JPS62155295A - アロマタ−ゼ阻害ステロイド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の目的 星ｌ上二上月±１ 本発明は、アロマターゼ阻害作用を有し、医薬品の分野
でニストロジエン生合成阻害剤として用゛いられる式（
Ｉ）で示される化合物に関する。

又困ム弦韮 アロマターゼ阻害剤は、ニストロジエンの生合成を司る
酵素を阻害し、ニストロジエンの生成とその影響を制御
することによって乳癌または子宮癌などのニストロジエ
ン依存性腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。従っ
て、アロマターゼ阻害剤はそれらニストロジエン依存性
腫瘍の症状の軽減あるいは治療などに臨床的に応用きれ
つつあル、ステロイド系のアロマターゼ阻害剤としては
、例えば１Ｏ−（１，２−プロパジェニル）−４−二ス
トレン−３，１７−ジオン（特開昭５７・−３８７９８
）、１９−（メチルチオメチル）−４−アンドロステン
−３，１７−ジオン（特開昭６Ｏ−１５８１９８）、１
０−（２−プロピニル）−４−ニストレン−３，１７−
ジオン［ジョンストンら、ジャーナルφ才ブ・ザ・アメ
リカン・ケミカル・ソサエティー、第１０３巻、３２２
１頁（１９８１年）］およびテストラクトン（メルク・
インデックス、第１０版、８９９９）などが知られてい
る。

明の　決しようとする間　慨 乳癌、子宮癌などのニストロジエン依存性腫瘍には、こ
れまで制癌剤の投与と共に、卵巣摘出や高単位の男性ホ
ルモン注射などにより、ニストロジエンの量を減少させ
る治療法が行なわれてきた。最近、アンドロジエンのニ
ストロジエンへの転化を限定する酵素であるアロマター
ゼを阻害することによりニストロジエンの生成を減少さ
せる方法が考えられ強力なアロマターゼ阻害剤の開発が
望まれている０本発明は、アントロスタンジオン骨格の
４位に二重結合を有し、１９位がアジド化された強力な
アロマターゼ阻害活性を有するステロイド誘導体を提供
するものである。

発明の構成 間　１．を解決するための　段 式（Ｉ）で表わされる化合物は、１９−ヒドロキシ−４
−アンドロステン−３，１７−ジオン（市販品）を出発
物質として以下のように製造できる。

■　　　　　　　　　　　　　　　■ ■ 即ち、出発物質（ＩＩ）の１９位ヒドロキシル基をスル
ホニル化し、次いでアジド化することにより、本発明化
合物ＣＩ）を得ることができる。出発物質（ＩＩ）のス
ルホニル化工程では、トリフルオロメタンスルホン酸無
水物、塩化トリフルオロメタンスルホニルなどをスルホ
ニル化剤として、また、溶媒としてベンゼン、ピリジン
、ジクロロメタン、エーテルなどを用いて反応を行なえ
ばよい６反応を促進するために、必要に応じて、ピリジ
ンの他に、トリエチルアミン、アミノピリジンなどの塩
基を加えるとよい、中間体（■）のアジド化工程では、
大過剰のアジ化ナトリウムを用いて無水ジメチルホルム
アミド中で反応を行なうとよい。反応は、加温下、十数
時間で完了する。

以下に実施例を示して、本発明の態様をより詳細に説明
する。

（以下余白） 医」」例 実施例１゜ １９−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３゜１７−シ
オン６０４．８ｍｇ（２ミリモル）を無水ピリジン５ｍ
ｌに溶かした溶液に水冷下にトリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物０．６ｍ１（３，６ミリモル）を攪拌しなが
ら徐々に加える０反応混合物を室温で１時間攪拌した後
氷水中に注ぎジクロロメタンで抽出する。抽出液を順次
希硫酸、次１水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し無水硫
酸ナトリウムで乾燥したのち溶媒を３５℃以下の温度で
減圧留去する。

得られた粗製の１９−トリフルオロメタンスルホネート
をアジ化ナトリウム１３ｇ（２ｏｏミリモル）と共に無
水ジメチルホルムアミド９０ｍ１ヰ４５〜５０℃で窒素
気流中−夜（１５，５時間）′加温を続ける。

反応後溶媒を４５°Ｃ以下の温度で減圧下に留迭し残渣
を水中にあけ酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で
洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を４５
°Ｃ以下の温度で減圧下に駆遍する。

得られた粗製生成物をシリカゲル−６０（ローパーカラ
ム、サイズＢ）によるＨＰＬＣにか（す２：１シクロヘ
キサン−酢酸エチルで流出させる。

主留出部分から１９−アジド−４−アンドロステン−３
，１７−ジオン２９６ｍｇ（４５，２％収率）、ｍｐ８
９〜９１°Ｃ（エーテルから結晶化）を得る。更にアセ
トン−ジイソプロピルエーテルから再結晶すると、分析
用標品としてｍｐ９０〜９１℃の結晶を得る。

このものの物理恒数は、 ＩＲ”ｖ　（ＣＨＣＩｓ）ａｍ−’　２１００．１？３
５．１６６７、１６２５゜ＮＭＲ：δ（ＣＤＣ１ｍ）ｉ
）ｐｍ　０．９１（ｓ、３Ｈ，１ｇ−Ｈ）、　３．６１
゜３．８７（ＡＢｑ、２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ、１９−Ｈ）
、　５．９５（ｓ、ＬＨ，４−Ｈ）。

ＭＳ：　ｆｆ１ｌｅ　３２７（Ｍ”）。

元素分析　Ｃ１ｅＨ□ＯｔＮｇとして 計算値＜Ｘ’）：　Ｃ６９，７０；　）ｌ　７．７０；
　Ｎ　１２．８４：実測値（Ｘ）：　Ｃ６９，４１ｉ　
）１７．６５；　Ｎ　１２．６０゜良里五皇玉 アロマターゼ阻害作用 １９−アジド−４−アンドロステン−３，１７−ジオン
（１）の有効性を検討した。

試験例（１） トンプソンおよびジ−タリー（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ　＆５
ｉｉｔｅｒｉ）の方法（トンプソンおよびジ−タリー、
ジャーナル・才ブ・バイオケミストリー、２４９巻、５
３６４頁、１９７４年）に従いヒト胎盤マイクロシーム
を用い、両薬剤のアロマターゼ活性阻害を見た。

ヒト胎盤マイクロシーム１０μに、　１β、２β−１Ｈ
−アンドロステンジオン及び非標識アンドロステンジｔ
　’／　（ａｆｌｌＢ：　Ｉ、−ｃ約ｏ、１ａｃｔ、０
．１８５　ＩＩ　Ｍ＞　ヲ０．５ｍＭＮＡＤＰＨ存在下
、３０℃で薬剤と共に培養した。　６０分後トリクロロ
酢酸で反応を止めた後デキストランチャーフールにステ
ロイドを吸着きせ、上清中の”ＨｊＯを液体シシチレー
ションカウンターで測定した。薬剤を加えないものを対
照とし、その上清中の’ＨｓＯ量との比較から阻害率を
算出した。

ヒト胎盤アロマターゼ阻害率（％） 濃度（Ｍ） 薬剤　　１０−”　　１Ｇ−’　　１０−’　　１０−
’化合物（Ｉ）４４　　　Ｂ５９９　　１００化合物（
Ｉ）は０．０１４μＨでアロマターゼ活性を５０％阻害
した。

（以下余白） 試験例（２） 化合物（Ｉ）のｉｎ　ｖｉｖｏでの有効性をラットを用
い検討した。

発情前期を示す５ｌｃ−ウィスターＫＹ系雌ラット（体
重１９０−２２０　ｇ）に化合物（Ｉ）、１０ｍｇ／Ｋ
ｇ体重を皮下投与した。対照群のラットには賦形剤のみ
を投与した。３時間後ベンドパルビタール麻酔下におい
て卵巣静脈血を採取、血漿エストラジオールをラジオイ
ムノアッセイにて測定した。結果を表に示す、尚、対照
群との比較にはスチュデントを検定を適用した。

表　ラット卵巣静脈血葉中エストラジオール濃度に対す
る作用 ラット数エストラジオール（ｐｇ／ｍｌ）対ＷＡ７　　
　　１２３５±１７７ 化合物（１）　　６　　　　　４１５±１４＊平均士標
準誤差 ”）　　Ｐ＜０．００２ 本薬剤の投与により血漿風ストンジオール濃度は有意に
低下した。

以上の結果より、本発明化合物は顕著にアロマターゼを
阻害し、アロマターゼ阻害剤として有用な化合物である
。本発明化合物は、小腸経由で（＠口約に又は肛門から
）、非経口的に（例えば皮下、静脈、筋肉内）又は局所
的に（皮膚もしくは吸入法などによる粘膜を経由）投与
する一般的な方法により、また必要に応じて通常の製薬
補助剤と組み合わせて、錠剤、粉末、カプセル、マイク
ロカプセル、エアゾール、乳剤、懸濁剤、上側または軟
膏などの剤型により投与することができる。本発明化合
物の成人１日の投与量は、経口投与の場合１０〜２５０
ｍｇ、筋肉的投与の場合１０〜２００ｍｇ、静脈内投与
の場合１０〜１００ｍｇである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、化合物、１９−アジド−４−アンドロステン−３，
   １７−ジオン。