HUT73855A

HUT73855A - Delta16 unsaturated c17 heterocyclic steroids useful as steroid c17-20 lyase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and process for their production

Info

Publication number: HUT73855A
Application number: HU9601113A
Authority: HU
Inventors: Joseph P Burkhart; Cynthia P Gates; Norton P Peet
Original assignee: Merrell Pharma Inc
Priority date: 1993-10-27
Filing date: 1994-09-29
Publication date: 1996-09-30
Also published as: AU684844B2; AU7922394A; US5977094A; KR960705838A; GR3030263T3; ZA948310B; CN1046736C; FI961792A0; US5677293A; FI961792L; FI961792A7; AU695341B2; ES2133582T3; CN1133596A; AU3993097A; EP0724591A1; HU9601113D0; CA2173729C; DE69417248D1; ATE177751T1

Description

Feltételezések szerint a prosztata daganatok 75%-a érzékeny az androgén-, közelebbről a tesztoszteron szintre (Van Wanwe, J.P. és Janssen, P.A.J., J. Med. Chem. (1989), 32, 2233]. Bizonyított tény, hogy a szérum tesztoszteron szintek csökkentése alkalmazható az ilyen prosztata daganatok kezelésében. A klinikai gyakorlatban a prosztata daganatok gyógyítását például hereeltávolítással vagy dietil-sztilbösztrolos kezeléssel érik el. Az első kezelési forma azonban gyakran pszichológiailag elfogadhatatlan, a második pedig számtalan mellékhatással jár.

A citokróm P-450-|_7ct monooxigenáz enzimrendszer katalizálja a C₂i szteroidok 17cc-hidroxilezését, és katalizálja a C₁₇.₂₀ kötés oxidatív hasítását is [Blohm, T.R. és társai, Biochem. Biophys. Rés. Commun., (1989), 162, 1571]. Közelebbről, a citokrom P-450_17oí C₁₇.₂₀ szteroid liáz aktivitása katalizálja a pregnenolon és progeszteron (21 szénatomos szteroidok) dehidroepiandroszteronná és androszténdionná (19 szénatomos szteroidok) való átalakulását, mely utóbbiak az androgének, az 5cc-dihidrotesztoszteron és tesztoszteron prekurzorai. Az androszténdion és tesztoszteron viszont az ösztrogének, az ösztron és ösztradiol prekiurzorai. így a C₁₇.₂₀ szteroid liáz gátlása csökkentheti az androgének, valamint az ösztrogének képződését. E hatás felismerésének eredményeképpen kiterjedt kutatások indultak meg a C₁₇.₂₀szteroid liáz enzim hatásos és szelektív inhibitorainak kifejlesztése területén [Laughton, C.A. and Neidle, S., Biochem. Biophys. Rés. Commun., (1990), < j· .·· ...........

··· .* ·

·..· .· .

⁴ · · « . ,

171, 1160]. A C₁₇_2o liáz inhibitorok alkalmasak lehetnek különféle androgén-függő rendellenességek kezelésében. Közelebbről, az ilyen hatású vegyületek alkalmasak lehetnek a prosztata daganat, jóindulatú prosztata hyperplázia, férfi hormon eredetű kopaszság, virilizmus és nők esetén rendellenes szőrösség kezelésében. Emellett a C₁₇.₂₀ liáz inhibitorok használhatók lehetnek ösztrogén-függő rendellenességek, így ösztrogén függő emlő daganatok kezelésében.

Az irodalomban különböző C₁₇ furil szteroidok ismertek. Például, az 1,081,647 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, a 4,259,240 számú (Wiesner és társai); a 3,431,258 számú (Yvon Lefebvre és társai); és a 3,436,390 számú (Yvon Lefebvre és társai) USA-beli szabadalmi leírások ismertetnek ilyen vegyületeket.

A találmány tárgya 17 szénatomos heterociklusos szteroidok, valamint ezeknek a vegyületeknek hatásos C₁₇.₂₀ szteroid liáz inhibitorként való alkalmazása. Emellett a találmány oltalmi körébe tartozik az androgén függő rendellenességek kezelése is.

A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek, ahol

----- jelentése egyes vagy kettős kötés;

X jelentése =0 vagy -OH csoport; és

Y jelentése kénatom, oxigénatom vagy NR általános képletű csoport, ahol

R, Rt és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és gyógyászatilag alkalmazható sóik és/vagy szolvátjaik.

A találmány oltalmi körébe tartozik a C₁₇.₂o szteroid liáz aktivitás gátlására szolgáló eljárás is olyan páciensek esetén, akiknek erre szükségük van, olyan módon, hogy a páciensnek valamely (II) általános képletű vegyület - ahol

62.290/SM — jelentése egyes vagy kettős kötés;

X jelentése =0 vagy -OH csoport; és

W jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol Q jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy gyógyászatilag alkalmazható sója hatásos gátló mennyiségét beadjuk.

A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá a C₁₇.₂o szteroid liáz aktivitás gátlására szolgáló eljárás olyan páciensek esetén, akiknek erre szükségük van, olyan módon, hogy a páciensnek valamely (I) általános képletű vegyület hatásos gátló mennyiségét beadjuk.

A találmány oltalmi körébe tartozik végül a kezelési eljárás androgén függő rendellenességben szenvedő páciensek kezelésére oly módon, hogy a páciensnek valamely (I) vagy (II) általános képletű vegyület hatásos gátló mennyiségét beadjuk.

A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen.

A leírásban használt „1-4 szénatomos alkil” kifejezés 1-4 szénatomos telített egyenes- vagy elágazó láncú szénhidrogén csoportot jelent, ilyen például a metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, η-butil-, i-butil-, stb. csoport. A „halogén” vagy „haló” kifejezés klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.

A „szteroizomer” kifejezés olyan vegyületet jelent, amelyek ugyanolyanatomokból, ugyanolyan kötésekkel épülnek fel, de eltérő háromdimenziós szerkezetekkel, amelyek nem felcserélhetők. A háromdiomenziós szerkezeteket konfigurációknak nevezik.

A szakember számára nyilvánvalóan az (I) és (II) általános képletű vegyületek számos szteroizomer konfigurációkban létezhetnek, ezek mindegyike a találmány oltalmi körébe tartozik.

62.290/SM ⁴ ·····-.·

A „gyógyászatilag alkalmazható só” kifejezés a hatás eléréséhez elegendő mennyiségben beadva gyakorlatilag nem toxikus vegyületeket jelent, amelyek nem mutatnak a bázis formától független szignifikáns farmakológiai hatást. Ilyen sók lehetnek például a következő savak sói: hidrogén-bromid, hidrogén-klorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, hangyasav, ecetsav, propionsav, borkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borostyánkösav, citromsav, aszkorbinsav, cc-keto-glutársav, glutaminsav, aszpartámsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, piruvinsav, fenil-ecetsav, benzoésav, p-amino-benzoésav, antranilsav, p-hidroxi-benzoésav, szalicilsav, hidroxi-etánszulfonsav, etilén-szulfonsav, halogénezett benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav, szulfonilinsav, stb. Ezek a sók hidratált, szolvatált vagy gyakorlatilag vízmentes formábanlétezhetnek. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös gyógyászatilag alkalmazható sói a hidrobromid sók.

A „szolvát” kifejezés valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját jelenti, ahol valamilyen megfelelő oldószer molekulái vannak beépülve a kristályrácsba. Megfelelő oldószer az olyan, amely gyakorlatilag nem toxikus a kívánt hatás eléréséhez szükséges dózisban beadott szolvát esetében.

Az általános szteroid vázat és számozást az A szerkezettel jellemezzük.

Az (la) és (Ib) általános képletekkel jellemzett (I) általános képletű vegyületeket az I. és II. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A szubsztituensek jelentése, hacsak más jelölés nincs, az előzőekben megadott. A reagensek és kiindulási anyagok a szakember számára könnyen hozzáférhető vegyületek.

Az I. reakcióvázlat, A lépésében az (1) képletű szteroidot brómozási reakciónak vetjük alá a (2) képletű brómozott szteroid keletkezése közben.

62.290/SM

Például, valamilyen megfelelő (1) képletű szubsztituált szteroidot, így pregnenolont valamilyen megfelelő szerves oldószerben, így metanolban feloldunk és feleslegben vett réz (ll)bromiddal kezeljük. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt kb. 2-24 órán át forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet szűrjük és a terméket ismert módon, így extraktív módszerekkel és átkristályosítással izoláljuk és tisztítjuk. Például, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot valamilyen megfelelő szerves oldószerben, így metilén-kloridban feloldjuk és a szerves elegyet vízzel hígítjuk, vízzel, félig telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és sós vízzel mossuk. A szerves fázist ezután valamilyen megfelelő szárítószerrel, így vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot ezután egy megfelelő szerves oldószerben, így acetonból átkristályosítva kapjuk meg a (2) képletű brómozott szteroidot.

Az I. reakcióvázlat, B lépésében a (2) képletű brómozott szteroidot ciklizációs/eliminációs reakciónak vetjük alá valamilyen megfelelő karbamiddal, tio-karbamiddal vagy guanidinnel kezelve, így megkapjuk az (la) általános képletű 17 szénatomos heterociklusos szteroidot, ahol X jelentése az (I) általános képletű vegyületben hidroxilcsoport. Megfelelő karbamidok, tio-karbamidok vagy guanidin a karbamid, tio-karbamid, guanidin, 1-metil-2-tio-karbamid, benzil-karbamid, 1 -etil-guanidin, stb.

Például, a (2) képletű brómozott szteroidot valamilyen megfelelő szerves oldószerben, így etanolban szuszpendáljuk. A szuszpenziót feleslegben vett valamilyen megfelelő karbamiddal, tio-karbamiddal vagy guanidinnel kezeljük és visszafolyató hűtő alatt kb. 1,5 órán át forraljuk. A visszafolyató hűtő alatti forralás alatt az oldószernek kb. a felét ledesztilláljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és a kapott szilárd anyagot valami

62.290/SM lyen megfelelő szerves oldószerrel, így etanollal mossuk. A kapott szilárd anyagot nagy vákuumban szárítva megkapjuk a 17 szénatomos heterociklusos szteroidot (la).

Az I. reakcióvázlat, C lépésében az (la) általános képletű 17 szénatomos heterociklusos szteroidot az (Ib) általános képletű 17 szénatomos heterociklusos szteroid keton származékká oxidáljuk.

Például eljárhatunk úgy, hogy oxalil-kloridot feloldunk valamilyen megfelelő szerves oldószerben, így metilén-kloridban inért atmoszférában, így nitrogéngáz alatt. Az oldatot kb. -55°C hőmérsékletre hűtjük és kb. 1,2 ekvivalens dimetil-szulfoxidot adunk hozzá cseppenként, keverés közben. Kb. 3 percig tartó keverés után kb. 0,33 ekvivalens (la) általános képletű 17 szénatomos heterociklusos szteroidot adunk hozzá, amelyet valamilyen megfelelő szerves oldószerkeverékben, így metilén-klorid/dimetil-szulfoxid 2/1 arányú keverékében feloldottunk. Az (la) általános képletű vegyületet tartalmazó oldatot cseppenként adjuk a reakcióelegyhez. Miután a beadagolást befejeztük, a reakcióelegyet -55°C hőmérsékleten kb. 30 percig keverjük. Feleslegben vett valamilyen megfelelő bázist, így trietil-amint adunk hozzá és kb. 5 percig tartó keverés után a reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. A terméket ezután ismert módon izoláljuk és tisztítjuk, így extraktív módszerek és gyors kromatográfia alkalmazásával. Például, a reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk, híg nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot ezután gyors kromatográfiával tisztítjuk valamilyen megfelelő szerves oldószer eluens keveréket alkalmazva, ilyen például az etil-acetát/hexán szilikagél, stacioner fázison. A tisztított terméket ezután valamilyen megfelelő oldószerelegyből, így etil-acetát/hexán elegyböl átkristá

62.290/SM lyosítva kapjuk meg az (Ib) általános képletű 17 szénatomos heterociklusos szteroid vegyületet.

A II. reakcióvázlatban az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek alternatív előállítását ismertetjük a (3) képletű vegyületből kiindulva.

Például, a II. reakcióvázlat, A lépésében egy (3) képletű megfelelően szubsztituált szteroidot, így 16-dehidro-pregnenolont feloldunk valamilyen megfelelő szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban és feleslegben vett

5,5-dibróm-karbitursavval kezeljük. Ezt követően koncentrált vizes hidrogén-bromidot adunk a reakcióelegyhez és visszafolyató hűtő alatt kb. 1 órán át forraljuk. Hűtés után a reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk. A terméket ismert módon, így extraktív módszerekkel és átkristályosítással izoláljuk és tisztítjuk, amint azt az I. reakcióvázlat, A lépésében ismertettük. Ilyen módon a (4) képletű brómozott szteroidot kapjuk meg.

All. reakcióvázlat, B lépésében a (4) képletű brómozott szteroidot ciklizációs reakciónak vetjük alá valamilyen megfelelő karbamiddal vagy tio-karbamiddal kezelve az (la) általános képletű 17 szénatomos heterociklusos szteroid keletkezése közben, ahol X jelentése az (I) általános képletben hidroxilcsoport.

Például, a (4) képletű brómozott szteroidot valamilyen megfelelő szerves oldószerben, így etanolban szuszpendáljuk. Feleslegben vett valamilyen megfelelő karbamidot vagy tio-karbamidot adunk hozzá és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt kb. 1 órán át forraljuk. A visszafolyató hűtő alatti forralás alatt az oldószernek kb. a felét ledesztilláljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szilárd anyagot etanollal mossuk, nagy vákuumban szárítjuk és valamilyen megfelelő oldószerben, így etanolból átkristá

62.290/SM lyosítva megkapjuk az (la) általános képletű 17 szénatomos heterociklusos szteroidot.

Az (la) általános képletű 17 szénatomos heterociklusos szteroidot ezután az (Ib) általános képletű 17 szénatomos heterociklusos szteroiddá oxidálhatjuk az I. reakcióvázlat, C lépésében ismertetettek szerint eljárva.

A (II) általános képletű vegyületeket a III. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Minden szubsztituens jelentése, hacsak más jelölés nincs, az előzőekben megadott. A reagensek és a kiindulási anyagok a szakember számára könnyen rendelkezésre álló vegyületek.

A III. reakcióvázlat, A lépésében az (5) képletű szteroid 3-hidroxi szubsztituensét védjük valamilyen megfelelő védőcsoporttal a (6) általános képletű védett szteroid keletkezése közben. Megfelelő védőcsoportok a (T.W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc.,

1981.2. fejezet) irodalomban ismertetett csoportok.

Például az (5) képletű szteroidot, így dehidro-izo-androszteront feloldunk valamilyen megfelelő szerves oldószerben, így dimetil-formamidban inért atmoszférában, így nitrogéngáz alatt. Ekvivalens mennyiségű megfelelő védőcsoport reagenst, így terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk az oldathoz. Kis feleslegben vett valamilyen megfelelő szerves fázist adunk a reakcióelegyhez, ilyen bázis lehet a trietil-amin katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridin társaságában. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1-2 napon át keverjük. A kapott terméket ismert módon izoláljuk és tisztítjuk, így extraktív módszerekkel és gyors kromatográfiával. Például, a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. A szilárd anyagot ezután valamilyen megfelelő szerves oldószerben, így etil-acetátban feloldjuk, híg hidrogén-kloriddal, félig telített nátrium-hidrogénkarbonáttal, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, víz62.290/SM

mentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot ezután gyors kromatográfiával tisztítjuk valamilyen megfelelő eluens segítségével, ilyen lehet az etil-acetát/hexán elegy valamilyen megfelelő stacioner fázison, így szilikagélen. Ilyen módon kapjuk meg a (6) általános képletű védett szteroid származékot.

Alii, reakcióvázlat, B lépésében a (6) általános képletű védett szteroidot addíciós reakcióban egy W képletű heterociklusos vegyülettel reagáltatjuk a (7) általános képletű 17 szénatomos heterociklusos szteroid keletkezése közben.

Például feleslegben vett megfelelően szubsztituált heterociklusos vegyületet feloldjuk valamilyen megfelelő vízmentes szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban inért atmoszférában, így nitrogén gázban. Megfelelően szubsztituált heterociklusos vegyületek lehetnek például a tiofén, furán, 3-bróm-tiofén, 3-bróm-furán, stb. Valamilyen megfelelő alkil-lítiumot, így n-butil-lítiumot adunk cseppenként a reakcióelegyhez -78°C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten a megfelelő lítiumozott heterociklusos vegyület előállítása céljából. A reakcióelegyet ezután kb. 15 percig keverjük és a (6) általános képletű védett szteroidot, amelyet az előző A lépésben állítottunk elő, hozzáadjuk a reakcióelegyhez. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a lítiumozott heterociklusos vegyület oldatát adjuk a (6) általános képletű védett szteroid oldatához -78°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet kb. 4 órán át keverjük, majd a kapott terméket ismert módon izoláljuk és tisztítjuk, így extraktív módszerekkel és gyors kromatográfiával. Például, a reakcióelegyet valamilyen megfelelő szerves oldószerrel, így dietil-éterrel hígítjuk, híg sósavval, telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot gyors kromatográfiával tisztítjuk valami62.290/SM

- 10 lyen megfelelő eluens, így etil-acetát/hexán alkalmazásával egy megfelelő stacioner fázison, így szilikagélen a (7) általános képletű 17 szénatomos heterociklusos szteroid keletkezése közben.

A III. reakcióvázlat, C lépésében a (7) általános képletű 17 szénatomos heterociklusos szteroidot egy dehidratációs/védőcsoport eltávolítás! reakciónak vetjük alá a (lla) általános képletű dehidratált/védőcsoport nélküli 17 szénatomos szteroid keletkezése közben.

Például, a (7) általános képletű 17 szénatomos heterociklusos szteroidot feleslegben vett 1,4-dioxános 4 normál hidrogén-kloridban feloldjuk nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet 30 perctől 4 óráig terjedő időtartamban keverjük és a terméket ismert módon izoláljuk és tisztítjuk, így extraktív módszerekkel és gyors kromatográfiával vagy átkristályosítással. Például, a reakcióelegyet megfelelő szerves oldószerrel, így metilén-kloriddal hígítjuk, telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot valamilyen megfelelő oldószerben való átkristályosítással tisztíthatjuk, ilyen megfelelő oldószer lehet a vizes metanol vagy a vizes aceton. így megkapjuk a (lla) általános képletű dehidratált/védőcsoport nélküli 17 szénatomos heterociklusos szteroidot. Alternatív módon a maradékot gyors kromatográfiával is tisztíthatjuk valamilyen megfelelő eluens, így etil-acetát/hexán alkalmazásával egy megfelelő stacioner fázison, így szilikagélen, így megkapjuk a (lla) általános képletű dehidratált/védőcsoport nélküli 17 szénatomos heterociklusos szteroidot.

Alii, reakcióvázlat, B lépésében a (lla) általános képletű dehidratált/védőcsoport nélküli 17 szénatomos heterociklusos szteroid 3-hidroxi védőcsoportját oxidáljuk, így megkapjuk a (llb) általános képletű 17 szénatomos hetero62.290/SM

- 11 * · • 4 ··· • 4 ·· 4· ··* • 9

». ··· ciklusos szteroid 3-keton származékát analóg módon az I. reakcióvázlat, C lépésében leírtakkal.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) és (II) általános képletnek megfelelő sztereoizomerek a szakember számára könnyen előállíthatok.

Az alább következő példák az I. II. és III. reakcióvázlatokat illusztrálják anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. Az alább következő példákban a következő kifejezéseket használjuk: „ekv.” = ekvivalens; „g” = gram; „mg” = milligram; „mmol” = millimól; „ml” = milliliter; „°C” = Celsius fok; „TLC” = vékonyréteg kromatográfia; „R_f” = retenciós faktor és ,,δ„ = milliomod rész a negatív mezőben tetrametil-szilánból.

1a példa (3B)-17-(2-amino-4-tiazolil)-androszta-5,16-dién-3-ol.HBI.CH₃CH?OH

I. reakcióvázlat, A lépés:

1,58 g (5,00 mmol) pregnenolont 180 ml metanolban feloldunk és 6,7 g (30,0 mmol) réz(ll)bromiddal kezeljük. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 24 órán át forraljuk. Lehűtés után szűrjük és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A maradékot 75 ml metilén-kloridban feloldjuk és 125 ml vízzel mossuk. A vizes fázist 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és 2 x 100 ml félig telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentrálva 2,3 g sárga olajos habot kapunk. Ezt acetonból való átkristályosítással tisztítva 428 mg 21-bróm-3E-hidroxi-17a-metoxi-5-pregnén-20-ont kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában [Numazawa, M. Nagaoka, M., J. Org, Chem. (1985), 50, 81].

62.290/SM *·^: “·: nr

12- ··· ·· ·

I. reakcióvázlat, Β lépés:

638 mg (1,50 mmol) 21-bróm-3E-hidroxi-17a-metoxi-5-pregnén-20-ont ml etanolban szuszpendálunk és 126 mg (1,65 mmol) tio-karbamidot adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 1,5 órán át forraljuk, miközben az oldószer felét ledesztilláljuk. Hagyjuk a reakcióelegyet lehűlni szobahőmérsékletre, majd szűrjük. A csapadékot 2 x 1 ml etanollal mossuk. A kapott fehér szilárd anyagot nagy vákuumban szárítjuk, így 369 mg cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 255-260°C (bomlás).

Elemanalízis eredmények a C₂2H3oN20S.HBr.CH3CH₂OH összegképletre: számított: C, 57.94; H, 7.49; N, 5.63; S, 6.44;

talált: C, 57.54; H, 7.31; N, 5.66; S, 6.84;

C, 57.61; H, 7.35; N, 5.65.

1b példa (3B)-17-(2-amino-4-tiazolil)-androszta-5,16-dién-3-ol.HBr.CH2CH2OH

II. reakcióvázlat, A lépés:

5,00 g (15,90 mmol) 16-dehidro-pregnenolont és 4,55 g (15,90 mmol)

5,5-dibróm-barbitursavat 60 ml tetrahidrofuránban feloldunk. Vizes hidrogén-bromidot adunk az oldathoz (100 μΙ, 48%-os oldat) keverés közben és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk. Lassan lehűtjük, majd vákuumban koncentrálva egy barnás olajos habot kapunk. A maradékot 350 ml metilén-kloridban feloldjuk, 2 x 200 ml 50%-os telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, 125 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentrálva 6,53 g 21-bróm-3R-hidroxi-pregna-5,16-dién-20-on narancssárga barna szilárd anyag formájában, amelyet enyhén szennyez a kiindulási anyag.

62.290/SM

II. reakcióvázlat, B lépés:

mmol 21-bróm-3B-hidroxi-pregna-5,16-dién-20-ont 260 ml etanolban szuszpendálunk és 1,33 g (17,5 mmol) tio-karbamidot adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk, mialatt az oldószernek közelítőleg a felét ledesztilláljuk. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre. A kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és nagy vákuumban szárítva 3,62 g cím szerinti vegyületet kapunk fényes sárga szilárd anyag formájában. A szűrletet kb. 20 ml-re koncentrálva egy második anyalúgot kapunk, amelyet nagyvákuumban szárítunk és egyesítjük az előzőleg kapott anyaggal összesen 4,25 g cím szerinti vegyületet nyerve. Ezt a cím szerinti vegyületet etanolból átkristályosítva 2,77 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 258-260°C (bomlás).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.85 (széles szinglet, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.28 (dd, 1H, J=1.9, 3.3 Hz), 5.29 (széles dublet, 1H, J=4.7 hz), 3.43 (q, 2H, J=7.0 Hz), 3.323.18 (m, 1H), 1.05 (t, 3H, J=7.0), 0.99 (s, 3H), 0.94 (s, 3H);

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 169.4, 142.5, 141.6, 135.6, 131.0, 120.1, 102.0, 69.9,

56.4, 55.9, 49.7, 46.1,42.2, 36.8, 36.2, 34.4, 31.1,31.2, 30.8, 29.7, 20.4, 19.0,

18.5, 15.8;

MS (CI,CH₄) m/z (rel. intenzitás) 371 (MH⁺, 76), 370 (33), 369 (34), 353 (100), 83 (26, 81 (27).

2. példa

17-(2-amino-4-tiazolil)-androszta-5,16-dién-3-on

I, reakcióvázlat, C lépés:

8,86 ml 2,0 molos metilén-kloridos (17,73 mmol) oxalil-kloridot 65 ml metilén-kloridban feloldunk nitrogén atmoszférában és az oldatot -55°C hőmér62.290/SM

- 14 sékletre hűtjük. Ezt követően 1,47 ml (20,68 mmol) dimetil-szulfoxidot adunk hozzá cseppenként és 3 órán át keverjük. Ezután 2,94 g (5,91 mmol) az 1a vagy 1b példában leírtak szerint előállított ^)-17-(2-amino-4-tiazolil)androszta-5,16-dién-3-ol-HBr.CH₃CH₂OH 20 ml metilén-kloridban és 10 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez lassan 4 percen át és az elegyet 30 percig keverjük. Ezután 5,77 ml (41,36 mmol) trietil-amint adunk a reakcióelegyhez és 5 perces keverés után a reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Ezt követően 180 ml metilén-kloriddal hígítjuk és 4 x 225 ml híg nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és 200 ml 3/1 arányú telített nátrium-klorid/telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentrálva egy barna habot kapunk. Ezt gyors kromatográfíával (etilacetát/hexán szilikagél) tisztítjuk, majd etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva nagy vákuumban 56°C hőmérsékleten 2 órán át tartó szárítás után 135 mg cím szerinti vegyületet kapunk világos narancssárga szilárd anyag formájában. R_f = 0,38 50% etil-acetát/hexán, szilicium-dioxid, SiO₂;

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 6.85 (széles szinglet, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.06 (széles triplet, 1H, J=1.9, 3.0 Hz), 5.35-5.31 (m, 1H), 3.43 (dq, 1H, J= 2.6, 15.9 Hz), 2.67 (dd, 1H, J=1.8, 16.0 Hz), 1.21 (s, 3H), 0.97 (s, 3H);

MS (CI/CH₄) m/z (rel. intenzitás) 369 (MH⁺, 100), 368 (23);

HRMS C₂₂H₂₉N₂OS (MH⁺) számított 369.2000, megfigyelt 369.1989.

62.290/SM

3. példa (3B)-17-[2-(metil-amino)-4-tiazolil]-androszta-5,16-ol.HBr

I, reakcióvázlat, B lépés:

250 mg (0,59 mmol) az 1á példa A lépésében leírtak szerint előállított 21-bróm-3B-hidroxi-17a-metroxi-5-pregnén-20-ont 15 ml absz. etanolban szuszpendálunk, 64 mg (0,71 mmol) 1-metil-2-tio-karbamidot adunk hozzá és 75 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, miközben az oldószert kb. 7 mire koncentráljuk. Ezt követően még egy további órán át forraljuk az elegyet visszafolyató hűtő alatt. Ezután hagyjuk a reakcióelegyet lehűlni szobahőmérsékletre, szűrjük és a csapadékot 2 x 1 ml etanollal mossuk. A kapott fehér szilárd anyagot egyesítjük és nagy vákuumban szárítva 152 g cím szerinti vegyületet kapunk hidrogén-bromid só formájában, melynek olvadáspontja 256259°C (bomlás).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 6.86 (széles szinglet, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.38 (dd, 1H, J=1.9, 3.1 Hz), 5.30 (széles dublet, 1H, J=4.9 Hz), 3.33-3.20 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.95 (s, 3H);

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 169.3, 142.7, 141.6, 135.6, 131.5, 120.1, 101.7, 69.9,

45.5, 49.8, 46.3, 42.2, 36.8, 36.2, 34.4, 32.5, 31.4, 31.2, 30.9, 29.8, 20.5, 19.0; MS (CI/CH₄) m/z (rel. intenzitás) 385 (MH⁺, 80), 367 (100), 83 (58), 81 (60); HRMS C₂₂H₃₃N₂O₆ (MH⁺) számított 385.2314, megfigyelt 385.2296.

62.290/SM

···

4. példa

17-[2-(metil-amino)-4-triazolill-androszta-5,16-dién-3-on

I. reakcióvázlat, C lépés:

A 2. példában ismertetettek szerint eljárva a cím szerinti vegyületet a

3. példában előállított (3B)-17-[2-(metil-amino)-4-tiazolil]-androszta-5,16-dién-3-ol.HBr-ból állítjuk elő.

5. példa (3B)-17-(2-amino-4-oxazolil)-androszta-5,16-dién-3-ol.HBr

I. reakcióvázlat, B lépés:

1,50 mmol 1a példa szerint előállított 21-bróm-3ft-hidroxi-17a-metoxi-5-pregnén-20-ont 25 ml etanolban szuszpendáljuk és 1,65 mmol karbamidot adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 1,5 órán át forraljuk, miközben az oldószer felét ledesztilláljuk. Hagyjuk a reakcióelegyet lehűlni szobahőmérsékletre, majd szűrjük. A csapadékot etanollal mossuk és a kapott szilárd anyagot nagy vákuumban mosva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

6. példa

17-(2-amino-4-oxazolil)-androszta-5,16-dién-3-on

I. reakcióvázlat, C lépés:

A 2. példában ismertetettek szerint eljárva a cím szerinti vegyületet az 5. példában előállított ^)-17-(2-amino-4-oxazolil)-androszta-5,16-dién-3-ol.HBrból állítjuk elő.

62.290/SM ··«

7. példa (3B)-17-(2-amino-4-imidazolil)-androszta-5,16-dién-3-ol.HBr

I. reakcióvázlat, B lépés:

1,50 mmol az 1a példa szerint előállított 21-bróm-3B-hidroxi-17a-metoxi-5-pregnén-20-ont 25 ml etanolban szuszpendálunk és 1,65 mmol guanidint adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 1,5 órán át forraljuk, miközben az oldószer felét ledesztilláljuk. Ezt követően hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűlni és szűrjük. A csapadékot etanollal mossuk és a szilárd anyagot nagy vákuumban szárítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

8. példa

17-(2-amino-4-imidazolil)-androszta-5,16-dién-3-on

I. reakcióvázlat, C lépés:

A 2. példában ismertetettek szerint eljárva a cím szerinti vegyületet a 7. példában előállított (3B)-17-(2-amino-4-indazolil)-androszta-5,16-dién-3-ol.HBrból állítjuk elő.

9. példa (3-)-17-(2-tienil)-androszta-5,16-dién-3-ol

III, reakcióvázlat, A lépés:

10,0 g (34,67 mmol) dehidro-izo-androszteront 150 ml dimetil-formamidban feloldunk, nitrogén atmoszférában. Ezt követően 5,23 g (34,67 mmol) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot, 5,32 ml (38,14 mmol) trietil-amint és katalitikus mennyiségű 0,21 g (1,73 mmol) 4-dimetil-amino-piridint adunk hozzá keverés közben szobahőmérsékleten. Két nap eltelte után a reakcióelegyet erőteljesen kevert 21,5 liter vízbe öntjük. A kapott fehér szilárd anyagot szűrjük és 2 x 50 ml vízzel mossuk. A szilárd anyagot 350 ml etil-acetátban feloldjuk és 2 x 150

62.290/SM

- 18 ml 0,5 normál hidrogén-kloriddal, 2 x 150 ml félig telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot gyors kromatográfiával tisztítjuk (etil-acetát/hexán 15/85, szilikagél) 12,6 g (3β)-3-{[(1, 1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi}-androszt-5-én-17-ont nyerünk fehér szilárd anyag formájában. R_f = 0.78 (etilacetát/hexán; 1:1, szilikagél), olvadáspont: 146-148°C.

Ili, reakcióvázlat, B lépés:

0,66 ml (8,25 mmol) tiofént 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk nitrogén atmoszférában. Lassan hozzáadunk 4,69 ml N-butil-lítiumot (1,6 molos hexános oldat, 7,5 mmol), keverés közben (exoterm reakció). Szobahőmérsékleten 15 percig keverjük a reakcióelegyet és 604 mg (1,50 mmol), az előző A lépésben előállított (3β)-3-{[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi}-androszt-5-én-17-ont adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd 100 ml dietil-éterrel hígítjuk. Ezt követően 45 ml 0,5 normál sósavval, 45 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd 30 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot gyors kromatográfiával tisztítjuk (etil-acetát/hexán 10:90, szilikagél), majd vizes acetonból átkristályosítva (3β,17β)-3-{[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi}-17-(2-tienil)-androszt-5-én-17-olt kapunk kék szilárd anyag formájában. R_f = 0.27 (etil-acetát/hexán, 1:9, szilikagél), olvadáspont: 164-168°C.

Ili, reakcióvázlat, C lépés:

0,22 g (0,45 mmol) III. reakcióvázlat, B lépésében előállított (3β,17β)-3-{[(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi}-17-(2-tienil)-androszt-5-én-17-olt 4 normál sósavval összekeverjük 4 ml 1,4-dioxánban, nitrogén atmoszférában. A reak62.290/SM cióelegyet 25 percen át keverjük szobahőmérséleten. Ezt követően a reakcióelegyet 50 ml:30 ml összetételű metilén-klorid/telített nátrium-hidrogénkarbonát elegybe öntjük és a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist 2 x 30 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, 25 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot gyors kromatográfiával tisztítjuk (etil-acetát/hexán, 30:70, szilikagél), így 0,11 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. R_f = 0.39 (etil-acetát/hexán, 35:65, szilikagél), olvadáspont: 190-195°C (bomlással).

¹H NMR (CDCI₃) δ 7.14 (dd,1H, J=1.0, 5.1 Hz), 7.03 (széles dublet, 1H, J=3.5 Hz), 6.97 (dd, 1H, J=3.6, 5.1 Hz), 5.98 (dd, 1H, J=2.0, 3.2Hz), 5.41-5.37 (m, 1H), 3.60-3.47 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.03 (s, 3H);

MS (CI/CH4) m/z (rel. intenzitás) 355 (MH⁺, 75), 337 (100).

10. példa

17-(2-tienil)-androszta-5,16-dién-3-on

III, reakcióvázlat, D lépés:

A 2. példában ismertetettek szerint eljárva a cím szerinti vegyületet a 9. példában előálított ^)-17-(t-tienil)-androszta-5,16-dién-3-olból állítjuk elő.

11. példa (3β)-17-(2-furanil)-androszta-5,16-dién-3-ol

III, reakcióvázlat, B lépés:

0,60 ml (8,25 mmol) furánt 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk nitrogén atmoszférában és kb. 0°C-ra hütjük. Lassan 4,69 ml N-butil-lítiumot adunk az oldathoz (1,6 molos hexános oldat, 7,5 mmol). 5 perc múlva az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük. 15 perces szobahőmérsékleten való tartózkodás után 604 mg (1,50 mmol) a 9. példa A lépésében előállított (3β)-3-{[(1,1 62.290/SM t

- 20 -dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi}-androszt-5-én-17-ont adunk a reakcióelegyhez 6 ml tetrahidrofuránban feloldva keverés közben. 2 óra múlva a reakcióelegyet 100 ml dietil-éterrel hígítjuk és 45 ml 0,5 normál sósavval, 2 x 45 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd 45 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot gyors kromatográfiával tisztítjuk (etil-acetát/hexán, 1:9, szilikagél), majd vizes metanolból átkristályosítjuk és nagy vákuumban etanolban 3 órán át tartó visszafolyató hűtő alatti forralással szárítjuk. így 302 mg (3β, 17β)-3-{[(1,1-dimetíl-etil)-dimetil-szililj-oxi}-17-(2-furanil)-androszt-5-én-17olt kapunk. R_f = 0.25 (etil-acetát/hexán, 1:9, szilikagél), olvadáspont 129133°C.

Ili, reakcióvázlat, C lépés:

mmol III. reakcióvázlat, B lépése szerint előállított (3β, 17β)-3-{[(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi}-17-(2-furanil)-androszt-5-én-17-olt 15 ml 1,4-dioxános 4 normál hidrogén-klorid oldattal összekeverjük, nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet 20 percen át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután metilén-klorid/telített nátrium-hidrogénkarbonát 200 ml:100 ml arányú elegyébe öntjük és a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist 100 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát, 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyors kromatográfiával tisztítjuk (etil-acetát/hexán, 25:75, szilikagél), így 0,75 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. R_f = 0,24 etil-acetát/hexán, 3:7, szilikagél). Olvadáspont 105-116°C.

¹H NMR (CDCIJ δ 7.35 (d,1H, J=1.8 Hz), 6.36 (dd, 1H, J=1.8, 3.3 Hz), 6.27 (d, 1H, J=3.3 Hz), 6.07 (dd, 1H, J=2.1, 3.3 Hz)5.41-5.36 (m, 1H), 3.61-3.48 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.99 (s, 3H);

62.290/SM • · · · · ··· · · ♦ · ··· • · · · · · • · · ·· ·· ·· · · ·

MS (CI/CH4) m/z (rel. intenzitás) 339 (MH⁺, 55), 338 (42), 337 (36), 321 (100); HRMS C₂₃H₃₁O₂ (MH⁺) számított 339.2324, megfigyelt 339.2328.

12. példa

17-(2-furanil)-androszta-5,16-dién-3-on

III, reakcióvázlat, D lépés:

A 2. példában ismertetettek szerint eljárva a cím szerinti vegyületet a 11. példában előállított (3B)-17-(2-furanil)-androszta-5,16-dién-3-olból állítjuk elő.

13. példa

^)-17-(3-tienil)-androszta-5,16-dién-3-ol

III, reakcióvázlat, B lépés:

7,81 ml N-butil-lítiumot (1,6 molos hexános oldat, 12,5 mmol) 20 ml tetrahidrofuránban feloldunk nitrogén atmoszférában és -78°C-ra hűtjük. Ezt követően cseppenként 1,17 ml (12,5 mmol) 3-bróm-tiofén oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 30 percet át keverjük, majd 1,01 g (2,50 mmol) a 9. példa A lépésében előállított (3β)-3-{[(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi}-androszt-5-én-17-on 20 ml tetrahidrofuránban feloldott előre -78°C-ra hűtött oldatát adjuk hozzá.

1,5 óra múlva a reakcióelegyet 150 ml:65 ml arányú dietil-éter/0,5 normál hidrogén-klorid elegybe öntjük és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist 50 ml 0,5 normál sósavval, 20 ml telített hátrium-hidrogénkarbonát oldattal és 25 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk (etil-acetát/hexán, 1:9, szilikagél), így 0,88 g (3β,17β)-3-{[(1,1-dimetil-etil)-dimetil-sziIil]-oxi}-17-(3-tienil)-androszt-5-én-17-olt kapunk fehér szilárd anyag formájában. R_f = 0,25 (etil-acetát/hexán, 1:9, szilikagél), olvadáspont 176-178°C.

62.290/SM

- 22 ·· ·· ··«·· • · · · · ··· ··· · · • · · · · • · · · · · ·

III, reakcióvázlat, C lépés:

0,25 g (0,51 mmol) a III. reakcióvázlat, B lépésében előállított (3β,17β)-3-{[(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi}-17-(3-tienil)-androszt-5-én-17-olt 5 ml

1,4-dioxános 4 normál hidrogén-klorid oldattal összekeverünk nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet 40 percig keverjük szobahőmérsékleten. Ezt követően 35 ml metilén-kloriddal meghígítjuk. Ezután 50 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, 30 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonból való átkristályosítással tisztítjuk, így 0,123 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. R_f = 0.35 (etil-acetát/hexán, 35:63, szilikagél), olvadáspont 215-219°C.

¹H NMR (CDCI₃) δ 7.26-7.23 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 5.93 (dd, 1H, J=1.9, 3.2 Hz), 5.42-5.36 (m, 1H), 3.61-3.43 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.03 (s, 3H);

MS (CI/CH4) m/z (rel. intenzitás) 355 (MH⁺, 77), 354 (35), 353 (25), 337 (100).

14. példa

17-(3-tienil)-androszta-5,16-dién-3-on

III, reakcióvázlat, D lépés:

A 2. példában ismertetett módon a cím szerinti vegyületet a 13. példában előállított ^)-17-(3-tienil)-androszta-5,16-dién-3-olból kiindulva állítjuk elő.

15. példa

OBj-IZ-Q-furaniD-androszta-Sje-dién-S-ol

III, reakcióvázlat B lépés:

15,63 ml N-butil-lítiumot (1,6 molos hexános oldat, 25,00 mmol) 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk nitrogén atmoszférában és -78°C-ra

62.290/SM

- 23 • ·· ·· ········ • · · · · · · • ··· ··· · ··· • · · · · · · ··· ·· ·· · · ··· lehűtjük. Ezután cseppenként 2,25 ml (25,00 mmol) 3-bróm-furán oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük és 2,01 g (5,00 mmol) 9. példa A lépése szerint előállított (3β)-3-{[(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi}-androszt-5-én-17-on 40 ml tetrahidrofuránban készült előzőleg -78°C-ra hűtött oldatát adjuk a reakcióelegyhez. 1,5 órán át keverjük és 300 ml: 125 ml arányú dietil-éter/0,5 normál sósav elegybe öntjük. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist 125 ml 0,5 normál sósavval, 3 x 75 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd 75 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot gyors kromatográfiával tisztítjuk (etil-acetát/hexán, 10:90, szilikagél), így 2,03 g terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. A termék 0,121 g-ját vizes acetonból átkristályosítva 0,12 g (3β, 17β)-3-{[(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi}-17-(3-furanil)-androszt-5-én-17-olt kapunk fehér szilárd anyag formájában. R_f = 0,19 (etil-acetát/hexán, 1:9, szilikagél), olvadáspont 156-158°C.

Ili, reakcióvázlat, C lépés:

2,50 g (5,31 mmol) a III. reakcióvázlat, B lépésében előállított (3β,17β)-3-{[(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi}-17-(3-furanil)-androszt-5-én-17-olt 35 ml

1,4-dioxános 4 normál sósavval összekeverjük nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet 40 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 150 ml metilénkloriddal meghígítjuk. A szerves fázist 35 ml vízzel, 2 x 50 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, 30 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban koncentráljuk. A maradékot gyors kromatográfiával tisztítjuk (etil-acetát/hexán, 3:7, szilikagél), így 1,05 g terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. 4 órán át tartó, visszafolyató hűtő alatti, etanolban történő forralás után a termék egy részét vizes acetonból átkristályosítjuk és nagy vákuumban szárítjuk. így megkapjuk a

62.290/SM i í • ·· · · ·······« • · a · · · · _ 9/1 a ··· ··· · ··· ······· ··· ·· · · ·· ··« cím szerinti vegyületet fehér kristályos szilárd anyag formájában. R_f = 0,43 (etilacetát/hexán, 35:65, szilikagél), olvadáspont 186-189°C.

¹H NMR (CDCI₃) δ 7.47 (széles szinglet, 1H), 7.36 (t, 1H, J=1.7 Hz), 6.48 (dd, 1H, J=0.8, 1.8 Hz), 5.83 (dd, 1H, J=1.9, 3.2 Hz), 5.41-5.37 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.96 (s, 3H);

MS (CI/CH4) m/z (rel. intenzitás) 339 (MH⁺, 68), 338 (55), 337 (28), 321 (100); HRMS C₂3H₃₁O₂ (MH⁺) számított 339.2324, megfigyelt 339.2304.

16. példa

17-(3-furanil)-androszta-5,16-dién-3-on

III, reakcióvázlat, D lépés:

A 2. példában ismertetettek szerint eljárva a 15. példában előállított (3β)-17-(3-furanil)-androszta-5,16-dién-3-olból kiindulva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

A találmány oltalmi körébe tartozik az eljárás c₁₇.₂₀ steroid liáz aktivitás gátlására olyan páciensek esetében, akinek erre szüksége van, olyan módon, hogy a páciensnek valamely (I) vagy (II) általános képletű vegyület hatásos gátló mennyiségét beadjuk. A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá az eljárás androgén függő rendellenességben szenvedő páciensek kezelésére oly módon, hogy a páciensnek valamely (I) vagy (II) általános képletű vegyület hatásos gátló mennyiségét beadjuk.

A találmány oltalmi körébe tartozik a fentieken kívül ösztrogén függő rendellenességekben szenvedő páciensek kezelési eljárása ily, oly módon, hogy a páciensnek valamely (I) vagy (II) általános képletű vegyület hatásos gátló mennyiségét beadjuk.

Androgén függő rendellenességekben, így prosztata daganatban, jóindulatú prosztata hyperpláziában, férfihormon eredetű kopaszságban, virilizmus62.290/SM • ·

bán és nők esetében nagyfokú szőrösségben szenvedő páciensek esetében jó hatást lehet elérni a C₁₇.₂o liáz inhibitorokkal, mint amilyen az (I) és (II) általános képletű vegyületek. Az osztrogén függő emlő-daganatban szenvedő páciensek esetében szintén jó hatásúak a C₁₇.₂₀ liáz inhibitorok, így az (I) és (II) általános képletű vegyületek.

A leírásban használt „páciens” kifejezés olyan melegvérű állatokat, így emlősöket jelent, amelyek androgén függő rendellenességktől, vagy azok veszélyétől szenvednek. A „páciens” kifejezésbe az emberek, egerek, patkányok egyaránt beleértendők.

Az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek beadása C₁₇.2o szteroid lizá aktivitás gátlást eredményez a páciensekben. így, a pácienseket valamilyen (I) vagy (II) általános képletű vegyülettel kezelve, az androgén függő rendellenességek vagy ösztrogén függő rendellenességek gátlódnak vagy elfojtódnak.

A C₁₇.₂₀ szteroid liáz gátló szerekkel való kezelés olyan páciensek esetében indokolt, akik bizonyos olyan androgén függő rendellenességektől szenvednek, amelyeket a betegség előrehaladásának befolyásoló faktoraként a C₁₇.₂₀ szteroid liáz emlekedett aktivitás jellemez.

Standard klinikai és laboratóriumi vizsgálatok alapján minden gyakorlott szakember könnyen azonosíthatja azokat a pácienseket, akiknek a fenti kezelésre van szükségük.

A találmány szerinti (I) vagy (II) általános képletű vegyületek hatásos gátló mennyisége az a mennyiség, amely egyszeri vagy többszörös dózisban beadva hatásosan gátolja a C₁₇.₂o Ház aktivitást. Ezt a mennyiséget a szakember ismert módszerekkel, különféle körülmények figyelembevételével könnyen meghatározza. A figyelembe vett faktorok a következők: az emlős fajtája; mérete, életkora, általános egészségi állapota, a speciális androgén függő beteg

62.290/SM ség; ennek komolysága, a páciens szervezetének egyéni reakciója a kezelésre, a beadni kívánt konkrét vegyület, a beadás módja, a beadott készítmény biológiai hasznosulása, a választott dózistartomány, az esetleg még beadott egyéb gyógyszerek, stb.

Az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek hatásos gátló mennyisége várhatóan körülbelül 0,625 mg/testtsúlykg/nap (mg/kg/nap) és körülbelül 62,5 mg/kg/nap között változik. Előnyös mennyiségek várhatóan a körülbelül 5 - körülbelül 30 mg/kg/nap közti mennyiségek.

A páciens hatásos kezelése céljából az (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket bármilyen, a biológiai értékesülést lehetővé tévő formában, így orálisan és parenterálisan egyaránt beadhatjuk. Például, az (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket beadhatjuk orálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, transzdermálisan, intranazálisan, rektálisan, stb. Általában előnyös az orális és intravénás beadás. A szakember feladata a megfelelő beadási orma meghatározása, a fentebb felsorolt faktorok figyelembevételével.

A vegyületeket önmagukban vagy gyógyászatilag alkalmazható hordozó vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítmények formájában egyaránt beadhatjuk. A hordozó és segédanyagok arányát és fajtáját a hatóanyag oldékonysági és kémiai tulajdonságai, a beadás módja, stb. határozza meg. A találmány szerinti vegyületek önmagukban is hatékonyak, de gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik is beadhatók, ha stabilitási, oldékonysági vagy egyéb problémáik miatt ez előnyösebb.

A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket egy vagy több inért hordozóanyag mellett tartalmazó készítmények is. Ezek a készítmények lehetnek például mérési standardok, vagy ömlesztve szállításhoz való készítmények, vagy gyógyszerkészítmények. Az (I)

62.290/SM

- 27 • · · vagy (II) általános képletű vegyületek mérhető mennyisége az a mennyiség, amely standard mérési módszerekkel a szakember számára könnyen mérhető. Az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek mérhető mennyiségei általában körülbelül 0,001 - körülbelül 75 tömeg% között változhat, a készítmény tömegére vonatkoztatva. Inért hordozóanyag lehet bármely olyan anyag, amely nem reagál az (I) vagy (II) általános képletű vegyületekkel. Megfelelő hordozóanyagok például: víz, vizes pufferek, mint amilyenek a HPLC analízis során használatosak, szerves oldószerek, így az acetonitril, az etil-acetát, hexán, stb.

A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek hatásos gátló mennyiségét tartalmazó gyógyszerkészítmények is, amelyek a hatóanyag mellett egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagot vagy segédanyagot is tartalmaznak.

A gyógyszerkészítményeket ismert módon állítjuk elő. A hordozó vagy segédanyag szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag lehet, amely a hatóanyag hordozója vagy közege lehet. Ezek a vegyületk az irodalomban jól ismertek. A gyógyszerkészítmények orális vagy parenterális célra készülhetnek és tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpenziók, stb. formájában adhatók be a betegeknek.

A találmány szerinti vegyületek orálisan, például valameilyen inért hígítóanyaggal vagy ehető hordozóanyaggal együtt adhatók be. Lehetnek zselatin kapszulák vagy tabletták, elixírek, szuszpenziók, szirupok, ostyák, rágógumik, stb. Ezek a készítmények legalább 4 tömeg% hatóanyagot kell tartalmazzanak: ez a mennyiség 4 - körülbelül 70 tömeg% között változhat. A találmány szerinti előnyös gyógyszerkészítmények orális egységdózis formája 5,0-300 meg találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.

62.290/SM

I

- 28 - : :··. ··:. ·. · •·· ·« · · «« ·

A tabletták, pirulák, kapszulák, stb. a hatóanyag mellett egy vagy több adalékanyagot is tartalmazhatnak, ezek a következők lehetnek; kötőanyagok, így mikrokristályos cellulóz, tragantmégza vagy zselatin; excipiensek, így keményítő vagy laktóz; szétesést elősegítő anyagok, így alginsav, primogel, kukoricakeményítő, stb.; lubrikánsok, így magnézium-stearát vagy sterotex; glidánsok, így kolloid szilicium-dioxid; édesítőszerek, így szacharóz vagy szacharin; ízesítőszerek, így borsmenta, metil-szalicilát vagy narancsaroma. Ha a dózis egfyésg forma kapszula, a fenti anyagokon kívül valamilyen folyékony hordozóanyagot, így polietilén-glikolt vagy szíros olajat is tartalmazhat. Más dózis egység formák különféle, a fizikai megjelentést módosító anyagokat tartalmazhatnak, például bevonatokat. így, a tabletták vagy pirulák cukorral, shellakkal, vagy más enterális bevonóanyaggal lehetnek bevonva. Egy szirup a fenti anyagokon kívül tartalmazhat édesítőszerként szacharózt, valamint konzerválószereket, színezőanyagokat, ízesítő anyagokat. A készítményekben felhasznált anyagok gyógyászatilag tiszták és nem toxikusak kell legyenek.

Parenterális beadás céljára, ideértve a helyi beadást is, a találmány szerinti vegyietekből szuszpenziók vagy oldatok formájában készülhetnek gyógyszerkészítmények. Ezek a készítmények legalább 0,1 tömeg% hatóanyagot kell tartalmazzanak: ez a mennyiség 0,1 és körülbelül 50 tömeg% között változhat. Előnyös találmány szerinti parenterális készítmények azok, amelyek 5,0-100 mg hatóanyagot tartalmaznak.

Az oldatok vagy szuszpenziók egy vagy több adalékanyagot is tartalmazhatnak a következők közül: steril hígítóanyagok, így injekciós víz, sóoldat, telített olajok, polietilén-glikolok, glicerin, propilén-glikol vagy más szintetikus oldószerek; antibakteriális szerek, így benzilalkohol vagy metil-paraben; antioxidánsok, így aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfit; kelátképző szerek, így

62.290/SM

- 29 •· ·· ···· ···· • · · · · ··« ··· · ··· * · · · · · ·· ·« ·· ··« etilén-diamin-tetracetsav; pufferek, így acetátok, cifrátok vagy foszfátok, továbbá tonicitást javító szerek, így nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítmények ampullák, fecskendők vagy üveg, illetőleg műanyag több dózisú fiolák formájában készülhetnek.

A cél-felhasználás szempontjából bizonyos vegyületek előnyösebbek, mint a vegyületcsalád többi tagjai. így, azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése hidroxilcsoport, általában előnyösek. A (II) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, ahol W jelentése 3-furanilcsoport. Előnyösek még azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol a C₄.₅ kötés egyes kötés és a C₅.₆ kötés kettős kötés.

Az alább következő vegyületek a találmány szerinti vegyületeket illusztrálják:

1) 17-(2-amino-4-tiozalil)-androszta-5,16-dién-3B-ol.HBr.CH₃CH₂OH;

2) 17-(2-amino-4-tiazolil)-androszta-5,16-dién-3B-ol;

3) 17-(2-amino-4-tiazolil)-androszta-5,16-dién-3-on;

4) 17-[2-(metil-amino)-4-tiazolil]-androszta-5,16-dién^-ol.HBr;

5) 17-[2-(metil-amino)-4-tiazolil]-androszta-5,16-dién-3-on;

6) 17-(2-amino-4-oxazolil)-androszta-5,16-dién-3B-ol.HBr;

7) 17-(2-amino-4-oxazolil)-androszta-5,16-dién-3-on;

8) 17-(2-amino-4-imidazolil)-androszta-5,16-dién-3B-ol-HBr;

9) 17-(2-amino-4-imidazolil)-androszta-5,16-dién-3-on;

10) 17-(2-tienil)-androszta-5,16-0ίέη-3β-οΙ;

11) 17-(2-tienil)-androszta-5,16-dién-3-on;

12) 17-(2-tienil)-androszta-5,16-dién-3-on;

13) 17-(2-furanil)-androszta-5,16-d ién-3 β-ol;

14) 17-(2-furanil)-androszta-5,16-dién-3-on;

62.290/SM

- 30 • ·· · · ········ • · · · · · · « ··« ··· · ··· • k · · · · · ··· ·· ·· ·· ·*·

15) 17-(3-tienil)-androszta-5,16-dién-3B-ol;

16) 17-(3-tienil)-androszta-5,16-dién-3-on;

17) 17-(3-furanil)-androszta-5,16-dién^-ol;

18) 17-(3-furanil)-androszta-5,16-dién-3-on.

Az (I) és (II) általános képletű vegyületek hatását az alábbi vizsgálatokkal igazoltuk, a teljesség igénye nélkül. A következő jelöléseket alkalmaztuk: „mM2 = millimól koncentráció; ,,μΜ” = mikromol koncentráció; „egységek” = a protein nemzetközileg elfogadott mértékegységei; „S.D.” = standard deviáció; „nmol” = nanonol; „pg” = mikrogram; „ng” = nanogram; „pl” = mikroliter; „mCi” = millicurie; „pCi” = mikrocurie.

In vitro aktivitás

A találmány szerinti (I) és (II) általános képletű vegyületeket C₁₇.₂o szteroid liáz gátló aktivitását in vitro mérésben humán vagy majom hereszövetből származó mikroszomális enzim preparátumok felhasználásával határoztuk meg. A humán vizsgálatokat terápiás célból végrehajtott hereeltávolítás folytán nyert szövetekkel végeztük. A mikroszómákat humán vagy majom szövetekből izoláltuk. A vizsgálni kívánt vegyületet dimetil-szulfoxidban feloldottuk és 0,05M kálium-foszfát pufferrel hígítottuk (pH = 7,4) a kívánt koncentráció eléréséig. A mérőrendszerek egy NADPH regeneráló rendszert tartalmaztak, amely 1 mM NADPH, 5 mM glükóz-6-foszfát, 1 lU/ml glükóz-6-foszfát dehidrogenáz összetételű és 0,2 ml össztérfogatig mirkoszomális proteint tartalmazott. A kontroll mérőrendszerek mindezen komponenseket tartalmazták, beleértve a dimetilszulfoxidot is, de nem tartalmaztak vizsgálandó vegyületet. Minden mérést kétszer végeztünk el. Az időfüggő C₁₇.₂₀ liáz aktivitás meghatározása céljából a vizsgálni kívánt vegyületet 20-62 pg/ml mikroszomális proteinnel, pufferrel és

62.290/SM

- 31 • ·· ·· «······· • · · « · · · • ··· ··· · ··· • · · · · · · ··· ·♦ ·· ·· ·· · az előzőekben ismertetett NADPH regeneráló rendszerrel indukáltuk 34°C hőmérsékleten 0 vagy 40 percen át. Ezt követően 180 μΙ-es alikvot részeket kivettünk és mértük az enzim aktivitást mérésenként 1,0 μΜ-os vagy 0,3 μΜ-os teljes szubsztrátkoncentráció elérésig történő 7-³H-17a-hidroxi-pregnenolon (11,2 mCi/mmol; 0,2 pCi/mérés), és jelöletlen 17a-hidroxi-pregnenolon hozzáadásával. Az elegyeket a vegyületek hozzáadása után 34°C-on 6 percig még inkubáltuk. A vizsgálni kívánt vegyület reverzibilis gátló hatásának meghatározása céljbáól a reakciót iniciáltuk úgy, hogy a többi komponenséhez szubsztrátot, 7-³H-17a-hidroxi-pregnenolon (11,2 mCi/mmol; 0,20 pCi/mérés) és jelöletlen 17a-hidroxi-pregnenolont adtunk 0,3 μΜ-os (=Km) végső koncentráció eléréséig. Az elegyet 34°C hőmérsékleten 6 percig inkubáltuk. Mindegyik mérést 5 ml 2:1 arányú kloroform/metanol elegy hozzáadásával fejeztük be. Ebben az időszakban a szubsztrátokat és termékeket reprezentáló hordozó szteroidokat (17a-hidroxi-pregnenolon, dehidro-epi-androszteron és androszt-

5-én-3B,17B-diol), valamint 0,8 ml desztillált, ionmentesített vizet is adtunk az elegyhez. A szteroidokat Moore és Wilson (Methods in Enzymol; O’Malley, B.W. és Hardman, J.G. 36, 1975, p. 466-474) módszerével extraháltuk. A szteroidokat tartalmazó szerves fázist nitrogéngáz alkalmazásával bepároltuk, a maradékot 18 tf/tf%-os hexános tetrahidrofuránban feloldottuk és a szteroidokat HPLC-vel szétválasztottuk [Si60 (5 μιτι) oszlop, 250 x 4 mm], gradiens elúcóval, 18-22 tf/tf%-os hexános tetrahidrofuránnal eluálva. A szteroid csúcsok radioaktivitását Radiometric HS vagy A515 Flo-One detektorral mértük.

A mérsekben az enzim aktivitást a szubsztrát -> termék %-os átalakulásból számítottuk ki, az eredményeket a kontroll %-os gátlásában fejeztük ki. Az IC₅₀ értékeket úgy határoztuk meg, hogy ezeket az adatokat egy két para62.290/SM

- 32 méteres dózis-válasz egyenletbe helyettesítettük. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek esetében az eredmények az 1., 2. és 3. táblázatokban láthatók.

1. táblázat

Humán here C₁₇.₂o Ház időfüggő gátlása 17-(2-amino-4-tiazolil)-androszta-5,16-dién^-ol.HBr.CH₃CH₂OH által

Vegyület	Előinkubálási idő (perc)	Konc. (μΜ)	Gátlás (%)
17-(2-amino-4-tiazolil)-androszta-	0	10	62
-5,16-dién-3B-ol.HBr.CH₃CH₂OH	0	1	44
	40	10	29
	40	1	32

2. táblázat

Majom here C₁₇.₂₀ liáz idő függő gátlása 17-[2-(metil-amino)-4-tiazolil]

-androszta-5,16-dién-3B-ol.HBr által és majom here C₁₇₈.₂₀ liáz gátlása

17-(2-amino-4-tiazolil)-androszta-5,16-dién-3-on által

Vegyület	Előinkubálási idő (perc)	Konc. (μΜ)	Gátlás (%)
17-[2-(metil-amino)-4-tiazolil]-	0	10	40
-androszta-5,16-dién-3B-ol.HBr	0	1	28
	40	10	80
	40	1	26
17-(2-amino-4-tiazolil)-androszta-	0	10	92
-5,16-dién-3-on	0	1	66

62.290/SM

3. táblázat

Majom here C₁₇.₂₀ Ház gátlása különböző (II) általános képletű vegyületek által

Vegyület	Konc. (μΜ)	Gátlás (%)
17-(2-tienil)-androszta-5,16-dién-3ft-ol	0	75
	0,1	43
17-(2-furanil)-androszta-5,16-dién-3E-ol	1	72
	0,1	10
17-(3-tienil)-androszta-5,16-dién-3ft-ol	1	41
	0,1	21
17-(3-furanil)-androszta-5,16-dién-3ft-ol	1	91
	0,1	53

62.290/SM

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyületek, ahol -

----- jelentése egyes vagy kettős kötés;

X jelentése =0 vagy -OH csoport; és

Y jelentése kénatom, oxigénatom vagy NR általános képletű csoport, ahol

R, R! és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és gyógyászatilag alkalmazható sóik és/vagy szolvátjaik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése hidroxilcsoport.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol Y jelentése kénatom.
4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol a 4-es és 5-ös szénatom között egyes kötés van és az 5-ös és 6-os szénatomos között kettős kötés van.
5. Az 1. igénypont szerinti 17-(2-amino-4-tiazolil)-androszta-5,16-dién-

-3B-ol.HBr.CH₃CH₂OH.
6. Az 1. igénypont szerinti 17-(2-amino-4-tioazolil)-androszta-5,16-dién-3β-οΙ.
7. Az 1. igénypont szerinti 17-(2-amino-4-tiazolil)-androszta-5,16-dién-

-3B-ol.HBr.
8. Az 1. igénypont szerinti 17-(2-amino-4-tiazolil)-androszta-5,16-dién-3on
9. Az 1. igénypont szerinti 17-[2-(metil-amino)-4-tiazolil]-androszta-5,16-όΐέη-3β-οΙ.ΗΒΓ.
10. Eljárás C₁₇.₂₀ sztereóid liáz aktivitás gátlására páciensekben, azzal jellemezve, hogy a páciensnek valamely (II) általános képletű vegyület, ahol

62.290/SM

QC ♦ ··· *·· · I

- ÓO »>···· — jelentése egyes vagy kettős kötés;

X jelentése =0 vagy -OH csoport; és

W jelentése (a) vagy (b) csoport, ahol Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy gyógyászatilag alkalmazható sója hatásos gátló mennyiségét beadjuk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, ahol X jelentése hidroxilcsoport.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, ahol W jelentése 3-furanil-csoport.
13. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 17-(2-tienil)-

-androszta-5,16-dién^-olt alkalmazunk.
14. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 17-(2-furanil)-

-androszta-5,16-dién^-olt alkalmazunk.
15. A 10. igénypont szerinti ejárás, azzal jellemezve, hogy 17-(3-tienil)-

-androszta-5,16-dién-3B-olt alkalmazunk.
16. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 17-(3-furanil)-

-androszta-5,16-dién-3B-olt alkalmazunk.
17. Eljárás C₁₇.₂₀ szteroid liáz aktivitás gátlására valamely páciensben, azzal jellemezve, hogy a páciensnek valamely 1. igénypont szerinti vegyület hatásos gátló mennyiségét beadjuk.
18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X jelentése hidroxilcsoport.
19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Y jelentése kénatom.
20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4-5 szénatom között egyes kötés és az 5-6 szénatom között kettős kötés van.

62.290/SM t A fr 4 · ··· ··· * ^- vQ ” ·«*·«
21. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 17-(2-amino-4-tioazolil)-androszta-5,16-dién-3G-ol.HBr.CH₃CH₂OH-t alkalmazunk.
22. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 17-(2-amino-4-tiazolil)-androszta-5,16-dién-3E-olt alkalmazunk.
23. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 17-(2-amino-4-tiazolil)-androszta-5,16-dién-3B-ol.HBr-t alkalmazunk.
24. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 17-(2-amino-

4-tiazolil)-androszta-5,16-dién-3-olt alkalmazunk.
25. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 17-[2-(metil-amino)-4-tiazolil]-androszta-5,16-dién-3G-ol.HBr-t alkalmazunk.
26. Eljárás androgén függő rendellenességben szenvedő páciensek kezelésére, azzal jellemezve, hogy a páciensnek valamely 1-10. igénypont szerinti vegyület hatásos gátló mennyiségét beadjuk.
27. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti vegyület mérhető mennyiségét tartalmazza valamilyen inért hordozóanyag mellett.
28. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti vegyület hatásos C₁₇.₂₀ szteroid liáz gátló mennyiségét tartalmazza egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható hordozó vagy segédanyag mellett.
29. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy valamely 10. igénypont szerinti vegyület hatásos C₁₇.₂₀ szteroid liáz gátló mennyiségét tartalmazza egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható hordozó vagy segédanyag mellett.
30. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása gyógyászatilag hatásos vegyületként.

62.290/SM

4 * V 4 ·· ·« ·«-·· ···· • · · · · *·« «·· · ··* • · · · ·
31. Valamely 1-16. igénypont szerinti C₁₇.₂₀ szteroid liáz gátlásra szolgáló vegyület.
32. Valamely 1-16. igénypont szerinti vegyület alkalmazása prosztata daganat, jóindulatú prosztata hyperplázia, férfihormon eredetű kopaszság, virilizmus vagy nők esetén rendellenes szőrösség kezelésében.
33. Az 1-16. igénypontok szerinti vegyületek alkalmazása ösztrogén függő emlő daganat kezelésében.
34. Az 1-16. igénypontok szerinti vegyületek alkalmazása kívánt esetben valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóval kombinálva prosztata daganat, jóindulatú prosztata hyperplázia, férfihormon eredetű kopaszság, virilizmus és nők esetén rendellenes szőrösség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításában.
35. Az 1-16. igénypontok szerinti vegyületek alkalmazása kívánt esetben valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóval kombinálva ösztrogén függő emlő daganat kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállításában.
36. Eljárás az (la) általános képletű vegyületek - ahol

----- jelentése egyes vagy kettős kötés és

Y jelentése kénatom, oxigénatom vagy NR általános képletű csoport, ahol

R, R₁ és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik és/vagy szolvátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (2) általános képletű vegyületet, ahol Y, R, Rí és R₂ jelentése a fentiekben megadott, valamilyen megfelelő karbamiddal, tio-karbamiddal vagy guanidinnel reagáltatunk.

62.290/SM «♦.Λ · a

- 39 • ·· ·· ·*·» »·*· • · · · W · * • ··· «·· * ··· • 4 · · · ·
40. Eljárás a (Ha) általános képletű vegyületek - ahol — jelentése egyes vagy kettős kötés és

W jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol Q jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR általános képletű csoport, ahol

R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (7) általános képletű vegyületet, ahol Pg jelentése megfelelő védőcsoport és — és W jelentése a fentiekben megadott, 4 normál sósavval kezelünk.