HUT74591A - O-aryl, o-alkyl, o-alkenyl and o-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

O-aryl, o-alkyl, o-alkenyl and o-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT74591A
HUT74591A HU9600870A HU9600870A HUT74591A HU T74591 A HUT74591 A HU T74591A HU 9600870 A HU9600870 A HU 9600870A HU 9600870 A HU9600870 A HU 9600870A HU T74591 A HUT74591 A HU T74591A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethyl
dimethoxy
dioxa
tetramethyl
tetraone
Prior art date
Application number
HU9600870A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9600870D0 (en
Inventor
Mark Goulet
Helen M Organ
William H Parsons
Peter J Sinclair
Frederick Wong
Matthew J Wyvratt
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of HU9600870D0 publication Critical patent/HU9600870D0/hu
Publication of HUT74591A publication Critical patent/HUT74591A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Color Printing (AREA)

Description

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Immunoszupresszív hatással rendelkező Ο-aril-, O-al-
A találmány O-aril-, Ο-alkil-, O-alkenil- és O-alkinil-makrolid-származékokra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek embereknél és emlősöknél felhasználhatók autoimmun betegségek, így fiatalkori vagy frissen kialakult diabetes mellitus, multiple sclerosis, arthritis deformans, májbetegség, hátsó uvea gyulladás, allergiás agy-gerincvelő gyulladás és glomerulonephritis; immundepresszió, fertőző betegségek kezelésére és/vagy átültetett idegen szerv (például csontvelő, vese, máj, szív, bőr, vékonybél, has83477-2O37/SL
nyálmirigysejtek és xenotranszplantátumok) kilökődésének megelőzésére, valamint gyulladásos és hiperproliferációs bőrbetegségek és immunológiai közvevítésü betegségek bőrön megjelenő tünetei helyi kezelésére. Ez utóbbiakra példaként említhető a psoriasis, atopikus bőrgyulladás, kompakt bőrgyulladás és más ekcémás bőrgyulladások, seborrheás bőrgyulladás, sömör, Pemphigus, hólyagos Pemchigus, hólyagos felhámleválás, csalánkiütés, érödéma, érgyulladás, bőrpirosság, bőreuzinofilia, Lupus erythematosus, és Alopecia areata. A vegyületek felhasználhatók továbbá férfi kopaszság, öregkori kopaszság, reverzibilis elzáródó légúti betegségek, elsősorban asztma, nyálkahártya és véredény gyulladás, citomegalovirus fertőzés, gyógyszer hatóanyagokkal szembeni többszörös rezisztencia, spontán csökkent trombocitaszámú bőrvérzés, Behcet-szindróma, kötőhárgya gyulladás, Crohn betegség, Mooren fekély, uvea gyulladás, szemen belüli gyulladás és/vagy iskémiás járó májsérülés kezelésére. A vegyületek használhatók továbbá 5a-reduktáz inhibitorral, ciklosporinnal, káliumcsatorna nyitó anyaggal vagy foszfolipiddel kombinálva kopaszság, elsősorban férfi kopaszság, női kopaszság, öregkori kopaszság vagy foltos kopaszság kezelésére. Emellett, egyes találmány szerinti vegyületek antagonista hatással is rendelkeznek, és így felhasználhatók az immunoszuppresszív hatás csökkentésére és/vagy más immunoszupresszív anyagok toxicitásának csökkentésére.
A találmány szerinti vegyületeket összefoglalva az (I) általános képlet ábrázolja, a képletben • · · · · · • · · · · · ······ · · • · ····· · · · *·· ·· · ····> · ·
- 3 R1, R2, R3, R4, W és n jelentése a később megadott.
Az US 4.894.366, EP 0.184.162, JP 63-17.884 számú iratok, valamint Fuisawa: J. Am. Chem. Soc. 109, 5031 (1987) és Fuisawa: J. Antibiotics, 40, 1249 (1987) 17-allil-1,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraont (FR-900.506, FK-506 és L-679.934 számú vegyületek), valamint 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,l 9,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraont (FR-900.520 számú vegyület) és rokon vegyületeket ismertet, amelyek kiindulási anyagként alkalmazhatók más vegyületek előállításához. A fent említett kiindulási anyagok (például FR-900.506 számú vegyület) előállítása ismert (J. Am. Chem. Soc. 111, 1157 (1989)). Az US 5.011.844 és EP 0.356.399 számú iratok az FR-900.506 számú vegyület sztereoizomer formáit és annak 17-helyzetü származékait ismertetik. Az EP 0.323.042 és WO 89/05.304 számú iratok az FR-900.506 és FR-900.520 számú vegyületek és rokon vegyületek különböző származékait ismertetik. Az EP 0.437.680 számú irat az FR-
900.506 és FR-900.520 számú vegyület és rokon vegyületek klór-, bróm-, jód- és azido-származékait ismerteti. Az EP 0.428.365 számú irat az FR-900.506, FR-900.520 számú vegyület és rokon vegyületek különböző amino-származékait ismerteti. A GB 2.245.891 számú irat az FR-
900.506 és FR-900.520 számú vegyületek és rokon ve- 4 - gyületek különböző aril (rövidszénláncú alkil)- és heteroaril-származékait ismerteti. A WO 93/05.058 és WO 93/05.059 számú iratok az FR-900.506 és FR-900.520 számú vegyületek és rokon vegyületek különböző heteroaril-származékait ismertetik.
Az US 4.929.611 és US 4.956.352 számú iratok szerint az FK-506 típusú vegyületek felhasználhatók átültetéshez szükséges rezisztencia kialakítására. Az EP 0.315.978 számú irat szerint az FR-900.506 számú vegyület és rokon vegyületek felhasználhatók gyulladásos és hiperproliferációs bőrbetegségek és immunológiailag közvetített betegségek bőrön megjelenő tüneteinek helyi kezelésére. A WO 90/14.826 számú irat szerint az FR-
900.506 számú vegyület és rokon vegyületek felhasználhatók reverzibilis elzáródó légúti betegségek, elsősorban asztma kezelésére. Az EP 0.423.714 számú irat szerint az FK-506 számú vegyület és származékai haj revitalizáló szerként alkalmazhatók. Több tanulmány beszámol arról, hogy az FK-506 számú vegyület felhasználható különböző betegségek kezelésére. Ezekre példaként említhető az arthritis deformans (C. Arita és munkatársai: Clinical Exp. Immunoi. 82, 456-461 (1990); N. Inamura és munkatársai: Clin. Immunoi. Immunopatol. 46, 82-90 (1988)) frissen kialakult diabetes (N. Murase és munkatársai: Diabetes 39, 1584-1586 (1990); N. Murase és munkatársai: Láncét, 336, 373-374 (1990)), hátsó uvea gyulladás (H. Kawashima: Invest Ophthalmul. Vis. Sci. 29, 1265-1271 (1988)), iskémiával járó májsérülés (M. Sakr és munkatársai: Life Sci. 47, 687-691 (1990)), allergiás agy-gerincvelő gyulla- 5 - dás (K. Deguchi és munkatársai: Brain Nerve, 42, 391-397 (1990)), glomerulonephritis (J. McCauley és munkatársai: Láncét, 335, 674 (1990)), szisztémiás Lupus erythematosus (K. Takabayashi és munkatársai: Clin. Immunoi. Immunopatol. 51, 110-117 (1989)), gyógyszer hatóanyagokkal szembeni többszöri rezisztencia (M. Naito és munkatársai: Cancer Chemother. Pharmacol. 29, 195-200 (1992)), nyálkahártya és véredény gyulladás (WO 91/17.754 számú irat), citomegalovirus fertőzés (GB 2.247.620 számú irat) és spontán csökkent trombocitaszámú bőrvérzés és Basedow kór (WO 91/19.495 számú irat).
Az immunszabályozó rendszer rendellenességei különböző autoimmun betegségeket és krónikus gyulladásokat okoznak. Ezekre példaként említhető a szisztémiás Lupus erythematosis, krónikus arthritis deformans, 1. típusú diabetes mellitus, 2. típusú felnőttkori diabetes, gyulladásos bélbetegség, epecirózis, uvea gyulladás, multiple sclerosis és más betegségek, így Crohn betegség, fekélyes vastagbél gyulladás, hólyagos pemphigus, szarkóidózis, psoriasis, bőrpikkelyesedés és Graves féle szembetegség. Bár az egyes betegségek alapvető kialakulása teljesen eltérő lehet, ezek megegyeznek autoantitestek és önreaktv limfociták adott fajtájának megjelentésében. Az ilyen önreaktivitás részben annak a homeosztatikus kontrollnak az elvesztéséből ered, amely alatt a normál immunrendszer működik.
Hasonló módon, csontvelő- és szervátültetés után a gazdaszervezet limfocitái felismerik az idegen szövetek • · ·
- 6 antigénjeit, és olyan antitesteket termelnek, amelyek kilökődéshez vezetnek.
Az autoimmun vagy kilökődési folyamat eredménye, hogy a szövetet elroncsolják a gyulladásos sejtek, és ezek által kiválasztott közvetítők. A gyulladásgátlószerek, így az NSAID típusú hatóanyagok és corticosteroidok lényegében blokkolják az ilyen közvetítők kiválasztását, de nem módosítják a betegség immunológiai alapját. Másrészről, a citotoxikus szerek, így a ciklofoszfamid, nem specifikus módon hatnak, ezért mind a normál, mind az autoimmun választ blokkolják. Az ilyen nem specifikus immunszuppresszív anyaggal kezelt betegek ezért nem tudnak ellenállni az autoimmun betegségből következő fertőzésnek.
Az USÁ-ban 1983-ban eredményezett ciklosporin A hatóanyag jelenleg az átültetett szervek kilökődésének megelőzésére leggyakrabban használt hatóanyag. Ez a vegyület gátolja, hogy a szervezet immunrendszere mobilizálja az átültetett idegen fehérje kilökődését okozó természetes védőanyagok arzenálját. A ciklosporin A hatékony tehát a kilökődési reakció elnyomásában, de károsítja a vesét, és több mellékhatással jár, amelyekre példaként említhető a vesebetegség, abnormális májfunkció és gasztrointesztinális kellemetlenségek.
A szakterületen jelenleg kevesebb mellékhatással járó és biztonságosan alkalmazható hatóanyagokat kutatnak.
Meglepő immunoszuppresszív hatással rendelkeznek az (A) képletü 23-tagú triciklo-makrolid (takrolimus, FR-
900.506 és FK-506, kémiai nevén 17-allil-l,14-dihidroxi•· ···· • · · · • · · · · ····«· · · ·· ······ · · ··· ·· · ···· ·*
- 7 -12-[2’-(4”-hidroxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[2.3.1.04’’]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon) és rokon vegyületek (Tanaka, Kuroda és munkatársai.· J. Arn. Chem. Soc. 109, 5031 (1987); US 4.894.366 számú irat, Fujisawa Pharmaceutical Co., Japán). Az US 4,929.611 és US 4.956.352 számú iratok szerint az FK506 típusú vegyületek felhasználhatók az átültetéshez szükséges rezisztencia kialakítására. A vizsgálatok szerint az FR-900.506 jelű vegyület százszor hatékonyabb az in vitro immunrendszer elnyomásában, mint a ciklosporin (J. Antibiotics 40, 1256 (1987)). Emellett, ezek a vegyületek helyi hatással rendelkeznek gyulladásos és hiperproliferációs bőrbetegségek és immunológiai közvetítésü betegségek bőrön megjelenő tünetei kezelésében (EP 0.315.978 számú irat).
Az FK-506 jelű vegyület és rokon vegyületei felhasználhatók továbbá elzáródásos légúti betegségek, elsősorban asztma (WO 90/14.826 számú irat), férfi kopaszság vagy öregkori kopaszság (EP 0.423.714 számú irat), arthritis deformans (C. Arita és munkatársai: Clinical Exp. Immunoi., 82, 456-461 (1990); N. Inamura és munkatársai: Clin. Immunoi. Immunopatol. 46, 82-90 (1988)), frissen kialakult diabetes (N. Murase és munkatásai: Diabetes, 39, 1584-1586 (1990); N. Murase és munkatársai: Láncét, 336, 373-374 (1990)), hátsó uvea gyulladás (H. Kawashima: Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 29, 1265-1271 (1988)), iskémiával járó májsérülés (M. Sakr és munkatásai: Life Sci. 47, 687-691 (1990)), allergiás agy-gerincvelő gyulla•· ···· • · · ♦ ♦ · • ··· · · · · • · ··*·· · · * ··· ·· · ···· · ”
- 8 dás (K. Debuchi és munkatársai: Brain Nerve, 42, 391-397 (1990)), glomerulonephritis (J. McCaulay és munkatársai: Láncét, 335, 674, (1990)), szisztémiás lupus erythematosus (K. Takabayashi és munkatársai: Clin. Immunoi. Immunopatol. 51, 110-117 (1989)), gyógyszer hatóanyagokkal szembeni többszörös rezisztencia (M. Naito és munkatársai: Cancer Chemother. Pharmacol., 29, 195-200 (1992)), nyálkahártya és véredény gyulladások (WO 92/17.754 számú irat), citomegalovirus fertőzés (GB 2.247.620 számú irat), spontán csökkent trombocitaszámú bőrvérzés és Basedow kór (WO 91/19.495 számú irat) kezelésére.
Egy csoportba tartozó betegségek a kopaszság vagy alopecia, így a férfi kopaszság, női kopaszság, öregkori kopaszság és foltos kopaszság, valamint az alapvető bőrsérüléssel járó betegségek, így hegg, vagy fertőző tumor, továbbá a szisztémiás rendellenességekkel, például belső kiválasztási abnormalitással vagy táplálkozási rendellenességgel járó betegségek.
A foltos kopaszságnál feltételezik, hogy autoimmun összetevője van, és ezért immunoszuppresszív hatással járó anyagok adagolásával kezelhető.
A humán kopaszság (más néven adrogén alopecia) és öregkori kopaszság oka a pillanatnyi magyarázat szerint a férfi hormonok aktiválódása olyan szervekben, mint a hajgyökér és faggyúmirigy; a hajtüsszőt elérő vér mennyiségének csökkenése; túlzott faggyúkiválasztás, peroxid képződés vagy baktérium által okozott rendellenesség a hajas fejbőrön, de az ok lehet genetikus vagy maga az öregedés.
• · · * · · · · · • · · ♦ · · • ··· · * · • » ··«»* · * · «·· ·· · ·««· ·- 9 Az USÁ-ban 1988-ban engedélyezték a minoxidil (6-amino-1,2-dihidro- l-hidroxi-2-imino-4-piperidino-pirimidin) alkalmazását a férfi kopaszság kezelésére. A minoxidil 1991 óta alkalmazható a női kopaszság kezelésére is. A minoxidil előállítását az US 3.382.247, US 3.644.364 és US 4.098.791 számú iratok ismertetik. Az US 4.139.619 és US 4.596.812 számú iratok szerint a minoxidil helyi kezeléssel alkalmazható a kopaszság ellen. Az US 5.026.691 számú irat szerint a férfi és női kopaszságot minoxidil és gyulladásgátló szer kombinációjával kezelik. A JP 61-260.010 számú irat szerint helyi kezelésre alkalmazható a minoxidil és más speciális anyagok kombinációja. A WO 92/09.259 számú irat hajnövekedést elősegítő eljárást és készítményt ismertet, amely káliumcsatorna nyitót és androgén receptor blokkolót tartalmaz. A WO 92/12.703 számú irat hajnövekedést elősegítő eljárást ismertet foszfolipidek helyi alkalmazásával.
Az US 4.760.071 számú irat 5a-reduktáz inhibitor 17p-(N-terc-butil-karbamoil)-4-aza-5a-androszt-l-én-3-ont ismertet. Harris és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 10787-10791 (1992), valamint Melin és munkatársai: J. Steroid Biochem. Molec. Bioi. 44(2), 121-131 (1993) szerint 5a-reduktáz inhibitorok a hajas fejbőrön szelektíven alkalmazhatók férfi kopaszság, faggyúmirigy gyulladás és rendellenes szőrösség kezelésére.
·« * · · · • · ·
A. A találmány terjedelme
A találmány szerinti új vegyületek az (I) általános képlettel ábrázolhatok. A találmány kiterjed a vegyületek farmakológiailag alkalmazható sóira. A képletben R és R jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) fenilcsoport, (3) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált fenilcsoport, (4) 1- vagy 2-naftilcsoport, (5) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált 1- vagy 2-
- naftilcsoport, (6) bifenilcsoport, (7) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált bifenilcsoport, (8) 1-10 szénatomos alkilcsoport, (9) egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet
a) hidroxilcsoport,
b) oxocsoport,
c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
d) 1-3 szénatomos fenil-alkoxi-csoport,
e) fenilrészében X, Y és Z csoportokkal szubsztituált 1-3 szénatomos fenil-alkoxi-csoport,
f) 1-6 szénatomos O-CO-alkil-csoport,
g) -NR6R7 általános képletü csoport, ahol
7
R és R jelentése egymástól függetlenül
i) hidrogénatom, • «4 *
ii) adott esetben egy vagy több szubsztituens- sel szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet a’) adott esetben X, Y és Z csoportokkal szubsztituált fenilcsoport, b’) hidroxilcsoport, c’) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, d’) karboxilcsoport, e’) 1-6 szénatomos -CO2-alkil-csoport, f’) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, g’) -OR11 általános képletü csoport, iii) adott esetben egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált 3-10 szénatomos alkenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet a’) adott esetben X, Y és Z csoportokkal szubsztituált fenilcsoport, b’) hidroxilcsoport, c’) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, d’) karboxilcsoport, e’) 1-6 szénatomos -C02-alkil-csoport, f’) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, g’) -OR11 általános képletü csoport, iv) R6 és R7 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben szubsztituált 3-7-tagú telített heterociklikus gyűrűt képez, amely egy vagy két további heteroatomként oxigénatomot, -S(O)p- és/vagy -NR14- képletü csoportot tartalmazhat, ahol
R14 jelentése hidrogénatom, vagy adott ·* ·
- 12 esetben fenilcsoporttal szubsztitált
1-6 szénatomos alkilcsoport, p értéke 0, 1 vagy 2, ahol a gyűrű lehet aziridin, morfolin, tiomorfolin, tiomorfolin-oxid, tiomorfolin-dioxid, piperidin, pirrolidin és piperazin, (h) alkilrészében 1-6 szénatomos -NR6-CO-alkil-R7 általános képletü csoport, ahol
R6 jelentése a fenti, (i) alkilrészében 1-6 szénatomos -NR6-CO2-alkil-R7 általános képletü csoport, (j) -NR6CONR6R7 általános képletü csoport, (k) -OCONR6R7 általános képletü csoport, (l) -COOR6 általános képletü csoport, (m) -CHO képletü csoport, (n) fenilcsoport, (ο) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált fenilcsoport, (p) fenil-oxi-csoport, (q) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált fenil-oxi-csoport, (r) 1- vagy 2-naftilcsoport, (s) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált 1vagy 2-naftilcsoport, (t) bifenilcsoport, (u) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált bifenilcsoport, (v) -OR11 általános képletü csoport, • · · ·
•..... · .
• · · · · · ♦ · · • · · · * · · · 9 ι - 13 (w) 1-6 szénatomos -S(O)p-alkil képletü csoport, (10) 3-10 szénatomos alkenilcsoport, (11) egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált 3-10 szénatomos alkenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet (a) hidroxilcsoport, (b) oxocsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (d) 1-3 szénatomos fenil-alkoxi-csoport, (e) fenilrészében X, Y és Z csoportokkal szubsztituált 1-3 szénatomos fenil-alkoxi-csoport, (f) 1-6 szénatomos -O-CO-alkil képletü csoport, (g) -NR R általános képletü csoport, ahol
R6 és R7 jelentése a fenti, (h) 1-6 szénatomos -NR6CO-alkil képletü csoport, ahol
R6 jelentése a fenti, (i) -COOR6 általános képletü csoport, ahol
R6 jelentése a fenti, (j) -CHO képletü csoport, (k) fenilcsoport, (l) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált fenilcsoport, (m) 1- vagy 2-naftilcsoport, (η) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált 1vagy 2-naftilcsoport, (o) bifenilcsoport, (p) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált bifenilcsoport, (q) -OR11 általános képletü csoport, (r) 1-6 szénatomos S(O)p-alkil képletü csoport, (12) 3-10 szénatomos alkinilcsoport, (13) egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált
3-10 szénatomos alkinilcsoport, ahol a szubsztituens lehet (a) hidroxilcsoport, (b) oxocsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (d) 1-3 szénatomos fenil-alkoxi-csoport, (e) fenilrészében X, Y és Z csoportokkal szubsztituált 1-3 szénatomos fenil-alkoxi-csoport, (f) 1-6 szénatomos -O-CO-alkil képletü csoport, (g) -NR6R7 általános képletü csoport, ahol R6 és R7 jelentése a fenti, (h) 1-6 szénatomos -NR6CO-alkil képletü csoport, ahol
R6 jelentése a fenti, (i) -COOR6 általános képletü csoport, ahol
R6 jelentése a fenti, (j) -CHO képletü csoport, (k) fenilcsoport, (l) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált fenilcsoport, (m) 1- vagy 2-naftilcsoport, (η) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált 1vagy 2-naftilcsoport, (o) bifenilcsoport, (p) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált
bifenilcsoport, (q) -OR11 általános képletü csoport, azzal a megszorítással, hogy R és R jelentése nem lehet egyidejűleg hidrogénatom, metilcsoport vagy ezek kombinációja,
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, -OR11 általános képletü csoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy
R3 és R4 együtt kettős kötést képez,
R5 jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport vagy allilcsoport,
R11 jelentése (a) -PO(OH)O’M+ általános képletü csoport, ahol M+ jelentése pozitív töltésű szervetlen vagy szerves ellenion, (b) -SO3'M+ általános képletü csoport, (c) -CO(CH2)qCO2‘M+ általános képletü csoport, ahol q értéke 1-3, (d) 1-6 szénatomos -CO-alkil-NR6R7 általános képletü csoport, ahol
R6 és R7 jelentése a fenti, és az alkilcsoport szubsztituálatlan vagy egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált, ahol a szubsztituens lehet (i) hidroxilcsoport, (ii) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (iii) -NR16R17 általános képletü csoport, ahol
17
R és R jelentése egymástól függetlenül
- 16 (a’) hidrogénatom és (b’) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (iv) -COOR6 általános képletü csoport, ahol R6 jelentése a fenti, (v) fenilcsoport, (vi) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált fenilcsoport, (vii) -SH képletü csoport, (viii) 1-6 szénatomos -S-alkil képletü csoport, W jelentése oxigénatom vagy hidrogénatom és hidroxilcsoport,
X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-7 szénatomos alkilcsoport, (c) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (d) halogénatom, (e) -(CH2)m-NR6R7 általános képletü csoport, ahol
R6 és R7 jelentése a fenti, m értéke 0-2, (f) cianocsoport, (g) -CHO képletü csoport, (h) trifluor-metil-csoport, (i) -SR8 általános képletü csoport, ahol
R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy fenilcsoport, g
(j) -SOR általános képletü csoport, ahol
R8 jelentése a fenti, (k) -SO2R8 általános képletü csoport, ahol
R8 jelentése a fenti, (l) -CONR6R7 általános képletü csoport, ahol
7
R és R jelentése a fenti,
A (m) -(CH2)mOR általános képletü csoport, ahol
R9 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 2-3 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, vagy naftilcsoport, m értéke a fenti, (n) -CH(OR12)(OR13) általános képletü csoport, ahol
13
R és R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy együtt etil- vagy propilhidat képeznek, (o) -(CH2)m-O-CO-R9 általános képletü csoport, ahol
Q
R és m jelentése a fenti, (p) -(CH2)m-CO-O-R9 általános képletü csoport, ahol
Q
R és m jelentése a fenti, (q) -OR11 általános képletü csoport, vagy X, Y és Z közül bármely két szomszédos csoport 5-, 6- vagy 7-tagú gyűrűt képez, amely egy vagy kettő oxigénatomot tartalmaz, és a többi gyűrűatom szénatom, és amely lehet dioxolanilcsoport, dihidro-furanil-csoport, dihidro-piranil-csoport és dioxanilcsoport, n értéke 1 vagy 2.
A találmány szerinti vegyületek aszimmetria centrumot tartalmaznak, és az oltalmi kör kiterjed az összes optikai izomerre és ezek elegyeire.
- 18 Emellett, a szén-szén kettős kötést tartalmazó vegyületek Z- és E-formában fordulhatnak elő, ahol az oltalmi kör felöleli az összes lehetséges izomerformát.
Ha egyes változók (például alkilcsoport, arilcsoport, R6, R7, R8, R9, R10 vagy R11 csoport) egynél több alkalommal fordulnak elő valamely változóban vagy az (I) általános képletben, akkor ezek jelentése az egyes megjelenési esetekben egymástól független.
Az „alkilcsoport” kifejezés a megadott szénatomszámú alkilcsoportot jelöli, amely lehet egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklikus konfigurációjú. Az alkilcsoportra példaként említhető a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, szék- és terc-butilcsoport, pentilcsoport, hexilcsoport, heptilcsoport, ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, cikloheptilcsoport és norbornilcsoport. Az „alkoxicsoport” egy oxigénhídon keresztül kapcsolódó megadott szénatomszámú alkilcsoportot jelent. Példaként említhető a metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, butoxicsoport és pentoxicsoport.
Az „alkanoilcsoport” megadott szénatomszámú alkil-karbonil-csoportot jelent, példaként említhető a formilcsoport, acetilcsoport, propanoilcsoport és butirilcsoport. Az „alkanoil-oxi-csoport” egy oxigénhídon keresztül kapcsolódó megadott szénatomszámú alkil-karbonil-csoportot jelent, példaként említhető a formil-oxi-csoport, acetoxicsoport, propionoil-oxi-csoport és butiril-oxi-csoport. Az „alkenilcsoport” megadott szénatomszámú szénhidrogénlánc, amely lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, és lég • ·
- 19 alább egy telítetlen kötést tartalmaz, amely a szénlánc tetszőleges helyén előfordulhat. Példaként említhető az etenilcsoport, propenilcsoport, butenilcsoport, pentenilcsoport, dimetil-pentenil-csoport, amelyek lehetnek E- és Z-formában. Az „aril-alkil-csoport” 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénkláncú alkilcsoporton keresztül kapcsolódó arilcsoport, példaként említhető a benzilcsoport, fenetilcsoport és 3,3-difenil-propil-csoport. A „halogénatom” lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
A farmakológiailag alkalmazható sókra nem korlátozó jellegű példaként említhetők a szervetlen savakkal képzett sók, így hidroklorid, szulfát, foszfát, difoszfát, hidrobromid és nitrát, valamint a szerves savakkal képzett sók, így maleát, malát, fumarát, tartarát, szukcinát, citrát, acetát, laktát, metán-szulfonát, p-toluol-szulfonát, palmoát, szalicilát és sztearát. A farmakológiailag alkalmazható kationokra nem korlátozó jellegű példaként említhetők a nátrium, kálium, kalcium, alumínium, lítium és ammónium, előnyösen a HNR R általános képletü aminokkal képzett ammóniumsók.
Az egyik megvalósítási forma szerint a találmány tárgyát képezik az olyan (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) metilcsoport, (3) fenilcsoport, (4) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált fenilcsoport, (5) 1- vagy 2-naftilcsoport,
-20 ·· · · · ·.
• · » · · · 4 • · ·♦ · · « » (6) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált 1- vagy
2-naftilcsoport, (7) bifenilcsoport és (8) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált bifenilcsoport, azzal a megszorítással, hogy R és R jelentése nem lehet egyidejűleg hidrogénatom, metilcsoport vagy ezek kombinációja,
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy
R3 és R4 együtt kettős kötést képez,
R5 jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, vagy allilcsoport,
R11 jelentése (a) -PO(OH)O'M+ általános képletü csoport, ahol M+ jelentése pozitív töltésű szervetlen vagy szerves ellenion, (b) -SO3’M+ általános képletü csoport, (c) -CO(CH2)<1CO2'M+ általános képletü csoport, ahol q értéke 1-3, (d) 1-6 szénatomos -CO-alkil-NR6R7 általános képletü csoport, ahol
R6 és R7 jelentése a később megadott, és az alkilcsoport szubsztituálatlan vagy egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált, ahol a szubsztituens lehet (i) hidroxilcsoport, (ii) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, • · « · (iii) -NRIéR17 általános képletü csoport, ahol R16 és R17 jelentése egymástól függetlenül (a’) hidrogénatom és (b’) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (iv) -COOR6 általános képletü csoport, ahol
R6 jelentése a később megadott, (v) fenilcsoport, (vi) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált fenilcsoport, (vii) -SH képletü csoport, (viii) 1-6 szénatomos -S-alkil képletü csoport,
W jelentése oxigénatom vagy hidrogénatom és hidroxilcsoport,
X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-7 szénatomos alkilcsoport, (c) 2-6 szénatomos alkenílcsoport, (d) halogénatom, (e) -(CH2)m-NR6R7 általános képletü csoport, ahol
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül (i) hidrogénatom vagy (ii) adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált
1-6 szénatomos alkilcsoport, m értéke 0-2, (f) cianocsoport, (g) -CHO képletü csoport, (h) trifluor-metil-csoport, (i) -SR8 általános képletü csoport, ahol
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos
- 22 ·· · ·· * · « ·· · · · • ···· · *· · »··« alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy fenilcsoport, (j) -SOR8 általános képletü csoport, ahol
Q
R jelentése a fenti, (k) -SO2R8 általános képletü csoport, ahol
R8 jelentése a fenti, (l) -CONR6R7 általános képletü csoport, ahol
R6 és R7 jelentése a fenti, (m) -(CH2)mOR9 általános képletü csoport, ahol
R9 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 2-3 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, vagy naftilcsoport, m értéke a fenti, (n) -CH(OR12)(OR13) általános képletü csoport, ahol
R12 és R13 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy együtt etil- vagy propilhidat képeznek, (o) -(CH2)m-O-CO-R9 általános képletü csoport, ahol
R9 és m jelentése a fenti, (p) -(CH2)m-CO-O-R9 általános képletü csoport, ahol R9 és m jelentése a fenti, (q) -OR11 általános képletü csoport, vagy X, Y és Z közül bármely két szomszédos csoport 5-, 6- vagy 7-tagú gyűrűt képez, amely egy vagy kettő oxigénatomot tartalmaz, és a többi gyűrűatom szénatom, és amely lehet dioxolanilcsoport, dihidro-furanil-csoport, dihidro-piranil-csoport és dioxanil- 23 ··· · csoport, n értéke 1 vagy 2.
Egy másik megvalósítási forma szerint a találmány tárgya olyan (I) általános képletü vegyület, amelynek képletében
2
R és R jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) 1-10 szénatomos alkilcsoport, (3) egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált
1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet (a) hidroxilcsoport, (b) oxocsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (d) 1-3 szénatomos fenil-alkoxi-csoport, (e) fenilrészében X, Y és Z csoportokkal szubsztituált 1-3 szénatomos fenil-alkoxi-csoport, (f) 1-6 szénatomos -O-CO-alkil képletü csoport, (g) -NR6R7 általános képletü csoport, ahol
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül (i) hidrogénatom, (ii) 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált, ahol a szubsztituens lehet (a’) adott esetben X, Y és Z csoportokkal szubsztituált fenilcsoport, (b’) hidroxilcsoport, • ·· · ♦ ··· · · · • · · ·*·« · · ·♦♦ ·· · ·♦··
- 24 (c’) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (d’) karboxilcsoport, (e’) 1-6 szénatomos -CO2-alkil képletü csoport, (Γ) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (g’) -OR11 általános képletü csoport, (iii) 3-10 szénatomos alkenilcsoport, a- mely szubsztituálatlan vagy egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált, ahol a szubsztituens lehet (a’) adott esetben X, Y és Z csoportokkal szubsztituált fenilcsoport, (b’) hidroxilcsoport, (c’) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (d’) karboxilcsoport, (e’) 1-6 szénatomos -CO2-alkil képletü csoport, (Γ) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (g’) -OR11 általános képletü csoport, (iv) R és R a kapcsolódó nitrogénatom- mal együtt adott esetben szubsztituált 3-7-tagú telített heterociklikus gyűrűt képez, amely egy vagy kettő további heteroatomként oxigénatomot, -S(O)p- é s/vagy -NR14 képletü csoportot tartalmazhat, ahol
R jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fenilcsoporltal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil*· · *· :·· : · ·”· •t. * · ···· · 4 •*· *· · ··»·
- 25 csoport, p értéke 0, 1 vagy 2, ahol a gyűrű lehet aziridin, morfolin, tiomorfolin, tiomorfolin-oxid, tiomorfolin-dioxid, piperidin, pirrolidin és piperazin, (h) 1-6 szénatomos -NR6CO-alkil-R7 általános képletü csoport, ahol
R6 jelentése a fenti, (i) 1-6 szénatomos -NR6CO2-alkil-R7 általános képletü csoport, (j) -NR6CONR6R7 általános képletü csoport, (k) -OCONR6R7 általános képletü csoport, (l) -COOR6 általános képletü csoport, (m) -CHO képletü csoport, (n) fenilcsoport, (ο) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált fenilcsoport, (p) fenil-oxi-csoport, (q) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált fenil-oxi-csoport, (r) 1- vagy 2-naftil-csoport, (s) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált 1- vagy
2-naftil-csoport, (t) bifenilcsoport, (u) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált bifenilcsoport, (v) -OR11 általános képletü csoport, (w) 1-6 szénatomos -S(O)p-alkil képletü csoport, (4) 3-10 szénatomos alkenilcsoport, (5) egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált 3-10 szénatomos alkenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet (a) hidroxilcsoport, (b) oxocsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (d) 1-3 szénatomos fenil-alkoxi-csoport, (e) fenilrészében X, Y és Z csoportokkal szubsztituált 1-3 szénatomos fenil-alkoxi-csoport, (f) 1-6 szénatomos -OCO-alkil-csoport, (g) -NR6R7 általános képletü csoport, ahol
R6 és R7 jelentése a fenti, (h) 1-6 szénatomos -NR6CO-alkil képletü csoport, ahol
R6 jelentése a fenti, (i) -COOR6 általános képletü csoport, ahol
R6 jelentése a fenti, (j) -CHO képletü csoport, (k) fenilcsoport, (l) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált fenilcsoport, (m) 1- vagy 2-naftilcsoport, (η) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált 1- vagy
2-naftilcsoport, (o) bifenilcsoport, (p) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált bifenilcsoport,
(q) -OR11 általános képletü csoport, (r) 1-6 szénatomos -S(O)p-alkil képletü csoport, (6) 3-10 szénatomos alkinilcsoport, (7) egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált 3-10 szénatomos alkinilcsoport, ahol a szubsztituens lehet (a) hidroxilcsoport, (b) oxocsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (d) 1-3 szénatomos fenil-alkoxi-csoport, (e) fenilrészében X, Y és Z csoportokkal szubsztituált 1-3 szénatomos fenil-alkoxi-csoport, (f) 1-6 szénatomos -OCO-alkil-csoport, (g) -NR6R7 általános képletü csoport, ahol
R6 és R7 jelentése a fenti, (h) 1-6 szénatomos -NR6CO-alkil képletü csoport, ahol
R6 jelentése a fenti, (i) -COOR6 általános képletü csoport, ahol
R6 jelentése a fenti, (j) -CHO képletü csoport, (k) fenilcsoport, (l) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált fenilcsoport, (m) 1- vagy 2-naftilcsoport, (η) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált 1- vagy
2-naftilcsoport, (o) bifenilcsoport,
(ρ) X, Υ és Ζ csoportokkal szubsztituált bifen.ilcsoport, (q) -OR11 általános képletü csoport, azzal a megszorítással, hogy R1 és R2 jelentése nem lehet egyidejűleg hidrogénatom, metilcsoport vagy ezek kombinációja,
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, -OR11 általános képletü csoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy
R3 és R4 együtt kettős kötést képez,
R5 jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, vagy allilcsoport,
R11 jelentése (a) -PO(OH)O’M+ általános képletü csoport, ahol M+ jelentése pozitív töltésű szervetlen vagy szerves ellenion, (b) -SO3‘M+ általános képletü csoport, (c) -CO(CH2)qCO2‘M+ általános képletü csoport, ahol q értéke 1-3, (d) 1-6 szénatomos -CO-alkil-NR6R7 általános képletü csoport, ahol
R6 és R7 jelentése a fenti, és az alkilcsoport szubsztituálatlan vagy egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált, ahol a szubsztituens lehet (i) hidroxilcsoport, (ii) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (iii) -NR16R17 általános képletü csoport, ahol • ·· « ·* · · • ··· · « • · · *··· ··· ·· · <
ΙΑ 17
R és R jelentése egymástól függetlenül (a’) hidrogénatom és (b’) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (iv) -COOR6 általános képletü csoport, ahol
R6 jelentése a fenti, (v) fenilcsoport, (vi) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált fenil- csoport, (vii) -SH képletü csoport, (viii) 1-6 szénatomos -S-alkil képletü csoport,
W jelentése oxigénatom vagy hidrogénatom és hidroxilcsoport,
X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-7 szénatomos alkilcsoport, (c) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (d) halogénatom, (e) -(CH2)m-NR6R7 általános képletü csoport, ahol R6 és R7 jelentése a fenti, m értéke 0-2, (f) cianocsoport, (g) -CHO képletü csoport, (h) trifluor-metil-csoport, (i) -SR8 általános képletü csoport, ahol
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy fenilcsoport, £
(j) -SOR általános képletü csoport, ahol g
R jelentése a fenti, •· «» (k) -SO2R8 általános képletü csoport, ahol o
R jelentése a fenti, (l) -CONR6R7 általános képletü csoport, ahol
R és R jelentése a fenti, (m) -(CH2)mOR9 általános képletü csoport, ahol
R9 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 2-3 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, vagy naftilcsoport, m értéke a fenti, (n) -CH(OR12)(OR13) általános képletü csoport, ahol
R12 és R13 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy együtt etil- vagy propilhidat képeznek, (o) -(CH2)m-O-CO-R9 általános képletü csoport, ahol
R9 és m jelentése a fenti, (p) -(CH2)m-CO-O-R9 általános képletü csoport, ahol R9 és m jelentése a fenti, (q) -OR11 általános képletü csoport, vagy X, Y és Z közül bármely kettő együtt 5-, 6- vagy
7-tagú gyűrűt képez, amely egy vagy kettő oxigénatomot tartalmaz, és a többi gyűrűatom szénatom, és amely lehet dioxolanilcsoport, dihidro-furanil-csoport, dihidro-piranil-csoport és dioxanilcsoport, n értéke 1 vagy 2.
Előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében
2
R és R jelentése egymástól függetlenül • ··· · · « · • <- · ···· · « · ··· ·· · ··♦· », (1) hidrogénatom, (2) fenilcsoport, (3) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált fenilcsoport, (4) 1- vagy 2-naftilcsoport, (5) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált 1- vagy
2-naftilcsoport, (6) 1-10 szénatomos alkilcsoport, (7) egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált
1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet (a) hidroxilcsoport, (b) oxocsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (d) 1-3 szénatomos fenil-alkoxi-csoport, (e) fenilrészében X, Y és Z csoportokkal szubsztituált 1-3 szénatomos fenil-alkoxi-csoport, (f) 1-6 szénatomos -O-CO-alkil képletü csoport, (g) -NR6R7 általános képletü csoport, ahol
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül (i) hidrogénatom, (ii) 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált, ahol a szubsztituens lehet (a’) adott esetben X, Y és Z csoportokkal szubsztituált fenilcsoport, (b’) hidroxilcsoport, (c’) 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
- 32 (d’) karboxilcsoport, (e’) 1-6 szénatomos -CO2-alkil képletü csoport, (Γ) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (g’) -OR11 általános képletéi csoport, (iii) 3-10 szénatomos alkenilcsoport, a- mely szubsztituálatlan vagy egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált, ahol a szubsztituens lehet (a’) adott esetben X, Y és Z csoportokkal szubsztituált fenilcsoport, (b’) hidroxilcsoport, (c’) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (d’) karboxilcsoport, (e’) 1-6 szénatomos -CO2-alkil képletéi csoport, (f’) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (g’) -OR11 általános képletéi csoport, (iv) R6 és R7 a kapcsolódó nitrogénatom- mal együtt adott esetben szubsztituált 3-7-tagú telített heterociklikus gyűrűt képez, amely egy vagy kettő további heteroatomként oxigénatomot, -S(O)p- és/vagy -NR14 képletü csoportot tartalmazhat, ahol
R14 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport,
- 33 • < · • a · · ·*··· · · · p értéke 0, 1 vagy 2, ahol a gyűrű lehet aziridin, morfolin, tiomorfolin, tiomorfolin-oxid, tiomorfolin-dioxid, piperidin, pirrolidin és piperazin, (h) 1-6 szénatomos -NR6CO-alkil-R7 általános képletü csoport, ahol
R6 jelentése a fenti, (i) 1-6 szénatomos -NR6CO2-alkil-R7 általános képletü csoport, (j) -NR6CONR6R7 általános képletü csoport, (k) -OCONR6R7 általános képletü csoport, (l) -COOR6 általános képletü csoport, (m) -CHO képletü csoport, (n) fenilcsoport, (ο) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált fenilcsoport, (p) fenil-oxi-csoport, (q) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált fenil-oxi-csoport, (r) 1- vagy 2-naftil-csoport, (s) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált 1- vagy
2-naftil-csoport, (t) -OR11 általános képletü csoport, (8) 3-10 szénatomos alkenilcsoport, (9) egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált 3-10 szénatomos alkenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet (a) hidroxilcsoport, ·· · ·« ···· • « · • · · · « · • ·· · ♦ · · · (b) oxocsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (d) 1-6 szénatomos -O-CO-alkil- képletü csoport, (e) 2-8 szénatomos alkenilcsoport.
(f) fenilcsoport, (g) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált fenilcsoport, (h) 1- vagy 2-naftilcsoport, (i) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált 1- vagy
2-naftilcsoport, (10) 3-10 szénatomos alkinilcsoport, (11) egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált 3-10 szénatomos alkinilcsoport, ahol a szubsztituens lehet (a) hidroxilcsoport, (b) oxocsoport, (c) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (d) 1-6 szénatomos -OCO-alkil-csoport, (e) fenilcsoport, (f) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált fenilcsoport, (g) 1- vagy 2-naftilcsoport, (h) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált 1- vagy
2-naftilcsoport, azzal a megszorítással, hogy R és R jelentése nem lehet egyidejűleg hidrogénatom, metilcsoport vagy ezek kombinációja,
R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
R jelentése hidrogénatom,
- 35 R5 jelentése etilcsoport, propilcsoport vagy allilcsoport, R11 jelentése (a) -PO(OH)O’M+ általános képletü csoport, ahol
M+ jelentése pozitív töltésű szervetlen vagy szerves ellenion, (b) -SO3'M+ általános képletü csoport, (c) -CO(CH2)qCO2’M+ általános képletü csoport, ahol q értéke 1-3, (d) 1-6 szénatomos -CO-alkil-NR6R7 általános képletü csoport, ahol
R6 és R7 jelentése a fenti, és az alkilcsoport szubsztituálatlan vagy egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált, ahol a szubsztituens lehet (i) hidroxilcsoport, (ii) 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (iii) -NR16R17 általános képletü csoport, ahol
17
R és R jelentése egymástól függetlenül (a’) hidrogénatom és (b’) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (iv) -COOR6 általános képletü csoport, ahol
R6 jelentése a fenti, (v) fenilcsoport, (vi) X, Y és Z csoportokkal szubsztituált fenilcsoport, (vii) -SH képletü csoport, (viii) 1-6 szénatomos -S-alkil képletü csoport,
W jelentése oxigénatom vagy hidrogénatom és hidroxilcsoport,
- 36 X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül (a) hidrogénatom, (b) 1-7 szénatomos alkilcsoport, (c) 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (d) halogénatom, (e) cianocsoport, (f) -CHO képletü csoport, (g) trifluor-metil-csoport, (h) -SR8 általános képletü csoport, ahol
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport vagy fenilcsoport, (i) -CONR6R7 általános képletü csoport, ahol
7
R és R jelentése a fenti, (j) -(CH2)mOR9 általános képletü csoport, ahol
Q
R jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 2-3 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, vagy naftilcsoport, m értéke a fenti, (k) -CH(OR12)(OR13) általános képletü csoport, ahol
13
R és R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy együtt etil- vagy propilhidat képeznek, (l) -(CH2)m-O-CO-R9 általános képletü csoport, ahol
R és m jelentése a fenti, (m) -(CH2)m-CO-O-R9 általános képletü csoport, ahol
Q
R és m jelentése a fenti, (n) -OR11 általános képletü csoport, vagy X, Y és Z közül bármely kettő együtt 5-, 6- vagy
7-tagú gyűrűt képez, amely egy vagy kettő oxigénatomot tartalmaz, és a többi gyűrűatom szénatom, és amely lehet dioxolanilcsoport, dihidro-furanil-csoport, dihidro-piranil-csoport és dioxanilcsoport, n értéke 2, valamint ezek farmakológiailag alkalmazható sói.
A találmány szerinti vegyületek reprezentatív képviselői az (V), (VI), (VII) és (VIII) általános képletü vegyületek, a képletekben
R16 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, allilcsoport vagy benzilcsoport,
R jelentése hidroxilcsoport vagy hidrogénatom, R15 és R2 jelentése a szubsztituensek alábbi kombinációja:
- 38 R15
Η
2-F
2-Cl
2-Br
2-CN
2-CH3
2-CF3
2-CH3CH2
2-OH
2-NO2
2-NH2
2-CF3O
2-CH3O
2-CH3CH2O
2-CH3S
2-CH3S(O)
2- CH3SO2
3- F
3-C1
3-Br
3-CN
3-CH3
3-CF3
3-CH3CH2
3-OH
3-NO2
3-NH2
R2
I X χ X X 33 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
3-CF3O H
3-CH3O H
3-CH3CH2O H
3-CH3S H
3-CH3S(O) H
3-CH3SO2 H
4-F H
4-C1 H
4-Br H
4-CN H
4-CH3 H
4-CF3 H
4-CH3CH2 H
4-OH H
4-NO2 H
4-NH2 H
4-CF3O H
4-CH3O H
4-CH3CH2O H
4-CH3S H
4-CH3S(O) H
4-CH3SO2 H
3,5-di-F H
3,5-di-Cl H
3,5-di-Br H
3,5-di-CH3 H
3,5-di-CH3CH2 H
3,5-di-CH3O H
3,5-di-CH3CH2O H
Η
2-F
CH3
CH3
• ·♦· » « » ♦ · · ··»· « · -«· ·— » ·*«* 4 - 40 -
2-C1 2-Br 2-CN 2-CH3 2-CF3 2-CH3CH2 2-OH 2-NO2 2-NH2 2-CF3O 2-CH3O 2-CH3CH2O 2-CH3S 2-CH3S(O) 2-CH3SO2 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3
3-F 3-C1 3-Br 3-CN 3-CH3 3-CF3 3-CH3CH2 3-OH 3-NO2 3-NH2 3-CF3O 3-CH3O 3-CH3CH2O 3-CH3S 3-CH3S(O) 3-CH3SO2 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3
4-F CH3
4-C1 4-Br 4-CN 4-CH3 4-CF3 4-CH3CH2 4-OH 4-NO2 4-NH2 4-CF3O 4-CH3O 4-CH3CH2O 4-CH3S 4-CH3S(O) 4-CH3SO2 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3
3.5- di-F 3.5- di-Cl 3.5- di-Br 3.5- di-CH3 3.5- di-CH3CH2 3.5- di-CH3O 3.5- di-CH3CH2O CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3
H 2-F 2-C1 2-Br 2-CN 2-CH3 2-CF3 2-CH3CH2 2-OH 2-NO2 CH3CH2 CH3CH2 CH3CH2 CH3CH2 CH3CH2 CH3CH2 CH3CH2 CH3CH2 CH3CH2 CH3CH2
2-ΝΗ2 CH3CH2
2-CF3O CH3CH2
2-CH3O CH3CH2
2-CH3CH2O CH3CH2
2-CH3S CH3CH2
2-CH3S(O) CH3CH2
2-CH3SO2 CH3CH2
3-F CH3CH2
3-C1 CH3CH2
3-Br CH3CH2
3-CN CH3CH2
3-CH3 CH3CH2
3-CF3 CH3CH2
3-CH3CH2 CH3CH2
3-OH CH3CH2
3-NO2 CH3CH2
3-NH2 CH3CH2
3-CF3O CH3CH2
3-CH3O CH3CH2
3-CH3CH2O CH3CH2
3-CH3S CH3CH2
3-CH3S(O) CH3CH2
3-CH3SO2 CH3CH2
4-F CH3CH2
4-C1 CH3CH2
4-Br CH3CH2
4-CN CH3CH2
4-CH3 CH3CH2
4-CF3 CH3CH2
4-CH3CH2 CH3CH2
4-OH CH3CH2
4-NO2 CH3CH2
4-ΝΗ2 CH3CH2
4-CF3O CH3CH2
4-CH3O CH3CH2
4-CH3CH2O CH3CH2
4-CH3S CH3CH2
4-CH3S(O) CH3CH2
4-CH3SO2 CH3CH2
3,5-di-F CH3CH2
3,5-di-Cl CH3CH2
3,5-di-Br CH3CH2
3,5-di-CH3 CH3CH2
3,5-di-CH3CH2 CH3CH2
3,5-di-CH3O CH3CH2
3,5-di-CH3CH2O CH3CH2
H allil
2-F allil
2-C1 allil
2-Br allil
2-CN allil
2-CH3 allil
2-CF3 allil
2-CH3CH2 allil
2-OH allil
2-NO2 allil
2-NH2 allil
2-CF3O allil
2-CH3O allil
2-CH3CH2O allil
2-CH3S allil
2-CH3S(O) allil
2-CH3SO2 allil
-Μ -
3-F allil
3-C1 allil
3-Br allil
3-CN allil
3-CH3 allil
3-CF3 allil
3-CH3CH2 allil
3-OH allil
3-NO2 allil
3-NH2 allil
3-CF3O allil
3-CH3O allil
3-CH3CH2O allil
3-CH3S allil
3-CH3S(O) allil
3-CH3SO2 allil
4-F allil
4-C1 allil
4-Br allil
4-CN allil
4-CH3 allil
4-CF3 allil
4-CH3CH2 allil
4-OH allil
4-NO2 allil
4-NH2 allil
4-CF3O allil
4-CH3O allil
4-CH3CH2O allil
4-CH3S allil
4-CH3S(O) allil
4-CH3SO2 allil
3.5- di-F 3.5- di-Cl 3.5- di-Br 3.5- di-CH3 3.5- di-CH3CH2 3.5- di-CH3O 3.5- di-CH3CH2O allil allil allil allil allil allil allil
H 2-F 2-C1 2-Br 2-CN 2-CH3 2-CF3 2-CH3CH2 2-OH 2-NO2 2-NH2 2-CF3O 2-CH3O 2-CH3CH2O 2-CH3S 2-CH3S(O) 2-CH3SO2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2
3-F 3-C1 3-Br 3-CN 3-CH3 3-CF3 3-CH3CH2 3-OH CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2
- 46 • · · · · · ···· ·· · · · · • ··· · · · ·
3-ΝΟ2
3-ΝΗ2
3-CH3O
3-CH3CH2O
3-CH3S
3-CH3S(O)
3- CH3SO2
4- F
4-C1
4-Br
4-CN
4-CH3
4-CF3
4-CH3CH2
4-OH
4-NO2
4-NH2
4-CF3O
4-CH3O
4-CH3CH2O
4-CH3S
4-CH3S(O)
4-CH3SO2
3.5- di-F
3.5- di-Cl
3.5- di-Br
3.5- di-CH3
3.5- di-CH3CH2
3.5- di-CH3O
3.5- di-CH3CH2O
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
HOCH2CH2
-Μ -
2-F 2-CI 2-Br 2-CN 2-CH3 2-CF3 2-CH3CH2 2-OH 2-NO2 2-NH2 2-CF3O 2-CH3O 2-CH3CH2O 2-CH3S 2-CH3S(O) 2- CH3SO2 3- F 3-CI 3-Br 3-CN 3-CH3 3-CF3 3-CH3CH2 3-OH 3-NO2 3-NH2 3-CF3O 3-CH3O 3-CH3CH2O 3-CH3S 3-CH3S(O) 3-CH3SO2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2
4-F HOCH2CH2
4-C1
4-Br
4-CN
4-CH3
4-CF3
4-CH3CH2
4-OH
4-NO2
4-NH2
4-CF3O
4-CH3O
4-CH3CH2O
4-CH3S
4-CH3S(O)
4-CH3SO2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
3,5-di-F HOCH2CH2
3,5-di-Cl HOCH2CH2
3,5-di-Br HOCH2CH2
3,5-di-CH3 HOCH2CH2
3,5-di-CH3CH2 HOCH2CH2
3,5-di-CH3O HOCH2CH2
3,5-di-CH3CH2O HOCH2CH2
H (CH3)2CH
2-F (CH3)2CH
2-C1 (CH3)2CH
2-Br (CH3)2CH
2-CN (CH3)2CH
2-CH3 (CH3)2CH
2-CF3 (CH3)2CH
2-CH3CH2 (CH3)2CH
2-OH (CH3)2CH
2-NO2 (CH3)2CH
2-ΝΗ2
2-CF3O
2-CH3O
2-CH3CH2O
2-CH3S
2-CH3S(O)
2- CH3SO2
3- F
3-C1
3-Br
3-CN
3-CH3
3-CF3
3-CH3CH2
3-OH
3-NO2
3-NH2
3-CF3O
3-CH3O
3-CH3CH2O
3-CH3S
3-CH3S(O)
3- CH3SO2
4- F
4-C1
4-Br
4-CN
4-CH3
4-CF3
4-CH3CH2
4-OH
4-NO2 (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH • · ·
4-ΝΗ2
4-CF3O
4-CH3O
4-CH3CH2O
4-CH3S
4-CH3S(O)
4-CH3SO2 (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH
3,5-di-F (CH3)2CH
3,5-di-CI (CH3)2CH
3,5-di-Br (CH3)2CH
3,5-di-CH3 (CH3)2CH
3,5-di-CH3CH2 (CH3)2CH
3,5-di-CH3O (CH3)2CH
3,5-di-CH3CH2O (CH3)2CH
• · · W 4 · » ··· · « · * A · · ♦··« · · · ··· ·· · *·-·· ·'
- 51 A találmány szerinti vegyületek reprezentatív képviselői továbbá a (IX) és (X) általános képletü vegyületek, a képletekben
R és R jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport,
R3 jelentése hidroxilcsoport vagy hidrogénatom,
R15 és R2 jelentése a szubsztituensek következő kombinációja:
<
• ···♦
- 52 R15
R2
H H
2-F H
2-C1 H
2-Br H
2-CN H
2-CH3 H
2-CF3 H
2-CH3CH2 H
2-OH H
2-NO2 H
2-NH2 H
2-CF3O H
2-CH3O H
2-CH3CH2O H
2-CH3S H
2-CH3S(O) H
2-CH3SO2 H
3-F H
3-C1 H
3-Br H
3-CN H
3-CH3 H
3-CF3 H
3-CH3CH2 H
3-OH H
3-NO2 H
3-NH2 H
·«· « •· ····
- 53 -
3-CF3O H
3-CH3O H
3-CH3CH2O H
3-CH3S H
3-CH3S(O) H
3-CH3SO2 H
4-F H
4-C1 H
4-Br H
4-CN H
4-CH3 H
4-CF3 H
4-CH3CH2 H
4-OH H
4-NO2 H
4-NH2 H
4-CF3O H
4-CH3O H
4-CH3CH2O H
4-CH3S H
4-CH3S(O) H
4-CH3SO2 H
3,5-di-F H
3,5-di-Cl H
3,5-di-Br H
3,5-di-CH3 H
3,5-di-CH3CH2 H
3,5-di-CH3O H
3,5-di-CH3CH2O H
H CH3
2-F CH3
•4 ·
V ··»·
- 54 -
2-CI CH3
2-Br CH3
2-CN CH3
2-CH3 CH3
2-CF3 CH3
2-CH3CH2 CH3
2-OH CH3
2-NO2 CH3
2-NH2 CH3
2-CF3O CH3
2-CH3O CH3
2-CH3CH2O CH3
2-CH3S CH3
2-CH3S(O) CH3
2-CH3SO2 CH3
3-F CH3
3-CI CH3
3-Br CH3
3-CN CH3
3-CH3 CH3
3-CF3 CH3
3-CH3CH2 CH3
3-OH CH3
3-NO2 CH3
3-NH2 CH3
3-CF3O CH3
3-CH3O CH3
3-CH3CH2O CH3
3-CH3S CH3
3-CH3S(O) CH3
3-CH3SO2 CH3
4-F CH3
-V ····
- 55 ·« >·· *·
4-C1 CH3
4-Br CH3
4-CN CH3
4-CH3 CH3
4-CF3 CH3
4-CH3CH2 CH3
4-OH CH3
4-NO2 CH3
4-NH2 CH3
4-CF3O CH3
4-CH3O CH3
4-CH3CH2O CH3
4-CH3S CH3
4-CH3S(O) CH3
4-CH3SO2 CH3
3,5-di-F CH3
3,5-di-Cl CH3
3,5-di-Br CH3
3,5-di-CH3 CH3
3,5-di-CH3CH2 CH3
3,5-di-CH3O CH3
3,5-di-CH3CH2O CH3
H CH3CH2
2-F CH3CH2
2-C1 CH3CH2
2-Br CH3CH2
2-CN CH3CH2
2-CH3 CH3CH2
2-CF3 CH3CH2
2-CH3CH2 CH3CH2
2-OH CH3CH2
2-NO2 CH3CH2
• · *
2-ΝΗ2 CH3CH2
2-CF3O CH3CH2
2-CH3O CH3CH2
2-CH3CH2O CH3CH2
2-CH3S CH3CH2
2-CH3S(O) CH3CH2
2-CH3SO2 CH3CH2
3-F CH3CH2
3-C1 CH3CH2
3-Br CH3CH2
3-CN CH3CH2
3-CH3 CH3CH2
3-CF3 CH3CH2
3-CH3CH2 CH3CH2
3-OH CH3CH2
3-NO2 CH3CH2
3-NH2 CH3CH2
3-CF3O CH3CH2
3-CH3O CH3CH2
3-CH3CH2O CH3CH2
3-CH3S CH3CH2
3-CH3S(O) CH3CH2
3-CH3SO2 CH3CH2
4-F CH3CH2
4-CI CH3CH2
4-Br CH3CH2
4-CN CH3CH2
4-CH3 CH3CH2
4-CF3 CH3CH2
4-CH3CH2 CH3CH2
4-OH CH3CH2
4-NO2 CH3CH2
4-ΝΗ2 CH3CH2
4-CF3O CH3CH2
4-CH3O CH3CH2
4-CH3CH2O CH3CH2
4-CH3S CH3CH2
4-CH3S(O) CH3CH2
4-CH3SO2 CH3CH2
3,5-di-F CH3CH2
3,5-di-Cl CH3CH2
3,5-di-Br CH3CH2
3,5-di-CH3 CH3CH2
3,5-di-CH3CH2 CH3CH2
3,5-di-CH3O CH3CH2
3,5-di-CH3CH2O CH3CH2
H allil
2-F allil
2-CI allil
2-Br allil
2-CN allil
2-CH3 allil
2-CF3 allil
2-CH3CH2 allil
2-OH allil
2-NO2 allil
2-NH2 allil
2-CF3O allil
2-CH3O allil
2-CH3CH2O allil
2-CH3S allil
2-CH3S(O) allil
2-CH3SO2 allil
3-F allil
3-C1 allil
3-Br allil
3-CN allil
3-CH3 allil
3-CF3 allil
3-CH3CH2 allil
3-OH allil
3-NO2 allil
3-NH2 allil
3-CF3O allil
3-CH3O allil
3-CH3CH2O allil
3-CH3S allil
3-CH3S(O) allil
3-CH3SO2 allil
4-F allil
4-C1 allil
4-Br allil
4-CN allil
4-CH3 allil
4-CF3 allil
4-CH3CH2 allil
4-OH allil
4-NO2 allil
4-NH2 allil
4-CF3O allil
4-CH3O allil
4-CH3CH2O allil
4-CH3S allil
4-CH3S(O) allil
4-CH3SO2 allil
3.5- di-F 3.5- di-Cl 3.5- di-Br 3.5- di-CH3 3.5- di-CH3CH2 3.5- di-CH3O 3.5- di-CH3CH2O allil allil allil allil allil allil allil
H 2-F 2-C1 2-Br 2-CN 2-CH3 2-CF3 2-CH3CH2 2-OH 2-NO2 2-NH2 2-CF3O 2-CH3O 2-CH3CH2O 2-CH3S 2-CH3S(O) 2-CH3SO2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2
3-F 3-C1 3-Br 3-CN 3-CH3 3-CF3 3-CH3CH2 3-OH CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2
3-ΝΟ2
3-ΝΗ2
3-CH3O
3-CH3CH2O
3-CH3S
3-CH3S(O)
3- CH3SO2
4- F
4-C1
4-Br
4-CN
4-CH3
4-CF3
4-CH3CH2
4-OH
4-NO2
4-NH2
4-CF3O
4-CH3O
4-CH3CH2O
4-CH3S
4-CH3S(O)
4-CH3SO2
3.5- di-F
3.5- di-Cl
3.5- di-Br
3.5- di-CH3
3.5- di-CH3CH2
3.5- di-CH3O
3.5- di-CH3CH2O • · · · · · ······ · · • · ····· · · ·
- 60 CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
HOCH2CH2 • · · ·
2-F
2-C1
2-Br
2-CN
2-CH3
2-CF3
2-CH3CH2
2-OH
2-NO2
2-NH2
2-CF3O
2-CH3O
2-CH3CH2O
2-CH3S
2-CH3S(O)
2- CH3SO2
3- F
3-C1
3-Br
3-CN
3-CH3
3-CF3
3-CH3CH2
3-OH
3-NO2
3-NH2
3-CF3O
3-CH3O
3-CH3CH2O
3-CH3S
3-CH3S(O)
3- CH3SO2
4- F •« * · · · ·····« · • l ····· · ··· «· · ····
- 61 HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2 ··· · • · · · • · · · · *
• k · ···· - 62 -
4-C1 4-Br 4-CN 4-CH3 4-CF3 4-CH3CH2 4-OH 4-NO2 4-NH2 4-CF3O 4-CH3O 4-CH3CH2O 4-CH3S 4-CH3S(O) 4-CH3SO2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2
3.5- di-F 3.5- di-Cl 3.5- di-Br 3.5- di-CH3 3.5- di-CH3CH2 3.5- di-CH3O 3.5- di-CH3CH2O HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2
H 2-F 2-C1 2-Br 2-CN 2-CH3 2-CF3 2-CH3CH2 2-OH 2-NO2 (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH
2-ΝΗ2
2-CF3O
2-CH3O
2-CH3CH2O
2-CH3S
2-CH3S(O)
2- CH3SO2
3- F
3-C1
3-Br
3-CN
3-CH3
3-CF3
3-CH3CH2
3-OH
3-NO2
3-ΝΉ2
3-CF3O
3-CH3O
3-CH3CH2O
3-CH3S
3-CH3S(O)
3- CH3SO2
4- F
4-C1
4-Br
4-CN
4-CH3
4-CF3
4-CH3CH2
4-OH
4-NO2
- 63 (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH • · ···
4-ΝΗ2
4-CF3O
4-CH3O
4-CH3CH2O
4-CH3S
4-CH3S(O)
4-CH3SO2 (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH
3,5-di-F (CH3)2CH
3,5-di-Cl (CH3)2CH
3,5-di-Br (CH3)2CH
3,5-di-CH3 (CH3)2CH
3,5-di-CH3CH2 (CH3)2CH
3,5-di-CH3O (CH3)2CH
3,5-di-CH3CH2O (CH3)2CH
• 4 • · · « * 4
- 65 A találmány szerinti vegyületek reprezentatív képviselői továbbá a (XI), (XII), (XIII) és (XIV) általános képletü vegyületek, a képletekben
R16 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, allilcsoport vagy benzilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
Λ
R jelentése hidrogénatom, CH3, CH3CH2, allilcsoport, CH3CH2CH2, HOCH2CH2CH2 vagy (CH3)2CH képletü csoport,
R19 jelentése (1)-(44) képletü csoport.
A találmány szerinti vegyületek reprezentatív képviselői továbbá a következő vegyületek:
17-etil-l ,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-fenil-oxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”-fenil-oxi-4”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-fenil-oxi-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(4”’-fluor-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(4”’-klór-fenil-oxi)-3”• ·· · · ♦ ·»»» • · · ·> » · ······ * · • · ······ · · *·· ·· « ·«·« ·
- 66 -metoxi-ciklohexil)- 1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(4”’-metil-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”-(4’”-metil-fenil-oxi)-4”-hidroxi-ciklohexil)- l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(4’”-metil-fenil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(4’”-fenoxi-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(4’”-fenoxi-fenil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”-(4’”-klór-fenil-oxi)-4”-hidroxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(naft-l-il-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-! ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi- 67 • · · * * « «····· · * • · ···· · · • ·· ·· · ·<·· ·
-13,19,21,27-tetrametil-l 1 ^S-dioxa^-azatriciklo^.S. 1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”-(naft-l-il-oxi)-4”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(naft- 1 -il-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(naft-2-il-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-r-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(naft-2-il-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”-(naft-2-il-oxi)-4”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(naft-2-il-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(6”’-metoxi-naft-2-il- 68 -oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”-(6’”-metoxi-naft-2-il-oxi)-4”-hidroxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(6”’-metoxi-naft-2-il-oxi)-3”-hidroxi-cikloliexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l ,14-dihidroxi-12-[2’-(3”-(4”’-metoxi-fenil-oxi)-4”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(4’”-metoxi-fenil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”-(3”’-metoxi-fenil-oxi)-4”-hidroxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(3’”-metoxi-fenil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”-(4’”-liidroxi-fenil-oxi)-4”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi- 69 -
-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(4’”-hidroxi-fenil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-r-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(6’”-hidroxi-naft-2-il-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”-(6’”-hidroxi-naft-2-il-oxi)-4”-hidroxi-cikloliexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(3’”,4’”-diklór-feniloxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(fenantr-9-il-oxi)-3”-metoxi-cikloliexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(3”’,4”’-metilén-dioxi-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”,3’”-dihidro-benzofurán-5-il-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4- 70 -azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon; 17-allil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(naft-2-il-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(l’”,4”’-benzodioxán-6-il-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5- dinre toxi-13,19,21,2 7-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,2,14-trihidroxi-12-[2’-(4”-(naft-2-il-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(4”’-dimetil-amino)-fenil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-jodrpxo3”-(4”’-dimetil-amino)-fenil-oxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-allil-oxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-butinil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
- 71 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-cinnamoil-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”-metoxi-4”-fenil-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatricik- lo[22.3.1,04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-allil-oxi-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”-allil-oxi-4”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”-hidroxi-4”-izopropil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l ,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-izopropil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-szek-butenil-oxi-3”-hidroxi-cikloliexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,l 4-dihidroxi-12-[2’-(3”-szek-butenil-oxi-4”- 72 -hidroxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(transz-2”’-butenil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l, 14-dihidroxi- 12-[2’-(3”-transz-2” ’-butenil-oxi-4”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(3 ”-hidroxi-4”-(3”’-metil-2-butenil-oxi-ciklohexil)- 1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l ,14-dihidroxi- 12-[2’-(4”-hidroxi-3”-(3’”-metil-2-butenil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”-hidroxi-4”-(2”’-metil-propenil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-(2”’-metil-propenil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-cinnamoil-3”-hidroxi- 73 -ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”-cinnamoil-oxi-4”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-szek-butenil-oxi-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(3”-szek-butenil-oxi-4”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-cinnamoil-oxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(3”-metoxi-4”-fenil-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(4’”-metoxi-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(3’”-metoxi-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi
- 74 -13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.O4’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(6’”-hidroxi-naft-2-il-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.O4,9]oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(4’”-hidroxi-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(4”’-metil-tio-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-metil-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
7-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(3”’-metil-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(3’”,4’”-dimetil-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-allil-oxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én
- 75 -2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-butinil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-cinnamoil-oxi-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-2 3,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(3”-metoxi-4”-fenÍl-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-allil-oxi-3”-hidroxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(3”-allil-oxi-4”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,2 7-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz- 18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(3”-hidroxi-4”-izopropil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-izopropil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
-i ·
- 76 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(transz-2”’-butenil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(3”-(transz-2’”-butenil-oxi)-4”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(3”-hidroxi-4”-(3 ”’-metil-2-butenil-oxi-ciklohexil)- 1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-(3’”-metil-2-butenil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(3”-hidroxi-4”-(2’”-metil-propenil-oxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-(2’”-metil-propenil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(3”-cinnamil-oxi-4”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-szek-fenetil-oxi-3”-
-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-metil-cinnamil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(4”’-metil-2”’,4”’-hexadienil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(p-metoxi-cinnamil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-1, 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(3’ ’ ’ ,4’ ”-metilén-dioxi-cinnamil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinilj-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(4’”,4’”-dimetil-transz-pentenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinilj-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(3”’-ciklohexil-2”’-transz-propenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)- l’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l, 14-dihidroxi-l 2-[2’-(4”-p-fluor-cinnamil-oxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi• ·
- 78 • · ·· · ·
-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-p-klór-cinnamil-oxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-p-bróm-cinnamil-oxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”-metoxi-4”-p-fluor-fenil-propil-oxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi- 12-[2’-(3”,4”-diallil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(3”,4”-dipropil-oxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-benzil-amino)-etoxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-benzil-amino)-etoxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi··· *
- 79 -13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-benzil-oxi-etoxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l ,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-benzoil-oxi-metoxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(naft-2-il-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(etoxi-karbometoxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l ,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(p-hidroxi-cinnamil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(p-hidroxi-cinnamil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-fenil-2”’
-0X0
- 80 -etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,1 9,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1. 04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-hidroxi-cikloliexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””-metoxi-fenil)-2’ ”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””-metoxi-fenil)-2 -oxo-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil] -23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””-metoxi-fenil)-2” ’-oxo-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(4””-metoxi-fenil)-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(4””-metoxi-fenil)• ·· ·
- 81 -2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l , 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(4””-metoxi-f enil)-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-r-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetoxi-fenil)-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-2 3,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetoxi-fenil)-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetoxi-fenil)-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-difluorfenil)-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-r-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-difluor-fe-nil2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l3,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
• ·*· ·
- 82 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-di-fluorfenil)-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil- vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(4””-liidroxi-fenil)-2’ ”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(4””-hidroxi-fenil)-2”’oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatricik lo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(4””-hidroxi-fenil)-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil] -23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-fenil2”’-liidro-xietil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1,04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktako sz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
- 83 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””-metoxi-fenil)-2” ’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-
- vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””-metoxi-fenil)-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””-metoxi-fenil)-2” ’-hidroxi-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-
- vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetoxifenil)-2’”-hhidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetoxi-fenil)-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-
- vinil]-2 3,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dio- x a-4-azatriciklo [22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetoxi-fenil)-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
- 84 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-difluorfenil)-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-viniI]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-difluor-fenil)-2’ ”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-difluor-fenil)-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(4””-hidroxi-fenil)-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil- vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(4””-hidroxi-fenil)-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(4””-hidroxi-fenil)-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(m-fluor-cinnamil• ·
- 85 -oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(3”’, 5”’-difluor-cinnamil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1. 04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(m-nitro-cinnamil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(3”’-fenil-2”’-propil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-fenil-2”’-propenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l ,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(p-hidr oxi-cinnamil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l ,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(p-hidroxi-fenpropil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(m-hidr oxi-cinnamil-
* «· ·
- 86 -oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(m-hidroxi-metil-benzil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(m-hidroxi-cinnamil-
- oxi)-3 ”-hidroxi-cik lohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatricik- lo [22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(3’”,5’”-difluor-cinnamil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-
- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(p-karboxi-benzil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-l 2-[2’-(4”-(m-karboxi-benzil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(m-karbometoxi-benzil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(m-izopropil-karboxamido-benzil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]- 87 -23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(m-butil-karboxamido-benzil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-acetamidoxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-karboxi-metoxi--3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(N-fenil-acetamid-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(N-benzil-acetamid-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(karboxi-metoxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(N-benzil-amidoxi-metoxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi- 88 -13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(N-metil-tirozin)-amid-oxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metil-fenil)-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil] -23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(p-metil-fenil)-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil] -2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-1,14-dihidroxi-12- [2’-(4”-(2 ’ ”-(m-metil-fenil)-2” ’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2’ -(4”-(2” ’-(m-etil-fenil)-2” ’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil] -2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-fenil-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-fenil-2’”-acetoxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi* ·· · ·· ···· • · · · « * «••••· · · • · ··<·« · · ·
- 89 -13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-morfolino-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(naft-2-il-metil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(4’”,5’”-metilén-dioxibenzil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(4’”-N,N-dimetil-amino-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil] -2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(3’”-fluor-fenil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(3’”-(2””-dioxolanil-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(3’”-formil-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi- 90 -13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(3’”-karboxi-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(3”’,4”’-dimetoxi-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(4’”-trifhior-metil-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(3”’,5”’-bisz(trifluor-metil)-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo [2 2.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(4’”-metil-fenil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatricik lo[22.3.1,04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-(4’”-metil-fenil-oxi)-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(4”’-hidroxi-fenil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-! ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi- 91 -13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17—etil— l-hidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-(4”’-hidroxi-fenil-oxi)-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(4”’-hidroxi-metil-fenil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-(4”’-hidroxi-metil-fenil-oxi)-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-(4”’-formil-fenil-oxi)-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l -hidroxi-12-[2’-(4”-(4” ’-N,N-dimetil-amino-fenil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-(4’”-N,N-dimetil-amino-fenil-oxi)-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-fenil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetra- 92 metil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-fenil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(4”’-metoxi-fenil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-(4”’-metoxi-fenil-oxi)-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(3’”-metoxi-fenil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-(3”’-metoxi-fenil-oxi)-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-p-t-butil-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-1,14-dihidroxi-12- [2’-(4”-(2” ’-m-nitrofenil-2” ’ -oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatri
- 93 ciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-m-izopropoxi-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-m-bróm-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-m-fluor-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25- dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l ,14-dihidroxi- 12-[2’-(4”-(2”’-m-klór-metil-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1 . O4,9]oktakosz-18-én-2,3,l 0,16-tetraon; 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-m-ciano-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-m,m-difluor-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-m,m-dimetil-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
- 94 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-m-klór-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-m-trifluor-metil-fenil-2” ’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(2-naftil)-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’’]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-m-fluor-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-m-klór-metil-fenil-2” ’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l , 14-dihidroxÍ-12-[2’-(4”-(2”’-m,m-dimetil-fenil-2” ’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-m-klór-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]• ·
- 95 -2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-m-trifluor-metil-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(2-naftil)-2’”-hid roxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-fenil-2”’-benzil-oxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-fenil-2’”-allil-oxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-fenil-2’”-metoxietil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-fenil-2’”-amino-etil-oxi)-3”-metoxi-cikloliexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25- 96 -
-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-fluor-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-fluor-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil] -23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-fluor-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil] -23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-fluor-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil] -23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l ,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-metil-fenil-2” ’-oxo-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]·»··
- 97 -23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metil-fenil-2”’ -oxo-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metil-fenil-2”’ -oxo-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metil-fenil-2’” -oxo-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil] -23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metoxi-fenil-2” ’-oxo-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-
- vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metoxi-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metoxi-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-propiloxi-ciklohexil)-l ’-metil-
- vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,l0,16-tetraon;
17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-metoxi-fenil• ·
- 98 -2”’-oxo-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3 ”-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-fluor-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-fluor-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-fluor-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 54«
- 99 -dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-fluor-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,l0,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metil-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-metil-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metil-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-metil-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-metoxi-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-metoxi-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil] -23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4- 100 -azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-metoxi-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metoxi-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetoxi-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetoxi-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil- 1-hidroxi-12-[2’-(4”-(2” ’-(3””,5””-dimetoxi-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil- vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetoxi-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetoxi-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-izopropoxi-cikloliexil)-r-metil• k»«
- 101 -vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetoxi-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil- vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetoxi-fenil-2’ ”-hidroxi-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetoxi-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetoxi-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3”,5””-dimetoxi-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetoxi- 102 -fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetoxi-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetoxi-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetoxi-fenil-2” ’-hidroxi-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetoxi-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimeotxi-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
• ·
- 103 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetil-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetil-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetil-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetil-fenil-2” ’-oxo-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetil-fenil-2” ’-hidroxi-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-te trametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetil-fenil-2” ’-hidroxi-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetil-fenil- 104 -2” ’-hidroxi-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetil-feiiil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetil-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetil-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-allil-oxi-cikloliexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetil-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””,dimetil-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
• ·
- 105 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetil-fenil-2” ’-hidroxi-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-1’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetil-fenil-2”’-llidroxi-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklollexil)-l,-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetil-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-1’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetil-fenil-2”’-liidroxi-etil-oxi)-3”-hidroxi-cikloliexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,l0,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2,-(4”-(2’”-fenil-2’”-hidroxi
- 106 -etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1,04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-fluor-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-fluor-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-fluor-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil- vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1. 04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-fluor-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-metil-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16- 107 -tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metil-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metil-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-metil-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil] -23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-metoxi-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metoxi-fenil-2’ ”-hidroxi-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metoxi-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
- 108 17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metoxi-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-fluor-fenil-2”’-hid-roxi-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-fluor-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
• ·
- 109 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-fluor-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-fluor-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-hidroxi-cikloliexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-metil-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-
- vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-metil-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metil-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-
- vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-metil-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metoxi-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-izopropoxi-cikloliexil)-l ’-metil- 110 -vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-metoxi-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-r-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metoxi-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-metoxi-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-m,m-diklór.-fenil-2” ’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-m,m-diklór-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-m,m-bisztrifluor-metoxi-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16- 111 -
-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-m,m-bisztrifluor-metoxi-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m,m-bisztrifluor-metil-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l ,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m,m-bisztrifluor-metil-fenil-2” ’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m,m-dihidroxi-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-m,m-dihidroxi-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexÍl)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2,-(4”-(2”’-(3””,4””,5””-trimetil)-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28- 112 ♦····· · · »····· ν · «
-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,4””,5””-trimetil)-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetil-4””-metoxi)-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-cikloliexil)-1 ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetil-4””-metoxi)-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetoxi-4””-metil)-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetoxi-4””-metil)-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,2 7-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatri-ciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-difluor-4””-metil)-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil).t .*· :
• ··· · · · · • ♦ · ·» * · · · ·
- ·’ ·· · ···« · »
- 113 -1 ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-difluor-4””-metil)-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetil-4””-fluor)-fenil-2” ’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetil-4””-fluor)-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-diklór-4””-metil)-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-cikloliexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-diklór-4””-metil)-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetil« ·
-114-4””-klór)-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetil-4””-klór)-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-bisztrifluor-metoxi-4””-metil)-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-bisztrifluor-metoxi-4””-metil)-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetil-4””-trifluor-metoxi)-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetil-4””-trifluor-metoxi)-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
• · · · · · ··« « • · · * · · ····«· · · • · a · ν · a 4 a · «♦· ·< · ··«· ··
- 115 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2*-(4,,-(2*,*-(3M,,,5””-dimetil-4””-hidroxi)-fenil-2” ’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l3,19,21,27tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetil-4””-hidroxi)-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dihidroxi-4””-metil)-fenil-2” ’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dihidroxi-4””-metil)-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-m-tio-metil-fenil-2 -oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-m-tio-metil-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4”-(2’”-m,m-bisz(tio-me« * • ·
-116til)-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)- Γ-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-m,m-bisz(tio-metil)-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-1,14-dihidroxi-l 2-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-bisz(tio-metil)-4””-metil)-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-bisz(tio-metil)-4””-metil)-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””-klór-5””-metil)-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””-klór-5””-metil)-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
-11717-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””-klór-5””-fluor)-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-me til-vinil]-2 3,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””-klór-5””-fluor)-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””-klór-5””-metoxi)-fenil-2” ’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-me til-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””-klór-5””-metoxi)-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””-klór-5””-trifluor-metil)-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””-klór-5””-trifluor-metil)-fenil-2” ’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-118-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””-klór-5””-trifluor-metoxi)-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””-klór-5””-trifluor-metoxi)-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””-fluor-5””-metil)-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””-fluor-5””-metil)-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””-fluor-5””-metoxi)-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””-fluor-5””• «· « ·« *«·* * · · · · · • ··· « · · · • «. « ···· · « · • ·· * a · ·♦♦· · - 119 -metoxi)-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””-fluor-5””-trifluor-metil)-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””-fluor-5””-trifluor-metil)-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””-fluor-5””-trifluor-metoxi)-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””-fluor-5””-trifluor-metoxi)-fenil-2’”-hidroxi-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””-metil-5””-metoxi)-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
- 120 ·· · ·* ···« • · · · • · · · · · · * · «··· · · * • · · · ♦ · **
17-etiI-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””-metil-5””-metoxi)-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””-metil-5””-trifluor-metil)-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etiI-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”,-(3””-metil-5””-trifluor-metil)-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”,4”-di(2”’-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”,4”-di(2’”-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon, valamint ezek farmakológiailag alkalmazható sói.
• 9 * • ··· · # V * • «. · ···· · · · ··· ·· · ·«·· ·'
- 121 -
B. A találmány szerinti vegyületek előállítása
A találmány szerinti vegyületek előállítása során kiindulási anyagként (II) általános képletü vegyületet alkalmazunk, a képletben
Q jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
W jelentése oxigénatom vagy hidrogénatom és hidroxilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
Λ
R jelentése hidrogénatom vagy
R3 és R4 jelentése együtt ketős kötés,
R5 jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport vagy allilcsoport, n értéke 1 vagy 2.
A (II) általános képletü vegyületek az irodalomból ismertek (US 4.894.366, US 4.929.611, US 3.244.592, EP 0.323.042, EP 0.356.390 és JP 63-17.884 számú irat, valamint J. Am. Chem. Soc. 109, 5031 (1987) és J. Antibiotics, 40, 1249 (1987)). Az ismert eljárások között biológiai fermentálás és szintetikus folyamat is található. A (II) általános képletü vegyületek szintetikus előállítása megvalósítható például a J. Am. Chem. Soc. 111, 1157 (1989) helyen leírt eljárás módosított változatával.
A (II) általános képletü vegyületek előállítására előnyösen alkalmazható a biológiai fermentálás és az ezt követő szintetikus módosítás. A kívánt vegyületek izolálható mennyiségben előállíthatok Streptomyces fajba tartozó mikroorganizmusokkal, így Streptomyces tsukubaensis, <··«
- 122 sorszám 9993, és Streptomyces hygroscopicus, sorszám 7238, alkalmazásával vizes tápközegben. A tápközeg aszszimilálható szén- és nitrogénforrást tartalmaz, a tenyésztést előnyösen aerob körülmények között végezzük. A fermentációval a következő négy (II) általános képletü vegyüld állítható elő:
(A) Q jelentése metilcsoport,
W jelentése oxigénatom,
R3 jelentése hidroxilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom,
R5 jelentése allilcsoport és n értéke 2;
(B) Q jelentése metilcsoport,
W jelentése oxigénatom,
R jelentése hidroxilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom,
R5 jelentése etilcsoport és n értéke 2;
(C) Q jelentése metilcsoport,
W jelentése oxigénatom,
R3 jelentése hidroxilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom,
R5 jelentése metilcsoport és n értéke 2;
(D) Q jelentése metilcsoport,
W jelentése oxigénatom,
R3 jelentése hidroxilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom,
R5 jelentése allilcsoport és
- 123 <· « *· ···♦ * * · · * ··« · * * · • · <···# * · · J>-< · ·*·· · n értéke 1.
A Streptomyces tsukubaensis, sorszám 9993, liofilizált mintáit a Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology (1-3, Higashi 1-chome, Yatabemachi Tsukuba-gun, Ibaraki Prefecture, Japán) intézményben a FERM P-7886 számon deponáltuk 1985. október 5-én, majd a Budapesti Szerződésnek megfelelő letétté alakítottuk 1985. október 19-én a FERM BP-927 szám alatt.
A fermentációval előállított fenti négy vegyület alkalmazásával könnyen előállíthatok a maradék (II) általános képletü vegyületek. Az R5 helyén álló allilcsoport közismert módon propilcsoporttá redukálható (például US 4.894.366 számú irat). Az R3 helyén álló hidroxilcsoport közismert módon védhető (például EP 0.323.042 számú irat). Hasonlóképpen, a 4’-helyzetü szénatomon található hidroxilcsoport is védhető. Emellett, az R helyén álló hidroxilcsoport hidrogénatommá redukálható vagy az R4 csoporttal kialakított kettős kötés képzése közben eliminálható (például US 4.894.366, EP 0.323.042 vagy EP 0.413.532 számú irat). A W helyén álló karbonilcsoport alkoholcsoporttá redukálható az EP 0.323.042, US 5.064.835 vagy EP 0.445.975 számú iratban ismertetett módon.
A Q helyén álló metilcsoport hidrogénatomra helyettesíthető, vagy eltávolítható, és ezután kívánt esetben védhető. A Q helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületek demetilezését fermentációs reakcióval végezzük, amelynek során tápanyagként (II) általános képletü vegyületet al·· « ·· *··«
- 124 kalmazunk. így például, a (II) általános képletéi vegyületek között megnevezett A vegyéilet Q helyén demetilezhető az Actinomycetales, ATCC 53771 (US 4.981.792 számú irat) vagy a Streptomyces tsukubaensis, sorszám 9993 (EP 0.353.678 számú irat) mikroorganizmussal. Hasonló módon, a (II) általános képletéi vegyéiletek között megadott B vegyéilet Q helyén demetilezhető az Actinoplanacete sp., ATCC 53771 (EP 0.349.061 számú irat) mikroorganizmussal. Emellett, azok a (II) általános képletéi vegyületek, amelyek képletében
Q jelentése hidrogénatom,
W jelentése oxigénatom,
R3 jelentése hidroxilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom,
R5 jelentése etilcsoport és n értéke 2, közvetlenül előállíthatok fermentációval a mutáns Streptomyces hygroscopicus sup. ascomyceticus, sorszám 53855 (a Streptomyces hygroscopicus sup. ascomyceticus, sorszám 14891 blokkolt mutánsa) (EP 0.388.152) mikroorganizmus alkalmazásával. Hasonlóképpen, azok a (II) általános képletü vegyületek, amelyek képletében Q jelentése hidrogénatom,
W jelentése oxigénatom,
R jelentése hidroxilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom,
R5 jelentése metilcsoport és n értéke 2, ·* · • · · · 4 · • ··· · · · · • · · <··· · · · <·4 44 4 ·ά·· ·
- 125 közvetlenül előállíthatok a mutáns Streptomyces hygroscopicus sup. ascomyceticus, sorszám 53855 (a Streptomyces hygroscopicus sup. ascomyceticus, sorszám 14891 blokkolt mutánsa) (EP 0.388.153 számú irat) mikroorganizmus fermentálásával. Azok a (II) általános képletü vegyületek, amelyek képletében Q jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidroxilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése allilcsoport, W jelentése oxigénatom és n értéke 2, illetve a 3”-helyzetü szénatomon oxocsoport található (ketocsoport),
R3 jelentése hidroxilcsoport, R jelentése hidrogénatom, R5 jelentése allilcsoport, W jelentése oxigénatom és n értéke 2, előállíthatok közvetlenül a Streptomyces tsukubaensis, sorszám 9993 (EP 0.353.678 számú irat) mikroorganizmus fermentálásával. A 3”-helyzetü szénatomon található hidroxilcsoport a szokásos módon védhető az R szubsztituens és/vagy a 4”-szénatom esetéhez hasonlóan (US 4.894.366 számú irat).
A hidroxilcsoport védésére alkalmazhatók például a következő csoportok:
l-(rövidszénláncú alkil-tio)-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ahol a rövidszénláncú alkilcsoport 1-6 szén·♦ *««4 · V · « ··· · · · · • · · <··· · · · 4·· ·· · ···« ·
- 126 atomos egyenes, elágazó vagy ciklikus szénláncú alkilcsoport, így rövidszénláncú alkil-tio-metil-csoport, például metil-tio-metil-csoport, etil-tio-metil-csoport, propil-tio-metil-c söpört, izopropil-tio-metil-csoport, butil-tio-metil-csoport, izobutil-tio-metil-csoport vagy hexil-tio-metil-csoport;
ezen belül előnyösen 1-4 szénatomos alkil-tio-metil-csoport, elsősorban a metil-tio-metil-csoport; háromszorosan szubsztituált szililcsoport, így alkilrészeiben rövidszénláncú trial kil-szilil-csoport, például trimetil-szilil-csoport, trietil-szilil-csoport, tributil-szilil-csoport, triizopropil-szilil-csoport, terc-butil-dimetil-szilil-csoport, vagy tri-terc-butil-szilil-csoport;
rövidszénláncú alkil-diaril-szilil-csoport, például metil-difenil-szilil-csoport, etil-difenil-szilil-csoport, propil-difenil-szilil-csoport, vagy terc-butil-difenil-szilil-csoport;
előnyösen alkilrészeiben 1-4 szénatomos trialkil-szilil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkil-difenil-szilil-csoport, elsősorban terc-butil-dimetil-szilil-csoport, triizopropil-szilil-csoport vagy terc-butil-difenil-szilil-csoport;
acilcsoport, így alifás acilcsoport, aromás acilcsoport, és aromás csoporttal szubsztituált alifás acilcsoport, amelyek karbonsavból származnak.
A (II) általános képletü vegyületek között említett A, B, C és D vegyületeket, az ezeket termelő mikororganizmusokat, ezek fermentálását, szétválasztását és a termé*· 1·»« • · · · · * « ··· · · · · • · · <β··· · · · ··· ·· · ··«· ·
- 127 kék kémiai módosítását ismerteti az US 4.894.366 és US 4.929.611 számú irat.
Az 5a-reduktáz inhibitor gátolhatja az 1. izozim 5areduktázt, és/vagy a 2. izozim 5a-reduktázt. 5a-reduktáz inhibitorként előnyös a finaszterid. Előnyös 5a-reduktáz inhibitor, amely szelektív a hajas fejbőrhöz kapcsolódó 1. izozim 5a-reduktáz enzimre.
A 4-aza-szteroid vegyületeket a szakirodalomban 5areduktáz inhibitornak nevezik (például US 2.227.876, US 3.239.417, US 3.264.301, US 3.285.918 és FR 1.465.544 számú irat, valamint Doorenbos és Solomons: J. Pharm. Sci. 62(4), 638-640 (1973); Doorenbos és Brown: J. Pharm. Sci. 60(8), 1234-1235 (1971); Doorenbos és Kim: J. Pharm. Sci. 63(4), 620-622 (1974)).
Emellett, az US 4.377.584, US 4.220.775, US 4.859.681 és US 760.071 számú irat, valamint Rasmusson és munkatársai: J. Med. Chem. 27, 1690-1701 (1984); Rasmusson és munkatársai: J. Med. Chem. 29, 2998-2315 (1986), továbbá US 4.845.104 és US 4.732.897 számú irat 4-aza-l 7p-szubsztituált 5a-androsztán-3-on-származékokat ismertet, amelyek felhasználhatók a DHT-vel rokon hiperandrogén állapotok kezelésére.
A ciklosporin előállítható az US 4.117.118 számú irat, valamint R. Wenger: Transplant. Proc. 15(4), Suppl. 1, 2230 (1983) szerint, és beszerezhető a Sandoz Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey, USA cégtől.
A káliumcsatorna nyitó lehet például minoxidil, kromakalim, pinacidil, triazin-vegyület, tián-l-oxid vagy más hasonló vegyület.
• · ·
- 128 Kémiai szempontból a minoxidil 6-amino-l,2-dihidrohidroxi-imino-4-piperidino-pirimidin és ennek analógjai. A vegyületek előállítását ismerteti az US 3.382.247, US 3.461.461 és US 3.644.364 számú irat, valamint J. M. McCall és munkatársai: J. Org. Chem. 40, 3304 (1975). Rokon vegyületek az US 4.287.338 számú iratban ismertetett szulfoxi-pirimidinium, -piridinium és -triazinium származékok. A „minoxidil” kifejezés felöleli a 6-amino-1,2-dihidro-hidroxi-2-imino-4-piperidino-pirimidint, ennek származékait és analógjait. A minoxidilt a The Upjohn Company, Kalamazoo, MI, USA cég gyártja.
Kémiai szempontból a kromakalin (3S-transz)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-l-benzopirán-6-karbonitril, amit a SmithKline Consumer Products, Philadelphia, PA, USA cég forgalmaz.
Kémiai szempontból a pinacidil N-ciano-N’-4-piridinil-N”-(l,2,2-trimetil-propil)-guanidin-monohidrát. Előállítását az US 4.057.636 számú irat ismerteti, a vegyületet az Éli Lilly and Company, Indianapolis, IN, USA cég forgalmazza.
S-triazin-vegyületeket vagy 2,6-diamino-4-szubsztituált S-triazin-l-oxid-származékokat ismertet az US 3.270.014 számú irat.
Tiazin-l-oxid-vegyületeket ismertet az US 4.568.682 számú irat. Hasonló származékok találhatók az EP 0.321.274, EP 0.321.273 és EP 0.326.297 számú iratban.
További káliumcsatorna nyitók a pirano-piridin-származékok (GB 2.204.868 számú irat) és a benzopirán-származékok (GB 2.204.868, EP 0.314.446, EP 0.339.562, EP
- 129 0.340.718, EP 0.447.179, AU 18.556/88, JA 1.294.677, EP 0.359,537 és US 4.900.752 számú irat).
Az alkalmazható foszfolipidek a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők. A foszfolipidek izolálhatok továbbá természetes forrásból, például tojássárgájából, szójababból vagy más olajos magból, például pórsáfrányból, napraforgóból vagy olivából és agyi szövetekből, de előállítható szintetikus úton is. Mindkét esetben a szokásos módon járunk el (például J. of American Oil Chemists Soc. 42, 53-56 (1965)).
A találmány szerinti új vegyületek előállítását az A-0 reakcióvázlatok szemléltetik, ahol ellenkező értelmű megjelölés hiányában R1, R2, R3, R5, Q, W és n jelentése a fenti. A bemutatott szintetikus eljárások alapján szakember számára nyilvánvaló, hogy más (I) általános képletü vegyületek előállíthatok a bemutatott szintézisekben alkalmazott reagensek megfelelő helyettesítésével.
Az A reakcióvázlat szerint egy 4”-hidroxi-3”-metoxi makrolid inért szerves oldószerben felvett oldatát, ahol az oldószer lehet például metilén-klorid, benzol, toluol, kloroform vagy ezek elegyei, triaril-bizmut-diacetát reagenssel (R1 jelentése arilcsoport) (előállítható, ha közvetlenül az alkalmazás előtt ecetsavat adunk triaril-bizmut-karbonát inért szerves oldószerben felvett szuszpenziójához, ahol az oldószer lehet például metilén-klorid, kloroform vagy ezek elegye) kezeljük katalitikus mennyiségű réz(II)-acetát jelenlétében 20-50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 1 óra és 7 nap közötti, előnyösen 1 nap reakcióidővel, amelynek során 4”-O-a • · · «
- 130 ril-3”-metoxi makrolidot kapunk. Alternatív módon, a triaril-bizmut(V) reagens előállítható, ha egy triaril-bizmutin vegyületet megfelelő oxidálószerrel reagáltatunk inért oldószerben, ahol az oxidálószer lehet például perecetsav, jód-benzol-diacetát vagy bisz(trifluor-acetoxi)-jód-benzol, és az inért oldószer lehet például metilén-klorid, kloroform, benzol vagy toluol. A triaril-bizmut(V) reagens további tisztítás nélkül alkalmazható vagy szilikagélen kromatográfiásan tisztítható. A triaril-bizmutin előállítható megfelelő aril Grignard reagens és bizmut-triklorid reakciójával inért szerves oldószerben, ahol az oldószer lehet például tetrahidrofurán, dietil-éter, 1,4-dioxán vagy ezek elegye, szobahőmérsékleten vagy ehhez közeli hőmérsékleten 1-48 óra reakcióidővel. A triaril-bizmut reagens előállítását és alkalmazását ismerteti Barton D.H.E. és munkatársai: J. Chem. Soc. Chem. Commun 1986, 65.
A B reakcióvázlat szerint egy 3”,4”-dihidroxi makrolid oldatát triaril-bizmut-diacetáttal reagáltatjuk az A reakcióvázlatnál ismertetett módon, amelynek során 3”-hidroxid-4”-O-aril makrolid, 3”-O-aril-4”-hidroxi makrolid és 3”,4”-di-O-aril makrolid keverékét kapjuk. Ennél a lépésnél a 3”-hidroxi-4”-O-aril makrolid vagy a 3”-O-aril-4”-hidroxi makrolid oldata különböző triaril-bizmut-diacetát reagensekkel (amit közvetlenül a reakció előtt a fent ismertetett módon állítunk elő) kezelhető, amelynek során 3”-O-aril-4”-O-aril makrolidot kapunk.
A C reakcióvázlat szerint egy makrolid 14-helyzetü 12 5 hidroxilcsoportja (R , R , R , W és n jelentése a fenti) e
- 131 liminálható p-toluol-szulfonsavval, benzol-szulfonsavval, metán-szulfonsavval, p-nitro-benzol-szulfonsavval, p-bróm-benzol-szulfons avval, p-klór-benzol-szulfonsavval, p-metoxi-benzol-szulfonsavval vagy ezek elegyével inért szerves oldószerben, így benzolban vagy toluolban, 40 °C és az oldószer forráspontja közötti, előnyösen 60 °C hőmérsékleten mintegy 0,5-6 óra vagy a 14-helyzetü hidroxilcsoport eliminálásához elegendő reakcióidővel. Gyenge bázis vizes oldatával, így vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal végzett semlegesítéssel 14,15-dehidro makrolidot kapunk. A 14-helyzetü hidroxilcsoport eliminálható aktiválással, és ezt követő lúgos eliminálással az US 4.894.366 számú iratban ismertetett módon.
A D reakcióvázlat szerint a makrolid-származékot (ahol Rla és/vagy R2a jelentése alkenilcsoport, szubsztituált alkenilcsoport, alkinilcsoport vagy szubsztituált alkinilcsoport, R3a jelentése hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, R4a jelentése hidrogénatom vagy R3a és R4a együtt kettős kötést képez) redukálható hidrogén atmoszférában nemesfém katalizátor, így szénre felvitt ródium vagy aluminium-oxidra felvitt ródium jelenlétében légköri nyomás és 2,76 x 105 Pa közötti nyomáson szobahőmérsékleten vagy ehhez közeli hőmérsékleten szerves oldószerben, így etil-acetátban vagy etanolban, mintegy 1-24 óra vagy az olefin redukálásához szükséges mennyiségű hidrogén adszorbeálásáig szükséges reakcióidővel, amelynek során redukált makrolid-származékot kapunk.
A szintézis lépések sorrendjének változtatásával bármilyen tetszőleges szubsztitúció elérhető. így például, a
- 132 14-helyzetü hidroxilcsoport eliminálható és a kapott kettős kötés redukálható az alkenilcsoport vagy alkinilcsoport 3” és/vagy 4” helyzetbe történő bevitele előtt.
Az E reakcióvázlat szerint egy 4”-hidroxi-3”-metoxi makrolid inért szerves oldószerben felvett oldatát, ahol az oldószer lehet például metilén-klorid, kloroform, pentán, hexán, ciklohexán, heptán vagy ezek elegye, alkil-, alkenil- vagy alkinil-triklór-acetimidát reagenssel (előállítható a megfelelő nátrium-alkoxid és triklór-acetonitril reakciójával, Wessel H.P., Iversen T., Bundle D.R.: J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1985, 2247 szerint) kezeljük enyhén savas katalizátor, így trifluor-metán-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav, metán-szulfonsav, benzol-szulfonsav, p-nitro-benzol-szulfonsav, p-bróm-benzol-szulfonsav, p-klór-benzol-szulfonsav, p-metoxi-benzol-szulfonsav vagy ezek elegye jelenlétében, 20-50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 1 óra és 7 nap közötti, előnyösen 1 nap reakcióidővel, amelynek során 4”-O-alkil-, -alkenil- vagy -alkinil-3”-metoxi makrolidot kapunk.
Az F reakcióvázlat szerint (ahol R = R = R ) egy 3”,4”-dihidroxi makrolid inért szerves oldószerben felvett oldatát, ahol az oldószer lehet például metilén-klorid, kloroform, pentán, hexán, ciklohexán, heptán vagy ezek elegye, alkil-, alkenil- vagy alkinil-triklór-acetimidáttal (előállítható megfelelő nátrium-alkoxid és triklór-acetonitril reakciójával például Wessel H.P., Iversen T., Bundle D.R.: J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1985, 2247 szerint) kezeljük enyhén savas katalizátor, így trifluor- 133 -
-metán-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav, metán-szulfonsav, benzol-szulfonsav, p-nitro-benzol-szulfonsav, p-bróm-benzol-szulfonsav, p-klór-benzol-szulfonsav, p-metoxi-benzol-szulfonsav vagy ezek elegye jelenlétében 20-50 °C közötti, előnyösen 40 °C hőmérsékleten és 1 óra és 7 nap közötti, előnyösen 6 óra reakcióidővel, amelynek során 3”-O-alkil-, -alkenil- vagy -alkinil-4”-hidroxi makrolid, 3”-hidroxi-4”-O-alkil-, -alkenil- vagy -alkinil makrolid, és 3”,4”-di-O-alkil-, -alkenil- vagy -alkinil makrolid keverékét kapjuk.
A C és D reakcióvázlatban bemutott reakció adott esetben megvalósítható az E vagy F reakcióvázlat szerinti reakció után. Alternatív módon a G reakcióvázlat szerint járunk el. A G reakcióvázlatban a makrolid-származékot (Rla és/vagy R2a jelentése alkenilcsoport, szubsztituált alkenilcsoport, alkinilcsoport vagy szubsztituált alkinilcsoport, R3a jelentése hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, R4a jelentése hidrogénatom vagy R3a és R4a együtt kettős kötést képez) tri-n-butil-ón-hidriddel redukáljuk tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) katalizátor és ecetsav jelenlétében szerves oldószerben, így toluolban vagy tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten vagy ehhez közeli hőmérsékleten, és mintegy 2-10 óra reakcióidővel, így redukált makrolid-származékot kapunk.
Az F reakcióvázlat szerinti reakció megvalósítható a B reakcióvázlat szerinti monoszubsztituált vegyületen (és fordítva), amelynek során vegyes diszubsztituált vegyületeket kapunk. A gyakorlatban, a B és F reakcióvázlat sze- 134 rint a monoszubsztituált vegyület eltérő reagenssel történő kezelésével vegyes diszubsztituált vegyületeket kapunk.
A H reakcióvázlat szerint a 3”,4”- és/vagy 14helyzetü hidroxilcsoportot a (II) általános képletü vegyületeket ismertető irodalmakban bemutatott módon védőcsoporttal blokkoljuk. Ehhez a vegyületet például 2,6-lutidinnel és triizopropil-szilil-trifluor-metán-szulfonáttal kezeljük metilén-kloridos oldatban, 2,6-lutidinnel és terc-butil-dimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonáttal kezeljük metilén-kloridos oldatban, piridinnel és ecetsav-anhidriddel kezeljük metilén-kloridos oldatban, piridinnel és benzoil-kloriddal kezeljük metilén-kloridos oldatban, piridinnel és p-nitro-benzoil-kloriddal kezeljük metilén-kloridos oldatban, imidazollal és terc-butil-difenil-szilil-kloriddal kezeljük metilén-kloridos oldatban. A H reakcióvázlatban a 4”-14-dihidroxi-3”-metoxi makrolidot (vagy a 3”,4”-14-trihidroxid makrolidot) a 14-helyzetben terc-butil-dimetil-szilil-étercsoporttal védjük, amelyhez terc-butil-dimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonáttal kezeljük metilén-kloridos oldatban. Ennek során 4”,3”-di-O-TBDMS makrolidot (vagy 3”,4”-14-tri-O-TBDMS makrolidot) kapunk. Toluol-szulfonsavval metanolban szelektív módon eltávolítható a 4”-helyzetü szilil-éter (és az adott esetben előforduló 3”-helyzetü szilil-éter), amelynek során 14-0-TBDMS makrolidot kapunk.
Az I reakcióvázlat szerint a 4”-hidroxi-3”-R2O makrolid vagy alternatív módon a 3”-hidroxi-4”-R1O makrolid (nincs ábrázolva) (ahol R jelentése védett hidroxilcsoport vagy hidrogénatom) alkenil-triklór-acetimidáttal (R1 je-
- 135 lentése 3-10 szénatomos alkenilcsoport) reagáltatható az F reakcióvázlatnál ismertetett körülmények között, amelynek során 4”-O-alkenil makrolidot kapunk. A vegyületet sztöchiometrikus mennyiségű ozmium-tetraoxiddal kezelve inért szerves oldószerben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, amin bázis, így piridin vagy 4-metil-morfolin-N-oxid, jelenlétében szobahőmérsékleten vagy ehhez közeli hőmérsékleten a megfelelő glikol-származékot (A jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport) kapjuk. A glikol-származékot nátrium-metaperjodáttal kezelve tetrahidrofurán/víz elegyben aldehid-származékot kapunk. Alternatív módon, az alkenil makrolíd nátrium-metaperjodáttal kezelhető katalitikus mennyiségű ozmium-tetraoxid jelenlétében szerves oldószerben, amelynek során közvetlenül az aldehid-származékot kapjuk. Az aldehid-származék karbonsavvá oxidálható nátrium-klorit segítségével pufferolt vizes terc-butanolban.
A megfelelő aldehidből különböző vegyületek állíthatók elő, mint ezt a J reakcióvázlat mutatja. Az aldehid-származék primer vagy szekunder aminnal (R és R jelentése a fenti) reagáltatható szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, amelynek során imin-származékot kapunk, amely in situ redukáló hidriddel, így kálium-trifenil-bór-hidriddel vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel 4”helyzetben amino-alkoxi-csoportot hordozó makroliddá redukálható. Az aldehid-származék emellett megfelelő alkohollá redukálható hidrides redukálószerrel, így kálium-trifenil-bórhidriddel vagy nátrium-ciano-bórhidriddel szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban. Az alkohol- 136 -származék a B reakcióvázlatban bemutatott módon (Rla jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, naftilcsoport vagy bifenilcsoport) vagy az F reakcióvázlatban bemutatott módon (R jelentése adott esetben szubsztituált alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkinilcsoport) tovább alakítható. A J reakcióvázlatban bemutatott reakció felhasználható a 3”-helyzetben analóg funkciós csoportot hordozó vegyületek előállítására is.
A K reakcióvázlat szerint a karbonsav-származékból amid-származék állítható elő. Ehhez a karbonsav-származékot HNR R általános képletü primer vagy szekunder aminnal (a képletben R6 és/vagy R7 jelentése a fenti) kapcsoljuk a peptid kémiában szokásos kapcsolási eljárással, például BOP reagens, DCC/HOBT vagy EDC/HOBT segítségével.
A megfelelő aldehid-származékból hidroxi- és keto-származékok állíthatók elő az L reakcióvázlatban bemutatott módon. Az aldehid-származékot nukleofil fémorganikus vegyülettel, így Grignard reagenssel, lítium organikus vegyülettel, vagy cérium organikus vegyülettel reagáltatjuk szerves oldószerben, így metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban, amelynek során szubsztituált hidroxi vegyületet kapunk. A makrolid másik részén előforduló hidroxi védőcsoportot kívánt esetben eltávolítva ^-helyzetben szubsztituált hidroxi-alkoxi-csoportot hordozó makrolidot kapunk. Az alkohol a megfelelő ketonná oxidálható a szokásos módon, például 4-metil-morfolin-N-oxiddal tetrapropil-ammónium-perrutenát katalizátor jelenlétében dehidratáló körülmények között. A hidroxil védő
- 137 csoport kívánt esetben történő eltávolításával ^'-helyzetben szubsztituált keto-alkoxi-csoportot hordozó makrolidot kapunk. Az L reakcióvázlat szerinti eljárás alkalmazható a 3”-helyzetben analóg csoportokat hordozó vegyületek előállítására is.
Az M reakcióvázlat szerint a hidroxi makrolid (R , R és/vagy R jelentése hidroxilcsoport) tovább alakítható alkilezéssel, acilezéssel vagy foszforilezéssel, amelynek során a megfelelő éter-, észter- vagy foszfát-származékokat (ahol R1, R2 és/vagy R3 jelentése -OR11 általános képletü csoportot hordozó csoport) kapunk a szokásos módon.
Az N reakcióvázlat szerint a hidroxi makrolid származékká alakítható szubsztituált α-diazo-ketonnal inért szerves oldószerben, így metilén-kloridban, katalizátor, így ródium-acetát jelenlétében, amelynek során a megfelelő éter adduktumot kapjuk. A felvitt étercsoport ketoncsoportja szelektív módon redukálható inért szerves oldószerben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban -78 °C hőmérsékleten, redukálószer, így L-szelektrid, kálium-trifenil-bór-hidrid, diizobutil-aluminium-hidrid vagy lítium-trietil-bór-hidrid alkalmazásával.
Alternatív módon, az O reakcióvázlat szerint a hidroxi makrolid szubsztituált 2-diazo-acetofenonnal reagáltatható inért szerves oldószerben, így metilén-kloridban, Lewis-sav katalizátor, így bór-trifluorid-éterát jelenlétében, amelynek során a megfelelő éter adduktumot kapjuk.
A fenti reakciókkal kapott (I) általános képletü vegyület a szokásos módon izolálható és tisztítható. Ehhez al···
- 138 kalmazható extrahálás, kicsapás, frakcionált kristályosítás, átkristályosítás, és kromatografálás.
Megjegyezzük, hogy a fenti reakciókban és a reakcióelegy utólagos kezelése során a kiindulási anyagok és a kapott vegyületek sztereoizomerjei az (I) általános képletü vegyület aszimmetrikus szénatomjai vagy kettős kötéseinek megfelelően adott esetben más sztereoizomerré alakíthatók, amely átalakítás a találmány oltalmi köréhez tartozik.
A találmány értelmében az aszimmetriacentrummal rendelkező vegyületek előfordulhatnak racemát, diasztereomer elegy és egyedi diasztereomerek formájában, ahol a vegyületek összes lehetséges izomer formája az oltalmi körhöz tartozik. Ezek előállíthatok a technika állásából ismert módon, például az FR-900.506 makrolid fragmenseinek szintetikus előállítása vagy maga az FR-900.506 makrolid teljes szintézise esetén szokásos módon (például J. Am. Chem. Soc., 111, 1157 (1989); J. Am. Chem. Soc. 112, 2998 (1990); J. Org. Chem. 55, 2786 (1990); J. Am. Chem. Soc. 112, 5583 (1990); Tetrahedron Lett., 29, 277 (1988); Tetrahedron Lett., 29, 281 (1988); Tetrahedron Lett., 29, 3895 (1988); J. Org. Chem. 53, 4643 (1988); Tetrahedron Lett., 29, 4245 (1988); Tetrahedron Lett., 29, 4481 (1988); J. Org. Chem. 54, 9 (1989); J. Org. Chem., 54, 11 (1989); J. Org. Chem. 54, 12 (1989); J. Org. Chem. 54, 15 (1989); J. Org. Chem. 54, 17 (1989); Tetrahedron Lett., 30, 919 (1989); Tetrahedron Lett., 30, 1037 (1989) ; J. Org. Chem. 54, 2785 (1989); J. Org. Chem. 54, 4267 (1989); Tetrahedron Lett., 30, 5235 (1989); Tetrahedron • ·· ·
- 139 Lett., 30, 6611 (1989); Tetrahedron Lett., 30, 6963 (1989); Synlett, 38, (1990); J. Org. Chem. 55, 2284 (1990); J. Org. Chem. 55, 2771 (1990); J. Org. Chem. 55, 2776 (1990); Tetrahedron Lett., 31, 1439 (1990); Tetrahedron Lett., 31, 1443 (1990); Tetrahedron Lett., 31, 3007 (1990); Tetrahedron Lett., 31, 3283, 3287 (1990)).
A találmány szerinti vegyületek különböző szervetlen vagy szerves savakkal és bázisokkal sót képeznek, amely sók az oltalmi körhöz tartoznak. A savaddiciós sókra (amelyek negatív elleniont tartalmaznak, továbbiakban M') példaként említhető az acetát, adipát, benzoát, benzol-szulfonát, biszulfát, butirát, citrát, kámforát, kámfor-szulfonát, etán-szulfonát, fumarát, hemiszulfát, heptanoát, hexanoát, hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, metán-szulfonát, laktát, maleát, metán-szulfonát, 2-naftalin-szulfonát, oxalát, pamoát, perszulfát, pikrát, pivalát, propionát, szukcinát, tartarát, tozilát és undekanoát. A bázikus sókra (amelyek pozitív elleniont tartalmaznak, a továbbiakban M+) példaként említhetők az ammóniumsók, alkálifémsók, így nátrium-, lítium- és káliumsók, alkáliföldfémsók, így kalcium- és magnéziumsók, szerves bázisokkal képzett sók, így diciklohexil-aminsók, N-metil-D-glukaminsók, valamint aminosavakkal, így arginin- vagy lizin-aminosavakkal képzett sók. Emellett, a bázikus nitrogénatomot tartalmazó vegyületek kvaternerizálhatók megfelelő reagens alkalmazásával, ahol a reagens lehet rövidszénláncú alkil-halogenid, így metil-, etil-, propilés butil-klorid, -bromid és -jodid; dialkil-szulfát, így dimetil-, dietil-, dibutil- vagy diamil-szulfát; hosszúláncú
- 140 -
halogenid, így decil-, lauril-, mirisztil- vagy sztearil-klorid, -bromid vagy -jodid; valamint aralkil-halogenid, így benzil-bromid. Előnyösek a nem-toxikus, fiziológiailag alkalmazhatók sók, míg más sók alkalmazhatók például a termék izolálására vagy tisztítására.
A sókat a szokásos módon állítjuk elő, amelynek során például a szabad bázis formájában lévő terméket egy vagy több ekvivalens megfelelő savval reagáltatjuk oldószerben vagy olyan közegben, amelyben a só oldhatatlan, vagy olyan oldószerben, például vízben, amely vákuumban vagy fagyasztva szárítással eltávolítható. A meglévő só anioncserés reakcióval megfelelő ioncserélő gyantán más aniont tartalmazó sóvá alakítható.
C. A találmány szerinti vegyületek alkalmazása
Az (I) általános képletü vegyületek immunoszuppreszszív vagy antimikrobicid vegyületként alkalmazhatók a (II) általános képletü vegyületeknél ismert módszerekkel és dózisokkal. Ezek a vegyületek farmakológiai hatással, így immunoszuppresszív hatással és antimikrobicid hatással rendelkeznek, és ezért felhasználhatók különböző betegségek kezelésére és megelőzésére. Ezekre példaként említhető az átültetéssel szembeni rezisztencia vagy átültetett szervek vagy szövetek (így szív, vese, máj, tüdő, csontvelő, szaruhártya, hasnyálmirigy, vékonybél, végtag, izom, ideg, nyombél, bőr, hasnyálmirigy szigetsejtek és hasonlók, így xenotranszplantátum) kilökődése, a transzplantátum és a gazdaszervezet közötti betegség csontvelő
- 141 átültetés esetén, autoimmun betegségek, így arthritis deformans, szisztemikus lupus erythematosis, nefrózisos lupus szintróma, Hashimoto-féle pajzsmirigy gyulladás, multiplex sclerosis, izomfáradékonyság, I. típusú diabetes mellitus, II. típusú felnőttkori diabetes, uvea gyulladás, nefrótikus szindróma, szteroidtól függő és szteroid rezisztens nefrózis, tenyéren és talpon jelentkező gennyes hólyagok, allergiás agy-gerincvelő gyulladás, valamint glomerulonephritis. Felhasználhatók továbbá patogén mikroorganizmusok által okozott fertőző betegségek ellen.
Az (I) általános képletü vegyületek felhasználhatók továbbá gyulladásos, proliferatív és hiperproliferatív bőrbetegségek, és immunológiailag közvetített betegségek bőrön megjelenő tünetei kezelésére. Ezekre példaként említhető a psoriasis, psoriasis-os arthritis, bőrgyulladás, kontakt bőrgyulladás és további ekcémás bőrgyulladások, seborrheás bőrgyulladás, sömör, pemfigusz, hólyagos pemfigusz, hólyagos felhám leválás, csalánkiütés, érödéma, érgyulladás, bőrpirosság, bőreozinofilia, faggyúmirigy gyulladás, Alopecia areata, eozinofiliás fascia gyulladás, és aterosclerosis. Közelebbről, az (I) általános képletü vegyületek felhasználhatók a haj revitalizálásban, így férfi kopaszság, női kopaszság vagy öregkori kopaszság kezelésére a hajhullás megelőzésével, és/vagy a haj fejlődésének és növekedésének elősegítésével.
Az (I) általános képletü vegyületek felhasználhatók továbbá légúti betegségek kezelésére. Ezekre példaként említhető a sarcoidosis, tüdőfibrózis, elsődleges szövetközi tüdőgyulladás és reverzibilisen elzáródó légúti betegsé- 142 gek, így asztma, például hörgőasztma, allergiás asztma, belső asztma, külső asztma és porasztma, elsősorban krónikus vagy állandó asztma (például késői asztma és légúti hiperérzékenység), valamint hörghurut. Az (I) általános képletü vegyületek felhasználhatók továbbá iskémis által okozott májsérülések kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók továbbá bizonyos szembetegségek esetén is, ezekre példaként említhető a szaru- és kötőhártyagyulladás, tavaszi kötőhártyagyulladás, Behcet-betegséggel járó uvea gyulladás, szaruhártya gyulladás, herpeszes szaruhártya gyulladás, kúpus szaruhártya, hiányos hámrétegü szaruhártya, szaruhártya leukoma, szempemfigusz, Mooren-fekély, inhártyagyulladás, Graves-féle szembetegség és súlyos szemen belüli gyulladás.
Az (I) általános képletü vegyületek felhasználhatók továbbá többszörös hatóanyag Tezisztenciájú tumorsejtek kezelésére (vagyis a kemoterápiás szerek aktivitásának és/vagy érzékenységének fokozására), a nyálkahártya és véredények gyulladásának megelőzésére vagy kezelésére, így leukotrién B4 által közvetített betegség), gasztrikus fekély, iskémiás betegségek és trombózisok által okozott érsérülés, iskémiás bélbetegség, gyulladásos bélbetegség (például Crohn-betegség és fekélyes vastagbélgyulladás), vékonybél-vastagbél hurut vagy égéssel párosult belső sérülések, valamint citomegalovírus fertőzés, elsősorban HCMV fertőzés kezelésére.
Az (I) általános képletü vegyületek alkalmazhatók továbbá vesebetegségek, így szövetközi vesegyulladás, ί ···
- 143 Goodpasture-szindróma, haemolitikus-urémiás szindróma és diabetikus vesebaj; idegbetegségek, így többszörös izomgyulladás, Guillain-Barre szindróma, Meniere-betegség és ideggyök-betegség; endokrin betegségek, így pajzsmirigy túltengés, és Basedow-kór; vérrel összefüggő betegségek, így tiszta vörösvérsejt aplázia, apláziás anémia, hipopláziás anémia, spontán csökkent trombocitaszámú bőrvérzés, autoimmun haemolitikus anémia, fehérvérsejthiány és vörösvérsejtképzés-hiány; csontbetegségek, így csontritkulás; légzési betegségek, így szarkóidózis, tüdőfibrózis és spontán szövetközi tüdőgyulladás; bőrbetegségek, így dermatomyositis, leukoderma, bőrpikkelyesedés, fotoallergiás érzékenység és bőr T-sejt limfóma; keringési betegségek és arteriosclerosis, aortagyulladás, többszörös artériagyulladás és szívizombántalom; kollagén által kiváltott bőrkeményedés, Wegener granuloma és Sjogren szindróma; kövérség; eozinofiliás fasciagyulladás; fog körüli betegségek; nefrotikus szindróma; haemolitikus-urémiás szindróma és izomsorvadás kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá bélgyulladások és allergiák, így Coeliac betegség, vastagbélgyulladás, eozinofiliás gyomor-bél hurut, hízósejt felhalmozódás, Crohn-betegség és fekélyes vastagbélgyulladás kezelésére, továbbá táplálkozással összefüggő allergiás betegségek esetén, amelyek szimptómáit a gasztrointesztinális traktus irányítja, ilyen például a migrén, nátha és ekcéma.
A találmány szerinti vegyületek emellett májregeneráló hatással rendelkeznek, és/vagy stimulálják a májsejtek
·. ··*·
- 144 hipertrófiáj át és hiperpláziáját. Felhasználhatók ezért májbetegségek, így immunogén betegségek, például krónikus autoimmun májbetegség, például autoimmun májgyulladás, primer epecirózis és sclerosis-os epeút gyulladás, részleges májelzáródás, akut májnekrózis, például toxin, vírusos hepatitis, sokk vagy oxigénhiány által okozott nekrózis, B-vírus májgyulladás, nem-A/nem-B májgyulladás és cirózis kezelésére és megelőzésére.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá mikróbaellenes szerként, és így patogén mikroorganizmusok által okozott betegségek kezelésére.
