,11 (s); 6,73 (s), 4,16 (dd),1,13 (s); 5,69 (s), 3,59 (dd), 0,63 (s).
20D példa .
T ransz-7-ki ór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxol ,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav
Trifluor-ecetsavat (38 ml) adagolunk óvatosan szobahőmérsékleten 4,5 g transz-7-klór-5-(1-naftil)-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav-t-butil-észter 38 ml diklór-metánban készült oldatához. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vákuumban töményítjük. A maradékot dietil-éterben eldörzsöljük és a szilárd anyagot kiszűrjük. így 2,11 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. A szürletet vákuumban töményítjük és a maradékot dietil-éterben eldörzsöljük, majd szűrjük. így további 1,05 g cím szerinti vegyületet kapunk (86 %-os össztermelés).
• · • · · 1H-NMR (CDCI3): δ 1,12 (s, 9H); 2,62 (q, 1H); 3,19 (q, 1H);
3,43 (d, 1H); 3,83 (q, 1H); 4,48 (d, 1H); 6,64 (s, 1 H); 6,8 (d, 1H); 7,3-7,64 (c. 5H); 7,94 (d, 3H); 8,0 (d, 1H).
20D1 példa
Transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav
30,0 g (64,1 mmol/l) 7-klór-5-(1-naftil)-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4l1-benzotiazepin-3-ecetsav (diasztereo-merek keveréke) 120 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát 22,0 ml 25 %-os metanolban készült nátrium-metoxid-oldattal (96 mmol/l , 1,5 ekvivalens) kezeljük. A reakciókeveréket 40 °C-on 6 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hütjük és 144 ml 1 mol/l-es hidrogén-klorid oldattal, majd 350 ml vízzel kezeljük, egész éjen át szobahőmérsékleten keverjük és szűrjük. így 29,10 g (97 %-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk sápadt őszibarack színű szemcsés szilárd anyagként. Az 1H-NMR megegyeznek a 20D példában közöltekkel.
21. példa (-)-(S)-O-[transz-7-kló r-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -be nzoti azé pin-3-acetil]-tejsav-metil-észter és (+)-(S)-O-[transz-7-klór-5-(1 -naftil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoti azé pin-3-acetil]-tejsav-metil-észter
1,5 g (3,2 mmol/l) transz-7-klór-5-(1-naftil)-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzotiazepin-3-ecetsav és 0,61 ml (6,4 mmol/l) (S)-metil-tejsav 30 ml diklór-metánban készült oldatához 1,1 g 1 -etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrogén-kloridot (5,8 mmol/l) és 45 mg dimetil-amino-piridint «· ···· · ····· • · · ·· · · «··· · ··· • · · « ···· ······· ··· · · adagolunk 0 °C-on nitrogén atmoszféra alatt. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük, majd 80 ml diklór-metánnal hígítjuk. A kapott oldatot egymást követően 70 ml vizes 1 mol/literes hidrogén-klorid oldattal, 70 ml telített vizes nátrium-bikarbonát oldattal és 70 ml NaCI-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban töményítjük. A maradékot (1,63 g) 600 g szilikagélen flash kromatografálva (eluensként 3:1 hexán/etil-acetát elegyet alkalmazunk) 716 mg kevésbé poláros diasztereomert, 72 mg polárosabb diasztereomert és 739 mg diasztereomerek keverékéből álló anyagot kapunk (86 %-os össztermelés).
21A példa (-)-(S)-O-[transz-7-klór-5-(1 -naftil)-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-tejsav-metil-észter (kevésbé poláros diasztereomer) 1H-NMR (CDCI3): δ 1,10 (s, 9H);1,49 (d, 3H); 2,60 (q, 1H); 3,25 (q, 1 H); 3,40 (d, 1H); 3,72 (s, 3); 3,87 (q, 1H); 4,47 (d, 1H); 5,08 (q, 1H); 6,64 (s, 1H); 6,79 (d, 1H); 7,28 (m, 1 H); 7,35-7,45 (m 3H); 7,50 (t, 1 H); 7,61 (t, 1H); 7,93 (d, 2H); 7,99 (t, 1H).
[a]D 20 -261 ° (metanol).
B példa ( + )-(S)-O-[transz-7-klór-5-(1 - naf t i I )-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-tejsav-m etil-észter (polárosabb diasztereomer) 1H-NMR (CDCI3): δ 1,11 (s, 9H); 1,47 (d, 3H); 2,59 (q, 1 H); 3,27 (q, 1 H); 3,41 (d, 1 H); 3,75 (s, 3H); 3,87 (q, 1 H); 4,48 (d, 1 • · · · ···· «······ ··· · ·
Η), 5,10 (q, 1 H); 6,65 (s, 1 H); 6,79 (d, 1 H); 15 7,26-7,45 (m, 4H); 7,50 (t, 1H); 7,60 (t, 1 H); 7,92 (d, 2H); 7,99 (t, 1H).
[a]D 20 +202 0 (metanol)
C példa (-)-(S)-O-[transz-7-(trifluor-meti 1)-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-tejsav-metil-észter
Az előállítási eljárás hasonló a 21. példában leírthoz.
Kevésbé poláros (-)-diasztereomer: 29 %-os kitermelés;
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,05 (s, 9H);1,5 (d, 3H); 2,98 (q, 1H); 3,26 (q, 1 H); 3,57 (d, 1H); 3,71 (s, 3H); 4,54 (q, 1H); 4,59 (d, 1H); 5,09 (q, 1H); 6,67 (s, 1H); 25 6,82 (s, 1H); 7,73 (t, 1H); 7,44 (2d, 2H); 7,62 (m, 3H); 7,91 (t, 3H).
Polárosabb (+)-diasztereomer: 23 %-os kitermelés;
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,04 (s, 9H); 1,45 (d, 3H); 2,99 (q, 1 H); 3,14 (q, 1 H); 3,57 (d, 1H); 3,72 (s, 3H); 4,55 (t, 1H);
4,6 (d, 1H); 5,11 (q, 1H); 6,68 (s, 1H); 30 6,82 (s, 1H); 7,3 ((t, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,6 (m, 3H); 7,84 (d, 1H); 7,92 (d, 2H).
22. példa (-)-T ransz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetra-hidro-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav
269 mg (1,95 mmol/l) kálium-karbonát 8 ml vízben készült oldatát adagoljuk 360 mg (0,65 mmol/l) (-)-(S)-O-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-tejsav-metil-észter (kevésbé poláros diasztereomer) 25 ml metanolban készült oldatát. A kapott elegyet 60 °C-on 2 órán át hevítjük, szobahőmérsékletre hütjük, • · · · · · majd vákuumban töményítjük. 10 ml vizet adagolunk a maradékhoz, a kapott oldatot 1 mol/literes vizes hidrogén-klorid oldattal savanyítjuk és háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat 70 ml NaCI-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban töményítjük. így 290 mg (95 %-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,12 (s, 9H); 2,57 (q,1H); 3,18 (q,1 H); 3,42 (d,1H); 3,82 (q, 15 1 H); 4,50 (d, 1H); 6,64 (s, 1H); 6,80 (d, 1H); 7,26-7,45 (m, 3H); 7,51 (t, 1H); 7,61 (t, 1 H); 7,93 (d, 3H); 7,99 (t, 1H).
[oc]d20 -288° (metanol).
22A példa (-)-Transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 - benzotiazepin-ecetsav (R)-a-metil-benzil-ammónium-sója
10,0 g (21,4 mmol/l) transz-7-klór-5-(1-naftil)-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzotiazepin-3-ecetsav, 224 ml 95 %-os etanol és 2,8 ml (21 mmol/l) (R)-(+)-a-metil-benzil-amin keverékét refluxáltatás mellett hevítjük, majd lehűtjük, és a cím szerinti vegyület oltómagját adjuk az elegyhez. A kapott iszapszerű anyagot egész éjen át szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot elkülönítjük, 60 ml 95 %-os etanolban refluxáltatjuk, reflux hőmérsékleten 5 percen át keverjük, majd hagyjuk lassan szobahőmérsékletre hűlni és egész éjen át keverjük. A kapott fehér szilárd anyagot szűrjük és vákuumban szárítjuk. így 3,98 g (29 %-os kitermelés) cím szerinti anyagot kapunk • · · · · · • · · « ···· ·····** ««· · · etanol-szolvát formájában, melyek diasztereomer tisztasága 99,8 %-os királis kromatográfiával meghatározva.
[a]D 20 -217,3θ (c = 1,0, CHCI3).
1H-NMR (CDCI3): δ 8,03-7,90 (m, 4H), 7,61-7,23 (m, 10H),
6,79 (d,1H), 6,62 (s, 1 H), 5,00 (széles s, 4H), 4,40 (d, 1H), 4,22 (q, 1H), 3,78 (dd, 1H), 3,73 (q, 2H), 3,34 (d, 1H), 2,90 (dd, 1 H), 2,32 (dd, 1H), 1,53 (d, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,08 (s, 9H).
22B példa (-)-Transz-7-klór-5-(1 -naftil-1 -i I) -1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav (-)-Transz-7-klór-5-(1 -nafti I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav (R)-metil-benzil-ammónium-sóját (etanol-szolvát, 3,50 g, 5,51 mmol/l) 35 ml etil-acetáttal és 17 ml 1 mol/literes hidrogén-kloriddal kezeljük szobahőmérsékleten végzett keverés közben, és így két homogén fázist kapunk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal (2x15 ml) extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat csökkentett nyomáson töményítjük. így 2,48 g (96 %-os kitermelés) cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.
Az anyag 1H-NMR adatai megegyeznek a 22. példában megadottakkal.
22C példa (-)-T ransz-7-(trif luor-meti 1)-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-ecetsav • · ···· · ····· • · · · · · · ···· · ·«· • · · · «··· ······· ··· « ·
A 22. példában leírt eljáráshoz hasonlóan járunk el, de a 21C példa szerinti kevésbé poláros (-)-diasztereomert alkalmazzuk.
%-os kitermelés.
Az 1H-NMR (250 MHz, CDCI3) adatok megegyeznek az 54D példában megadottakkal.
[a]D 20 -1510 (c = 1,0, metanol)
23. példa (+)-T ransz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav
A 22. példában leírtakkal analóg módon járunk el azzal a különbséggel, hogy az (S)-O-[(+)-transz-7-klór-5-(1 -naftil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil)-tejsav-metil-észterböl (a polárosabb diasztereomer) indulunk ki. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk kvantitatív kitermeléssel.
1H-NMR (CDCh): δ 1,12 (s, 9H); 2,57 (q, 1H); 3,19 (q,1H); 3,42 (d, Ih); 3,82 (q, 1 H); 4,50 (d, 1 H); 6,64 (s, 1 H); 6,80 (d, 1H); 7,26-7,46 (c, 3H); 7,51 (t, 1H); 7,61 (t, 1H); 7,93 (d, 3H); 7,99 (t,1H).
[a]D 20 +264° (metanol).
A 23A-23C példák szerinti vegyületeket a 20A-20C példákban leírtakkal analóg módon állítjuk elő.
23A példa
Transz-7-metil-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav-t-butil-észter %-os kitermelés.
MS (PCI): 505 (M + 2H+).
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 8,00 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 7,61-7,28 (m, 4H), 7,10 (dd, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 4,47 (d, 1H), 3,80 (dd, 1H), 3,44 (d, 1 H), 3,07 (dd, 1 H), 2,39 (dd, 1 H), 2,09 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,10 (s, 9H).
23B példa
Transz-7-metoxi-5-(naftalén-1 -il)-1-neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoti azé pin-3-ecetsav-t-butil-észter %-os kitermelés..
MS (PCI): 521 (M + 2H+) ’H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,00 (m, 2H), 7,88 (dd, 2H), 7,59-7,32 (m, 4H), 6,82 15 (dd, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,34 (d, 1 H), 4,46 (d, 1 H), 3,84 (dd, 1 H), 3,54 (s, 3H), 3,40 (d, 1 H), 3,07 (dd, 1 H), 2,39 (dd, 1 H),1,42 (s, 9H),1,11 (s, 9H).
23C példa
Transz-7-klór-5-(4-metoxi-naftalén-1 -i l)-1 -neopenti 1-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoti azé pin-3-ecetsav-t-butil-észter %-os kitermelés.
MS (PCI): 555 (M + 2H+).
’H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 8,35 (d,1H), 7,88 (m, 2H), 7,51-7,25 (m, 4H), 6,91 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,76 (dd, 1H), 3,39 (d, 1H), 3,07 (dd, 1 H), 2,39 (dd, 1 H), 1,42 (s, 9H),1,10 (s, 9H).
23D példa
T ran sz-7-acetil-5-(naftal én-1 - i I)-1 -neopenti 1-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav-etil-észter ···· ·
Τ ransz-7-bróm-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav (23I példa; 3,19 g, 6,23 mmol/l), tömény kénsav (10 csepp) és etanol (53 ml) keverékét 18 órán át refluxáltatjuk, a környezet hőmérsékletére hútjük és csökkentett nyomáson töményítjük. A kapott olajos anyagot etil-acetáttal hígítjuk, telített vizes nátrium-bikarbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük. így kapjuk a transz-7-bróm-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav-etil-észtert fehér hab formájában kvantitatív kitermeléssel. A transz-7-bróm-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1-benzotiazepin-3-ecetsav-etil-észtert (1,00 g) a cím szerinti vegyületté alakítjuk a 6F példában leírtakhoz hasonló módon eljárva. így 406 mg (44 %-os) cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.
MS (PCI): 504 (M + H*).
23D1 példa
T ransz-7-(tiazol-2-il)-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav-etil-észter
T ransz-7-bróm-5-(naftalén-1 -i I) -1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav-etil-észter (200 mg, 370 pmol), 2-tributil-sztannil-tiazol (253 mg, 407 pmol; 60 %-os tisztaság), bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ll)-klorid (2,6 mg, 3,7 pmol) és toluol (450 pl) keverékét 100 °C-on 20 órán át hevítjük. A reakciókeveréket a környezet hőmérsékletére hútjük, szilikagélre abszorbeáljuk és flash oszlopkromatográfiás mód···· ··· szerrel tisztítjuk (4:1 arányú hexán/etil-acetát). így 97 mg (48 %-os) cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában, amit hexánnal eldörzsölünk.
MS (PCI): 545 (M + H+).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,10-7,89 (m, 5H), 7,72 (d, · 1H), 7,64 (t, 1H), 20 7,52-7,37 (m, 4H), 7,19 (d, 1 H), 6,72 (s,1H), 4,52 (d, 1 H), 4,12 (qd, 2H), 3,92 (dd, 1 H), 3,49 (d, 1 H), 3,18 (dd, 1 H), 2,48 (dd, 1 H), 1,24 (t, 3H), 1,12 (s, 9H).
A 23E-23H1 példa szerinti vegyületeket a 20D példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő.
23E példa
Transz-7-metil-5-(naftalén-1 -i I) -1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav %-os kitermelés.
MS (PCI): 448 (M + H+).
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 11,90 (széles s, 1 H), 7,96 (m, 4H), 7,63-7,26 (m, 4H), 7,15 (dd, 1H), 6,64 (d, 2H), 4,47 (d, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,20 (dd, 1H), 2,64 (dd, 1H), 2,12 (s, 3H),1,12 (s, 9H).
23F példa
T ransz-7-metoxi-5-(naftalén-1 - il)-1-neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav %-os kitermelés.
MS (PCI): 464 (M + H+).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,00 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 7,60-7,30 (m, 4H), 6,84 (dd, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 6,35 (d, 1 H), ·· ···· · ···· · • β · ·* · · • · · · · ··· • · · · · · · «»«»··· ··· · ·
4,47 (d, 1 Η), 3,85 (dd, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,40 (d, 1 H), 3,13 (dd,
H), 2,59 (dd, 1H), 1,11 (s, 9H).
23G példa
Transz-7-klór-5-(4-metoxi-naftalén-1-il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav %-os kitermelés.
MS (PCI): 498 (M + H+).
1H-NMR (250 MHz, CD3OD): δ 12,44 (széles s, 1H), 8,28 (d,
H), 7,79 (m, 3H), 7,51 15 (m, 3H), 7,15 (d,1 H), 6,64 (d,1 H), 6,39 (s,1H), 4,26 (d,1 H), 4,04 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 2,83 (dd, 1 H),
2,50 (m, 1 H), 1,01 (s, 9H).
23H példa
T ransz-7-acetil-5-(naftalén-1 -i I)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav %-os kitermelés.
MS (PCI): 476 (M + H+).
1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,04 (d, 1H), 7,94 (m, 4H),
7,65-7,39 (m, 5H), 6,70 (s, 1 H), 4,53 (d, 1H), 3,79 (dd, 1H), 3,49 (d, 1 H), 3,19 (dd, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,11 (s, 9H).
23H1 példa
Transz-7-(tiazol-2-il)-5-(naftalén-1 -il)-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav %-os kitermelés.
MS (PCI): 517 (M + H+).
’H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,08 (d, 1H), 7,96 (m, 3H),
7,88 (s, 3H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 4,43 (d, ·· ···· • · · • ··* • · ···· ··· ···« · ··· • ···· • ·
Η), 3,87 (dd, 1 Η), 3,63 (d, 1 Η), 3,00 (dd, 1 Η), 2,51 (dd, 1 Η), 1,11 (s, 9Η).
23Ι példa
T ransz-7-bróm-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav
A 20C1 példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő, merkaptoborostyánkősav jégecetben készült oldatának adagolásával, azt követő ciklizálással és epimerizálással, melyet klór-benzolban hajtunk végre katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav és 3 angströmös szűrő jelenlétében.
%-os kitermelés.
MS (PCI): 514 (M + H+).
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 7,96 (m, 4H), 7,63-7,28 (m, 5H), 6,95 (d, 1H), 6,63 (s, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 3,81 (dd, 1 H), 3,41 (d, 1 H), 3,15 (dd, 1 H), 2,59 (dd, 1H), 1,11 (s,9H).
24. példa
N-[Transz-7-klór-5-(1 -nafti I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-L-prolin-metil-észter
208 mg (0,46 mmol/l) transz-7-klór-5-(1-naftil)-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-ecetsav és 80 mg (0,48 mmol/l) L-prolin-metilészter-hidrogén-klorid 5 ml dimetil-formamidban készült és 0 °C-ra hűtött oldatához 0,08 ml (0,52 mmol/l) dietil-ciano-foszfonátot, majd 0,13 ml (0,92 mmol/l) trietil-amint adagolunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten órán át keverjük, majd 50 ml jeges vízre öntjük. A kapott keveréket 3x40 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített etil-acetátos extraktumokat egymást követően 50 ml 1 mol/literes vi·· a zes hidrogén-klorid-oldattal, 50 ml telített nátrium-bikarbonát-oldattal, 3x50 ml vízzel és 50 ml NaCI-oldattal mossuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és töményítjük. A kapott olajat 200 g szilikagélen kromatografáljuk eluensként 1:1 arányú hexán/etil-acetát elegyet alkalmazva. így 220 mg (85 %-os a kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk fehér amorf szilárd anyag formájában.
1H-NMR (CDCIa): δ 1,03, 1,04 (2s, 9H); 1,8-2,34 (c, 3H); 2,75-3,3 (c, 3H); 3,42-3,78 [c, d 3,47 (1 H)-nál és 2s 3,7-nél, 3,73 (3H)-nál, összesen 6H); 4,43-4,61 (c, 2H); 4,73 (c, 1H);
6,51 (2d, 1 H); 6,6, 6,62 (2s, 1 H); 7,28-7,64 (c, 6H); 7,7-7,96 (c és d 9,91-nél, összesen 3H).
24A-31N példák szerinti vegyületeket a 24. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő.
24A példa (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-L-prolin-metil-észter
A 24. példa szerinti eljárást alkalmazzuk, azonban (-)-transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-ecetsavat (18. példa, alkalmazunk kiindulási anyagként. A cím szerinti vegyületet 50 %-os kitermeléssel kapjuk fehér szilárd anyag formájában.
1H-NMR (CDCh): δ 1,03 (s, 9H); 1,93-2,26 (c, 3H): 2,82 (q, 1 H); 3,23 (q, 1 H); ,47 (d, 1H); 3,7 (c és s, 5H); 4,47 (m, 2H); 4,54 (d, 1H); 4,72 (m, 1H); 6,52 (d, 1H); 6,61 (s, 1 H); 7,3-7,56 (c, 5H); 7,61 (t, 1 H); 7,92 (d, 3H).
[(x]d20 -199° (metanol).
25. példa
N-[transz-7-klór-5-(1-nafti 1)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-izonipekotinsav-etil-észter %-os kitermelés.
1H-NMR (CDCh): δ 1,04 (s, 9H);1,26 (c, 3H);1,55-2,0 (c, 3H); 2,5 (c, 1H); 2,83 (c, 2H); 3,15 (c, 2H); 3,49 (d,1H); 3,92 (c,1H); 4,13 (c, 2H); 4,35 (c,1H); 4,58 (2d, 1 H); 4,7 (c, 1 H); 6,52 (s, 1H); 6,61 (s, 1 H); 7,3-7,62 (c, 6H); 7,84 (m, 1H); 7,91 (d, 2H).
25A példa (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti I )-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -be nzoxazepin-3-acetil]-izonipekotinsav-etil-észter
A 24A példában leírt eljárással analóg módon járunk el. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk 73 %-os kitermeléssel.
Az 1H-NMR adatok megegyeznek a 25. példában megadottakkal.
26. példa
N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-nipekot in sav-etil-észter %-os kitermelés.
1H-NMR (CDCh): δ 1,04 (s, 9H); 1,25 (c, 3H); 1,55-1,85 (c, 3H); 2,06 (c, 1 H); 2,3-3,45 (c, 6H); 3,5 (d, 1H); 3,95 (c, 1H); 4,13 (q, 2H), 4,57 (d, 1 H); 4,7 (c, 1 H); 6,52 (s, 1 H), 6,62 (s, 1
H); 7,3-7,62 (c, 6H); 7,84 (b, 1 H); 7,92 (d, 2H).
27. példa ·· ···· · ····· • · · · · · · • · · · · ··· • · · · ···· ······· ··· · ·
N-[tra n sz-7-klór-5-(1 -nafti 1)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-acetil]-L-S-metil-cisztein-metil-észter %-os kitermelés.
A 223 mg mennyiségű nyers terméket 50 mg szilikagélen flash kromatografáljuk eluensként 6:4 hexán/etil-acetát elegyet alkalmazva. így 67,2 mg kevésbé poláros diasztereomert, 46,2 mg polárosabb diasztereomert és 33,3 mg diasztereomerkeveréket kapunk.
Kevésbé poláros diasztereomer:
1H-NMR (CDCI3): δ 1,04 (s, 9H); 2,06 (d, 3H), 2,77-3,07 (m, 4H); 3,47 (d, 1 H); 3,72 (s, 3H); 4,51, 4,53, 4,55, 4,58 (2d, 2H);
4,8 (c, 1 H); 6,53 (d, 1 H); 6,64 (s, 1 H); 6,73 (d, 1 H); 7,33 (c, 3H); 7,47 (c, 2H); 7,6 (t, 1 H); 7,9 (t, 3H).
Polárosabb diasztereomer:
1H-NMR (CDCI3): δ 1,04 (s, 9H); 1,97 (s, 3H); 2,77-3,04 (c és d 2,9-nél összesen 4H); 3,48 (d, 1H); 3,76 (s, 3H); 4,58 (c, 2H); 4,81 (c, 1H); 6,53 (d, 1H); 6,63 (s, 1H); 6,77 (d, 1 H); 7,36 (c, 3H); 7,42-7,62 (m, 3H); 7,86 (d, 1H); 7,91 (d, 2H).
27A példa (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-L-S-metil-cisztein-metil-észter
A 24A példában leírtakkal analóg módon eljárva kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában, 68 %-os kitermeléssel.
Az ’H-NMR adatok megegyeznek a 27. példa szerinti kevésbé poláros diasztereomer megfelelő adataival.
[a]o20 -190° (metanol).
28. példa
N-(transz-7-klór-5-(1-naftil)-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-L-aszparaginsav-a, β-dimetil-észter 1H-NMR (CDCIs): δ 1,03, 1,04 (2s, 9H); 2,8 (c, 2H); 2,89-3,08 (c, 2H); 3,47 (d, 1 H); 3,58, 3,67, 3,69, 3,75 (4s, 6H); 4,56 (c, 2H); 4,86 (c, 1H); 6,52 (s, 1H); 6,62 (s, 1H); 6,83 (m, 1 H); 7,35 (c, 3H); 7,47 (m, 2H); 7,6 (c, 1 H); 7,85 (m, 1H); 7,91 (d, 2H).
29. példa
N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-L-glutaminsav-a,y-dimetil-észter %-os kitermelés.
1H-NMR (COCI3): δ 1,03 (s, 9H);1,99 (m, 1H); 2,1-2,45 (c, 3H); 2,77 (q, 1H); 2,94 (q, 1 H); 3,47 (d, 1 H); 3,57, 3,66, 3,69, 3,73 (4s, 6H); 4,58 (c, 3H); 6,51 (d, 1 H); 6,52, 6,62 (2d, összesen 1 H); 6,61 (s, 1 H); 7,35 (c, 3H); 7,47 (m, 2H); 7,58 (t, 1 H); 7,84 (t, 1 H); 7,91 (d, 2H).
30. példa
N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-L-aszparaginsav-B-t-butil-észter-a-m etil-észter %-os kitermelés.
• · · · · · · • •••••a · · * *
A 210 mg nyers terméket 200 g szilikagélen oszlopkromatografáljuk, eluensként 7:3 hexán/etil-acetát elegyet alkalmazva. így 41 mg kevésbé poláros diasztereomert, 33 mg polárosabb diasztereomert és 69 mg diasztereomer-keveréket kapunk.
30A példa
Kevésbé poláros diasztereomer:
1H-NMR (CDCI3): δ 1,03 (s, 9H);1,42 (s, 9H); 2,66-3,0 (c, 4H); 3,47 (d, 1H); 3,69 20 (s, 3H); 4,55 (c, 2H); 4,85 (c, 1H);
6,51 (d, 1H); 6,62 (s, 1 H), 6,78 (d, 1H); 7,25-7,5 (c, 6H); 7,59 (t, 1H); 7,9 (c, 3H).
30B példa
Polárosabb diasztereomer:
’H-NMR (CDCI3): δ 1,04 (s, 9H); 1,36 (s, 9H); 2,62-3,0 (m, 4H); 3,47 (d, 1 H); 25 3,74 (s, 3H); 4,58 (c, 2H); 4,82 (c, 1H);
6,51 (d, 1H); 6,62 (s, 1H); 6,80 (d, 1H); 7,35 (m, 4H); 7,48 (q, 1 H); 7,59 (t, 1 H); 7,83 (d, 1H); 7,91 (d, 2H).
31. példa
N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-L-glutaminsav-y-t-butil-észter-a-metil-észter %-os kitermelés.
A 220 mg nyers terméket 200 g szilikagélen oszlopkromatografáljuk, eluensként 7:3 hexán/etil-acetát elegyet alkalmazva, így 90 mg kevésbé poláros diasztereomert, 70 mg polárosabb diasztereomert és 12 mg diasztereomer-keveréket kapunk.
31A példa
Kevésbé poláros diasztereomer;
1H-NMR (CDCh): δ 1,04 (s, 9H); 1,44 (s, 9H); 1,95 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 2,3 (m, 2H); 2,77 (q, 1H); 2,94 (q, 1H); 3,47 (d, 1H); 3,69 (s, 3H); 4,57 (c, 3H); 6,51 (s, 1H); 5 6,54 (d, 1H); 6,61 (s, 1H); 7,29-7,51 (c, 5H); 7,59 (t, 1H); 7,86 (d, 1H); 7,91 (d, 2H).
31B példa
Polárosabb diasztereomer:
1H-NMR (CDCIa): δ 1,04 (s, 9H);1,39 (s, 9H);1,94 (m, 1H); 2,11 (m, 1H); 2,27 (m, 2H); 2,76 (q, 1H); 2,95 (q, 1H); 3,47 (d, 1H); 3,73 (s, 3H); 4,56 (c, 3H); 6,52 (s, 1 H); 10 6,58 (d, 1 H}; 6,62 (s, 1 H); 7,35 (c, 3H); 7,48 (q, 2H); 7,6 (t, 1H); 7,84 (d, 1H); 7,91 (d, 2H).
C példa
N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-1 -amino-1 -ciklopentán-karbons a v-metil-észter %-os kitermelés.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,04 (s, 9H);1,77 (c, 4H); 1,94 (c, 2H); 2,23 (c, 2H); 2,73 (q, 1 H); 2,89 (q, 1 H); 3,47 (d, 1 H); 3,67 (s, 3H), 4,55 (c, 2H); 6,32 (s, 1 H); 6,52 (d, 1H}; 6,63 (s, 1 H); 7,35 (m, 3H); 7,48 (q, 2H); 7,58 (t, 1 H); 7,9 (t, 3H).
D példa
N-[transz-7-ki ór-5-( 1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-1 -amino-1 -ciklopropán-karbonsav-metil-észter %-os kitermelés.
• · · · · · · « • · · · ···· 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,04 (s, 9H); 1,6 (c, 4H); 2,73 (q, 1H); 2,93 (q, 1 H); 3,48 (d, 1 H); 3,66 (s, 3H); 4,56 (d) és 4,58 (m) (összesen 2H); 6,4 (s, 1 H); 6,53 (d, 25 1 H); 6,62 (s, 1 H); 7,35 (c, 3H); 7,5 (m, 2H); 7,6 (t, 1H); 7,87 (d, 1 H); 7,92 (d, 2H).
31E példa
N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti I) -1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-L-metion in-etil-észter
Kevésbé polárosabb diasztereomer:
%-os kitermelés;
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,04 (s, 9H); 1,27 (t, 3H); 1,98 (m, 1 H); 2,1 (s) és 2,17 (m) (összesen 4H); 2,5 (c, 2H); 2,8 (q, 1 H); 2,96 (q, 1H); 3,47 (d,1H); 4,17 (q, 2H); 4,55 (c, 2H); 4,67 (m, 1 H); 6,5 (d) és 6,52 (d) (összesen 2H); 6,62 (s, 1 H); 7,3-7,4 (c, 3H); 7,42-7,51 (c, 2H); 7,59 (t, 1 H); 7,86 (d, 1 H); 7,91 (d, 2H).
F példa
N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-cisz-4-hidroxi-D-prolin-metil-észter %-os kitermelés.
1H-NMR (250 M Hz, CDCI3): δ 1,03 (2s, 9H); 2,03-2,4 (c, 2H); 2,85 (q, 1 H); 3· 17 (q, 1 H); 3,46 (d, 1 H); 3,65-3,88 (c és 2S 3,78-nél és 3,79-nél, összesen 5H); 4,22 (c, 1 H); 4,46-4,6 (c, 2H); 4,7 (C, 1 H); 6,53 (d, 1 H); 6,61 (s, 1 H); 7,3-7,65 (c, 6H); 7,74 (d) és 10 7,9 (c) (összesen 3H).
G példa
N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti 1)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-transz-4-hidroxi-L-prolin-metil-észter %-os kitermelés.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,02, 1,03 (2s, 9H); 2,28(c, 2H); 2,54 (d, 1 H); 2,77, 2,83 (2q, 1 H); 3,0, 3,2 (2q, 1H); 3,45, 3,46 (2d. 2H); 3,73 (2s, 3H); 4,6 (c, 3H); 4,7 (c, 1 H); 6,52 (s, 1 H); 6,61 (s, 1 H); 7,3-7,64 (c, 6H); 7,8-7,95 (m, 3H).
31H példa
N-[transz-7-ki ór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-4-azetidin-karbonsav-metil-észter %-os kitermelés.
1H-NMR (250 M Hz, CDCI3): δ 1,03 (2s, 9H); 2,6 (q, 1H);
2,68 (d, 1H); 2,8 (q, 1 H); 3,47 (d, 1 H); 3,71, 3,74 (2s, 3H); 4,17 (c, 2H); 4,35 (c, 2H); 4,47-4,65 (m, 2H); 6,51 (t, 1 H); 6,61 (s, 1 H); 7,36 (c, 3H); 7,4-7,67 (c, 3H); 7,81 (q, 1H); 7,92 (d, 2H).
311 példa (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -be nzoxazepin-3-acetil]-D-prolin-m etil-észter
A 24A példában leírtakhoz hasonlóan járunk el. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk 44 %-os kitermeléssel.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,04 (s, 9H); 1,8-2,4 (C, 4H); 2,86-3,16 (c és q 2,95-nél, összesen 2H); 3,42-3,75 (c és s 3,72nél, összesen 6H); 4,53 (c) és 4,58 (d) (összesen 2H); 4,72 (c, 1 ·· ···· « ····· • · · · · · · ···· f · · · • · · t β · «······ ··· « ·
H); 6,5 (d, 1 H); 6,62 (s, 1 H); 7,28-7,64 (c, 6H); 7,77 (d, 1 H);
7,91 (d, 2H).
[a]D 20 -135° (c = 1,0, CHCI3).
31J példa (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -naftil)-1 -neopenti l-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-L-pipekolinsav-metil-észter
A 24A példában leírtak szerint járunk el. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk 79 %-os kitermeléssel.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,04 (s, 9H); 1,5-1,78 (C, 5H);
2,2 (c, 1H); 2,83 (q, 1 H); 3,22 (m, 1 H); 3,36 (q, 1 H); 3,5 (d, 1 H); 3,7 (s, 3H); 3,87 (c, 1 H); 4,58 (d, 1 H); 4,68 (q, 1 H); 5,26 (c, 1 H); 6,51 (d, 1 H); 6,62 (s, 1 H); 7,3-7,64 (c, 6H); 7,92 (d, 3H).
31K példa (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti I) -1 -neopenti l-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-(-)-nipekotinsav-etil-észter
A 24A példában leírttal analóg módon járunk el. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk 69 %-os kitermeléssel.
Az 1H-NMR (250 MHz, CDCI3) adatok megegyeznek a 26. példában megadottakkal azzal az eltéréssel, hogy az 1,25 δ protonok kvartettet adnak.
[a]o20 -119,6° (c = 0,7, MeOH).
L példa • · · · ·
N-[transz-7-(trifluor-meti 1)-5-(1 -naftil)-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-nipekotinsav-etil-észter %-os kitermelés.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,04 (s, 9H); 1,25 (c, 3H); 1,5-1,85 (c, 3H); 2,05 (c, 1H); 2,4-3,5 (c, 6H); 3,58 (d, 1H); 3,82-4,2 (c és q 4,13-nél, összesen 3H); 4,65 (d, 1 H); 4,68 (c, 1 H); 6,66 (s, 1 H); 6,82 (d, 1 H); 7,32 (c, 1 H); 7,46 (t, 2H); 7,6 (s és c, összesen 3H); 7,87 (t, 1H); 7,92 (d, 2H).
M példa
N-[transz-7-(trifluor-metil)-5-(1-naftil)-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-izonipekotinsav-etil-észter %-os kitermelés.
1H-NMR (250 M Hz, CDCI3): δ 1,04 (s, 9H); 1,25 (c, 3H);
1,52-1,98 (c, 4H); 2,5 (c, 1H); 2,82 (c, 2H); 3,15 (c, 2H); 3,58 (d, 1H); 3,9 (c,1H); 4,1 (c, 2H); 4,34 (c, 1H); 4,6 (2d, 1 H); 4,67 (c, 1H); 6,66 (s, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,32 (t, 1H); 7,48 (c, 2H); 7,6 (s és c, összesen 3H); 7,86 (t, 1H); 7,92 (d, 2H).
N példa
N-[t ran sz-7-(t r ifluor-meti 1)-5-( 1 -naftil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-L-prolin-metil-észter %-os kitermelés.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,03, 1,04 (2s, 9H); 1,8-2,36 (c, 3H); 2,77-3,3 (c, 3H); 3,5-3,75 [c,d (1H) 3,55-nél és 2 s (3H) 3,69-nél és 3,72 (összesen 6H)]; 4,42-4,76 (c, 15 3H); 6,65 (s,
1H); 6,81 (d, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,6 (c, 3H); 7,78-7,95 (c és 7,92-nél, összesen 3H).
32. példa
N-[transz-7-klór-5-(1 -naftalén-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-izonipekotinsav-etil-észter 4-Dimetil-amino-piridint (2,3 mg, 19 μπιοΙ), 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot (72 mg, 374 μπιοΙ) és etil-izonipekotátot (35 mg, 225 μιτιοΙ, 35 μΙ) egymást követően adagolunk transz-7-klór-5-(naftalén-1 -iI) 1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-ecetsav (84 mg, 187 μπιοΙ) metilén-kloridban (3 ml) készült oldatához. A környezet hőmérsékletén végzett 18 órás keverést követően a reakciókeveréket etil-acetáttal hígítjuk, vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson töményítjük és flash oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (2:1 arányú hexil/etiI-acetát). így 92 mg (84 %-os) vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
MS (PCI): 577.
1H-NMR (250 MHz, CD3OD): δ 8,31 (d, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,83 (dd, 1 H), 7,57-7,25 (m, 4H), 6,97 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,33 (d, 1H), 4,33 (széles t, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,52 (d, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,89 (d, 1H), 2,52 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,46-0,83 (m, 3H), 1,18 (q, 3H), 1,08 (s, 9H).
A 32A-32N példa szerinti vegyületeket a 32. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő.
32Α példa
N-[transz-7-ki ór-5-(4-metoxi-naftal én-1 -i 1)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-izonipekotinsav-etil-észter %-os kitermelés.
MS (PCI): 621.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 8,35 (d, 1H), 8,11 (t, 1H), 7,48-7,29 (m, 5H), 6,90 (t, 1 H), 6,57 (t, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 4,66 (m, 1H), 4,56 (app d, 1 H), 4,36 (széles t, 1 H), 4,13 (qd, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,92 (m,1H), 3,47 (d,1H), 3,14 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,49 (m, 1 H), 1,76 (m, 4H),1,24 (m, 3H), 1,02 (s, 9H).
32B példa
N-[transz-7-ki ór-5-(4-metoxi-nafta I én-1 -i l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-acetil]-nipekotinsav-etil-észter %-os kitermelés.
MS (PCI): 621.
32C példa
N-[transz-7-klór-5-(4-metoxi-naftalén-1 -i I) -1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-izonipekotinsav-etil-észter %-os kitermelés.
MS (PCI): 638 (M + 2H+).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,90 (dd, 1H), 6,80 (d, 1 H),
6,54 (s, 1H), 4,05 (s, 3H),1,08 (s, 9H).
32D példa
N-[transz-7-metil-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-izonipekot insav %-os kitermelés.
MS (PCI): 572 (M + 2H+).
’H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,62 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,49 (d, 1 H),1,95 (s, 3H), 1,01 (s, 9H).
32E példa
N-[t ransz-7-met i l-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-nipekotinsav-etil-észter %-os kitermelés.
MS (PCI): 572 (M + 2H+).
’H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,62 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,49 (d, 1 H),1,96 (s, 3H), 1,01 (s, 9H).
32F példa
N-[transz-7-metil-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-L-prolin-metil-észter %-os kitermelés.
MS (PCI): 544 (M + 2H+).
’H-NMR (250 MHz, CDCI3, diasztereomerek keveréke): δ 6,63 és 6,61 (2s, 1H), 6,33 és 6,31 (2d, 1 H), 2,01 és 1,99 (2s, 3H), 1,03 (s, 9H).
32G példa
N-[transz-7-metil-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-izonipekotinsav-etil-észter %-os kitermelés.
MS (PCI): 587 (M + H+).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,08 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,09 (s, 9H).
32H példa
N-[transz-7-metil-5-(naftalén-1-il)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-nipekotinsav-etil-észter 93 %-os kitermelés.
MS (PCI): 587 (Μ + H*).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,08 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,09 (s, 9H).
32I példa
N-[transz-7-metil-5-(naftalén-1 -i I) -1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzotiazepin-3-acetil]-L-prolin~metil-észter %-os kitermelés.
MS (PCI): 560 (M + 2H+).
1H-NMR (250 MHz, CDCI3, diasztereomerek keveréke): δ 6,65 (m, 1H), 6,57 (d, 1H), 2,07 és 2,05 (2s, 3H),1,10 és 1,09 (2s, 9H).
32J példa
N-[transz-7-metoxi-5-(naftalén-1 -i l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-izonipekotinsav-etil-észter %-os kitermelés.
MS (PCI): 588 (M + 2H+).
’H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,86 (dd, 1 H), 6,63 (s, 1 H),
6,06 (t, 1H), 3,46 (s, 3H), 1,03 (s, 9H).
32K példa ·· ··· · • · • ·· ·
N-[transz-7-metoxi-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopenti I-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-acetil]-nipekotinsav-etil-észter %-os kitermelés.
MS (PCI): 588 (M + 2H+).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,86 (dd, 1H), 6,63 (s, 1H),
6,07 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 1,03 (s, 9H).
32L példa
N-[transz-7-metoxi-5-(naftalén-1 -i l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-L-prolin-metil-észter %-os kitermelés.
MS (PCI): 560 (M + 2H+).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,84 (dd, 1H), 6,62 (s, 1H),
6,05 (dd, 1H), 1,02 (s, 9H).
32M példa
N-[transz-7-metoxi-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopenti I-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoti azé pin-3-acetil]-izonipekotinsav-etil-észter %-os kitermelés.
MS (PCI): 604 (M + 2H+).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,80 (dd, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,32 (d, 1H), 3,53 (s, 30 3H),1,10 (s, 9H).
32N példa
N-[transz-7-acetil-5-(naftalén-1 - i I) -1 -neopenti l-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoti azé pin-3-aceti l]-izonipekoti nsav-etil-észter
100 %-os kitermelés.
MS (PCI): 615 (M + H+).
’H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,70 (s, 1 H), 2,27 (s, 3H),1,09 (s, 9H).
33. példa
N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-L-aszparaginsav-a,3-dimetil-észter %-os kitermelés.
A 24. példában leírtakat követjük azzal az eltéréssel, hogy transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzotiazepin-3-ecetsavat alkalmazunk a transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav helyett.
’H-NMR (CDCI3): δ 1,09, 1,10 (2s, 9H); 2,43 (m, 1H); 2,76-2,9 (m, 1H); 2,94-3,12 (m, 2H); 3,38 (d,1H); 3,66, 3,72, 3,73, 3,77 (4s, 6H); 3,9 (m,1H); 4,48 (q,1 H); 4,8 (m, 1 H); 6,62 (d, 1 H); 6,77 (s, 1 H); 7,27 (m, 1 H); 7,39 (m, 2H); 7,49 (t, 1 H); 7,59 (t, 1 H); 7,89-8,04 (c és d 7,92-nél, összesen 4H).
A 34-37D példák szerinti vegyületeket a 33. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő kivéve a 35B példát.
34. példa
N-[transz-7-ki ór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-L-glutaminsav-a,Y-dimetil-észter %-os kitermelés.
·· ···· • · · • ··· • · ·« «« ···
101 1H-NMR (CDCh) δ 1,09, 1,1 (2s, 9H); 1,99 (c, 1 H); 2,2 (c, 1 H); 2,39 (c, 3H); 3,01 (m, 1 H); 3,38 (m, 1 H); 3,64, 3,71, 3,73, 3,75 (4s, 6H); 3,9 (m, 1H); 4,48 (q, 1 H); 4,57 (c, 1H); 6,42, 6,56 (2d, 1H); 6,62 (d, 1 H); 6,77 (d, 1H); 7,27 (m, 1H); 7,39 (m, 2H); 7,49 (t, 1 H); 7,59 (t, 1 H); 7,92 (d, 3H); 7,98 (c, 1 H).
35. példa (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-izonipekotinsav-etil-észter %-os kitermelés.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,10(s, 9H);1,25 (c, 3H);1,5-2,0 (c, 4H); 2,38 (d, H); 2,5 (c, 1 H); 2,83 (c, 1H); 3,05-3,3 (c, 2H); 3,41 (d, 1H); 3,84 (c, 1H); 3,97 (d, 1H); 4,15 (m, 2H); 4,3 (c, 1 H); 4,5 (2d, 1 H); 6,64 (s, 1 H); 6,77 (d, 1 H); 7,29 (d, 1 H); 7,41 (t, 2H); 7,5 (t, 1 H); 7,6 (t, 1 H); 7,91, 7,93, 7,96, 8,0, 8,02 (m, 4H).
35A példa (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti I) -1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-izonipekotinsav-etil-észter
A 35. példában leírtakat követjük azzal az eltéréssel, hogy (-)-transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzotiazepin-3-ecetsavat (22. példa, alkalmazunk kiindulási anyagként.
%-os kitermelés.
1H-NMR adatok megegyeznek a 35. példában megadottakkal.
35B példa ·· ···« · ···· · • · · ·♦ · · • ··· · · ·
102 (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-izonipekotinsav-etil-észter
3,37 g (7,20 mmol/l) (-)-transz-7-klór-5-(1-naftil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav 34 ml száraz tetrahidrofuránban készített oldatát 0 °C-ra hűtjük, majd 1,25 ml (8,11 mmol/l , 1,1 ekvivalens) etil-izonipekotáttal és 3,6 ml (33 mmol/l , 4,6 ekvivalens) 4-metil-morfolinnal kezeljük. Foszforil-foszfonsavanhidrid etil-acetátban készült 50 %-os oldatát (6,5 ml, 11 mmol/l , 1,5 ekvivalens) csepegtetjük az elegyhez 20 perc leforgása alatt. A reakciókeveréket 1,5 órán át 0 °C-on keverjük, a reakciót lefojtjuk 35 ml víz becsepegtetésével, majd az elegyet engedjük szobahőmérsékletre melegedni. A rétegeket elkülönítjük, a vizes rétegeket etil-acetáttal (2 x 25 ml) mossuk és az egyesített szerves fázisokat NaCI-oldattal mossuk, vákuum alatt töményítjük. így 4,44 g fehér habot kapunk, melyet izopropanolból átkristályosítva 4,02 g (92 %-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként.
[a]D 20 -197,2° (c = 0,5, metanol).
1H-NMR (CDCI3): δ 8,01-7,88 (m, 4H), 7,61-7,36 (m, 4H), 7,27 (dd, J=2,4, 8,6 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,63 (s, 1 H), 4,51-4,44 (m, 1H), 4,34-4,23 (m, 1H), 4,18- 30 4,05 (m, 2H), 4,02-3,93 (m, 1H), 3,85-3,79 (m, 1H), 3,40 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,29-3,02 (m, 2H), 2,86-2,77 (m, 1 H), 2,56-2,45 (m, 1 H), 2,43-2,33 (m, 1 H), 1,98-1,81 (m, 2H), 1,80-1,51 (m, 2H), 1,27-1,17 (m, 3H),1,09 (s, 9H).
36. példa • · · · · • · • · · • ···· ·· ···· • · · · • ··· • · «··· ··· ·
103
N-[transz-7-klór-5-(1-naftil)-1 - neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-nipekotinsav-etil-észter %-os kitermelés.
1H-NMR (CDCh): δ 1,10 (s, 9H); 1,25 (c, 3H);1,35-1,9 (c, 3H); 2,08 (c, 1H); 2,2- 3,36 (c, 6H); 3,41 (d, 1H); 3,8 (c, 1 H); 3,97 (d, 1H); 4,14 (m, 2H); 4,5 (c, 1 H); 6,64 (s, 1 H); 6,78 (s, 1 H); 7,28 (d, 1H); 7,41 (t, 2H); 7,5 (t, 1H); 7,60 (t, 1H); 7,9-8,05 (m, 4H).
37. példa (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-L-prolin-metil-észter
A 35A példával analóg eljárást alkalmazunk.
%-os kitermelés.
1H-NMR (CDCh): δ 1,09 (s, 9H); 2,01 (c, 3H); 2,18 (c, 1H); 2,42 (q, 1H); 3,2 (q, 1 H); 3,36 (d, 1H); 3,63 (c, 2H); 3,69 (s, 3H); 4,04 (q, 1 H); 4,44,4,49, 4,51, 4,52 (m, 2H); 15 6,63 (s, 1 H); 6,77 (d, 1 H); 7,25 (q, 1H); 7,38, 7,41, 7,43 (m, 2H); 7,49 (t, 1 H);
7,61 (t, 1 H); 7,91, 7,93, 7,96, 7,99, 8,00, 8,03 (m, 4H).
37A példa
N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopen ti l-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-L-glutaminsav-y-t-butil-észter-a-metil-észter
Kevésbé poláros diasztereomer:
%-os kitermelés;
’H-NMR (250 MHz, CDCh): δ 1,1 (s, 9H);1,47 (s, 9H);1,94 (m, 1H); 2,18 (m, 1 H); 2,3 (c, 2H); 2,41 (q, 1H); 3,0 (q, 1H); 3,38 (d, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,92 (q, 1H); 4,47 (d, 1H); 4,55 (m, 1H);
·« ·
104
6,45 (d, 1 H);6,62 (s, 1H); 6,78 (d, 1H); 7,27 (c, 1H); 7,35- 25 7,44 (m, 2H); 7,5 (t, 1 H); 7,6 (t, 1H); 7,9-8,02 (m, 4H).
Polárosabb diasztereomer.
%-os kitermelés;
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,1 (s, 9H);1,42 (s, 9H);1,95 (m, 1H); 2,15 (m, 1 H); 2,28 (q, 2H); 2,4 (q, 1H); 3,06 (q, 1H); 3,39 (d, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,86 (q, 1 H); 30 4,5 (d) és 4,54 (c) (összesen 2H); 6,54 (d, 1H); 6,63 (s, 1H); 6,77 (d, 1H); 7,28 (c, 1H); 7,4 (m 2H); 7,5 (t, 1H); 7,6 (t,1H); 7,9-8,02 (m, 4H).
37B példa
N-[transz-7-ki ór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-L-aszparginsav-ft-t-butil-észter-a-m etil-észter
Kevésbé poláros diaszteremet:
%-os kitermelés;
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,1 (s, 9H); 1,46 (s, 9H); 2,46 (q, 1H); 2,69 (q, 1 H); 2,93 (q, 1 H); 3,03 (q, 1 H); 3,39 (d,1 H);
3,73 (s, 3H); 3,93 (q, 1 H); 4,46 (d, 1 H); 4,79 (m, 1 H); 6,62 (s,
1H); 6,65 (d, 1 H); 6,78 (d, 1 H); 7,28 (c, 1H); 7,4 (m, 2H);7,49 (t, 1 H); 7,6 (t, 1 H); 7,92 (d, 3H); 8,0 (t,1 H).
37C példa (-)-N-(transz-7-ki ór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -be nzoti azé pin-3-acetil]-D-prolin-metil-észter
A 36. példához hasonló eljárást alkalmazunk.
%-os kitermelés.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): Ö 1,09 (s, 9H); 1.8-2,4 (c, 5H); 2,5, 3,02, 3,18 (3q, összesen 2H); 3,39 (q, 1 H); 3,52 (c, 1H);
105
3,72, 3,73 (2s, 3H); 4,0 (c; 1 H); 4,45 (d és c), 4,61 (c) (összesen 2H); 6,63 (d, 1 H); 6,76 (2d, 1 H); 7,27 (m, 1 H); 7,4 (c, 2H); 7,49 (t, 1 H); 7,6 (c, 1 H); 7,9, 7,93, 7,95, 7,98, 8,0, 8,03 (m, 4H).
[a]D 20 -200° (c = 1,0, CHCI3).
37D példa (-)-N-[transz-7-klór-5-(1-nafti I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-(R)-tiazolidin-4-karbonsav-metil-észter
A 36. példához hasonló eljárást alkalmazunk.
%-os kitermelés.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): 51,09 (s, 9H); 2,49 (q,1 H); 3,15-3,32 (c, 3H); 3,38 (d, 1 H); 3,72 (s, 3H); 4,0 (q, 1 H); 4,45 (d, 1H); 4,54 (d, 1 H); 4,75 (d, 1H); 5,1 (m, 1 H); 6,64 (s, 1H); 6,78 (d, 1H); 7,28 (c, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,5 (t, 1H); 7,61 (t, 1H); 7,98,02 (m, 4H).
38. példa
N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-acetil]-L-prolin mg (0,68 mmol/l) kálium-karbonát 2 ml vízben készült oldatát adagoljuk 190 mg (0,34 mmol/l) N-[transz-7-klór-5-(1 -n aft i I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil)-L-proline-metil-észter 10 ml metanolban készült oldatához. A kapott oldatot 60 °C-on 3 órán át hevítjük, szobahőmérsékletre hútjük, majd vákuumban töményítjük. Vizet (30 ml) adagolunk a maradékhoz, majd a keveréket 1 mol/literes vizes hidrogén-klorid-oldattal savanyítjuk, majd 2x40 ml etil-acetáttal • · ···· • · · • · · • · ···· ··· ···· · • · «···
106 extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat 50 ml NaCI-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban töményítjük. így 160 mg cím szerinti vegyületet kapunk amorf fehér szilárd anyag formájában (88 %-os kitermelés.
1H-NMR (CDCh): δ 1,03,1,05 (2s, 9H); 1,81-2,07 (c, 3H); 2,88-3,18 (m, 3H); 3,38- 3,79 (c, 3H); 4,5-4,65 (c és d 4,56-nél, összesen 2H); 4,68 (c, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,62 (d, 1H); 7,3-7,65 (c, 6H); 7,73-7,97 (c és d 7,93-nél, összesen 3H).
A 38A-54R példa szerinti vegyületeket a 38. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő.
38A példa (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-L-prolin %-os kitermelés.
1H-NMR (CDCh): δ 1,05 (s, 9H); 2,0 (c, 3H); 2,51 (c,1 H);
2,93 (q,1H); 3,14 (q, 1 H); 3,51 (d, 1H); 3,64 (c, 2H); 4,56 (d, 1H); 4,62 (c, 1 H); 4,69 (t, 1H); 6,54 (d, 1H); 6,63 (s, 1 H); 7,32-7,56 (c, 5H); 7,61 (t, 1 H); 7,81 (d, 1H); 7,92 (d, 2H).
39. példa
N-[transz-7-klór-5-(1 -n af t i I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-izonipekotinsav %-os kitermelés.
1H-NMR (CDCh): δ 1,04 (s, 9H); 1,5-2,0 (c, 4H); 2,57 (c, 1 H);
2,88 (c, 2H); 3,17 25 (c, 2H); 3,5 (d, 1 H); 3,93 (c, 1H); 4,36 (c, 1H); 4,57 (q, 1H); 4,69 (c 1 H); 6,52 (s, 1 H); 6,61 (s, 1 H); 7,3-7,62 (c, 6H); 7,83 (t, 1 H); 7,91 (d, 2H).
107
39Α példa (-)-N-[transz-7-klór-5-(1-naftil)-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-izonipekot insav %-os kitermelés.
Az 1H-NMR adatok megegyeznek a 39. példában megadottakkal.
[a]D20-161e (metanol).
40. példa
N-[transz-7-klór-5-(1 -naft i I) -1 -neopenti I-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-nipekot insav %-os kitermelés.
1H-NMR (CDCh): δ 1,04 (s, 9H);1,3-1,85 (c, 3H); 2,06 (c, 1H); 2,37-3,31 (c, 6H); 3,5 (d, 1H); 3,92 (c, 2H); 4,57 (d, 1H); 4,68 (c, 1H); 6,52 (s, 1H); 6,61 (s, 1H); 7,3-7,62 (c, 6H); 7,83 (d, 1 H); 7,91 (d, 1 H).
41. példa
N-[transz-7-klór-5-(1 -naft il)-1 -neopenti I-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-L-S-metil-cisztein
A kevésbé poláros észterből kapjuk a cím szerinti vegyületet.
%-os kitermelés.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,04 (s, 9H); 1,9, 2,0 (2s, ratio 1:4, öszszesen 3H); 2,78-3,07 (c, 4H); 3,48 (d, 1 H); 4,48-4,61 (c, 2H); 4,71 (c, 1 H); 6,54 (d, 1 H), 6,67 (s, 1 H); 7,00, 7,1 15 (2d, ratio 4:1, összesen 1 H); 7,29-7,52 (c, 5H); 7,59 (t, 1 H); 7,82-7,95 (c, 3H).
41A példa .-. ;··· e· *·· ···· ...·
108 (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -n afti 1)-1 -neopenti l-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-acetil]-L-S-metil-cisztein %-os kitermelés.
1H-NMR adatok megegyeznek a 41. példában megadottakkal.
[a]D 20 -174° (metanol).
42. példa
N-[transz-7-klór-5-(1 -naftil)-1 -neopenti l-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-L-aszparag insav %-os kitermelés.
1H-NMR (CDCI3): δ 0,98 (s, 9H); 2,75 (c, 2H); 3,0 (c, 2H);
3,43 (d, 1H); 4,45-4,6 (c, 2H); 4,83 (c, 1 H); 6,41 (d, 1 H); 6,56 (s, 1 H); 7,25-7,5 (c, 5H); 7,54 (t, 1H); 7,75-7,9 (c, 3H).
43. példa
N-[t ransz-7-ki ór-5-( 1 -nafti I)-1 -neopenti I-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -be nzoxazepin-3-acetil]-L-gl utam insav %-os kitermelés.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,02 (s, 9H); 2,18 (c, 2H); 2,42 (c2H);
2,79 (c,1 H); 2,98 (m, 1 H); 3,46 (c, 1 H); 4,49-4,65 (c, 3H), 6,52 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,88, 6,98 (2d, 1H); 7,26-7,64 (c, 6H); 7,8 (m,1H); 7,9 (m, 2H).
44. példa
N-[transz-7-klór-5-(1 -naf t i l)-1 -neopenti l-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-5-amino-szalicilsav %-os kitermelés.
1H-NMR (CDCI3): δ 0,97 (s, 9H); 2,89 (2q, 2H); 3,41 (d, 1H);
4,5 (d, 1H); 4,58 (t, 1 H); 6,43 (d, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,82 (d, 1H);
• · · ·
109
7,22-7,5 (c, 7H); 7,61 (q, 1H); 7,76 (d, 1H); 10 7,83 (q, 2H); 7,93 (d, 1 H); 8,76 (s, 1 H); 11,02 (s, 1 H).
45. példa
N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-4-amino-szalicilsav %-os kitermelés.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,02 (s, 9H); 2,9 (q, 1H); 3,02 (q, 1H);
3,46 (d, 1H); 4,55 (m, 2H); 6,5 (d, 1H); 6,61 (s, 1H); 7,01 (d, 1H);
7,21 (d, 1H); 7,27-7,55 (c, 7H); 7,78 (t, 2H); 7,88 (d, 2H); 8,68 (s, 1H).
46. példa
N-[transz-7-klór-5-(1 -nafta lén)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -be nzoxazepin-3-acetil]-nipekot insav %-os kitermelés.
MS (PCI): 549.
1H-NMR (300 MHz, (CD3)2SO): δ 8,31 (d, 1H), 7,92 (d, 2H),
7,66 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,29 (t, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,42 (s,
1H), 6,35 (s, 1H), 4,87 (széles d, 1H), 4,22 (széles d, 1H), 25
3,78 (széles d, 1H), 3,54 (d, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,84 (d, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,09-1,24 (c, 6H), 1,06 (s, 9H).
47. példa
N-[transz-7-ki ór-5-(1 -nafta lén-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-izonipekotinsav %-os kitermelés.
MS (PCI): 549.
1H-NMR (300 MHz, (CD3)2S0): δ 8,31 (d,1H), 7,92 (d, 2H),
7,65 (d,1H), 7,48 (m, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,42 (s, 1H),
110
6,34 (s, 1H), 4,86 (széles d, 1H), 4,40 (széles d, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,54 (d, 1H), 2,84 (d, 1H), 2,70-1,24 (c, 1 OH), 1,06 (s, 9H).
48. példa
N-[transz-7,8-trimetilén-5-(1 -nafta lén)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-nipekot insav %-os kitermelés.
MS (PCI): 570 (M + H+) 1H-NMR (300 MHz, (CD3)2SO): δ 7,99 (t, 2H), 7,83 (t, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,49 (m, 10 2H), 7,38 (m, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 4,36 (m, 2H), 4,14 (széles t, 1 H), 3,86 (széles s, 1 H), 3,70 (d, 1 H), 3,10-2,50 (c, 7H),1,87 (m, 4H), 1,48 (m, 4H), 0,98 (s, 9H).
49. példa
N-[transz-7,8-trimetilén-5-(1 -naftalén)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-izonipe kot insav %-os kitermelés.
MS (PCI): 570 (M + H+).
'H-NMR (300 MHz, (CD3)2SO): δ 8,00 (m, 2H), 7,82 (m,1H), 7,64 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,38 (m, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 4,36 (m, 2H), 4,31 (d, 1 H), 3,85 (m, 2H), 3,71 (d, 1 H), 3,01-2,50 (c, 6H),1,92 (m, 3H),1,60 (m, 5H), 0,98 (s, 9H).
49A példa
N-[transz-7-klór-5-(4-metoxi-naftal én-1 -il)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-izonipekotinsav %-os a kitermelés.
MS (PCI): 593.
111 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 8,35 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,67-7,29 (m, 5H), 6,89 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,56 és 4,55 (rotamerek, d, 1H), 4,37 (széles t, 1H), 4,05 és 4,04 (rotamerek, s, 3H), 3,93 (m, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,52 (m, 1 H), 1,96-1,53 (m, 4H), 1,02 (s, 9H).
49B példa
N-[transz-7-klór-5-(4-metoxi-nafta I én-1 -il)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-nipekotinsav %-os kitermelés.
MS (PCI): 593.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3, a fő rotamer vagy diasztereomer): δ 8,35 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,48-7,29 (m, 5H), 6,90 (d, 1H), 6,57 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,66 (dd, 1H), 4,55 (d, 1 H), 4,05 (s, 3H), 3,93 (m, 1 H), 3,47 (d, 1 H), 3,14-2,83 (Μ, 5H), 2,06 (m, 1 H), 1,72-1,25 (m, 4H), 1,02 (s, 9H).
49C példa
N-[transz-7-klór-5-(4-met oxi-nafta I én-1 -il)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-izonipekot insav %-os kitermelés.
MS (PCI): 610 (M + 2H+).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,13 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,36 (s, 1 H), 4,01 (s, 3H), 0,98 (s, 9H).
49D példa
N-[transz-7-klór-5-(4-metoxi-nafta lén-1 -il)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-L-prolin
N-[transz-7-klór-5-(4-metoxi-nafta lén-1 -il)-1-neopenti l-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzotiazepin-3-acetil]-L-prolin-metil-
112
-észter flash oszlopkromatográfiás tisztításával (dietil-éter) kapjuk elválasztva a két diasztereomert.
Nagyobb Rf értékkel rendelkező diasztereomer hidrolízisével:
%-os kitermelés.
MS (PCI): 596 (M + 2H+).
1H-NMR (250 M Hz, CDCI3): δ 6,92 (d, 1H), 6,82 (d, 1 H),
6,55 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 1,09 (s, 9H).
Kisebb Rf értékkel rendelkező diasztereomer hidrolízisével:
%-os kitermelés.
MS (PCI): 596 (M + 2H+).
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 6,91 (d, 1 H), 6,82 (d, 1 H),
6,55 (s, 1 H), 4,06 (s, 3H), 1,08 (s, 9H).
49E példa
N-[transz-7-ki ór-5-(4-metoxi-nafta I é n-1 -i I )-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-D-prolin
Az N-[transz-7-klór-5-(4-metoxi-naftalén-1-il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzotiazepine-3-acetil]-D-prolin-metil-észter flash oszlopkromatográfiás tisztításával (4:1 arányú dietil-éter/hexán) kapjuk elválasztva a két diasztereomert.
Nagyobb Rf értékkel rendelkező diasztereomer hidrolízisével:
%-os kitermelés.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 6,92 (d, 1 H), 6,82 (d, 1 H),
6,55 (s, 1 H), 4,06 (s, 3H), 1,09 (s, 9H).
Kisebb Rf értékkel rendelkező diasztereomer hidrolízisével:
• · • · · ·
113 %-os kitermelés.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 6,91 (d, 1 H), 6,82 (d, 1 H),
6,56 (s, 1 H), 4,06 (s, 10 3H), 1,08 (s, 9H).
49F példa
N-[transz-7-m éti 1-5-(1 -naftalén-1-il)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-izonipekotinsav %-os a kitermelés.
MS (PCI): 544 (M + 2H+).
’H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,62 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,51 (d, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,03 (s, 9H).
49G példa
N-[transz-7-meti 1-5-(1 -naftalén-1 -il)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -be nzoxazepin-3-acetil]-nipekot insav %-os kitermelés.
MS (PCI): 544 (M + 2H+).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,31 (s, 1H), 3,50 (d, 1 H),1,99 (s, 3H),1,01 (s, 9H).
49H példa
N-[transz-7-metil-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-L-prolin %-os kitermelés.
MS (PCI): 529 (M + H+).
’H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 6,63 (d, 1H), 6,34 (s, 1H), 2,03 (s, 3H),1,03 (s, 9H).
49I példa
N-[transz-7-metil-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiepin-3-acetil]-izonipekot insav • · ·
114 %-os kitermelés.
MS (PCI): 559 (M + H+).
’H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 7,10 (dd, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,10 (s, 9H).
49J példa
N-[transz-7-metil-5-(naftalén-1 -i I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-nipekotinsav %-os a kitermelés.
MS (PCI): 559 (M + H+).
’H-NMR (250 M Hz, CDCI3); δ 7,10 (d, 1H), 6,65 (s, 1H),
6,57 (s, 1H), 2,07 (s, 3H), 10 1,10 (s, 9H).
49K példa
N-[transz-7-metil-5-(naftalén-1 -i I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-L-prolin %-os kitermelés.
MS (PCI): 545 (M + H+).
’H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 6,66 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 2,08 (s, 3H),1,10 (s, 9H).
49L példa
N-[transz-7-metil-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-izonipekot insav %-os kitermelés.
MS (PCI); 559 (M + H+).
’H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,86 (dd, 1 H), 6,62 (s, 1H),
6,06 (t, 1 H), 3,44 (s, 3H), 1,03 (s, 9H).
49M példa • · ·
115
N-[transz-7-metil-5-(naftalén-1-il)-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-nipekotinsav %-os kitermelés.
MS (PCI): 559 (M + H+).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,86 (d, 1 H), 6,62 (s, 1H), 6,06 (m, 1H), 3,44 (s, 30 3H),1,02 (s, 9H).
49N példa
N-[transz-7-metoxi-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopenti l-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-L-prolin %-os kitermelés.
MS (PCI): 545 (M + H+).
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,88 (dd, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 6,07 (t, 1 H), 3,45 (s, 3H),1,03 és 1,02 (2s, 9H).
490 példa
N-[transz-7-metoxi-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-izonipekot insav
Kvantitatív kitermelés.
MS (PCI): 575 (M + H+).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,81 (dd, 1H), 6,64 (s, 1 H),
6,32 (d, 1 H), 3,53 (s, 3H),1,09 (s, 9H).
49P példa
N-[transz-7-acetil-5-(naftalén-1 - i I)-1 -neopenti I-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoti azé pin-3-acetil]-izonipekot insav %-os kitermelés.
’H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,70 (s, 1H), 2,27 (s, 3H),1,09 (s, 9H).
50. példa
116
N-[transz-7-klór-5-(1 -naftil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-L-aszparaginsav
100 %-os kitermelés.
’H-NMR (CDCh): δ 1,05 (s, 9H); 2,47 (c, 1H); 2,85 (c, 1 H); 3,08 (c, 2H); 3,37 25 (d, 1H); 3,92 (c, 1H); 4,4 (d, 1H); 4,85 (c, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,2-7,6 (c, 5H); 7,82-8,0 (c, 4H).
51. példa
N-[transz-7-ki ór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-L-gl utam insav %-os kitermelés.
1H-NMR (CDCh): δ 1,08 (s, 9H); 2,2 (c, 2H); 2,4-2,56 (c, 3H); 3,06 (c, 1H); 3,38(q, 1 H); 3,91 (m, 1 H); 4,46 (q, 1 H); 4,6 (c, 1 H); 6,59 (s, 1 H); 6,77 (s, 1 H); 6,9, 7,07 (2d, 1H); 7,24-7,62 (c, 5H); 7,86-8,0 (c, 4H).
52. példa
N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-izonipekot insav %-os kitermelés.
1H-NMR (CDCh): δ 1,10(s, 9H);1,5-2,05 (c, 4H); 2,38 (d;1 H);
2,58 (c, 1H); 2,87 (c, 1H); 3,05-3,32 (c, 2H); 3,41 (d, 1H); 3,85 (c, 1H); 3,98 (d, 1H); 4,3 (c, 1H); 4,49 (2d, 1 H); 6,64 (s, 1 H); 6,77 (d, 1 H); 7,3 (d, 1H); 7,41 (t, 2H); 7,5 (t, 1 H); 7,6 (t, 1H); 7,91, 7,93, 7,96, 8,0, 8,02 (m, 4H).
52A példa
N-[(-)-transz-7-ki ór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-izonipekotinsav %-os kitermelés.
·· · · ·
117 1H-NMR adatok megegyeznek az 52. példa adataival.
[ocJd20 -189° (metanol).
53. példa
N-[transz-7-klór-5-(1-naftil)-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-nipekot insav %-os kitermelés.
1H-NMR (CDCIs): δ 1,1 (s, 9H); 1,35-1,92 (C, 3H); 2,1 (c, 1H); 2,32-3,35 (c, 6H); 20 3,41 (d, 1H); 3,8 (c, 1H); 3,98 (d, 1 H); 4,48 (d, 1H); 6,64 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,28 (d, 1 H); 7,4 (c, 2H); 7,5 (t, 1H); 7,6 (t, 1H); 7,88-8,06 (c, 4H).
54. példa
N-[(-)-transz-7-klór-5-(1 -naftil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-L-prolin %-os kitermelés.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,10(s, 9H); 2,04 (c, 3H); 2,3-2,5 (c, 2H); 3,2 (q,1H); 3,41 (d, 1 H); 3,6 (c, 2H); 4,0 (d, 1 H); 4,46 (d, 1 H); 4,57 (d, 1 H); 6,64 (s, 1H); 6,79 (d, 1 H); 7,3 (q, 1H); 7,41 (q, 2H); 7,50 (t, 1H); 7,61 (t, 1 H); 7,92, 7,94, 7,99, 8,02 (m, 4H).
54A példa
Transz-7-(met il-ti o)-5-( 1 -naftil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav %-os kitermelés.
1H-NMR (250 M Hz, CDCI3): δ 1,04 (s, 9H), 2,07 (s, 3H); 2,93 (q, 1 H); 3,12 (q, 1 H); 3,5 (d, 1 H); 4,52 (c) és 4,57 (d) (összesen 2H); 6,4 (d, 1H); 6,63 (s, 1H); 7,24 (m, 1 H); 7,32 (m, 2H); 7,47 (m, 2H); 7,58 (t, 1H); 7,84 (d, 1H); 7,89 (d, 2H).
54B példa itt
118
T ransz-7-(trifluor-metoxi)-5-(1 -n af t i I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4l1-benzoxazepin-3-ecetsav %-os kitermelés.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,04 (s, 9H); 2,94 (q, 1H); 3,17 (q, 1H); 3,52 (d, 1 H); 4,52 (q, 1 H); 4,6 (d, 1 H); 6,39 (d, 1H); 6,63 (s, 1H); 7,25 (c, 1H); 7,31 (t, 1 H); 7,47 (q, 3H); 7,59 (t, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,92 (d, 2H).
54C példa
T ransz-7,8-etilén-dioxi-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav %-os kitermelés.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,06 (s, 9H); 2,93 (q, 1H); 3,1 (q, 1H); 3,4 (d, 20 1 H); 4,12 (c, 2H); 4,2 (c, 2H); 4,5 (c, 1H); 4,55 (c, 1H); 6,05 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,56 (t, 2H); 7,86 (q, 3H).
54D példa
Transz-7-(trifluor-meti 1)-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav %-os kitermelés.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,05 (s, 9H); 2,94 (q, 1H); 3,18 (q, 1H); 3,59 (d, 1 H); 4,5 (q, 1 H); 4,62 (d, 1 H); 6,67 (s, 1H); 6,84 (s, 1H); 7,31 (t, 1H); 7,45 (2d, 2H); 7,62 (m, 3H); 7,87 (d,1H); 7,93 (d, 2H).
54E példa
N-[transz-7-(ki ór)-5-( 1 -nafti I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-1 -amino-1 -ciklopentán-karbonsav
119 %-os a kitermelés.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 0,96 (s, 9H); 1,66 (c, 4H); 1,93 (c, 4H); 2,56, 2,68 (2q, 2H); 3,43 (m, 1 H); 3,71 (d, 1H); 4,38 (c, 2H); 6,23 (d, 1 H); 6,45 (s, 1 H); 7,4 (c, 2H); 7,48-7,64 (c, 3H); 7,82 (d, 2H); 8,02 (c, 2H).
54F példa
N-[transz-7-(klór)-5-(1 -naftil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-1 -amino-1 -ciklopropán-karbonsav %-os kitermelés.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,03 (s, 9H); 1,22 (c, 2H); 1,6 (c, 2H); 2,73 (q, 1 H); 2,95 (q, 1H); 3,47 (d, 1H); 4,54 (c, 2H); 6,52 (d, 1H); 6,61 (s, 1H); 6,67 (s, 1H); 7,36 (c, 3H); 7,47 (t, 2H);
7,59 (t, 1 H); 7,85 (d, 1H); 7,92 (d, 2H).
54G példa (-)-N-[transz-7-(klór)-5-(1 -naftil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-L-metionin %-os kitermelés.
’H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,04 (s, 9H); 1,92-2,28 (c, 5H); 2,54 (c, 2H); 2,81 (q, 1H); 2,97 (q, 1 H); 3,48 (d, 1H); 4,54 (m, 2H); 4,66 (m, 1H); 6,53 (d, 1H); 6,62 (s, 1 H); 6,69 (d, 1 H); 7,3-7,41 (c, 3H); 7,46 (t, 2H); 7,59 (t, 1 H); 7,84 (d, 1 H); 7,91 (d, 2H);
[a]D 20 -158,4° (c = 1,0, MeOH).
54H példa
N-£transz-7-(klór)-5-(1 -nafti I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-cisz-4-hidroxi-D-prolin ·· « ·
120 %-os kitermelés.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,02, 1,04 (2s, 9H); 1,95-2,3 (c, 1H); 2,5 (q, 1H); 2,9 (q, 1H); 3,14 (q, 1 H); 3,47 (d, 1 H), 3,56-3,82 (c, 2H); 4,13 (m, 1H); 4,54 (q, 1 H); 30 4,67 (t, 2H); 6,54 (t, 1 H); 6,61 (d, 1 H); 7,3-7,64 (c, 6H); 7,7 (d), 7,84 (d) (összesen 1 H); 7,92 (d, 2H).
54I példa
N-[transz-7-(klór)-5-(1-naftil)-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-transz-4-hidroxi-L-prolin %-os kitermelés.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,03 (s, 9H); 2,24 (c, 1H); 2,5 (c, 1H); 2,88 (q, 1 H); 3,0 (c, 1H); 3,18 (q, 1H); 3,49 (d, 2H); 4,5 (c, 2H); 4,7 (c, 2H); 6,54 (s, 1H); 6,62 (s, 1 H); 7,3-7,64 (c, 6H); 7,81 (t, 1 H); 7,92 (d, 2H).
54J példa
N-[transz-7-(klór)-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-4-azeti din-karbonsav %-os kitermelés.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,03, 1,04 (2s, 9H); 2,62 (q), 2,7 (c), 2,8 (q) (összesen 3H); 3,47 (d, 1H); 4,0-4,68 (c, 6H); 6,51 (s, 1H); 6,61 (s, 1H); 7,35 (c, 3H); 7,4-7,64 (c, 3H); 7,8 (q,1H); 7,9 (c, 2H).
54K példa (-)-N-[transz-7-klór-5-(1-naftil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-D-prolin %-os kitermelés.
121 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,04 (s, 9H); 1,8-2,1 (c, 3H);
2,46 (c, 1H); 3,0 20 (m, 2H); 3,44-3,6 (c és d 3,49-nél, 2H); 3,75 (c,1H); 4,56 (d) és 4,6 (c) (összesen 2H); 4,7 (t, 1H); 6,54 (d, 1H); 6,61 (s, 1H); 7,32-7,6 (c, 6H); 7,76 (d, 1H); 7,93 (d, 2H).
54L példa (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -be nzoxazepin-3-acetil]-L-pipekol insav %-os kitermelés.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,04 (s, 9H); 1,4-1,8 (c, 5H); 2,25 (c, 1 H); 2,86 (q, 1 H); 3,2 (m, 1H); 3,32 (q, 1H); 3,51 (d, 1 H); 3,9 (c, 1H); 4,57 (d, 1H); 4,68 (q, 1 H); 5,28 (c, 1 H); 6,52 (d, 1H); 6,62 (s, 1 H); 7,3-7,65 (c, 6H); 7,9 (c, 3H).
[a]D 20 -1 95,6° (c = 0,91, CHCI3).
54M példa (-)-N-[transz-7-(klór)-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-(-)-nipekot insav %-os kitermelés.
Az 1H-NMR (250 MHz, CDCI3) adatok megegyeznek a 40. példában megadottakkal.
54N példa
N -£transz-7-(trifluor-meti 1)-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-nipekoinsav %-os kitermelés.
’H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,04 (s, 9H); 1,5-1,85 (c, 3H); 2,05 (c, 1 H); 2,4-3,5 (c, 6H); 3,58 (d, 1H); 3,9 (c, 1 H); 4,6 (d, 1H); 4,66 (c, 1 H); 6,65 (s, 1 H); 6,81 (d, 1 H); 7,32 (c, 1 H); 7,46 (t, 2H); 7,6 (s és c, 3H); 7,86 (t, 1 H); 7,92 (d, 2H).
·· ··««
122
540 példa
N-[Transz-7-(trifluor-meti 1)-5-(1 -nafti 1)-1 -neopenti l-2-oxo-1,2,3l5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-izonipekoinsav %-os kitermelés.
’H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,04 (s, 9H); 1,46-2,0 (c, 4H); 2,56 (c, 1 H); 2,87 (c, 2H); 3,17 (c, 2H); 3,58 (d, 1 H); 3,92 (c, 1H); 4,34 (c, 1 H); 4,6 (2d, 1 H); 4,66 (c, 15 1 H); 6,65 (s, 1 H); 6,82 (s, 1H); 7,32 (t, 1 H); 7,48 (c, 2H); 7,6 (s és c, 3H); 7,85 (t, 1H); 7,92 (d, 2H).
54P példa
N-LTransz-7-(trifluor-meti 1)-5-(1 -nafti l)-1 -neopenti l-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-L-prolin %-os kitermelés.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,04, 1,05 (2s, 9H); 1,8-2,1 (c, 3H); 2,86-3,23 (m, 3H); 3,4-3,8 (c, 3H); 4,59 (d és c, 2H); 4,69 (c, 1H); 6,66 (d, 1.H); 6,84 js, 1H); 7,34 (c, 1 H); 7,48 (c, 2H); 7,62 (c, 3H); 7,8 (q, 1 H); 7,93 (d, 2H).
54Q példa (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -naftil)-1 -neopenti I-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoti azepin-3-acetil]-D-prolin %-os kitermelés.
’H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,1 (s, 9H); 2,03 (c, 3H); 2,42-2,56 (c, 2H); 3,22 (q, 1 H); 3,4-3,6 (c és d 3,42-nél, 2H); 3,82 (c, 1 H); 4,0 (q, 1 H); 4,43 (d, 1 H); 4,56 (d, 30 1 H); 6,64 (s, 1H); 6,79 (d, 1H); 7,3 (q, 1H); 7,41 (q, 2H); 7,51 (t, 1H); 7,6 (t, 1H); 7,92, 7,94, 7,97, 7,98 és 8,0 (m, 4H).
54R példa • ·
123 (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-(R)-tiazolidin-4-karbonsav 78 %-os kitermelés.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,1 (s, 9H); 2,5 (q, 1H); 3,2-3,5 (c, 4H); 4,0 (q, 1H); 4,45 (d, 1H); 4,51 (d, 1H); 4,75 (d, 1H); 5,04 (c, 1H); 6,64 (s, 1H); 6,79 (d, 1 H); 7,3 (c, 1 H); 7,38 (m, 2H); 7,5 (t, 1 H); 7,61 (t, 1 H); 7,9-8,02 (m,4H).
55. példa (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-L-aszparaginsav-a-metil-észter
Trifluor-ecetsavat (1,5 ml) adagolunk szobahőmérsékleten N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil)-L-aszparaginsav-B-t-butil-észter-a-metil-észter kevésbé poláros diasztereomerjének 1,5 ml diklór-metánban készült oldatához. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vákuumban töményítjük. A maradékot 4x hexánban eldörzsöljük, majd szűrjük. így 41 mg (71 %-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
1H-NMR (CDCh): δ 1,02 (s, 9H); 2,82 (c, 2H); 3,07 (c, 3H);
3,47 (d, 1H); 3,67 (s, 3H); 4,55 (c, 2H); 4,86 (c, 1 H); 6,53 (d, 1 H); 6,59 (s, 1H); 7,29-7,5 (c, 5H); 7,6 (t, 1 H); 20 7,86 (d, 1H); 7,92 (d, 2H).
56. példa
124
H); 6,59 (s, 1H); 7,29-7,5 (c, 5H); 7,6 (t, 1 H); 20 7,86 (d, 1H); 7,92 (d, 2H).
56. példa (+)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-L-aszparaginsav-a-metil-észter
Az 55. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de a polárosabb diasztereomert alkalmazzuk kiindulási anyagként. A cím szerinti vegyületet 82 %-os kitermeléssel kapjuk fehér szilárd anyagként.
1H-NMR (CDCIs): δ 1,03 (s, 9H); 2,81 (c, 2H); 3,0 (c, 2H);
3,48 (d, 1H); 3,72 (s, 3H): 4,54 (c, 2H); 4,81 (c,1H); 6,52 (d,1H); 6,6 (s,1H); 7,27-7,51 (c, 5H); 7,58 (t,1H); 7,81 (d, 1H); 7,9 (d, 2H).
57. példa (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetilj-L-glutaminsav-a-metil-észter
Az 55. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de az N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-L-glutaminsav-y-t-butil-észter-a-metil-észter kevésbé poláros diasztereomerjét használjuk fel, és így kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyagként 88 %-os kitermeléssel.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,03 (s, 9H); 1,97 (m, 1 H); 2,24 (c, 1H); 2,44 (c, 2H); 2,8 (q, 1 H); 2,98 (q, 1H); 3,48 (d, 1H); 3,69 (s, 3H);
125
4,59 (c, 3H); 6,52 (d, 1 H); 6,60 (s, 1H); 6,74 (d, 1H); 7,3-7,5 (c, 5H); 7,59 (t, 1H); 7,84 (d, 1H); 7,91 (d, 2H).
58. példa (+)-N-[transz-7-klór-5-(1 -naftil)-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-acetil]-L-glutaminsav-a-metil-észter
Az 55. példában leírtakkal analóg módon járunk el, de az N-[transz-7-klór-5-(1 -naft i I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-L-glutaminsav-y-t-butil-észter-a-metil-észter polárosabb diasztereomerjét használjuk fel, és így kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyagként 96 %-os kitermeléssel.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,03 (s, 9H); 1,93 (m, 1 H); 2,18 (m, 1H); 2,36 (c, 2H); 2,82 (q, 1H); 2,98 (q, 1H); 3,48 (d, 1H); 3,72 (s, 3H); 4,58 (c, 3H); 6,53 (d, 1H); 6,62 (s, 1H); 20 7,01 (d, 1H); 7,3-7,52 (c, 5H); 7,59 (t, 1H); 7,83 (d, 1 H); 7,90 (d, 2H).
58A példa (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -naftil)-2-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-L-glutaminsav-a-metil-észter
Az 55. példában leírtakhoz hasonló módon járunk el a 37A példa kevésbé poláros diasztereomerjét felhasználva.
%-os kitermelés.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,09 (s, 9H);1,97 (c, 1H); 2,28 (c, 1H) 2,48 (c, 3H); 3,0 (q, 1 H); 3,38 (d, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,96 (c, 1 H); 4,45 (d, 1 H); 4,6 (c, 1 H); 6,6 (s, 1 H); 6,65 (d, 1 H);
• « • 9 ·· ···« • ·· ««· ··« *
··♦
9·
126
6,78 (d, 1 H); 7,28(c, 1 H); 7,39 (m, 2H); 7,5 (t, 1H); 7,59 (t, 1 H); 30 7,88-8,0 (c, 4H).
[a]D 20 -190° (c = 1,0, CHCI3).
58B példa (+)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-L-glutaminsav-a-metil-észter
Az 58. példában leírtakhoz hasonló módon járunk el, de a 37A példa polárosabb diasztereomerjét használjuk fel.
%-os kitermelés.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,09 (s, 9H); 2,0 (c, 1 H); 2,2 (c, 1 H); 2,46 (c, 3H); 3,07 (q, 1 H); 3,39 (d, 1 H); 3,75 (s, 3H); 3,87 (c, 1 H); 4,47 (d, 1 H); 4,58 (c, 1H); 6,61 (s, 1 H); 6,77 (d, 1 H); 6,94 (d, 1 H); 7,27 (c, 1H); 7,3-7,45 (m, 2H); 7,49 (t, 1 H); 10 7,58 (t, 1 H); 7,88-8,02 (c, 4H).
58C példa (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-L-aszparaginsav-a-metil-észter
Az 55. példában leírtakhoz hasonlóan járunk el, de a 37B példa szerinti vegyületet használjuk kiindulási anyagként.
%-os kitermelés.
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,1 (s, 9H); 2,48 (q,1H); 2,8 (q, 1H); 3,13 (c, 2H); 3,4 (d, 1H); 3,73 (s, 3H); 4,04 (q, 1H); 4,42 (d, 1H); 4,87 (c, 1H); 6,58 (s, 1H); 20 6,8 (d, 1H); 7,25-7,47 (c, 3H); 7,5 (t, 1H); 7,6 (t, 1H); 7,92 (d, 3H); 7,99 (t, 1H).
59. példa
127
N-[transz-7-klór-5-(1 -n aft i I) -1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-5-amino-szalicilsav-metil-észter
129 mg (0,51 mmol/l) 2-klór-1 -metil-piridinium-jodid 10 ml diklór-metánban készült keverékéhez 208 mg (0,46 mmol/l) transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-ecetsavat, 92 mg (0,55 mmol/l) metil-5-amino-szalicilátot és 0,064 ml (0,46 mmol/l) trietil-amint adagolunk. A reakciókeveréket nitrogén atmoszféra alatt 7 órán át refluxáltatjuk, majd a kapott oldatot szobahőmérsékletre hütjük és vákuumban töményítjük. A maradékot megoszlási egyensúlyba hozzuk 20 ml víz és 60 ml etil-acetát között, majd az etil-acetátos réteget 25 ml 1 mol/literes vizes hidrogén-klorid oldattal, 25 ml vízzel és 25 ml NaCI-oldattal mossuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és töményítjük. A maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk eluensként 3:2 arányú hexán/etil-acetát elegyet alkalmazva. így 132 mg (49 %-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyagként.
1NMR (CDCI3): δ 1,05 (s, 9H); 2,9 (q, 1 H); 3,03 (q, 1 H);
3,48 (d, 1 H); 3,94 (s, 3H), 4,55, 4,58, 4,6, 4,62 ( 2d, 2H); 6,53 (d, 1 H); 6,65 (s, 1 H); 6,94 (d, 1 H); 7,38-7,58 5 (c, 7H); 7,73 (s, 1H); 7,82 (d, 1 H); 7,92 (d, 2H); 8,04 (d, 1H).
60. példa
N-[transz-7-ki ór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-4-amino-szalicilsav-metil-észter
128
Az 59. példában leírtakkal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-4-amino-szalicilátot alkalmazunk kiindulási anyagként. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyagként kapjuk 36 %-os kitermeléssel.
1H-NMR (CDCI3): δ 1,05 (s, 9H); 2,91 (q, 1H); 3,06 (q, 1H);
3,48 (d, 1H); 3,93 (s, 3H); 4,58 (c, 2H); 6,54 (s, 1 H); 6,65 (s, 1 H); 7,03 (d, 1 H); 7,18 (d, 1 H); 7,3-7,64 (c, 6H); 7,75, 7,78, 7,81, 7,83 (m, 2H); 7,92 (d, 2H); 8,06 (s, 1 H); 10,82 (s, 1 H).
61. példa
N-[transz-7-klór-5-(1 -naf t i I)-1 -neopenti I-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-metán-szulfonamid
190 mg (0,41 mmol/l) transz-7-klór-5-(1-naftil)-1-neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzotiazepin-3-ecetsav 10 ml diklór-metánban készült kevert oldatával szobahőmérsékleten 49 mg (0,52 mmol/l) metán-szulfonamidot, 63 mg (0,52 mmol/l) 4-dimetil-amino-piridint és 213 mg (0,518 mmol/l) 1 -cikiohexiI-3-(2-mofolino-etil)-karbodiimid-meto-p-toluol-szulfonátot adagolunk, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten egész éjen át keverjük. Diklór-metán (20 ml) adagolunk és a kapott oldatot 15 ml 2 mol/literes vizes hidrogén-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban töményítjük. A maradékot (200 mg) 100 g szilikagélen kromatografáljuk eluensként 9:1 arányú etil-acetát/metanol elegyet alkalmazva, így 81 mg (37 %-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
129 1H-NMR (CDCI3): δ 1,08 (s, 9H); 2,6 (m, 1H); 3,02 (t, 1H);
3,2 (s, 3H); 3,4 (d, 30 1 H); 3,91 (m, 1 H); 4,5 (d, 1 H); 6,6 (s, 1 H); 6,78 (d, 1 H); 7,25-7,61 (m, 5H); 7,91 (m, 4H).
62. példa
N-[transz-7-klór-5-(1 -naftalén)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-metil-szulfonamid
A cím szerinti vegyületet a 61. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy 1 -(3-dimetil-amino-propil-3-etil-karbodiimid-hidrogén-kloridot alkalmazunk karbodiimidként.
%-os kitermelés.
MS (PCI): 547 (M + NH4+).
1H-NMR (250 MHz, (CD3)2SO): δ 8,05 (d, 2H), 7,84 (m, 2H), 7,68-7,43 (m, 10 5H), 6,46 (s, 1H), 6,27 (d, 1H), 4,47 (t, 1H), 4,35 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,86 (d, 2H), 0,97 (s, 9H).
63. példa
Transz-7-klór-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopenti 1-3-(1 H-tetrazol-5-il-metil)-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-2-on
63A példa
Transz-7-klór-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopenti l-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetamid
T ransz-7-klór-5-(naftalén-1 - i I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzotiazepin-3-ecetsav (200 mg, 426 μιηοΙ), 1,1 '-karbonil-diimidazol (143 mg, 853 μιηοΙ) és tetrahidrofurán (5 ml) oldatát 1,5 órán át refluxáltatás mellett hevítjük.A kapott reakcióelegyet 0 °C-ra hütjük és vízmentes ammóniával telített
V»»· ·
9·· • 9 • · · • · ···
130 tetrahidrofurán (5 ml) adagolunk. 0,5 óra elteltével a reakcióelegyet a környezet hőmérsékletére melegítjük, csökkentett nyomáson töményítjük és flash oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (1:1 hexán/etil-acetát).így 200 mg (kvantitatív kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.
MS (PCI): 467 (M + H+).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,96 (m, 4H), 7,60 (t,1H), 7,52-7,29 (m, 4H), 6,79 (d, 1 H), 6,62 (s, 1H), 5,80 (széles s, 1H), 5,34 (széles s, 1H), 4,48 (d, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,39 (d, 1 H), 2,98 (dd, 1H), 2,40 (dd, 1 H),1,10 (s, 9H).
63B példa
Transz-7-klór-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetonitril
Trifluorecetsavanhidridet (441 mg, 210 mmol/l , 296 μΐ) adagolunk 0 °C-on transz-7-klór-5-(naftalén-1-il)-1-neopentil2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzotiazepin-3-acetamid (98 mg, 210 μπΊοΙ) és piridin (2,7 ml) oldatához. 1,5 óra elteltével a reakciókeveréket dietil-éterrel hígítjuk, vízzel (2x) és 0,5 mol/literes vizes hidrogén-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson töményítjük és flash oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (metilén-klorid). így 88 mg (93 %-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
MS (PCI): 449 (M + H+).
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 7,98 (m, 4H), 7,64-7,26 (m, 5H), 6,83 (s, 1H), 6,07 (s, 1 H), 4,52 (d, 1 H), 3,72 (t, 1 H), 3,40 (d, 1 H), 3,03 (dd, 1 H), 2,71 (dd, 1 H), 1,12 (s, 9H).
·· ···« ·χ • · · ·· · ! • ··· ·· · · • β · ·····
131
63C példa
Τ ransz-7-klór-5-(nafta lén-1 -i 1)-1 -neopentil-3-(1 H-tetrazol-5-il-m éti 1)-1,213,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-2-on
Transz-7-klór-5-(naftalén-1 -i I) -1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzotiazepin-3-acetonitril (75 mg, 167 μηηοΙ), trimetil-ón-azid ( 70 mg, 334 μηηοΙ) és toluol (2 ml) heterogén keverékét 18 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson töményítjük és flash oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (80:15:1 kloroform/metanol/ammónium-hidroxid). így egy tiszta olajat kapunk, melyet etil-acetátban felveszünk, 0,5 mol/liter hidrogén-klorid-oldattal mosunk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítunk és csökkentett nyomáson töményítünk. így 58,5 mg (71 %-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.
MS (PCI): 492 (M + H+).
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 7,93 (m, 4H), 7,61-7,29 (m, 5H), 6,81 (s,1H), 6,60 (s, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 3,98 (dd, 1 H), 3,64 (dd, 1 H), 3,34 (m, 2H), 1,10 (s, 9H).
64. példa
Transz-7-klór-5-(naftalén-1 -i I) -1 -neopentil-3-{2-oxo-2-[4-(1 H-tetrazol-5-il)-piperidin-1 -il]-etil }-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-2-on
A vegyületet a 63. példában leírtak szerint állítjuk elő N-[transz-7-ki ór-5-(nafta lén-1 -il)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-izonipekotinsavból kiindulva (60 %-os kitermelés).
• ···· • · • ·· • *·
132 ’H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 6,58 (d, 1H), 6,49 (s, 1H),1,02 (s, 9H).
65. példa
4'-(Trifluor-metil)-2,2-dimetil-propion-anilid
4-Trifluor-metil-anilin (25 g, 0,155 mól) és piridin (62 ml, 0,775 mól) diklór-metánban (300 ml) készült, 0 °C-ra hütött és kevert oldatához nitrogén atmoszféra alatt pivaloil-kloridot (19 ml, 0,155 mól) csepegtetünk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük, majd diklór-metánnal (300 ml) hígítjuk. A kapott oldatot egymást követöleg 1 mol/literes vizes hidrogén-klorid-oldattal (2x) telített vizes nátrium-bikarbonát-oldattal, vízzel és NaCI-oldattal mossuk, szárítjuk (vízmentes nátrium-szulfát) és vákuumban töményítjük. így kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában (37 g, 97 %-os kitermelés).
’H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,33 (s, 9H); 7,74 (b,1H); 7,57 (d, 2H); 7,67 (d, 2H).
66. példa
2'-[a-Hidroxi-(1 -nafti l)-meti l]-4'-(trif luor-metil)-2,2-dimetil-propion-anilid
4'-(Trifluor-metil)-2,2-dimetil-propion-anilid (37 g, 0,15 mól) vízmentes tetrahidrofuránban (400 ml), 0 °C-ra hütött és kevert oldatához nitrogén atmoszféra alatt lassan n-butil-lítium (160 ml hexánban készült 2,5 mol/literes oldat, 0,4 mól) adagolunk. A reakciókeveréket 0 °C-on 2 órán át keverjük, majd 1-naftaldehid (40,7 ml, 0,3 mól) tetrahidrofuránban (50 ml) készült oldatát adagoljuk lassan. A kapott oldatot szobahőmérsékleten egész
133 éjen át keverjük, vízzel lefojtjuk, majd etil-acetáttal hígítjuk és elválasztjuk a fázisokat. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk (2x), majd az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízzel és NaCI-oldattal mossuk, szárítjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban töményítjük. Nyers termékként 74 g olajat kapunk, melyet 2 kg szilikagélen kromatografálunk eluensként 8:2 arányú hexán/etil-acetát elegyet alkalmazva. így kapjuk a cím szerinti vegyületet sárgásbarna szilárd anyag formájában (31 g, 52 %-os kitermelés).
’H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,12 (s, 9H); 3,05 (d,1H); 6,65 (d,1H); 7,33 (d, 1 H); 7,45 (t, 1H); 7,56 (c, 3H); 7,92 (c, 2H); 8,04 (q, 1H); 8,4 (d, 1H); 9,11 (b, 1H).
67. példa [2-(Neopentil-amino)-5-(trifluor-metil-fenil)]-(1 -naftil)-metanol
2-[a-hidroxi-(1 -naftil)-metil]-4’-(trifluor-metil)-2,2-dimetil-propion-anilid (5 g,12,5 mmol/l) vízmentes tetrahidrofurán (50 ml) készült kevert oldatához nitrogén atmoszféra alatt lassan bór-tetrahidrofurán komplexet adagolunk (12,5 ml tetrahidrofuránban készült 1,0 mol/literes oldat, 12,5 mmol/l). A reakciókeveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,5 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. További bór-tetrahidrofurán komplexet (12,5 ml tetrahidrofuránban készült 1,0 mol/literes oldat, 12,5 mmol/l) adagolunk szobahőmérsékleten, majd a kapott oldatot 1 órán át refluxáltatás mellett hevítjük. A reakciókeveréket ezt követően szobahőmérsékleten hútjük, 2 ml metanolt adagolunk, majd 5 perc elteltével az oldatot 2 mol/literes vizes hidro134 gén-klorid-oldattal savanyítjuk. 10 perc elteltével az oldatot vizes ammónium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk (3x). Az etil-acetátos extraktumokat egymást követően vízzel és NaCI-oldattal mossuk, szárítjuk (vízmentes nátrium-szulfát) és vákuumban olajjá töményítjük. A nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluensként 85:15 arányú hexán/etil-acetát elegyet alkalmazva, így kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyagként (2,4 g, 50 %-os kitermelés).
1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 0,81 (S, 9H); 2,36 (d, 1H); 2,89 (d, 2H); 4,81 (b, 1H); 6,56 (d, 1H); 6,72 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,42-7,57 (c, 5H); 7,9 (c, 2H); 8,08 (m, 1H).
Hangsúlyozzuk, hogy a találmányt nem korlátozzuk a bemutatott megvalósítási formákra és leírásokra, mivel számos változtatást és módosítást hajthatunk végre anélkül, hogy eltérnénk a találmány lényegétől, illetve az igénypontokban meghatározott oltalmi körtől.
• · · · ···· · · · · • 9 9 9 · · · ·

Claims (64)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható kationos és anionos sóik, elövegyületeik és sztereoizomerjeik - a képletben
    X jelentése oxi-, tio-, -S(O)- vagy -S(O)2-;
    Y jelentése karbonil- vagy metiléncsoport;
    Rí, R2, R3 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, trifluor-metil-, C1.4 alkil-, 1-9 fluoratommal fluorozott C1.4 alkil-, Ci-4-alkoxi-, 1-9 fluoratommal fluorozott O1-4 alkoxi-, C1-4 alkil-tio-, C1.4 alkil-szulfinil-, C1.4 aIkiI-szuIfoniI-, fenil-, amino-, mono-N- vagy di-N,N-Ci.4 alkil-amino-, karboxil-, C1.4 alkoxi-karbonil-, karbamoil-, mono-N- vagy di-N,N-Ci-4 alkil-karbamoil-, C1.4 alkanoil-amino-, 1-9 fluoratommal fluorozott C1.4 alkanoil-amino-, C1.4 alkil-szulfonil-amino-, 1-9 fluoratommal fluorozott C1-4 alkil-szulfonil-amino-, Ci-6 alkanoil-, Ci.6 alkanoil-Ci-6 alkil-, oxazolil-, tiazolil-, izoxazolil-, pirazolil-, izotiazolil-csoport, ahol ezek a heterociklusos csoportok szénatomon keresztül kapcsolódnak, továbbá Rí és R2 együttesen jelenthet egy 5-, 6- vagy 7-tagú karbociklusos gyűrűt, vagy Rí és R2 együttesen metilén-dioxi-, etilén-dioxi- vagy propilén-dioxicsoportot alkot, és az Rí és R2 csoportokkal együtt így kialakuló gyűrűk az alapgyürú 7- és 8-pozíciójához fúzionáltak;
    R4 jelentése C1.7 alkil- vagy C3.4 cikloalkil-metil-csoport;
    Z jelentése karboxil-, C1.4 alkoxi-karbonil-, amino-karbonil-, ciano-, hidroxi-amino-karbonil-, -C(O)N(H)SO2R5, tetrazol-5• · ···· · · · · • · · · · · · · ······· · · · · «
    136
    -il-, 4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il-, tetrazoI-5-iI-amino-karbonil-, 3-oxo-izoxazolidin-4-il-amino-karbonil-, (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletü csoport;
    R5 jelentése amino-, mono-N- vagy di-N,N-Ci-4 alkil-amino-, adott esetben 1-9 fluoratommal szubsztituált C1.4 alkil-, amino-, mono-N- vagy di-N,N-Ci-4 alkil-amino-, karboxil-, C1.4 alkoxi-karbonil-, karbamoil- vagy mono-N- vagy di-N,N-C1.4 alkil-karbamoil-csoport, vagy fenilcsoport, mely adott esetben mono- vagy egymástól függetlenül diszubsztituált fluoratommal, metil-, metoxi-, trifluor-metoxi-, karboxil-, C1.4 alkoxi-karbonil-, metil-tio-, metiI-szuIfiniI-, metil-szulfonil-, Ci-4 alkil-szulfonil-amino- vagy mono-N- vagy di-N,N-Ci-4 alkil-amino-szulfonil-csoporttal, vagy tiazolil-, izotiazoliI-, tienil-, furil-, piridinilcsoport, amely heterociklusos csoportok adott esetben karboxilcsoporttal monoszubsztituáltak vagy metilcsoporttal mono- vagy diszubsztituáltak;
    R6 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy metoxicsoport;
    T jelentése 5-7 tagú telített monoaza-gyürü, mely adott esetben tiocsoportot tartalmaz, továbbá a gyűrű adott esetben szénatomon hidroxilcsoporttal monoszubsztituált;
    U jelentése 3-7 szénatomos telített gyűrű;
    V jelentése -CO2R7, amino-karbonil-, ciano-, tetrazol-5-iI-, 4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il-, tetrazoI-5-il-amino-karbonil- vagy 3-oxo-izoxazolidin-4-il-amino-karbonil-csoport;
    Rz jelentése hidrogénatom vagy C1.4 alkilcsoport;
    p jelentése 1, 2, 3 vagy 4;
    • · · · • · · · · · • · · · ···· · · · · ·· ·
    137
    Ra jelentése hidroxil-, tio-, karboxil-, C1.4 alkoxi-karbonil-, karbamoil-, amino-, szulfamoil-, C1.4 alkoxi-, 1-9 fluoratommal fluorozott C1.4 alkoxi-, C1.4 alkil-tio-, C1.4 alkil-szulfonil-, C1.4 alkil-szulfiniI-, mono-N- vagy di-N.N-Cw alkil-karbamoil-, mono-N- vagy di-N,N-Ci-4 alkil-amino-, C1-4 alkil-szulfonil-amino-, 1-9 fluoratommal fluorozott C1-4 alkil-szulfonil-amino-, C1-4 alkanoil-amino, 1-9 fluoratommal fluorozott C1.4 alkanoil-amino-, mono-N- vagy di-N,N-Ci-4 alkil-amino-szulfonil-, ureido-, mono-N- vagy di-N,N-Ci.4 ureido, imidazolil- vagy piridilcsoport; és
    W jelentése piridil-, pirimidil-, 1,3,4-oxadiazolil-, 1,3,4-tiadiazoliI-, tiazolil-, 1,3,4-triazolil-vagy oxazolilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél Rí, R2, R3 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, trifluor-metil-, C1.4 alkil-, 1-9 fluoratommal fluorozott C1-4 alkil-, C1.4 alkoxi-, 1-9 fluoratommal fluorozott C1.4 alkoxi-, C1.4 alkil-tio-, C1.4 aIkil-szuIfiniI-, Ci-4 alkil-szulfonil-, fenil-, amino-, mono-N- vagy di-N,N-Ci_4 alkilamino-, karboxil-, Cí-4 alkoxi-karbonil-, karbamoil-, mono-Nvagy di-N,N- C1.4 alkil-karbamoil-, C1.4 alkanoil-amino-, 1-9 fluoratommal fluorozott C1.4 alkanoil-amino-, C1.4 alkil-szulfonil-amino- vagy 1-9 fluoratommal fluorozott C1.4 alkil-szulfonilamino-csoport, továbbá Rí és R2 együttesen 5, 6 vagy 7 szénatomos gyűrűt vagy pedig metilén-dioxi-, etilén-dioxi- vagy propilén-dioxi-csoportot alkothatnak, mely gyűrűk esetén az Rí és R2 az alapgyürú 7- és 8-pozícióján keresztül kapcsolódik;
    • · ···· · ····· • · · · · · · ···· · ··· • · · · · · · ······· ··· · ·
    138
    Z jelentése karboxil-, 0,-4 alkoxi-karbonil-, hidroxi-amino-karbonil-, -C(O)N(H)SO2R5, tetrazol-5-iI-, 4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il-, tetrazol-5-il-amino-karbonil-, 3-oxo-izoxazolidin-4-il-amino-karbonil-, (a) - (e) képletü csoport;
    T jelentése 5-7 tagú telített mono-aza gyűrű, mely adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált; és
    V jelentése -CO2R7, tetrazol-5-il-, 4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il-, tetrazol-5-il-amino-karbonil- vagy 3-oxo-izoxazolidin-5-il-amino-karbonil-csoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél a C3 és C5 szubsztituensek transz-helyzetüek;
    Rí és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, CV4 alkil-, Ci.4 alkoxi-, hidroxil-, trifIuor-metiI-, Ci.4 alkil-tio- 1-9 fluoratommal fluórozott Ci-4 alkoxi-, Ci.4 alkanoil-csoport vagy Rí és R2 együttesen egy etilén-dioxi gyűrűt alkot;
    R3 és Rg jelentése hidrogénatom;
    X jelentése oxicsoport;
    V jelentése karbonilcsoport;
    V jelentése -CO2R7 és
    Z jelentése karboxil-, tetrazol-5-iI-, (b), (c) vagy (e) általános képletú csoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél
    Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, Ci_4 alkil-, 0,.4 alkoxi-, hidroxil- vagy trifluor-metiI-csoport; és
    Z jelentése karboxil-, (b) vagy (e) általános képletú csoport.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél • · ·
    139
    T jelentése piperidin-1 -il gyűrű; és
    R8 jelentése karboxil- vagy alkil-tio-csoport.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél
    R4 jelentése neopentilcsoport;
    Rí jelentése 7-klór-csoport;
    R2 jelentése H; és
    Z jelentése karboxilcsoport.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti következő sztereoizomer:
    (-)-transz-7-klór-5-(1 -naft il)-1 -neopenti l-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav.
  8. 8. Az 5. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél R4 jelentése neopentilcsoport;
    Rí jelentése 7-klór-csoport;
    R2 jelentése H; és
    Z jelentése 4-karboxil-piperidin-1 -il-karbonil-csoport.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti következő sztereoizomer:
    (-)-N-(transz-7-klór-5-(1 -n aft i I) -1 -neopenti I-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil)-izonipekot insav.
  10. 10. Az 5. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél
    R4 jelentése neopentilcsoport;
    Rí jelentése 7-klór-csoport;
    R2 jelentése H; és
    Z jelentése 3-karboxil-piperidin-1-il-karbonil-csoport.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti következő sztereoizomer:
    (-)-N-(transz-7-ki ór-5-(1 -naft il)-1 -neopenti I-2-oxo-1,2,3,5tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil)-nipekotinsav.
    ···· · ··· • · · · · · · · ······· ··· · ·
    140
  12. 12. A 11. igénypont szerinti következő sztereoizomer:
    (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-(-)-nipekotinsav.
  13. 13. Az 5. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél
    R4 jelentése neopentilcsoport;
    Rí jelentése 7-klór-csoport;
    R2 jelentése H; és
    V jelentése -CO2R7;
    Z jelentése (e) képletü csoport;
    R7 jelentése metilcsoport;
    R8 jelentése karboxilcsoport és p jelentése 2.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti következő sztereoizomer:
    (-)-N-(transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil)-L-aszparaginsav-a-metil-észter.
  15. 15. Az 5. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél
    R4 jelentése neopentilcsoport;
    Rí jelentése 7-klór-csoport;
    R2 jelentése H; és
    V jelentése -CO2R7;
    Z jelentése (e) képletü csoport;
    R7 jelentése metilcsoport;
    R8 jelentése karboxilcsoport és p jelentése 2.
    ·· ···· · 4 4···
    4 · · · · ·· ···· · ··· « * 4 ·*444
    4444444 *44 44
    141
  16. 16. A 15. igénypont szerinti kővetkező sztereoizomer (-)-N-(transz-7-klór-5-(1 - n afti I) -1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil)-L-glutamil-a-metil-észter.
  17. 17. Az 5. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél
    R4 jelentése neopentilcsoport;
    Rí jelentése 7-klór-csoport;
    R2 jelentése H; és
    V jelentése -CO2R7;
    Z jelentése (e) képletü csoport;
    R7 jelentése H;
    R8 jelentése tio-metil-csoport és p jelentése 1.
  18. 18. A 17. igénypont szerinti következő sztereoizomer:
    (-)-N-(transz-7-ki ór-5-( 1 -naftil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil)-L-S-metil-cisztein.
  19. 19. Az 5. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél
    R4 jelentése neopentilcsoport;
    Rí jelentése 7-klór-csoport,
    R2 jelentése H; és
    Z jelentése 4-etoxi-karbonil-piperidin-1-il-karbonil-csoport.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti következő sztereoizomer: (-)-N-transz-(7-klór-5-(1 -n af t i I) -1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-
    -tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil)-izonipekotinsav-etil-észter.
    142
  21. 21, Az 5. igénypont szerinti vegyületek kővetkező sztereoizomerjei:
    N-[transz-7-(t r ifluor-meti 1)-5-(1 -nafti l)-1 -neopenti l-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-izonipekot insav,
    N-[transz-7-(tr ifluor-meti 1)-5-(1 -nafti l)-1 -neopenti l-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-nipekotinsav.
    N-[transz-7-(trifluor-meti 1)-5-(1 -nafti l)-1-neopenti l-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-L-prolin, tra nsz-7-metil-5-(nafta lén-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav,
    N-[transz-7-met il-5-(naftal én 1 -il)-1 -neopenti 1-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-izonipekotinsav,
    N-[transz-7-met il-5-(naftal én-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -be nzoxazepin-3-acetil]-nipekot insav, transz-7-metoxi-5-(naftalén-1 -i I)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav,
    N-[transz-7-metoxi-5-(naftalén-1 -il)-1-neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-izonipekotinsav és
    N-[transz-7-metoxi-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -be nzoxazepin-3-acetil]-nipekot insav.
  22. 22. Az 5. igénypont szerinti vegyületek közül a következők: (-)-transz-7-(tr ifluor-meti 1)-5-(1 -n af t i I)-1 -neopentil-2-oxo-
    -1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav, (-) -N-[transz-7-ki ór-5-(1 -nafti l)-1 -neopenti l-2-oxo-1,2,3,5-
    - tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-acetil]-L-pipekolinsav és (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -naftil)-1-neopenti l-2-oxo-1,2,3,5-
    - tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-L-metionin.
    • · · · · · » · • « · · ···* «······ ··· » »
    143
  23. 23. A 3. igénypont szerinti vegyületek közül a következők: transz-7-(metil-tio)-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-
    - tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav, transz-7-(trifluor-metoxi)-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav, transz-7,8-etilén-dioxi-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav,
    N-[transz-7-klór-5-(1-nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-
    - tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-1 -amino-1 -ciklopentán-karbonsav,
    N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-1 -amino-1 -ciklopropán-karbonsav és
    N-[transz-7-ki ór-5-(1 -nafti l)-1 -n eopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-4-azetid in-karbon sav.
  24. 24. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél
    T jelentése 1,3-tiazolidin gyűrű.
  25. 25. A 24. igénypont szerinti következő vegyület:
    (-)-N-[transz-7-ki ór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-(R)-tiazolidin-4-karbonsav.
  26. 26. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél
    T jelentése pirrolidin-1-il gyűrű.
  27. 27. A 26. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyek nél:
    144
    R4 jelentése neopentilcsoport;
    Rí jelentése 7-klór-csoport;
    R2 jelentése H; és
    Z jelentése L-prolin-N-karbonil- vagy D-prolin-N-karbonilcsoport.
  28. 28. A 27. igénypont szerinti következő vegyület:
    (-)-N-[transz-7-ki ór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-L-prolin.
  29. 29. A 27. igénypont szerinti következő vegyület:
    (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5- tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-D-prolin.
  30. 30. A 2. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél a C3 és C5 szubsztituensek transz-helyzetüek;
    Rí and R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, Ci-4 alkil-, Ci.4 alkoxi-, hidroxil- vagy trifluor-metil-csoport;
    R3 és Rg jelentése H;
    X jelentése oxicsoport,
    Y jelentése metiléncsoport;
    V jelentése -CO2R7 és
    Z jelentése karboxilcsoport, (b) vagy (e) általános képletü csoport.
  31. 31. A 30. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél
    Z jelentése (f) általános képletú csoport és
    T jelentése piperidin-1-il gyűrű.
    ·· ···· · ····· • · · ·· · · • · · · · · · · * · · · ···· «······ ··· · ·
    145
  32. 32. A 31. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél
    R4 jelentése neopentilcsoport;
    Rí jelentése 7-klór-csoport;
    R2 jelentése H; és
    Z jelentése 3-karboxil-piperidin-1-il-karbonil-csoport.
  33. 33. A 32. igénypont szerinti következő sztereoizomer: (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-1,2,3,5-
    - tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-nipekotinsav.
  34. 34. A 31. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél
    R4 jelentése neopentilcsoport;
    Rí jelentése 7-klór-csoport;
    R2 jelentése H; és
    Z jelentése 4-karboxil-piperidin-1-il-karbonil-csoport.
  35. 35. A 34. igénypont szerinti következő sztereoizomer: (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopentil-1,2,3,5-
    - tetrahidro-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-izonipekotinsav.
  36. 36. A 34. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél a C1 és C3 szubsztituensek transz-helyzetüek;
    Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, Cv4 alkil-, Cb4 alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil-, Ci-4 alkil-tio-, 1-9 fluoratommal fluorozott Ci_4 alkoxi-, Ci-4 alkanoilcsoport, vagy Rí és R2 együttesen egy etilén-dioxi gyűrűt alkot;
    R3 és R9 jelentése H;
    X jelentése tiocsoport;
    • · « · *·«· ······· ··· · ·
    146
    Y jelentése karbonilcsoport;
    V jelentése -CO2R7 vagy tetrazol-5-il-csoport; és
    Z jelentése karboxil-, tetrazol-5-il-csoport vagy (b), (c) vagy (e) általános képletú csoport.
  37. 37. A 36. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél
    T jelentése piperidin-1 -il gyűrű.
  38. 38. A 37. igénypont szerinti következő vegyületek: transz-7-acetil-5-(naftalén-1 - i I )-1 -neopentil-1,2,3,5-
    - tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav,
    N- [transz-7-acetil-5-(naftalén-1 -iI)-1 -neopentil-1,2,3,5-tetrah idro-2-oxo-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-izonipekotinsav, transz-7-klór-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopenti 1-3-(1 H-tetrazol-5-il-metil)-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-2-on és transz-7-klór-5-(naftalén-1 - il)-1 -neopentil-3-{2-oxo-2-[4-(1 -H-tetrazol-5-il )-pi peridin-1 -il]-etil}-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-2-on.
  39. 39. A 2. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél a C3 és C5 szubsztituensek transz-helyzetüek;
    Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, C1.4 alkil-, C1.4 alkoxi-, hidroxil- vagy trifluor-metiI-csoport;
    R3 és R9 jelentése H;
    X jelentése tiocsoport;
    Y jelentése karbonilcsoport;
    V jelentése -CO2R7; és
    Z jelentése (b) vagy (e) általános képletü csoport.
    147
  40. 40. A 39. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél
    T jelentése piperidin-1-il gyűrű.
  41. 41. A 40. igénypont szerinti következő vegyületek:
    transz-7-metil-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopenti 1-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav,
    N-[transz-7-metil-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopenti 1-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-izonipe kot insav,
    N-[transz-7-metil-5-(naftalén-1-il)-1-neopentil-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-nipekotinsav, transz-7-metoxi-5-(naftalén-1 -il)-1 -neopenti 1-1,2,3,5- tetrahidro-2-oxo-4,1-benzotiazepin-3-ecetsav és
    N-[transz-7-metoxi-5-(naftalén-1 -i I)-1 -neopenti 1-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-izonipekotinsav.
  42. 42. A 40. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél
    R4 jelentése neopentilcsoport;
    Rj jelentése 7-klór-csoport;
    R2 jelentése H; és
    Z jelentése 3-karboxil-piperidin-1-il-karbonil-csoport.
  43. 43. A 42. igénypont szerinti következő sztereoizomer:
    (-)-N-[transz-7-ki ór-5-(1 -nafti l)-1 -neopenti l-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-nipekot insav.
  44. 44. A 40. igénypont szerinti következő vegyületek:
    R4 jelentése neopentilcsoport;
    Rí jelentése 7-klór-csoport
    148
    R2 jelentése H; és
    Z jelentése 4-etoxi-karbonil-piperidin-l-il-karbonil-csoport.
  45. 45. A 44. igénypont szerinti következő sztereoizomer:
    (-)-N-(transz-7-klór-5-naftil-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-izonipekotinsav-etil-észter.
  46. 46. A 40. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél
    R4 jelentése neopentilcsoport;
    Rí jelentése 7-klór-csoport
    R2 jelentése H; és
    Z jelentése 4-karboxi-piperidin-1-il-karbonil-csoport.
  47. 47. A 46. igénypont szerinti következő sztereoizomer: (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -naftil)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-
    -tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-izonipekotinsav.
  48. 48. A 39. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél
    R4 jelentése neopentilcsoport;
    Rí jelentése 7-klór-csoport;
    R2 jelentése H; és
    Z jelentése karboxilcsoport.
  49. 49. A 48. igénypont szerinti következő sztereoizomer:
    (-)-transz-7-klór-5-(1 -naft i I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-ecetsav.
  50. 50. A 49. igénypont szerinti vegyület (R)-a-metil-benzil-ammóniumsó formában.
    • · · ·
    149
  51. 51. A 39. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél
    R4 jelentése neopentilcsoport;
    Rí jelentése 7-klór-csoport;
    R2 jelentése H;
    V jelentése -CO2R7;
    Z jelentése (e) általános képletü csoport;
    R? jelentése metilcsoport;
    R8 jelentése karboxilcsoport; és p jelentése 2.
  52. 52. Az 51. igénypont szerinti következő sztereoizomer:
    (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti I)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-L-glutaminsav-a-metil-észter.
  53. 53. A 39. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél
    R4 jelentése neopentilcsoport;
    Rí jelentése 7-klór-csoport;
    R2 jelentése H;
    V jelentése -CO2R7;
    Z jelentése (e) általános képletü csoport;
    R7 jelentése metilcsoport;
    R8 jelentése kaboxilcsoport; és p jelentése 1.
  54. 54. Az 53. igénypont szerinti következő sztereoizomer:
    ···« · ··· • · · · · · · · ··*···· · ·« · ·
    150 (-)-N-[t ransz-7-ki ór-5-( 1 -n afti 1)-1 -neopenti I-2-οχο-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-L-aszparaginsav-a-metil-észter.
  55. 55. A 39. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél
    R4 jelentése neopentilcsoport;
    Rí jelentése 7-klór-csoport;
    R2 jelentése H;
    V jelentése -CO2R7;
    Z jelentése (e) általános képletü csoport;
    R7 jelentése H;
    R8 jelentése tio-metil-csoport; és p jelentése 1.
  56. 56. A 8. igénypont szerinti következő sztereoizomer:
    (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -naft i I)-1 -neopenti l-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-L-S-metil-cisztein.
  57. 57. A 39. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél
    T jelentése pirrolidin-1-il gyűrű.
  58. 58. Az 57. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél
    R4 jelentése neopentilcsoport;
    Rí jelentése 7-klór-csoport;
    R2 jelentése H;
    Z jelentése L-prolin-N-karbonil- vagy D-prolin-N-karbonilcsoport.
  59. 59. Az 58. igénypont szerinti következő sztereoizomer:
    ·· ···· · ···· · • « · ·· · · ···· · · * · • · · · · · · · ······» ··· · V
    151 (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti 1)-1 -neopentil-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-L-prolin.
  60. 60. Az 58. igénypont szerinti következő vegyület:
    (-)-N-[transz-7-klór-5-(1 -nafti l)-1 -neopenti I-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1 -benzotiazepin-3-acetil]-D-prolin.
  61. 61. A 2. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél a C3 és C5 szubsztituensek transz-helyzetűek,
    Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, Ci-4 alkil-, C1.4 alkoxi-, hidroxil-, trifluor-metil-, C,.4 alkil-tio-, 1-9 fluoratommal fluorozott C1.4 alkoxi- vagy Rí és R2 együttesen egy etilén-dioxi gyűrűt alkot;
    R3 jelentése H;
    R9 jelentése C1.4 alkoxi-csoport;
    X jelentése oxicsoport;
    Y jelentése karbonilcsoport;
    V jelentése -CO2R7 vagy tetrazol-5-il-csoport; és
    Z jelentése karboxil-, tetrazol-5-il-csoport, (b), (c) vagy (e) általános képletü csoport.
  62. 62. A 61. igénypont szerinti vegyületek közül azok, melyeknél
    Rí jelentése 7-klór-csoport;
    R2 jelentése H;
    R4 jelentése neopentilcsoport;
    Rg jelentése metoxicsoport; és
    T jelentése piperidin-1-il gyűrű.
  63. 63. A 62. igénypont szerinti következő vegyületek:
    152 transz-7-klór-5-(4-metoxi-naftalén-1 -i 1)-1 -neopenti 1-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-ecetsav;
    N-[transz-7-klór-5-(4-metoxi-nafta I én-1 -i I) -1 -neopenti I-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-izonipekotinsav.
    N-[transz-7-klór-5-(4-metoxi-nafta lén-1 -il)-1 -neopenti I-1,2,3,5-tetrahidro-2-oxo-4,1 -benzoxazepin-3-acetil]-nipekotinsav.
  64. 64. Gyógyászati készítmény hiperkoleszterinémia atherosclerosis, gombafertőzések, Alzheimer-kór vagy acne kezelésére emlősökben, mely az 1-63. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
HU9503783A 1994-12-23 1995-12-22 Benzoxazepine and benzothiazepine derivatives of squvalen syntetase inhibitor activity and pharmaceutical compositions containing them HUT74672A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36271394A 1994-12-23 1994-12-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9503783D0 HU9503783D0 (en) 1996-04-29
HUT74672A true HUT74672A (en) 1997-01-28

Family

ID=23427229

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503783A HUT74672A (en) 1994-12-23 1995-12-22 Benzoxazepine and benzothiazepine derivatives of squvalen syntetase inhibitor activity and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5770594A (hu)
JP (1) JPH10500702A (hu)
KR (1) KR960022510A (hu)
CN (1) CN1133287A (hu)
AU (1) AU4067795A (hu)
BG (1) BG100248A (hu)
BR (1) BR9505995A (hu)
CA (1) CA2207772A1 (hu)
CZ (1) CZ344795A3 (hu)
FI (1) FI972696A (hu)
GT (1) GT199500058A (hu)
HU (1) HUT74672A (hu)
IL (1) IL116399A0 (hu)
IS (1) IS4312A (hu)
LV (1) LV11325B (hu)
MA (1) MA23746A1 (hu)
MX (1) MX9704683A (hu)
NO (1) NO955288L (hu)
OA (1) OA10204A (hu)
PE (1) PE60096A1 (hu)
PL (1) PL311997A1 (hu)
SI (1) SI9500393A (hu)
SK (1) SK158795A3 (hu)
TN (1) TNSN95133A1 (hu)
TR (1) TR199501644A2 (hu)
WO (1) WO1996020184A1 (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6537987B1 (en) * 1996-06-20 2003-03-25 Pfizer Inc. 4,1-benzoxazepines or 4,1-benzothiazepines and their use as squalene synthetase inhibitors
US5965553A (en) * 1996-06-20 1999-10-12 Pfizer Inc. Squalene synthetase inhibitors
DE19716120A1 (de) * 1997-04-17 1998-10-22 Europ Lab Molekularbiolog Verwendung von cholesterinsenkenden Mitteln
US20060141036A1 (en) * 1997-12-12 2006-06-29 Andrx Labs Llc HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation
US6403576B1 (en) * 1998-08-24 2002-06-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Antifungal and antiparasitic compounds
US20020054871A1 (en) * 1999-04-12 2002-05-09 Yadong Huang Methods and compositions for use in the treatment of hyperlipidemia
US20020107173A1 (en) * 1999-11-04 2002-08-08 Lawrence Friedhoff Method of treating amyloid beta precursor disorders
EP1225880A2 (en) * 1999-11-04 2002-07-31 Andrx Corporation Use of a hmg-coa reductase inhibitor for treating amyloid beta precursor disorders
ATE434615T1 (de) 2000-11-21 2009-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyltransferase hemmende benzoheterocyclische derivate
WO2008121602A1 (en) * 2007-03-29 2008-10-09 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
GB0803747D0 (en) * 2008-02-29 2008-04-09 Martin Enzyme and receptor modulation

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69332792T2 (de) * 1992-04-20 2004-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd 4,1-Benzoxazepinderivate als Squalen-Synthetase Inhibitoren und ihre Verwendung zur Behandlung von Hypercholesterämie und als Fungizide
AU678503B2 (en) * 1993-09-24 1997-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors
US5807834A (en) * 1994-09-20 1998-09-15 Pfizer Inc. Combination of a cholesterol absorption inhibitor and a cholesterol synthesis inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
OA10204A (en) 1996-12-18
PL311997A1 (en) 1996-06-24
CZ344795A3 (en) 1996-09-11
HU9503783D0 (en) 1996-04-29
AU4067795A (en) 1996-07-04
LV11325B (en) 1997-02-20
FI972696A0 (fi) 1997-06-23
TNSN95133A1 (fr) 1996-02-06
FI972696A (fi) 1997-06-23
IS4312A (is) 1996-06-24
KR960022510A (ko) 1996-07-18
IL116399A0 (en) 1996-03-31
MA23746A1 (fr) 1996-07-01
PE60096A1 (es) 1996-12-28
CA2207772A1 (en) 1996-07-04
WO1996020184A1 (en) 1996-07-04
NO955288L (no) 1996-06-24
CN1133287A (zh) 1996-10-16
JPH10500702A (ja) 1998-01-20
NO955288D0 (no) 1995-12-22
BG100248A (en) 1996-07-31
SK158795A3 (en) 1997-01-08
TR199501644A2 (tr) 1996-11-21
MX9704683A (es) 1997-09-30
SI9500393A (en) 1997-04-30
GT199500058A (es) 1997-06-05
US5770594A (en) 1998-06-23
LV11325A (lv) 1996-06-20
BR9505995A (pt) 1997-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6537987B1 (en) 4,1-benzoxazepines or 4,1-benzothiazepines and their use as squalene synthetase inhibitors
US6166005A (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
AU2010274913B2 (en) Oxazine derivatives and their use as BACE inhibitors for the treatment of neurological disorders
AU2010338365B2 (en) Pyrazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US9227956B2 (en) Substituted amide compounds
US5965553A (en) Squalene synthetase inhibitors
EA020008B1 (ru) Производные оксазина и их применение для лечения неврологических нарушений
IL111670A (en) Isoxazoline compounds as anti-inflammatory substances
CN103402987A (zh) 6-氨基-2-苯基氨基-1h-苯并咪唑-5-甲酰胺衍生物及其作为微粒体前列腺素e2合酶-1抑制剂的用途
CZ173398A3 (cs) Inhibitory metaloproteinasy, farmaceutické prostředky je obsahující a jejich farmaceutické použití, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu
WO2012072033A1 (zh) 取代的2，3-二氮杂萘酮化合物及其用途
HUT74672A (en) Benzoxazepine and benzothiazepine derivatives of squvalen syntetase inhibitor activity and pharmaceutical compositions containing them
JP2000505063A (ja) アテローム性動脈硬化症の治療のためのアゼチジノン化合物
JP2005255675A (ja) 医薬組成物
US20160102074A1 (en) Substituted amide compounds
JP5868994B2 (ja) Ｋａｔｉｉ阻害剤
US6207664B1 (en) Squalene synthetase inhibitor agents
JP2003505367A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての３−アリールスルホニル−２−（置換メチル）プロパン酸誘導体
US20120101053A1 (en) Cathepsin cysteine protease inhibitors for the treatment of various diseases
EP1958941A1 (en) Oxazolidinones and their use as hypocholesterolemic agents
WO2012158399A1 (en) Condensed 2 - carbamoylpyridazinones as potassium channel modulators
CN114644640A (zh) 一种嘧啶甲酰胺类化合物及其应用
AU2013273640A1 (en) Oxazine derivatives and their use as BACE inhibitors for the treatment of neurological disorders
JP2001187777A (ja) スクシンアミド酸誘導体
JP2007332154A (ja) ベンゾオキサゼピン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal