JP2001187777A

JP2001187777A - スクシンアミド酸誘導体

Info

Publication number: JP2001187777A
Application number: JP2000005286A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Usui; 博幸碓井; Katsuharu Kagechika; 克治影近; Masahiro Ota; 雅浩太田; Aki Yokomizo; 亜紀横溝; Masatoshi Nagamochi; 雅敏永持; Kenjiro Yamamoto; 健二郎山本
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-01-05
Filing date: 2000-01-05
Publication date: 2001-07-10

Abstract

(57)【要約】（修正有）【解決手段】一般式１［Ａ¹およびＡ²は同一または異なって置換基を有するこ
ともあるＣ４〜７の２価の炭化水素基；Ａ³は置換基を
有することもあるＣ１〜４の２価の炭化水素基；Ａ⁴は
水素等；ａ¹およびａ²は同一または異なって単結合等；
Ｑ¹およびＱ²は同一または異なって置換基を有すること
もある環状炭化水素基等；Ｑ³は置換基を有することも
ある複素環基等；Ｘ¹はエステル化されることもあるカ
ルボキシル基を示す。］のスクシンアミド酸誘導体およ
びその塩。【効果】本スクシンアミド酸誘導体またはその塩は強
力なスクアレン合成酵素阻害作用を示し、高コレステロ
ール血症、高脂血症、動脈硬化症の予防および／または
治療用医薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、スクシンアミド酸
誘導体およびその塩、さらに詳しくは、スクアレン合成
酵素阻害作用に基づく高コレステロール血症、高脂血
症、動脈硬化症の予防および／または治療薬等の医薬と
して有用なスクシンアミド酸誘導体およびその塩に関す
る。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】動脈硬
化症の最大の危険因子としては高コレステロール血症が
挙げられるが、これに対する治療としては血中のコレス
テロールを低下させる薬剤の投与が有効である。現在、
コレステロール低下剤としてロバスタチン（米国特許第
４２３１９３８号）、プラバスタチン（米国特許第４３
４６２２７号）、シンバスタチン（米国特許第４４４４
７８４号）等のヒドロキシメチルグルタリルコエンザイ
ムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤が主に用いられ
ている。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素はコレステロール生合
成に関る律速酵素の一つであり、コレステロール生合成
経路の比較的上流に位置する酵素である。それより下流
で生成される主要な生成物としてはファルネシルピロリ
ン酸が挙げられるが、コレステロールはこのファルネシ
ルピロリン酸より数段階を経て生合成される。ここで、
同じくファルネシルピロリン酸を主要生成中間体として
生合成されることが知られているものには、例えば、ユ
ビキノン、ドリコール、ヘムＡ等の非ステロール性産物
がある。ユビキノンはミトコンドリア呼吸鎖の成分とし
て、またドリコールは糖タンパク質合成に関る長鎖アル
コールとして生体内において非常に重要な役割を果たし
ている。したがって、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の
投与においてはコレステロールのみならず他の生体必須
成分の生合成をも阻害してしまう可能性が大きく、この
ことによる副作用が懸念される。このことから、ＨＭＧ
−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は必ずしも最良のコレステロー
ル低下剤であるとは言えない。

【０００３】ユビキノン、ドリコール等の生体必須成分
の生合成を損なうことなくコレステロールの生合成を抑
えるためには、コレステロール生合成経路においてファ
ルネシルピロリン酸より下流の酵素を標的とするのが望
ましい。特に、ステロールの生合成に関る初発酵素であ
るスクアレン合成酵素を阻害することが望ましい。スク
アレン合成酵素を阻害する化合物としては、ザラゴジッ
クアシッド（Tetrahedron, ４８，４７，１０２２１−
１０２２６,１９９２）やスクアレスタチン（The Journ
al of Antibiotics, ４５，５，６３９−６４７，１９
９２）等の天然由来の化合物の他、合成化合物として
４，１−ベンゾオキサゼピン誘導体（欧州特許５６７０
２６号公告）、置換アミド酸誘導体（欧州特許６１１７
４９号公告）、α−ホスホノスルホン酸誘導体（Journa
l of Medicinal Chemistry, ３９，６６１−６６４，１
９９６）等の化合物等が知られている。しかしながら、
何れの化合物群においても経口投与で十分なコレステロ
ール合成阻害作用、もしくは血中コレステロール低下作
用が示されているとは言いがたく、また作用の選択性に
ついても明らかにされていないなど医薬品として供され
るには疑問が残る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、スクアレ
ン合成酵素を阻害することによってコレステロール合成
阻害作用または血中コレステロール低下作用を有する高
コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症の予防およ
び／または治療薬の提供を目的として、鋭意研究を重ね
た結果、下記式（１）で表される化合物またはその塩が
その目的を達成することを見出し本発明を完成させた。

【０００５】すなわち、本発明は次の式（１）

【０００６】

【化３】

【０００７】［式中、Ａ¹およびＡ²は同一または異なっ
て置換基を有することもある炭素数４〜７の２価の炭化
水素基を示し；Ａ³は置換基を有することもある炭素数
１〜４の２価の炭化水素基を示し；Ａ⁴は水素原子また
は次の一般式（２）

【０００８】

【化４】

【０００９】（式中、Ｘ²はエステル化されることもあ
るカルボキシル基を示し、Ａｌｋは置換基を有すること
もある炭素数１〜４のアルキレン基を示す。）で表わさ
れる基を示し；ａ¹およびａ²は同一または異なって単結
合、−Ｏ−または−Ｎ（Ａ⁵）−を示し（ここでＡ⁵は水
素原子、水酸基または置換基を有することもある炭化水
素基を示す。）；Ｑ¹およびＱ²は同一または異なって置
換基を有することもある環状炭化水素基または置換基を
有することもある複素芳香環基を示し；Ｑ³は置換基を
有することもある複素環基、脱プロトン化しうる水素原
子を有する複素環基または置換基を有することもあるア
シルカルバモイル基を示し；Ｘ¹はエステル化されるこ
ともあるカルボキシル基を示す。］で表わされるスクシ
ンアミド酸誘導体およびその塩を提供するものである。

【００１０】

【発明の実施の形態】以下、本発明の式（１）で表わさ
れるスクシンアミド酸誘導体における置換基につき、説
明する。

【００１１】Ａ¹およびＡ²で示される置換基を有するこ
ともある炭素数４〜７の２価の炭化水素基としては、置
換基を有することもある直鎖状または分枝状のアルキレ
ン基、直鎖状または分枝状のアルケニレン基、直鎖状ま
たは分枝状のアルキニレン基等を挙げることができる。

【００１２】直鎖状または分枝状のアルキレン基として
は、テトラメチレン基、ブチレン基、ペンタメチレン
基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基等を挙げるこ
とができる。直鎖状または分枝状のアルケニレン基とし
ては、１−ブテニレン基、２−ブテニレン基、１−ペン
テニレン基、２−ペンテニレン基、１−ヘキセニレン
基、２−ヘキセニレン基、３−ヘキセニレン基等を挙げ
ることができる。直鎖状または分枝状のアルキニレン基
としては、１−ブチニレン基、２−ブチニレン基、１−
ペンチニレン基、２−ペンチニレン基、１−ヘキシニレ
ン基、２−ヘキシニレン基、３−ヘキシニレン基等を挙
げることができる。このうち、ペンタメチレン基、２−
ペンテニレン基、２−ペンチニレン基が好ましく、ペン
タメチレン基が特に好ましい。

【００１３】Ａ³で示される置換基を有することもある
炭素数１〜４の２価の炭化水素基としては、直鎖状また
は分枝状のアルキレン基、直鎖状または分枝状のアルケ
ニレン基、直鎖状または分枝状のアルキニレン基等を挙
げることができる。直鎖状または分枝状のアルキレン基
としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、
プロピレン基、テトラメチレン基、ブチレン基を挙げる
ことができる。直鎖状または分枝状のアルケニレン基と
しては、プロペニレン基、１−ブテニレン基、２−ブテ
ニレン基等を挙げることができる。直鎖状または分枝状
のアルキニレン基としては、プロピニレン基、１−ブチ
ニレン基、２−ブチニレン基等を挙げることができる。
このうち、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基が
好ましい。

【００１４】Ｘ¹およびＸ²で示されるエステル化される
こともあるカルボキシル基としては、カルボキシル基の
他に、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカル
ボニル基、アルカノイルオキシアルコキシカルボニル
基、アルコキシカルボニルオキシアルコキシカルボニル
基、カルバモイルオキシアルコキシカルボニル基等を挙
げることができる。

【００１５】ここで、アルコキシカルボニル基として
は、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカ
ルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブト
キシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基な
どのＣ_1-7アルコキシカルボニル基を挙げることができ
る。アルケニロキシカルボニル基としては、例えば、ア
リルオキシカルボニル基、２−ブテニルオキシカルボニ
ル基などのＣ_2-7アルケニロキシカルボニル基を挙げる
ことができる。アルカノイルオキシアルコキシカルボニ
ル基としては、例えば、アセトキシメトキシカルボニル
基、１−アセトキシエトキシカルボニル基、ピバロイル
オキシメトキシカルボニル基、１−ピバロイルオキシエ
トキシカルボニル基などのＣ_2-7アルカノイルオキシＣ
_1-7アルコキシカルボニル基を挙げることができる。ア
ルコキシカルボニルオキシアルコキシカルボニル基とし
ては、例えば、１−（エトキシカルボニルオキシ）エト
キシカルボニル基、１−（シクロヘキシルカルボニルオ
キシ）エトキシカルボニル基などのＣ_1-7アルコキシカ
ルボニルオキシＣ_1-7アルコキシカルボニル基を挙げる
ことができる。カルバモイルオキシアルコキシカルボニ
ル基としては、例えば、カルバモイルオキシメトキシカ
ルボニル基などのカルバモイルオキシＣ_1-7アルコキシ
カルボニル基を挙げることができる。また、これら以外
に（４−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−
５−イル）メトキシカルボニル基なども挙げることがで
きる。これらのうち、特に好ましいＸ¹およびＸ²はカル
ボキシル基、アルコキシカルボニル基、ピバロイルオキ
シメトキシカルボニル基である。

【００１６】Ａｌｋで示される置換基を有することもあ
る炭素数１〜４のアルキレン基としては、直鎖状または
分枝状のアルキレン基を意味し、具体的にはメチレン
基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テト
ラメチレン基、ブチレン基を挙げることができる。

【００１７】上述の置換基Ａ¹、Ａ²、Ａ³およびＡｌｋ
は、さらに置換基を有することがあり、これらに置換す
る置換基としては、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ハロ
ゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、置換基を有す
ることもあるカルバモイル基、アルカノイル基、アルキ
ル基、アルコキシル基、エステル化されることもあるカ
ルボキシル基、アリール基、アリールオキシ基およびア
ロイル基から任意に選ばれる１〜５個を挙げることがで
きる。ここで、ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子等を挙げることができる。
アルキルアミノ基としては、モノまたはジ−アルキルア
ミノ基を挙げることができ、具体的には、メチルアミノ
基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピル
アミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジ
エチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等のモノ−また
はジ−Ｃ_1-7アルキルアミノ基を挙げることができる。
また、置換基を有することもあるカルバモイル基として
は、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−
エチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−ヒドロキシカル
バモイル基、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル
基、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−エチルカルバモイル基等のＣ
_1-7アルキル基および／またはヒドロキシル基が置換す
ることもあるカルバモイル基を挙げることができる。ア
ルカノイル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロ
ピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル
基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等
のＣ_1-7アルカノイル基を挙げることができる。アルキ
ル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ_1-7アルキ
ル基を挙げることができる。アルコキシル基としては、
メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、イソプ
ロポキシル基、ｔｅｒｔ−ブトキシル基等のＣ_1-7アル
コキシル基を挙げることができる。エステル化されるこ
ともあるカルボキシル基としては、カルボキシル基の
他、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プ
ロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のＣ _1-7アルコキシ
カルボニル基を挙げることができる。アリール基として
は、フェニル基、ナフチル基等を挙げることができ、ア
リールオキシ基としては、フェノキシ基、ナフトキシ基
等を挙げることができ、アロイル基としては、ベンゾイ
ル基、トルオイル基、ナフトイル基等を挙げることがで
きる。

【００１８】Ｑ¹およびＱ²で示される置換基を有するこ
ともある環状炭化水素基としては、炭素数６〜１８の飽
和または不飽和の単環式または縮合多環式炭化水素基が
を挙げることができ、例えば、フェニル基、ナフチル
基、アントリル基、フェナントリル基、インダニル基、
インデニル基等を挙げることができる。これらの基にお
いて構造異性がある場合は、それらはすべて本発明に含
まれる。本発明においては、中でもフェニル基、２−ナ
フチル基などが好ましい。

【００１９】これらの環状炭化水素基の置換基として
は、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、アミ
ノ基、アルキルアミノ基、置換基を有することもあるカ
ルバモイル基、アルカノイル基、アルキル基、アルコキ
シル基、エステル化されることもあるカルボキシル基、
アリール基、アリールオキシ基およびアロイル基からの
任意に選ばれる１〜５個を挙げることができる。ここ
で、ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子を挙げることができる。アルキルアミ
ノ基としてはモノ−またはジアルキルアミノ基を挙げる
ことができ、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミ
ノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−
ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ
基、エチルメチルアミノ基等のモノ−またはジ−Ｃ_1-7
アルキルアミノ基等を挙げることができる。置換基を有
することもあるカルバモイル基としては、Ｎ−メチルカ
ルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−プロピ
ルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、
Ｎ−ヒドロキシカルバモイル基、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−
メチルカルバモイル基、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−エチルカ
ルバモイル基等のＣ_1-7アルキル基および／またはヒド
ロキシル基が置換することもあるカルバモイル基を挙げ
ることができる。アルカノイル基としては、ホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブ
チリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル
基、ヘキサノイル基等のＣ_1-7アルカノイル基を挙げる
ことができる。アルキル基としては、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基等のＣ_1-7アルキル基を挙げることができる。アル
コキシル基としては、メトキシル基、エトキシル基、プ
ロポキシル基、イソプロポキシル基、ｔｅｒｔ−ブトキ
シル基等のＣ_1-7アルコキシル基を挙げることができ
る。エステル化されることもあるカルボキシル基として
は、カルボキシル基の他、メトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソ
プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、
ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル基などのＣ_1-7アルコキシカルボニル基を挙げ
ることができる。アリール基としては、フェニル基、ナ
フチル基等を挙げることができ、アリールオキシ基とし
ては、フェノキシ基、ナフトキシ基等を挙げることがで
き、アロイル基としては、ベンゾイル基、トルオイル
基、ナフトイル基等を挙げることができる。

【００２０】また、Ｑ¹およびＱ²で示される置換基を有
することもある複素芳香環基としては、フリル基、チエ
ニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリ
ル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル
基、ピラゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、
１，２，４−オキサジアゾリル基、フラザニル基、１，
２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリ
ル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリ
アゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニ
ル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ベンゾフラニル
基、イソベンゾフラニル基、ベンゾ［ｂ］チエニル基、
インドリル基、イソインドリル基、１Ｈ−インダゾリル
基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、
１，２−ベンズイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル
基、１，２−イソベンゾチアゾリル基、１Ｈ−ベンゾト
リアゾリル基、イミダゾピリジル基、キノリル基、イソ
キノリル基、シンノリル基、キナゾリニル基、キノキサ
リニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プリニ
ル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、α−カルボリ
ニル基、β−カルボリニル基、γ−カルボリニル基等を
挙げることができ、中でもオキサゾリル基、イミダゾリ
ル基、チアゾリル基、ピリジル基などが好ましい。

【００２１】Ｑ³で示される置換基を有することもある
複素環基は、複素芳香環基とその他の複素環基を意味す
る。複素芳香環基は、上述のＱ¹およびＱ²で示されるも
のと同様のものを意味する。その他の複素環基として
は、ピロリジル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、
ピペラジニル基等を挙げることができ、中でもピロリジ
ル基、モルホリニル基などが好ましい。

【００２２】Ｑ¹、Ｑ²およびＱ³で示される複素環基ま
たは複素芳香環基の置換基としては、シアノ基、ハロゲ
ン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキル基、ア
ルコキシル基およびエステル化されることもあるカルボ
キシル基から選ばれる任意の１〜５個を挙げることがで
きる。ここでハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ
基、アルキル基、アルコキシ基およびエステル化される
こともあるカルボキシル基としては前記と同様のものを
挙げることができる。

【００２３】Ｑ³で示される脱プロトン化しうる水素原
子を有する複素環基としては、テトラゾリル基、４，５
−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリ
ル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１，２，４−
オキサジアゾリル基、２，３−ジヒドロ−３−オキソ−
１，２，４−オキサジアゾリル基、２，３−ジヒドロ−
３−チオキソ−１，２，４−オキサジアゾリル基、３，
５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジニル基、
４，５−ジヒドロ−５−オキソ−イソオキサゾリル基、
４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−イソオキサゾリル
基、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１，３，４−オキ
サジアゾリル基、２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，
２，４−トリアゾリル基、２，３−ジヒドロ−３−チオ
キソ−１，２，４−トリアゾリル基、２，５−ジヒドロ
−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル基などを挙
げることができ、中でもテトラゾリル基、２，３−ジヒ
ドロ−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル基、
２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジア
ゾリル基などが好ましい。

【００２４】Ｑ³で示される置換基を有することもある
アシルカルバモイル基としては、例えば、以下の式で示
される

【００２５】

【化５】

【００２６】などを挙げることができる。ここで、Ｒ¹
としては、水素原子または直鎖状または分枝状のアルキ
ル基を意味するものを挙げることができ、アルキル基と
しては、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基などを挙げることができる。このうちＲ¹とし
ては、水素原子が好ましい。また、Ｒ²としては、直鎖
状または分枝状のアルキル基またはアリール基を意味す
るものを挙げることができる。アルキル基としてはメチ
ル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基など
を挙げることができ、アリール基としてはフェニル基、
４−メチルフェニル基、ナフチル基などを挙げることが
できる。このうちＲ²としてはアルキル基が好まし、メ
チル基がより好ましい。

【００２７】本発明の式（１）で表わされるスクシンア
ミド酸誘導体の塩としては、薬理学的に許容なものであ
れば特に限定されるものではない。例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などの
金属塩、例えば、アンモニウム塩、例えば、トリメチル
アミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、ト
リエタノールアミン塩、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩など
の有機アミン塩などを挙げることができる。

【００２８】また、本発明の式（１）で表わされるスク
シンアミド酸誘導体は、その構造中の不斉炭素に基づ
く、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の
立体異性体が存在する場合があるが、本発明において
は、これら全ての立体異性体およびそれらの混合物をも
包含する。また、本発明の式（１）で表わされるスクシ
ンアミド酸誘導体またはその塩は、水和物または種々の
溶媒和物として存在する場合があるが、本発明において
は、これらのものも包含する。

【００２９】本発明の式（１）で表わされるスクシンア
ミド酸誘導体のうち、好ましい具体例としては、以下に
示す化合物、その塩、それらの立体異性体、それらの水
和物、溶媒和物を挙げることができる。

【００３０】（２Ｒ，３Ｒ）−３−［５−（３，４−ジ
メチルフェニル）ペンチルオキシ］−２−ヒドロキシ−
３−［Ｎ−［５−（２−ナフチル）ペンチル］−Ｎ−
［［１Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾール−５−イル］メチ
ル］カルバモイル］プロピオン酸（２Ｒ，３Ｒ）−３−［５−（３，４−ジメチルフェニ
ル）ペンチルオキシ］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−
［５−（２−ナフチル）ペンチル］−Ｎ−［２−［１Ｈ
（又は３Ｈ）−テトラゾール−５−イル］エチル］カル
バモイル］プロピオン酸（２Ｒ，３Ｒ）−３−［５−（３，４−ジメチルフェニ
ル）ペンチルオキシ］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−
［［Ｎ−（メチルスルホニル）カルバモイル］メチル］
−Ｎ−［５−（２−ナフチル）ペンチル］カルバモイ
ル］プロピオン酸（２Ｒ，３Ｒ）−３−［５−（３，４−ジメチルフェニ
ル）ペンチルオキシ］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−
［２−［Ｎ−（メチルスルホニル）カルバモイル］エチ
ル］−Ｎ−［５−（２−ナフチル）ペンチル］カルバモ
イル］プロピオン酸（２Ｒ，３Ｒ）−３−［Ｎ−［（２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリール−５−イ
ル）メチル］−Ｎ−［５−（２−ナフチル）ペンチル］
カルバモイル］−３−［５−（３，４−ジメチルフェニ
ル）ペンチルオキシ］−２−ヒドロキシプロピオン酸（２Ｒ，３Ｒ）−３−［Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ
−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリール−５−
イル）エチル］−Ｎ−［５−（２−ナフチル）ペンチ
ル］カルバモイル］−３−［５−（３，４−ジメチルフ
ェニル）ペンチルオキシ］−２−ヒドロキシプロピオン
酸（２Ｒ，３Ｒ）−３−［Ｎ−［２−（２，５−ジヒドロ
−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）エチル］−Ｎ−［５−（２−ナフチル）ペンチル］
カルバモイル］−３−［５−（３，４−ジメチルフェニ
ル）ペンチルオキシ］−２−ヒドロキシプロピオン酸

【００３１】ところで、動脈硬化症発生の機序について
は今なお多くの不明な点があるものの、低比重リポ蛋白
質（ＬＤＬ）が酸化を受けて酸化ＬＤＬに変性すること
の重要性が指摘されている。すなわち、血管内皮におい
て酸化を受けた酸化ＬＤＬはマクロファ−ジにより取り
込まれるが、この取り込みが昂じてマクロファージその
ものは中に大量のコレステロールエステルを蓄積し、最
終的には泡沫化してしまう。このことにより血管内皮は
破綻をきたしてゆく。これが動脈硬化の初期段階とされ
る。したがって、動脈硬化の発生を抑える方策として
は、コレステロールの生合成を抑制すること、およびそ
れによってＬＤＬの生成量を抑制することの他、ラジカ
ルスカベンジャーなどの抗酸化物質などによって積極的
にＬＤＬの酸化（変性）を阻害するか、あるいは例えば
鉄イオンに対するキレーション等によって酸化を起こす
原因となる活性酸素等の発生を抑制すること等が望まし
いと考えられる。以上のような観点から、スクアレン合
成酵素阻害剤のように生体内の抗酸化物質であるユビキ
ノンやドリコールの生合成を何ら損なわないでコレステ
ロールを低下させることは有効性および安全性の面から
その意義は大きく、さらにはスクアレン合成酵素阻害作
用に抗酸化作用、すなわちＬＤＬの酸化（変性）阻害作
用が備わっている化合物はより高い有効性が期待でき
る。

【００３２】本発明のスクシンアミド酸誘導体およびそ
の塩中には上記のような抗酸化作用を併せ持った化合物
をも包含している。

【００３３】以下に、本発明の式（１）で表わされるス
クシンアミド酸誘導体またはその塩の製造方法につい
て、説明する。

【００３４】本発明のスクシンアミド酸誘導体またはそ
の塩（以下、化合物（１）と記載することもあり、他の
誘導体についても同様である。）は、例えば、国際公開
ＷＯ９８／２９３８０号公報等に記載の方法、またはそ
れに準ずる方法にしたがって製造することができる。

【００３５】例えば、化合物（１）におけるＲ³が水素
原子を意味する化合物（１−１）は、次の反応式（Ａ）
にしたがって製造することができる。［反応式（Ａ）］

【００３６】

【化６】

【００３７】［式中、Ｒ³はカルボン酸のエステル基を
示し、Ａ^4aは前記Ａ⁴と同じものを示すほか、水酸基の
保護基をも示す。Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、Ｑ¹、Ｑ²、
Ｑ³、ａ¹およびａ²は前記と同じ。］化合物（３）は、国際公開ＷＯ９８／２９３８０号公報
に記載の方法にしたがって製造することできる。

【００３８】化合物（３）と化合物（４）から化合物
（５）を製造する方法は、不活性溶媒中、化合物（３）
１モルに対して化合物（４）を１モルないしは過剰モ
ル、好ましくは１〜２モルを縮合剤と共に作用させるこ
とにより行われる。また、必要によりトリエチルアミ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチ
ルアミン等の塩基の存在下に行ってもよく、さらに１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド等のＮ−ヒドロ
キシ化合物あるいは４−ニトロフェノール、２，４−ジ
ニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノー
ル、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物を反
応促進剤として添加してもよい。不活性溶媒としては、
例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタ
ン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル等の溶媒、
またはそれらの混合物等を挙げることができる。縮合剤
としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾリルオキ
シ−トリス［ピロリジノ］−ホスホニウムヘキサフル
オロホスフェート等を挙げることができ、通常、化合物
（３）１モルに対し、縮合剤を１モルないしは過剰モ
ル、好ましくは１〜３モルを用いればよい。反応温度
は、通常、−１００℃ないし反応に用いる溶媒の沸点ま
で、好ましくは−２０℃から３０℃であり、反応時間
は、通常、１０分から４８時間、好ましくは３０分から
２４時間である。

【００３９】ここで上記反応式（Ａ）の化合物（１−
１）において、Ａ⁴が水素原子の場合は化合物（３）の
Ａ^4aが水酸基の保護基であることが好ましい。この場
合、下記反応式（Ａ’）に示す方法により、化合物（１
−１）を製造することができる。［反応式（Ａ’）］

【００４０】

【化７】

【００４１】化合物（５）のＡ^4a（この場合は水酸基の
保護基）を除去して化合物（５’）に変換する方法は、
保護基Ａ^4aの種類によりその除去方法は異なるが、文献
記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オー
ガニック・シンセシス（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏ
ｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ）、第２版、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅ
ｎ）、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）
著、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社（１９９１
年）参照］またはそれに準ずる方法に従って行うことが
できる。例えば、Ａ^4aがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル基の場合は、テトラブチルアンモニウムフルオリド
により容易に除去することができる。テトラヒドロフラ
ン、ベンゼン、ジエチルエーテル等の不活性溶媒中、化
合物（５）１モルに対してテトラブチルアンモニウム
フルオリドを通常１モルないし過剰モル、好ましくは１
〜３モルを用い、必要により酢酸を１モルないし過剰モ
ル、好ましくは１〜３モルの存在下に行えばよい。反応
温度は通常−７８℃ないし反応に用いる溶媒の沸点ま
で、好ましくは−２０℃から３０℃であり、反応時間は
通常１０分から５日間、好ましくは０．５時間から２４
時間である。上記化合物（５）は、次の反応式（Ｂ）に
したがって製造することもできる。［反応式（Ｂ）］

【００４２】

【化８】

【００４３】［式中、Ｑ^3aはＱ³に変換可能な官能基、
例えば、−ＣＯＯＲ⁴または−ＣＮ等を示し、Ｒ⁴はカル
ボン酸のエステル基を示す。Ｒ³、Ａ¹、Ａ²、Ａ³、
Ａ^4a、Ｑ¹、Ｑ²、Ｑ³、ａ¹およびａ²は前記と同じ。］化合物（３）と化合物（４ａ）から化合物（５ａ）を製
造する方法は、前記化合物（３）と化合物（４）から化
合物（５）を製造する方法と同様である。

【００４４】化合物（５ａ）のＱ^3aをＱ³に変換するこ
とにより、化合物（５）を製造する方法を以下に具体的
に示す。

【００４５】化合物（５）におけるＱ³が脱プロトン化
しうる水素原子を有する複素環基、例えばテトラゾリル
基の場合は、カルボン酸化合物（５ａ−２）またはシア
ノ基を有する化合物（５ａ−３）を用いて製造すること
ができる。

【００４６】カルボン酸化合物（５ａ−２）を用いる方
法としては、例えばカルボキシル基をアミド基に変換
後、テトラゾリル基に導くこと等を挙げることができ
る。カルボキシル基をアミド基に変換するには、例え
ば、３−アミノプロピオニトリルとカルボン酸化合物
（５ａ−２）を縮合させることで行うことができる。縮
合反応は、前記の化合物（３）と化合物（４）から化合
物（５）を製造する方法と同様の方法を用いることがで
きる。このアミド基をテトラゾリル基へ変換する方法と
しては、例えば、文献記載の方法（Ｊ．Ｖ．Ｄｕｎｃｉ
ａら、ジャーナル・オブ・オーがニック・ケミストリ
ー，５６巻，２３９５−２４００頁，１９９１年，また
はＥ．Ｗ．Ｔｈｏｍａｓ，シンセシス．７６７頁，１９
９３年等）によって行うことができる。

【００４７】すなわち、アミド基にトリメチルシリルア
ジドまたはアジ化ナトリウム等を作用させ、１−（２−
シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾリル基とした後、塩基
で処理することによりテトラゾリル基へ導く方法等を挙
げることができる。トリメチルシリルアジドを用いる方
法は、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ジエチルエーテ
ル、塩化メチレン、アセトニトリル等の不活性溶媒中、
アミド基を有する化合物１モルに対し、トリメチルシリ
ルアジドおよび縮合剤としてトリフェニルホスフィンと
アゾジカルボン酸ジエチルを、通常それぞれ１モルない
し過剰モル、好ましくは１〜３モルを用いて行われる。
反応温度は通常−７８℃ないし反応に用いる溶媒の沸点
まで、好ましくは０℃から５０℃であり、反応時間は通
常５時間から７日間、好ましくは５時間から４８時間で
ある。

【００４８】また、アジ化ナトリウムを用いる方法は、
テトラヒドロフラン、ベンゼン、ジエチルエーテル、塩
化メチレン、アセトニトリル等の不活性溶媒中、アミド
基を有する化合物１モルに対し、アジ化ナトリウムおよ
び無水トリフルオロメタンスルホン酸を、通常それぞれ
１モルないし過剰モル、好ましくは１〜３モルを用いて
行われる。反応温度は通常−７８℃ないし反応に用いる
溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から５０℃であり、反
応時間は通常５時間から３日間、好ましくは５時間から
２４時間である。

【００４９】さらに、１−（２−シアノエチル）−１Ｈ
−テトラゾリル基を塩基で処理する方法は、アセトニト
リル、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水
等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、塩基として１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、水
酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等
を、１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾリル基
を有する化合物１モルに対して、１ないし過剰モル、好
ましくは１〜５モルを用いて行われる。反応温度は通常
０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは１
０℃から５０℃であり、反応時間は通常０．５から１０
時間、好ましくは１時間から５時間である。

【００５０】シアノ基を有する化合物（５ａ−３）を用
いる方法としては、シアノ基を有する化合物（５ａ−
３）にトリメチルシリルアジドまたはアジ化ナトリウム
等を作用させて行う方法等を挙げることができる。トリ
メチルシリルアジドを用いる方法の場合、ベンゼン、ヘ
キサン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中、シアノ
基を有する化合物（５ａ−３）１モルに対して、トリメ
チルシリルアジドを通常１モルないし過剰モル、好まし
くは１〜３モル、また酸化ジブチルスズ（ＩＶ）を通常
０．０１モルないし過剰モル、好ましくは０．０５〜１
モルを用いて行われる。反応温度は通常０℃ないし反応
に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは５０℃から１５０
℃であり、反応時間は通常１０時間から４８時間、好ま
しくは１５時間から３０時間である。また、アジ化ナト
リウムを用いる場合は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミ
ド等の不活性溶媒中、塩化アルミニウム等のルイス酸、
塩化アンモニウムあるいは塩化ピリジニウム等の存在下
に、アジ化ナトリウムを作用させて行うことができる。
シアノ基を有する化合物（５ａ−３）１モルに対して、
通常それぞれ１モルないし過剰モル、好ましくは１〜３
モルを用いる。反応温度は通常５０℃ないし反応に用い
る溶媒の沸点まで、好ましくは８０℃から１５０℃であ
り、反応時間は通常１０時間から４８時間、好ましくは
１５時間から３０時間である。

【００５１】化合物（５）におけるＱ³が、脱プロトン
化しうる水素原子を有する複素環基、例えば２，３−ジ
ヒドロ−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル基
の場合は、カルボン酸（５ａ−２）を用いて製造するこ
とができる。例えばカルボキシル基をヒドラジドに変換
後、カルボニル化すること等により製造することができ
る。

【００５２】カルボキシル基をヒドラジドに変換する方
法は、例えば、前記化合物（３）と化合物（４）から化
合物（５）を製造する方法において、化合物（４）の代
わりにヒドラジン水和物を用いることにより行われる。
得られたヒドラジドをカルボニル化するには、カルボニ
ル化剤としてカルボニルジイミダゾール、フォスゲン等
を用い、溶媒としてジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、塩化メチレン、酢酸エチル等を用
い、また必要に応じてトリエチルアミン等の塩基の存在
下に行えばよい。ヒドラジド１モルに対して、カルボニ
ル化剤を１モルないし過剰モル、好ましくは１〜３モル
を用いる。反応温度は通常−３０℃ないし反応に用いる
溶媒の沸点まで、好ましくは０℃から５０℃であり、反
応時間は通常１時間から４８時間、好ましくは５時間か
ら２４時間である。

【００５３】化合物（５）におけるＱ³が、脱プロトン
化しうる水素原子を有する複素環基、例えば２，５−ジ
ヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル基の
場合は、シアノ基を有する化合物（５ａ−３）を用いて
製造することができる。例えば、シアノ基を有する化合
物（５ａ−３）にヒドロキシルアミンを作用させてヒド
ロキシアミジン化合物とし、さらに得られたヒドロキシ
アミジン化合物にチオカルボニルジイミダゾールを作用
させて環化すること等により製造することができる。シ
アノ基を有する化合物（５ａ−３）をヒドロキシアミジ
ン化合物に変換するには、トリエチルアミン、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の
溶媒中、シアノ基を有する化合物１モルに対して、塩酸
ヒドロキシルアミンを通常１ないし過剰モル、好ましく
は２〜５モルを用いて行うことができる。反応温度は３
０℃から１５０℃、好ましくは５０℃から１００℃、反
応時間は１〜２４時間、好ましくは５〜１０時間であ
る。得られたヒドロキシアミジン化合物を環化せしめる
には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエー
テル等の溶媒中、チオカルボニルジイミダゾールを通常
１モルないし過剰モル、好ましくは１〜３モルを用い
て、０℃から５０℃にて０．５時間程度作用させた後、
さらにテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエー
テル等の溶媒中、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体
を通常１モルないし過剰モル、好ましくは３〜１０モル
を用いて、０℃から５０℃にて１から４８時間作用させ
ることにより行うことができる。

【００５４】化合物（５）におけるＱ³がアシルカルバ
モイル基、例えばＮ−（メチルスルホニル）カルバモイ
ル基の場合は、カルボン酸化合物（５ａ−２）を用いて
製造することができる。例えば、カルボン酸化合物（５
ａ−２）とメタンスルホンアミドを縮合させる方法等が
挙げられる。この縮合反応は、例えば、前記化合物
（３）と化合物（４）から化合物（５）を製造する方法
において、化合物（４）の代わりにメタンスルホンアミ
ドを用いることにより行われるほか、カルボン酸化合物
（５ａ−２）のカルボキシル基をテトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジエチルエーテル等の溶媒中、カルボニル
ジイミダゾール等で活性化した後に、１，８−ジアザビ
シクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の塩基の存在
下、メタンスルホンアミドを作用させることにより行わ
れる。カルボニルジイミダゾールは、カルボン酸化合物
（５ａ−２）１モルに対して１ないし過剰モル、好まし
くは２〜３モルを用いる。反応温度は０℃から１５０
℃、好ましくは１０℃から１００℃、反応時間は１〜２
４時間、好ましくは２〜６時間である。また、メタンス
ルホンアミドは１ないし過剰モル、好ましくは２〜３モ
ルを用いる。反応温度は−２０℃から１００℃、好まし
くは１０℃から５０℃、反応時間は１０分〜１０日間、
好ましくは１〜２４時間である。

【００５５】化合物（１−１）には、次の反応式（Ｃ）
にしたがって、カルボキシル基に新たにエステル基を導
入することができる。［反応式（Ｃ）］

【００５６】

【化９】

【００５７】［式中、Ｒ⁵はカルボン酸のエステル基を
示す。Ａ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、Ｑ¹、Ｑ²、Ｑ³、ａ¹および
ａ²は前記と同じ。］化合物（５）から化合物（１−１）、化合物（５’）か
ら化合物（１−１）および化合物（５ａ−１）から化合
物（５ａ−２）を製造する際におけるカルボン酸エステ
ル基のエステル基を除去する方法、さらに化合物（１−
１）から化合物（１−２）を製造する際におけるカルボ
ン酸にエステル基を導入する方法は、エステル基の種類
によりその除去および導入方法は異なるが、文献記載の
方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニッ
ク・シンセシス（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ
ｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第２
版、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）、Ｐ．
Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．ウッツ）著、Ｊｏｈ
ｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社（１９９１年）参照］
またはそれに準ずる方法に従って行うことができる。

【００５８】例えば、除去方法としては、酸または塩基
を用いる加水分解、パラジウム−炭素触媒やラネーニッ
ケル等の存在化に行う水素化、トリフルオロ酢酸の存在
化に行う方法等により行われる。

【００５９】以下、参考例、実施例および試験例を挙げ
て、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限
定されるものではない。

【００６０】

【参考例】参考例１（１）５−（２−ナフチル）ペンチルブロミド

【００６１】

【化１０】

【００６２】５−（２−ナフチル）−１−ペンタノール
（１５．０ｇ）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に溶解
し、氷水冷却下にピリジン（９．０４ｍｌ）とジブロモ
トリフェニルホスホラン（３８．４ｇ）を加えて１時間
攪拌した。酢酸エチルで希釈し、不溶固体をろ去した。
ろ液を減圧濃縮し、再び酢酸エチルを加えて不溶固体を
ろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル−ヘキサンで
溶出）にて精製し、標題化合物（１９．２ｇ）を淡黄色
油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２７６，２７８（Ｍ⁺）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．４６−１．５４（２
Ｈ，ｍ），１．６９−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８６
−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈ
ｚ），７．３８−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６０（１
Ｈ，ｓ），７．７５−７．８０（３Ｈ，ｍ）．

【００６３】（２）β−アラニンベンジルエステル
ｐ−トルエンスルホン酸塩（１００ｇ）をジエチルエ
ーテル（５００ｍｌ）と１規定炭酸カリウム水溶液（５
００ｍｌ）の混合液に加えて３０分間攪拌した。有機層
を分取し、さらに水層を酢酸エチルで５回抽出した。有
機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒
を溜去し、β−アラニンベンジルエステル（３７
ｇ、油状物）を得た。このものをアセトニトリル（６０
０ｍｌ）に溶解し、上記（１）の５−（２−ナフチル）
ペンチルブロミド（１４．１ｇ）と炭酸カリウム（１
０．６ｇ）を加えて１８時間加熱還流した。冷後、不溶
固体をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物を酢酸エ
チルに溶解し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下溶媒を溜去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（５％メタノール−塩化メチレンで
溶出）にて精製し、参考例１−（２）−ｂの化合物（１
２．２６ｇ）を得た。

【００６４】上記反応においてβ−アラニンベンジル
エステルｐ−トルエンスルホン酸塩に代えてグリシ
ンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩お
よび３−アミノプロピオニトリルを用い、それ以外は同
様な反応を行うことにより、参考例１−（２）−ａおよ
びｃの化合物を得た。

【００６５】

【化１１】

【００６６】

【表１】

【００６７】参考例２（２Ｒ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−［５
−（３，４−ジメチルフェニル）ペンチルオキシ］プロ
ピオン酸（国際公開ＷＯ９８／２９３８号公報，実施例
３１−（５）の化合物）（２．１９ｇ），参考例１−
（２）−ａの化合物（１．２３ｇ）と１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（１００ｍｇ）を塩化メチレン（７０
ｍｌ）に溶解した。氷水冷却攪拌下１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（０．９８ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。減圧
下濃縮し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を溜去し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸
エチル−ヘキサンで溶出）で精製し、参考例２−ａの化
合物（２．０５ｇ）を無色油状物として得た。

【００６８】上記反応において、参考例１−（２）−ａ
のアミンに代えて参考例１−（２）−ｂおよびｃのアミ
ンを用い、それ以外は同様な反応を行うことにより参考
例２−ｂおよびｃの化合物を得た。

【００６９】

【化１２】

【００７０】

【表２】

【００７１】

【表３】

【００７２】参考例３参考例２−ｂの化合物（１．３５ｇ）を酢酸エチル（３
０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素（０．１０
ｇ）を加えて、水素雰囲気下２５時間攪拌した。パラジ
ウム／炭素をろ別し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧下溜去して参考例３−ｂの化合物（１．１７
ｇ）を淡黄色油状物として得た。参考例２−ａの化合物
を上記同様に処理することにより参考例３− ａの化合
物を得た。

【００７３】

【化１３】

【００７４】

【表４】

【００７５】参考例４参考例３−ａの化合物（５．０８ｇ）の塩化メチレン
（１００ｍｌ）溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（１．０４ｇ）、トリエチルアミン（１．２３ｍ
ｌ）、３−アミノプロピオニトリル（０．４７６ｇ）と
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩（１．６９ｇ）を加えて室温で１０５
分攪拌した。１規定塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液、水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下溶媒を溜去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（６０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出）に
て精製し、参考例４−ａの化合物（５．４０ｇ）を無色
油状物として得た。

【００７６】上記反応において、参考例３−ａの化合物
の代わりに参考例３−ｂの化合物を用いる以外は同様に
処理して、参考例４−ｂの化合物を得た。

【００７７】

【化１４】

【００７８】

【表５】

【００７９】参考例５参考例４−ａの化合物（５．９０ｇ）をアセトニトリル
（１３５ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン
（９．６７ｇ）、トリメチルシリルアジド（４．２５
ｇ）とアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶
液、１６ｍｌ）を加えて室温で１２時間攪拌した。酢酸
エチルで希釈し、水、５％炭酸水素ナトリウム、飽和食
塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下、溶媒を溜去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（６−８％酢酸エチル−塩化メチレンで溶
出）にて精製し、参考例５−ａの化合物（３．６４ｇ）
を無色粘稠性油状物として得た。上記反応において、参
考例４−ａの化合物の代わりに参考例４−ｂの化合物を
用いる以外は同様に処理して、参考例５−ｂの化合物を
得た。

【００８０】

【化１５】

【００８１】

【表６】

【００８２】参考例６参考例５−ａの化合物（３．６４ｇ）をアセトニトリル
（６０ｍｌ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］−７−ウンデセン（２．０ｍｌ）を加えて室温
で５時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸、
飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を溜去し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（３−５％メタノール−塩化メチレン
で溶出）にて精製し、参考例６−ａの化合物（３．２０
ｇ）を淡黄色油状物として得た。上記反応において、参
考例５−ａの化合物の代わりに参考例５−ｂの化合物を
用いる以外は同様に処理して参考例６−ｂの化合物を得
た。

【００８３】

【化１６】

【００８４】

【表７】

【００８５】参考例７参考例３−ｂの化合物（０．３０９ｇ）の塩化メチレン
（６．０ｍｌ）溶液にヒドラジン１水和物（０．０４ｍ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６８ｍ
ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（８２ｍｇ）を加え、室温で
１８時間攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、２
規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナ
トリウム水溶液の順で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下溶媒を溜去した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝
５０：１で溶出）で精製し、参考例７−ｂの化合物
（０．２９ｇ）を無色油状物として得た。

【００８６】上記反応において、参考例３−ｂの化合物
の代わりに参考例３−ａの化合物を用いる以外は同様に
処理して、参考例７−ａの化合物を得た。

【００８７】

【化１７】

【００８８】

【表８】

【００８９】参考例８参考例７−ｂの化合物（０．２８９ｇ）の塩化メチレン
（５．０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．１ｍ
ｌ）、１，１'−カルボニルジイミダゾール（０．１８
ｇ）を加え、室温で１９時間攪拌した。反応液を塩化メ
チレンで希釈し、２規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒を溜去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノー
ル＝５０：１で溶出）で精製し、参考例８−ｂの化合物
（０．２１７ｇ）を無色油状物として得た。上記反応に
おいて、参考例７−ｂの化合物の代わりに参考例７−ａ
の化合物を用いる以外は同様に処理して、参考例８−ａ
の化合物を得た。

【００９０】

【化１８】

【表９】

【００９１】参考例９（２Ｒ，３Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−３−［５−（３，４−ジメチルフェニル）ペン
チルオキシ］−３−［Ｎ−［２−（ヒドロキシアミジ
ノ）エチル］−Ｎ−［５−（２−ナフチル）ペンチル］
カルバモイル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【００９２】

【化１９】

【００９３】参考例２−ｃの化合物（１．８６ｇ）のエ
タノール（１５ｍｌ）溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩
（０．３５ｇ）、トリエチルアミン（１．２ｍｌ）を加
えて、５０℃にて一昼夜攪拌した。減圧下溶媒を溜去
後、残留物をエーテルと希塩酸に分配し、水層をエーテ
ルで抽出した。有機層を併せて飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を溜去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル−ヘキサン＝１：３で溶出）で精製し、標題化合
物（０．８１ｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：７７６（Ｍ＋Ｈ）⁺．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ロータマー混合物）δ：０．
０６（３Ｈ，ｓ），０．０９（３Ｈ，ｓ），０．８７−
０．９２（９Ｈ，ｍ），１．２２−１．８２（２１Ｈ，
ｍ），２．２１（６Ｈ，ｓ），２．２５−２．４５（２
Ｈ，ｍ），２．４５−２．５５（２Ｈ，ｍ），３．２０
−３．６５（６Ｈ，ｍ），４．２８（２／３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），４．２６（１／３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ），４．４２（２／３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
４．５１（１／３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７６
（１／３Ｈ，ｂｒｏａｄｓ），５．０５（２／３Ｈ，
ｂｒｏａｄｓ），６．８４−７．０３（３Ｈ，ｍ），
７．２７−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４７
（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７１−７．
８２（３Ｈ，ｍ）．

【００９４】参考例１０（２Ｒ，３Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−３−［Ｎ−［２−（２，５−ジヒドロ−５−オ
キソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エチ
ル］−Ｎ−［５−（２−ナフチル）ペンチル］カルバモ
イル］−３−［５−（３，４−ジメチルフェニル）ペン
チルオキシ］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【００９５】

【化２０】

【００９６】参考例９の化合物（０．２０ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解し、１，１'−チオカル
ボニルジイミダゾール（０．０７ｇ）を加えて３０分間
攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出
した。これを水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下溶媒を溜去し、残留物をテトラヒドロフラ
ン（６ｍｌ）に溶解した。この溶液に三ふっ化ほう素ジ
エチルエーテル錯体（０．１７ｍｌ）を加えて一昼夜攪
拌した。反応液に希塩酸を加えてエーテルで３回抽出
し、併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧溶媒を溜去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝４：１で溶出）で
精製し、標題化合物（０．０８９ｇ）を無色油状物とし
て得た。ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：８１８（Ｍ＋Ｈ）⁺．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ロータマー混合物）δ：０．
０９（３Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ），０．９０
（９Ｈ，ｓ），１．１５−１．７５（２１Ｈ，ｍ），
２．２１（６Ｈ，ｓ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），２．６７−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．２２
−３．６７（６Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），６．８１−７．０３（３Ｈ，ｍ），７．２９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３６−７．４９（２
Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．７１−７．８３
（３Ｈ，ｍ），１１．１０（１Ｈ，ｂｒｏａｄｓ）．

【００９７】参考例１１参考例３−ａの化合物（１８２ｍｇ）のテトラヒドロフ
ラン（５ｍｌ）溶液に１，１'−カルボニルビス−１Ｈ
−イミダゾール（８２ｍｇ）を加え、室温で３０分攪拌
後、２時間還流した。冷後、メタンスルホンアミド（３
０ｍｇ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７
−ウンデセン（０．０４ｍｌ）を加え１０日間攪拌し
た。減圧下濃縮後、残留物を塩化メチレンと２規定塩酸
に分配した。有機層を分取し飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を溜去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン−メタノール＝３０：１で溶出）で精製し、参考例１
１−ａの化合物（１１９ｍｇ）を無色油状物として得
た。

【００９８】上記反応において、参考例３−ａの化合物
の代わりに参考例３−ｂの化合物を用いる以外は同様に
処理して参考例１１−ｂの化合物を得た。

【００９９】

【化２１】

【０１００】

【表１０】

【０１０１】参考例１２（１）（２Ｒ，３Ｒ）−２−［５−（３，４−ジメチル
フェニル）ペンチルオキシ］−３−エトキシカルボニル
−３−ヒドロキシプロピオン酸ベンジル

【０１０２】

【化２２】

【０１０３】（２Ｒ，３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−［５−（３，４−ジメチルフェニル）
ペンチルオキシ］−３−ヒドロキシプロピオン酸ベンジ
ル（国際公開ＷＯ９８／２９３８号公報，実施例３１−
（３））（３．０５ｇ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶
液にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加えて室温で３時
間攪拌した。減圧下濃縮乾固し、残留物を塩化メチレン
に溶解し、水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下溶媒を溜去した。残留物をトルエ
ンに溶解し、減圧下溜去した。この残留物のジエチルエ
ーテル（５０ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン
（２．０４ｇ）、エタノール（０．７９ｍｌ）を加え、
氷水冷却下アゾジカルボン酸ジエチル（１．２２ｍｌ）
を５分間で滴下した。室温で１時間攪拌後、ヘキサンで
希釈し、１．５時間攪拌した。不溶固体をろ別、ヘキサ
ンで洗浄した。ろ液と洗液を併せて減圧下濃縮し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（２０％酢
酸エチル−ヘキサンで溶出）精製し、標題化合物（２．
４３ｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４４２（Ｍ⁺）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２４−１．４０（５
Ｈ，ｍ），１．５０−１．６２（４Ｈ，ｍ），２．２１
（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．５０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄ．Ｊ＝
８．８Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．３，
６．８Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，
６．３Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），４．２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），７．３２−７．３７（５Ｈ，ｍ）．

【０１０４】（２）（２Ｒ，３Ｒ）−３− ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−２−［５−（３，４−ジ
メチルフェニル）ペンチルオキシ］−３−エトキシカル
ボニルプロピオン酸ベンジル

【０１０５】

【化２３】

【０１０６】上記（１）の化合物（２．４３ｇ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液にイミダゾ
ール（０．７５ｇ）とｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチル
シラン（１．５０ｇ）を加えて室温で２３．５時間攪拌
した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水、水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒
を溜去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで（６％酢酸エチル−ヘキサンで溶出）精製し、標題
化合物（２．６８ｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：５５７（Ｍ＋Ｈ）⁺．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０１７（３Ｈ，
ｓ），０．１０７（３Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，
ｓ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２
５−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．６０（４
Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，
ｓ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．３
１−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．７１（１
Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．６５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１２．２Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈ
ｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７
１（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），７．３２−７．３６（５Ｈ，ｍ）．

【０１０７】（３）（２Ｒ，３Ｒ）−３− ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−２−［５−（３，４−ジ
メチルフェニル）ペンチルオキシ］−３−エトキシカル
ボニルプロピオン酸

【０１０８】

【化２４】

【０１０９】上記(２)の化合物（２．３８ｇ）の酢酸エ
チル（４０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム／炭素（０．
１ｇ）を加えて水素雰囲気下室温で８時間攪拌した。パ
ラジウム／炭素をろ去し、減圧下濃縮乾固して標題化合
物（２．０８ｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋Ｈ）⁺．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０４５（３Ｈ，
ｓ），０．１２０（３Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，
ｓ），１．１８−１．３３（５Ｈ，ｍ），１．４９−
１．６０（４Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．２
３（３Ｈ，ｓ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），３．３１−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６０−
３．７３（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．２４（２Ｈ，
ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．６
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．０
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．

【０１１０】（４）（２Ｒ，３Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−３−［Ｎ−（２−シアノエ
チル）−Ｎ−［５−（２−ナフチル）ペンチル］カルバ
モイル］−３−［５−（３，４−ジメチルフェニル）ペ
ンチルオキシ］プロピオン酸エチル

【０１１１】

【化２５】

【０１１２】上記（３）の化合物（１．０２ｇ）の塩化
メチレン（７ｍｌ）溶液に参考例１−（２）−ｃの化合
物（０．６４ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．
６８ｍｌ）とベンゾトリアゾリルオキシ−トリス［ピロ
リジノ］−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
（１．２５ｇ）を加えて室温で７５分間攪拌した。減圧
下溶媒を溜去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、１規定
塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を溜
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
（２５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出）精製し、標題化
合物（１．１０ｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：７３７（Ｍ＋Ｎａ）⁺，７１
５（Ｍ＋Ｈ）⁺．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ロータマー混合物）δ：０．
０４３，０．０６３（ｔｏｔａｌ３Ｈ，ｓｅａｃ
ｈ），０．０９５（３Ｈ，ｓ），０．８８，０．８９
（ｔｏｔａｌ９Ｈ，ｓｅａｃｈ），１．２５（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２５−１．４２（４
Ｈ，ｍ），１．５２−１．７８（８Ｈ，ｍ），２．２
１，２．２２（ｔｏｔａｌ６Ｈ，ｓｅａｃｈ），
２．４８−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．６８
（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．
２４−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．５６（１
３／３Ｈ，ｍ），３．６９−３．７６（２／３Ｈ．
ｍ），４．０９−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．３３（２
／３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３９（１／３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．５４（２／３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），４．６０（１／３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），６．８６−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．００−
７．０３（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３０（１Ｈ，
ｍ），７．３９−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５９（１
Ｈ，ｓ），７．７４−７．８０（３Ｈ，ｍ）．

【０１１３】（５）（２Ｒ，３Ｒ）−３−［Ｎ−（２−
シアノエチル）−Ｎ−［５−（２−ナフチル）ペンチ
ル］カルバモイル］−３−［５−（３，４−ジメチルフ
ェニル）ペンチルオキシ］−２−ヒドロキシプロピオン
酸エチル

【０１１４】

【化２６】

【０１１５】上記（４）の化合物（１１．６５ｇ）を実
施例１と同様に処理することにより標題化合物（１０．
０ｇ）を無色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ロータマー混合物）δ：１．
２３−１．４１（７Ｈ，ｍ），１．５０−１．８１（８
Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，
ｓ），２．４８−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．５５−
２．８１（４Ｈ，ｍ），３．２７−３．３３（２Ｈ，
ｍ），３．４２−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．５８−
３．６５（２Ｈ，ｍ），４．２１−４．３８（２Ｈ，
ｍ），４．４３（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．０２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），７．４１−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．
５９（１Ｈ，ｓ），７．７５−７．８０（３Ｈ，ｍ）．

【０１１６】（６）（２Ｒ，３Ｒ）−３−［５−（３，
４−ジメチルフェニル）ペンチルオキシ］−２−ヒドロ
キシ−３−［Ｎ−［５−（２−ナフチル）ペンチル］−
Ｎ−［２−［１（および３）−トリフェニルメチル−１
Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾール−５−イル］エチル］カ
ルバモイル］プロピオン酸エチル

【０１１７】

【化２７】

【０１１８】上記（５）の化合物（９．４０ｇ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶液にアジ化
ナトリウム（２．１６ｇ）と塩化アンモニウム（１．７
８ｇ）を加えて１００℃にて１６時間攪拌した。アジ化
ナトリウム（２．４ｇ）と塩化アンモニウム（２．０
ｇ）を加えて、１００℃にてさらに２２時間攪拌した。
冷後、酢酸エチルにて希釈し、希塩酸と飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を溜去
した。この残留物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
５０ｍｌ）溶液にトリフェニルメチルクロリド（８．
７２ｇ）とトリエチルアミン（８．７ｍｌ）を加えて室
温で５時間攪拌した。酢酸エチルにて希釈し、希塩酸と
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下溶媒を溜去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで（酢酸エチル−ヘキサン＝１：２〜２：
３で溶出）精製し、標題化合物（７．１ｇ）を無色油状
物として得た。ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：９０８（Ｍ＋Ｎａ）⁺．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ロータマー混合物）δ：１．
２０−１．３４（７Ｈ，ｍ），１．４２−１．６１（６
Ｈ，ｍ），１．６５−１．７１（２Ｈ，ｍ），２．２０
（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．
４９（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．７７（２Ｈ，ｍ），
３．１５−３．２６（３Ｈ，ｍ），３．３０−３．４２
（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５７（１．５Ｈ，ｍ），
３．６２−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８０
（０．５Ｈ，ｍ），３．８９−３．９２（１Ｈ，ｍ），
４．１８−４．２３（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．３６
（０．５Ｈ，ｍ），４．３９−４．４２（１Ｈ，ｍ），
４．４６−４．４８（０．５Ｈ，ｍ），６．８３−６．
９１（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．０５−７．１０（６Ｈ，ｍ），７．２５−
７．３４（１０Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（２Ｈ，
ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．７２−７．７８（３
Ｈ，ｍ）．

【０１１９】（７）（２Ｒ，３Ｒ）−３−［５−（３，
４−ジメチルフェニル）ペンチルオキシ］−２−ヒドロ
キシ−３−［Ｎ−［５−（２−ナフチル）ペンチル］−
Ｎ−［２−［１（および３）−トリフェニルメチル−１
Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾール−５−イル］エチル］カ
ルバモイル］プロピオン酸

【０１２０】

【化２８】

【０１２１】上記（６）の化合物（１．０ｇ）のエタノ
ール（４０ｍｌ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液
（１．２ｍｌ）を加えて室温で３．５時間攪拌した。減
圧下濃縮し、残留物に希塩酸（２ｍｌ）を加えて酢酸エ
チルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固して標題化合物（０．９
２ｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：８８０（Ｍ＋Ｎａ）⁺．

【０１２２】（８）（２Ｒ，３Ｒ）−３−［５−（３，
４−ジメチルフェニル）ペンチルオキシ］−２−ヒドロ
キシ−３−［Ｎ−［５−（２−ナフチル）ペンチル］−
Ｎ−［２−［１（および３）−トリフェニルメチル−１
Ｈ（又は３Ｈ）−テトラゾール−５−イル］エチル］カ
ルバモイル］プロピオン酸

【０１２３】

【化２９】

【０１２４】上記（７）の化合物（０．９２ｇ）を実施
例３と同様に処理することにより標題化合物（０．５２
ｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：９９４（Ｍ＋Ｈ）⁺．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ロータマー混合物）δ：１．
１９（９Ｈ，ｓ），１．２２−１．３１（４Ｈ，ｍ），
１．４７−１．５８（４Ｈ，ｍ），１．５１−１．５８
（４Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２１（３
Ｈ，ｓ），２．４３−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７１
−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．３９（４．５
Ｈ，ｍ），３．４６−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６１
−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７８（０．５
Ｈ，ｍ），３．８５−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．３９
−４．４８（２Ｈ，ｍ），５．７７（２Ｈ，ｓ），６．
８３−６．９１（２Ｈ，ｍ），６．９９−７．０１（１
Ｈ，ｍ），７．０５−７．１０（６Ｈ，ｍ），７．２３
−７．３２（１０Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（２
Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．７３−７．７９
（３Ｈ，ｍ）．

【０１２５】参考例１３（１）参考例１２−（４）において、参考例１−（２）
−ｃの化合物の代わりに参考例１−（２）−ｂの化合物
を用いる以外は同様に処理して、参考例１３−（１）の
化合物を得た。（２）上記（１）の化合物を参考例３と同様に処理し
て、参考例１３−（２）の化合物を得た。（３）上記（２）の化合物を参考例１１と同様に処理し
て、参考例１３−（３）の化合物を得た。

【０１２６】

【化３０】

【０１２７】

【表１１】

【０１２８】

【表１２】

【０１２９】

【実施例】実施例１参考例６−ｂの化合物（０．２０ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（１．５ｍｌ）溶液に、テトラブチルアンモニウム
フルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．２０
ｍｌ）と酢酸（０．９０ｍｌ）を加え室温で二日間攪拌
した。反応液を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽
和食塩水に分配した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を溜去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（塩化メチレン−メタノール＝３０：１）で精製し、実
施例１−ｂの化合物（０．１７ｇ）を黄色油状物として
得た。

【０１３０】上記反応において、参考例６−ｂの化合物
の代わりに参考例６−ａ，８−ａ，８−ｂ，１０，１１
−ａおよび１１−ｂの化合物を用いる以外は同様に処理
して下表の化合物を得た。

【０１３１】

【化３１】

【０１３２】

【表１３】

【０１３３】

【表１４】

【０１３４】

【表１５】

【０１３５】実施例２実施例１−ａの化合物（５７ｍｇ）を塩化メチレン（１
ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加
えて室温で７５分間攪拌した。減圧下濃縮し、残留物を
塩化メチレンに溶解し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を溜去し、残留物を高速液体
カラムクロマトグラフィー（ＳｅｎｓｙｕＰａｋＯ
ＤＳ−５２５１−ＳＨ，アセトニトリル−０．１％トリ
フルオロ酢酸＝６５：３５で溶出）で精製し、実施例２
−ａの化合物（３０ｍｇ）を無色アモルファス状物質と
して得た。

【０１３６】上記反応において、実施例１−ａの化合物
の代わりに実施例１−ｂ〜ｇの化合物を用いる以外は同
様に処理して下表の化合物を得た。

【０１３７】

【化３２】

【０１３８】

【表１６】

【０１３９】

【表１７】

【０１４０】

【表１８】

【０１４１】実施例３（２Ｒ，３Ｒ）−３−［５−（３，４−ジメチルフェニ
ル）ペンチルオキシ］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−
［２−［Ｎ−（メチルスルホニル）カルバモイル］エチ
ル］−Ｎ−［５−（２−ナフチル）ペンチル］カルバモ
イル］プロピオン酸ピバロイルオキシメチル

【０１４２】

【化３３】

【０１４３】実施例２−ｇの化合物（０．６９ｇ）のア
セトニトリル（８ｍｌ）溶液に、よう化ピバロイルオキ
シメチル（０．３０ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン
（０．１５ｇ）を加えて室温で１３０分間攪拌した。酢
酸エチルで希釈し、１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を溜去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３−５
％メタノール−塩化メチレンで溶出）で精製し、標題化
合物（０．１１６ｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：８０５（Ｍ＋Ｎａ）⁺，７８
３（Ｍ＋Ｈ）⁺．ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ₄₂Ｈ₅₈Ｎ₂Ｏ₁₀Ｓとして理論値ｍ／ｚ：７８３．３８９０［（Ｍ＋Ｈ）⁺］．実験値ｍ／ｚ：７８３．３８８４［（Ｍ＋Ｈ）⁺］．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１９（９Ｈ，ｓ），
１．２５−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．５０−１．６５
（６Ｈ，ｍ），１．７２−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．
２０（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．４７−
２．５７（３Ｈ，ｍ），２．６３−２．７５（１Ｈ，
ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２
１（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．３１（１Ｈ，ｍ），
３．３３−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．５４
（３Ｈ，ｍ），３．７１−３．７７（１Ｈ，ｍ），４．
４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），５．７５（２Ｈ，ｓ），６．８
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，
ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ），７．３９
−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．
７４−７．８０（３Ｈ，ｍ）．

【０１４４】実施例４（２Ｒ，３Ｒ）−３−［５−（３，４−ジメチルフェニ
ル）ペンチルオキシ］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−
［５−（２−ナフチル）ペンチル］−Ｎ−［２−［１Ｈ
（又は３Ｈ）−テトラゾール−５−イル］エチル］カル
バモイル］プロピオン酸ピバロイルオキシメチル

【０１４５】

【化３４】

【０１４６】参考例１２−（８）の化合物（８２ｍｇ）
のエタノール（３ｍｌ）溶液に酢酸（０．１５ｍｌ）を
加え、８０℃で２時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮
し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（１０
％ヘキサン−酢酸エチルで溶出）で精製し、標題化合物
（４２ｍｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：７５２（Ｍ＋Ｎａ）⁺．ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ₄₁Ｈ₅₆Ｎ₅Ｏ₇として理論値ｍ／ｚ：７３０．４１８０［（Ｍ＋Ｈ）⁺］．実験値ｍ／ｚ：７３０．４１２０［（Ｍ＋Ｈ）⁺］．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１７（９Ｈ，ｓ），
１．２０−１．６０（１０Ｈ，ｍ），１．６９−１．７
７（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２０（３
Ｈ，ｓ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），
２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１６−
３．２５（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．５６（３Ｈ，
ｍ），３．９６−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．３２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．８
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，
ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ），７．３８
−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．
７４−７．８０（３Ｈ，ｍ）．

【０１４７】実施例５（２Ｒ，３Ｒ）−３−［５−（３，４−ジメチルフェニ
ル）ペンチルオキシ］−２−ヒドロキシ−３−［Ｎ−
［２−［Ｎ−（メチルスルホニル）カルバモイル］エチ
ル］−Ｎ−［５−（２−ナフチル）ペンチル］カルバモ
イル］プロピオン酸エチル

【０１４８】

【化３５】

【０１４９】参考例１３−（３）の化合物（４．０１
ｇ）を実施例１と同様に処理して、標題化合物（２．６
２ｇ）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：７１９（Ｍ＋Ｎａ）⁺，６９
７（Ｍ＋Ｈ）⁺．ＨＲ−ＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ₃₈Ｈ₅₃Ｎ₂Ｏ₈Ｓとして理論値ｍ／ｚ：６９７．３５２３［（Ｍ＋Ｈ）⁺］．実験値ｍ／ｚ：６９７．３５３８［（Ｍ＋Ｈ）⁺］．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ロータマー混合物）δ：１．
２０−１．３８（７Ｈ，ｍ），１．５０−１．７６（８
Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，
ｓ），２．４７−２．５７（３Ｈ，ｍ），２．７０−
２．７９（３Ｈ，ｍ），３．２０−３．２５（４Ｈ，
ｍ），３．３６−３．５９（４Ｈ，ｍ），３．７５−
３．８１（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．０
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ），７．３９−７．４５（２Ｈ，
ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７４−７．７９（３
Ｈ，ｍ）．

【０１５０】

【試験例】本発明のスクシンアミド酸誘導体またはその
塩のスクアレン合成酵素阻害作用およびラット肝細胞に
おけるコレステロール合成阻害作用は、以下に示す方法
により確認した。

【０１５１】１．スクアレン合成酵素阻害作用（１）酵素源の調製スクアレン合成酵素阻害作用測定のための酵素源とし
て、ヒト肝癌由来のＨｅｐＧ２細胞株から調製したミク
ロソーム画分を用いた。ミクロソーム画分の調製には、
ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ
ｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ）誌、第２６７巻、８６２８−８６３５頁
（１９９２年）に記載されているＳｃｈｅｃｈｔｅｒら
の方法を用いた。

【０１５２】即ち、まず、ＨｅｐＧ２細胞を、０．３Ｍ
スクロース、１ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、１
ｍＭエチレンジアミン四酢酸ナトリウム（ＥＤＴＡ）、
および各種プロテアーゼ阻害剤を加え、ｐＨを７．４に
調整した１０ｍＭＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジ
ン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）緩衝液
存在下でホモジナイズし、２，０００×ｇで５分間、１
０，０００×ｇで１５分間遠心分離した。プロテアーゼ
阻害剤としてフェニルメタンスルホニルフルオリド（Ｐ
ＭＳＦ）、ロイペプチン、およびアプロチニンをそれぞ
れ終濃度が１ｍＭ、１０μＭ、および５μＭ／ｍｌにな
るように加えた。次に、遠心後の上清を、更に１０５，
０００×ｇで６０分間遠心分離し、得られた沈渣を、１
ｍＭＤＴＴ、１ｍＭＥＤＴＡ、および上記プロテア
ーゼ阻害剤を含む２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）
に懸濁して１０５，０００×ｇで３０分間遠心するとい
う操作を二回繰り返して洗浄した。この沈渣を、１ｍＭ
ＤＴＴおよび１ｍＭＥＤＴＡを含む２０ｍＭリン酸
緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁して同様に遠心分離し、最
後に得られた沈渣をミクロソーム画分として酵素活性測
定に用いた。

【０１５３】（２）スクアレン合成酵素阻害活性の測定スクアレン合成酵素活性の測定もジャーナル・オブ・バ
イオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ
ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）誌、第２
６７巻、８６２８−８６３５頁（１９９２年）に記載さ
れているＳｃｈｅｃｈｔｅｒらの方法に準じておこなっ
た。即ち、まず、水またはジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）に溶解した被験薬剤を、５ｍＭ還元型ニコチンア
ミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）、５
ｍＭ３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモ
ニオ］プロパンスルホン酸（ＣＨＡＰＳ）、１０ｍＭ
フッ化カリウム、１０ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍ
ＭＤＴＴ、１μＭ／ｍｌＮＢ−５９８（スクアレンエ
ポキシダーゼ阻害剤、ジャーナル・オブ・バイオロジカ
ル・ケミストリー誌、第２６５巻、１８０７５−１８０
７８頁、１９９０年）、５０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液
（ｐＨ７．４）、０．０１〜０．１μＭのＨｅｐＧ２細
胞ミクロソーム画分、および５μＭ［³Ｈ］ファルネシ
ルピロリン酸を含む酵素反応液（全量５０μｌ）に加
え、３７℃にて２０分間反応させた（あらかじめ３７℃
に１０分間インキュベートしておいた酵素反応液に［³
Ｈ］ファルネシルピロリン酸を加えて酵素反応を開始さ
せた）。この酵素反応液に１ＭＥＤＴＡ（ｐＨ９．
２）を５μｌ加えて酵素反応を停止させ、さらに０．５
％スクアレン−エタノール溶液を５μｌ加えた。ここか
ら４０μｌを取って薄層クロマトグラフィー用プラスチ
ックシートにスポットし、５％トルエン−９５％ヘキサ
ンで展開し、乾燥させた後、ヨウ素蒸気中に置いて発色
させ、スクアレンのバンドを同定した。これをハサミで
切り出してバイアル瓶に入れ、アクアゾル−２（ニュー
イングランド・ヌクレアー・リサーチプロダクト社、米
国）を１０ｍｌ加え、液体シンチレーションカウンター
で放射活性を測定した。スクアレン合成酵素阻害活性
は、スクアレンに取り込まれる放射活性を５０％阻害す
る濃度（ＩＣ₅₀、モル濃度）で表わした。

【０１５４】２．ラット肝細胞におけるコレステロール
合成阻害作用（１）ラット肝細胞の調製肝細胞は、ラットの肝臓からｉｎｓｉｔｕコラゲナー
ゼ灌流法を用いて単離、調製した。即ち、まず、６週令
のＳＤ系雄性ラットを、５０ｍｇ／ｍｌペントバルビタ
ールナトリウム溶液の腹腔内投与により麻酔し、開腹し
て門脈よりカニューレを挿入した上で下大静脈を切断
し、放血した。このカニューレからまず２％アルブミ
ン、０．５ｍＭエチレングリコールビス（２−アミノエ
チルエーテル）四酢酸（ＥＧＴＡ）、および１０ｍＭ
ＨＥＰＥＳを含む２価カルシウムイオン、２価マグネシ
ウムイオンフリーのハンクス緩衝液（ｐＨ７．２）を５
分間灌流（流速：０．５ｍｌ／秒）した。次に、０．０
５％コラゲナーゼ、４ｍＭ塩化カルシウム、および１
０ｍＭＨＥＰＥＳを加えたハンクス緩衝液（ｐＨ７．
５）に切り替えてさらに１５〜２０分間灌流を続けた。
コラゲナーゼによって充分消化されたことを確認した上
で、肝組織をシャーレにとり、ダルベッコ変法イーグル
（ＤＭＥ）培地を３０ｍｌ加えてピペッティングにより
細胞を分散させ、さらに、細胞ろ過器を用いて未消化の
組織を除去した。この細胞浮遊液を６００ｒｐｍにて１
分間遠心分離し、沈渣に３０ｍｌのＤＭＥ培地を加えて
細胞を分散させた後、再び６００ｒｐｍで１分間遠心分
離した。この遠心による洗浄操作を合計３回繰り返した
後、得られた肝細胞浮遊液を１０％の乏リポ蛋白血清
（ＬＰＤＳ）を含むＤＭＥ培地に懸濁し、市販のコラー
ゲンコートした６穴プレートに細胞数が１ウェルあたり
１×１０⁶個ずつになるように蒔いて、ＣＯ₂インキュベ
ータ（５％ＣＯ₂、３７℃）にて一晩培養した。

【０１５５】（２）コレステロール合成阻害活性の測定上記方法で調製した肝細胞を用いて、［¹⁴Ｃ］酢酸放射
活性のコレステロールへの取り込みを測定し、被験薬剤
のコレステロール合成阻害活性を評価した。即ち、ま
ず、肝細胞の培養液を、被験薬剤を含む２５ｍＭＨＥ
ＰＥＳ−１０％ＬＰＤＳ−ＤＭＥ培地（ｐＨ７．４）に
交換し、ＣＯ₂インキュベータで１時間培養した。次
に、［¹⁴Ｃ］酢酸ナトリウムを終濃度が１μＣｉ／ｍｌ
になるように加え、ＣＯ₂インキュベータでさらに１時
間培養を続けた後、培養上清を除き、リン酸緩衝生理食
塩水（ｐＨ７．２）で３回洗浄し、１ｍｌの０．１Ｎ
ＮａＯＨに溶解した。この細胞溶解液の一部（１０μ
ｌ）を取ってローリー法による蛋白定量をおこない、残
りには２ｍｌのエタノールと０．５ｍｌの５０％ＫＯＨ
を加え、７５℃にて１時間の鹸化処理を施した。鹸化を
終えたサンプルには、内部標準として５０，０００ｄｐ
ｍの［³Ｈ］コレステロールを加え、氷冷下、４．５ｍ
ｌの石油エーテルを加えて激しく撹拌し、不鹸化脂質を
抽出した。この石油エーテル層を別の試験管に移し、窒
素気流下で乾固し、１０ｍｇ／ｍｌのコレステロールを
含むジクロロメタン−メタノール（２：１）５０μｌに
溶解し、薄層クロマトグラフィー用プラスチックシート
にスポットして、これをトルエン−酢酸エチル（３：
１）で展開した。展開を終えた薄層クロマトグラフィー
シートは、乾燥後、ヨウ素蒸気中に置いて発色させ、コ
レステロールのバンドを同定した。これをハサミで切り
出してシンチレーションバイアルに入れ、アクアゾル２
を１０ｍｌ加え、液体シンチレーションカウンターで¹⁴
Ｃおよび³Ｈ放射活性を計測した。

【０１５６】被験薬のコレステロール合成阻害活性は、
以下の手順で計算した。即ち、まず、内部標準として加
えた［³Ｈ］コレステロールの放射活性測定結果を用い
て、次式により、石油エーテルによる抽出率の違いを補
正した。

【０１５７】［¹⁴Ｃ］酢酸放射活性のコレステロールへ
の取り込み（ｄｐｍ）＝¹⁴Ｃ放射活性測定結果（ｄｐ
ｍ）×５０，０００（ｄｐｍ）÷³Ｈ放射活性測定結果
（ｄｐｍ）

【０１５８】次に、この値から、細胞溶解液の蛋白濃度
測定結果を用いて単位蛋白量あたりの¹⁴Ｃ放射活性取り
込み値（単位：ｄｐｍ／ｍｇ蛋白）を求めた。被験薬剤
のコレステロール合成阻害活性は、この放射活性取り込
み値を５０％阻害する濃度（ＩＣ₅₀、モル濃度）で表わ
した。

【０１５９】３．実験結果上記１に示す方法により測定した実施例２−ｂの化合物
のＩＣ₅₀は０．０７１ｎＭであった。また、上記２に示
す方法により測定した実施例１の化合物と次の化合物、
すなわち（２Ｓ）−２−［Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−
（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−２−（２
−ナフトイルオキシ）プロピル｝カルバモイルメチル］
コハク酸（化合物Ａ）（特開平７−１３８２１４号公報
記載）およびＮ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズキ
サゼピン−３−アセチル］アミノ酢酸（化合物Ｂ）（欧
州特許５６７０２６号公告公報記載）のラット肝細胞に
おけるコレステロール合成阻害作用を表１９に示した。

【０１６０】

【表１９】

【０１６１】以上のように、本発明のスクシンアミド酸
誘導体またはその塩が優れたスクアレン合成酵素阻害作
用とコレステロール合成阻害作用を示すことを確認し
た。

【０１６２】

【発明の効果】本発明のスクシンアミド酸誘導体または
その塩は、強力なスクアレン合成酵素阻害作用を有し、
高コレステロール血症、高脂血症および動脈硬化症の予
防および／または治療用の医薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 9/10 １０１ 9/10 １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｃ 271/10 271/10 285/08 285/08 (72)発明者横溝亜紀東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号第一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者永持雅敏東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号第一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者山本健二郎東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号第一製薬株式会社東京研究開発センター内Ｆターム(参考） 4C036 AD05 AD17 AD19 AD27 AD30 4C056 AA01 AB02 AC07 AD01 AE03 FA14 FB05 FC01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC62 BC71 BC86 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZC20 ZC33 4C206 AA01 AA02 AA03 JA11 KA04 KA17 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZC20 ZC33 4H006 AA01 AA03 AB23 AB27

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式（１）【化１】［式中、Ａ¹およびＡ²は同一または異なって置換基を有
することもある炭素数４〜７の２価の炭化水素基を示
し；Ａ³は置換基を有することもある炭素数１〜４の２
価の炭化水素基を示し；Ａ⁴は水素原子または次の一般
式（２）【化２】（式中、Ｘ²はエステル化されることもあるカルボキシ
ル基を示し、Ａｌｋは置換基を有することもある炭素数
１〜４のアルキレン基を示す。）で表わされる基を示
し；ａ¹およびａ²は同一または異なって単結合、−Ｏ−
または−Ｎ（Ａ⁵）−（ここでＡ⁵は水素原子、水酸基ま
たは置換基を有することもある炭化水素基を示す。）を
示し；Ｑ¹およびＱ²は同一または異なって置換基を有す
ることもある環状炭化水素基または置換基を有すること
もある複素芳香環基を示し；Ｑ³は置換基を有すること
もある複素環基、脱プロトン化しうる水素原子を有する
複素環基または置換基を有することもあるアシルカルバ
モイル基を示し；Ｘ¹はエステル化されることもあるカ
ルボキシル基を示す。］で表わされるスクシンアミド酸
誘導体およびその塩。
【請求項２】式（１）中、Ｑ³が脱プロトン化しうる
水素原子を有する複素環基である請求項１記載のスクシ
ンアミド酸誘導体およびその塩。
【請求項３】式（１）中、Ｑ³が置換基を有すること
もあるアシルカルバモイル基である請求項１記載のスク
シンアミド酸誘導体およびその塩。
【請求項４】式（１）中、Ｑ³がテトラゾリル基、
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１，３，４−オキサジ
アゾリル基または２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，
２，４−チアジアゾリル基である請求項１記載のスクシ
ンアミド酸誘導体およびその塩。
【請求項５】式（１）中、Ｑ³がN−（メチルスルホニ
ル）カルバモイル基である請求項１記載のスクシンアミ
ド酸誘導体およびその塩。
【請求項６】式（１）中、Ａ⁴が水素原子である請求
項１〜５のいずれか１項に記載のスクシンアミド酸誘導
体およびその塩。
【請求項７】式（１）中、ａ¹およびａ²が共に単結合
である請求項１〜６のいずれか１項に記載のスクシンア
ミド酸誘導体およびその塩。
【請求項８】式（１）中、Ａ¹およびＡ²が共に炭素数
５の２価の炭化水素基である請求項１〜７のいずれか１
項に記載のスクシンアミド酸誘導体およびその塩。
【請求項９】請求項１〜８のいずれか１項に記載のス
クシンアミド酸誘導体またはその塩を含有する医薬。
【請求項１０】請求項１〜８のいずれか１項に記載の
スクシンアミド誘導体またはその塩を含有する高コレス
テロール血症、高脂血症または動脈硬化の予防および／
または治療薬。