Az (I) általános képletü vegyületek felhasználhatók továbbá immunodepresszív betegségek, így AIDS, HÍV fertőzés, rák, öregkori elmebaj, trauma, például sebgyógyulás, sebészeti beavatkozás vagy sokk okozta trauma, krónikus bakteriális fertőzés és bizonyos központi idegrendszeri rendellenességek, valamint immunoszuppresszív anyagok túladagolása vagy toxicitása megelőzésére vagy kezelésére, és antigént tartalmazó vakcina adagolása esetén segédhatóanyagként.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerkészítmény formájában alkalmazzuk, amely lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony készítmény, és amely hatóanyagként egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaz külső, enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen hordozóanyag mellett. A hatóanyag kiszerelhető például a szokásos nem-toxikus, gyógyszerészeiben alkalmazható hordozóanyagokkal tabletta, pellet, kapszula, szuppozitórium, oldat, emulzió, szusz
- 145 penzió vagy bármely, felhasználásra alkalmas készítmény formájában. A hordozóanyag lehet például víz, glükóz, laktóz, akáciagumi, zselatin, mannitol, keményítőpaszta, magnézium-triszilikát, talkum, kukoricakeményítő, keratin, kolloid szilicium-dioxid, burgonyakeményítő, karbamid, és szilárd, félig szilárd vagy folyékony készítmények előállítására alkalmas bármely más hordozóanyag. Adalékanyagként alkalmazhatók stabilizálószerek, vastagítószerek, színezékek és illatosító anyagok. Az (I) általános képletü vegyületek kiszerelhetők például hidroxi-propil-metil-cellulózzal az US 4.916.138 számú iratban ismertetett módon vagy felületaktív anyaggal az EP 0.428.169 számú iratban ismertetett módon. Az orális készítmény előállítható például T. Hondo és munkatársai: Transplantation Proceedings, XIX, Supp 6, 17-22 (1987) szerint. A külső adagolásra alkalmas készítmény előállítható például az EP 0.423.714 számú iratban ismertetett módon. A gyógyszerkészítmény a hatóanyagot a kívánt hatás eléréséhez szükséges mennyiségben tartalmazza, amelynek értéke függ a kezelt betegségtől és a kezelés módjától.
Az immunrendszer szabálytalanságától adódó állapotok és betegségek kezelésére az (I) általános képletü vegyületek adagolhatok orálisan, helyileg, parenterálisan, inhalációs spray vagy rektális dózisegység formájában, amely a szokásos nem-toxikus gyógyszerészeti hordozóanyagokat és segédanyagokat tartalmazza. A parenterális adagolás megvalósítható szubkután injekcióval, valamint intravénás, intramuszkuláris vagy intraszternális injekció vagy infúzió formájában.
- 146 A reverzibilisen elzáródó légúti betegségek kezelésére az (I) általános képletü vegyületeket előnyösen közvetlenül a tüdőbe inhaláljuk például por formájában.
Az FK-506 típusú immunoszuppresszáns hatékonyságának és/vagy toxicitásának módosítására az (I) általános képletü vegyületek adagolhatok az FK-506 típusú vegyület adaglása előtt, közben vagy után.
Az (I) általános képletü vegyületek adott esetben alkalmazhatók antiproliferatív hatóanyaggal együtt. Antiproliferatív szerként előnyösen alkalmazható az azatioprin (AZA), brekvinár nátrium, dezoxi-spergualin (DSG), mizaribin, mikofenolsav-morfolinészter (RS-61443), ciklosporin és rapamicin.
Az (I) általános képletü vegyületek alkalmazhatók más hatóanyagokkal együtt is, amelyekre példaként említhető:
1) 5a-reduktáz inhibitor,
2) ciklosporin,
3) káliumcsatorna nyitó, így minoxidil,
4) foszfolipid.
Az ilyen együttes terápia előnyös a haj revitalizálásban, így férfi kopaszság, női kopaszság, öregkori kopaszság vagy foltos kopaszság kezelésében, a hajhullás megelőzésében, valamint a haj növekedés és fejlődés elősegítésében.
Az együttes terápia előnyös továbbá a hiperandrogén állapotok kezelésére, így androgén kopaszság, faggyúmirigy gyulladás, seborrhea és női rendellenes szőrösség esetén.
- 147 -
Az együttes terápia során az (I) általános képletü vegyület adagolható a másik hatóanyag előtt, azzal együtt vagy után.
A haj revitalizálásához az (I) általános képletü vegyületet helyileg vagy orálisan adagoljuk. Az 5a-reduktáz inhibitor vagy a káliumcsatorna nyitó adagolható helyileg vagy orálisan, előnyösen helyileg a szőrös fejbőrön. A készítmény egységessége szempontjából előnyös a helyi adagolás. A találmány szerinti haj revitalizáló készítményt különösen előnyösen perkután adagoljuk vagy közvetlenül a bőrre permetezzük.
A találmány szerinti vegyületek napi dózisa mintegy 0,005-50 mg/kg testtömeg, előnyösen mintegy 0,1-10 mg/kg testtömeg (egy 70 kg súlyú betegnél mintegy 0,7-3,5 mg naponta). A találmány szerinti vegyületeket szakaszosan adagoljuk, például naponta, hetente egyszer vagy többször, illetve havonta egyszer vagy többször.
A dózisegység hatóanyagtartalma a kezelt betegtől és a kezelés módjától függ. így például orális adagolás esetén és humán betegnél általában 0,5 mg és 5 g közötti mennyiségű hatóanyagot keverünk megfelelő mennyiségű hordozóanyaggal, amely az ossz készítményre vonatkoztatva mintegy 5-95 tömeg%. A dózisegység általában mintegy 0,01-500 mg, előnyösen mintegy 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaz. Külső adagolás esetén az (I) általános képletü vegyület kiszerelhető például 0,0001-60 tömeg%, előnyösen 0,001-10 tömeg%, különösen előnyösen mintegy 0,005-0,8 tömeg% mennyiségben.
- 148 A szükséges dózis mértéke függ a kezelt betegtől, az alkalmazott hatóanyagtól, a beteg korától, testtömegétől, általános egészségügyi állapotától, nemétől, diétájától, valamint a kezelés időpontjától és módjától, a hatóanyag lebomlásának sebességétől, az alkalmazott hatóanyagkombinációtól és a kezelt betegség súlyosságától.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
1. példa
17-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4 ”-fenil-oxi-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
100 mg (0,126 mmól, 1 ekvivalens) 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon és 2,8 mg (0,014 mmól, 0,11 ekvivalens) Cu(OAc)2 1 ml CH2Cl2-ben felvett oldatához egy 16 ml-es, mágneses keverővei ellátott csavaros fedelű fiolában kevertetés közben trifenil-bizmut-diacetátot (előállítás közvetlenül a felhasználás előtt, amelyhez 0,030 ml (0,504 mmól, 4 ekvivalens) ecetsavat adunk 127 mg (0,253 mmól, 2 ekvivalens) trifenil-bizmut-karbonát 1 ml CH2Cl2-ben felvett szuszpenziójához) adunk. A reakcióedényt lezárjuk, és az elegyet 5 napon keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután néhány ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát
- 149 -
oldattal hígítjuk, és CH2Cl2-vel négyszer extraháljuk. Az egyyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A termélet preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen EtOAc/hexán 3:4 eleggyel eluálva izoláljuk. így 46 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-fenil-oxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraont kapunk (az ’H-NMR, 13C-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
2. példa
A. 1 7-Etil-l, 14-dihidroxi-12-[2 ’-(3 ”-fenil-oxi-4 ”-hidroxi-ciklohexil)-! '-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon és
B. 17-Etil-l, 14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4”-fenil-oxi-3 ”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
500 mg (0,644 mmól, 1 ekvivalens) 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”,4”-dihidroxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-2 3,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon és 12 mg (0,064 mmól, 0,1 ekvivalens) Cu(OAc)2 10 ml CH2Cl2-ben felvett oldatához egy 25 ml-es, mágneses keverővei ellátott feltáróedényben kevertetés közben trife-150 nil-bizmut-diacetátot (előállítás közvetlenül a felhasználás előtt, amelyhez 0,220 ml (3,860 mmól, 6 ekvivalens) ecetsavat adunk 483 mg (0,965 mmól, 1,5 ekvivalens) trifenil-bizmut-karbonát 10 ml CH2Cl2-ben felvett szuszpenziójához) adunk. A reakcióedényt lezárjuk, és 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az edényt ezután egy hűtővel látjuk el, és az elegyet 40 °C hőmérsékletre melegítjük. 40 óra elteltével a reakcióelegyet lehűtjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, és négyszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 4:1 eleggyel eluálva, majd preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 2:1 eleggyel eluálva elválasztjuk és tisztítjuk. így 94 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”fenil-oxi-3”-hidroxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraont és 110 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”-fenil-oxi-4”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraont kapunk (az ’h-NMR, 13C-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
3. példa
17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4 ”-(4” ’-fluor-fenil-oxi)- 151 • · » 4 • · · • · · · · • · · · · · «
-3 ’’-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
100 mg (0,126 mmól, 1 ekvivalens) 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon és 3 mg (0,0165 mmól, 0,13 ekvivalens) Cu(OAc)2 1 ml CH2Cl2-ben felvett elegyéhez egy 4 ml-es, mágneses keverővei ellátott csavaros fedelű fiolában kevertetés közben tri(4-fluor-fenil)-bizmut-diacetátot (előállítva közvetlenül a felhasználás előtt, amelyhez 0,030 ml (0,504 mmól, 4 ekvivalens) ecetsavat adunk 100 mg (0,181 mmól, 1,4 ekvivalens) tri(4-fluor-fenil)-bizmut-karbonát 1 ml CH2Cl2-ben felvett szuszpenziójához) adunk. A reakcióedényt lezárjuk, és az elegyet 2 napon keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután néhány ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, és kétszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/EtOAc 3:1 eleggyel eluálva izoláljuk. így 39 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(4”’-fluor-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatricik!o[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraont kapunk (az H-NMR, C-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
• · · · • · · · · • * ····
- 152 -
4. példa
17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(4 ’ * ’-klór-fenil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-! ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.O4’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
150 mg (0,189 mmól, 1 ekvivalens) 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon és 6,1 mg (0,033 mmól, 0,17 ekvivalens) Cu(OAc)2 2,5 ml CH2Cl2-ben felvett elegyéhez egy mágneses keverővei ellátott gömblombikban kevertetés közben tri(4-klór-fenil)bizmut-diacetátot (előállítva közvetlenül a felhasználás előtt, amelyhez 0,075 ml (1,3 mmól, 6,9 ekvivalens) ecetsavat adunk 200 mg (0,331 mmól, 1,75 ekvivalens) tri(4-klór-fenil)-bizmut-karbonát 2,5 ml CH2Cl2-ben felvett szuszpenziójához) adunk. A reakcióedényt visszafolyóhütővel szereljük fel, és az elegyet 40 °C hőmérsékletre melegítjük. 20 óra elteltével a reakcióelegyet lehűtjük, 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, és négyszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 2:1 eleggyel eluálva kétszer elválasztjuk és tisztítjuk. így 40 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(4”’-klór-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28- 153 -dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraont kapunk (az 1H-NMR, 13C-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
5. példa
17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4”-(4 ” ’-metil-fenil-oxi)-3 ”-nietoxi-ciklohexil)~ 1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
100 mg (0,126 mmól, 1 ekvivalens) 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon és 3 mg (0,0165 mmól, 0,13 ekvivalens) Cu(OAc)2 1 ml CH2Cl2-ben felvett elegyéhez egy 4 ml-es, mágneses keverővei ellátott csavaros fedelű fiolában kevertetés közben tri(4-tolil)-bizmut-diacetátot (előállítva közvetlenül a felhasználás előtt, amelyhez 0,030 ml (0,525 mmól, 4,2 ekvivalens) ecetsavat adunk 130 mg (0,234 mmól, 1,86 ekvivalens) tri(4-tolil)-bizmut-karbonát 1 ml CH2Cl2-ben felvett szuszpenziójához) adunk. A reakcióedényt lezárjuk, és az elegyet 20 órán keresztül kevertetjük, amelynek során a reakció vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint nem teljes. Az elegyet további 0,234 mmól tri(4-tolil)-bizmut-diacetáttal kezeljük, és 24 órán keresztül kevertetjük. Végül telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatra öntjük, és kétszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szul • ·
- 154 fáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/etil-acetát 2:1 eleggyel eluálva izoláljuk. így 47 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(4”’-metil-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraont kapunk (az ’ll-NMR, 13C-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
6. példa
A. 17-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(3 ”-(4 ” ’-metil-fenil-oxi)-4 ”-hidroxi-ciklohexil)-! ’-metil-vinilJ-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatricik- lo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon és
B. 17-Etil-l, 14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(4 ’’ ’-metil-fenil-oxi)-3 ”-hidroxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04'9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
200 mg (0,257 mmól, 1 ekvivalens) 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”,4”-dihidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon és 10 mg (0,055 mmól, 0,2 ekvivalens) Cu(OAc)2 2 ml CH2Cl2-ben felvett elegyéhez egy mágneses keverővei ellátott gömblombikban kevertetés közben tri(4-tolil)-bizmut-diacetátot (előállítva közvetlenül a felhasználás előtt, amelyhez 0,075 ml (1,31 mmól, 5,1 ekvivalens) ecetsavat • · ·
- 155 adunk 300 mg (0,553 mmól, 2,1 ekvivalens) tri(4-tolil)bizmut-karbonát 2 ml CH2Cl2-ben felvett szuszpenziójához) adunk. A reakcióedényt visszafolyó hűtővel szereljük fel, és az elegyet 5 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten melegítjük, majd melegítés nélkül tovább kevertetjük. 18 óra elteltével az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, és kétszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 2:1 eleggyel eluálva elválasztjuk, és tisztítjuk. így 31 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”-(4”’-metil-fenil-oxi)-4”-hidroxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dime-toxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraont és 42 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(4’”-metil-fenil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraont kapunk (az *H-NMR, 13C-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
7. példa
17-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[ 2 ’-(4”-(4 ’ ’ ’-fenoxi-fenil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
- 156 150 mg (0,19 mmól, 1 ekvivalens) 17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon és 6,0 mg (0,033 mmól, 0,17 ekvivalens) Cu(OAc)2 2,5 ml CH2Cl2-ben felvett elegyét egy mágneses keverővei és visszafolyó hűtővel ellátott gömblombikban 40 °C hőmérsékletre melegítjük, majd tri(4-fenoxi-fenil)-bizmut-diacetátot (előállítva közvetlenül a felhasználás előtt, amelyhez 0,075 ml (1,31 mmól, 6,9 ekvivalens) ecetsavat adunk 225 mg (0,29 mmól, 1,5 ekvivalens) tri(4-fenoxi-fenil)-bizmut-karbonát 2,5 ml CH2Cl2-ben felvett szuszpenziójához) adunk. 18 óra elteltével a reakció vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint nem teljes, ezért további 0,10 mmól tri(4-fenoxi-fenil)-bizmut-diacetátot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 5 órán keresztül melegítés közben kevertetjük, majd lehűtjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, és kétszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 2:1 elegygyel eluálva izoláljuk és tisztítjuk. így 66 mg 17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(4’”-fenoxi-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l8-én-2,3,10,16-tetraont kapunk (az ’H-NMR, 13C-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
- 157 -
8. példa
A. 17-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4”-(4 ’ ’ ’-fenoxi-fenil-oxi)-3 ”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.O4'9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon és
B. 17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(3 ”-(4 ’ ”-fenoxi-fenil-oxi)-4 ”-hidroxi-ciklohexil)~ 1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
150 mg (0,19 mmól, 1 ekvivalens) 17-etil-l,14-dihidroxi-l 2-[2’-(3”, 4”-dihidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil] -2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,l 0,16-tetraon és 7 mg (0,039 mmól, 0,21 ekvivalens) Cu(OAc), 2 ml CH2Cl2-ben felvett elegyéhez egy mágneses keverővei ellátott gömblombikban kevertetés közben tri(4-fenoxi-fenil)-bizmut-diacetátot (előállítva közvetlenül a felhasználás előtt, amelyhez 0,070 ml (1,22 mmól, 6,4 ekvivalens) ecetsavat adunk 230 mg (0,30 mmól, 1,58 ekvivalens) tri(4-fenoxi-fenil)-bizmut-karbonát 2 ml CH2Cl2-ben felvett szuszpenziójához) adunk. A reakcióedényt visszafolyó hűtővel szereljük fel, és az elegyet 40 °C hőmérsékletre melegítjük. 4 óra elteltével a reakcióelegyet lehűtjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, és kétszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket háromszor elvégzett preparatív vékonyrétegkromatográfiás eljárással szilikagélen hexán/a- 158 ΐ !*· · ’ · .:. · :·.:.. · ceton 3:2 eleggyel eluálva elválasztjuk, és tisztítjuk. így 35 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(4”’-fenoxi-fenil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l,-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraont és 42 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”-(4’”-fenoxi-fenil-oxi)-4”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraont kapunk (az !H-NMR, 13C-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
9. példa
17-Etil-1,14-dihidroxi-l2-[2 '-(4 ”-(naft-l-il-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
150 mg (0,19 mmól, 1 ekvivalens) 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,l 0,16-tetraon és 6 mg (0,033 mmól, 0,17 ekvivalens) Cu(OAc)2 2 ml CH2Cl2-ben felvett elegyéhez egy mágneses keverővei ellátott gömlombikban kevertetés közben tri(l-naftil)-bizmut-diacetátot (előállítva közvetlenül a felhasználás előtt, amelyhez 0,070 ml (1,22 mmól, 6,4 ekvivalens) ecetsavat adunk 150 mg (0,23 mmól, 1,2 ekvivalens) tri(l-naftil)··♦·
- 159 -bizmut-karbonát 2 ml CH2Cl2-ben felvett szuszpenziójához) adunk. A reakcióedényt visszafolyó hűtővel szereljük fel, és az elegyet 4 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten melegítjük. További 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, amikoris a reakció vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint nem teljes. A reakcióelegyhez további 0,15 mmól tri(l-naftil)-bizmut-diacetátot adunk, és 4 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután lehűtjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, és kétszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket kétszer elvégzett preparatív vékonyrétegkromatográfiás eljárással szilikagélen hexán/aceton 3:1 eleggyel eluálva izoláljuk és tisztítjuk. így 38 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(naft-l-il-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraont kapunk (az 'H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet.
10. példa
A. 17-Etil-l, 14-dihidroxi-l2-[2 ’-(3 ”-(naft-l-il-oxi)-4 ”-hidroxi-ciklohexil)-! ’-metil-vinilJ-23,25-dimetoxi-
-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz- 18-én-2,3,10,16-tetraon és
B. 17-Etil-l,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4 ”-(naft-l-il-oxi)-3 ”-hidroxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi- 160 -
-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
250 mg (0,32 mmól, 1 ekvivalens) 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”,4”-dihidroxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon és 15 mg (0,08 mmól, 0,25 ekvivalens) Cu(OAc), 5 ml CH2Cl2-ben felvett elegyéhez egy mágneses keverővei ellátott gömblombikban kevertetés közben tri(l-naftil)-bizmut-diacetátot (előállítva közvetlenül a felhasználás előtt, amelyhez 0,100 ml (1,75 mmól, 5,46 ekvivalens) ecetsavat adunk 350 mg (0,54 mmól, 1,69 ekvivalens) tri(l-naftil)-bizmut-karbonát 5 ml CH2Cl2-ben felvett szuszpenziójához) adunk. A reakcióedényt visszafolyó hűtővel szereljük fel, és az elegyet 5 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten, majd szobahőmérsékleten kevertetjük. 16 óra elteltével az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, és kétszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 3:1 eleggyel eluálva elválasztjuk, és tisztítjuk. így 49 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”-(naft-l-il-oxi)-4”-hidroxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraont és 39 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(naft-l-il-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil- 161 -vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraont kapunk (az ’H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
11. példa
17-Etil-l,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4 ”-(naft-2-il-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.0 ’ ]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
150 mg (0,189 mmól, 1 ekvivalens) 17-etil-1,14-dihidroxi- 12-[2 ’-(4”-hidroxi-3 ”-metil-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil] -23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon és 6 mg (0,033 mmól, 0,17 ekvivalens) Cu(OAc)2 2,5 ml CH2Cl2-ben felvett elegyéhez egy mágneses keverővei ellátott gömblombikban kevertetés közben tri(2-naftil)-bizmut-diacetátot (előállítva közvetlenül a felhasználás előtt, amelyhez 0,075 ml (1,35 mmól, 6,9 ekvivalens) ecetsavat adunk tri(2-naftil)-bizmut-karbonát 2,5 ml CH2Cl2-ben felvett szuszpenziójához) adunk. A reakcióedényt visszafolyó hűtővel szereljük fel, és az elegyet 40 °C hőmérsékletre melegítjük. 4 óra elteltével a melegítést megszakítjuk, és az elegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután telített vizes nátrium-hidrogén karbonát oldattal hígítjuk, és kétszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A tér • · · ·
- 162 méket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 3:1 eleggyel eluálva izoláljuk, és tisztítjuk. így 32 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(naft-2-il-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraont kapunk (az H-NMR, C-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkeztet).
12. példa
A. 17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(naft-2-il-oxi)-3 ”-hidroxi-ciklohexil)-! ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azat riciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon és
B. 17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(3 ”-(naft-2-il-oxi)-4 ”-hidroxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil] -2 3,2 5-dimetoxi-
-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
250 mg (0,32 mmól, 1 ekvivalens) 17-etil-1,14-dihidroxi-l 2- [2 ’ -(3 ”,4”-dihidroxi-ciklohexil)-1 ’ -metil-vinil] -23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon és 10 mg (0,055 mmól, 0,17 ekvivalens) Cu(OAc)2 5,5 ml CH2Cl2-ben felvett elegyéhez egy mágneses keverővei ellátott gömblombikban kevertetés közben tri(2-naftil)-bizmut-diacetátot (előállítva közvetlenül a felhasználás előtt, amelyhez 0,100 ml (1,75 mmól, 5,46 ekvivalens) ecetsavat adunk 350 mg (0,538 mmól, 1,7 ekvivalens) tri(2-naftil) • · ·
- 163 -bizmut-karbonát 5,5 ml CH2Cl2-ben felvett szuszpenziójához) adunk. A reakcióedényt visszafolyó hűtővel szereljük fel, és az elegyet 4 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérsékleten kevertetjük. 3 nap elteltével a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, és háromszor CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 3:1 eleggyel eluálva elválasztjuk, és tisztítjuk. így 63 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”-(naft-2-il-oxi)-4”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatricik lo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraont és 49 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(naft-2-il-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraont kapunk (az 1H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
13. példa
- Etil-1 -hidroxi-12 ~ [ 2 ’-(4”-(naft-2-il-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-nietil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
300 mg (0,39 mmól, 1 ekvivalens) 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4- 164 • · · · · · • · · · · • · · · · * φ
J· · ····« ·
-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon és 15 mg (0,083 mmól, 0,21 ekvivalens) Cu(OAc)2 5 ml CH2Cl2-ben felvett elegyéhez egy mágneses keverővei ellátott gömblombikba kevertetés közben tri(2-naftil)-bizmut-diacetátot (előállítva közvetlenül a felhasználás előtt, amelyhez ecetsavat adunk 300 mg (0,461 mmól, 1,2 ekvivalens) tri(2-naftil)-bizmut-karbonát 5 ml CH2Cl2-ben felvett szuszpenziójához) adunk. A reakcióedényt visszafolyó hűtővel szereljük fel, és az elegyet 40 °C hőmérsékletre melegítjük. 6 óra elteltével az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, és további 16 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, és kétszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromartográfiásan hexán/aceton 3:1 eleggyel eluálva izoláljuk, és tisztítjuk, így 109 mg 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(naft-2-il-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktak osz-18-én-2,3,10,16-tetraont kapunk (az 'H-NMR és 13C-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
14. példa
17-Etil-l, 14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4 ”-(6” ’-metoxi-naft-2-il-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon • · * ·
- 165 52 mg (0,069 mmól, 1,1 ekvivalens) tri(6-metoxi-2-naftil)-bizmut-diacetát 2 ml metilén-kloridban felvett oldatához egy keverővei felszerelt 10 ml-es gömblombikban 50 mg (0,063 mmól, 1 ekvivalens) 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraont adunk. A reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű (mintegy 20 mg) Cu(OAc)2-t adunk. A reakcióedényt visszafolyó hűtővel szereljük fel, és az elegyet 40 °C hőmérsékletre melegítjük. Egy óra elteltével az elegyet lehűtjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, és négyszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket kétszer elvégzett preparatív vékonyrétegkromatográfiás eljárással szilikagélen először hexán/aceton 2:1 eleggyel eluálva, majd az Rf = 0,26 értéken kapott sávot 3,5 % metanol/CH2Cl2 eleggyel eluálva (Rf = 0,62) izoláljuk. így 20 mg 17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(6”’-metoxi-naft-2-il-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraont kapunk (az 'H-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
14A. példa
• ·
- 166 486 mg (20 mmól) magnézium 10 ml száraz tetrahidrovfuránban felvett szuszpenziójához kevertetés közben lassan 20 mmól aril-halogenid 10 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát adagoljuk. Kívánt esetben az elegyet enyhén melegítjük a Grignard reagens kialakításához. A Grignard reagens kevertetett oldatához 1,9 g (6 mmól) bizmut-triklorid 20 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk. A kapott elegyet 24 órán keresztül kevertetjük. Ezután elválasztó tölcsérben sóoldatra öntjük, és négyszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott triaril-bizmutint flash-kromatográfiásan szilikagélen izoláljuk és tisztítjuk.
14Β» példa
Tri-(6-metoxi-2-naftil)-bizmut-diacetát
100 mg (0,158 mmól) trisz(6-metoxi-naft-2-il)-bizmutin 8 ml CH2Cl2-ben felvett oldatához kevertetés közben 200 mg (0,621 mmól) jód-benzol-diacetátot adunk. A CH2Cl2-t vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot néhány ml hexán/aceton 4:1 elegyben és kis mennyiségű CH2C12-ben oldjuk. Az oldatot szilikagélre visszük, és hexán/aceton 4:1 eleggyel eluáljuk. A szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot hexán/aceton 4:1 elegyben és kis mennyiségű CH2Cl2-ben oldjuk, és egy második szilikagél rétegre visszük, majd hexán/aceton 4:1 eleggyel eluáljuk.
- 167 A szürletet vákuumban bepárolva 52 mg sárga maradékot kapunk, amit további tisztítás nélkül felhasználunk.
15. példa
A. 17-Etil-1,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(3”-(6” ’-metoxi-naft-2-il-oxi)-4 ”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatricik- lo[22.3.1.04,s>]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon és
B. 1 7-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(6” ’-metoxi-naft-2-il-oxi)-3 ”-hidroxi-ciklohexil)-l *-ιηοίΐΙ-νίηΐΙ]-23,25-άΐιηεtoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatricik- lo[2 2.3.1.049] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon mg (0,028 mmól, 1 ekvivalens) tri(6-metoxi-2-naftil)-bizmut-diacetát 2 ml metilén-kloridban felvett oldatához egy keverővei felszerelt 10 ml-es gömblombikban 22 mg (0,028 mmól, 1 ekvivalens) 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”,4”-dihidroxí-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraont adunk. A reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű (mintegy 20 mg) Cu(OAc)2-t adunk, és a reakcióedényt visszafolyó hűtővel szereljük fel, majd az elegyet 40 °C hőmérsékletre melegítjük. Egy óra elteltével az elegyet lehűtjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, és négyszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyré- 168 -
tegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 2:1 elegygyel eluálva izoláljuk. így 7,1 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(6”’-metoxi-naft-2-il-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraont (Rf = 0,35) és 9 mg 17-etil-1,14-dihidroxi-12- [2 ’ -(3 ”-(6 -metoxi-naft-2-il-oxi)-4”-hidroxi-c iklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4 -azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraont (Rf = 0,28) kapunk (az 'ü-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
16. példa
7-Etil-1,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4-(4 ” ’-metoxi-fenil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)~ 1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
200 mg (0,377 mmól) trisz(4-metoxi-fenil)-bizmutin 4 ml CH2Cl2-ben felvett oldatához kevertetés közben 162 mg (0,377 mmól) bisz(trifluor-acetoxi)-jód-benzolt adunk. Az elegyet 5 percen keresztül kevertetjük, majd szilikagélre visszük, és etil-acetáttal eluáljuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk. A maradékot 4 ml CH2Cl2-ben oldjuk egy mágneses keverővei felszerelt 50 ml-es gömblombikban. A kevertetett elegyhez 132 mg (0,167 mmól) 17-etil-l, 14-dihidroxi-l 2-[2’-(4”-hidroxi-3”-metoxi-ciklo• · • · · · « · • ··· · · · . _· · · ·»·· · · ··· ·* · ··«· ·>
- 169 hexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraont és 10 mg (0,055 mmól) Cu(OAc)2-t adunk. A reakcióedényt lezárjuk, és az elegyet 48 órán keresztül kevertetjük. Az elegyet telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, és négyszer CH2C12vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 2:1 eleggyel eluálva izoláljuk. így 26,8 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12[2’-(4”-(4”’-metoxi-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16tetraont (Rf = 0,35) kapunk (az 1H-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
17. példa
7-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4”-(3” ’-metoxi-fenil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
200 mg (0,377 mmól) trisz(3-metoxi-fenil)-bizmutin 3 ml CH2Cl2-ben felvett oldatához kevertetés közben 162 mg (0,377 mmól) bisz(trifluor-acetoxi)-jód-benzolt adunk. Az elegyet 5 percen keresztül kevertetjük, majd szilikagélre visszük, és etil-acetáttal eluáljuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk. A maradékot 4 ml CH2Cl2-ben ··· ’ · · · · · • ··· · · · · • · · ···· · · · • · ·· · «·«· ·- 170 oldjuk egy mágneses keverővei felszerelt 50 ml-es gömblombikban. A kevertetett elegyhez 112 mg (0,141 mmól) 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraont és 10 mg (0,055 mmól) Cu(OAc),-t adunk. A reakcióedényt lezárjuk, és az elegyet 48 órán keresztül kevertetjük. Ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, és négyszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket radiál-kromatográfiásan szilikagélen (2 mm lemez) hexán/aceton 3:1 eleggyel eluálva, majd preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 2:1 eleggyel eluálva izoláljuk. így 78,4 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(3’”-metoxi-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraont (Rf=0,40) kapunk (az 'H-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
18. példa
17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4 ”-(6’”-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-naft-2-il-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,2 7-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16
-tetraon
- 171 100 mg (0,215 mmól) trisz(6-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-naft-2-il)-bizmutin 4 ml CH2Cl2-ben felvett oldatához kevertetés közben 0,05 ml (0,238 mmól, 32 tömeg%-os, híg ecetsavban felvett) perecetsavat adunk. A kevertetett elegyhez 1 ml THF-t, 100 mg (0,126 mmól) 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraont és katalitikus mennyiségű Cu(OAc)2-t adunk. A reakcióedényt visszafolyó hűtővel szereljük fel, és az elegyet 2 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten melegítjük.
Az elegyet ezután hagyjuk lehűlni, és 72 órán keresztül kevertetjük. Végül telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, és négyszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 2:1 eleggyel eluálva izoláljuk. így 47 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(6’”-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-naft-2-il-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil- vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,l0,16-tetraont (Rf = 0,56) kapunk (!H-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
19. példa
17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(6’’ ’-hidroxi-naft-2-il• · ·· · · · · • ··· « « · · • *· · ···· · · 4 ··· ·· ♦ . .
- 172 -oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-di-oxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon mg (0,07 mmól) 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(6”’-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-naft-2-il-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 l,28-di-oxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon 2 ml CH2Cl2-ben felvett oldatához kevertetés közben 2 ml 10 %-os, metanolban felvett p-toluol-szulfonsav-oldatot adunk. A reakcióedényt lezárjuk, és az elegyet 4 órán keresztül kevertetjük. A reakciót telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal megállítjuk, és az elegyet négyszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 2:1 eleggyel eluálva izoláljuk. így
44,2 mg 17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(6”’-hidroxinaft-2-il-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraont (Rf=0,23) kapunk (’H-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
20. példa
17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(4 ” ’-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-fenil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]• ·
- 173 -23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04,9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
187 mg (0,252 mmól) trisz(4-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-fenil)-bizmutin 4 ml CH2Cl2-ben felvett oldatához kevertetés közben 0,053 ml (0,252 mmól, 32 tömeg%-os, híg ecetsavban felvett) perecetsavat adunk. A kevertetett elegyhez 100 mg (0,126 mmól) 17-etil-l,14-dihidroxi-12- [2’-(4”-hidroxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil] -23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraont,
8,5 mg (0,046 mmól) Cu(OAc)2-t és 0,5 ml tetrahidrofuránt adunk. Az elegyet 48 órán keresztül kevertetjük, majd a reakciót telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal megállítjuk, és az elegyet négyszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 2:1 eleggyel eluálva izoláljuk. így 81 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(4’”terc-butil-dimetil-szilil-oxi-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-
2,3,10,16-tetraont (Rf = 0,49) kapunk (’H-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
21. példa
17-Etil-l,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4”-(4 ’ ’ ’-hidroxi-fenil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi♦ *·
- 174 -13,19,21,2 7-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04,9] oktakosz-18-én-2,3,l 0,16-tetraon
74,8 mg (0,075 mmól) 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(4’”-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz1 8-én-2,3,10,16-tetraon CH2Cl2-ben felvett oldatához kevertetés közben 2 ml 10 %-os, metanolban felvett p-toluol-szulfonsav-oldatot adunk. Az elegyet 4 órán keresztül kevertetjük. A reakciót telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal megállítjuk, és az elegyet négyszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 2:1 eleggyel eluálva izoláljuk. így 52 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’(4”-(4’”-hidroxi-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16tetraont (Rf=0,25) kapunk (’H-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
22. példa
17-Etil-l,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4”-(4 ” ’-metil-tio-fenil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon • · • · · ·
- 175 146 mg (0,252 mmól) trisz(4-metil-tio-fenil)-bizmutin CH2Cl2-ben felvett oldatához kevertetés közben 0,106 ml (0,504 mmól) perecetsavat adunk. Az oldathoz 100 mg (0,126 mmól) 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraont, 1 mg (0,061 mmól) Cu(OAc)2-t és 0,5 ml tetrahidrofuránt adunk. Az elegyet 96 órán keresztül kevertetjük, majd a reakciót telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal megállítjuk. Az elegyet négyszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 2:1 eleggyel eluálva izoláljuk. így
15,5 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(4”’-metil-tio-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraont (Rf=0,47) kapunk (’H-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
23. példa
7-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(2 ” ’-metil-fenil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04'9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
- 176 - mg (0,104 mmól) trisz(2-metil-fenil)-bizmutin 2 ml CH2Cl2-ben felvett oldatához kevertetés közben 45 mg (0,104 mmól) bisz(trifluor-acetoxi)-jód-benzolt adunk. A kevertetett elegyhez 82 mg (0,104 mmól) 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil- vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraont, katalitikus mennyiségű Cu(OAc)2-t és 0,060 ml (0,104 mmól) ecetsavat adunk. A reakcióedényt visszafolyó hűtővel szereljük fel, és a reakcióelegyet 40 °C hőmérsékletre melegítjük, és egy éjszakán keresztül kevertetjük. Ezután lehűtjük, CH2Cl2-vel hígítjuk, és a reakciót telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal megállítjuk. Az elegyet négyszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 2:1 eleggyel eluálva izoláljuk. így 23,8 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-metil-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l8-én-2,3,10,16-tetraont (Rf=0,46) kapunk (az ’H-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
24. példa
17-Etil-l ,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4”-(3 ” ’-metil-fenil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi♦ · · · · · »····« · · • · ····· · · ·
- 177 -13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04,9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
189 mg (0,392 mmól) trisz(3-metil-fenil)-bizmutin 3 ml CH2Cl2-ben felvett oldatához kevertetés közben 168 mg (0,392 mmól) bisz(trifluor-acetoxi)-jód-benzolt adunk. A kevertetett elegyhez 150 mg (0,189 mmól) 17-etil-1,14dihidroxi- 12-[2’-(4”-hidroxi-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi- 13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16tetraont és katalitikus mennyiségű Cu(OAc)2-t adunk. A reakcióedényt lezárjuk, és az elegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük. A reakciót telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal megállítjuk, és az elegyet négyszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket radiál kromatográfiásan szilikagélen hexán/etil-acetát 3:1 eleggyel eluálva izoláljuk. így 70,9 mg 17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(3”’metil-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)- 1 ’-metil-vinil]-
23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraont kapunk (az 1H-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
25. példa
17-Etil-l, 14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4”-(3 ” ’ ,4 ” ’-dimetil-fenil- 178 -oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,2 7-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.O4’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
200 mg (0,381 mmól) trisz(3,4-dimetil-fenil)-bizmutin 3 ml CH2Cl2-ben felvett oldatához kevertetés közben 165 mg (0,383 mmól) bisz(trifluor-acetoxi)-jód-benzolt adunk. 1 ml fenti oldatot 10 ml-es lombikba viszünk. Ehhez az oldathoz 100 mg (0,128 mmól) 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraont és katalitikus mennyiségű Cu(OAc)2-t adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd a reakciót telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal megállítjuk. Az elegyet négyszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket radiál kromatográfiásan szilikagélen 3,5 % metanol/CH2Cl2 eleggyel eluálva izoláljuk, majd preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 3:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 24,3 mg 17-etil-l,14dihidroxi-12-[2’-(4”-(3’”,4’”-dimetil-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraont kapunk (az ’H-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
- 179 -
26. példa
A. 17-Etil-l, 14-dihidroxi-12-[2 ’-(3 ”-(4 ” ’-metoxi-fenil-oxi)-4 ”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon és
B. 17-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4”-(4 ’ ”-metoxi-fenil-oxi)-3 ”-hidroxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
136 mg (0,257 mmól, 2 ekvivalens) tri(4-metoxi-fenil)-bizmutin 4 ml metilén-kloridban felvett oldatához kevertetés közben 0,054 ml (0,257 mmól, 2 ekvivalens, 32 %-os, híg ecetsavban felvett oldat) perecetsavat adunk. A kevertetett elegyhez 100 mg (0,126 mmól, 1 ekvivalens) 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”,4”-dihidroxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,2 8-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraont, 0,5 ml THF-t és 7 mg (0,038 mmól, 0,3 ekvivalens) réz(II)-acetátot adunk. Az elegyet 7 napon keresztül kevertetjük, majd a reakciót telített vizes nátrium-klorid oldattal, amely 2 csepp 2n sósavat tartalmaz, megállítjuk. Az elegyet négyszer metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 2:1 eleggyel eluálva elválasztjuk. A kapott két terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 3:1 eleggyel, • ·
- 180 majd 3,5 % MeOH/CH2Cl2 eleggyel eluálva kétszer tisztítjuk. így 23,4 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(4”’-metoxi-fenil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil] -23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatr iciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraont és
28,4 mg 17-etil-l ,14-dihidroxi-12-[2’-(3”-(4”’-metoxi-fenil-oxi)-4”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraont kapunk (az ^-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
27. példa
A. 17-Etil-l, 14-dihidroxi-12-[2 ’-(3 ”-(3 ’ ’ ’-metoxi-fenil-oxi)-4 ”-hidroxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon és
B. 17-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4”-(3 ’ ’ '-metoxi-fenil-oxi)-3 ”-hidroxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1,04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
136 mg (0,257 mmól, 2 ekvivalens) tri(3-metoxi-fenil)-bizmutin 4 ml metilén-kloridban felvett oldatához kevertetés közben 0,054 ml (0,257 mmól, 2 ekvivalens, 32 %-os, híg ecetsavban felvett oldat) perecetsavat adunk. A kevertetett elegyhez 100 mg (0,126 mmól, 1 ekvivalens) 17-etil-l ,14-dihidroxi-12-[2’-(3”,4”-dihidroxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil- 181 -11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraont, 0,5 ml THF-t és 7 mg (0,038 mmól, 0,3 ekvivalens) réz(II)-acetátot adunk. Az elegyet 7 napon keresztül kevertetjük, majd a reakciót telített vizes nátrium-klorid oldattal, amely 2 csepp 2n sósavat tartalmaz, megállítjuk. Az elegyet négyszer metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 2:1 eleggyel eluálva elválasztjuk. Az egyes vegyületeket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 2:1 eleggyel, majd 3,5 % MeOH/CH2Cl2 eleggyel eluálva kétszer tisztítjuk. így 27 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(3”’-metoxi-fenil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l8-én-2,3,10,16-tetraont és 35 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”-(3”’-metoxi-fenil-oxi)-4”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l8-én-2,3,10,16-tetraont kapunk (az 'H-NNíR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
28. példa
Δ.17-ΕίίΙ-1,14-dihidroxi-l 2-[2 '-(3 ”-(4 ’ ’ ’-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-fenil-oxi)-4 ”-hidroxi~ciklohexil)-l ’-metilvinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa
- 182 4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l8-én-2,3,10,16-tetraon és &.17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4 ”-(4 ’ ’ ’-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-fenil-oxi)-3 ”-hidroxi-ciklohexil)-1 ’-metilvinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,2 8-dioxa4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l8-én-2,3,10,16-tetraon
213 mg (0,257 mmól, 2 ekvivalens) tri(4-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-fenil)-bizmutin 4 ml metilén-kloridban felvett oldatához kevertetés közben 0,054 ml (0,257 mmól, 2 ekvivalens, 32 %-os, híg ecetsavban felvett oldat) perecetsavat adunk. A kevertetett elegyhez 100 mg (0,126 mmól, 1 ekvivalens) 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’(3 ”,4”-dihidroxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraont, 0,5 ml
THF-t és 7 mg (0,038 mmól, 0,3 ekvivalens) réz(II)acetátot adunk. Az elegyet 7 napon keresztül kevertetjük, majd a reakciót telített vizes nátrium-klorid oldattal, amely 2 csepp 2n sósavat tartalmaz, megállítjuk. Az elegyet négyszer metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 2:1 eleggyel elválasztjuk. így 41,9 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(4”’-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-feniI-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraont és 42,5
- 183 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”-(4”’-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-fenil-oxi)-4”-hidroxi-ciklohexil)-r-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraont kapunk (az ^-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
29. példa
17-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(3”-(4 ’ ’ ’-hidroxi-fenil-oxi)-4 ”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04'9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
42,5 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”-(4”’-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-fenil-oxi)-4”-hidroxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon 1,5 ml CH2Cl2-ben felvett oldatához kevertetés közben és 0 °C hőmérsékleten 1,5 ml 10 vegyes%-os, metanolban felvett p-toluol-szulfonsav-oldatot adunk. Az elegyet 3 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakciót telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal megállítjuk, és az elegyet négyszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 2:1 eleggyel eluálva izoláljuk. így
25,7 g 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”-(4”’-hidroxi-fe»·<«
-184nil-oxi)-4”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraont kapunk (az ^-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
30. példa
17-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4 ”-(4 ’ ’ ’-hidroxi-fenil-oxi)-3 ”-hidroxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetralnetil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
41,9 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(4”’-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-fenil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon 1,5 ml CH2Cl2-ben felvett oldatához kevertetés közben és 0 °C hőmérsékleten 1,5 ml 10 vegyes%-os, metanolban felvett p-toluol-szulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakciót telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal megállítjuk, majd az elegyet négyszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 2:1 eleggyel eluálva izoláljuk. így 23,9 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(4”’hidroxi-fenil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]·· · ·
-185-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraont kapunk (az 'fí-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
31. példa
A. 17-Etil-1,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(3”-(6” ’-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-naft-2-il-oxi)-4 ”-hidroxi-ciklohexil)-1 ’metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetrametil-l 1,28dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9] oktakosz-18-én-2,3,10,16tetraon és
B. 17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(6”’-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-naft-2-il-oxi)-3 ”-hidroxi-ciklohexil)-1 ’metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16tetraon
252 mg (0,257 mmól, 2 ekvivalens) tri(6-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-naft-2-il)-bizmutin 4 ml metilén-kloridban felvett oldatához kevertetés közben 0,054 ml (0,257 mmól, 2 ekvivalens, 32 %-os, híg ecetsavban felvett oldat) perecetsavat adunk. A kevertetett elegyhez 100 mg (0,126 mmól, 1 ekvivalens) 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3 ”,4”-dihidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraont, 0,5 ml THF-t és 7 mg (0,038 mmól, 0,3 ekvivalens) réz(II)-acetátot adunk. Az elegyet 7 napon keresztül kevertetjük, majd a reakciót telített vizes nátrium-klorid oldattal, amely 2
- 186 csepp 2n sósavat tartalmaz, megállítjuk, és az elegyet négyszer metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 2:1 eleggyel eluálva elválasztjuk. így 39,8 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(6’”-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-naft-2-il-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraont és 41,6 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”-(6”’-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-naft-2-il-oxi)-4”-hidroxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraont kapunk (az 'H-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
32. példa
17-Etil-l,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4 ”-(6” ’-hidroxi-naft-2-il-oxi)-3 ”-hidroxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
39,8 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(6”’-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-naft-2-il-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11, 2 8-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-
2,3,10,16-tetraon 1,5 ml CH2Cl2-ben felvett oldatához kevertetés közben és 0 °C hőmérsékleten 1,5 ml 10 vegyes%·*·
- 187 - os, metanolban felvett p-toluol-szulfonsavat adunk. Az elegyet 1,25 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 1,75 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakciót telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal megállítjuk, és az elegyet négyszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 2:1 eleggyel eluálva kétszer izoláljuk. így 17 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(6”’-hidroxi-naft-
2-il-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraont kapunk (az ’H-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
33. példa
17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(3”-(6” ’-hidroxi-naft-2-il-oxi)-4 ”-hidroxi-ciklohexil)-l ’ -metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,í>]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
41,6 mg 17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(3”-(6”’-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-naft-2-il-oxi)-4”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon 1,5 ml CH2Cl2-ben felvett oldatához kevertetés közben és 0 °C hőmérsékleten 1,5 ml 10 vegyes%-os, metanolban felvett p-toluol-szulfonsavat adunk.
• ·*« • · · « • · · « ι :··. i • · · ··
- 188 Az elegyet 1,25 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 1,75 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a reakciót telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal megállítjuk. Az elegyet négyszer CH2Cl2-vel extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 2:1 eleggyel eluálva kétszer izoláljuk. így 20,8 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”-(6”’-hidroxi-naft-2-il-oxi)-4”-hÍdroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraont kapunk (az ’H-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
34. példa
7-Etil-1,14-dihidroxi-l 2-[ 2 ’-(4”-(etoxi-karbometoxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-
13,19,21,2 7-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9']oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
200 mg (0,253 mmól, 1 ekvivalens) 17-etil-1,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4”-hidroxi-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil- vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon 6 ml dietil-éterben felvett oldatához kevertetés közben 0,009 ml (0,073 mmól, 0,3 ekvivalens) bór-trifluoridéterátot és 0,080 ml (0,760 mmól, 3 ekvivalens) etildiazo-acetátot adunk. A reakcióelegyet 12 órán keresztül • * ♦
- 189 kevertetjük, majd a reakciót telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal megállítjuk. Az elegyet négyszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 3:2 elegygyel eluálva izoláljuk, és kétszer preparatív vékonyrétegkromatográfiásan hexán/aceton 3:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 24,7 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(etoxi-karbometoxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraont kapunk (az 'H-NMR, 13C-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
35. példa
17-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4 ”-(3’”,4” ’-diklór-fenil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
163 mg (0,25 mmól) tri(3,4-diklór-fenil)-bizmutin 2 ml CH2Cl2-ben felvett oldatához kevertetés közben 107 mg (0,25 mmól) bisz(trifluor-acetoxi)-jód-benzolt adunk. Az elegyet 15 percen keresztül kevertetjük, majd Cu(OAc)2-tal kezeljük, és 100 mg (0,126 mmól) 17-etil-1,14-dihidroxi-l 2-[2’-(4”-hidroxi-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,2 8-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én• ·· · ······ • · · · · « *···«· · · • · · ♦« · · · · · *♦* ·♦ · ···♦ · ·
- 190 -2,3,10,16-tetraon 2 ml CH2Cl2-ben felvett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 2 órán keresztül kevertetjük, majd a reakciót telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal megállítjuk. Az elegyet kétszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 3:1 eleggyel eluálva elválasztjuk, és tisztítjuk. így 51 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(3”’,4’”-diklór-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1. 04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraont kapunk (az 'H-NMR, 13C-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
36. példa
17-Etil-l, 14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(fenantr-9-il-oxi)~ -3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
150 mg (0,20 mmól) tri(9-fenantril)-bizmutin 3 ml CH2Cl2-ben felvett oldatához kevertetés közben 0,050 ml (0,22 mmól, 32 %-os, híg ecetsavban felvett oldat) perecetsavat adunk. 15 perc elteltével az oldathoz 100 mg (0,126 mmól) 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraont és 10 mg
- 191 - • ·· · ·· ···· • · · · Λ · ····«· » · ·· ♦ W · · · « · ·♦ · ·* · ♦ ·« · · · (0,055 mmól) Cu(OAc)2-t adunk, és 18 órán keresztül kevertetjük. A reakciót telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal megállítjuk, és az elegyet háromszor CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 2:1 eleggyel eluálva izoláljuk és tisztítjuk. így 12 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(fenantr-9-il-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1. 04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraont kapunk (az 1H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
37. példa
17-Etil-l ,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4 ”-(3 ’ ”,4 ” ’-metilén-dioxi-fenil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
150 mg (0,26 mmól) tri(3,4-metilén-dioxi-fenil)-bizmutin 2 ml CH2Cl2-ben felvett oldatához kevertetés közben 0,060 ml (0,26 mmól, 32 %-os, híg ecetsavban felvett oldat) percecetsavat adunk. Mintegy 10 perc elteltével az oldathoz 25 mg (0,138 mmól) Cu(OAc)2-t és 100 mg (0,126 mmól) 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktak osz-18-én-2,3,10,16-tetraont adunk, és
- 192 • ·· ♦ ·· *··· • ♦ · · * * * ♦ ·♦ · · * · * · · ·<** « · · ··· ·· « ···· ·« órán keresztül kevertetjük. A reakciót telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal megállítjuk, és az elegyet kétszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 2:1 elegygyel eluálva izoláljuk és tisztítjuk. így 37 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(3”’,4”’-metilén-dioxi-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,l 6-tetraont kapunk (az 'H-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
38. példa
17-Etil-l, 14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4”-(2 ” ’,3” ’-dihidro-benzo-furán-5-il)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon mg (0,056 mmól) tri(2,6-dihidro-benzofurán-5-il)-bizmutin 1 ml CH2Cl2-ben felvett oldatához kevertetés közben 0,020 ml (0,09 mmól, 32 tÖmeg%-os, híg ecetsavban felvett oldat) perecetsavat adunk. Mintegy 15 perc elteltével az oldathoz 20 mg (0,11 mmól) Cu(OAc)2-t és 50 mg (0,06 mmól) 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraont adunk , és ·· ♦ ♦ ♦» · ·· * 4 * · • ·®4 · * · * · · « * · • · · ·· · ·«·»
- 193 - napon keresztül kevertetjük. A reakciót telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal megállítjuk, és az elegyet CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 2:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 14 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”,3”’-dihidro-benzo-furán-5-il)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraont kapunk (az *H-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
39. példa
17-Allil-l,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4’ ’-(naft-2-il-oxi)-3 -metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
400 mg (0,5 mmól) 17-allil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon és 35 mg (0,19 mmól) Cu(OAc)2 6 ml CH2Cl2-ben felvett elegyét 15 percen keresztül 40 °C hőmérsékleten melegítjük, majd tri(2-naftil)-bizmut-diacetátot (előállítva közvetlenül a felhasználás előtt, amelyhez 0,18 ml (3 mmól) ecetsavat adunk 600 mg (0,92 mmól) tri(2-naftil)-bizmut-karbonát 6 ml CH2Cl2-ben felvett oldatához) adunk. Az elegyet 4 ó* « · ·
- 194 rán keresztül melegítjük, majd 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakciót telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal megállítjuk, és az elegyet CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen hexán/aceton 3:1 eleggyel eluálva izoláljuk, és tisztítjuk. így 234 mg 17-allil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(naft-2-il-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraont kapunk (az ’H-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
40. példa
17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(l ” ’,4 ’ ’ ’-benzodioxán-6-il-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon mg (0,146 mmól) trisz(l,4-benzodioxán-6-il)-bizmutin 1 ml CH2Cl2-ben felvett oldatához kevertetés közben 0,030 ml (0,13 mmól, 32 tömeg%-os, híg ecetsavban felvett oldat) perecetsavat adunk. 20 perc elteltével az elegyhez 100 mg (0,126 mmól) 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinilj-23,25-dimetoxi-I3,19,21,27-tetrametil-I l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraont,
4« · • · * · * · ·· 4 · ·» « «<·· · · W· ·· *·»»·»* 44 ♦·» ·· · «··» ·
- 195 majd 15 mg (0,08 mmól) Cu(OAc)2-t adunk, és két napon keresztül kevertetjük. A reakciót telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal megállítjuk, és az elegyet CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen 4 % CH3OH/CH2C12 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 18 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(1 ”’,4’”-benzodioxán-6-il)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-di-metoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraont kapunk (az ’H-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
40B. példa
7-Etil-1 -hidroxi-12-[2 ’-(4 ”-(4 ”-dimetil-amino)-fenil-oxi)-3 ”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon (A.) és 17-Etil-l-hidroxi-l2-[2 ’-(4”-hidroxi-3 ”-(4”-dimetil-amino)-fenil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon (B)
850 ml perecetsavat adunk 1,27 g tri(4-dimetil-amino-fenil)-bizmutin 30 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához. 10 perc elteltével az elegyhez 100 mg 17-etil-l-hidroxi-12-(2’-(3”,4”-dihidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]• ·· · ·>··· • · · · · · • ··♦ · · · · • · * «··· · · · ··· «r · ···« ·
- 196 -23,25-dimetoxi-l3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,l 0,16-tetraont, majd 280 mg réz-acetátot adunk, és az elegyet 48 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután lehűtjük, és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatra öntjük, majd háromszor 25 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan szilikagélen hexán/etil-acetát 70:30 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 93 mg (A) vegyületet és 102 mg (B) vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
41. példa
17-Etil-1,2,14-trihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(naft-2-il-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04’9] oktakosz-18-én-3,10,16-trion mg (0,15 mmól) 1,2-dijód-etán 1 ml száraz THF-ben felvett oldatát csepegtetjük 46,5 mg (0,31 mmól) fém szamárium 1 ml száraz THF-ben felvett oldatához kevertetés közben, majd az elegyet 1,5 órán keresztül kevertetjük. Ezután -78 °C hőmérsékletre (száraz jég/aceton) hütjük, és 100 mg (0,109 mmól) 17-etil-l,14-dihidroxi-12- [2’-(4”-(naft-2-il)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil] -23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraont adunk hozzá THF/CH3OH 1:1 elegyben. A reakcióelegyet 15 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten tartjuk, majd • ··
- 197 hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakciót hideg telített vizes kálium-karbonát oldattal megállítjuk, és az elegyet gyorsan CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen 7 % CH3OH/CH2C12 elegygyel eluálva tisztítjuk. így 22 mg 17-etil-l,2,14-trihidroxi-12-[2’-(4”-(naft-2-il-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-3,10,16-triont kapunk (az ’H-NMR és tömegspektrum adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
42. példa
17-Etil-l, 14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-allil-oxi-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
200 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon 3,0 ml 33 % metilén-klorid/ciklohexán elegyben felvett oldatához 88 μΐ allil-triklór-acetimidátot adunk, és az elegyet 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután fecskendővel, lassan 4,5 μΐ trifluor-metán-szulfonsavat adagolunk az elegyhez, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 18 óra elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal megállít·· · « • ··· · · * · «»·. ··· ·· ·
- 198 juk, és az elegyet háromszor 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után a terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:2 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk, így 156 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): 838 (M+Li) 'H-NMR δ: 5,82 (m, 1H), 4,85 (m), 4,20 (széles s, 1H),
4,59 (széles s, J = 4,5 Hz, 1H), 4,41 (széles s, J = 14 Hz, 1H), 4,03 (dt J = 4,0; 1,0 Hz, 2H).
43. példa
17-Etil-l,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4 ”-(2-butinil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon 1,5 ml 33 % metilén-klorid/ciklohexán elegyben felvett oldatához 20 μΐ tiszta 2-butinil-triklór-acetimidátot adunk, és az elegyet 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután fecskendővel, lassan 2 μΐ tiszta trifluor-metán-szulfonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 16 óra elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal megállítjuk, és az elegyet háromszor 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal • 4 • · · ·
- 199 mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. A terméket bepárlás után preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:1 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 17 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS (FAB): 843 (M+Na).
’h-NMR δ: 5,32 (fő amid rotamer), 5,29 (mellék amid rotamer (széles s, J = 3,0 Hz, 1H), 4,83m, 4,21M (széles s, 1H), 4,59 (széles J = 4,0 Hz, 1H), 4,42 (széles s, J — 14,0 Hz, 1H), 4,26 (m, 2H), 1,83 (t J = 2,0 Hz, 3H).
44. példa
17-Etil-l,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4”-cinnamil-oxi-3 -metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon 1,5 ml 33 % metilén-klorid/ciklohexán elegyben felvett oldatához 26 μΐ tiszta cinnamil-triklór-acetimidátot adunk, és 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután fecskendővel, lassan 2 μΐ tiszta trifluor-metán-szulfonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 15 perc elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal megállítjuk, és az elegyet háromszor 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, mag • · ·
- 200 nézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:1 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk, így 10 mg cím szerinti vegyűletet kapunk.
MS (FAB): 907 (M+Na).
’H-NMR δ: 6,62 (d J =15 Hz, 1H), 6,30 (dt J = 15; 6,0
Hz, 1H), 5,33M, 5,19m (széles s, J = 3,0 Hz, 1H), 4,83m, 4,21M (széles s, 1H), 4,58 (széles J = 4,0 Hz, 1H), 4,41 (széles s, J = 14 Hz, 1H), 4,30 (d J = 6,0 Hz, 2H).
45. példa
17-Etil-l, 14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(3 ”-metoxi-4 ”-fenil-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-cinnamil-oxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon 2 ml etanolban felvett oldatához 4 mg 5 % ródium/szén katalizátort adunk. A reakcióedényt hidrogén ballonnal szereljük fel, vákuum alá helyezzük, és hidrogénnel töltjük fel (háromszor), majd szobahőmérsékleten kevertetjük. 1,5 óra után az elegyet celiten szűrjük, bepároljuk, és preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:2 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így
19,5 mg cím szerinti vegyűletet kapunk.
- 201 -
MS (FAB): 932 (M+Na), 916 (M+Li).
’H-NMR δ: 5,31M, 5,28m (d J = 3,0 Hz, 1H), 4,85m, 4,21M (széles s, 1H), 4,58 (széles s, J = 4,0 Hz, 1H), 4,41 (széles s, J = 14 Hz, 1H), 2,69 (t J = = 8,0 Hz, 2H).
46. példa
A. 17-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4”-allil-oxi-3 -hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[ 2 2.3.1.04’9 ] oktakosz18-én-2,3,10,16-tetraon és
B. 17-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(3 ”-allil-oxi-4 ”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04’9] oktakosz18-én-2,3,10,16-tetraon
100 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”,4”-dihidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon 1,5 ml 33 % metilén-klorid/ciklohexán elegyben felvett oldatához 53 μΐ tiszta allil-triklór-acetimidátot adunk, és 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután fecskendővel, lassan 2 μΐ tiszta trifluor-metán-szulfonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 3 óra elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal megállítjuk, és az elegyet háromszor 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket flash kromatográfiá
- 202 san szilikagélen etil-acetát/hexán 1:1 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 21 mg 4”-éter-származékot és 17 mg 3”-éter-származékot kapunk.
A: 4”-éter-származék ’H-NMR δ: 5,93 (m, 1H), 4,87m, 4,19M (széles s, 1H),
4,59 (széles s, J = 4,0 Hz, 1H), 4,41 (széles s, J = 14 Hz, 1H), 2,67 (széles s, J = 3,7 Hz, 1H).
B: 3”-éter-származék 'h-NMR δ: 5,93 (m, 1H), 4,83m, 4,23M (széles s, 1H),
4,59 (széles s, J = 4,0 Hz, 1H), 4,41 (széles s, J = = 14 Hz, 1H), 2,63 (széles s, 1H).
47. példa
A. .17-Etil-1,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(3 ”-hidroxi-4 ”-izopropiloxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l8-én-2,3,10,16-tetraon és
B. 17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-hidroxi-3 ”-izopropil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-
-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
110 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”,4”-dihidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon 1,5 ml 33 % metilén-klorid/ciklohexán elegyben felvett oldatához 52 μΐ tiszta izopropil-triklór-acetimidátot adunk, és 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután fecskendővel, lassan 2 μΐ tiszta trifluor-me
- 203 tán-szulfonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 3 óra elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal megállítjuk, és az elegyet háromszor 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:1 + 1% metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 15 mg 4”-éterszármazékot és 16 mg 3”-éter-származékot kapunk.
A: 4”-éter-származék
MS (FAB): 826 (M+Li) ’H-NMR δ: 5,31 (d J = 3,0 Hz, 1H), 4,85m, 4,18M (széles s, 1H), 4,58 (széles s, J = 4,0 Hz, 1H), 4,40 (széles s, J = 14 Hz, 1H), 2,63 (széles s, 1H).
B: 3”-éter-származék
MS (FAB): 826 (M+Li).
’H-NMR δ: 5,30 (d J = 3,0 Hz, 1H), 4,81m, 4,22M (széles s, 1H), 4,58 (széles s,J = 4,0 Hz, 1H), 4,40 (széles s, J = 14 Hz, 1H), 2,60 (széles s, 1H).
48. példa
A. 1 7-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4 ”-szek-butenil-oxi-3 ”-hidroxi-ciklohexil)-! ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon és
B. 17-Etil-l, 14-dihidroxi-l2-[2 ’-(3 ”-szek-butenil-oxi-4 ”-hidroxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04,9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
- 204 150 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”,4”-dihidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon 3 ml 33 % metilén-klorid/ciklohexán elegyben felvett oldatához 62 μΐ tiszta szek-butenil-triklór-acetimidátot adunk, és 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután fecskendővel, lassan 2 μΐ tiszta trifluor-metán-szulfonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 15 perc elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal megállítjuk, és az elegyet háromszor 8 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:1 + 1% metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 11 mg 4”-éter-származékot és 13 mg 3”-éter-származékot kapunk.
A: 4”-éter-származék MS (FAB): 831 (M+Na) ’H-NMR δ: 5,65 (m, 1H), 5,32 (széles s, J = 3,0 Hz, 1H), 4,87m, 4,18M (széles s, 1H), 4,58 (széles s, J = = 4,0 Hz, 1H), 4,41 (széles s, J = 14 Hz, 1H).
B: 3”-éter-származék
MS (FAB): 831 (M+Na).
’H-NMR 8: 5,65 (m, 1H), 5,31 (széles s,lH), 4,82m, 4,22M (széles s, 1H), 4,58 (széles s, J = 4,0 Hz, 1H), 4,41 (széles s, J = 14 Hz, 1H).
- 205 -
49. példa
A. 17 - Etil-1,14-dihidroxi-12-[ 2 ’-(4”-(transz-2 ’ ’ ’-butenil-oxi)-3 -hidroxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatricik- lo[22.3.1.04'9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon és
B. 17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(3 -transz-2 ” ’-butenil-oxi-4 ”-hidroxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-2 3,25-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04'9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
115 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”,4”-dihidroxi-cikloliexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon 3 ml 33 % metilén-klorid/ciklohexán elegyben felvett oldatához 48 μΐ tiszta transz-2-butenil-triklór-acetimidátot adunk, és 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután fecskendővel, lassan 2 μΐ tiszta trifluor-metán-szulfonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 35 perc elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet háromszor 8 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:1 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk, így 14 mg 4”-éter-származékot és 12 mg 3”-éter-származékot kapunk.
A: 4”-éter-származék
MS (FAB): 831 (M+Na)
- 206 ’H-NMR δ: 5,65 (m, 1H), 5,31 (széles s, J = 3,0 Hz, 1H), 4,86m, 4,19M (széles s, 1H), 4,59 (széles s, J = 4,0 Hz, 1H), 4,41 (széles s, J = 14 Hz, 1H), 2,68 (széles s, 1H).
B: 3”-éter-származék
MS (FAB): 831 (M+Na) ^-NMR 8: 5,65 (m, 1H), 5,30 (széles s, 1H), 4,81m, 4,22M (széles s, 1H), 4,59 (széles s, J = 4,0 Hz, 1H), 4,41 (széles s, J = 14 Hz, 1H), 2,64 (széles s, 1H).
50. példa
A. 1 7-Etil-l,14-dihidroxi-12-[2 ’-(3 ”-hidroxi-4 ”-(3 ”’-metil-2-butenil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon és ^.17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4”-hidroxi-3 ”-(3 ”’-metil-2-butenil-oxi~ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19, 21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
100 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”,4”-dihidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon 2 ml metilén-kloridban felvett oldatához 39 μΙ tiszta 3-metil-2-butenil-triklór-acetimidátot adunk, és 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután 5 mg kámfor-szulfonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 21 óra elteltével a reakciót telített nátrium
- 207 -hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet háromszor 8 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:1 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk, így 24 mg 4”-éter-származékot és 21 mg 3”-éter-származékot kapunk.
A: 4”-éter-származék
MS (FAB): 845 (M+Na) ’H-NMR 8: 4,87m, 4,19M (széles s, 1H), 4,58 (széles s, J = 4,0 Hz, 1H), 4,41 (széles s, J = 14 Hz, 1H), 2,70 (széles s, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,67 (s, 3H).
B: 3”-éter-származék
MS (FAB): 845 (M+Na) ’H-NMR δ: 4,82m, 4,23M (széles s, 1H), 4,58 (széles s, J = 4,0 Hz, 1H), 4,41 (széles s, J = 14 Hz, 1H), 2,67 (széles s, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,67 (s, 3H).
51. példa
A. 1 7-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(3 ”-hidroxi-4 ”-(2 ’ ’’-metil-propenil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
13,19,21,2 7-tetrametil-l 1,28-di oxa-4-azatricik- lo[22.3.1.04'9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon és
B. 17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4”-hidroxi-3 ”-(2 ”’-metil-propenil-oxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-11,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon • ·
- 208 -
200 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”,4”-dihidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz18-én-2,3,10,16-tetraon 3 ml 33 % metilén-klorid/ciklohexán elegyben felvett oldatához 84 μΐ tiszta 2-metil-propenil-triklór-acetimidátot adunk, és 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután fecskendővel, lassan 2 μΐ tiszta trifluor-metán-szulfonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük. Egy óra elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet háromszor 8 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:1 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk, így 34 mg 4”-éter-származékot és 24 mg 3”-éter-származékot kapunk.
A: 4”-éter-származék MS (FAB): 831 (M+Na) !H-NMR Ö: 5,32 (széles s, 1H), 4,87 (széles s, 1H), 4,59 (széles s, 1H), 4,41 (széles s, J = 14 Hz, 1H), 4,19M (széles s, 1H), 2,60 (széles s, 1H), 1,74 (s, 3H).
B: 3”-éter-származék
MS (FAB): 831 (M+Na).
JH-NMR δ: 5,32 (széles s, 1H), 4,87 (széles s, 1H),
4,81m, 4,23M (széles s, 1H), 2,63 (széles s, 1H), 1,74 (s, 3H).
- 209 -
52. példa
7-Etil-l,14-dihidroxi-12-[2 ’-(3 ”-cinnamil-oxi-4 ”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l3,19,21,27tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatri ciklo[2 2.3.1.04'9] oktakosz18-én-2,3,10,16-tetraon
100 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”,4”-dihidroxiciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz18-én-2,3,10,16-tetraon 3 ml 33 % metilén-klorid/ciklohexán elegyben felvett oldatához 52 μΐ tiszta cinnamil-triklór-acetimidátot adunk, és 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután fecskendővel, lassan 2 μΐ tiszta trifluor-metán-szulfonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 15 perc elteltével a reakciót telített nátriumhidrogén-karbonát oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet háromszor 8 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:1 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk, így 17 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): 893 (M+Na).
’H-NMR δ: 6,61 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,28 (dt, J = 15,6 Hz,
1H), 5,32m, 5,19M (széles s, J = 3,0 Hz, 1H), 4,82m 4,22M (széles s, 1H), 4,52 (széles s, J = 4,0 Hz, 1H), 4,41 (széles s, J = 14 Hz, 1H), 2,66 (széles s, 1H).
- 210 • *· ♦ ·· ···· • · · · · · • ··· · · · ·
53. példa
17-Eíil-l-hidroxi-l2-[2 ’-(4 -hidroxi-3 -izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-
2,3,10,16-tetraon mg 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(3”,4”-dihidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1. 04’9] oktakosz-18én-2,3,10,16-tetraon 3 ml 33 % metilén-klorid/ciklohexán elegyben felvett oldatához 22 μΐ tiszta izopropil-triklór-acetimidátot adunk, és 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután fecskendővel, lassan 2 μΐ tiszta trifluor-metán-szulfonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 24 óra elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet háromszor 8 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:1 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 12 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): 803 (M+Li) !H-NMR δ: 4,87 (széles s, J = 10Hz, 1H), 4,56 (d J = 4,0Hz, 1H), 4,42m, 4,33M (széles s, 1H), 2,61 (széles s, 1H), 1,16 (d J = 7,0 Hz, 6H).
- 211 -
54. példa
A. 17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-szek-butenil-oxi-3 ”hidroxi-ciklohexil)-! ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.O4'9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon és
B. 17-Etil-l,1-dihidroxi-l2-[2 ’-(3 ”-szek-butenil-oxi-4 ”hidroxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-2 3,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
150 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”,4”-dihidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz18-én-2,3,10,16-tetraon 3 ml 33 % metilén-klorid/ciklohexán elegyben felvett oldatához 62 ml tiszta szek-butenil-triklór-acetimidátot adunk, és 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután fecskendővel, lassan 2 μΐ tiszta trifluor-metán-szulfonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 15 perc elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet háromszor 8 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:14-1% metanol eleggyel eluálva tisztítjuk, így 11 mg 4’-éter-származékot és 13 mg 3”-éter-származékot kapunk.
A: 4”-éter-származék
MS (FAB): 831 (M+Na)
- 212 * · · · ··· · ♦ · « • Λ »« « « · • · * · »1 * · · ^-NMR 8: 5,65 (m, ÍH), 5,32 (széles s, J = 3,0 Hz, ÍH), 4,87m, 4,l8M (széles s, ÍH), 4,58 (széles s, J = 4,0 Hz, ÍH), 4,41 (széles s,J = 14 Hz, ÍH).
B: 3”-éter-származék MS (FAB): 831 (M+Na) ‘h-NMR δ: 5,65 (m, ÍH), 5,31 (széles s, ÍH), 4,82m, 4,22M (széles s, ÍH), 4,58 (széles s, J = 4,0 Hz, ÍH), 4,41 (széles s, J = 14 Hz, ÍH).
55. példa
17-Etil-l-hidroxi~l2-[2 ’-(4 ”-cinnamil-oxi-3 ”-metoxi-ciklohexil)-! ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04’9 ] oktakosz-18én-2,3,10,16-tetraon
100 mg 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-metil-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz1 8-én-2,3,10,16-tetraon 3 ml 33 % metilén-klorid/ciklohexán elegyben felvett oldatához 54 μΐ tiszta cinnamil-triklór-acetimidátot adunk, és 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután fecskendővel, lassan 2 μΐ tiszta trifluor-metán-szulfonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 30 perc elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet háromszor 8 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen etil-a··· · * ·· · ·· • ♦ 9 · · * ·····♦ * · • · · · · · · 4 «· ·· » ·Α«· » - 213 cetát/hexán 1:2 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk, így 45 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): 891 (M+Li).
’H-NMR δ: 6,62 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,31 (dt J = 15, 6,0 Hz, 1H), 4,56 (széles s, J = 4,0 Hz, 1H), 4,31 (d J = 6,0 Hz, 2H).
56. példa
- Etil-1 -hidr oxi-12 - [2 ’-(3 ”-metoxi-4 ”-fenil-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,25-dimetoxi-l3,19,21,2 7-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04S>] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon mg 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-cinnamil-oxi-3”metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon 2 ml etanolban felvett oldatához 2 mg 5 % ródium/szén katalizátort adunk. A reakcióedényt hidrogén ballonnal szereljük fel, vákuum alá helyezzük, és hidrogénnel feltöltjük (háromszor), majd szobahőmérsékleten kevertetjük. 30 perc elteltével az elegyet diatomaföldön szűrjük, bepároljuk, és preparatív vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen etilacetát/hexán 1:2 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 5,5 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS (FAB): 916 (M+Na).
’H-NMR δ: 4,58 (széles s, J = 4,0 Hz, 1H), 4,42m, 4,32M (széles s, 1H), 4,40 (széles s, J = 14 Hz, 1H), 2,69 (t, J = 8,0 Hz, 2H).
- 214 • · 4 · * · • ··· · · « · • » · ♦**· » ♦ · ·*· *« « b
57. példa
17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4 ”-szek-fenetil-oxi-3 ”-metoxi-ciklohexil)-! ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.O4’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon mg 17-etil-l ,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon 3 ml 33 % metilén-klorid/ciklohexán elegyben felvett oldatához 38 μΐ tiszta szek-fenetil-triklór-acetimidátot adunk, és 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután fecskendővel, lassan 3 μΐ tiszta trifluor-metán-szulfonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 30 perc elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet háromszor 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:2 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk, így 13 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): 918 (M+Na), 902 (M+Li).
’H-NMR δ: 5,28 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,41 (széles s, J = = 14 Hz, 1H), 4,86m, 4,20M (széles s, 1H).
58. példa
17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4”-(2 ” ’-metil-cinnamil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi- 215 - • ·· · β · ««*· • · · · · · • ··· · · 4 · • « »··« · · · ·♦· ·♦ « ··«· ·
-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon 1,5 ml 33 % metilén-klorid/ciklohexán elegyben felvett oldatához 28 μΐ tiszta 2-metil-cinnamil-triklór-acetimidátot adunk, és 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután fecskendővel, lassan 3 μΐ tiszta trifluor-metán-szulfonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 20 perc elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet háromszor 10 ml etil-acettáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:2 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 9 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS (FAB): 944 (M+Na).
’H-NMR δ: 6,53 (széles s, 1H), 5,32 (széles s, J = 3 Hz,
1H), 4,85m, 4,21M (széles s, 1H), 4,59 (széles s, J = 4 Hz, 1H), 4,41 (széles s, J = 14 Hz, 1H), 4,16 (széles s, 2H), 1,90 (széles s, 3H).
59. példa
17-Etil-l ,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4-(4’”-metil-2’”,4”’hexadienil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]• *· · »· «··' ·· · · · · • ··» « * • « ·»·· · « ··· ·· · ···· t
- 216 2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04'9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
200 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon 6 ml 33 % metilén-klorid/ciklohexán elegyben felvett oldatához 97 μΐ tiszta 4-metil-2,4-hexadienil-triklór-acetimidátot adunk, és 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután fecskendővel, lassan 5 μΐ tiszta trifluor-metán-szulfonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 4 óra elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet háromszor 20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:2 + 1 metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 8 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): 892 (M+Li).
’H-NMR δ: 6,25 (d J = 15 Hz, 1H), 5,64 (dt J = 15,7 Hz, 1H), 5,31 (széles s, J = 3 Hz, 1H), 4,83m, 4,21M (széles s, 1H), 4,59 (széles s, J = 4 Hz, 1H), 4,41 (széles s, J = 14 Hz, 1H), 4,18 (széles s, J = 7 Hz, 2H).
60. példa
17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 -(p-metoxi-cinnamil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi··.· *. *
- 217 -13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.O4’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
200 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon 6 ml 33 % metilén-klorid/ciklohexán elegyben felvett oldatához 117 μΐ tiszta p-metoxi-cinnamil-triklór-acetimidátot adunk, és 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután fecskendővel, lassan 3 μΐ tiszta trifluor-metán-szulfonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 20 perc elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:2 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 16 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB: 960 (M+Na), 944 (M+Li).
'H-NMR δ: 7,29 (széles s, J = 9 Hz, 2H), 6,85 (széles s, J = 9 Hz, 2H), 5,32M, 5,19m (széles s,J = 3 Hz, 1H), 4,84m, 4,21M (széles s, 1H), 4,61 (széles s, J =5 Hz, 2H), 4,41 (széles s, J = 14 Hz, 1H).
61. példa
17-Etil-1,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4”-(3 ” ’,4 ’ ’ ’-metilén-dioxicinnamil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25- 218 dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
200 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon 6 ml 33 % metilén-klorid/ciklohexán elegyben felvett oldatához 122 μΐ tiszta 3’,4’-metilén-dioxi-cinnamil-triklór-acetimidátot adunk, és 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután fecskendővel, lassan 3 μΐ tiszta trifluor-metán-szulfonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 30 perc elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:2+1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 10 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS (FAB): 974 (M+Na).
'H-NMR δ: 6,54 (d J = 16 Hz, 1H), 6,14 (dt J = 16,6 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 5,33M, 5,19m (széles s, J = 3 Hz, 1H), 4,59 (széles s, J = 4 Hz, 1H), 4,41 (széles s, J = 14 Hz, 1H), 4,27 (széles s, J = 6 Hz, 2H).
62. példa
17-Etil-l, 14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(4 ”’,4” ’-dimetiltransz-pentenil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]- 219 -23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04,9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
200 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”metoxi-ciklohexil)-r-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon 6 ml 33 % metilén-klorid/ciklohexán elegyben felvett oldatához 98 μΐ tiszta 4,4-dimetil-2-transz-pentenil-triklór-acetimidátot adunk, és 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután fecskendővel, lassan 10 μΐ tiszta trifluor-metán-szulfonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 1,5 óra elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:2 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 17 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS (FAB): 894 (M+Li).
’H-NMR δ: 5,70 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,48 (dt J = 16,7 Hz, 1H), 5,31 (széles s, J = 3 Hz, 1H), 4,84m, 4,21M (széles s, 1H), 4,59 (széles s, J = 4Hz, 1H), 4,41 (széles s, J = 14 Hz, 1H), 4,18 (széles s, J = 7 Hz, 2H), 1,01 (s, 9H).
63. példa
17-Etil-l, 14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4 -(3 ’”-ciklohexil-2 ’ ’ ’transz-propenil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]- 220 -23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
200 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon 6 ml 33 % metilén-klorid/ciklohexán elegyben felvett oldatához 108 μΐ tiszta 3-ciklohexil-2-transz-propenil-triklór-acetimidátot adunk, és 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután fecskendővel, lassan 7 μΐ tiszta trifluor-metán-szulfonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük. Egy óra elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:2 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 20 mg cím szerinti vegyűletet kapunk. MS (FAB): 936 (M+Na).
‘H-NMR δ: 5,32M, 5,19m (széles s, J = 3 Hz, 1H), 4,84m, 4,21M (széles s, 1H), 4,59 (széles s, J = 4 Hz, 1H), 4,41 (széles s, J = 14 Hz, 1H), 4,16 (széles s, J = 5 Hz, 2H).
64. példa
17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-p-fluor-cinnamil-oxi-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi- 221 -13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo [2 2.3.1.04,9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
200 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon 6 ml 33 % metilén-klorid/ciklohexán elegyben felvett oldatához 112 μΐ tiszta p-fluor-cinnamil-triklór-acetimidátot adunk, és 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután fecskendővel, lassan 7 μΐ tiszta trifluor-metán-szulfonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 20 perc elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:2 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 33 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS (FAB): 932 (M+Li).
*H-NMR δ: 7,37 (d J = 6 Hz, 1H), 7,31 (d J = 6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,96 (d J = 9 Hz, 1H),
6,57 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,21 (dt J = 16,6 Hz, 1H), 5,32M, 5,19m (széles s, J = 3 Hz, 1H), 4,83m, 4,21M (széles s, 1H), 4,59 (széles s, J = 4 Hz, 1H), 4,41 (széles s, J = 14 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 6 Hz, 2H).
65. példa
17-Etil-l, 14-dihidroxi-12-[2 ’-(4 ”-p-klór-cinnamil-oxi- 222 -3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.O4’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
200 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon 6 ml 33 % metilén-klorid/ciklohexán elegyben felvett oldatához 119 μΐ tiszta p-klór-cinnamil-triklór-acetimidátot adunk, és 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután fecskendővel, lassan 7 μΐ tiszta trifluor-metán-szulfonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 30 perc elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:2 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 34 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): 948 (M+Li).
’H-NMR 8: 6,58 (d J = 16 Hz, 1H), 6,27 (dt J = 16,6 Hz,
1H), 5,32M, 5,119m (széles s, J = 3 Hz, 1H), 4,84m, 4,21M (széles s, 1H), 4,59 (széles J = 4 Hz, 1H), 4,41 (széles s, J = 14 Hz, 1H), 4,30 (d J = 6 Hz, 1H).
66. példa
17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 *-(4 -p-bróm-cinnamil-oxi- 223 -3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.O4’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
200 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatricik- lo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon 6 ml 33 % metilén-klorid/ciklohexán elegyben felvett oldatához 135 μΐ tiszta p-bróm-cinnamil-triklór-acetimidátot adunk, és 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután fecskendővel, lassan 7 μΐ tiszta trifluor-metán-szulfonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük. Egy óra elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:2 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk, így 19 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): 984, 986 (M+) ’H-NMR δ: 7m42 (d J = 9 Hz, 2H), 7,20 (d J = 9 Hz, 2H), 6,56 (d J = 16 Hz, 1H), 6,29 (dt J = 16,6 Hz, 1H), 5,31M, 5,19m (széles s, J = 3 Hz, 1H), 4,85m, 4,21M (széles s, 1H), 4,59 (széles s, J = 4 Hz, 1H), 4,41 (széles s, J = 14 Hz, 1H), 4,28 (d J = 6 Hz, 2H).
- 224 -
67. példa
17-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(3 ”-metoxi-4 ”-p-fluor-fenil-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.O4’9] oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-p-fluor-cinnamil-oxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon 2 ml etanolban felvett oldatához 6 mg 5 % ródium/szén katalizátort adunk. A reakcióedényt hidrogén ballonnal szereljük fel, vákuum alá helyezzük, és hidrogénnel feltöltjük (háromszor), majd szobahőmérsékleten kevertetjük. 45 perc elteltével az elegyet celiten szűrjük, bepároljuk, és preparativ vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:2 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk, így 7,5 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): 934 (M+Li).
’H-NMR δ: 7,16 (d J = 6 Hz, 1H), 7,12 (d J = 6 Hz, 1H),
6,97 (d J = 9 Hz, 1H), 6,92 (d J = 9 Hz, 1H), 5,32M, 5,19m (széles s, J = 3 Hz, 1H), 4,85m, 4,21M (széles s, 1H), 4,59 (széles s, J = 4 Hz, 1H), 4,41 (széles s, J = 14 Hz, 1H), 2,67 (t, J = 8 Hz, 2H).
68. példa
17-Etil-l-hidroxi-l2-[2 ’-(3 ”,4-diallil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28
- 225 -dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”,4”-dihidroxiciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz18-én-2,3,10,16-tetraon 0,75 ml 33 % metilén-klorid/ciklohexán elegyben felvett oldatához 16 μΐ tiszta allil-triklór-acetimidátot adunk, és 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután fecskendővel, lassan 2,0 μΐ tiszta trifluor-metán-szulfonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 5 óra elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet háromszor 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:3 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 6,8 mg cím szerinti vegyületet kapunk (az 'H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
69. példa
7-Etil-l-hidroxi-l 2-[ 2 ’-(3”,4 ”-dipropil-oxi-ciklohexil)~ -1 ,-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,2 8-dioxa-4-azatri ciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
6,8 mg 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(3”,4”-diallil-oxiciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz
- 226 -
18-én-2,3,10,16-tetraon 600 μΐ etil-acetátban felvett oldatához 4 mg 5 % ródium/szén katalizátort adunk. A reakcióedényt hidrogén ballonnal szereljük fel, vákuum alá helyezzük, és hidrogénnel feltöltjük (háromszor), majd szobahőmérsékleten kevertetjük. 25 perc elteltével az elegyet celiten szűrjük, bepároljuk, és flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:3 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 4,5 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): 852 (M+Li) ’H-NMR δ: 4,59 (széles m, ÍH), 4,42m, 4,33M (széles s, ÍH), 4,41 (széles d, J = 14 Hz, ÍH), 3,54 (m, 4H).
70. példa
- Etil-1,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4 ”-(2 ” ’-benzil-amino)-etoxi-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A lépés:
7-Etil-1 -hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-12-[2 (4 ”-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-
11,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9] oktakosz-18-én-
2,3,10,16-tetraon
2,35 g 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatricik <* ·
- 227 - lo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon 20 ml száraz metilén-kloridban felvett oldatához 1,04 ml 2,6-lutidint adunk, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 10 perc elteltével fecskendővel 1,50 ml terc-butil-dimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot adunk hozzá. Egy óra elteltével a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatból extraháljuk, sóoldattal mossuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:3 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 2,91 g cím szerinti vegyületet kapunk (az !H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
B lépés:
17- Etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l2-[2 ’(4 ”-hidroxi-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04,s>] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
2,91 g 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-I2-[2’-(4”-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3”-metoxiciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9]oktakosz-
18- én-2,3,10,16-tetraon 15 ml acetonitrilben felvett oldatához 2 ml 2 % hidrogén-fluorid/vizes acetonitril oldatot adunk, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 4 óra elteltével az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatból extraháljuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után flash kro• · • · ♦ · · · ······ · * • » · ·· · · · · ·
- 228 matográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:1 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 2,51 g cím szerinti vegyületet kapunk (az 'H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
C lépés:
17-Etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l2-[2 (4 ”-allil-oxi-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
820 mg 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l3,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon 9 ml 33 % metilén-klorid/ciklohexán elegyben felvett oldatához 366 μΐ tiszta allil-triklór-acetimidátot adunk, és 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután fecskendővel, lassan 16 μΐ tiszta trifluor-metán-szulfonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 17 óra elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet háromszor 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen éter/hexán 2:3 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 800 mg cím szerinti vegyületet kapunk (az *H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
- 229 * · 4 ·♦ ·♦ » · ♦ · · · • ·Β · · « · • · *»·« · * · *· 4 ·»·« * ·
D lépés:
17-Etil-l-hidroxi-l4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l2-[2 ’(4”-(2 3 ’ ”-dihidroxi-propil-oxi)-3 -metoxi-ciklohexil)- ,-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-
11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-
2,3,10,16-tetraon
344 mg 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-12-[2’-(4”-allil-oxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metilvinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon 3 ml száraz dietil-éterben felvett oldatához 150 μΐ piridint, majd 1,6 ml 0,15 mól/1, THF-ben felvett ozmiumtetraoxid-oldatot adunk, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 15 perc elteltével 10 ml 20 tömeg% nátrium-biszulfit oldatot adunk hozzá, és az elegyet 20 ml etil-acetáttal hígítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist háromszor 20 ml 20 tömeg%-os nátrium-biszulfit oldattal extraháljuk, majd telített sóoldattal mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Bepárlás után flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:1 + 1 % metanol eleggyel, majd metilén-klorid/hexán/metanol 10:2:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 300 mg cím szerinti vegyületet kapunk (az 'H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
E lépés:
17-Etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l 2-[2 ’(4 ”-etanal-oxi-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-
3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4azatriciklo]22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon • « ·· f ·· ♦ «« ♦ · » ·»· « · • · * ···· • ♦ · · · 4
- 230 284 mg 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szililoxi)- 12-[2’-(4”-(2’”,3’”-dihidroxi-propil-oxi)-3”-metoxiciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz18-én-2,3,10,l6-tetraon 6 ml 20 % vizes tetrahidrofuránban felvett felvett oldatához 72,3 mg nátrium-metaperjodátot adunk, és az elegyet 2 órán keresztül intenzíven kevertetjük. Ezután további 50 mg nátrium-meta-perjodátot adunk hozzá. 1,5 óra elteltével a reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk, és félig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, és flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:1 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 151 mg cím szerinti vegyületet kapunk (az 'll-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
F lépés:
17-Eíil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-12-[2 ’(4”-(2 ’ ’ ’-benzil-amino)-etoxi-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04'9] oktakosz-18-én-2,3,10,16tetraon
9,5 mg 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-12-[2’-(4”-etanál-oxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metilvinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon 0,25 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához 2,5 μΐ benzil-amint adunk, és 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután -78 °C hőmérsék- φ ·· « *· · ·♦ » • · « · · · • ··· · · · · • · · *<··· · ♦ · trt · *«*· · »
- 231 letre hütjük, 10 μΐ ecetsavat, majd 25 μΐ 0,5 mól/1, THFben felvett kálium-trifenil-bórhidrid oldatot adunk hozzá. 45 perc elteltével a reakciót telített ammónium-klorid hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük. Ezután háromszor 5 ml etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:2 + 1 % metanol, majd 2 % ammónium-hidroxid, 5 % metanol/metilén-klorid eleggyel eluálva tisztítjuk. így 3,5 mg cím szerinti vegyületet kapunk; MS (FAB): 1039 (M+) (az !H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
G lépés:
7-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(2 ’ ’ ’-benzil-amino)-etoxi-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
3,5 mg 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-12-[2’-(4”-(2”’-benzil-amino)-etoxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18én-2,3,10,16-tetraon 100 μΐ acetonitrilben felvett oldatához 100 μΐ 2 % HF/vizes acetonitril oldatot adunk, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 2 óra elteltével az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:1 + 1 % méta- • ·· * ·· *’»· • · · · · · • ··· · · · · • · · ♦*♦· · · · ··· ·· · *♦·· ♦ - 232 nol, majd 2 % ammónium-hidroxid, 5 % metanol/metilénklorid eleggyel eluálva tisztítjuk. így 2 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): 925 (M+).
‘H-NMR δ: 7,32 (m, 5H), 5,32M, 5,17m (széles s, J = 3
Hz, 1H), 4,84m, 4,21M (széles s, 1H), 4,59 (széles d, J = 4 Hz, 1H), 4,41 (széles d, J = 14 Hz, 1H), 3,84 (széles s, 2H).
71. példa
- Etil-1 -hidroxi-12 - [2 ’-(4 ”-(2 ’ * ’-benzil-amino)-etoxi-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04'9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A lépés:
17-Etil-l-hidroxi-12-[2 ’-(4”-allil-oxi-3 ”-metoxi-ciklohexil)-! ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-
11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-
2,3,10,16-tetraon
400 mg 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-l 1 ,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz1 8-én-2,3,10,16-tetraon 6 ml 33 % metilén-klorid/ciklohexán elegyben felvett oldatához 209 μΐ tiszta allil-triklóracetimidátot adunk, és 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután fecskendővel, lassan 9 μΐ tiszta trifluor-metán-szulfonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 6 óra elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbo- 233 nát hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet háromszor 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:3 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 320 mg cím szerinti vegyületet kapunk (az ’H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
B lépés:
17- Etil-l-hidroxi-12-[2 ,-(4”-(2,,,,3,”-dihidroxi-propiloxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatricik- lo[2 2.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
310 mg 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-allil-oxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-1 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-
18- én-2,3,10,16-tetraon 3,5 ml száraz éterben felvett oldatához 350 μΐ piridint, majd 1,5 ml 0,25 mól/1, THF-ben felvett ozmium-tetraoxid oldatot adunk, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 15 perc elteltével 10 ml 20 tömeg% nátrium-biszulfit oldatot adunk hozzá, és az elegyet 20 ml etil-acetáttal hígítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist háromszor 20 ml 20 tömeg% nátriumbiszulfit oldattal extraháljuk, majd telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:1 + 1 % metanol, majd metilén-klorid/hexán/metanol 10:2:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 232 mg cím szerinti *»♦
- 234 - vegyületet kapunk (az 'H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
C lépés:
17-Etil-l-hidroxi-12-[2 ’-(4 -etanáloxi-3 -metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-
11,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9] oktakosz-18-én-
2,3,10,16-tetraon
232 mg 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’,3”’-dihidroxi-propil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon 25 % vizes tetrahidrofuránban felvett oldatához 70,2 mg nátriummeta-perjodátot adunk, és az elegyet intenzíven kevertetjük. 4 óra elteltével az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, és félig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatból extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:1 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 112 mg cím szerinti vegyületet kapunk (az 1H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
D lépés:
- Etil-1 -hidroxi-12 - [ 2 ’-(4 ”-(2 ’ ’ ’-benzil-amino)-etoxi-3 ”metoxi-ciklohexil)-! ’-metil-vinilJ-23,25-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon mg 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-etanál-oxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,2I,27- • «« » »· ···* • · « ♦ * · ···««· · < <* < ·<··· · · · ··· ♦· · ··«· · '
- 235 tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.O4,9]oktakosz18-én-2,3,10,16-tetraon 0,30 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához 2,0 μΐ benzil-amint adunk, és 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután -78 °C hőmérsékletre hütjük, és 7 μΐ ecetsavat, majd 16 μΙ 0,5 mól/1, THF-ben felvett kálium-trifenil-bórhidrid oldatot adunk hozzá. 35 perc elteltével a reakciót telített ammónium-klorid oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük. Háromszor 5 ml etilacetáttal extraháljuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk, bepárlás után flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:2 + 1 % metanol, majd 2 % ammónium-hidroxid, 5 % metanol/metilén-klorid eleggyel eluálva tisztítjuk. így 2,1 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR δ: 7,32 (m, 5H), 4,56 (széles d, J = 4 Hz, 1H),
4,41 (széles d J = 14 Hz, 1H), 3,82 (széles s, 2H).
72. példa
17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4”-(2” ’-benzil-oxi-etoxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A lépés:
17-Etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l2-[2 ’(4”-(2-hidroxi-etoxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
- 236 126 mg 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-12-[2’-(4”-etanál-oxi-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metilvinil]-23,2 5-dimetoxi-13,1 9,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon 1,3 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához -78 °C hőmérsékleten 320 μΙ 0,5 mól/1, THF-ben felvett kálium-trifenil-bórhidrid oldatot adunk. 45 perc elteltével a reakciót telített ammónium-klorid oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük. Ezután háromszor 15 ml etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 2:1 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 80,2 mg cím szerinti vegyületet kapunk (az 'H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
B lépés:
17-Etil-1 -hidroxi-14-terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-12-[2 (4 ”-(2-benzil-oxi-etoxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metilvinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,2 8-dioxa4-azatriciklo[2 2.3.1.04'9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
41,7 mg 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-12-[2’-(4”-(2-hidroxi-etoxi)-3”-metoxi-ciklohexil)- ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-
11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-
2,3,10,16-tetraon 0,6 ml 33 % metilén-klorid/ciklohexán elegyben felvett oldatához 15,8 μΙ tiszta benzil-triklór-acetimidátot adunk, és 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután fecskendővel, lassan 2 μΙ tiszta trifluor-metán-szul** *
- 237 - fonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 7 óra elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet háromszor 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:3 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 24 mg cím szerinti vegyűletet kapunk (az 1H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
C lépés:
-Etil-1,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4”-(2 ” ’-benzil.-oxi-etoxi)3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azat riciklo[22.3.1.04,s>]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon mg 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-12-[2’-(4”-(2’”-benzil-oxi-etoxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-
2,3,10,16-tetraon 500 μΙ acetonitrilben felvett oldatához 200 μΙ 2 % HF/vizes acetonitril oldatot adunk, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 2,5 óra elteltével az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:2 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 4 mg cím szerinti vegyűletet kapunk. MS (FAB: 932 (M+Li).
• 4 ·«!·· • ··♦ · · » · • · * ···· ♦ · · ··· ♦· 4 ···· ·
- 238 ’H-NMR δ: 7,33 (m, 5H), 5,32M, 5,19m (széles d J = 3 Hz, 1H), 4,85m, 4,21M (széles s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,41 (széles d, J = 14 Hz, 1H).
73. példa
17-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4 ”-benzil-oxi-metoxi-3 ”metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-az atrici faló] 22.3.1.O4’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
150 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.I.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon 2 ml metilén-kloridban felvett oldatához 99,4 μΙ diizopropil-etilamint, majd 34,2 μΙ tiszta benzil-klór-metil-étert adunk, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 24 óra elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:2 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 92 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): 918 (M+Li).
'H-NMR δ: 7,33 (m, 5H), 5,32M, 5,19m (széles d J = 3
Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,59 (széles d J = 4 Hz, 1H), 4,41 (széles d J = 14 Hz, 1H).
* ·♦· * 4 • · · «··· · · · “·♦ ·· · ···· ·
- 239 -
74. példa
17-Etil-l, 14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4 ”-(naft-2-il-oxi)-3 ”-allil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.O4’9]oktakosz- 18-én-2,3,10,16-tetraon
17-Etil-l,14-hidroxi-12-[2’-(4”-(naft-l-il-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon 33 % metilén-klorid/ciklohexán elegyben felvett oldatához 1,5 ekvivalens allil-triklór-acetimidátot adunk, és 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután fecskendővel, lassan katalitikus mennyiségő trifluor-metán-szulfonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 3 óra elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk.
75. példa
7-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(4 ’ ”-terc-butil-dimetilszilil-oxi-cinnamil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz- 18-én-2,3,10,16-tetraon
700 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”metoxi-ciklohexil)-! ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi• ·· · ··** ·· * · 4· • ··· «4 «t • · « ·*·· · 9· *·· ♦· ♦ ···· ·
- 240 -
13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon 12 ml metilén-kloridban felvett oldatához 550 μΙ tiszta 4-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-cinnamil-triklór-acetimidátot adunk, és 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután 35 mg kámfor-szulfonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 5 óra elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet háromszor 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:2 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 190 mg cím szerinti vegyületet kapunk (az 'H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
76. példa
17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4 ”-(4’ ’ ’-hidroxi-cinnamil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
190 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(4”’-tercbutil-dimetil-szilil-oxi-cinnamil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,2 8-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-
2,3,10,16-tetraon 2 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához polipropilén fiolában 400 μΙ hidrogén-fluorid/piridin komplex (40 % tetrahidrofurán/piridin 2:1 elegyben) olda·· ·
- 241 ·» ··»'» • · · * ··· · · · * • · ···· · » · • ·· · ···· · tát adjuk, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 2 óra elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával óvatosan megállítjuk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 2:1 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 50 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB) 930 (M+Li)
Az 1H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet.
77. példa
17-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4”-(2 ’ ’ ’-fenil-2 ’ ’ ’-oxo-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A lépés:
17-Etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l2-[2 ’(4”-(2 ” ’-fenil-2 ’ ’ ’-hidroxi-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-
11,2 8-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04,9] oktakosz-18-én-
2,3,10,16-tetraon mg 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-12-[2 ’-(4”-(etanál-oxi-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metilvinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,l 0,16-tetraon 0,5 ml metilén-kloridban felvett oldatához -78 °C hőmérsékleten 15 μΙ 3 mól/1, dietil-éterben felvett fenil-magné- 242 zium-bromid oldatot adunk, és alacsony hőmérsékleten kevertetjük. 30 perc elteltével a reakciót telített ammóniumklorid oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát rétegen áthajtva szárítjuk, és bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:2 + 1 % metanol, majd 1:1 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 13 mg cím szerinti vegyületet kapunk (’lf-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
B lépés:
17-Etil- 1-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-12-[2 ’(4”-(2 ’ ’ ’-fenil-2 ’ ’ ’-oxo-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04í>] oktakosz-18-én-2,3,10,16tetraon
17-Etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-12[2’-(4”-(2”’-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18én-2,3,10,16-tetraon 0,3 ml metilén-kloridban felvett oldatához 10 mg porított 4A molekulárszürőt, 6,0 mg 4-metil-morfolin-N-oxidot és 1,0 ml tetrapropil-ammónium-perrutenátot adunk, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 30 perc elteltével az elegyet kevés diatomaföld/szilikagél rétegen szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:2 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk.
- 243 így 10 mg cím szerinti vegyületet kapunk (az lH-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
C lépés:
17-Etil-1,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4”-(2 ”’-fenil-2 ” ’-oxo-etiloxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04'9]oktakosz-l8-én-2,3,10,16-tetraon mg 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-12-[2’-(4”-(2”’-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-l 8én-2,3,10,16-tetraon 0,4 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához polipropilén fiolában 20 μΙ hidrogén-fluorid/piridin komplex (40 % tetrahidrofurán/piridin 2:1 elegyben) oldatát adjuk, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 96 óra elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat adagolásával óvatosan megállítjuk, az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát rétegen áthajtva szárítjuk, majd bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:1 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 5,2 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): 917 (M+Li) ’H-NMR 8: 7,92 (d J = 7 Hz, 2H), 7,47 (m, 3H), 5,31M, 5,17m (széles d J = 3 Hz, 1H), 4,81m, 4,20M (széles s, 1H), 4,41 (széles d J = 14 Hz, 1H), 3,06 (d J = 4 Hz, 1H).
- 244 77Β. példa
17-Etil-l, 14-dihidroxi-12-[ 2 ’-(4”-(2 ' ’ ’-fenil-2 ’ ’ ’-oxo-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04'9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A lépés:
17-Etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-12-[2 ’(4 ”-(2 ’ ’ ’-fenil-2 ’ ’ ’-oxo-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)~ 1 ’metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04‘9] oktakosz-18-én-2,3,10,16tetraon
400 mg 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-12-[2 ’-(4”-hidroxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil] -2 3,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon 3,0 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban felvett oldatához 263 mg
2-bróm-acetofenont, majd 25,6 mg kálium-fluoridot adunk, és az elegyet 70 °C hőmérsékletre melegítjük. 48 óra elteltével szobahőmérsékletre hütjük, diatomaföldön szűrjük, etil-acetáttal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. Az egye-
I sített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:2 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 145 mg cím szerinti vegyületet kapunk (az 1H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
·
- 245 B lépés:
17-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2’-(4 ”-(2 ”’-fenil-2 ” ’-oxo-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A ΊΊ. példa C lépésében leírt módon 86 mg cím szerinti vegyületet kapunk (az ’H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
78. példa
17-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4”-(2 ”’-(3 ” ”-metoxi-fenil)-2 ’ ’ ’-oxo-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 77. példa A-C. lépésében leírt módon állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy az A lépésben nukleofil reagensként 3-metoxi-fenil-magnézium-bromidot alkalmazunk.
MS (FAB): 940 (M+).
'H-NMR δ: 7,46 (m, 2H), 7,33 (t J = 8 Hz, 1H), 7,09 (dd J = 8,2 Hz, 1H), 5,31M, 5,17m (széles d
J = 3Hz, 1H), 4,81m, 4,20M (széles s, 1H),
4,41 (széles d, J = 14 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H),
3,07 (d J = Hz, 1H).
- 246 -
79. példa
7-Etil-l, 14-dihidroxi-l 2-[ 2 ’-(4”-(2 ’-(3 ” ”-metoxi-fenil)-2 ’ ’ ’-hidroxi-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metilvinil] -2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa4-azatriciklo[22.3.1.O4’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon mg 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-12-[2’-(4”-(2’”-(3””-metoxi-fenil)-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vi-nil]-23,25-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon 0,6 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához polipropilén fiolában 80 μΙ hidrogén-fluorid/piridin komplex (40 % tetrahidrofurán/piridin 2:1 elegyben) oldatot adunk, és szobahőmérsékleten kevertetjük. 48 óra elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával óvatosan megállítjuk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát rétegen áthajtva szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:1 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 9,5 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): 942 (M+) *H-NMR δ: 7,23 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,91 (d J = 8 Hz,
1H), 6,79 (d J = 8 Hz, 1H), 5,31M, 5,17m (széles d, J = 3 Hz, 1H), 4,41 (széles d, J = 14 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,07 (d J = 4 Hz, 1H).
- 247 • · * · · · *··· • · · · · · ······ · · • « ····· · · · ··· ·« · ···· · ·
80. példa
7-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4 ”-(2 ’ ’ ’-(4 ” -metoxi-fenil)-2 ’ ’ ’-oxo-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27 -tetrametil-11,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 77. példa A-C. lépésében leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy az A lépésben nukleofil reagensként 4-metoxi-fenil-magnézium-bromidot alkalmazunk.
MS (FAB): 940 (M+).
’H-NMR Ö: 7,92 (d J = 9 Hz, 2H), 6,91 (d J = 9 Hz, 2H,
1H), 5,31M, 5,17m (széles d J = 3 Hz, 1H), 4,81m, 4,20M (széles s, 1H), 4,41 (széles d, J = = 14 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,07 (d J = 4 Ηζ,ΙΗ).
81. példa
17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(m-fluor-cinnamil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-11,2 8-dioxa-4-azatricik- lo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 44. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy elektrofil reagensként m-fluor-cinnamil-triklór-acetimidátot alkalmazunk. MS (FAB): 948 (M+Na).
’H-NMR δ: 7,30-6,85 (m, 4H), 6,59 (d J = 17 Hz, 1H),
6,30 (dt J = 17,6 Hz, 1H), 5,30M, 5,17m (széles d, J = 3 Hz, 1H), 4,41 (d J = 14 Hz, 1H), 4,31 (d
- 248 J = 5 Hz, 2H).
82. példa
7-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4”-(3 ’ ’ ’,5 ' ”-difluor-cinnamil-oxi)-3 ''-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.O4'9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 44. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy elektrofil reagensként 3,5-difluor-cinnamil-triklór-acetimidátot alkalmazunk.
MS (FAB): 950 (M+Li) ’h-NMR δ: 6,92-6,56 (m, 3H), 6,55 (d J = 16 Hz, 1H),
6,31 (dt J = 16,6 Hz, 1H), 5,30M, 5,17m (széles d, J = 3 Hz, 1H), 4,41 (d J = 14 Hz, 1H), 4,31 (d J = 5 Hz, 2H).
83. példa
17-Etil-l, 14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4”-(m-nitro-cinnamil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1,04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A lépés:
17-Etil-1 -hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-12-[2 ’(4 ”-(m-nitro-cinnamil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metilvi-nil]-2 3,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28* · « · · * • · · · ♦ ·
V ··· · · · · • · ··«·· · · ··· ♦· · ···· ··
- 249 dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16tetraon
A cím szerinti vegyületet a 70. példa C lépésében leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy elektrofil reagensként m-nitro-cinnamil-triklór-acetimidátot alkalmazunk. Az 'll-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet.
B lépés:
7-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(m-nitro-cinnamil-oxi)3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vi-nil]-2 3,2 5-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
124 mg 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-12-[2’-(4”-(m-nitro-cinnamil-oxi)-2”’-hidroxi-etiloxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vi-nil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon 1,5 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához polipropilén fiolában 600 ml hidrogén-fluorid/piridin komplex (40 % tetrahidrofurán/piridin 2:1 elegyben) oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. 30 óra elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával óvatosan megállítjuk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát rétegen áthajtva szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:1 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 43 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
• ·· « ·« · • · · · · · e · · · · · · • « · ·»·· · · «·· «· « ·*··
- 250 MS (FAB): 959 (M+Li) ’H-NMR δ: 8,22 (s, ÍH), 8,06 (széles d, J = 8 Hz, ÍH),
7,66 (széles d, J = 8 Hz, ÍH), 7,46 (t J = 8 Hz, ÍH), 6,69 (d J = 16 Hz, ÍH), 6,44 (dt J = 16,6 Hz, ÍH), 5,30M, 5,17m (széles d, J = 3 Hz, ÍH), 4,41 (d J = 14 Hz, ÍH).
84. példa
17-Etil-l, 14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4”-(3 ” ’-fenil-2 ’ ’ ’-propinil-oxi)-3 ” -metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 83. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy elektrofil reagensként 3-fenil-propinil-triklór-acetimidátot alkalmazunk. MS (FAB): 912 (M+Li) ’H-NMR δ: 7,54-7,28 (m, 5H), 5,30M, 5,17m (széles d,
J = 3 Hz, ÍH), 4,41 (d J = 14 Hz, ÍH).
85. példa
17-Etil-l,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4”-(2 ” ’-fenil-2 ” ’-propenil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 83. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy elektrofil reagensként 2-fenil-2-propenil-triklór-acetimidátot alkalmazunk.
- 251 MS (FAB): 915 (M+Li).
*H-NMR δ: 7,47 (d J = 8 Hz, 2H), 7,26 (m, 3H), 5,49 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,30M, 5,17m (széles d, J = = 3 Hz, 1H), 4,41 (d J = 14 Hz, 1H).
86. példa
17-Etil-l ,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4 - (p-hidroxi-cinnami l- oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.O4’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 83. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy elektrofil reagensként p-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-cinnamil-triklór-acetimidátot alkalmazunk.
MS (FAB): 930 (M+Li) ’H-NMR δ: 7,22 (d J = 10 Hz, 2H), 6,76 (d J = 10 Hz, 2H), 6,51 (d J= 16 Hz, 1H), 6,11 (dt J = 16,6 Hz, 1H), 5,30M, 5,17m (széles d, J = 3 Hz, 1H),
4,41 (d J = 14 Hz, 1H).
87. példa
7-Etil-l,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4”-(p-hidroxi-fenpropil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-1 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 83. példa A lépésében, az
56. példában és a 83. példa B lépésében leírt módon állít• · f · · · ·····* · · • * · ·»· · · · ♦ • · · ·· » ·* ·· *
- 252 juk elő azzal a különbséggel, hogy elektrofil reagensként p-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-cinnamil-triklór-acetimidátot alkalmazunk.
MS (FAB): 949 (M+Na).
’H-NMR δ: 7,04 (d J = 9 Hz, 2H), 6,72 (d J = 9 Hz, 2H), 5,30M, 5,17m (széles d, J = 3 Hz, 1H), 4,41 (d J = 14 Hz, 1H).
88. példa
7-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 -(m-hidroxi-cinnamil-oxi)-3 ’’-inetoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyűletet a 83. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy elektrofil reagensként m-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-cinnamil-triklór-acetimidátot alkalmazunk.
MS (FAB): 930 (M+Li) !H-NMR δ: 7,17-6,63 (m, 5H), 6,52 (d J = 16 Hz, 1H),
6,23 (dt J = 16,6 Hz, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,30M, 5,17m (széles d, J = 3 Hz, 1H), 4,41 (d J = 14 Hz, 1H).
89. példa
7-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(m-hidroxi-metil-benzil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon • » ··· · < V « · · * ····«« · • ♦ · ···· * · *«· ·· · »··4 »
- 253 A lépés:
17-Etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l2-[2 ’(4 ”-(m-hidroxi-metil-benzil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’metil-vi-nil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.O4'9] oktakosz-18-én-2,3,10,16tetraon
A cím szerinti vegyületet a 70. példa C lépésében leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy elektrofil reagensként m-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-benzil-triklór-acetimidátot alkalmazunk. Az 'H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet.
B lépés:
17-Etil-1,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4”-(m-hidroxi-metil-benziloxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vi-nil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04'9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
19,7 mg 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-12-[2’-(4”-(m-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-benzil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon 0,5 ml acetonitrilben felvett oldatához 40 ml 2 % HF/vizes acetonitril oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. 3,5 óra elteltével az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után flash kromatográfiásan szilikagélen etil-a- « ··
V « * * « «»·« · · · • ··4· ·
- 254 cetát/hexán 1:1 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk, így 6 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): 934 (M+Na). ’H-NMR δ: 7,41-7,22 (m, 4H), 5,30M, 5,17m (széles d,
J = 3 Hz, 1H), 4,41 (d J = 14 Hz, 1H).
90. példa
17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ,-(4”-(m-hidroxi-cinnamil-oxi)-3 ”-hidroxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04'9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A lépés:
17- Etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l 2-[2 ’(3 ”,4 ”-di(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-ciklohexil)-l ’-metil-vinil] -2 3,2 5-dimetoxi-1 3,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16tetraon
8,0 g 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”,4”-dihidroxiciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-
18- én-2,3,10,16-tetraon 150 ml száraz metilén-kloridban felvett oldatához 4,8 ml 2,6-lutidint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. 10 perc elteltével fecskendővel 7,57 ml terc-butil-dimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot adunk hozzá. Egy óra elteltével a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, In sósavból extraháljuk, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és sóoldattal mossuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton • ·· ·· · « V « • ··· · 4* • ' « ··· · 4«
4·· ·4 » ·*···
- 255 szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 12,5 g nyersterméket kapunk. Az ^-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet.
B lépés:
17-Etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-12-[2 ’(3 ”,4”-hidroxi-ciklohexil)-1 ,-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04'9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
11,6 g 17-Etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-12-[2’-(3”,4”-di(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8én-2,3,10,16-tetraon 100 ml metilén-kloridban felvett oldatához 100 ml 10 vegyes%-os, metanolban felvett p-toluol-szulfonsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. 30 perc elteltével a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hütjük, és a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával óvatosan megállítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 3:2 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 8,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Az 'H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet.
C lépés:
17-Etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-12-[2 ’(4”-hidroxi-3 -(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-ciklohexil)• · « · »····* · « • * ···»· · · · • ·· ·' · »··· .»
- 256 1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-
11,2 8-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04,9] oktakosz-18-én-
2,3,10,16-tetraon és
17-Etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l 2-[2 ’(4 ”-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-3 ”-hidroxi-ciklohexil)~ 1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-
11.2 8-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04’9] oktakosz-18-én-
2,3,10,16-tetraon
8,17 g 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-12-[2’-(3”,4”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-
23.2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1. 04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon 92 ml száraz metilén-kloridban felvett oldatához 1,6 ml 2,6lutidint adunk, és az elegyet jégfürdőn 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. 10 perc elteltével fecskendővel 2,1 ml tercbutil-dimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot adunk hozzá, és az elegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 1 óra elteltével az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, In sósavból extraháljuk, vízzel, telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és sóoldattal mossuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után flash kromatográfiásan szilikagélen 10 % aceton/hexán eleggyel eluálva tisztítjuk. így 1,81 g 3”-éter-származékot és 1,20 g 4”-éter-származékot kapunk. Az 'H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet.
D lépés:
17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4”-(m-hidroxi-cinnamil-oxi)-3 ”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vi-nil]-23,25-dimetoxi• ·
- 257 -
13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.O4'9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 83. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy elektrofil reagensként m-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-cinnamil-triklór-acetimidátot alkalmazunk.
MS (FAB): 916 (M+Li) !H-NMR δ: 7,22-6,67 (m, 5H), 6,52 (d J = 16 Hz, 1H),
6,23 (dt J = 16,6 Hz, 1H), 5,30M, 5,17m (széles d, J = 3 Hz, 1H), 4,41 (d J = 14 Hz, 1H).
91. példa
7-Etil-l, 14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4 ”-(3’”, 5” ’-difluor-cinnamil-oxi)-3 ”-hidroxi-ciklohexil)~ 1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 90. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy elektrofil reagensként 3,5-difluor-cinnamil-triklór-acetimidátot alkalmazunk.
MS (FAB): 936 (M+Li).
‘H-NMR δ: 6,90-6,58 (m, 3H), 6,51 (d J = 16 Hz, 1H),
6,38 (dt J = 16,6 Hz, 1H), 5,30M, 5,17m (széles d, J = 3 Hz, 1H), 4,41 (d J = 14 Hz, 1H).
92. példa
17-Etil-l, 14-dihidroxi-12-[2 ’-(4”-(p-karboxi-benzil-oxi)~ -3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi- 258 -13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azat rici faló] 22.3.1.O4’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A lépés:
17-Etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l2-[2 (4 ”-(p-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-benzil-oxi)-3 ”metoxi-ciklohexil)-! ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo]22.3.1.O4’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 44. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy elektrofil reagensként p-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-benzil-triklór-acetimidátot alkalmazunk. Az 'H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet.
B lépés:
17-Etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l2-[2 ’(4 ”-(p-hidroxi-metil)-benzil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’metil-vinil] -2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28dioxa-4-azatriciklo]22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16tetraon
420 mg 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-12-[2’-(4”-(p-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-benzil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon 10 ml metilén-kloridban felvett oldatához 10 ml 10 vegyes%-os, metanolos p-toluol-szulfonsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. 5 perc elteltével a reakció
- 259 elegyet 0 °C hőmérsékletre hütjük, és a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával óvatosan megállítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:1 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 316 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Az 1H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet.
C lépés:
- Etil-1 -hidroxi- 14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l 2-[2 ’(4”-(p-formil-benzil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
316 mg 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-12-[2’-(4”-(p-hidroxi-metil)-benzil-oxi)-3”-metoxiciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27tetrametil- 11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz18-én-2,3,10,16-tetraon 6,0 ml metilén-kloridban felvett oldatához 20 mg porított 4A molekulárszürőt, majd 84,5 mg 4-metil-morfolin-N-oxidot és 5,5 mg tetra-m-propilammónium-perrutenátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. 15 perc elteltével az elegyet kevés szilikagéllel töltött oszlopon szűrjük, etil-acetáttal mossuk, és bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:1 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 282 mg cím szerinti vegyületet ka- 260 • ·· · · · ·«·· • · · · · «··«·· · · púnk. Az ^-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet.
D lépés:
17-Etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-12-[2 ’(4 ”-(p-karboxi-benzil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon mg 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-12-[2’-(4”-(p-formil-benzil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-
2,3,10,16-tetraon 1,0 ml terc-butanolban felvett oldatához 250 ml 2-metil-2-butént, majd 41 mg nátrium-klorid és 48 mg nátrium-dihidrogén-foszfát 0,5 ml vízben felvett oldatát adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük.
1,5 óra elteltével az elegyet bepároljuk, és a maradékot etil-acetát/hexán 1:1 elegyben oldjuk, vízben mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 4:1 + 1 % metanol + 0,5 % ecetsav eleggyel eluálva tisztítjuk. így 43 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Az !H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet.
E lépés:
17-Etil-l,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4 ”-(p-karboxi-benzil-oxi)3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04'9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
- 261 -
A cím szerinti vegyületet a 89. példa B lépésében leírt módon állítjuk elő.
MS (FAB): 933 (M+Li).
’H-NMR δ: 8,04 (d J = 8 Hz, 2H), 7,44 (d J = 8 Hz, 2H), 5,30M, 5,17m (széles d, J = 3 Hz, 1H), 4,41 (d J = 14 Hz, 1H), 4,73 (s 2H).
93. példa
17-Etil-l ,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4 ”-(m-karboxi-benzil-oxi)~ -3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1,04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 92. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy elektrofil reagensként m-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-cinnamil-triklór-acetimidátot alkalmazunk.
MS (FAB): 949 (M+Na).
’H-NMR δ: 8,07 (s, 1H), 7,97 (d J = 8 Hz, 1H), 7,60 (d J = 8 Hz, 1H), 7,41 (t J = 8 Hz, 1H), 5,30M, 5,17m (széles d, J = 3 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 14 Hz, 1H).
94. példa
17-Etil-l, 14-dihidroxi-12-[2 ’-(4 ”-(m-karbometoxi-benzil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon • ·
- 262 7 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(m-karboxibenzil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,I0,16-tetraon 0,75 ml metilén-klorid/metanol 2:1 elegyben felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 10 tömeg%-os, metilén-kloridban felvett trimetil-szilil-diazometán oldatot adunk tartós sárga szín megjelenéséig. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre melegítjük, vákuumban bepároljuk, és flash kromatográfiásan szilikagélen aceton/hexán 1:2 eleggyel eluálva tisztítjuk, így 5,5 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB): 963 (M+Na).
’H-NMR 8: 8,03 (d J = 8 Hz, 2H), 7,46 (d J = 8 Hz, 2H), 5,30M, 5,17m (széles d, J = 3 Hz, 1H), 4,41 (d J = 14 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H).
95. példa
17-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4”-(m-izopropil-karboxamido-benzil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A lépés:
17-Etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l2-[2 '(4 ”-(m-izopropil-karboxamido-benzil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04’9] oktakosz-18én-2,3,10,16-tetraon
- 263 50 mg 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-12-[2’-(4”-(m-karboxi-benzil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vini 1]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-te trametil-11,2 8-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-
2,3,10,16-tetraon 1,0 ml metilén-kloridban felvett oldatához 32 mg 4-benzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfátot (BOP), majd 14 μΙ trietil-amint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. 10 perc elteltével 8,0 μΙ izopropilamint adunk hozzá, és a reakcióelegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután bepároljuk, és flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:1 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 43 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Az 'H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet.
B lépés:
17-Etil-l, 14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(m-izopropil-karboxamido-benzil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4azatriciklo[2 2.3.1.04,9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 89. példa B lépésében leírt módon állítjuk elő.
MS (FAB): 974 (M+Li).
'H-NMR 5: 7,81 (s, 1H), 7,69 (d J = 7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 6,00 (d J = 8 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 5,30M, 5,17m (széles d, J = 3 Hz, 1H), 4,41 (d J = 14 Hz, 1H).
• « ·
- 264 -
96. példa
17-Etil-l, 14-dihidroxi-12 - [ 2 ’-(4”-(m-butil-karboxamido-benzil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04'9] oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 95. példa A lépésében és a
83. példa B lépésében leírt módon állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy nukleofil reagensként n-butil-amint alkalmazunk.
MS (FAB): 988 (M+Li).
’H-NMR δ: 7,82 (s, 1H), 7,70 (d J = 7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 6,18 (t J = 5 Hz, 1H), 5,30M, 5,17m (széles d, J = 3Hz, 1H), 4,41 (d J = 14 Hz, 1H).
97. példa
17-Etil-1,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-acetamidoxi-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A lépés:
17-Etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l2-[2 ’(4 ”-karboxi-metoxi-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-
3,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo]22.3.1.04’9]oktakosz-l8-én-2,3,10,16-tetraon
311 mg 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-12-[2’-(4”-etanál-oxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa- 265 4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon
6,6 ml terc-butanolban és 1,65 ml 2-metil-2-buténben felvett oldatához lassan 273 mg nátrium-klorit és 272 mg nátrium-dihidrogén-foszfát 2,7 ml vízben felvett oldatát adagoljuk. 2 óra elteltével az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben oldjuk, és In sósavval pH=3 értékre állítjuk. A vizes fázist háromszor 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és flash kromatográfiásan szilikagélen 2 % metanol/metilén-klorid, majd 2 % metanol/metilén-klorid + 0,5 % ecetsav eleggyel eluálva tisztítjuk. így 255 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Az !H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet.
B lépés:
7-Etil-l-hidroxi- 14-(íerc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l2-[2 ’(4 ”-acetamidoxi-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-
3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04'9] oktakosz- 18-én-2,3,10,16-tetraon
24,3 mg 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-12-[2’-(4”-karboxi-metoxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16tetraon 0,5 ml metilén-klorid/N,N-dimetil-formamid 4:1 elegyben felvett oldatához 4,0 mg 1-hidroxi-benzotriazolhidrát és 6,7 mg l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid keverékét adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. 30 perc elteltével 4,0 μΙ 25
- 266 - tömeg%-os vizes ammónium-hidroxid oldatot adunk hozzá, és további 4 órán keresztül kevertetjük. Ezután diatomaföldön szűrjük, etil-acetáttal hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:1 + 1 % metanol, majd 2:1 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 14 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Az 'H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet.
C lépés:
17- Etil-l, 14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4”-acetamidoxi-3 ’’-metoxi-ciklohexil)-! ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l3,19,21,27tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04'9] oktakosz-
18- én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 83. példa B lépésében leírt módon állítjuk elő.
MS (FAB): 872 (M+Na).
’H-NMR δ: 7,79 (s, 2H), 5,30M, 5,17m (széles d, J= 3 Hz, ÍH), 4,41 (d J = 14 Hz, ÍH).
98. példa
17-Etil-l, 14-dihidroxi-l2-[2 ’- (4 ”-karboxi-metoxi-3 ”-metoxi- ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 89. példa B lépésében leírt módon állítjuk elő.
• · · *
- 267 MS (FAB): 863 (M+2LÍ).
^-NMR δ: 5,24 (m, 2H), 5,02 (széles d, J = 9 Hz, 1H),
4,94 (m, 1H), 4,44 (m, 2H).
99. példa
17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 -(N-fenil-acetamidoxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet az 95. példa A lépésében leírt módon állítjuk elő 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”karboxi-metoxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil] 23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1,04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraonból nukleofil vegyületként anilint alkalmazva.
MS (FAB): 932 (M+Li) ‘H-NMR δ: 9,57 (széles s, 1H), 7,61-7,05 (m, 5H), 5,26 (m, 2H), 4,42 (m, 2H).
100. példa
7-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(N-benzil-acetamidoxi)~ -3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16 -tetraon
A cím szerinti vegyületet a 97. példa B lépésében leírt módon állítjuk elő 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-karboxi-metoxi-3 -metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,2 5
- 268 dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraonból nukleofil reagensként benzilamint alkalmazva.
MS (FAB): 946 (M+Li).
’H-NMR δ: 8,4 (széles s, 1H), 7,30 (m, 5H), 5,21 (m, 2H), 3,04 (s, 2H).
101. példa
- Etil-1 -hidroxi-12-[2 ’-(4 ”-(karboxi-metoxi-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz- 18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyűletet a 97. példa A lépésében leírt módon állítjuk elő 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-etanáloxi-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraonból.
Az 1H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet.
102. példa
17-Etil-l-hidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(N-benzil-amidoxi-metoxi-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyűletet a 95. példa A lépésében leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy nukleofil reagensként benzilamint alkalmazunk.
• * · · · · » · ·« · · · • · « ···· · · ·*« «· · ···*
- 269 MS (FAB): 930 (M+Li).
’H-NMR δ: 8,19 (széles s, 1H), 7,29 (m, 5H), 4,85 (széles d, J = 8 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H).
103. példa
17-Etil-l-hidroxi-12-[2 ’-(4 ”-(N-metil-tirozin)-amidoxi-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1,04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 95. példa A lépésében leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy nukleofil reagensként tirozin-metil-észter-hidrokloridot alkalmazunk.
MS (FAB) 1018 (M+Li).
’H-NMR δ: 6,98 (m, 2H), 6,73 (m, 2H), 4,02 (m, 2H),
3,69 (s, 3H).
104. példa
17-Etil-1,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4”-(2” ’-(m-metil-fenil)-2 ” ’-oxo-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo]22.3.1,04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 77. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy nukleofil reagensként metil-fenil-magnézium-bromidot alkalmazunk. MS (FAB): 931 (M+Li).
’H-NMR δ: 7,70 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 5,30M, 5,17m • ·
- 270 (széles d, J = 3 Hz, 1H), 4,41 (d J = 14Hz, 1H), 2,39 (s, 3H).
105. példa
17-Etil-l, 14-dihidroxi-12 - [ 2 ’-(4’’-(2 ’ ’ ’-(p-metil-fenil)-2 ’ ’ ’-oxo-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)~ 1 ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 77. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy nukleofil reagensként p-metil-fenil-magnézium-bromidot alkalmazunk. *H-NMR 6: 7,82 (d J = 8 Hz, 2H), 7,23 (d J = 8 Hz, 2H), 5,30M, 5,17m (széles d, J = 3 Hz, 1H), 4,41 (d J = 14 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H).
106. példa
17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(2 ” ’-fenil-2 ’ ’ ’-hidroxietil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 77. példa A és C lépésében leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy nukleofil reagensként fenil-magnézium-bromidot alkalmazunk.
MS (FAB): 919 (M+Li) ^NMR δ: 7,32 (m, 5H), 5,30M, 5,17m (széles d, J = 3
Hz, 1H), 4,41 (d J = 14 Hz, 1H), 3,08 (d, J =
4· «
- 271 = 3 Hz, 1Η).
107. példa
17-Etil-l,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4 ”-(2 ’ ’ ’-(m-metil-fenil)ni l]-2 3,25-dimet oxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo]22.3.1.04,í>]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 77. példa A és C lépésében leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy nukleofil reagensként m-metil-fenil-magnézium-bromidot alkalmazunk.
MS (FAB): 933 (M+Li).
'H-NMR δ: 7,25-7,03 (m, 4H), 5,30M, 5,17m (széles d J = 3 Hz, 1H), 4,41 (d J = 14 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H).
108. példa
- Etil-1,14-dihi droxi-12 - [2 ’-(4”-(2 ” ’-(metil-fenil)-2 oxo-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)~ 1 ’-metil-vinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 77. példa A lépésében, az 56. példában és a 77. példa B és C lépésében leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy nukleofil reagensként m-vinil-fenil-magnézium-bromidot alkalmazunk. MS (FAB): 945 (M+Li) 'H-NMR δ: 7,75 (s, 1H), 7,71 (d J = 6 Hz, 1H), 7,37
- 272 (m, 2H), 5,30M, 5,17m (széles d J = 3 Hz, 1H),
4,41 (d J = 14 Hz, 1H), 2,68 (q J = 8 Hz, 2H), 1,22 (t J = 8 Hz, 3H).
109. példa
17-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4 ”-(2 ” ’-fenil-etil-oxi)-3 ”metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A lépés:
17- Etil- 1-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-12-[2 ’(4 ”-(2 ” ’-fenil-2 ’ ’ ’-trifluor-acetoxi-etil-oxi)-3 ”-metoxiciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l3,19,21,27tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9] oktakosz-
18- én-2,3,10,16-tetraon
23,3 mg 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-12-[2’-(4”-(2’”-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz18-én-2,3,10,16-tetraon 0,6 ml metilén-kloridban felvett oldatához 12 μΙ trietilamint, majd 6,4 μΙ trifluor-ecetsavanhidridet, végül 3 mg Ν,Ν-dimetil-amino-piridint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. 15 perc elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:3 + 1 % metanol eleggyel eluálva *· ··· ·· · · * * ··· · · · « ·Λ . · ···· · » « ··· ·· · ··*·
- 273 tisztítjuk. így 5 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Az 1H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet.
B lépés:
17-Etil-l,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4”-(2 ’ ’ ’-fenil-etil-oxi)-3 ”metoxi-ciklohexil)-! ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet az 56. példában és a 83. példa B lépésében leírt módon állítjuk elő.
MS (FAB): 919 (M+Na).
'H-NMR δ: 7,30-7,22 (m, 5H), 5,30M, 5,17m (széles d,
J = 3 Hz, 1H), 4,41 (d J = 14 Hz, 1H).
110. példa
17-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4”-(2 ’ ”-fenil-2 ” ’-acetoxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 104. példa A lépésében és a 83. példa B lépésében leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy elektrofil reagensként ecetsav-anhidridet alkalmazunk.
’H-NMR δ: 7,33 (m, 5H), 6,03 (m, 1H), 5,30M, 5,17m (széles d, J = 3 Hz, 1H), 4,41 (d J = 14 Hz, 1H), 2,09 (s, 3H).
- 274 -
111. példa
17-Etil-l, 14-dihidroxi-12-[2 '-(4 ”-(2 * ’ ’-morfolino-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.O4’9] oktakosz-18-én-2,3,l 0,16-tetraon
A lépés:
17-Etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l2-[2 ’(4”-(2 ” ’-metán-szulfonil-oxi-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-
11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-
2,3,10,16-tetraon
80,8 mg 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szililoxi)- 12-[2’-(4”-(2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,2 8-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-
2,3,10,16-tetraon 1,0 ml metilén-kloridban felvett oldatához 23 μΙ trietilamint, majd 7,2 μΙ metán-szulfonil-kloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. 10 perc elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 2:1 + 1 % metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. így 74 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Az ’H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet.
• · · ·
- 275 -
B lépés:
- Etil-1 -hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l 2-[2 ’(4”-(2 ” ’-morfolino-etil-oxi)-3 ’’-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04'9]oktakosz-18-én-2,3,10,16tetraon
26,5 mg 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-12-[2’-(4”-(2”’-metán-szulfonil-oxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon 0,3 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához 200 μΙ nátrium-morfolin oldatot (előállításához 10 μΙ morfolint adunk
2,3 ml nátrium-hidrid 0,5 ml tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához) adunk, és az elegyet 70 °C hőmérsékletre melegítjük. 6 óra elteltével az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, és a reakciót telített ammónium-klorid oldat hozzáadásával megállítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 2:1 + 1 % metanol, majd 2 % ammónium-hidroxid, 5 % metanol/metilén-klorid eleggyel eluálva tisztítjuk. így 10 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Az ’H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet.
C lépés:
17-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4 ”-(2 ’ ’ ’-mórfolino- etil- oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi- 276 -
13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatricik- lo[2 2.3.1.04,9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 83. példa B lépésében leírt módon állítjuk elő.
MS (FAB): 911 (M+Li).
'H-NMR δ: 5,30M, 5,17m (széles d, J = 3 Hz, ÍH), 4,41 (d J = 14 Hz, ÍH), 3,71 (m, 4H), 2,56 (m, 4H).
112. példa
17-Etil-l, 14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(naft-2-il-metil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-! ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 44. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy elektrofil reagensként naft-2-il-metil-triklór-acetimidátot és oldószerként dietil-étert alkalmazunk.
MS (FAB) 938 (M+Li)
Az rH-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet.
113. példa
17-Etil-1,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4”-(4’”,5”’-metilén-dioxibenzil-oxi)-3 -metoxi-ciklohexil)-! ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 44. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy elektrofil reagens
- 277 ként 4,5-metilén-dioxi-benzil-triklór-acetimidátot alkalmazunk.
MS (FAB) 932 (M+Li) ’H-NMR. δ: 6,88 (s, 1H), 6,78 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 4,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 8 Hz, 1H).
114. példa
17-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4”-(4 ” ’-N,N-dimetil-amino-fenil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4- az atri ciklo[2 2.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy arilező reagensként tri-(p-N,N-dimetil-fenil)-bizmut-diacetátot alkalmazunk.
MS (FAB) 917 (M+Li) ’H-NMR δ: 6,87 (d, J = 10 Hz, 2H), 6,68 (d J = 10 Hz, 2H), 2,83 (s, 6H).
115. példa
17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(3 ’ ”-fluor-fenil-oxi)~ -3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
- 278 A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy arilező reagensként tri-(m-fluor-fenil)-bizmut-diacetátot akalmazunk. MS (FAB) 892 (M+Li)
Az 'H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet.
116. példa
7-Etil-1,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(3 ’ ”-(2 ” ”-dioxolanil-fenil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04,S>] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy arilező reangesként trisz(3-(2’-dioxolanil)-fenil)-bizmut-diacetátot alkalmazunk.
MS (FAB) 946 (M+Li) !H-NMR δ: 7,3-6,9 (m, 4H), 5,78 (s, 1H), 4,13-3,97 (m, 4H).
117. példa
7-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(3 ” ’-forrnil-fenil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04,9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 90. példa B lépésében leírt módon állítjuk elő 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(3”’(2””-dioxolanil-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil
- 279 vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraonból.
MS (FAB) 902 (M+Li)
Az ’H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet.
118. példa
17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4 ”-(3 ” ’-karboxi-fenil-oxi)-3 ’’-metoxi-ciklohexil)-1 ,-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 92. példa D lépésében leírt módon állítjuk elő 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”(3”’-formil-fenil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraonból. Az ’H-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet.
119. példa
17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4-(3”’,4” ’-dimetoxi-fenil-oxi)-3 -metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vínil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy alkilezőszerként trisz(3,4-dimetoxi-fenil)-bizmut-acetátot alkalmazunk.
- 280 MS (FAB) 934 (M+Li) ’H-NMR δ: 6,72 (d J = 8 Hz, 1H), 6,56 (d J = 2,5 Hz,
1H), 6,47 (dd J = 8, 2,5 Hz, 1H), 4,57 (széles d J = 8 Hz, 1H), 4,39 (széles d J = 14,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 3H).
120. példa
17-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4”-(4” ’-trifluor-metil-fenil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy alkilezőszerként trisz(4-trifluor-metil-fenil)-bizmut-acetátot alkalmazunk. MS (FAB) 942 (M+Li) ’H-NMR δ: 7,48 (d J = 9,5 Hz, 2H), 6,98 (d J = 9,5 Hz, 2H), 4,59 (széles d J = 5 Hz, 1H), 4,41 (széles d J = 14,5 Hz, 1H).
121. példa
7-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(3 ” ’,5 ’ ’ ’-bisz(trifluor-metil)-fenil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy alkilezőszerként
- 281 trisz(3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil)-bizmut-acetátot alkalmazunk.
MS (FAB) 1010 (M+Li) ’h-NMR δ: 7,39 (s, 1H), 7,34 (s, 2H), 4,59 (széles d
J = 5 Hz, 1H), 14,4 (széles d J = 14,5 Hz, 1H).
122. példa
A. 17-Etil-1 -hidroxi-12-[2 ’-(4 ”-(4 ’ ’ ’-Tnetil-fenil-oxi)-3 ”-hidroxi-ciklohexil)-! ’-metil-vinilJ-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetrametil-l 1,28-di oxa-4-azatricik- lo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon és
B. 17 - Etil-1 -hidroxi-12-[2 ’-(4 ”-hidroxi-3 ”-(4 ’ ’ ’-metil-fenil-oxi)-ciklohexil)-l ’-jnetil-vinil]-23,25-dimetoxi-
-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-di oxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírt módon állítjuk elő 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(3”,4”-dihidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,2 7-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8én-2,3,10,16-tetraonból azzal a különbséggel, hogy alkilezőszerként tri(p-metil-fenil)-bizmut-diacetátot alkalmazunk.
A: 4”-éter-származék ’H-NMR δ: 7,07 (d J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,2-4,8 (m, 3H), 4,75 (s, 1H)
B: 3”-éter-származék
MS (FAB) 859 (M+Li) ‘h-NMR δ: 7,07 (d J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d J= 8,4 Hz,
- 282 * « · · ♦·· · f 9 « ' . * * *
2H), 5,15-4,8 (m, 3H).
123. példa
A. 17-Etil-1 -hidroxi-12-[2 ’-(4 ”-(4 ’ ’ ’-hidroxi-fenil-oxi)- ”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatricik- lo[2 2.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon és
B. 17 - Etil-1 -hi droxi-12-[2 ’-(4 ”-hidroxi-3 ”-(4 ’ ’ ’-hidroxi-fenil-oxi)-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 122. példában és a 90. példa B lépésében leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy alkilezőszerként trisz(p-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-fenil)-bizmut-diacetátot alkalmazunk.
A: 4”-éter-származék
MS (FAB) 862 (M+Li) ’H-NMR δ: 6,80 (d J = 9 Hz, 2H), 6,72 (d J = 9 Hz,
2H), 5,24 (széles s, 1H), 5,1-4,8 (m, 3H).
B: 3”-éter-származék
MS (FAB) 862 (M+Li) ’H-NMR δ: 6,80 (d J = 9 Hz, 2H), 6,72 (d J = 9 Hz, 2H),
537 (széles s, 1H), 5,1-4,9 (m, 3H).
124. példa
A. 17-Etil-l-hidroxi-12-[2 ’-(4 ”-(4’ ”-hidroxi-metil-feniloxi)-3 ”-hidroxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimeto- 283 xi-13,19,21,2 7-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz- 18-én-2,3,10,16-tetraon és
B. 17 - Etil-1 -hidroxi-12-[2 ’-(4 ”-hidroxi-3 ”-(4 ’ ’ ’-hidroximetil-fenil-oxi)-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13, 19,21,2 7-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz- 18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 122. példában és a 90. példa B lépésében leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy alkilezőszerként trisz(p-(terc-butil-dimetilszilil-oxi-metil)-fenil)-bizmut-diacetátot alkalmazunk. A: 4”-éter-származék
MS (FAB 875 (M+Li) !H-NMR Ó: 7,26 (d J = 10,2 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 10,2 Hz 2H), 5,1-4,8 (m, 3H), 4,59 (s, 2H).
B: 3”-éter-származék
MS (FAB) 875 (M+Li) ’H-NMR δ: 7,26 (d J = 9,75 Hz, 2H), 6,91 (d J = 9,75
Hz, 2H), 5,1-4,8 (m, 3H), 4,59 (széles s, 2H).
125. példa
17-Etil-1-hidroxi-12-[2 ’-(4”-hidroxi-3 ”-(4”’-formil-fenil-oxi)-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 92. példa C lépésében leírt módon állítjuk elő 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi3”-(4”’-hidroxi-metil-fenil-oxi)-ciklohexil)-l ’-metil-vi • ·
- 284 nil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraonból.
'H-NMR δ: 9,80 (s, 1H), 783 (d J = 8,5 Hz, 2H), 7,01 (d J = 8,5 Hz, 2H), 5,20-4,95 (m, 2H), 4,87 (d J = 9,4 Hz, 1H).
126. példa
A. 17-Etil-l-hidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(4 ’ ’ ’-N,N-dimetil-amino-fenil-oxi)-3 ”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon és
B. 17-Etil-l-hidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-hidroxi-3 ”-(4 ’ ”-N,N-dimetil-amino-fenil-oxi)-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25dime-toxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04'9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 122. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy alkilezőszerként tri(p-N,N-dimetil-amino-fenil)-bizmut-diacetátot alkalmazunk.
A: 4”-éter-származék !H-NMR δ: 6,86 (d J = 9,06 Hz, 2H), 6,68 (d J = 9,06
Hz, 2H), 5,15-4,80 (m, 3H).
B: 3”-éter-származék ^-NMR δ: 6,87 (d J = 7,3 Hz, 2H), 6,68 (d J = 7,3 Hz, 2H), 5,1-4,80 (m, 3H).
- 285 ·♦·♦·♦ · · • · · ♦··· « * * ·♦* ·· 4 ····
127. példa
A. 1 7-Etil-l-hidroxi-12-[2 ’-(4 ”-fenil-oxi)-3 ”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azat riciklo]2 2.3.1.04’9] oktakosz-18én-2,3,10,16-tetraon és
B. 17-Etil-l-hidroxi-l2-[2 ’-(4 -hidroxi-3 ”-fenil-oxi)-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l3,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 122. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy alkilezőszerként trisz(fenil)-bizmut-diacetátot alkalmazunk.
A: 4”-éter-származék
MS (FAB) 860 (M+Na) 'H-NMR δ: 7,25 (m, 2H), 6,92 (m, 3H), 5,10M, 4,85m (t J = 9 Hz, 2H), 5,00 (m, 2H)
B: 3”-éter-származék
MS (FAB) 860 (M+Na) ’H-NMR δ: 7,25 (m, 2H), 6,93 (m, 3H), 5,07 (t J = 9 Hz, 2H), 4,97 (m, 2H), 4,82 (m, 2H), 4,52 (d J = = 5 Hz, 2H).
128. példa
A. 17-Etil-l-hidroxi-l 2-[2 ’-(4”-(4 ’ ’ ’-metoxi-fenil-oxi)- ”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon és
- 286 3.17-Etil-l-hidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-hidroxi-3 -(4 ’ ’ ’-metoxifenil-oxi)-ciklohexil)-l >-tnetil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 122. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy alkilezőszerként trisz(p-metoxi-fenil)-bizmut-diacetátot alkalmazunk. A: 4”-éter-származék
MS (FAB) 975 (M+Li)
B: 3”-éter-származék
MS (FAB) 875 (M+Li) ’H-NMR δ: 6,87 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 5,05 (t J = 9 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H).
129. példa
A. 17-Etil-l-hidroxi-l 2-[2 ’-(4”-(3 ” ’-metoxi-fenil-oxi)- ”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon és
B. 17-Etil-l-hidroxi-12-[2 ’-(4 ”-hidroxi-3 ”-(3 * ’ ’-metoxifenil-oxi)-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04'9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 122. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy alkilezőszerként trisz(N-metoxi-fenil)-bizmut-diacetátot alkalmazunk. A: 4”-éter-származék • · • · · 4 · · • *·· 4 · · · • · 4 ···· * · · ··· ·· · ·*·« ·.
- 287 MS (FAB) 875 (M+Li) ’H-NMR δ: 7,13 (t J = 10 Hz, 1H), 6,51 (m, 3H), 5,00 (m, 4H), 3,72 (s, 3H)
B: 3”-éter-származék MS (FAB) 875 (M+Li) ’h-NMR δ: 7,14 (t, J = 10 Hz, 1H), 6,49 (t J = 10 Hz,
3H), 4,52 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,38m, 4,32M (s, 1H), 3,75 (s, 3H).
130. példa
17-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4 ”-(2 *' ’-fenil-2 ’ ’ ’-oxo-etiloxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A lépés:
- Etil-1 -hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-12 - [2 (4”-(2” ’-fenil-2 ’ ’ ’-oxo-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16tetraon
500 mg 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-12-[2’-(4”-hidroxi-3”-metoxi-ciklohexil)- 1 ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon és 5 mg (2 mól%) ródium-acetát 4 ml diklór-metánban felvett oldatához 159 mg (2 ekvivalens) a-diazo-acetofenon 2 ml diklór-metánban felvett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után 15 percen ke·
- 288 resztül kevertetjük, majd szilikagél rétegen szűrjük, és etil-acetáttal mossuk. A szürletet bepároljuk, és oszlopkromatográfiásan szilikagélen 60 % hexán/40 % etil-acetát eleggyel eluálva tisztítjuk. így 188 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
B lépés:
17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(2 ’ ’ ’-fenil-2 ’ ’ ’-oxo-etiloxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
188 mg A lépés szerinti vegyület 2,8 ml THF-ben felvett oldatához hidrogén-fluorid/piridin komplexet adunk, és az elegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakciót telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan szilikagélen 50 % hexán/50 % etil-acetát elegygyel eluálva tisztítjuk. így 102 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
‘H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,91 (2H, d, J = 7,2 Hz),
7,53 (1H, t, J =7,2 Hz), 7,43 (1H, t, J = 7,72 Hz), 5,3 (1H, d, J = 2 Hz), 5,17 (1H, d, J = 2 Hz), 4,98 (4H, m), 4,82 (1H, s), 4,59 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,4 (1H, d, J = 14 Hz), 4,21 (1H, s).
» *
- 289 -
131. példa
17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4”-(2 ” ’-p-t-butil-fenil- ’ ’ ’-oxo-etil-oxi)-3 ’’-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4azatriciklo[22.3.1.04'9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 130. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy az A lépésben reagensként p-terc-butil-benzoil-diazometánt alkalmazunk. MS (FAB) 973 (M+Li) ’H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,87 (2H, d, J = 8,3 Hz),
7,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,3 (1H, d, J = 2 Hz),
5,17 (1H, d, J = 2 Hz), 4,98 (4H, m), 4,82 (1H, s), 4,59 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,4 (1H, d, J = 14 Hz), 4,21 (1H, s).
132. példa
17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(2 ” ’-m-mtrofenil-2 ’”-oxo-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 130. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy az A lépésben reagensként m-nitro-benzoil-díazometánt alkalmazunk. MS (FAB) 961 (M+Li) ‘H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,8 (1H, s), 8,4 (1H, dd,
J = 8 Hz), 8,3 (1H, d, J = 8 Hz), 7,66 (1H, t, J = 8 Hz), 5,3 (1H, s), 5,18 (1H, s), 5,92 (4H, ·· » • ♦·· · · · * • * ··«··· · · ··· ♦· · ···· ♦- 290 m), 4,82 (1H, s), 4,59 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,4 (1H, d, J = 14 Hz), 4,21 (1H, s).
133. példa
- Etil-1,14-dihidroxi-12 - [ 2 ’-(4 ”-(2 ’ ”-m-izopropoxi-fenil-2 ’ ’ ’-oxo-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyűletet a 130. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy az A lépésében reagensként m-izopropoxi-benzoil-diazometánt alkalmazunk.
MS (FAB) 974 (M+Li) !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,43 (2H, m), 7,31 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,06 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,3 (1H, d, J = 2 Hz), 5,17 (1H, d, J = 2 Hz), 4,98 (4H, m),
4,82 (1H, s), 4,59 (2H, m), 4,4 (1H, d, J = 14 Hz), 4,21 (1H, s).
134. példa
17-Etil-1,14-dihidroxi-12 - [2 ’-(4”-(2 ’ ’ ’-m-bróm-fenil-2 ’ ’ ’-oxo-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyűletet a 130. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy az A lépésben reagensként m-bróm-benzoil-diazometánt alkalmazunk.
* · • · · ·
- 291 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,08 (1H, s), 7,86 (1H, d,
J = 7,5 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,3 (1H, d, J = 2 Hz), 5,17 (1H, d, J = 2 Hz), 4,92 (5H, m), 4,59 (2H, m), 4,4 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,21 (1H, s).
135. példa
17-etil-l, 14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4”-(2 ' ”-m-fluor-fenil-2 ” -oxo-etil-oxi)-3 -metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetrametil-11,2 8-dioxa-4-azatriciklo]22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 130. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy az A lépésben reagensként m-fluor-benzoil-diazometánt alkalmazunk. MS (FAB) 934(M+Li) ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,7 (1H, d, J = 7,7 Hz),
7,64 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,41 (1H, q, J = 5,5 Hz), 7,23 (1H, m), 5,3 (1H, s), 5,18 (1H, s),
4,9 (4H, m), 4,82 (1H, s), 4,59 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,4 (1H, d, J = 14 Hz), 4,21 (1H, s).
136. példa
17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4”-(2 ” ’-m-klór-metil-fenil-2 ’ ’ ’-oxo-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon • · · ·
- 292 A cím szerinti vegyületet a 130. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy az A lépésben reagensként m-klór-metil-benzoil-diazometánt alkalmazunk. MS (FAB) 964 (M+Li) ’H-NMR (400 MHz, CDC13): δ: 7,93 (1H, s), 7,87 (1H, d,
J = 7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7 Hz), 7,43 (1H, t,
J = 7 Hz), 5,3 (1H, s), 5,18 (1H, s), 4,9 (4H, m), 4,82 (1H, s), 4,60 (2H, s), 4,58 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,40 (1H, d, J = 14 Hz), 4,21 (1H, s).
137. példa
17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4 ”-(2 ” ’-m-ciano-fenil-2 ’ ’ ’-oxo-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azat riciklo[22.3.1.04'9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 130. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy az A lépésben reagensként m-ciano-benzoil-diazometánt alkalmazunk. MS (FAB) 941 (M+Li) ’H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,35 (1H, s), 8,22 (1H, d,
J = 3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 3 Hz), 7,62 (1H, t, J = 3 Hz), 5,34 (1H, s), 5,21 (1H, s), 5,04 (2H, m), 4,90 (2H, m), 4,61 (1H, d, J = 6 Hz), 4,44 (1H, d, J = 13 Hz), 4,25 (1H, s).
138. példa
7-Etil-l, 14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4”-(2 ” ’-m, m-difluor-fenil-2 ’ ’ ’-oxo-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]• « «Λ »·* » • · · • ··· « 4 « « • · · «*.«* t · · ·** *· · ···«. · - 293 -2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 130. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy az A lépésben reagensként m,m-difluor-benzoil-diazometánt alkalmazunk. MS (FAB) 952 (M+Li) ’H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,54 (2H, d, J = 3 Hz),
7,1 (1H, m), 5,33 (1H, s), 5,20 (1H, s), 5,60 (1H, d, J = 9 Hz), 5,02 (1H, m), 4,86 (2H, m),
4,60 (1H, d, J = 5 Hz), 4,24 (1H, s).
139. példa
17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(2 ’ * ’-m.m-dimetil-fenil-2 ” ’-oxo-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04'9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 130. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy az A lépésben reagensként m,m-dimetil-benzoil-diazometánt alkalmazunk. MS (FAB) 939 (M+l) ’H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,50 (2H, s), 7,18 (1H, s),
5,30 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,16 (1H, d, J = 1,4 Hz), 4,98 (4H, m), 4,80 (1H, s), 4,57 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,40 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,21 (1H, s).
140. példa
17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4”-(2 ’ ”-m-klór-fenil-2 ’ ’ ’»· »»»♦ • ·* * ·· · ♦ -• ··· · · » • ♦ « ·*·· · * « ♦♦· *· · ·«<· ·- 294 -oxo-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 '-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.O4,9]oktakosz- 18-én-2,3,10,16 -tetraon
A cím szerinti vegyületet a 130. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy az A lépésben reagensként m-klór-benzoil-diazometánt alkalmazunk. MS (FAB) 950 (M+Li) *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,91 (1H, s), 7,8 (1H, d,
J = 6,9 Hz), 7,52 (1H, m), 7,38 (1H, t, J = 7,5 Hz), 5,3 (1H, s), 5,18 (1H, s), 4,9 (4H, m), 4,82 (1H, s), 4,59 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,4 (1H, d, J = 14 Hz), 4,21 (1H, s).
141. példa
17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(2 ” '-m-trifluor-metil-fenil-2 ’ ’ ’-oxo-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-2 3,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 130. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy az A lépésben reagensként m-trifluor-metil-benzoil-diazometánt alkalmazunk.
MS (FAB) 984,1 (M+Li) ’H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,21 (1H, s), 8,13 (1H, d,
J = 7,7 Hz), 7,80 (1H, J = 7,7 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,7 Hz), 5,30 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,17 (1H, ··· ·
- 295 d, J = 1,8 Hz), 4,97 (4H, m), 4,81 (1H, s), 4,57 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,40 (1H, d, J = 112,4 Hz), 4,22 (1H, s).
142. példa
17-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4 -(2 ’ ’ ’-(2-naftil)-2 ’ ’ ’-oxo-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1,04'9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 130. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy az A lépésben reagensként 2-naftoil-diazometánt alkalmazunk (az JH-NMR adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
143. példa
7-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4”-(2 ’-fenil-2 ’ * ’-hidroxietil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz- 18-én-2,3,10,16-tetraon
A lépés:
17-Etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l2-[2 ’(4”-(2” ’-fenil-2 ’ ’ ’-hidroxi-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ,-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-
2,3,10,16-tetraon
350 mg 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-12-[2’-(4”-(2”’-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-
»· *···
- 296 ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz1 8-én-2,3,10,16-tetraon 6,2 ml THF-ben felvett oldatához -78 °C hőmérsékleten 30 perc alatt 342 μΙ (1 ekvivalens) L-szelektridet csepegtetünk. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után 15 percen keresztül kevertetjük, majd a reakciót telített vizes ammónium-klorid oldat hozzáadásával megállítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan szilikagélen 60 % hexán/40 % etil-acetát eleggyel eluálva tisztítjuk, így 216 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
B lépés:
7-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4”-(2 ” ’-fenil-2 ” ’-hidroxietil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon mg A lépés szerinti vegyület 400 μΙ THF-ben felvett oldatához hidrogén-fluorid/piridin komplexet adunk, és a reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakciót telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan szilikagélen 70 % hexán/30 % etil-acetát eleggyel eluálva tisztítjuk. így 11 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB) 934 (M+Na) ·· · ·· *··* *> · ·· · · • ··· · · · « • J · <··· · V « ♦·· ·· · ··«·
- 297 ’H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,32 (5H, m), 5,30 (1H, s),
5,18 (1H, s), 5,0 (3H, m), 4,87 (2H, m), 4,65 (1H,
m), 4,59 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,4 (1H, d, J = 14
Hz), 4,21 (1H, s).
144. példa
17-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4 ”-(2 ’ ’ ’-m-metil-fenil-2 ’’ 'hidroxi-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-
3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-aza- triciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 143. példában leírt módon állítjuk elő.
’H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,15 (4H, m), 5,3 (1H, s),
5,18 (1H, s), 5,0 (3H, m), 4,82 (2H, m), 4,59 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,4 (1H, d, J = 14 Hz), 4,21 (1H, s).
145. példa
17-Etil-1,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4”-(2” ’-m-fluor-fenil-2
-hidroxi-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 143. példában leírt módon állítjuk elő.
MS (FAB) 936 (M+Li) ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,26 (1H, m), 7,1 (2H, m),
6,92 (1H, m), 5,3 (1H, s), 5,18 (1H, s), 5,0 (3H, ·· · /·. ····
- 298 -
m), 4,85 (2H, m), 4,78 (ÍH, széles s), 4,59 (ÍH, d, J = 5,5 Hz), 4,4 (ÍH, d, J = 14 Hz), 4,21 (lH,s).
146. példa
17-Etil-l, 14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(2 ’ ’ ’-m-klór-metil-fenil-2 ’ ’ ’-hidroxi-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil] -2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.O4’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 143. példában leírt módon állítjuk elő.
MS (FAB) 966 (M+Li) ’H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,40 (ÍH, s), 7,29 (3H, m),
5,3 (ÍH, d, J = 2 Hz), 5,17 (ÍH, d, J = 2 Hz), 5,01 (2H, m), 4,88 (ÍH, m), 4,58 (ÍH, s), 4,41 (ÍH, d, J = 13,5 Hz).
147. példa
17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4”-(2 ” ’-m,m-difluor-feni l- ’' ’-hidroxi-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil] -2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 143. példában leírt módon állítjuk elő.
MS (FAB) 948 (M+l) ’H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6,88 (2H, d, J = 6,5 Hz),
- 299 6,67 (1Η, t, J = 6,5 Hz), 5,30 (1H, d, J = 1,8 Hz),
5,17 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,0 (3H, m), 4,82 (2H, m), 4,57 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,4 (1H, d, J = 14 Hz), 4,21 (1H, s).
148. példa
17-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4”-(2 ” ’-m,m-dimetil-fenil-2 ’ ’ ’-hidroxi-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 143. példában leírt módon állítjuk elő.
MS (FAB) 941 (M+l) 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6,96 (2H, s), 6,88 (1H, s),
5,30 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,17 (1H, d, J = 1,6 Hz), 5,02 (2H, m), 4,86 (1H, s), 4,79 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,58 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,41 (1H, d, J = = 14,1 Hz), 4,22 (1H, s).
149. példa
17-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4”-(2’”-m-klór-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo]22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 143. példában leírt módon állítjuk elő.
• · · · · · • · · · · • · · · · · · • · ··«·· · · ·
- · · ·- · · · · · « ·
- 300 MS (FAB) 946 (M+H) ’H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,38 (1H, s), 5,3 (1H, s),
5,18 (1H, s), 5,0 (3H, m), 4,73 (2H, m), 4,58 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,4 (1H, d, J = 14 Hz), 4,22 (1H, s).
150. példa
17-Etil-1,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4”-(2 ” ’-m-trifluor-metil-fenil-2 ” ’-hidroxi-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 143. példában leírt módon állítjuk elő.
MS (FAB) 986,1 (M+Li) ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,70 (1H, s), 7,55 (1H, d,
J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,35 (1H, d, J = 2,3 Hz), 5,22 (1H, d, J = 0,9 Hz), 5,05 (2H, m), 4,95 (1H, d, J = 9,9 Hz), 4,88 (1H, s), 4,62 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,45 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,26 (1H, s).
151. példa
17-Etil-1,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(2 ”’-(2-naftil)-2 ”’-hidroxi-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
- 301 A lépés:
17-Etil-l-hidroxi- 14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-12-[2 ’(4 ”-(2 ’ ’ ’-(2-naftil)-2 ’ ’ ’-hidroxi-etil-oxi)-3 -metoxi-ciklohexil)-! '-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04,9] oktakosz-18én-2,3,10,16-tetraon
1,0 g 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-12-[2’-(4”-etanál-oxi-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metilvinil]-23,2 5-dimetoxi- 13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,l 0,16-tetraon 10 ml THF-ben felvett oldatához -50 °C hőmérsékleten és kevertetés közben 0,5 mól/1, THF-ben felvett 2-naftilmagnézium-bromid oldatot adunk. Az elegyet 0,5 órán keresztül kevertetjük, majd a reakciót vizes ammónium-klorid oldat hozzáadásával megállítjuk, és a terméket kétszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan, majd preparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk. így 332 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
B lépés:
17-Etil-l, 14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(2 ’ ’ ’-(2-naftil)-2 ’ ’ ’hidroxi-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
Az A lépés szerinti vegyületről a védőcsoportot HF/piridin komplexszel eltávolítjuk a fent leírt módon.
• · ·
- 302 így 190 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában (az ^-NMR. adatok igazolják a feltételezett szerkezetet).
154. példa
17-Etil-l ,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4 ”-(2 ”’-fenil-2 ” ’-benzil-oxi-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A lépés:
17-Etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-12-[2 ’(4”-(2” ’-fenil-2 ” ’-benzil-oxi-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-! ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04’9] oktakosz-18én-2,3,10,16-tetraon mg 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-12-[2’-(4”-(2’”-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz1 8-én-2,3,10,16-tetraon 0,8 ml ciklohexánban és 0,4 ml diklór-metánban felvett elegyéhez 2,2,2-benzil-triklór-acetimidátot adunk 0 °C hőmérsékleten, majd triflinsavval elegyítjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 1,5 órán keresztül kevertetjük. Ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatra öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan szilikagélen 65 % hexán/35 % e
- 303 til-acetát eleggyel eluálva tisztítjuk. így 22 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
B lépés:
17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4”-(2 ” ’-fenil-2 ’ ’ ’-benziloxi-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon mg A lépés szerinti vegyület 100 μΙ THF-ben felvett oldatához hidrogén-fluorid/piridin komplexet adunk, és 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakciót telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáaásával megállítjuk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan szilikagélen 50 % hexán/50 % etil-acetát eleggyel eluálva tisztítjuk. így 15 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB) 1002 (M+H).
’H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 7,30 (10H, m), 5,30 (1H, s), 5,16 (1H, s), 5,0 (2H, m), 4,85 (1H, s), 4,53 (3H, m), 4,38 (2H, m), 4,21 (1H, s).
155. példa
7-Etil-l, 14-dihidroxi-12-[2 ’-(4 ”-(2 ’ ’ ’-fenil-2 ’ ’ ’-allil-oxi-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-23,25~ -dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
- 304 A cím szerinti vegyületet a 154. példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy az A lépésben reagensként allil-triklór-acetimidátot alkalmazunk. MS (FAB) 951 (M+) ‘H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,30 (5H, m), 5,88 (1H, ddd, J = 28, 10 és 5,3 Hz), 5,30 (1H, s), 5,22 (1H, d, J = 18 Hz), 5,16 (1H, s), 5,1 (1H, d, J = = 8,6 Hz), 5,0 (2H, m), 4,83 (1H, s), 4,56 (1H, s), 4,48 (1H, dd, J = 7 és 4,6 Hz), 4,40 (1H, d, J = 14 Hz), 4,20 (1H, s).
156. példa
17-Etil-1,14-dihidroxi-12-[2 ’-(4”-(2” ’-fenil-2 ’ ’ ’-metoxi-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetrameti l- 11,28-di oxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A lépés:
17- Etil- 1-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-12-[2 ’(4 ”-(2 ’ ’ * -feni 1-2 ” ’-metoxi-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l3,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04'9 ] oktakosz-18-én-
2,3,10,16-tetraon mg 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-12-[2’-(4”-(2’”-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxiciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-
18- én-2,3,10,16-tetraon 0,5 ml metil-jodidban felvett oldatához nitrogén atmoszférában ezüst oxidot adunk, és a ·· · · · • · ····
- 305 reakcióelegyet 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután etil-acetáttal hígítjuk, szilikagél rétegen szűrjük, a szürletet bepároljuk, és oszlopkromatográfiásan szilikagélen 60 % hexán/40 % etil-acetát eleggyel eluálva tisztítjuk. így 12,6 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
B lépés:
17-Etil-l ,14-dihidroxi-l 2-[2 ’-(4 ”-(2 ’ ’ ’-fenil-2 ”’-metoxietil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil]-2 3,2 5dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
A cím szerinti vegyületet a 154. példa B lépésében leírt módon állítjuk elő. Kitermelés 5 mg.
MS (FAB) 932 (M+Li) ’H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 7,30 (5H, m), 5,88 (1H, dd, J = 28, 10 és 5,3 Hz), 5,30 (1H, s), 5,22 (1H, d, J = 18 Hz), 5,16 (1H, s), 5,1 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,0 (2H, m), 4,83 (1H, s), 4,56 (1H, s), 4,48 (1H, dd, J = 7 és 4,6 Hz), 4,40 (1H, d, J = = 14 Hz), 4,20 (1H, s).
157. példa
17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4”-(2 ”’-fenil-2 ’ ’’-amino-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon • ·
- 306 A lépés:
17- Etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l 2-[2 ’(4 ”-(2 ’ ’ ’-fenil-2 ’ ’ ’-azido-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)1 ’-metil-vinil]-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,2 7-tetrametil-
11,28-dioxa-4-azatri ciklo[22.3.1.04,9] oktakosz-l 8-én-
2,3,10,16-tetraon mg 17-etil-l-hidroxi-14-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)- 12-[2’-(4”-(2”’-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxiciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-
18- én-2,3,10,16-tetraon 1 ml diklór-metánban felvett oldatához -10 °C hőmérsékleten 14 μΙ trietilamint, majd 8 μΙ metán-szulfonil-kloridot adunk, és az elegyet 30 percen keresztül kevertetjük. Ezután bepároljuk, és a maradékot 1 ml DMF-ben oldjuk. Hozzáadunk 22 mg nátrium-azidot, és 45 percen keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután sóoldatra öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és oszlopkromatográfiásan szilikagélen 60 % hexán/40 % etil-acetát eleggyel eluálva tisztítjuk. így 27 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
B lépés:
17-Etil-l,14-dihidroxi-l2-[2 ’-(4 ”-(2 ” ’-fenil-2 ’ ’ ’-amino-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1 -04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon mg A lépés szerinti vegyület 0,5 ml nedves benzolban felvett oldatához 15 mg trifenil-foszfint adunk, és két ··· ·
- 307 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, 200 μΙ THF-ben oldjuk, hidrogén-fluorid/piridin komplex-szel 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kezeljük. A reakciót telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldat hozzáadásával megállítjuk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A nyersterméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan (20x20 cm, 500 μΙ ) 90 % diklór-metán/10 % metanol + 1 % ammónium-hidroxid eleggyel eluálva tisztítjuk. így 9 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB) 910 (M+) 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,30 (5H, m), 5,30 (1H, s),
5,18 (1H, s), 5,0 (3H, m), 4,59 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,4 (1H, d, J = 14 Hz), 4,21 (1H, s).
158. példa
17-Etil-l, 14-dihidroxi-12-[2 ’-(4”-(2 ’ ’ *-fenil-2 ’ ’ ’-oxo-etil-oxi)-3 ”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-ll,28-dioxa-4-azatriciklo[2 2.3.1.04'9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon
88,4 mg 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3”izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon 1,1 ml metilén-kloridban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten
31,6 mg α-diazo-acetofenont, majd 2,7 μΙ bór-trifluoridéterátot adunk. 20 perc elteltével további 3 μΙ bór-trifluorid-éterátót adunk hozzá, és az elegyet lassan szoba- 308 - ····· · · · • · · · · · “ hőmérsékletre melegítjük. 1,5 óra elteltével a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával megállítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk. A terméket flash kromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/hexán 1:2 + 1 % metanol eleggyel eluálva, majd szilikagélen preparatív vékonyrétegkromatográfiásan aceton/hexán 2:8 eleggyel eluálva tisztítjuk. így 2,8 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FAB) 960 (M+Na) 'H-NMR δ: 7,90 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 7 Hz, 1H),
7,43 (t, J = 7 Hz, 2H), 5,30M, 5,16m (széles s, 1H), 4,41 (széles d, J = 14 Hz, 1H), 3,10 (d, J = = 2,5 Hz, 1H), 1,14 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6 Hz, 3H).
158-196. példa
Az 1-157. példában leírt módon állíthatók elő a következő (I) általános képletü vegyületek (a képletben R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport vagy allilcsoport, n értéke 2).
- 309 PÉLDASZÁM R1 R2
CH3 ·
CH2=CHCH2ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch2=chch2-
R3 R5
H
OH
OH
OH
OH
OH
OH
H
OH
CH3CH2 ch3ch2
CH2=CHCH2ch3ch2ch2 ch3ch2 ch3ch2 ch3ch2ch2 ch2=chch2ch3ch2
- 310 PÉLDASZÁM R1
167
168
169
171
170
172
173
174
R2 r3 R5
ch3 OH CH3CH2
ch3 OH ch3ch2
ch3 OH ch3ch2
ch3 OH CH3CH2
ch3 OH ch3ch2
ch3 H ch2=chch2-
ch3 OH ch3ch2
ch3
OH CH3CH2
- 311 PÉLDASZÁM r1 ·· ····
R5
R2 R3
CH3CH
178
179
CH3 OH ch3ch2
180
181 ch3
CH3
OH CH3CH2
CH3CH2 « ·· «
- 312 PÉLDASZÁM R1
R2
R3 R5
ch3ch2 OH CH3CH2
(CH3)2CH OH ch3ch2
(CH3)2CH OH ch3ch2
ch3ch2 OH ch3ch2
ch3ch2ch2 OH ch3ch2
ch3ch2ch2 OH ch3ch2
ch3ch2ch2 OH ch3ch2
(CH3)2CH OH ch3ch2
(CH3)2CH OH ch3ch2
- 313 -
PÉLDASZÁM R1 R2 C*) a: R5
191 h2nch2ch2- CH3 OH CH3CH2
192 h2nch2ch2- ch3 H ch3ch2
193 (CH3)2NCH2CH2- ch3 OH CH3CH2
194 (CH3)2NCH2CH2- ch3 H CH3CH2
195 ch3nhch2ch2- ch3 OH ch3ch2
196 ch3nhch2ch2- ch3 H ch3ch2
«· ·
- 314 197. példa
T-sejt proliferációs vizsgálat
1. Minta előállítása
A vizsgálandó vegyületeket 1 mg/ml mennyiségben abszolút etanolban oldjuk.
2. Vizsgálat
C57B1/6 egerek lépét steril körülmények között eltávolítjuk, és óvatosan 10 % hővel inaktivált magzati borjúszérummal (GIBO) kiegészített jéghideg RPMI 1640 közegben (GIPC, Grand Island, New York, USA) disszociáljuk. A sejteket 1500 fordulat/perc értéken 8 percen keresztül centrifugálva pelletáljuk. A szennyező vörös sejtek eltávolításához a pelletet ammónium-klorid roncsoló pufferrel (GIBO) kezeljük 2 percen keresztül és 4 °C hőmérsékleten. Ezután hideg közeget adunk hozzá, és a sejteket 1500 fordulat/perc értéken 8 percen keresztül újból centrifugáljuk. A T-limfocitákat ezután a sejtszuszpenzióból nylon gyapottal töltött oszlopon választjuk el. Az oszlop előállításához mintegy 4 g mosott és szárított nylon gyapotot töltünk egy 20 ml-es műanyag fecskendőbe. Az oszlopot -4 °C hőmérsékleten 30 percen keresztül autoklávozva sterilizáljuk. A nylon gyapottal töltött oszlopot meleg (37 °C hőmérsékletű) tenyészközeggel megnedvesítjük, és ugyanezzel a közeggel átöblítjük. A mosott lépsejteket meleg közegben újra szuszpendáljuk, majd lassan a nylon gyapottal töltött oszlopra visszük. Az oszlopokat függőleges helyzetben 1 órán keresztül 37 °C hő- 315 -
mérsékleten inkubáljuk. A nem-kötött T-limfocitákat az oszlopról meleg tenyészközeggel eluáljuk, és a sejtszuszpenziót a fent leírt módon centrifugáljuk.
A tisztított T-limfocitákat 2,5 x 105 sejt/ml mennyiségben komplett tenyészközegben szuszpendáljuk, amelynek összetétele RPMI 1640 közeg, 10 % hővel inaktivált magzati borjúszérum, 100 mmól/1 glutamin, 1 mmól/1 nátrium-piruvát, 2 x 105 mól/1 2-merkapto-etanol és 50 pg/ml gentamicin. Az elegyhez 250 ng/ml mennyiségben ionomicint és 10 ng/ml mennyiségben PMA-t adunk. A sejt szuszpenziót azonnal 96 mérőhelyes lapos fenekű mikrotitráló lemezre (Costar) visszük 200 μΙ/mérőhely mennyiségben. A különböző koncentrációjú vizsgálandó hatóanyagot három párhuzamosban adjuk a mérőhelyekhez 20 μΙ/mérőhely mennyiségben. Standardként 17-allil-
I, 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-hidroxi-3 ”-metoxi-ciklohexil)1 ’-metil-vinil]-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-
II, 28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-
2,3,10,16-tetraont használunk. A lemezeket 37 °C hőmérsékleten nedvesített atmoszférában (5 % CO2 és 95 % levegő) 44 órán keresztül inkubáljuk. A T-limfociták szaporodását a triciumozott timidin beépülésével mérjük. 44 órás tenyésztés után a sejteket mérőhelyenként 2 pCi triciumozott timidinnel (NEN, Cambridge, MA, USA) jelöljük. További 4 órás inkubálás után a tenyészetet zsugorított üvegszürőn betakarítjuk. A szürőlapon mérhető radioaktivitást, ami az egyedi mérőhelyeknek felel meg standard folyadék szcintillációs számláló módszerrel (Betacounter) határozzuk meg. Mérőhelyenként 1 percre
- 316 - vonatkoztatott átlagszámot számolunk, és az eredményekből meghatározzuk a triciumozott timidin T-sejtekben történő felvételének 50 %-os gátlásához szükséges hatóanyag koncentrációt.
A fenti eljárással különböző vegyületeket vizsgálunk. Az említett vizsgálatban hatékonyan gátolják a T-sejtek szaporodását a következő példák szerinti vegyületek:
1, 2A, 2B, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7, 8A, 8B, 9, 10A, 10B, 11, 12A, 12B, 13, 14, 15A, 15B, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 43, 44, 45, 46A, 46B, 47B, 48A, 49A, 49B, 50A, 50B, 51A, 51B, 52, 53, 54A, 54B, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 64, 70, 73, 76, 77, 77B, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122A, 122B, 123A, 123B, 124A, 124B, 125, 126A, 126B, 127A, 127B, 128A, 128B, 129A, 129B, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157.
A vizsgálat eredményei a találmány szerinti vegyületek immunoszuppresszív hatékonyságát reprezentálják.
A leírásban megadott kitanítás a találmány lényegét ismerteti, a példák ugyanennek illusztrálását szolgálják. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány különböző változatokban, adaptációkban, módosításokban, különböző kihagyásokkal és kiegészítésekkel megvalósítható anélkül, hogy eltérnénk az igénypontokban megadott oltalmi körtől vagy annak ekvivalenseitől.

Claims (4)

Szabadalmi igénypontok
1 7-etil-1,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’ ’ ’-(m-fluor-fenil-2’ ’ ’ -hidroxi-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
- 345 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’-(m-fluor-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-fluor-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23.2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2'”-(m-metil-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,l 6-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2'”-(m-metil-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2‘”-(m-metil-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2T”-(m-metil-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metoxi-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil
- 346 -vinil)-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11.28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1. 04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metoxi-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-2 3,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-metoxi-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metoxi-fenil-2”’-hidroxi-etíl-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil- vinil)-2 3,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-fenil-2”’-liidroxi-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04 ’]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-fenil-2”’-liidroxi-til-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.049]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatri • ·
- 347 ciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l’-metil-viniI)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-fluor-fenil-2’”-hid-roxi-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,2 7-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-fluor-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-fluor-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-fluor-fenil-2”’-liidroxi-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-metil-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1. 04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metil-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4- 348 » ·· · ♦· ··»· • · · · · · ·♦···· · · • * * « « · · · · ·
-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-metil-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metil-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-r-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metoxi-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-metoxi-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metoxi-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-metoxi-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-hidroxi-cikloliexil)-l ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-m,m-diklór-fenil- 349 -2” ’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-l3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-m,m-diklór-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-m,m-bisztrifluor-metoxi-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-m,m-bisztrifluor-metoxi-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-cikloliexil)-1 ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m,m-bisztrifluor-metoxi-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,l 6-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m,m-bisztrifluor-metoxi-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m,m-dihidroxi- 350 -fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-m,m-dihidroxi-fenil-2”’-liidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,4””,5””-trimetil)-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,4””,5””-trimetil)-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetil-4””-metoxi)-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetil-4””-metoxi)-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
- 351 • ·· · ·· ··· · • · · · « * • ··· · · · · • ♦ · *· · · · · φ ··· ·· · ···»
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetoxi-4””-metil)-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetoxi-4””-metil)-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-2 3,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatri-ciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-difluor-4””-metil)-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-difluor-4””-metil)-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetil-4””-fluor)-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,2 8-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetil-4””-fluor)-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1, 28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18• *
- 352 -én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-diklór-4””-metil)-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-diklór-4””-metil)-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetil-4””-klór)-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,2 8-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1,04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetil-4””-klór)-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-bisztrifluor-metoxi-4””-metil)-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-bisztrifluor-metoxi-4””-metil)-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-! ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi• «
- 353 -13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetil-4””-trifluor-metoxi)-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetil-4””-trifluor-metoxi)-fenil-2’”-liidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatricik- lo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetil-4””-hidroxi)-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetil-4””-hidroxi)-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dihidroxi-4””-metil)-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11, 2 8-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2,-(4”-(2’”-(3””,5””-dihidroxi* ··· « « · · ····»··· · · ♦ ·· ·· · ···· · ‘
- 354 -4””-metil)-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohex il)-r-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-m-tio-metil-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-m-tio-metil-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxÍ-12-[2’-(4”-(2”’-m,m-bisz(tio-metil)-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-m,m-bisz(tio-metil)-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-bisz(tio-metil)-4””-metil)-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-bisz(tio-metil)-4””-metil)-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi- 355 -ciklohexil)-1 ’-metil-vinil)-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””-klór-5””-metil)-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””-klór-5””-metil)-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””-klór-5””-fluor)-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””-klór-5””-fluor)-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-1 1,2 8-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””-klór-5””-metoxi)-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””-klór-5””- 356 -
-metoxi)-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohex il)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””-klór-5””-trifluor-metil)-fenil-2’ ”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””-klór-5””-trifluor-metil)-fenil-2’”-hidroxi—etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””-klór-5””-trifluor-metoxi)-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””-klór5””-trifluor-metoxi)-fenil-2’”-liidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””-fluor-5””-metil)-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
* ·*·«
- 357 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””-fluor-5””-metil)-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””-fluor-5””-metoxi)-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-me til-vinil)-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””-fluor-5””-metoxi)-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”,-(3””-fluor-5””-trifluor-metil)-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,2 7-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””-fluor-5””-trifluor-metil)-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1 ,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2” ’-(3””-fluor-5””-trifluor-metoxi)-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18- 358 -én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””-fluor-5””-trifluor-metoxi)-fenil-2” ’-hidroxi-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””-metil-5””-metoxi)-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””-metil-5””-metoxi)-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””-metil-5””-trifluor-metil)-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””-metil-5””-trifluor-metil)-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-1 l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(3”,4”-di(2’”-fenil-2’”-oxo*· · *· 40«
- 359 -etil-oxi)-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,lΟ,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(3”,4”-di(2”’-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-
13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon, valamint ezek farmakológiailag alkalmazható sói.
1. (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII) vagy (XIV) általános képletü vegyület vagy ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletekben R jelentése hidroxilcsoport vagy hidrogénatom
15 2
R és R jelentése a szubsztituensek következő csoportja:
- 318 R15R2
ΗH
2. Vegyület, amely lehet:
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-p-t-butil-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)- 1 ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-m-nitrofenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1,04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-m-izopropoxi-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-m-bróm-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-m-fluor-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-m-klór-metil-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)
- 332 -2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-m-ciano-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04,9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2” ’-m,m-difluor-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-m,m-dimetil-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-1 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-m-klór-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-m-trifluor-metil-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(2-naftil)-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-m-fluor-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)
- 333 -2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-m-klór-metil-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-m,m-dimetil-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexÍl)-l ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-m-klór-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil) -23,25-dimetoxi-l3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-m-trifluor-metil-fenil-2” ’-hidroxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(2-naftil)-2’”-hid roxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-fenil-2’”-benzil-oxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
- 334 * ··* . ’ · ·»· ··:· ·* . ·.
• ·*«·
17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-fenil-2’”-allil-oxi-etil-oxi)-3 ”-metoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-2 3,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-fenil-2’”-metoxi-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-1 ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’ ’ ’-fenil-2’ ’ ’-amino-etil-oxi)-3”-metoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-hÍdroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-fluor-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4- azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l, 14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(mfluor-fenil-2’”- 335 -oxo-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-fluor-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-fluor-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metil-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-metil-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-alliloxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metil-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metil-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metoxi-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil- 336 -vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metoxi-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-allil-oxi-cikloliexil)-l’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1. 04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metoxi-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-propiloxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metoxi-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)- l’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-fenil-2’”-oxo-etil-oxi) *♦·
- 337 -3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-fluor-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-fluor-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,2 7-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-fluor-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-fluor-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktak ősz— 18—en—2,3,10,16—tetrao n, 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metil-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metil-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-metil-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,25
- 338 -dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1. 04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l-hidroxi-12-[2*-(4”-(2’”-(m-metil-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l l,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-1-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(m-metoxi-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1,04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-metoxi-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-metoxi-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4- azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(m-metoxi-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,l 0,16-tetraon; 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetoxi-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-1-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””, 5””-dimetoxi-fenil-2 ”’-oxo-etil-oxi)-3”-allil-oxi-cikloliexil)-l ’-metil-vinil)
- 339 -2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetoxi-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1,04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetoxi-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetoxi-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetoxi-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-allil-oxi-cikloliexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetoxi-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetoxi-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28• · • · · ·
- 340 -dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetoxi-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l -metil-vinil)-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3”,5””-dimetoxi-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetoxi-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetoxi-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetoxi-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetoxi-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l ’- 341 -metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetoxi-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l’-me ti l-vinil)-2 3,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimeotxi-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetil-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetil-fenil-2” ’-oxo-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetil-fenil-2” ’-oxo-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetil-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)
- 342 -23,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon; 17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetil-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetil-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,l 0,16-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetil-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-2 3,2 5-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,l 6-tetraon;
17-etil-l-hidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetil-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetil-fenil-2” ’-oxo-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-l 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l ,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetil-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l’-metil
- 343 -vinil)-2 3,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetil-fenil-2’”-oxo-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””,dimetil-fenil-2”’-oxo-etil-oxi)-3”-hidroxi-cikloliexil)-l ’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04,9]oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-(3””,5””-dimetil-fenil-2” ’-hidroxi-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetil-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,l 6-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetil-fenil-2’”-hidroxi-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2’”-(3””,5””-dimetil- 344 -fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,2 5-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28- dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-1 8-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-allil-oxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-propil-oxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-l,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2”’-fenil-2”’-hidroxi-etil-oxi)-3”-hidroxi-ciklohexil)-l’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo [22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2’-(4”-(2 ’ ”-(m-fluor-fenil-2 ’ ’ ’-hidroxi-etil-oxi)-3”-izopropoxi-ciklohexil)-l ’-metil-vinil)-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-l 1,28-dioxa-4-azatriciklo[22.3.1.04’9] oktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon;
2- CH3SO2
2-CH3S(O)
2-CH3S
2-CH3CH2O
2-CH3O
2-CF3O
2-ΝΗ2
2- CH3SO2
2-CH3S(O)
2-CH3S
2-CH3CH2O
2-CH3O
2-CF3O
2-NH2
2-NO2
2-OH
2-CH3CH2
2-CF3
2-CH3
2-CN
2-Br
2-C1
2-F
2-ΝΗ2 CH3CH2 2-CF3O CH3CH2 2-CH3O CH3CH2 2-CH3CH2O CH3CH2 2-CH3S CH3CH2 2-CH3S(O) CH3CH2 2-CH3SO2 CH3CH2 3-F CH3CH2 3-C1 CH3CH2 3-Br CH3CH2 3-CN CH3CH2 3-CH3 CH3CH2 3-CF3 CH3CH2 3-CH3CH2 CH3CH2 3-OH CH3CH2 3-NO2 CH3CH2 3-NH2 CH3CH2 3-CF3O CH3CH2 3-CH3O CH3CH2 3-CH3CH2O CH3CH2 3-CH3S CH3CH2 3-CH3S(O) CH3CH2 3-CH3SO2 CH3CH2 4-F CH3CH2 4-C1 CH3CH2 4-Br CH3CH2 4-CN CH3CH2 4-CH3 CH3CH2 4-CF3 CH3CH2 4-CH3CH2 CH3CH2 4-OH CH3CH2 4-NO2 CH3CH2
- 323 -
4-ΝΗ2 CH3CH2 4-CF3O CH3CH2 4-CH3O CH3CH2 4-CH3CH2O CH3CH2 4-CH3S CH3CH2 4-CH3S(O) CH3CH2 4-CH3SO2 CH3CH2 3,5-di-F CH3CH2 3,5-di-Cl CH3CH2 3,5-di-Br CH3CH2 3,5-di-CH3 CH3CH2 3,5-di-CH3CH2 CH3CH2 3,5-di-CH3O CH3CH2 3,5-di-CH3CH2O CH3CH2 H allil 2-F allil 2-C1 allil 2-Br allil 2-CN allil 2-CH3 allil 2-CF3 allil 2-CH3CH2 allil 2-OH allil 2-NO2 allil 2-NH2 allil 2-CF3O allil 2-CH3O allil 2-CH3CH2O allil 2-CH3S allil 2-CH3S(O) allil 2-CH3SO2 allil
- 324 -
2-NO2
CH3CH2
CH3CH2
CH3CH2
CH3CH2
CH3CH2
CH3CH2
CH3CH2
CH3CH2
CH3CH2
CH3CH2
- 322 -
2-OH
2-CH3CH2
2-CF3
2-CH3
2-CN
2-Br
2-C1
2-F
2- CH3SO2H
2-CH3S(O)H
2-CH3SH
2-CH3CH2OH
2-CH3OH
2-CF3OH
2-NH2H
2-NO2H
2-OHH
2-CH3CH2H
2-CF3H
2-CH3H
2-CNH
2-BrH
2-C1H
2-FH
3. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy terápiásán hatékony mennyiségben 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyag mellett.
3- CH3SO2
4- F
4-C1
4-Br
4-CN
4-CH3
4-CF3
4-CH3CH2
4-OH
4-NO2 (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH
- 330 - 4-ΝΗ2 4-CF3O 4-CH3O 4-CH3CH2O 4-CH3S 4-CH3S(O) 4-CH3SO2 (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH 3.5- di-F 3.5- di-Cl 3.5- di-Br 3.5- di-CH3 3.5- di-CH3CH2 3.5- di-CH3O 3.5- di-CH3CH2O (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH (CH3)2CH
• ·«· · *
- 331 R16 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, allilcsoport vagy benzilcsoport,
R17 és R18 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport,
R19 jelentése (1)-(44) képletü csoport.
3-CH3S(O)
3-CH3S
3-CH3CH2O
3-CH3O
3-CF3O
3-ΝΉ2
3-NO2
3-OH
3-CH3CH2
3-CF3
3-CH3
3-CN
3-Br
3-C1
3- F
3- CH3SO2
4- F
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
HOCH2CH2
-328 -
4-C1 HOCH2CH2 4-Br HOCH2CH2 4-CN HOCH2CH2 4-CH3 HOCH2CH2 4-CF3 HOCH2CH2 4-CH3CH2 HOCH2CH2 4-OH HOCH2CH2 4-NO2 HOCH2CH2 4-NH2 HOCH2CH2 4-CF3O HOCH2CH2 4-CH3O HOCH2CH2 4-CH3CH2O HOCH2CH2 4-CH3S HOCH2CH2 4-CH3S(O) HOCH2CH2 4-CH3SO2 HOCH2CH2 3,5-di-F HOCH2CH2 3,5-di-Cl HOCH2CH2 3,5-di-Br HOCH2CH2 3,5-di-CH3 HOCH2CH2 3,5-di-CH3CH2 HOCH2CH2 3,5-di-CH3O HOCH2CH2 3,5-di-CH3CH2O HOCH2CH2 H (CH3)2CH 2-F (CH3)2CH 2-CI (CH3)2CH 2-Br (CH3)2CH 2-CN (CH3)2CH 2-CH3 (CH3)2CH 2-CF3 (CH3)2CH 2-CH3CH2 (CH3)2CH 2-OH (CH3)2CH 2-NO2 (CH3)2CH
- 329 -
3-CH3S(O)
3-CH3S
3-CH3CH2O
3-CH3O
3-CF3O
3-NH2
3-NO2
3-OH
3-CH3CH2
3-CF3
3-CH3
3-CN
3-Br
3-C1
3- F
3.5- di-CH3CH2O
- 326 -
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
CH3CH2CH2
HOCH2CH2
- 327 -
3.5- di-CH3O
3.5- di-CH3CH2
3.5- di-CH3
3.5- di-Br
3.5- di-Cl
3.5- di-F
3- CH3SO2
4- F
4-C1
4-Br
4-CN
4-CH3
4-CF3
4-CH3CH2
4-OH
4-NO2
4-NH2
4-CF3O
4-CH3O
4-CH3CH2O
4-CH3S
4-CH3S(O)
4-CH3SO2
3-CH3S(O)
3-CH3S
3-CH3CH2O
3-CH3O
3-ΝΗ2
3-ΝΟ2
3-F allil 3-C1 allil 3-Br allil 3-CN allil 3-CH3 allil 3-CF3 allil 3-CH3CH2 allil 3-OH allil 3-NO2 allil 3-NH2 allil 3-CF3O allil 3-CH3O allil 3-CH3CH2O allil 3-CH3S allil 3-CH3S(O) allil 3-CH3SO2 allil 4-F allil 4-C1 allil 4-Br allil 4-CN allil 4-CH3 allil 4-CF3 allil 4-CH3CH2 allil 4-OH allil 4-NO2 allil 4-NH2 allil 4-CF3O allil 4-CH3O allil 4-CH3CH2O allil 4-CH3S allil 4-CH3S(O) allil 4-CH3SO2 allil
·* · ·
- 325 - 3.5- di-F 3.5- di-Cl 3.5- di-Br 3.5- di-CH3 3.5- di-CH3CH2 3.5- di-CH3O 3.5- di-CH3CH2O allil allil allil allil allil allil allil H 2-F 2-C1 2-Br 2-CN 2-CH3 2-CF3 2-CH3CH2 2-OH 2-NO2 2-NH2 2-CF3O 2-CH3O 2-CH3CH2O 2-CH3S 2-CH3S(O) 2-CH3SO2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 3-F 3-C1 3-Br 3-CN 3-CH3 3-CF3 3-CH3CH2 3-OH CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2
♦« · «
3,5-di-F CH3 3,5-di-Cl CH3 3,5-di-Br CH3 3,5-di-CH3 CH3 3,5-di-CH3CH2 CH3 3,5-di-CH3O CH3 3,5-di-CH3CH2Ö CH3
Η
3-CF3O 3-CH3O 3-CH3CH2O 3-CH3S 3-CH3S(O) 3-CH3SO2 H H H H H H 4-F 4-C1 4-Br 4-CN 4-CH3 4-CF3 4-CH3CH2 4-OH 4-NO2 4-NH2 4-CF3O 4-CH3O 4-CH3CH2O 4-CH3S 4-CH3S(O) 4-CH3SO2 H H H H H H H H H H H H H H H H 3.5- di-F 3.5- di-Cl 3.5- di-Br 3.5- di-CH3 3.5- di-CH3CH2 3.5- di-CH3O 3.5- di-CH3CH2O H H H H H H H H 2-F CH3 CH3
»»
- 320 - 2-C1 2-Br 2-CN 2-CH3 2-CF3 2-CH3CH2 2-OH 2-NO2 2-NH2 2-CF3O 2-CH3O 2-CH3CH2O 2-CH3S 2-CH3S(O) 2-CH3SO2 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 3-F 3-C1 3-Br 3-CN 3-CH3 3-CF3 3-CH3CH2 3-OH 3-NO2 3-NH2 3-CF3O 3-CH3O 3-CH3CH2O 3-CH3S 3-CH3S(O) 3-CH3SO2 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 4-F CH3
- 321 -
4-C1 CH3 4-Br CH3 4-CN CH3 4-CH3 CH3 4-CF3 CH3 4-CH3CH2 CH3 4-OH CH3 4-NO2 CH3 4-NH2 CH3 4-CF3O CH3 4-CH3O CH3 4-CH3CH2O CH3 4-CH3S CH3 4-CH3S(O) CH3 4-CH3SO2 CH3
3-NH2H
- 319 -
3-NO2H
3-OHH
3-CH3CH2H
3-CF3H
3-CH3H
3-CNH
3-BrH
3-C1H
3- FH
4. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy terápiásán hatékony mennyiségben 2. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyag mellett.
HU9600870A 1993-10-04 1994-09-30 O-aryl, o-alkyl, o-alkenyl and o-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity and pharmaceutical compositions containing them HUT74591A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/132,072 US5565560A (en) 1991-05-13 1993-10-04 O-Aryl,O-alkyl,O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9600870D0 HU9600870D0 (en) 1996-06-28
HUT74591A true HUT74591A (en) 1997-01-28

Family

ID=22452330

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9600870A HUT74591A (en) 1993-10-04 1994-09-30 O-aryl, o-alkyl, o-alkenyl and o-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5565560A (hu)
EP (1) EP0722448A4 (hu)
JP (1) JPH09503507A (hu)
KR (1) KR960704896A (hu)
CN (1) CN1137275A (hu)
AU (1) AU690157B2 (hu)
BG (1) BG100474A (hu)
BR (1) BR9407720A (hu)
CA (1) CA2172124A1 (hu)
CZ (1) CZ99396A3 (hu)
FI (1) FI961496A (hu)
HU (1) HUT74591A (hu)
LV (1) LV11547B (hu)
NO (1) NO961345L (hu)
NZ (1) NZ275203A (hu)
PL (1) PL313870A1 (hu)
SK (1) SK43096A3 (hu)
WO (1) WO1995009857A1 (hu)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5563172A (en) * 1991-09-05 1996-10-08 Abbott Laboratories Macrocyclic amide and urea immunomodulators
EP0689545A4 (en) * 1993-03-17 1996-04-24 Abbott Lab IMMUNOREGULATORS WITH MACROCYCLIC AMIDE AND UREA
US5693648A (en) * 1994-09-30 1997-12-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity
US6413967B1 (en) * 1995-03-30 2002-07-02 The University Of Virginia Patents Foundation Inhibition of novel calcium entry pathway in electrically non-excitable cells acting as an anti-proliferative therapy
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US5945441A (en) * 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
US6274602B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US20010049381A1 (en) * 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
US6274617B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
US6429215B1 (en) 1998-06-03 2002-08-06 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US7410995B1 (en) 1998-08-14 2008-08-12 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked sulfonamide of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US7265150B1 (en) 1998-08-14 2007-09-04 Gpi Nil Holdings Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds for vision and memory disorders
ATE445838T1 (de) 2001-07-25 2009-10-15 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
AU2007237187B2 (en) * 2002-07-16 2010-08-05 Biotica Technology Limited Production of polyketides
EP1539157B1 (en) 2002-09-18 2013-08-21 Trustees Of The University Of Pennsylvania Rapamycin for use in inhibiting or preventing choroidal neovascularization
DE10250870A1 (de) * 2002-10-31 2004-05-13 Switch Biotech Ag Zusammensetzung enthaltend Aktivatoren von IK-Kaliumkanälen und Calcineurin-Antagonisten und deren Verwendung
CA2539324A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-31 Macusight, Inc. Transscleral delivery
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
CA2571710A1 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
AU2005326322B2 (en) * 2004-07-01 2009-02-05 Yale University Targeted and high density drug loaded polymeric materials
JP2008528491A (ja) 2005-01-20 2008-07-31 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 免疫調節性障害および呼吸器の疾患の処置のための大環状アナログ
BRPI0608152A2 (pt) 2005-02-09 2009-11-10 Macusight Inc formulações para tratamento ocular
US8663639B2 (en) 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
EP2671508B1 (en) 2005-04-28 2020-09-16 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
CA2635797C (en) 2006-02-09 2015-03-31 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
WO2007112052A2 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Macusight, Inc. Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions
CA2663377A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Raptor Pharmaceutical Inc. Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
US10265407B2 (en) 2007-02-15 2019-04-23 Yale University Modular nanodevices for smart adaptable vaccines
US20100151436A1 (en) * 2007-03-02 2010-06-17 Fong Peter M Methods for Ex Vivo Administration of Drugs to Grafts Using Polymeric Nanoparticles
US20080265343A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 International Business Machines Corporation Field effect transistor with inverted t shaped gate electrode and methods for fabrication thereof
WO2010021681A2 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
JP2012526144A (ja) 2009-05-06 2012-10-25 ラボラトリー スキン ケア インコーポレイテッド 活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体を含む経皮送達組成物およびその使用方法
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
EP2841098A4 (en) 2012-04-23 2016-03-02 Allertein Therapeutics Llc NANOPARTICLES FOR THE TREATMENT OF ALLERGIES
EP2981285B1 (en) 2013-04-03 2020-06-03 N-Fold Llc Novel nanoparticle compositions
US9814703B2 (en) 2013-11-14 2017-11-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for treating cancer by activation of BMP signaling
US10981951B2 (en) 2014-01-31 2021-04-20 Mayo Foundation For Medical Education And Research Therapeutics for the treatment of glaucoma
CA3166579A1 (en) * 2020-02-07 2021-08-12 Qlaris Bio, Inc. Improved methods and compositions for cromakalim prodrug therapy

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3244592A (en) * 1962-06-09 1966-04-05 Arai Tadashi Ascomycin and process for its production
US4894366A (en) * 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US4650803A (en) * 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
GB8608080D0 (en) * 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition
GB2212061B (en) * 1987-11-09 1991-08-28 Sandoz Ltd Topical compositions comprising 11,28-dioxa-4-azatricyclo [22.3.1.0(4,9)] octacos-18-ene derivatives
AU630866B2 (en) * 1987-12-09 1992-11-12 Fisons Plc Macrocyclic compounds
DE68921934T2 (de) * 1988-06-29 1995-10-19 Merck & Co Inc Immunsuppressives Agens.
US4981792A (en) * 1988-06-29 1991-01-01 Merck & Co., Inc. Immunosuppressant compound
ATE131536T1 (de) * 1988-08-01 1995-12-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Fr-901154- und fr-901155-derivate, verfahren zu ihrer herstellung
EP0356399A3 (en) * 1988-08-26 1991-03-20 Sandoz Ag Substituted 4-azatricyclo (22.3.1.04.9) octacos-18-ene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU630122B2 (en) * 1988-11-15 1992-10-22 Abbott Laboratories N-arylation of isatins
EP0388152B1 (en) * 1989-03-15 1994-10-12 Merck & Co. Inc. Process for producing an immunosuppressant agent (demethimmunomycin) using a mutant strain of a microorganism
US4987139A (en) * 1989-05-05 1991-01-22 Merck & Co., Inc. FK-520 microbial transformation product
IE64214B1 (en) * 1989-06-06 1995-07-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Macrolides for the treatment of reversible obstructive airways diseases
CA2032159A1 (en) * 1989-06-14 1990-12-15 Andrew J. F. Edmunds Heteroatoms-containing tricyclic compounds
EP0413532A3 (en) * 1989-08-18 1991-05-15 Fisons Plc Macrocyclic compounds
JPH05504944A (ja) * 1989-08-18 1993-07-29 藤沢薬品工業株式会社 巨大環式化合物
GR1001225B (el) * 1989-09-14 1993-06-30 Fisons Plc Νέαι μακροκυκλικαί ενώσεις και νέα μέ?οδος χρήσεως τους.
KR0159766B1 (ko) * 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
DE69021833T2 (de) * 1989-11-09 1996-03-21 Sandoz Ag Heteroatome enthaltende tricyclische Verbindungen.
US5208228A (en) * 1989-11-13 1993-05-04 Merck & Co., Inc. Aminomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
GB8925797D0 (en) * 1989-11-15 1990-01-04 Fisons Plc Compositions
KR0177158B1 (ko) * 1990-03-01 1999-03-20 후지사와 도모기찌로 면역억제 활성을 갖는 트리사이클릭 화합물 함유 용액 제제
US5064835A (en) * 1990-03-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Hydroxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity
JPH05504956A (ja) * 1990-03-12 1993-07-29 藤沢薬品工業株式会社 トリシクロ化合物
IE910847A1 (en) * 1990-03-13 1991-09-25 Fisons Plc Immunosuppressive macrocyclic compounds
US5190950A (en) * 1990-06-25 1993-03-02 Merck & Co., Inc. Antagonists of immunosuppressive macrolides
GB9014136D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclo compounds,a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
CA2044846A1 (en) * 1990-06-25 1991-12-26 Thomas R. Beattie Antagonists of immunosuppressive macrolides
GB2245891A (en) * 1990-07-09 1992-01-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclo compounds
AU8394291A (en) * 1990-08-18 1992-03-17 Fisons Plc Macrocyclic compounds
PT98990A (pt) * 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5143918A (en) * 1990-10-11 1992-09-01 Merck & Co., Inc. Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
US5118678A (en) * 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5250678A (en) * 1991-05-13 1993-10-05 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5162334A (en) * 1991-05-13 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Amino O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynlmacrolides having immunosuppressive activity
US5262533A (en) * 1991-05-13 1993-11-16 Merck & Co., Inc. Amino O-aryl macrolides having immunosuppressive activity
US5118677A (en) * 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
US5189042A (en) * 1991-08-22 1993-02-23 Merck & Co. Inc. Fluoromacrolides having immunosuppressive activity
US5247076A (en) * 1991-09-09 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity
US5252732A (en) * 1991-09-09 1993-10-12 Merck & Co., Inc. D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5208241A (en) * 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity

Also Published As

Publication number Publication date
LV11547B (en) 1997-02-20
CA2172124A1 (en) 1995-04-13
AU8073794A (en) 1995-05-01
PL313870A1 (en) 1996-07-22
US5532248A (en) 1996-07-02
US5565560A (en) 1996-10-15
FI961496A0 (fi) 1996-04-03
BR9407720A (pt) 1997-03-04
BG100474A (en) 1996-12-31
NO961345L (no) 1996-06-03
HU9600870D0 (en) 1996-06-28
NZ275203A (en) 1998-01-26
AU690157B2 (en) 1998-04-23
NO961345D0 (no) 1996-04-02
FI961496A (fi) 1996-04-03
SK43096A3 (en) 1996-10-02
JPH09503507A (ja) 1997-04-08
KR960704896A (ko) 1996-10-09
EP0722448A4 (en) 1998-04-29
CZ99396A3 (en) 1996-09-11
LV11547A (lv) 1996-10-20
WO1995009857A1 (en) 1995-04-13
EP0722448A1 (en) 1996-07-24
CN1137275A (zh) 1996-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT74591A (en) O-aryl, o-alkyl, o-alkenyl and o-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity and pharmaceutical compositions containing them
RU2108338C1 (ru) Имидазолидильный макролид, или его изомеры, или его фармацевтически приемлемая соль, способы его получения и фармацевтическая композиция, обладающая иммунодепрессивной активностью
JPH05247053A (ja) 免疫抑制活性を有するｏ−アリール、ｏ−アルキル、ｏ−アルケニルおよびｏ−アルキニルマクロライド
JPH05194530A (ja) 免疫抑制活性を有するフルオロマクロライド
US5262533A (en) Amino O-aryl macrolides having immunosuppressive activity
JPH05213966A (ja) 免疫抑制活性を有するｎ−ヘテロアリール、ｎ−アルキルヘテロアリール、ｎ−アルケニルヘテロアリールおよびｎ−アルキニルヘテロアリールマクロライド類
SK26094A3 (en) O-heteroaryl-, o-alkylheteroaryl-, o-alkenylheteroaryl- and o-alkylheteroaryl macrolides compounds, the method of their production and pharmaceutical preparations containing those
JPH06104669B2 (ja) 免疫抑制活性を有するアミノマクロライドおよび誘導体
US5693648A (en) O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity
HU218919B (hu) Makrolid tetrahidropiránszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPH04257590A (ja) 免疫抑制活性を有する新規なハロマクロライド及び誘導体
US5877184A (en) Macrolides having immunosuppressive activity
JPH10502058A (ja) アリール、アルキル、アルケニルおよびアルキニルマクロライド
JPH05239064A (ja) 半合成免疫抑制マクロライド
JPH07500352A (ja) マクロライドの糖誘導体
HU211559A9 (hu) Immunszupresszáns hatású imidazolidil-makrolidok Az átmeneti oltalom az 1-13. igénypontokra vonatkozik.
EP0455427A1 (en) Deoxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity
HU211897A9 (hu) Immunoszuppresszív hatással rendelkező D-heteroaril-, Ο-alkil-heteroaril-, O-alkenil-heteroaril- és O-alkinil-heteroaril-makrolidok
LT3533B (en) O-heyteroaryl, o-alkylheteroaryl, o-alkenylheteroaryl and o-alkynylheteroaryl macrolides

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee