HUT71613A - Hypolipidaemic condensed 1,4-thiazepines - Google Patents

Description

PÉLDÁNY

Hipolipidémiás hatású kondenzált 1,4-tiazepinek

THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED, London, Anglia

A bejelentés napja: 1994. 02. 15.

Elsőbbségei: 1993. 02. 15. 9303014.6

1993. 07. 22. 9315154.6 Nagy-Britannia

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/GB94/00299 ·~ν· J i

A találmányul) általános képletű

vegyületekre, a képletben értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;

n értéke 0, 1 vagy 2;

R jelentése halogénatom, ciano-, nitro-, alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, aril-oxi-, aril-a^.koxi-, aralkil-, alkarilcsoport, -O(CH₂)_pSO₃R¹¹, -O(CH2)pNR⁴¹R¹², -O(CH2)_pN⁺R¹¹R¹²R¹⁴, -COR¹¹, -COgR¹¹, -CONR¹¹R¹², -CH2OR¹¹, -NR^UR¹², -NHCOR¹¹, -NHSOgR¹¹, -SR¹¹, -SO2R¹¹, -SO2NR¹¹R¹², -SO3R¹¹ általános képletű ' 11 12 csoport, ^amelyekben p értéke 1, 2, 3 vagy 4; R es R^xt' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és R¹⁴ hidnogé-natem^-vagyl-6.-. szénatomos alkilcsoport^ vagy

R jelentése -0CH₂O- csoport·, (^amely—az--X—hez—kapcrsrrl-ódveb • ·

-2• · · · · · • · ·*♦· · •4····· * *

Tes a fenti alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, aríloxi-, aril-alkoxi-, aralkil- és alkaralcsoportok adott esetben helyettesitettek r! jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos„ alkilcsoport ;

r2 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomós alkilcsoport ' __ · (ezen belül· cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport),

1-4 szénatomos alkoxicsoport, pirril-, tienil-, piridil-, 1,3-benzodioxolo-, fenil- vagy naftilcsoport,' Íme1y c s öpo rtok ad ott esetben he1yettes1tette k} o f

R° jelentése hidrogénatom, hidroxil-, ,1 —6 szénatomos-7

-/ f alkil-, : 1—6-szénatonros' alkoxi- vagy 1-6 szénatomos ¹ acil-oxi-csoport;

jelentése 1—6 szénatomosi alkilcsoport (ezen belül cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport)), \ 2—6^ szénatomos) alkenilcsoport vagy -2-6 szénatomos')alkinilcsoport*, amely—csoportok adott esetben helyettesi-

V.

tettek;) r5 jelentése 2-6 szénatomos ^alkilcsoport (*ezen belül cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport)¹, 2-6 szén-) •atomos alkenilcsoport vagy (2—6 szénatomos)alkinilcsoport*, amely csoportok adott esetben helyettesítettek; ) és r5 együtt a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak egy 3-7 szénatomos spiro-cikloalkilcsoportot képez’, famely adótt esetben helyet tes í tettek;7 r6 és R? jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

1-6 szénatomos'alkilcsoport; és • · ί

X egy aromás vagy nemaromás monociklusos vagy biciklusos r

gyűrű rendszer, [ amel y5-T0s z ena tömőt t árt a inrarz (ebbe' beleértendő a tiazepingyűrű részét képező két szénatom is), és amelyben adott esetben egy vagy több szénatomot a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül függetlenül választott he te^oat ont—helye

A vegyületek a vérzsírszintjét csökkentik, így gyógyászati készítmények előállítására használhatók.

Képviselő :

ADVOPATENT Szabadalmi Iroda

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

Hipolipidémiás hatású kondenzált 1,4-tiazepinek

THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED, London, Anglia

Feltalálók:

Brieaddy Lawrence Edward,

JHodgson Gordon Lewis,

Raleigh, North Carolina,

Durham, North Carolina,

Amerikai Egyesült Államok

A bejelentés napja: 1994. 02. 15.

Elsőbbségei: 1993. 02. 15. 9303014.6

1993. 07. 22. 9315154.6 Nagy-Britannia

A nemzetközi bejelentés száma:

PCT/GB94/00299

’.L -././/-/<

11050

Μ

-2• · ·

Α találmány új, a vér zsírszintjét csökkentő hatású (hipolipidémiás) vegyületekre, az előállításukra alkalmas eljárásra és új közbenső termékeikre, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és azok gyógyászatban, különösen hiperlipidémiás állapotok, így például arterio szklerózis megelőzésére és kezelésére való alkalmazására vonatkozik.

A hiperlipidémiás állapotok gyakran a kis lipoprotein (LDL) koleszterin és a nagyon kis sűrűségű sűrűségű lipoprotein (VLDL) koleszterin megemelkedett plazmakoncentrációjával társulnak. Az ilyen koncentrációk az epesavak bélből való felszívódásának csökkentésével normalizálhatók. Egy módszer, amellyel ez elérhető, abban áll, hogy a terminális ileumban gátoljuk az epesavat felvevő rendszert. Ez a gátlás elősegíti, hogy a máj a koleszterint epesavvá alakítsa, és a koleszterin iránt megnövekedett igény megfelelően növelje az LDL és VLDL koleszterin vérplazmából vagy szérumból való távozásának sebességét.

A heterociklusos vegyületek egy olyan új csoportját ismertük fel, amelynek tagjai a plazma vagy szérum LDL és VLDL koleszterin koncentrációját csökkentik, következésképpen különösen alkalmas hipolipidémiás szerek. A plazmában a koleszterin és koleszterin-észter koncentrációjának a csökkentése révén a találmány szerinti vegyületek késlel tetik az ártérioszklerotikus bántalmak kialakulását és csökkentik a koszorúér-betegséggel kapcsolatos események előfordulását. Az utóbbi, szívvel kapcsolatos események a koleszterin és koleszterin-észter koncentrációjának a plazmában vagy szérumban való megnövekedésével járnak együtt.

• ·

-3• · · · · · • · · « · ♦ · • · · · · · ·

A jelen leírás szempontjából a hiper1ipidémiás állapotok magukba foglalnak minden olyan állapotot, amelyben az összkoleszterinkoncentráció (LDL + VLDL) a plazmában vagy szérumban 240 mg/dl-nél (6,21 mmol/liter-nél) nagyobb [J. Amer. Med. Assn. 256. 20, 2849-2858 (1986)]. A 3,362,962 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan benzotiazepineket ismertetnek, amelyek kívül esnek a jelen találmány körén és izomlazító és görcsoldó hatásúak; a szabadalmi leírásban nem tesznek említést arról, hogy az ott leírt vegyületek hipolipidémiás szerekként is használhatók lehetnek.

Az EPA 0246573 számú európai szabadalmi iratban egy gyógyászati készítményt ismertetnek a vérben levő lipidek összetételének javítására, amely hatóanyagként 2-(4-metoxifenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-8-klór-2,3-di hidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ont tartalmaz. A találmány azáltal próbálja a vérben a lipidek összetételét javítani, hogy növeli a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin szintjét. Ezzel szemben a jelen találmány a vérplazmában vagy szérumban a jelenlevő koleszterin és koleszterin-észter mennyiségét kívánja csökkenteni.

A jelen találmány szerint (I) általános képletű

R⁵

R⁴ (I) ····

-4vegyületet, a képletben értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;

n értéke 0, 1 vagy 2 ;

R jelentése halogénatom, ciano-, nitro-, alkil-, alkoxi-, aril-,·heteroaril-, aril-οχϊ-, aril-alko.xi-, aralkil-, alkarilcsoport, -O(CH₂)pSOgR⁴⁴ , -O(CHg)pNR⁴⁴R⁴², -O(CH2 )pN⁺R¹¹R¹²R¹⁴ , -COR⁴⁴, -CO2R¹⁴, -CONR⁴⁴R⁴², -CHgOR¹¹, -NR⁴⁴R⁴², -NHCOR⁴⁴, -NHSO2R⁴⁴, -SR¹¹, -SO2R⁴⁴, -SO₂NR⁴⁴R¹², -SOgR¹¹ általános képletü

1 „ 1 2 csoport, amelyekben p értéke 1, 2, 3 vagy 4; R^xx és R^x,s jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és R⁴⁴ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy

R jelentése -OCH₂O- csoport, amely az X-hez kapcsolódva további gyűrűt alkot, és a fenti alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, ariloxi-, aril-alkoxi-, aralkil- és alkarilcsoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal, nitro-, ciano-, alkil-, alkoxicsoporttal, -COR⁴⁴, -CO₂R⁴⁴ vagy -SOgR⁴⁴ általános képletü csoporttal, amelyekben R⁴⁴ jelentése a fenti, vagy -NR⁴⁴R⁴^ általános képletü csoporttal helyettesítettek, a képletben R⁴⁴ jelentése a fenti és R⁴^ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport ;

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport ;

R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport (ezen belül cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport),

1-4 szénatomos alkoxicsoport, pirril-, tienil• · · · · • · ♦ · · * • ··· ·« · ··· ·······

V ·«······*···

-5J piridil-, 1,3-benzodioxolo-, fenil- vagy naftilcsoport, amely csoportok adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, ciano-, nitro-, karboxil-, fenil-, fenoxi-, benzil-oxi-csoporttal, -COR·’-·'-, -CO2R¹¹, -CONR^1;LR¹², -CHgOR¹¹, -NRⁿR¹², -NHCOR¹¹, -NHSO2R¹¹, -SR¹¹, -SO2R¹¹» -SO3R¹¹ általános képletü

1 _z 12 csoporttal, amelyekben R¹¹ es R jelentese a fenti,

-O(CH₂)_pNR¹¹R¹², -O(CH2)pN⁺R¹¹R¹²R¹³ vagy -0(CH2)_pSO₃R¹¹ általános képletü csoporttal helyettesítettek, amelyekben p, R¹¹ és R¹² jelentése a fenti, és R¹³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos acil-oxi-csoport;

R^ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport (ezen belül cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport) , 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportok adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, oxocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, -CC^R¹^, -NR^lzlR¹³, -SR¹*¹, -S(0)(l-6 szénatomos alkil), -SC^R¹*¹ vagy -SO3R¹*¹ általános képletü csoporttal helyettesítettek, amelyekben R¹^ és R¹³ jelentése a fenti;

R³ jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport (ezen belül cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport), 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportok adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, oxocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, -CC^R¹*¹,

-6ί

J

-NR³4r15, -srI^, -S(0)(l-6 szénatomos alkil), -SC^R^ vagy -SOgR·^ általános képletü csoporttal helyettesítettek, amelyekben R^^ és R^^ jelentése a fenti; vagy és r5 együtt a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak egy 3-7 szénatomos spiro-cikloalkilcsoportot képez, amely adott esetben egy vagy egymástól függetlenül több halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -CC^rI^, -SOgRl·^ vagy -Nr14r15 általános képletü csoporttal helyettesített, amelyekben R·*·^ és R^ jelentése a fenti;

r6 és R? jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

1-6 szénatomos alkilcsoport; és

X egy aromás vagy nemaromás monociklusos vagy biciklusos gyűrűrendszer, amely 5-10 szénatomot tartalmaz (ebbe beleértendő a tiazepingyűrű részét képező két szénatom is), és amelyben adott esetben egy vagy több szénatomot a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül függetlenül választott heteroatom helyettesít; vagy

X egy aromás vagy nemaromás monociklusos vagy biciklusos gyűrűrendszer, amely 5-10 szénatomot tartalmaz (ebbe beleértendő a tiazepingyűrű részét képező két szénatom is), és amelyben egy vagy több szénatomot a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül függetlenül választott heteroatom helyettesít;

azzal a megkötéssel, hogy amikor 1 értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, r! = r6 = R? = h , R³ = H vagy OH, R² = helyettesítetlen fenilcsoport vagy egy vagy egymástól függetlenül több halogénatommal, nitro-, feni1-alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy -0(CH2ípSOgRH általános képletű csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol p és R¹¹ jelentése a fenti, és a fenil-alkoxi-, alkoxiés alkilcsoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesítettek és X kondenzált benzolgyűrű, akkor ♦ pr jelentése 1-6 szénatomos egyenesláncú alkilcsoporttól és R° jelentése 2-5 szénatomos egyenesláncú alkilcsoporttól eltérő; és sóit, szolvátjait és fiziológiás funkciós származékait bocsátjuk rendelkezésre.

Előnyösek az (la) általános képletű

vegyületek, a képletben értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;

n értéke 0, 1 vagy 2;

R jelentése halogénatom, ciano-, nitro-, alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, aralkil-, alkarilcsoport, -COR¹¹, -COgR¹¹, -ΟΟΝΕ¹¹]^¹², -CH2OR¹¹,

-NRⁿR¹², -NHCOR¹¹, -NHSOgR¹¹, -SR¹¹, -SOgR¹¹, -SO3R¹¹ 11 12 általános képletű csoport, amelyekkben R¹¹ es R·¹. egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, és a fenti alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, aralkilés alkarilcsoportok adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, nitro-, ciano-, alkil-, • ··«· alkoxicsoporttal, -COR·'·³, -CC^R^ vagy -SCJR^ általános képletü csoporttal, amelyekben R^ jelentése a fenti, vagy -NR^R^ általános képletü csoporttal helyettesítettek, a képletben R^ és R^ jelentése a fenti;

R1 és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

1-6 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport (ezen belül cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport),

1-4 szénatomos alkoxicsoport, pirril-, tienil-, piridil-, 1,3-benzodioxolo-, fenil- vagy naftilcsoport, amely csoportok adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, ciano-, nitro-, karboxil-, f enil-, f enoxi-, benzil-oxi-csoporttal, -CORÜ, -CC^RÜ, -CONR¹¹R¹², -CH2OR¹¹, -NR^1:LR¹², -NHCOR¹¹, -NHSOgR¹¹, -SrH, -SO2RH, -SOgRÜ általános képletü csoporttal, amelyekben R^ és R^² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, -O(CH2 )pNR^UR¹² , -O(CH2)_pN⁺R¹¹R¹²R¹³ vagy -0(CH2 jpSOgR-'-1 általános képletü csoporttal helyettesítettek, amelyekben p értéke 1, 2, 3 vagy 4, R^ és R^² jelentése a fenti, és R^³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R^ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport (ezen belül cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport), 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportok adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, -CC^R^, -NR^R^, -SOgR·^ ·» ···· · ··-* ·«·· • · · · * · • ·· · · « Λ ' | * • ·«···· · ······· · · Ί·

-9általános képletü csoporttal, amelyekben R⁴⁴ és R⁴® jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy -R⁴®COR⁴^ általános képletü csoporttal helyettesítettek, amelyben R⁴^ jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és R⁴?

jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

r5 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport (ezen belül cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport), 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportok adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, -CC^R⁴⁴, -NR⁴⁴R⁴^ vagy -SO3R⁴⁴ általános képletü csoporttal, amelyekben R⁴⁴ és R⁴® jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy -R⁴®COR⁴^ általános képletü csoporttal helyettesítettek, amelyben R⁴® jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és R⁴?

jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy

R⁴ és r5 együtt a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak egy 3-7 szénatomos spiro-cikloalkilcsoportot képez, amely adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -COgR⁴⁴, -SO3R⁴⁴ vagy -NR⁴⁴R⁴$ általános képletü csoporttal helyettesített, amelyekben R⁴⁴ és R⁴^ jelentése a fenti;

R® és R? jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

1-6 szénatomos alkilcsoport; és

X jelentése egy aromás vagy nemaromás monociklusos vagy biciklusos gyűrűrendszer, amely 5-10 szénatomot • ·

-10tartalmaz (ebbe beleértendő a tiazepingyűrű részét képező két szénatom is), és amelyben adott esetben egy vagy több szénatomot a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül függetlenül választott heteroatom helyettesít; azzal a megkötéssel, hogy amikor 1 értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, r! = r3 _ ^6 _ r7 = h, r2 = helyettesitetlen fenilcsoport vagy egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, nitro-, fenil-alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy -0(CH2JpSOgRÜ általános képletű csoporttal helyettesített fenilcsoport, a képletben p és rH jelentése a fenti, és a fenil-alkoxi-, alkoxi- és alkilcsoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesítettek és X kondenzált benzolgyűrű, akkor jelentése 1-6 szénatomos egyenesláncú alkilcsoporttól és R^ jelentése 2-5 szénatomos egyenesláncú alkilcsoporttól eltérő; és sóik, szolvátjaik és fiziológiás funkciós származékaik.

A gyógyászatilag elfogadható sók különösen alkalmasak a gyógyászati felhasználásra, mivel az alapvegyülethez viszonyítva nagyobb a vízoldhatóságuk. Az ilyen sóknak gyógyászatilag elfogadható aniont vagy kationt kell tartalmazniuk. A találmány szerinti vegyületek alkalmas gyógyászatilag elfogadható sói a szervetlen savakból, például a hidrogénkloridból, hidrogén-bromidból, foszforsavból, metafoszforsavból, salétromsavból szulfámsavból és kénsavból és a szerves savakból, például az ecetsavból, benzolszulfonsavból, benzoesavból, citromsavból, etánszulfonsavból, fumársavból, glükonsavból, glikolsavból, izotionsavból, tejsavból, laktobionsavból, meleinsavból, almasavból, metán···· «...

• · • · · ·· · ·

-11szülfonsavból, borostyánkősavból, p-toluolszülfonsavból, borkősavból és trifluor-ecetsavból származtatható sók. Gyógyászati célra különösen a kloridot részesítjük előnyben. Megfelelő gyógyászatilag elfogadható bázisos sók az ammóniumsók, az alkálifémekkel, így a nátriummal és káliummal, az alkáliföldfémekkel, így a magnéziummal és kalciummal alkotott sók.

A találmány körébe tartozó gyógyászatilag nem elfogadható aniont tartalmazó sók hasznos közbenső termékek a gyógyászatilag elfogadható sók előállítása vagy tisztítása vagy nem terápiás célra, például in vitro történő alkalmazás szempontjából.

A fiziológiás funkciós származék kifejezés a leírásban a találmány szerinti vegyület bármelyik fiziológiásán elfogadható származékára, például észterére utal, amely emlősnek, például embernek beadva képes (közvetlenül vagy közvetve) egy találmány szerinti vegyületté vagy hatásos metabolitjává alakulni.

A jelen találmány egy további tárgyát a találmány szerinti vegyületek e1ővegyületei képezik. Az ilyen előgyógyszerek in vivő métábólizálódhatnak egy találmány szerinti vegyületté. Ezek az előgyógyszerek önmagukban lehetnek hatásosak vagy nem hatásosak.

A találmány szerinti vegyületek különféle polimorf alakban, például amorf és kristályos polimorf alakban létezhetnek. A találmány szerinti vegyületek minden polimorf alakja a találmány körébe tartozik, és annak egy további tárgyát képezi.

Az alkilcsoport, amennyiben másképp nem adjuk meg, , . ;··· .* ···

......* ··; ....

• ··.

-12egy egyvegyértékű egyenes- vagy elágazóláncú csoportot jelent. Hasonlóképpen az alkoxicsoport egyvegyértékű egyenes- vagy elágazóláncú csoportra utal, amely a molekula többi részéhez oxigénatomon keresztül kapcsolódik. Az arilcsoport aromás monociklusos vagy biciklusos gyűrűrendszert jelent, amely 6-10 szénatomot tartalmaz, és adott esetben egy vagy több halogénatommal, nitro-, ciano-, alkil-, alkoxicsoporttal, -COR^-³, -CC^rH, -SOgRÜ általános képletű csoporttal, amelyekben jelentése a fenti, és ~NRÍ4r15 általános képletű csoporttal helyettesített, amelyben R^ és R^-^ jelentése a fenti. A heteroarilcsoport aromás monociklusos vagy biciklusos gyűrűrendszerre utal, amely 5-10 szénatomot tartalmaz, és amelyben a szénatomok közül egy vagy több a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül függetlenül választott heteroatommal helyettesített, és a gyűrűrendszer adott esetben egy vagy több halogénatommal, nitro-, ciano-, alkil-, alkoxicsoporttal, -COR

-SOgR^-l általános képletű csoporttal, amelyekben R^ jelentése a fenti, és -NR^rIS általános képletű csoporttal helyettesített, amelyben é_s r!5 jelentése a fenti. Az aril-oxi-csoport olyan arile söpörtra utal, amely a molekula további részéhez egy oxigénatomon keresztül kapcsolódik. Az aril-alkoxi-csoport olyan arilcsoportot jelent, amely egy 1-6 szénatomos alkiléncsoporthoz, és az alkiléncsoport pedig egy oxigénatomon keresztül a molekula további részéhez kapcsolódik. Az aralkilcsoport olyan csoportra utal, amelyben egy fentebb meghatározott arilcsoport egy kétvegyértékű, 1-6 szénatomos alkiléncsoporthoz, az alkiléncsoport pedig a molekula többi részéhez kapcso• · · · • ·

-13lódik. Az alkarilcsoport olyan csoportot jelent, amelyben egy fentebb meghatározott alkilcsoport egy fentebb meghatározott arilcsoporthoz, és az arilcsoport a molekula további részéhez kapcsolódik. A halogénatom fluor-, klór-, bróm- és jódatomra utal.

Az (I) általános képletü vegyületek olyan formában is létezhetnek, amelyben a -C(R®)(R?)-, -C(R⁴)(r5)_ és

-C(r1)(r2)- szénatomok királisak. A találmány magábanfoglal minden lehetséges optikai izomert, amely lényegében tiszta, azaz kevesebb mint 5% mennyiséget tartalmaz bármely más optikai izomerből, és egy vagy több optikai izomer bármilyen arányú keverékét, ezen belül a racém keverékeket is.

A leírásban a -C(R⁴)(R^)- és -C (R·*· ) (R² ) - szénatomok abszolút konfigurációját a -C(R⁴)(r5)- és -C(R^)(R²)sorrendben adjuk meg. Például az (RS)~ azt jelenti, hogy a -C(R⁴)(r5)- centrum ( R )-konf iguráció jú és a -C ( R^·) ( R² ) centrum ( S )-konfigurációjú; az (RS,SR) megjelölés arra utal, hogy két izomer van jelen, az egyikben a -C(R⁴)(R^)szénatom (R)- és a -C(R^)(R²)- szénatom (S)-konfigurációjú, míg a másik izomerben a -C(R⁴)(R^)- szénatom (S)- és a -CÍR^HR^)- szénatom (R)-konfigurációjú. A szakember számára a további permutációk világosak.

Azokban az esetekben, amikor a -C(R⁴)(r5)_ és -CÍR^ÍR^)- szénatomok abszolút sztereokémiáját nem állapítottuk meg, a találmány szerinti vegyületeket az R⁴/R^ és az fr/R helyettesltok relatív helyzetével határozzuk meg. így azokat a vegyületeket, amelyekben az R⁴ és R® helyettesítők közül a nagyobb térkitöltésű, azaz a nagyobb tömegű csoport, és az R·¹· és R^ó közül a nagyobb térkitöltésű, azaz a • · nagyobb tömegű csoport a tiazepingyűrű ugyanazon oldalán helyezkedik el, cisz-vegyületeknek, és azokat a vegyületeket, amelyekben a két nagyobb térkitöltésű csoport a gyűrű ellentétes oldalán helyezkedik el, transzvegyületeknek nevezzük. A szakember számára nyilvánvaló, hogy mind a cisz- mind a transz- vegyületek esetében a találmány szerinti vegyület két enantiomer formája lehetséges, amelyeket egyenként (+)- vagy jellel különböztetünk meg annak megfelelően, hogy a vegyület mintáján átbocsátott polarizált fény síkját milyen irányban forgatják el. Olyan esetekben, amikor a találmány szerinti cisz- vagy transz-vegyületekből az egyes enantiomereket nem választottuk szét, a ”(+-)” jelölést alkalmazzuk.

A különösen értékes hipolipidémiás tulajdonságokkal rendelkező előnyös (I) általános képletű vegyületek az olyan vegyületek transz-izomerjei, amelyekben értéke 0, 1 vagy 2;

n értéke 1 vagy 2;

föl , r6 és R? jelentése egyaránt hidrogénatom;

R³ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport; és

X jelentése kondenzált fenil-, naftil-, pirril-, tienil- vagy piridilcsoport.

Ezen vegyületek közül rendkívül előnyösek azok, amelyekben értéke 0 vagy 1;

n értéke 2; és r2 jelentése pirril-, tienil-, piridil-, fenil- vagy naftilcsoport, amely csoportok adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, ciano-, ···· ··<

nitro-, karboxil-, fenil-, fenoxi-, benzil-oxi-csoporttal, -COR¹¹, -CO2R¹¹, -CONR^1XR¹², -Cl^OR¹¹, -NR^X1R¹², -NHCOR¹¹, -NHSO2R^X1, -SR¹¹, -SC^R¹¹, -SO3R¹¹ általános képletű csoporttal, amelyekben R¹¹ és R¹² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, -0(CH2)pNR¹¹R¹², -O(CH2)pN⁺R¹¹R¹²R¹³ vagy -O(CH2jpSOgR¹¹ általános képletű csoporttal helyettesítettek, amelyekben p értéke 1, 2, 3 vagy 4, R¹¹ és R¹² jelentése a fenti és R¹³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.

Kiváló vérzsírszintcsökkentő tulajdonságokat mutató (I) általános képletű vegyületek többek között az alábbiak: (-)-(RR)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l , 4benzotiazepin-1,1-dioxid;

(+-)-transz-3-[(E)-2-butenil]-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5fenil-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

(+-)-transz-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(3-metoxi-propil)-

5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

(+-)-transz-l-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,4benzotiazepin-3-il)-2-butanon-S,S-dioxid;

(+-)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-

1,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanon-S,S-dioxid-hidroklorid.1,1-hidrát;

(+-)-transz-3-(1-buteni1)-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5fenil-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid-hidroklorid.0,4 hidrát; (+-)-transz-3-(etoxi-etil)-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5fenil-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid-hidroklorid-hemihidrát; (+-)-transz-3-(etoxi-metil)-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5fenil-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid-hidroklorid;

-16*··::··· *··· 1» · · * ··· ** ··· * ···* (+-)-transz-etil-3-(3-etil-2,3,4,5-tétrahidro-5-fenil-1,4benzotiazepin-3-il)-propionát-1,1-dioxid;

(+-)-transz-(E)-4-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,4benzotiazepin-3-il)-3-butén-2-on-l,1-dioxid;

(+-)-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-spiro(1,4benzotiazepin-3,l-ciklohexán)-l,1-dioxid;

(+-)-transz-3-bútil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(4-piridil)-

1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

(+-)-transζ-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-5(4-piridil)-!,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

(+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5- ( 2-tienil)-

1.4- benzotiazepin-l,1-dioxid;

(+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(lH-pirroll-il)-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

(+-)-transz-3-buti 1-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenilpirido[4,3-f]-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

(+-)-transz-3-butil-3-etil-3,4,5,7-tetrahidro-5-fenil-2Hpirrolo[3,4-f]-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid.0,1 hidrát;

(+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-feniltieno[2,3-f]-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

(+-)-transz-3~etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-3-(4,4,4trifluor-buti1)-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

(+-)-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-izopropil-3-metil-5-fenil-

1.4- benzotiazepin-l,1-dioxid.0,25 HgO;

(+-)-transz-3-[(E)-2-butenil]-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5fenil-1,4-benzotiazepin;

(+-)-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-izopropil-3-metil-5-fenil-

1.4- benzotiazepin-l,1-dioxid.0,66 H2O;

(+-)-transz-3-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,4• ·· ··· * ···· •·· ·*·· ···· • « • ··· • · * ·»·

-17benzotiazepin-3-il)-propanol-l,1-dioxid;

(+-)-transz-3-etil-5-(4-fluor-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-7metoxi-3-(3-metoxi-propil)-1,4-benzotiazepin-l ,1-dioxidhidroklorid;

( + -)- 2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-spiro(1,4 benzotiazepin-3,1-ciklohexán)-l,1-dioxid;

(+-)-transz-l-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-

1.4- benzotiazepin-3-il)-2-butanon-S,S-dioxid-hidroklorid;

(+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenilnafto[3,2-f]-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

(+-)-transz-l-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5fenil-1, 4-benzotiazepin-3-il)-2-butanon-S,S-dioxid;

(+-)-transz-3-(1-butenil)-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8dimetoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

(+-)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-3-butanon-S,S-dioxid;

(+-)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-

1.4- benzotiazepin-3-il)-1-bútanon-S,S-dioxid;

(+-)-transz-l-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-l-bútanon-S,S-dioxid;

(+-)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-1-bútanon-S,Sdioxid;

(+-)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-d imetoxi-5fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-3,3,4,4,4-pentafluor-2butanon-S,S-dioxid;

(+-)-transz-1- (3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2-bútanon-S,Sdioxid;

-18(+-)-transz-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil3-(4,4,4-trifluor-butil)-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

(+-)-transz-1-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-

7,8-d imetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il]-2-butanon-S,Sdioxid;

(+-)-transz-l-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dietoxi-5fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanon-S,S-dioxid;

(+-)-transz-3-{ [3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-oxo-butil)-

5-fenil-l,4-benzotiazepin-8-il]-oxi}-propánszulfonsav-1,1dioxid;

(+-)-transz-2-{[3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-oxo-butil)-

5-fenil-l, 4-benzotiazepin-8-il ]-oxi}-etil-tr inteti 1ammónium-jodid-1 ,1-dioxid .

Ezen vegyületek közül a következők a legelőnyösebbek:

(-)-(RR)-3-but il-3-et i1-2,3,4,5-tetrahidro-5-f eni1-1,4benzotiazepin-1,1-dioxid;

(+-)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro~8-metoxi-5-fenil-

1.4- benzotiazepin-3-il)-2-butanon-S,S-dioxid-hidroklorid.1,1 hidrát;

(+-)-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-izopropil-3-metil-5-fenil-

1.4- benzotiazepin-l,1-dioxid.0,66 HgO;

( + -)-transz-1- ( 3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanon-S,S-dioxid.

A találmány tárgyát képezik továbbá:

(a) (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, szolvátjaik és fiziológiás származékaik terápiás szerként való alkalmazásra, különösen olyan klinikai állapotok megelőzésére és kezelésére, amelyeknél epesavfelvételt gátló szer javallott, ilyen

-19például egy hiperlipidémiás állapot, például az ártérioszkleróz is;

(b) gyógyászati készítmények, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet vagy a vegyület egy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját vagy fiziológiás funkciós származékát legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval és adott esetben egy vagy több más, fiziológiásán aktív szerrel együtt tartalmazzák;

(c) az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológás funkciós származékának alkalmazása olyan klinikai állapotok megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előálítására, amelyekben epesavfelvételt gátló szer javallott, ilyen például egy hiperlipidémiás állapot, például az arterioszklerózis;

(d) eljárás emlősben, így emberben az epesavak bélből történő abszorpciójának gátlására, amely abban áll, hogy az emlősnek egy (I) általános képletű vegyület vagy egy gyógyászatilag elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiás funkciós származékának az epesav abszoprciójának gátlása szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk;

(e) eljárás emlősben, így emberben a vérplazma és szérum LDL és VLDL koleszterin koncentrációjának csökkentésére, amely abban áll, hogy az emlősnek egy (I) általános képletű vegyület vagy a vegyület egy gyógyászatilag elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiás funkciós származékának a koleszterin csökkentése szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk;

·(f) így emberben a vérplazma és szérum koleszterin és koleszterin-észter koncentrációjának csökkentésére, amely abban áll, hogy egy (I) általános képletü vegyület vagy a vegyület egy gyógyászatilag elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiás funkciós származékának a koleszterin vagy koleszterin-észter csökkentése szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk;

eljárás emlősben, így emberben epesavak széklettel történő kiválasztásának növelésére, amely abban áll, hogy az emlősnek egy (I) általános képletü vegyület vagy a vegyület egy gyógyászatilag elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiás funkciós származékának az epesav széklettel történő kiválasztásának növelése szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk;

(h) eljárás emlősben, így emberben olyan klinikai állapot megelőzésére vagy kezelésére, amelynél epesavfelvételt gátló szer javallott, ilyen például egy hiperlipidémiás állapot, például az arterioszklerózis, amely abban áll, hogy az (I) általános képletú vegyület vagy a vegyület egy gyógyászatilag elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiás funkciós származékának terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk;

(i) eljárás emlősben, így emberben szívkoszorúér megbetegedéssel kapcsolatos események előfordulásának csökkentésére, amely abban áll, hogy egy (I) általános képletú vegyület vagy a vegyület egy gyógyászatilag elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiás funkciós származékának a szívkoszorúér megbetegedéssel kapcsolatos • · ·

-21események előfordulásának csökkentése szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk;

(j) eljárás emlősben, így emberben a vérplazma vagy szérum koleszterin koncentrációjának csökkentésére, amely abban áll, hogy egy (I) általános képletű vegyületnek a koleszterin csökkentése szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk;

(k) eljárás (I) általános képletű vegyületek (ezen belül a vegyületek sói, szolvátjai és fiziológiás származékai) előállítására; és (l) (II) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek előállításában közbenső termékként való alkalmazásra.

A következőkben az (I) általános képletű vegyület(ek) -re történő utalás az (I) általános képletű vegyületeket és a vegyületek sóit, szolvátjait és fiziológiás funkciós származékait is jelenti.

Az (I) általános képletű vegyületeknek a kívánt biológiai hatás eléréséhez szükséges mennyisége természetesen számos tényezőtől, például a választott vegyülettől, az alkalmazás céljától, az adagolás módjától és az egyed klinikai állapotától függ. Általában a napi dózis 0,0001 mg és 100 mg, jellemzően 0,0001 mg és 5 mg között változik naponta, testtömeg kg-ra vonatkoztatva, így például 0,0050,5 mg/kg/nap, előnyösen 0,001-0,5 mg/kg/nap. Az intravénás dózis például 0,001 mg és 0,5 mg/kg között lehet, amelyet kényelmesen adagolhatunk infúzió formájában 0,03 ng-50 ng/kg/perc mennyiségben. Az ilyen célra alkalmas infúziós folyadék például 0,0003 ng-5 mg, jellemzően 0,003 ng-5 mg • ·

anyagot tartalmazhat milliliterenként. Az egységdózis például 0,01 mg-10 mg, előnyösen 0,1-5 mg hatóanyagot foglalhat magában. Egy injekciós ampulla például 0,01-100 mg, és egy orálisan adagolható egységdózis készítmény, például tabletta vagy kapszula például 0,01-1000 mg, jellemzően 0,01-60 mg, előnyösen 0,1 mg-10 mg hatóanyagot tartalmazhat. A gyógyászatilag elfogadható sók esetében a fentebb feltüntett tömegek a só benzotiazepin-ionjának tömegére vonatkoznak.

A fentebb említett állapotok megelőzésére vagy kezelésére az (I) általános képletü vegyületeket önmagukban, de előnyösen elfogadható hordozóval készült gyógyászati készítmény formájában használhatjuk. A hordozónak természetesen elfogadhatónak kell lennie abban az értelemben is, hogy a készítmény további komponenseivel kompatibilisnek kell lennie és nem hathat károsan a recipiensre. A hordozó szilárd vagy folyékony vagy mindkettő lehet, és előnyösen a vegyülettel egységdózis formájú készítménnyé, például tablettává formáljuk, amely 0,05% és 95% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazhat. Más gyógyászatilag hatásos anyagok, ezen belül további (I) általános képletü vegyületek is jelen lehetnek a készítményben. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket a gyógyszerészetben jól ismert bármely módszerrel előállíthatjuk, ezek lényegében a komponensek összekeveréséből állnak.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények alkalmasak orális, rektális, topikális, bukkális (például szublingualis) és parenterális (például szubkután, intramuszkuláris, intradermális vagy intravénás) adagolásra, noha a legalkalmasabb adagolási mód minden esetben a kezelendő állapot természetétől és súlyosságától és az alkalmazott (I) általános képletű vegyület természetétől függ. Enterális bevonatú valamint enterális bevonatú és szabályozott hatóanyagleadású készítmények szintén a találmány körébe tartoznak. Alkalmas enterális bevonatok többek között a cellulóz-acetát-ftálát, polivinilacetát-ftálát, hidroxi-propilmeti1-ce1lu1óz-ftálát és a metakril-sav és metakril-savmetil-észter anionos polimerjeinek felhasználásával készülhetnek .

Az orális adagolásra alkalmas készítmények diszkrét egységek, így kapszulák, levélkék, pasztillák vagy tabletták formájában, amelyek mindegyike az (I) általános képletű vegyület egy előre meghatározott mennyiségét tartalmazza; por vagy granulátum alakjában, vizes vagy nemvizes folyadékkal készült oldat vagy szuszpenzió formájában; vagy olaj-a-vfzben vagy víz-az-olajban emulzió formájában állíthatók elő. Amint már utaltunk rá, az ilyen készítményeket bármely alkalmas gyógyszerészeti eljárással készíthetjük, amely a hatóanyag és a hordozó (amely tartalmazhat egy vagy több kisegítő komponenst) összedolgozásának lépését foglalja magában. Általában a készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot egy folyékony vagy finomeloszlású szilárd hordozóval vagy mindkettővel egyenletesen és bensőségesen összekeverjük, és szükséges esetben a terméket formázzuk. Például tablettát a vegyület porának vagy granulátumának, adott esetben egy vagy több kisegítő komponensnek a préselésével vagy sajtolásával állítunk elő. A sajtolt tablettákat egy alkalmas gépben készítjük a szabadonfolyó formában,

• · · «

-24így por vagy granulátum formájában levő vegyületből, amelyet adott esetben kötőanyaggal, kenőanyaggal, közömbös hígítóanyaggal és/vagy felületaktív/diszpergáló szerrel keverünk. A préselt tablettákat alkalmas gépben, egy közömbös, folyékony hígítószerrel megnedvesített porított vegyületből állítjuk elő.

Bukkális (szublinguális) adagolásra alkalmas gyógyászati készítmény többek között a gyógycukorka, amely az (I) általános képletü vegyületet ízesített alapba, általában szacharózba és akácmézgába vagy tragakantmézgába foglalva, és a pasztilla, amely a vegyületet közömbös alapba, így zselatinba vagy glicerinbe vagy szacharózba és akácmézgába foglalva tartalmazza.

A parenterálisan adagolható készítmények az (I) általános képletü vegyület steril vizes készítményei, előnyösen a mindenkori recipiens vérével izotóniásak. Ezeket a készítményeket előnyösen intravénásán adjuk be, noha a szubkután, intramuszkuláris vagy intradermális injektálást is alkalmazhatjuk. Az ilyen készítményeket könnyen előállíthatjuk a vegyület vízzel való elegyítésével, a kapott oldat sterilezésével és a vérrel izotóniássá tételével. A találmány szerinti injektálható készítmények általában 0,1 és 5 tömeg/tömeg% közötti mennyiségű hatásos vegyületet tartalmaznak.

A rektális adagolásra alkalmas készítmények előnyösen egységdózis formájú kúpok. Ezeket úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletü vegyületet egy vagy több szokásos szilárd hordozóval, például kakaóvajjal keverjük, majd a kapott keveréket formázzuk.

• ·

-25A bőrön helyileg történő alkalmazásra előállított készítmény a kenőcs, krém, tej, paszta, gél, spray, aeroszol vagy olaj. Hordozóként többek közöttt vazelint, lanolint, polietilénglikolokat, alkoholokat és ezek közül kettőnek vagy többnek a kombinációját alkalmazhatjuk. A hatóanyag általában 0,1 és 15 tömeg/tömeg% közötti, például 0,5-2% mennyiségben van jelen a készítményben.

A transzdermális adagolás szintén lehetséges. A transzdermális alkalmazásra megfelelő készítmények diszkrét tapaszok formájában állíthatók elő, amelyek kialakítása lehetővé teszi, hogy a készítmény a recipiens bőrével hosszabb időn keresztül bensőséges kapcsolatban maradjon. Az ilyen tapaszok jellemzően a hatóanyagot egy adott esetben puffereit vizes oldatban tartalmazzák, amelyet egy kötőanyagban oldunk és/vagy diszpergálunk, vagy egy polimerben diszpergálunk. A hatóanyag megfelelő koncentrációja kb. 135%, előnyösen kb. 3-15%. Speciális lehetőségként a hatóanyagot a tapaszból elektrotranszporttal vagy iontoforézissel is felszabadíthatjuk, ahogy azt a Pharmaceutical Research, .3( 6), 318 (1986) irodalmi helyen leírják.

A találmány szerinti vegyületeket a szakember által ismert hagyományos módszerekkel vagy a szakirodalomban leírtakhoz hasonló eljárásokkal állíthatjuk elő.

Például olyan (I) általános képletü vegyületet, amelyben n értéke 0 és R¹ és R³ jelentése hidrogénatom, egy (II) általános képletü ·· ···· ·

vegyületből az iminkötés redukciójával állíthatunk elő, a képletben 1, R , R, R -R' és X jelentése a fenti, a redukciót például egy fém-hidrid vegyülettel, így boránnal megfelelő oldószerben, például tétrahidrofuránban, vagy abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületben n értéke 1 vagy 2, katalitikus hidrogénezéssel, például palládiumkatalizátor, így 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében végezzük.

Az itt meghatározott (II) általános képletű vegyületek újak és a jelen találmány további tárgyát képezik.

(II) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű

vegyületekből, a képletben 1, R, R², R^-R⁷ és X jelentése a fenti, például azeotrop desztillálással vagy alkalmas vízelvonószer, így molekulaszita jelenlétében, alkalmas oldószerben, például 2,6-lutidinben, sav, például hidrogénklorid jelenlétében végzett ciklizálással állíthatunk elő.

(III) általános képletű vegyületekhez úgy juthatunk,

-27hogy egy (IV) általános képletű

(IV) vegyületet, a képletben 1 • · · · · ·· • ·· • ··· ·· ··· · ····

R, RA és X jelentése a fenti, egy (V) vagy (Va) általános képletű

(V)

(Va)

7 vegyülettel, a képletekben R^-R' jelentése a fenti, jellemzően valamilyen poláris oldószerben, például metanolban reagáltatunk.

(IV) általános képletű vegyületek előállítására egy (XXII) általános képletű

II

vegyületet, a képletben 1, X, R és jelentése a fenti, • ·· · · • · • · · · · • ·«· · *·· · például bázissal, így kálium-hidroxiddal metanol és tetra• · • · ··

-28hidrofurán elegyében hídrólizálunk. Az alkil j elentése előnyösen metii- vagy etilcsoport.

(XXII) általános kaphatunk, hogy egy (XXIII) általános képletü

S

II

vegyületet, a képletben

(ΧΧΊΠ) jelentése a fenti, egy nempoláris oldószerben, például (Ph^O (difenil-éterben) melegítünk.

A (XXIII) általános képletü vegyületekhez egy (XXIV) általános képletü

(XXIV) vegyűlet, a képletben

1,

X, R és

R² jelentése a fenti, és egy halogén-CSN(alkil)2 általános képletü vegyűlet, például

ClCSNMe2 alkalmas oldószerben, így DMAP/EtgN elegyben való reagáltatásával juthatunk.

(III) általános képletü vegyületet (XVIII) általános képletü

R² (XVIH) vegyületből is előállíthatunk, a képletben 1, R, R² és X jelentése a fenti és L alkalmas kilépőcsoport, például halogénatom, egy HSC(R®)(R?)C(R⁴)(R^)ΝΗ£ általános képletü vegyülettel végzett reakcióval, a képletben R⁴-R? jelentése a fenti.

(XVIII) általános képletü vegyületeket úgy kaphatunk, hogy egy (XIX) általános képletü

(XIX) vegyületet, a képletben 1, L,

R és X jelentése a fenti, egy

R²H általános képletü vegyülettel a képletben R² jelentése a fenti, jellemzően Friedel-Crafts reakcióban, például alumínium-klorid alkalmazásával reagáltatunk.

Eljárhatunk úgy is, hogy a (XVIII) általános képletú vegyület előállítására egy (XVIIIa) általános képletú (R)j

(XVMa) vegyületet, a képletben 1, L, R és X jelentése a fenti, egy alkalmas, például R²COC1 általános képletü savhalogeniddel

Friedel-Crafts körülmények között, alumínium-klorid jelenvegyületeket, • ·· létében viszünk reakcióba.

Azokat a amelyekben képletű

X jelentése a (XVIIa) általános

(XVIIa) vegyületből, a fenti, hidrolízissel, előnyösen bázissal, például káliumhidroxiddal vizes etanolban végzett hidrolízissel is előállíthatjuk.

(XVII) általános képletű vegyületekhez úgy juthatunk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben m, R, R^ és X jelentése a fenti, egy (XII) általános képletű

(ΧΠ) alkalmas kilépőcsoport, például tozil-oxi-csoport, jellem zően poláris aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban, bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében reagáltatunk.

úgy történhet, hogy egy (VI) általános képletű (IV) általános képletű vegyületek előállítása például ·· ·*·· V (R)i

vegyületet, a képletben 1, R és X jelentése a fenti, egy R²CN általános képletü vegyülettel reagáltatunk, amelyben R² jelentése a fenti. A reakciót jellemzően úgy végezzük, hogy a (VI) általános képletú vegyületet például n-butillítiummal N,N,N’,N’-tetrametil-etilén-diamin jelenlétében fémszármazékká alakítjuk, majd a megfelelő nitrillel nempoláris oldószerben, például ciklohexánban reagáltatjuk.

(IV) általános képletú vegyületeket (XVIII) általános képletú vegyületekből nátrium-szulfiddal (NaSH) vagy ha L jelentése halogénatom, fém-származékká alakítással és azután kénnel való reagáltatással is előállíthatunk.

Eljárhatunk úgy is, hogy (IV) általános képletú vegyület előállítására egy (XVIIIb) általános képletú

(XVIIIb) , p vegyületet, a képletben 1, R, R^á, X és L jelentése a fenti, és előnyösen a 2-6 szénatomos alkil csoport -CHgCHg- vagy -CH2~C(Me)2~CH2~ csoport, például magnéziummal vagy n-butil-lítiummal fémszármazékká alakítunk, majd kénnel (Sg) reagáltatunk, és az alkilén-dioxi-védőcsoportot például savval hidrolizáljuk.

A (XVIIIb) általános képletű vegyületeket például a megfelelő (XVIII) általános képletű vegyületből a megfelelő 2-6 szénatomos diollal, előnyösen 1,2-etándiollal vagy 2,2dimetil-1,3-propán-diollal alkalmas oldószerben, például toluolban és előnyösen katalizátor, így p-toluolszulfonsav jelenlétében állíthatjuk elő.

A fentebb meghatározott (V), (Va), (XIX), (XII), (VI) és R^CN általános képletű vegyületek a kereskedelemben kaphatók, vagy a szakember számára ismert vagy a kémiai irodalomban hozzáférhető módszerekkel előállíthatok. így az (V) általános képletű vegyületek a megfelelő 2-helyettesített-2-amino-etanolokból vagy (Va) általános képletű vegyületből, és a (XII) általános képletű vegyületek a megfelelő 2-helyettesített-2-amino-l,3-propán-diolból szintetizálhatók, a 2-helyettesített-2~amino-etanolok és a 2helyettesített-2-amino-1,3-propándiolok a kereskedelemben kaphatók, vagy a szakember számára ismert vagy a kémiai irodalomban hozzáférhető módszerekkel előállíthatok.

Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 0 és R^ nem hidrogénatom, a megfelelő (II) általános képletű vegyületekből kaphatunk, például úgy, hogy egy szerves fémvegyülettel, így R^Li, R^Cu, R^Zn vagy R^MgBr általános képletú vegyületel reagáltatjuk, a képletben Kijelentése a fenti, a hidrogénatom kivételével.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 0 és jelentése hidrogénatom, (VIII) általános képletű (Vili) • « *

···· *··· « • · * ··»

vegyületek ciklizálásával is előállíthatjuk, a képletben 1, R, r! , R² , R^-R? és X jelentése a fenti és L ’ halogénatom, például brómatom, a gyűrűzárást erős bázissal, például nbutil-lítiummal, alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, alacsony hőmérsékleten, például -78°C-on végezzük.

A (VIII) általános képletű vegyületeket egy (IX) általános képletű

/Ys_fc5
X
(R)f		nh2
vegyület, a képletben 1	, L’ ,	R, R^-R? és X jelentése a

fenti, és egy R^R²C=O általános képletű vegyület reagáltatásával kaphatjuk, a képletben R és R jelentése a fenti. A reakciót jellemzően nempoláris oldószerben, például toluolban, sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében végezzük.

(IX) általános képletű vegyületeket egy (XI) általános képletű • · · · « ·

X (Xi)

-34SH (R)l

L' vegyület, a képletben 1, L’, R és X jelentése a fenti, és egy (V) általános képletü vegyület, a képletben R⁴-R? jelentése a fenti, jellemzően poláris oldószerben, így metanolban történő reagáltatásával állíthatunk elő.

(IX) általános képletü vegyülethez juthatunk úgy is, hogy egy (XI) általános képletú vegyületet egy (XVII) általános képletü

R

O (ΧΠ) vegyülettel, a képletben R⁴-R? jelentése a fenti, Lewis sav, például 1ítium-klorid jelenlétében, emelt hőmérsékleten, például 170-210’C-on viszünk reakcióba.

Az R^^C^O általános képletü vegyületek, ahogy korábban meghatároztuk, a (XI) és (XVII) általános képletú vegyületek a kereskedelemben kaphatók, vagy a szakember számára ismert vagy a kémiai irodalomban hozzáférhető módszerekkel előállíthatok. A (XI) általános képletú vegyület például a megfelelő diszulfidőkből és a (XVII) általános képletú vegyületek a megfelelő 2-helyettesített-2-amino-etanolokból szintetizálhatok.

Olyan (I) általános képletú vegyületekhez, amelyekben n értéke 0 és R^ és R² egyaránt hidrogénatom, egy (XIII) • · · · általános képletü

(Χΐιΐ)

7 vegyület, a képletben 1, R, R -R és X jelentése a fenti, és például egy szerves fémvegyület, így egy R²Li, R²Cu, R²Zn juthatunk, a képletben R jelentése a fenti.

a megfelelő (XIV) általános képletü (R)l

(XIV) vegyületek dehidrogénezésével állíthatunk elő, a képletben

1, R, R⁴-r7 és X jelentése a fenti, a reakciót például oxidálószerrel, így 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinonnal (DDQ) alkalmas oldószerben, például toluolban, vagy előnyö sen kálium-permanganáttal megfelelő oldószerben, például terc-butanol és víz elegyében végezzük.

A (XIII) általános képletü vegyületek előállítására η , eljárhatunk úgy is, hogy egy R⁶ helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletü vegyületet egy (V) vagy (XIV) általános képletü vegyületeket úgy állíthatunk elő, hogy a megfelelő (XV) általános képletü

amid-karbonilcsoportját például lítium-alumínium-hidriddel readukáljuk.

(XV) általános képletü vegyületekhez úgy juthatunk, hogy egy (XVI) általános képletú

vegyületet, a képletben 1, R és X jelentése a fenti és Z jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például metoxicsoport, (V) vagy (Va) általános képletú vegyülettel reagáltatunk, a képletben R⁴-R? jelentése a fenti.

Az X helyén benzocsoportot tartalmazó (XVI) általános képletü vegyületeket megfelelő (R)^ helyettesített 2,2’ditioszalicilsavból, vagy ha 1 értéke 0, a kereskedelemben kapható 2,2’-ditioszalicilsavból szintetizálhatjuk a szakember számára ismert módszerekkel. Az olyan (XVI) általános képletú vegyületek, amelyekben 1 értéke nem 0, a kereskedelemben kaphatók vagy a szakember számára ismert vagy a kémiai irodalomban hozzáférhető módszerekkel előállíthatok.

Olyan (I) általános képletú vegyületeket, amelyekben n

értéke 0 és R3 jelentése hidrogénatom, (XXIX) általános képletű
r\	^s	4-, \Z (xxix)
		/^R4 * N
(R)l		Λ
		R1 R

vegyület ciklizálásával állíthatunk elő, a képletben 1, X,

R¹, R² és R^-R? jelentése a fenti, amelyet egy nemnukleofil bázissal, például LDA-val valósítunk meg, a terméket azután ózonnal reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben n értéke 2.

(XXIX) általános képletű vegyületeket (XXX) általános

7 vegyületből, a képletben 1, X és R*-R' jelentése a fenti,

R²CHO általános képletű aldehiddel állíthatunk elő, a képletben R⁶ jelentese a fenti.

A (XXX) általános képletű vegyületek egy (V) és egy (VI) általános képletű vegyület reakciójával kaphatók.

(I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (XXI) általános képletű

•	• ··· ·· · ·· • · · · · · · -38- ........... R7 <S—V/R5
X	V (xxi) L
(R)l	R2

vegyületekből is kiindulhatunk, a képletben X, 1, R, R és rS-R? jelentése a fenti, és a szakterületen jól ismert lépéseket végezzük el.

A (XXI ) általános képletű vegyületek az itt leírt módszerekkel előállíthatok, ezek a módszerek a szakember számára nyilvánvalóak.

(XXI) általános képletű vegyületeket R²* helyén CHgOH csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületből is

kaphatunk az alkohol	oxidációjával, amelyet például SO3-
piridin komplexszel	trietil-amin és dimetil-szulfoxid

elegyében végzünk.

Azokat az ( I )

általános képletű vegyületeket,

amelyekben R³ jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomos acil-oxi-csoport, olyan (I) általános képletű vegyületekből, amelyekben R hidrogénatom, a nitrogénatom például oxon^-nal (káliumperoxi-amino-szulfáttal) metanol és víz elegyében történő oxidációjával, majd adott esetben a szakterületen ismert reakciókkal állíthatjuk elő.

X helyén pírrólocsoportot tartalmazó (I) általános

képletű vegyületeket

(XXVI) általános képletű

• · · · ·

(XXVI)

vegyületekből, a képletben propil-szilil-csoport, és

R, és R² jelentése a fenti, nátrium-hidroxiddal történő forralással, majd alkalmas oldószerben, például metanolban egy (V) vagy (Va) általános képletú vegyülettel való reagáltatással állíthatunk elő. A keletkezett (XXVII) általános képletü vegyületet, a

(XXVII) _χ n és R' jelentése a fenti , ezután például litudinnel és toluolszulfonsavval reagáltatjuk, így olyan (II) általános képletü vegyületet kapunk, amelyben 1 értéke 0 és X jelentése pirrolocsoport.

Ezeket a vegyületeket azután a korábban leírt módon vagy 1)

BHg/THF és 2) N-meti1-morfο1in-N-oxid, OsO^/tBuOH/THF reagensekkel, szohőmérsékleten (I) általános képletü vegyületekké alakíthatjuk.

(XXVI) általános képletü vegyületeket (XXVIa) általános képletü

(XXVIa)

• ·

-40vegyületekből, a képletben P jelentése a fenti és azonosak a· 9 és különbözőek lehetnek, egy megfelelő, például R^COCl általános képletü savhalogeniddel, ebben R⁶ jelentese a fenti, Friedel-Crafts reakcióval, például alumínium-klorid alkalmazásával állíthatunk elő.

A (XXVIa) általános képletü vegyületek úgy állíthatók elő, hogy először pirrolt erős bázissal, például n-butillítiummal aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban reagáltatunk, majd a nitrogénatomot például triizopropilszi1i1-kloriddal megvédjük. A keletkezett védett pirrolt például N-bróm-szukcinimiddel halogénezzük, majd például terc-butil-lítiumal fém-származékká alakítjuk és kénnel (Sg) reagáltatjuk. A kapott kénvegyületet kénatomján, például triizopropil-szilil-kloriddal védjük.

Az X helyén piridilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket az X helyén piridilcsoportot tartalmazó (XVIII) általános képletü vegyületekből úgy állíthatjuk elő, hogy például dimetil-szulfoxidban nátrium-szulfiddal, majd (V) vagy (Va) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk. A kapott (III) általános képletü vegyületet, amelyben X jelentése piridilcsoport és R, 1, R⁶ és R^H-R' jelentése a fenti, az előzőekben ismertetett módon alakíthatjuk X helyén piridilcsoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületté. Ezekből a (II) általános képletü vegyületekből azután a korábban leírtak szerint állítunk elő (I) általános képletü vegyületeket.

Olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R^ például -CHgCI^CHCHg csoport, hidrogén-kiorid gázzal reagáltathatunk, így R^ helyén -CHgCHCICHgCHg csoportot

-41·· ····· ··· • · ·« · · · • · ···· · tartalmazó (I) általános képletü vegyületet kapunk. Más funkciós csoportok átalakítása is nyilvánvaló a szakember számára, például egy R⁴ helyén -CHgCHClCl^CHg csoportot tartalmazó (I) általános képletú vegyületet például lúgos hidrogén-peroxiddal hidrolizálhatunk, ekkor R⁴ helyén -CHgCH(OHjCHgCHg csoportot tartalmazó (I) általános képletú vegyülethez jutunk. Ezt az alkoholt ismert módszerekkel, például kén-trioxid/piridin reagenssel és trietil-aminnal dimetil-szulfoxidban a megfelelő ketonná oxidálhatjuk. Az olyan (I) általános képletú vegyületeket, amelyekben R⁴ jelentése például -CH2CH2COCH3 csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy R⁴ helyén 2-6 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletú vegyületet redukálunk, majd hidroxilezünk, a redukciót például diboránnal végezzük, és savanyítás után lúgos hidrogén-peroxiddal oxidálunk. A kapott hidroxi-vegyületet a megfelelő ketonná oxidálhatjuk ismert módszerekkel, például SOg/piridin reagenssel és trietil-aminnal dimetil-szulfoxidban. Más esetben az R⁴ helyén -CHO csoportot tartalmazó (II) általános képletú vegyületet alkenilezhetjük Wittig reagens alkalmazásával, alkil-ketonnal és n-butil-lítiummal, így olyan (II) általános képletú vegyületet kapunk, amelyben R⁴ oxocsoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkenilcsoport, majd ezt az álként az itt leírt vagy a szakember által ismert vagy az irodalomban megtalálható módszerekkel redukáljuk.

Azokat az (I) általános képletú vegyületeket, amelyekben n értéke 0 es R° jelentése hidrogénatomtól eltérő, a megfelelő (II) általános képletú vegyület például alkilhalogeniddel, így metil-jodiddal poláris oldószerben, pél• ·

-42• ·«· ·· · · · · « ··«··« · •♦♦«··« · · *·· dául acetonitrilben történő N-alkilezésével, majd (I) általános képletű vegyűletté való redukálásával állíthatjuk elő.

Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 1 vagy 2, a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületeket oxidáljuk, amelyben n értéke 0, vagy olyan megfelelő (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 0, a ciklizálás és az (I) általános képletű vegyűletté való redukálás előtt megfelelő körülmények között, például ha olyan vegyületet kívánunk előállítani, amelyben n értéke 2, 30%-os vizes hidrogénperoxiddal trifluor-ecetsav jelenlétében oxidálunk.

Az (I) általános képletű vegyületek egyedi optikai izomerjeit a másik izomertől lényegében mentes formában királis szintézissel, például a megfelelő királis kiindulási anyagok, így (V) általános képletű aziridin alkalmazásával vagy az akirális szintézissel előállított termékek például királis HPLC eljárással végzett rezolválásával kaphatjuk.

Egy (I) általános képletű vegyület kívánt esetben savaddiciós sóvá történő alakítását a megfelelő, például a korábban felsorolt valamelyik sav oldatával végezzük. Kívánt esetben a megfelelő bázisos sóvá alakítást a megfelelő bázis, például nátrium-hidroxid oldatával valósítjuk meg. Kívánt esetben egy fiziológás funkciós származékot, így egy észtert a szakember számára ismert vagy a kémiai irodalomban található módszerekkel állítunk elő.

A jobb megértés elősegítésére a találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük, amely példák a találmányt semmilyen módon nem korlátozzák.

···· · • · ♦ · • · 4 · · · » 4-44 · *»·< ·*· · -42dául acetonitrilben történő N-alkilezésével, majd (I) általános képletü vegyületté való redukálásával állíthatjuk elő.

Olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 1 vagy 2, a megfelelő olyan (I) általános képletü vegyületeket oxidáljuk, amelyben n értéke 0, vagy olyan megfelelő (III) általános képletü vegyületeket, amelyekben n értéke 0, a ciklizálás és az (I) általános képletü vegyületté való redukálás előtt megfelelő körülmények között, például ha olyan vegyületet kívánunk előállítani, amelyben n értéke 2, 30%-os vizes hidrogénperoxiddal trifluor-ecetsav jelenlétében oxidálunk.

Az (I) általános képletü vegyületek egyedi optikai izomerjeit a másik izomertől lényegében mentes formában királis szintézissel, például a megfelelő királis kiindulási anyagok, így (V) általános képletü aziridin alkalmazásával vagy az akirális szintézissel előállított termékek például királis HPLC eljárással végzett rezolválásával kaphatjuk.

Egy (I) általános képletü vegyület kívánt esetben savaddiciós sóvá történő alakítását a megfelelő, például a korábban felsorolt valamelyik sav oldatával végezzük. Kívánt esetben a megfelelő bázisos sóvá alakítást a megfelelő bázis, például nátrium-hidroxid oldatával valósítjuk meg. Kívánt esetben egy fiziológás funkciós származékot, így egy észtert a szakember számára ismert vagy a kémiai irodalomban található módszerekkel állítunk elő.

A jobb megértés elősegítésére a találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük, amely példák a találmányt semmilyen módon nem korlátozzák.

• · • · · • · ·♦· ·

-431. példa

I. (-)-(RR)-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-f enil-1,4benzotiazepin-1,1-dioxid előállítása (a) Etil-2-amino-butirát-hidroklorid

100 g 2-amino-vajsav (Aldrich) 300 ml etanollal készült szuszpenzióját nitrogén alatt O’C-on keverjük és 120,8 g tionil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át 0‘C-on keverjük, majd fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük. A keletkezett fehér szuszpenziót 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 10 percig hűlni hagyjuk, azután kézzel történő keverés közben 600 ml hideg dietil-éterbe öntjük. A szuszpenziót szűrjük, és a szilárd terméket megszárítjuk. így 150 g kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. Az 1-H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(b) Etil-2-(benz ilidén-amino)-bútirát

149,6 g (a) lépés szerinti termék, 74,3 g magnéziumszulfát és 246 ml trietil-amin 1500 ml metilén-dikloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten nitrogén alatt keverjük, és 94,9 g benzaldehidet (Aldrich) csepegtetünk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, dietil-éterrel eldolgozzuk, szűrjük és bepároljuk. így 174 g kívánt terméket kapunk sárga olaj formájában. Az 1-H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek. ( c ) ( +- j-Etil^-benzilidén-amino^-etil-hexanoát

32,5 g 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót és 700 ml N,N-dimetil-formamidot nitrogén alatt szobahőmérsékleten keverünk, és 178,1 g (b) lépés szerinti termék dimetilformamiddal készült oldatát csepegtetjük hozzá. 2 órás

-44• · · · · · • · 4 · 4 4 · · 4 · • · »4 ♦ · · «··»··· 4 · · 4 4 szobahőmérsékleten való keverés után 149,5 g butil-jodid dimetil-formamidos oldatát adjuk az elegyhez, és a keverést további 2 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet 560 ml jéghideg víz, 300 ml dietil-éter és 120 g ammónium-klor id elegyébe öntjük. A képződött szerves réteget kálium-karbonáton szárítjuk, majd bepároljuk, így 220 g kívánt terméket kapunk barna olajként.

(d) (+ -)-Etil-2-amino-2-etil-hexanoát

233,0 g (c) lépés szerinti terméket petroléter és 421 ml 10 tömeg/tömeg%-os hidrogén-klorid-oldat között megosztunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A vizes réteget két alkalommal petroléterrel extraháljuk, majd etil-acetáttal jég-só fürdőben hűtjük. Az elegyhez nátrium-hidroxid pasztillákat adunk, amíg a vizes réteg pH-ja 10-es lesz. A vizes réteget ezután két alkalommal etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos rétegeket kálium-karbonáton szárítjuk, majd bepároljuk és vákuumban desztilláljuk. így a kívánt terméket színtelen olaj alakjában kapjuk. Az ^H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(e) (+-)-2-Amino-2-etil-hexán-l-ol

450 ml vízmentes dietil-éterhez nitrogén alatt 22,2 g lítium-alumínium-hidridet adunk. 129,0 g (d) lépésben kapott terméket 40 ml dietil-éterrel hígítunk, és az oldatot a fenti elegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. 23 ml 1 mólos nátrium-hidroxidot adunk hozzá cseppenként, majd ionmentes vizet. A keletkezett szuszpenziót szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 87,9 g kívánt

-45• · · · · · · • · 99 · · · ······· · · terméket kapunk színtelen olaj formájában. Az ⁴H-NMRspektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(f ) (+-)-2-Butil-2-etil-aziridin

150 ml acetonitrilt és 20,0 g (e) lépés szerinti terméket nitrogén alatt összekeverünk és 2-3°C-ra hűtünk, majd 16,0 g k1ór-szu1fonsavat (Aldrich) adunk hozzá cseppenként, miközben a hőmérsékletet 10°C alatt tartjuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a szuszpenziót 80 percig keverjük szobahőmérsékleten. Ezután vákuumban bepároljuk és 50 ml vízzel együtt desztilláljuk. 55,2 g 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 50 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet környezeti nyomáson desztilláljuk. A desztillátumból a szerves réteget elválasztjuk, szilárd kálium-hidroxiddal szárítjuk, így 12,8 g kívánt terméket kapunk. Az ⁴H-NMRspektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(g) 2-Tiobenzofenon

104,6 g N,N,N ’ , N ’-tetrametil-etilén-diamin 500 ml ciklohexánnal készült oldatához hűtés közben 360 ml 2,5 mólos n-butil-lítium-oldatot adunk. Ezután 50,0 g tiofenol 100 ml ciklohexánnal készült oldatát adjuk lassan a butil1ítium-oldathoz, és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. 46,4 g benzonitril (Aldrich) 100 ml ciklohexánnal készült oldatát adjuk az elegyhez, és a keletkezett szuszpenziót egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. 500 ml víz hozzáadása után az elegyet még 30 percig keverjük, majd a vizes réteget elválasztjuk és a pHját szilárd nátrium-hidroxiddal 14-re állítjuk. Az oldatot 90 percig forraljuk, azután szobahőmérsékletre hűtjük és tömény sósavval pH 1-2-re savanyítjuk. A savas oldatot ··· • · ♦ · · · • ··· ·· « · ·· • * ·>· ♦« · · A······ · · ···

-46metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített extraktumokat szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó vörös olajat 1 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük és metiléndikloriddal extraháljuk. A vizes réteget elválasztjuk és tömény sósavat adunk hozzá. A kivált olajat metiléndikloriddal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat szárítjuk, majd bepároljuk. 83,4 g kívánt terméket kapunk narancs-vörös színű olaj formájában. Az ^H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(h) (+-)-2-(2-Amino-2-etil-hexil-tio)-benzofenon

A (g) lépés szerinti terméket metanolban oldjuk (össztérfogat 250 ml) és 20 perc alatt az (f) lépésben kapott termék ekvimoláris mennyiségét metanolban oldva (össztérfogat 120 ml) a fenti oldathoz adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 75 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Sötétvörös olaj marad vissza, amelyet 400 ml di eti1-éterben felveszünk, és az oldatból a szilárd szennyezéseket szűréssel eltávolítjuk. A kívánt terméket dietil-éteres oldat formájában hagyjuk az (i) lépésben való felhasználáshoz. Az ^H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(i) (+-)-3-Butil-3-etil-5-fenil-2,3-dihidrobenzotiazepin

275 ml 1 mólos dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot 85,0 g (h) lépés szerinti termék dietil-éteres oldatához adunk, és az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot azeotróposan desztilláljuk 175 ml 2,6-lutidinnel és DeanStark készülékben visszafolyatás közben forraljuk egy éjszakán át. Az elegyet vákuumban bepároljuk, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával semlegesítjük, • * · • ··

-47majd a vörös olaj feloldására minimális térfogat etilacetátot adunk hozzá. A szerves réteget elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluolt használunk. A megfelelő frakciók bepárlásával 63,7 g kívánt terméket kapunk narancsszínű olaj formájában. Az ⁴H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(j) (t-)-transz-3-Bútil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-

1,4-benzotiazepin

63,7 g (i) lépés szerinti termék tetrahidrofurános oldatához nitrogén alatt 211 ml 1 mólos tetrahidrofurános diborán-oldatot adunk 45 perc alatt.

szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, majd 125 ml 50%-os sósavat adunk hozzá, és vákuumban bepároljuk. A maradékot vizes nátrium-hidrοxid-ο1dat és etil-acetát között megosztjuk. A szerves réteget elálasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. 67,5 g narancs-sárga színű olajat kapunk, amely cisz- és transz-izomerből áll. A keveréket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként toluolt használunk. így

27,3 g kívánt terméket kapunk halványsárga olajként. Az ^HNMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

( k) (+-)-transz-3-Buti1-3-éti1-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-

1,4-benzotiazepin-l.l-dioxid

73,1 g 30%-os vizes hidrogén-peroxidot és 225 ml trifluor-ecetsavat lehűtünk, és 70,0 g (j) lépés szerinti termék 200 ml trifluor-ecetsavval készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd 1000 ml vízhez adjuk és szilárd nátrium-

-48·· ···« « ·»·« ·**· • * · 9 · · « · · · · « · · · * « ·««*·· · • «.· ·«·* « « · ·« hidroxiddal meglúgosítjuk. A kivált oldhatatlan szilárd anyagot kiszűrjük, 1 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldattal melegítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vákuumban bepároljuk, így 69,0 g kívánt terméket kapunk. Az ^H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(1) (-)-(RR)-3-Búti1-3-éti1-2,3.4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4benzotiazep.in-11-dioxid

208,3 g (k) lépés szerinti terméket 1500 ml dietiléterrel elegyítünk, majd 225,2 g (-)-di(p-toluoi1)-Lborkősav ( Schweitzerhall) dietil-éteres oldatát adjuk hozzá. Állás közben fehér szilárd anyag válik ki, amelyet kiszűrünk és aceton és hexán elegyéből átkristályosítunk. így a kívánt terméket savas só f ormájban kapjuk. A cím szerinti vegyületet a sóból 1 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldattal felszabadítjuk és azután etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vákuumban bepároljuk, így 83,0 g kívánt terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 115-116°C-on olvad.

Eleinanal í zis:

számított: C: 70,55%; H: 7,61%;	N:	3,92%; S:	8,97%;
talált: C: 70,58%; H: 7,56%;	N:	3,96%; S:	8.88%.
^H-NMR(DMSO-dg) δ: 0,81-0,92 (6H,	1 m,	2 x CH3);	1,15-1,	,40
(4H, m, 2 x CH2); 1,47-1,70 (3H,	m,	CH 2 + NH);	1,80-1,	,90
(1H, m, CH2); 2,13-2,24 (1H, m,	ch2	); 3,07-3,4	6 (2H,	q,

CH₂SO2); 6,09 (1H, s, CHPh); 6,71-6,74 (1H, m, ArH); 7,26-

7,41 (7H, m, ArH); 8,10-8,13 (1H, m, ArH).

·· ···* • β ·*· 9 • · • · ··

2. példa (+-)-transz-3-[(E)-2-Butenill-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5fenil-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid előállítása (a) (+-)-(2-Bútenil )-2-etil-aziridin

Az 1. példa (c) lépésében butil-jodid helyett krotilbromidot alkalmazunk, egyébként hasonló módon járunk el, a cím szerinti terméket színtelen olaj alakjában kapjuk. Az ^H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(b) 3-Etil-3-(2-bútenil)-5-fenil-2,3-dihidro-benzotiazepin

Ezt a vegyületet az 1(1) példa szerinti eljárást követve, 9,0 g 2(a) példa szerinti termékből és 15,0 g l(g) példa szerinti termékből kiindulva állítjuk elő, azonban az éteres hidrogén-klorid-oldatot 6 ml tömény sósavval helyettesítjük. Szilikagélen végzett kromatografálás eredményeként, amelyhez eluálószerként hexán és etil-acetát 9:1 térfogat-arányú elegyét használjuk, 19,8 g cím szerinti terméket kapunk narancsszínű olaj alakjában. Az ^H-NMRspektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(c) (+-)-transz-3-[(E)-2-Bútenil)-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,4-benzotiazepin

19,8 g (b) lépés szerinti termék 250 ml 95%-os etanollal készült oldatához 16,4 g nátrium-bór-hidridet (Aldrich) adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. Ezután 200 ml 6 n sósavat adunk hozzá, még 30 percig keverjük és vákuumban bepároljuk. 200 ml ionmentes vizet, adunk a maradékhoz, majd annyi 50%-os nátriumhidroxidot, hogy az elegy lakmuszpapírral nézve bázikus legyen. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A narncsszínű

·· ··*·	* ····
• · ·	* *	•
• ···	• · ·	··
« 9	·»·· ·	•
9·*· ···	• *	• · ·

olajat szilikagélen kromatográfáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 4,1 g kívánt terméket kapunk bézsszínű szilárd anyag formájában, amely 69-74°C-on olvad. Az ^H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(d) (+ - )-transz-3-Γ(E)-2-Bútenill-3-etil-2,3,4,5-tetra- hidro-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid

22,9 g oxonhoz (Aldrich) 12 g I. aktivitási fokú, WB-2 típusú bázikus alumínium-oxidot (Sigma) adunk részletekben, majd 4,0 g (c) lépés szerinti terméket 50 ml metiléndikloridban. A reakcióelegyet enyhe forralás közben keverjük 3 órán át, majd szobahőmérsékleten 17 órán át. Az elegyet szűrjük, a szűrletet 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A narancsszínű olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,65 g cím szerinti terméket kapunk cserszínű szilárd anyagként, amely 167-169°C-on olvad.

Elemanalízis:

számított: C: 70,95%; H: 7,09%; N: 3,94%; S: 9,02%;

talált: C: 70,72%; H: 7,13%; N: 3,88%; S: 8,98%.

^-NMRÍDMSO-dg) δ: 0,83 (3H, t, CH₃); 1,40-1,48 (5H, m, CH₃ + CH₂); 2,60-2,67 (3H, m, NH+CH₂); 3,35 (4H, q, CH₂SO₂); 5,22-5,46 (2H, m, CH=CH); 6,02 (1H; d, CHPh); 6,56-6,59 (1H, m, ArH); 7,28-7,50 (7H, m, ArH); 7,95-7,99 (1H, m, ArH).

3. példa (+-)-transz-3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(3-metoxi-propil)-51• · · « 9 9 • ··· « · · *·· • ♦ ··»· · 9 ···· ··· « · ·»»

5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid előállítása (a ) (+-)-2-Allil-2-etil-aziridin

Az 1. példa (c) lépésében butil-jodid helyett allilbromidot használunk, egyébként hasonló módon járunk el, és a cím szerinti vegyületet színtelen olaj alakjában kapjuk. Az ^H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(b) (+-)-3-Allil-3-etil-5-fenil-2,3-dihidrobenzotiazepin

Ezt a vegyületet az l(i) példa szerinti eljárást követve, 27,8 g (a) lépés szerinti terméket és 57,8 g l(g) példa szerinti terméket használva, de az éteres hidrogénklorid-oldatot 23 ml tömény sósavval helyettesítve állítjuk elő. Szilikagélen, toluol eluálószerrel végzett kromatografálás eredményeként 57,3 g kívánt terméket kapunk narancsszínű olaj formájában. Az ^H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(c) (+-)-transz-3-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,4- benzotiazepin-3-il)-propanol

57,3 g (b) lépés szerinti termék 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 185 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános diborán-oldatot (Aldrich) adunk, és az elegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 200 ml 6 n sósavat adunk hozzá, és vákuumban bepároljuk a tetrahidrofurán eltávolítására. A vizes fázishoz 1 n nátriumhidroxid-oldatot és etil-acetátot adunk, a szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 400 ml tetrahidrofuránban felvesszük és 310 ml 3 n nátriumhidroxid-oldatot, majd 105,4 g 30%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 200 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldattal ··»« «·»· • to · · te · • ··* · · · ··· • · ··· V 9

9··9 ··· · · ·«»

-52elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárít-juk és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot dietil-éterrei eldolgozzuk, így 30,8 g cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyagként, amely 134-135’C-on olvad. Az Í-H-NMRspektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(d) (+-)-transz-3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(3-metoxi- propil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin

1,1 g metil-jodid és 2,5 g (c) lépés szerinti termék 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 7,8 ml 1,0 mólos kálium-terc-butoxid-oldatot (Aldrich) adunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ionmentes vizet és nátrium-kloridot adunk hozzá. A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 85:15 térfogatarányú elegyét használjuk. 2,0 g kívánt terméket kapunk világossárga olaj formájában. Az ^H-NME-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(e) (+-)-transz-3-Éti1-2,3,4,5-tetrahidro-(3-metoxi- propil)-5-feni 1-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid

Ezt a vegyületet az 1(k) példában leírt eljárást követve állítjuk elő 2,0 g (d) lépés szerinti termékből. 1,9 g kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában, amely 129-130°C-on olvad.

Elemanalíz is:

számított: C: 67,53%;	H: 7,29%;	N:	3,75%; S: 8,59%;
talált: C: 67,41%;	H: 7,31%;	N:	3,78%; S: 8,64%.
]H-NMR(DMSO-dg) 6: 0,80	(3H, t, CH3	);	1,24-1,54 (4H, m, 2 x

CH₂); 1,67-1,77 ( 1H, m, CH₂); 2,12-2,22 (1H, m, CH₂); 2,67 (1H, d, NH); 3,08 (3H, s, OCH₃); 3,12-3,21 (2H, m, CH₂);

-533,38 (2Η, q, CH₂SO₂); 5,97 (1H, d, CHPh); 6,53-6,57 ( 1H , m,

ArH); 7,28-7,49 ( 7H, m, ArH); 7,94-7,98 (1H, m, ArH)

4. példa (+-)-transz-l-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,4benzotiazepin-3-il) - 2-butanon-S ,S-dioxid előállítása (a) ( + - )-transz-3-Éti1-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-hidroxi- butíl)-5-fenil-l,4-benzotiazepin

Ezt a vegyületet a 3(c) példában leírt eljárást követve állítjuk elő 11,6 g 2 (b) példa szerinti vegyületből. Szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 8,0 g kívánt terméket különítünk el narancsszínű olaj alakjában. Az ⁴H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(b) (+-)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,4benzotiazepin-3-il)-2-butanon

8,3 g (a) lépés szerinti termék 40 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 7,4 g trietil-amint (Aldrich) adunk. A reakcióelegyet 8-10°C-ra hűtjük, és 10 perc alatt

11,6 g kén-trioxid/piridin komplexet (Aldrich) adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd a fürdőt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet 700 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat hozzáadása után metiléndikloriddal extraháljuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. Rózsaszínű olaj marad vissza, amelyet szilikagélen, hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografálunk. Ily módon 2,1 g bézsszínű szilárd anyagot különítünk el, amely 93-96°C-on olvad. Az ^H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

-54(c) (+-)-transz-l-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-feni1-1,4benzotiazepin-3-il) - 2-butanon-S,S-dioxid

Ezt a vegyületet az l(k) példában leírt eljárást követve 2,05 g (b) lépés szerinti termékből állítjuk elő. Szilikagélen kromatográfáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,3 g kívánt terméket különítünk el fehér szilárd anyagként, amely

110-113°C-on olvad.

Elemanalízis:

számított:	C:	67,89%;	H: 6,78%;	N: 3,77%;	S: 8,63%;
talált:	C:	67,82%;	H: 6,82%;	N: 3,76%;	S: 8,70%.

¹H-NMR(DMSO-dg) ö: 0,77-0,83 (6H, m, CH₃); 1,45-1,57 (1H, m,

CH2);	1,61-1,71	(1H, m,	, ch2); 2	,40	(2H, q, CH2); 2,93	(1H,
s, NH	);	3,34-3,	41 (2H,	m, CH2);	3,	59 (2H, q, CH2SO2);	6,02
(1H,	d,	CHPh);	6,54-6,	59 (1H,	m,	ArH); 7,30-7,51 (7H	, m,
ArH) ;	7	,93-7,99	(1H, m,	ArH)

5. példa (4-)-transz-1-(3~Etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-

1,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanon-S,S-dioxid-hidroklorid.1,1 hidrát előállítása (a) 0-(2-Benzoil-5-metoxi-fenil)-dimeti1-tiokarbarnát

50,0 g 2-hidroxi-4-metoxi-benzofenon (Aldrich) 300 ml dimetil-formamiddal készült oldatához lassan 8,8 g nátriumhidridet (Aldrich) adunk. Ezután 43,0 g hexametil-foszforamidot csepegtetünk az el egyhez, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően 37,0 g dimetil-tiokarbamoilkloridot (Aldrich) adunk hozzá és egy éjszakán át 50°C-on keverjük. A reakcióelegyet 300 ml ionmentes vízbe öntjük és petroléter és kloroform 1:4 térfogatarányú elegyével extraháljuk. A szerves réteget 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal és telített vizes nátrium-klórid-oldattal mossuk, majd bepároljuk. 40,0 g cím szeirnti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában, amely 94-96’C-on olvad. Az ⁴H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(b) S-(2-Benzoil-5-metoxi-fenil)-dimetil-tiokarbamát

40,0 g (a) lépés szerinti terméket 300 ml fenil-éterben szuszpendálunk, és 262°C belső hőmérsékleten tartunk 30 percig. Szobahőmérsékletre történő hűtés után a reakcióelegyet szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként először hexánt, majd hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét hazsnáljuk. 30,0 g cím szerinti vegyületet különítünk el sárgás-barna szilárd anyagként, amely 96-98’C-on olvad. Az ⁴H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(c) 2-Merkapto-4-metoxi-benzofenon

28,0 g (b) lépés szerinti terméket 800 ml metanol:tetrahidrofurán = 1:1 térfogatarányú elegyben oldunk, és az oldathoz lassan 20,0 g kálium-hidroxid pasztillát adunk. Az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, metilén-dikloridot adunk hozzá és az oldatot 5%-os sósavval extraháljuk. A szerves réteget szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 99:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 17,1 g cím szerinti terméket különítünk el sárga szilárd anyag alakjában, amely 74-76’C-on olvad. Az ⁴H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(d) (+-)-3-( Bút-2-enil)-3-etil-8-metoxi-5-fenil-2,3dihidrobenzotiazepin

Ezt a vegyületet az l(i) példában leírt eljárást követve 32,0 g (c) lépés szerinti és 18,8 g 2(a) példa szerinti termékből állítjuk elő, de az éteres hidrogén-klorid-oldatot 200 mg p-toluolszulfonsavval helyettesítjük. Szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 35,7 g kívánt terméket különítünk el narancsszínű olajként. Az •‘H-NMRspektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(e) (+-)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5- fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanol

Ezt a vegyületet a 3(c) példában leírt eljárást követve

35,7 g (d) lépés szerinti termékből állítjuk elő. Szilikagélen kromatográfáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 65:35 térfogatarányú elegyét használjuk, így 27,7 g cím szerinti terméket különítünk el narancsszínű olaj formájában. Az ^H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(f) (+-)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-butanol-S,S-dioxid

Ezt a vegyületet az 1 ( k) példában leírt eljárást követve 27,7 g (e) lépés szerinti termékből állítjuk elő. Szilárd anyagot kapunk, melyet acetonból átkristályosítunk. A kívánt termék 12,3 g fehér szilárd anyag, amely 201202°C-on olvad. Az ^H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(g) (+~)-transz-1-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanon-S,S-dioxidhidroklorid.1 .1 hidrát

.......

.......· ·';·

-57Ezt a vegyületet a 4(b) példában leírt eljárást követve 9,0 g (f) lépés szerinti termékből állítjuk elő. Szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Fehér habot különítünk el, amelyet éteres hidrogén-klorid-oldattal kezelünk, így 5,0 g cím szerinti terméket kapunk fehér kristályos

anyag formájában,	amely	134-136°C-on olvad.
Elemanalízis:
számított: C: 57,	72%;	H: 6,65%; N: 3,06%;	S: 7,01%;
talált: C: 57 ,	72%;	H: 6,66%; N: 3,06%;	S: 7,12%.

¹H-NMR( DMSO-dg) ö: 0,85 (3H, t, CHg); 1,96 (2H, széles s, CH₂); 2,47-2,59 ( 3H, m, CH₂) ; 3,56-3,61 (2H, m, CH₂); 3,80 (3H, s, OCH₃); 4,32 (1H, széles d, CH₂); 4,75-4,82 ( 2H, széles s, NH₂ ⁺); 6,25 (1H, széles s, CHPh); 6,65 (1H, d,

ArH); 7,14-7,17 (1H, m, ArH); 7,47-7,60 (6H, m, ArH)

6. példa (+-)-transz-3-(1-Bútenil)-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5fenil-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid-hidroklorid.0,4 hidrát előállítása (a) ( + -)-transz-3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-hidroxibutil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid

Ezt a vegyületet az l(k) példában leírt eljárást követve, 11,7 g 4(a) példa szerinti termékből állítjuk elő. Szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 65:35 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 5,8 g kívánt terméket kapunk fehér szilárd anyagként. Az ^XH-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

·· «··· · • ♦·· · ·

.......· ··:

-58(b) (+-)-transz-3-(l-Butenil)-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-

5-fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid-hidroklorid.0,4 hidrát

3,1 g trifenil-foszfin (Aldrich) és 3,6 g (a) lépés szerinti termékhez 100 ml tetrahidrofuránban 2,1 g dietilazodikarboxilátot (Aldrich) adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használjuk. Az elkülönített világossárga olajat éteres hidrogén-klorid-oldattal kezeljük, így 0,40 g cím szerinti terméket kapunk bézsszínű szilárd anyagként, amely 190192°C-on olvad.

Elemanalízis:

számított: C: 63,19%;	H: 6,77%;	N: 3,51%;	S: 8,18%;
talált: C	: 63	,17%;	H: 6,75%;	N:	3,51%;	S:	8,09%.
1H-NMR(DMSO-	-d6)	δ: 0	,75-0,87 (6H,	m,	2 x CH3	);	1,41-1,58
(2H, m, CH2)	; 2,	62-2,	70 (2H, m, CH2	);	3,19 (1H,	d,	NH); 3,37

(2H, q, CH₂SO₂); 5,26-5,43 ( 2H, m, CH = CH); 6,02 (1H, d,

CHPh); 6,55-6,61 ( 1H , m, ArH); 7,31-7,52 ( 7H, m, ArH);

7,94-8,00 (1H, m, ArH)

7. példa (+-)-transz-3-(Etoxi-etil)-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5fenil-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid-hidroklorid-hemihidrát előállítása (a) (+-)-4-Etil-4-(hidroxi-metil)-2-oxazolidinon

100,0 g 2-amino-2-etil-l,3-propándiol (Aldrich) és 169,0 g dietil-karbonát (Aldrich) oldatához 2,2 g nátrium-59 metoxidot (Aldrich) adunk. Ezt az oldatot Dean-Stark készülékben visszafolyatás közben addig forraljuk, amíg már több etil-alkohol nem desztillál át. A reakcióelegyet lehűtjük, 200 ml acetonnal hígítjuk és hagyjuk szobahőmér-sékleten egy éjszakán át állni. A keletkezett szuszpenziót szűrjük, így 81,0 g kívánt terméket kapunk bézsszínű szilárd anyag alakjában. Az ^H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(b) (+-)-4-Etil-4-r(tozil-oxi)-metil1-2-oxazolidinon

102,7 g (a) lépés szerinti termék 175 ml piridinnel (Aldrich) készült, jéggel hűtött oldatához 142,2 g tozilkloridot (Aldrich) adunk. A reakcióelegyet 6 órán át jégfürdőben hűtve keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A heterogén elegyhez 1500 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot és 1 n sósavat adunk, a keverést addig folytatjuk, amíg szilárd anyag válik ki. Ezt szűrjük, majd dietil-éterrel mossuk, így a cím szerinti vegyületet

194,6 g bézsszínű szilárd anyagként kapjuk. Az ^H-NMRspektrum megfelel a várt szerkezetnek.

( c ) (+— )—4 — -ΓΓ ( 2-Benzoil-fenil)- tio 1-metil }-4-etil-2oxazolidinon

23,4 g 60%-os nátrium-hidrid (Aldrich) 175 ml dimetil formamiddal készült elegyéhez lassan szerinti 2-tiobenzofenont adunk 150 ml

Az adagolás befejezése után 175,1 g dimetil-formamidban.

(b) lépés szerinti terméket 200 ml dimetil-formamidban folyamatos áramban adunk keverjük. Ezután lehűtjük és 3 liter telített vizes nátriumklorid-oldathoz adjuk, amikoris szilárd anyag válik ki. A reakcióelegyet szűrjük, és a szilárd anyagot 250 ml 95%-os ··· •4« · ··* etanollal elkeverjük, majd ismét szűrjük. Ily módon 168,8 g kívánt terméket kapunk bézsszínű szilárd anyagként, amely 103-104 °C-on olvad. Az ^H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(d) (+-)-2,3-Dihidro-3-etil-5-fenil-l,4-benzotiazepin--3metanol

168,8 g (c) lépés szerinti terméket 1200 ml etilalkohol: víz = 2:1 térfogatarányú elegyben oldunk, és az oldatot 128,8 g kálium-hidroxid hozzáadása után 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot és ionmentes vizet adunk. A szerves réteget elválasztjuk és vákuumban bepároljuk. 155,2 g vörös-narancs színű olaj marad vissza, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 55,7 g cím szerinti terméket különítünk el világosnarancsszínű olajként. Az ^H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(e) (+-)-3-Etil-2,3-dihidro-5-fenil-l,4-benzotiazepin-

3-karbaldehid

55,7 g (d) lépés szerinti termék 140 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 56,7 g trietil-amint (Aldrich) adunk. A reakcióelegyet 8-10’C-ra hűtjük, 89,3 g kéntrioxid/piridin komplex és 200 ml dimetil-szulfoxid elegyét adjuk hozzá 16 perc alatt, majd 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A fürdőt hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és azután a reakcióelegyet 3 liter telített vizes nátriumklór id-oldatba öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepá» • · 4 • •4 roljuk. 56,0 g vörös olaj marad vissza, amelyhez 200 ml hexánt adunk, és addig keverjük az oldatot, amíg szilárd termék keletkezik. Ezt szűrjük, így 43,1 g kívánt terméket kapunk cserszínű szilárd anyag formájában, amely 98-100°C-on olvad. Az ^H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(f) (+-)-3-Etil-2,3-dihidro-5-fenil-3-vinil-1,4- benzotiazepin

29,0 g metil-trifenil-foszfónium-bromid 250 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 82 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános kálium-terc-butoxid-oldatot (Aldrich) adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd jégfürdőben hűtjük és 12,0 g (e) lépés szerinti terméket adunk hozzá 70 ml tetrahidrofuránban. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk és végül szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. Ezt követően 200 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, a szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A vörös-narancs színű olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 11,0 g cím szerinti terméket különítünk el világosnarancsszínű olajként. Az ^HNMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

( g) (+ -)-transz-3-Éti 1-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4benzotiazepin-3-etanol

11,0 g (f) lépés szerinti termék 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 37,0 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános diborán-oldatot (Aldrich) adunk, és az elegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 100 ml 6 n ·· ···«

-62sósavat adunk hozzá, és az elegyet vákuumban bepároljuk a tetrahidrofurán eltávolítására. A vizes fázishoz ezt követően 1 n nátrium-hidroxid-oldatot és etil-acetátot adunk, a szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml tetrahidrofuránban felvesszük, az oldathoz 62 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot majd 21,2 g 30%-os hidrogén-peroxidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd 125 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 3,0 g kívánt terméket különítünk el olaj alakjában. Az H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(h) (+-)-transz-3-(Etoxi-etil)-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5- fenil-1,4-benzotiazepin

1,7 g etil-jodid (Aldrich) és 3,0 g (g) lépés szerinti termék 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 11,0 ml 1,0 mólos kálium-terc-butoxid-oldatot (Aldrich) adunk. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ionmentes vizet és nátrium-kloridot adunk hozzá. A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatográfáljuk, eluálószerként hexán és etilacetát 7:3 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,6 g kívánt terméket különítünk el olaj formájában. Az ^H-NMRspektrum megfelel a várt szerkezetnek.

( i) (+-)-transz-3-(Etoxi-etil)-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-

5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,l-dioxid-hidrokloridhemihidrát ««D • *·

1,6 g 30%-os hidrogén-peroxid és 15 ml trifluor-ecetsav elegyéhez hűtés közben 1,6 g (h) lépés szerinti termék 15 ml trifluor-ecetsavval készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, majd 300 ml ionmentes víz hozzáadása után szilárd nátrium-hidroxiddal meglúgos ítjuk és 1 órán át melegítjük. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon sárga olajat különítünk el, amelyet éteres hidrogén-klorid-oldattal kezelünk, így 0,95 g cím szerinti terméket kapunk bézsszínű szilárd anyagként, amely 219-229’C-on olvad.

Elemanalízis:

számított: C:	60,20%; H: 6,98%;	N: 3,34%;	S:	7,65%;
talált: C:	60,19%; H: 6,78%;	N: 3,33%;	S:	7,76%.
^-NMRfCDClg)	szabad bázis :δ 0,!	92 (3H, t, CH3);	1,03 (3H,
t, CH3); 1,48	-1,65 (3H, m, CH2+NH); 2,11-2,18	(1H,	m, CH2);
2,57-2,62 (1H	, m, CH2); 3,31 (2H,	q> CH2SO2);	3,26-	3,48 (4H,
m, 2 x CH £ )	6,14 (1H, s, CHPh)	; 6,70-6,73	( 1H,	m, ArH);
7,25-7,40 (7H	, m, ArH); 8,09-8,12	(1H, m, ArH)

8. példa ( + -)-transz-3-(Etoxi-metil)-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5fenil-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid-hidroklorid előállítása (a) (+-)-transz-3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4- benzotiazepin-3-metanol

16,4 g 7(d) példa szerinti termék 150 ml tetrahidro- furánnal készült oldatához 55,0 ml 1,0 mólos tetrahidro« «

-64furános diborán-oldatot (Aldrich) adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml 6 n sósavat adunk hozzá, és a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A vizes réteghez nátrium-hidroxidot és etilacetátot adunk, a szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyével kromatográfáljuk, így 4,0 g kívánt terméket különítünk el fehér szilárd anyagként, amely 104-106’C-on olvad. Az ^H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(b) (+ -)-transz-3-(Etoxi-metil)-3-etil-2,3.4,5-tetrahidro-

5-fenil-l,4-benzotiazepin

Ezt a vegyületet a 7(h) példában leírt eljárást követve, 2,3 g (a) lépés szerinti termékből állítjuk elő. 2,0 g cím szerinti terméket kapunk sárga olaj alakjában. Az ^XH-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(c) (+-)-transz-3-(Etoxi-metil)-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-

5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid-hidroklorid

Ezt a vegyületet a 7(i) példában leírt eljárást követve, 1,0 g (b) lépés szerinti termékből állítjuk elő. Szilikagélen kromatográfáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát, 7:3 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon sárga olajat különítünk el, amelyet éteres hidrogén-kloridoldattal kezelve 0,40 g kívánt terméket kapunk 194-199°C-on olvadó fehér szilárd anyag formájában.

Elemanalízis:

számított: C: 60,67%; H: 6,62%; N: 3,54%; S: 8,10%;

talált: C: 60,68%; H: 6,66%; N: 3,56%; S: 8,19%.

^XH-NMR(DMSO-dg) δ: 0,9Ό (3H, t, CH₃); 1,00 (3H, t, CH₃);

• · ·

-651,73-2,00 (2Η, m, CH₂ ) ; 3,47-3,90 (6H, m, 3 x CH₂); 4,805,70 (2H, széles s, NH₂ ⁺); 6,20 (1H, s, CHPh); 6,82-6,84 (1H, m, ArH); 7,54-7,64 (7H, m, ArH); 8,05-8,08 (lh, m, ArH)

9. példa ( + - )-transz-Etil-3-(3-etil-2,3_<4,5-tetrahidro-5-fenil-l_Í4benzotiazepin-3-il)-propionát-1,1-dioxid előállítása (a) (+ - )-2-(Γ2-Amino-2-(hidroxi-metil)-butil1-tio}- benzofenon

Ezt a vegyületet a 7(d) példában leírt eljárást követve állítjuk elő. Szilikagélen végzett kromatografálással olaj formájában különítjük el a reakció főtermékeként. Az ^H-NMEspektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(b) (+-)-2-([ 2-Amino-2-(hidroxi-metil)-butil1-szulfonil}benzof enon

Ezt a vegyületet a 7(i) példában leírt eljárást követve

40,4 g (a) lépés szerinti termékből állítjuk elő. 38,7 g cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyagként, amely 150-151C-on olvad. Az ^H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(c) (+-)-Eti]-2_t3-dihidro-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3- metanol-1,1-dioxid

38,7 g (b) lépés szerinti terméket 600 ml 2,6 lutidinben oldunk és 120 ml 1,0 mólos dietil-éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át Dean-Stark vízleválasztó alkalmazásával forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldatban felvesszük, amikoris az anyag megszilárdul. Ezt az anyagot kiszűrjük és dietil-éterrel mossuk, így • · · · ·

25,7 g kívánt terméket kapunk világosbarna szilárd anyagként, amely 170-171°C-on olvad. Az ^H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(d) (+-)-3-Etil-2,3-dihidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3karbaldehid-1,1-dioxid

Ezt a vegyületet a 7(e) példában leírt eljárást követve, 25,6 g (c) lépés szerinti termékből állítjuk elő. Szilikagélen kromatográfáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 21,0 g kívánt terméket kapunk fehér szilárd anyagként, amely 127-128°C-on olvad. Az ^H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek .

(e) (+-)-(E)-Éti 1-3-(2,3-dihidro-3-etil-5-fenil-l,4- benzotiazepin-3-il)-akrilát-l,1-dioxid

2,6 g 60%-os nátrium-hidrid (Aldrich) és 100 ml tetrahidrofurán elegyéhez 40 ml tetrahidrofuránban 14,5 g trietil-foszfono-acetátot (Aldrich) adunk, majd 30 percen át szoba-hőmérsékleten keverjük. Ezután 21,0 g (d) lépés szerinti termék 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk a fenti elegyhez, és a keverést 17 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot metilén-diklorid és ionmentes víz között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot metanol és víz elegyéből kristályosítjuk, így 20,7 g cím szerinti terméket kapunk cserszínű szilárd anyagként, amely 158-159°C-on olvad. Az ²H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(f) (+ -)-transz-Etil-3-(3-etil-2.3_t4,5-tetrahidro-5-fenil-

1,4-benzotiazepin-3-il)-propionát-1,1-dioxid • · · · •·· ·· · ··· ······ ·

-6710,2 g (e) lépés szerinti terméket 100 ml etil-acetát bán oldunk, az oldathoz 2,2 g 10%-os szénhordozós palládium katalizátort (Aldrich) adunk, és az elegyet Parr hidrogénező készülékben tartjuk 6 napon át. A reakcióelegyet szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,90 g kívánt terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely

147-148’C-on olvad.

Elemanalíz is:

számított: C:

65,81%;

H: 6,78%;

N:

3,49%;

S:

7,99%;

tálalt:

C:

65,55%;

H: 6,83%;

N:

3,44%;

S:

7,89%.

0,79 (3H , t,

CH₃) ;

1,08 (3H, m, ch₂);

2,65-2,78

3,95 (2H, m, CH₂); 5,95 (1H, d, CHPh); 6,53-6,56 (1H, m,

10. példa (+-)-transz-(E)-4-(3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4benzotiazepin-3-il)-3-butén-2-on-l,1-dioxid előállítása (a) ( +- )-transz-3-Et,il-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4- benzotiazepin-3-metanol-l,1-dioxid

Ezt a vegyületet a 7(i) példában leírt eljárást követve, 27,5 g 8(a) példa szerinti termékből állítjuk elő, és

25,7 g bézsszínű szilárd anyag alakjában kapjuk, amely 134137°C-on olvad. Az ^H-NMR-spektrum megfelel a várt szerke zetnek.

* ·

-68(b) (+-)-transz-3-Etil-2,3,4.5-tetrahidro-5-fenil-l,4benzotiazer>in-3-karbaldehid-l , 1-dioxid

Ezt a vegyületet a 7(e) példában leírt eljárást követve, 24,0 g (a) lépés szerinti termékből állítjuk elő, és 19,2 g bézsszínű szilárd anyag formájában kapjuk, amely 125-128°C-on olvad. Az ^H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(c) (+-)-transz-(E)-4-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-feni1-

1,4-benzot.iazepin-3-il )-3-butén-2-on-l, 1-dioxid

6,0 g (b) lépés szerinti terméket és 6,4 g l-(trifenilfoszforanilidén)-2-propanont (Aldrich) 200 ml toluolban 17 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a szilárd maradékot dietil-éterrel eldolgozzuk. Az éterben nem oldódó szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 2,0 g kívánt terméket kapunk bézsszínű szilárd anyagként, amely

196-198°C-on olvad.

Elemanalízis:

számított:	C: 68,26%; H: 6,27%;	N:	3,79%; S: 8,68%;
talált:	C: 68,01%; H: 6,30%;	N:	3,85%; S: 8	, 78%.
1H-NMR(DMSO-dg) δ: 0,76 (3H, t,	ch3:	); 1,51-1,67	(2H, m,
CH2); 2,16	(3H, s, CH3CO); 3,19	(1H,	s, NH); 3,74	(2H, q,
ch2so2); 5	,93 (1H, d, CHPh); 6,43	(2H,	q, CH=CH); 6	,54-6,61

m, ArH); 7,93-7,97 (1H, m, ArH)

11. példa ( + -)- 2,3,4,5-Tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-spiro-(1, 4 benzotiazepin-3,l-ciklohexán)-l,1-dioxid előállítása • *

(a) (1-Amino-1-ciklohexil)-metanol

150 ml tetrahidrofuránhoz 51,5 g 1-amino-l-ciklohexánkarbonsavat (Aldrich) és 27 ml bór-trifluorid-éterátot (Aldrich) adunk. A reakcióelegyet 40’C-ra melegítjük, 10 percig keverjük, majd 380 ml 1,0 mólos diborán-oldatot (Aldrich) adunk hozzá, és 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, és 25 ml tetrahidrofurán:víz = 1 :1 elegy és 95 ml 6 n nátrium-hidroxid hozzáadása után 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük és a szerves réteget elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 34,0 g világossárga olajat kapunk. Az ⁴H-NMRspektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(b) Ciklohexánspiro-2’-aziridin

Ezt a vegyületet az l(f) példában leírt eljárást követve, 188,6 g (a) lépés szerinti termékből állítjuk elő. A cím szerinti terméket 66,9 g színtelen olaj formájában kapjuk. Az ⁴H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(c) 2,3-Dihidro-8-metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-3spirociklohexán

Ezt a vegyületet az l(i) példában leírt eljárást követve, 4,7 g (b) lépés szerinti és 11,5 g 5(c) példa szerinti termékből állítjuk elő, azonban az éteres hidrogén-kloridoldatot 4,3 ml tömény sósavval helyettesítjük. Szilikagélen kromatografál. juk, eluálószerként hexán és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt terméket 12,5 g sárga olaj formájában kapjuk. Az ⁴H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(d) (+-)-2,3,4,5-Tetrahidro-8-metoxi-5-f enil-spiro(1,4benzotiazepin-3,1-ciklohexán)

Ezt a vegyületet az l(j) példában leírt eljárást követve, 12,5 g (c) lépés szerinti termékből állítjuk elő. A cím szerinti terméket 12,2 g fehér szilárd anyagként kapjuk, amely 138-139’C-on olvad. Az ^XH-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(e) (+-)-2,3,4,5-Tetrahidro-8-metoxi-5-feni1-spiro(1,4- benzotiazepin-3,1-ciklohexán)-1,1-dioxid

Ezt a vegyületet az l(k) példában leírt eljárást követve, 11,7 g (d) lépés szerinti termékből állítjuk elő. A

kívánt terméket 10,0 g	fehér szilárd	anyagként	kapjuk, amely
168-170°C-on olvad.
Elemanalízis:
számított: C: 67,90%;	H: 6,78%;	N: 3,77%;	S: 8,63%;
talált: C: 67,90%;	H: 6,69%;	N: 3,75%;	S: 8,72%.
XH-NMR(DMSO-dg) δ: 1,	25-1,59 (10H,	m, CH2 ) ;	2,46 (1H, d,

NH); 3,39 (2H, q, CH₂SO₂); 3,81 (3H, s, OCH₃); 5,89 (1H, d, CHPh); 6,49 (1H, d, ArH); 7,06 (1H, m, ArH); 7,32-7,49 (6H, m, ArH)

12. példa (+-)-1ransz-3-Βυti1-3-et il-2,3,4,5-tetrahidro-5-(4-piridil)-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid előállítása (a) (+-)-!-{[(2-Bróm-fenil)-tio1-metill-l-etil-pentán-amin

13,5 g 2-bróm-tiofenol (Lancaster) 45 ml metanollal készült oldatához 10,0 g l(f) példa szerinti 2-butil2-etil-aziridint csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk, így 25,6 g cím ··· ·

szerinti terméket kapunk világossárga olajként. Az ^H-NMRspektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(b) (+—)—N—Γ(4-Piridil)-formilidénl— 1 — f Γ(2-bróm-fenil)- tiol-metilj-l-et i1-pentán-amin

12.8 g (a) lépés szerinti termék, 3,43 ml 4-piridinkarboxaldehid (Aldrich), 21,5 g magnézium-szulfát és 80 ml toluol elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután szűrjük és az oldószert lepároljuk. A cím szerinti terméket 16,7 g világossárga olaj alakjában kapjuk. Az ^HNMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(c) (+-)-cisz/transz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5- (4-piridil)-l,4-benzotiazepin

16,7 g (b) lépés szerinti termék 125 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogén alatt -70”C-ra hűtjük, és 16 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot (Aldrich) adunk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet -70°C-on 3 órán át keverjük, majd 60 ml 10%-os ammónium-klorid-oldat hozzáadásával megbontjuk. A szerves réteget elválasztjuk, és a vizes réteget két alkalommal dietil-éterrel extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és aceton 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 21,0 g cím szerinti terméket különítünk el sárga olaj formájában. Az iH-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(d) (+ -)-transz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(4piridil-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid

4.8 g (c) lépés szerinti termék oldatát O'C-ra hűtjük és 12,6 g oxon (Aldrich) 60 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, • · · · ······ · • » ··« · ······· · · majd 200 ml vízzel hígítjuk és nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Az elegyet két alkalommal kloroformmal extraháljuk. A szerves rétegeket szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 2,0 g cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyagként, amely 110-111'C-on olvad.

Elemanalízis:

számított: C: 67,01%; H: 7,31%;	N: 7,81%;	S: 8,94;
talált: C: 67,12%; H: 7,32%;	N: 7,85%;	S:	8,97%.
1H-NMR(DMSO-dg) δ: 0,75 (3H, t,	CH3); 0,82	(3H,	t, CH3);

1,00-1,22 (4H, m, 2 x CH₂) ; 1,40-1,50 (2H, m, CH₂); 1,701,82 (1H, m, CH₂); 1,97-2,10 (1H, m, CH₂); 2,85 (1H, d, NH);

3,41 (2H, q, CH₂SO₂); 6,00 (1H, d, CHPh); 6,50-6,60 (1H, m, ArH); 7,45 (2H, d, ArH); 7,50-7,60 (2H, m, ArH); 7,05-8,05 (1H, m, ArH); 8,62 (2H, d, ArH)

13. példa (+-)-transz-3-Buti1-3-éti1-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-5(4-piridil)-l,4-benzotiazepin-1,1-dioxid

A cím szerinti vegyületet a 12. példa (d) lépésében melléktermékként kapjuk 0,15 g fehér szilárd anyagként, amely 178-179°C-on olvad.

Elemanalízis:

számított: C: 64,	14%;	H: 7,00%;	N: 7,48%;	S:	8,56%;
talált: C: 63,	96%;	H: 7,09%;	N: 7,25%;	S:	8,42%.
1H-NMR(DMSO-dg)	δ: 0,79 (3H, t, CH3); 0,81	(3H,	t, CH3);
1,00-1,40 (5H, m	, CH2)	; 1,55-1,65	(1H, m, CH2);	1,80 (1H,
széles t, CH2);	2,05	(1H, széles	t, CH2);	3,42	(2H, s,

•««•ν ··«« « · · ·

-73CH₂SO₂); 6,39 ( 1Η, s, CHPh) ; 6,57-6,62 ( 1H, m, ArH); 7,457,55 (4H, m, ArH); 7,90-8,00 ( 1H, m, Arh); 8,16 (1H, s, NOH); 8,58-8,62 (2H, m, ArH)

14. példa (+-)-transz-3-Butil-3-et il-2,3,4,5-tetrahidro-5-(2-tienil)-

1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid előállítása (a) (+-)-3-Butil-3-etil-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-

5(4H)-on

25,0 g metil-tioszalicilát (Aldrich) 95 ml metanollal készült oldatához O’C-on 20,0 g l(f) példa szerinti 2-butil2-etil-aziridint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk, és 200 ml toluolt és 8,2 g nátrium-metoxidot adunk a maradékhoz. Az elegyet

4,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, a képződött vizet Dean-Stark csapda segítségével eltávolítjuk. Ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékot 500 ml 5%-os sósav és 400 ml metilén-diklorid között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet 38,0 g fehér szilárd anyagként kapjuk, amely 9293°C-on olvad. Az ^H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(b) (+-)-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-benzotiazepin

46,5 g (a) lépés szerinti termék 260 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0’C-ra hűtjük és lassan 450 ml 1 mólos tetrahidrofurános diborán-oldatot (Aldrich) adunk hozzá. A keletkezett elegyet 48 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 0C-ra hűtjük és óvatosan 6 mólos ·· ·»·* V • · · « * ··· · * ♦ » · * · w

vizes hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. Az elegyet 1,5 órán át forraljuk, majd 400 ml térfogatra bepároljuk, és két alkalommal dietil-éterrel extraháljuk. A szerves rétegeket megszárítjuk és bepároljuk. Ily módon 44,0 g cím szerinti terméket kapunk színtelen olajként. Az ⁴H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(c) (+-)-3-Butil-3-etil-2,3-dihidro-benzotiazepin

6,0 g (b) lépés szerinti termék 180 ml terc-butilalkohollal készült oldatához 5,7 g kálium-permanganát 90 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az elegyet 10 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és celiten át szűrjük. Az oldószert lepároljuk, így a cím szerinti vegyületet 5,9 g színtelen olajként kapjuk. Az ⁴HNMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(d) (+-)-cisz/transz-3-Buti1-3-éti1-2,3,4,5-tetrahidro-5- (2-tienil)-l,4-benzotiazepin

6,0 g (c) lépés szerinti termék 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogén alatt 0“C-ra hűtjük, és 3,75 ml bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá. Az elegyet 0'C-on 1 órán át keverjük, majd -70°C-ra hűtjük és 90 ml 1 mólos tétrahidrofurános 2-tienil-lítium-oldat hozzáadása után hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, végül 60 ml 10%os ammónium-klorid-oldattal megbontjuk. A szerves réteget elválasztjuk és a vizes réteget két alkalommal dietiléterrel extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografál juk, eluálószerként hexán és etil-acetát 99:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 6,2 g cím szerinti vegyületet különítünk el zöldes olaj alakjában. Az ^H-NMR•·_ ··»· * ··· « « ♦ · ···· «··· ··« · • ··· ·· » spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(e) (+-)-transz-3-Butil-3-eti1-2,3,4,5-tetrahidro-5-(2- tienil·)-!,4-benzotiazepin-1,1-dioxid

Ezt a vegyületet a 12(d) példában leírt eljárást követve, 5,0 g (d) lépés szerinti termékből állítjuk elő. Szilikagélen kromatográfáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon

1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 93-95°C-on olvad.

Elemanalízis:

számított: C: 62,78%; H:	6,93%;	N: 3,85%;	S: 17,64%;
talált: C: 62,83%; H:	6,96%;	N: 3,91%;	S: 17,56%.
1H-NMR(DMSO-dg) δ: 0,75-0	,82 (6H,	m, 2 x CHg	); 1,15-1,27

(4H, m, 2 x CH₂); 1,32-1,45 (2H, m, CH₂); 1,80-2,00 (2H, m, CH₂); 2,83 (1H, d, NH); 3,31 (2H, q, CH₂SO₂); 6,22 (1H, d, CHPh); 6,93 (1H, d, ArH); 6,97 (1H, d, ArH); 7,06-7,10 (1H, m, ArH); 7,40-7,60 (3H, m, ArH); 7,96 (1H, d, ArH)

15. példa (+-)-transz-3-Butil-3-eti1-2,3,4,5-tetrahidro-5-(lH-pirroll-il)-l,4-benzotiazepin-1,1-dioxid előállítása (a) (+-)-cisz/transz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5(1H-pirrol-1-il)-1,4-benzot iazepin

Ezt a vegyületet a 16(d) példában leírt eljárást követve, 58 ml 1 mólos 1-pirrolil-lítium-oldatból (Aldrich) és 4,75 g 5(d) példa szerinti termékből állítjuk elő. 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk zöldes olaj formájában. Az ^H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(b) (+-)-transz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(1H- pirrol-l-il)-!,4-benzotiazepin-l,1-dioxid

2,1 g (a) lépés szerinti termék 42 ml tetrahidrofurán:terc-butil-alkohol = 4:1 térfogatarányú eleggyel készült oldatához 7,9 g N-metil-morfolin-N-oxidot (Aldrich) és 17 ml 2,5%-os terc-butil-alkoholos ozmium-tetroxid-oldatot adunk. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd telített nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal kezeljük. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 19:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 0,5 g cím szerinti terméket különítünk el fehér szilárd hab alakjában, amely 50-52°C-on olvad.

Elemanalízis:

számított: C: 65,86%; H:	7,56%;	N:	8,08%;	S:	9,25%;
talált: C: 65,87%; H:	7,51%;	N:	8,04%;	S:	9,32%.
XH-NMR(DMSO-dg) ö: 0,75-0	,85 (6H,	m,	2 x CH3	);	1,10-1,30

(4H	, m,	2 x CH2); 1,40-1,53 (2H	, m, CH 2 ) » 1 >	80-1,90	(1H,	m,
ch2	); I	,92-2,00 (1H, m, CH2);	3,45 (2H, q.	, CH 2 SO 2	); 3	,50
(1H	, d,	NH); 5,99 (1H, d, ArH);	6,10 (2H, s,	ArH ); 6,	70 (	1H,
d,	CHPh	); 6,95 (2H, s, ArH); 7	,45-7,55 (2H	, m, ArH	); 7	,95
(1H	, d,	ArH )

16. példa (+-)-transz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenilpiridor 4,3-f1-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid előállítása (a) a-(3-Klór-4-piridil)-benzil-alkohol

Nitrogén atmoszférában 50,6 g diizopropil-aminból és

-77200 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatból tetrahidrofuránban -78’C-on lítium-diizopropil-amid-oldatot készítünk. Keverés közben, lassan 50 g 3-klór-piridint adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet -70°C alatt tartjuk. 15 perc elteltével 53 g benzaldehidet adunk a fenti elegyhez, eközben a hőmérsékletet -60°C alatt tartjuk. 24 óra reagáltatás után a reakcióelegyet vízzel megbontjuk, dietiléterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyével eldolgozzuk, és a keletkezett cserszínű terméket dietil-éter és hexán elegyével mossuk. Ily módon 52 g cserszínű port különítünk el, amely 139-141°C-on olvad. Az ^H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(b) 3-Klór-4-piridil-fenil-keton

Egy nagyobb méretű sarzsból származó 111,85 g (a) lépés szerinti termék 1 liter metilén-dikloriddal készült oldatához 109,7 g piridínium-klór-kromátot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk (a reakció kezdetben exoterm) és azután Florisil adszorbensen és aktív szénen át szűrjük, majd bepároljuk. 76,8 g szürkés-fehér szilárd anyagot kapunk, amely 49-51°C-on olvad. Az ^H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

( c ) (+ - )-3-Γ ( 2-Amino-2-etil-hexil )-tio]-4-piridil-fenilketon

4,3 g (b) lépés szerinti terméket, 2,54 g l(f) példa szerinti 2-buti1-2-eti1-aziridint és 1,48 g nátriumhidrogén-szulfid-hidrátot dimetil-szulfoxidban 48 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk és vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd • · · · · szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A sárga viszkózus olajat szilikagélen kromatográfáljuk, eluálószerként etil-acetát és etanol 3:1 térfogatarányű elegyét használjuk. Ily módon 1,87 g sárga viszkózus olajat különítünk el. Az ^H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

( d) (+-)-3-Bútil-3-etil-2,3-dihidro-5-fenil-piridor4,3-fl-

1,4-benzotiazepin

1,27 g (c) lépés szerinti terméket az l(i) példában leírt, módon kezelünk, így 0,95 g sárga olajat kapunk. Az ⁷H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(e) (+-)-transz-3-Buti1-3-éti1-2,3,4,5-tetrahidro-5fenil-piridoí 4,3 — f1 —1,4-benzotiazepin

Egy nagyobb sarzsból származó 12,08 g (d) lépés szerinti terméket az 1. példa (j) lépése szerint kezelünk, így 1,82 g színtelen olajat kapunk. Az -’-H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(f) (+-)-transz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenilpir idő Γ4.3 — f~|—1,4-benzotiazepin-l , 1-dioxid

0,87 g (e) lépés szerinti terméket az 1. példa (k)

lépése szerint kezelünk		így 0,28	g fehér szilárd anyagot
kapunk, amely	114-116°C-	on	olvad.
Elemanalízis:
számított: C:	67,01%;	H:	7,31%;	N: 7,81%;	S:	8,94%;
talált: C:	66,95%;	H:	7,38%;	N: 7,78%;	S:	8,86%.

¹H-NMR(DMSO-dg) 6: 0,73 (3H, t); 0,80 (3H, t); 0,9-1,3 (4H, m); 1,5(2H , m); 1,7 (1H, m); 2,0 (1H, m); 2,90 (1H, d) ; 3,28 (1H, d); 3,75 (1H, d); 5,84 (1H, d); 7,4 (5H, m); 8,62 (1H,

d) ; 8,98 (1H, s) • ·

17. példa (+-)-transz-3-Buti1-3-éti1-3,4,5,7-tetrahidro-5-fenil-2Hpirroloí 3,4~f1-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid.0,1 hidrát előál1ítása (a) 1-(Triizopropil-sz ilil)-pírról

33,54 g pírról 700 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -78°C-on nitrogén alatt 200 ml 2,5 mólos hexános nbutil-lítium-oldatot , majd egy óra eltelte után 98 g triizopropil-szilil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 24 óra állás után dietil-éterrel hígítjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A cserszínű olajos maradékot 115-119'C-on (26,6 Pa nyomáson) desztilláljuk. Ily módon 102,6 g színtelen mozgékony folyadékot kapunk. Az ^H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(b) 1,3-Bisz(triizopropil-szilil)-lH-pírról

102,6 g (a) lépés szerinti terméket 600 ml tetrahidrofuránban oldunk, és nitrogén alatt -78°C-on 89 g N-brómszukcinimiddel 15 percig reagáltatunk. A reakció-elegyet hagyjuk egy óra alatt környezeti hőmérsékletre melegedni, majd bepároljuk, hexánnal hígítjuk, szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 600 ml tetrahidro-furánban oldjuk, -78^eC-ra hűtjük és 588 ml 1,7 mólos terc-butil-1ítiumot, majd egy óra eltelte után 16 g elemi ként adunk hozzá, és az elegyet egy órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Ezután ismét -78’C-ra hűtjük, 98 g triizopropil-szililkloridot adunk hozzá, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 24 óra eltelte után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterben felvesszük, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük, bepároljuk és 160-205’C-on (26,6 Pa nyomáson) desztilláljuk. Ily módon 119,8 g színtelen viszkózus olajat kapunk. Az ^HNMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(c) 3-Benzoil-4-(benzoil-tio)-1-(triizopropil-szi1il)- pírról ml metilén-dikloridhoz nitrogén alatt, -78°C-on 2,31 g alumínium-kloridot, 2,46 g benzoil-kloridot és 3,6 g (b) lépés szerinti terméket adunk. Egy óra eltelte után a reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatot keverünk, a szerves réteget elválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot hexánnal eldolgozzuk, majd szűrjük, így 1,90 g rózsaszínű szilárd anyagot kapunk, amely 120-122°C-on olvad. Az ⁴H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(d) (+-)-3-Benzoil-4-Γ(2-amino-2-etil-hexil)-tio]-IH-pirrol

24,9 g (c) lépés szerinti terméket 250 ml metanollal és 106 ml 1 n nátr ium-hidroxid-oldattál 10 percig visszafolyatás közben forralunk, azután 53 ml 1 n sósavat és 7,7 g l(f) példa szerinti 2-butil-2-etil-aziridint adunk hozzá. Egy óra reagáltatás után a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves réteget szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és etanol 3:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 15,32 g cserszínű viszkózus olajat különítünk el. Az IH-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(e) (+-)-3-Butil-3-etil-2,3-dihidro-5-fenil-7H- pírroloí 3,4-f]-1,4-enzotiazepin

-81Egy nagyobb sarzsból származó 16,46 g (d) lépés szerinti terméket az 1. példa (i) lépésében leírt módon reagáltatunk, így 1,15 g kívánt vegyületet kapunk cserszínű por alakjában, amely 145-146°C-on olvad.

(f) (+ -)-transz-3-Butil-3-éti1-3,4,5,7-tetrahidro-5-fenil-

2H-pi.rroloí3,4-fl-l, 4-benzotiazepin

Egy nagyobb sarzsból származó 9,75 g (e) lépés szerinti terméket az 1. példa (j) lépésének megfelelően reagáltatunk, így 1,5 g kívánt terméket kapunk cserszínű szilárd anyagként, amely 41-43°C-on olvad.

( g) (+ -)-transz-3-Butil-3-etil-3,4,5,7-tetrahidro-5-fenil2H-pirroloí 3,4-f]-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid.0,1 hidrát

0,57 g (f) lépés szerinti terméket 15 ml terc-butanol:tétrahidrofurán = 1:5 elegyben oldunk, és az oldathoz

0,57 g 4-meti1-morfolin-N-oxidot és 1 ml 2,5 tömeg%-os terc-butanolos ozmium-tetroxid-oldatot adunk. Az elegyet egy éjszakán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd etilacetáttal hígítjuk, három alkalommal telített vizes nátriummetabiszulfit-oldattal és egyszer vízzel mossuk. A szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk, Florisil adszorbensen át szűrjük és bepároljuk. Aranyszínű viszkózus olaj marad vissza, amely 0,55 g 127-129’C-on olvadó cserszínű anyaggá szilárdul meg.

Elemanalízis:

számított: C: 65,52%; H: 7,58%; N: 8,04%; S: 9,21%; talált: C: 65,61%; H: 7,80%; N: 7,73%; S: 8,91%.

¹H-NMR(DMSO-dg) δ: 0,70 (3H, t); 0,87 (3H, t); 1,0-1,3 (4H, m); 1,3-1,6 (2H, m); 1,7 (1H, m); 2,0 (1H, m); 2,21 (1H, d);

♦ · · · ·

-823,17 (1Η, d); 3,39 (1H, d); 5,10 (1H, d); 5,70 (1H, s);

7,2-7,5 (6H, m) ; 11,25 (1H, széles s)

18. példa (+-)-transz-3-Butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-feniltienc>r2.3-fl-l, 4-benzot iazepin-1,1-dioxid előállítása (a) (+-)-3-[(2-Amino-2-etil-hexil)-tiol-tiofén

194 ml 1,6 mólos hexános n-butil-1ítium-oldathoz nitrogén alatt -78°C-on 120 ml dietil-étert, majd cseppenként 28 ml 3-bróm-tiofént adunk. A reakcióelegyet -30’C-ra melegítjük, majd -50°C-ra hűtjük és 10 g porított kén hozzáadása után 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően 24 g kálium-hidroxid 160 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá, és az éteres réteget elöntjük. A vizes réteget -5’C-on 125 ml 6 n sósavval kezeljük, és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk. 14,1 g nyers 3-tiofén-tiolt kapunk. 10 g nyers 3 -1 i o f én-1 i ο 1 ho z 12,6 g 1 ( f ) példa szerinti 2 - bu t i 1 - 2 - e t i 1 - az i r i d i. n t adunk 0'C-on, és a reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 5 % metanolt tartalmazó dietil-étert használunk. Ily módon 16,4 g kívánt terméket különítünk el olaj alakjában. Az ⁴H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(b) (+ -)-transz-3-Bútil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-feniltieno[2,3-f]-l,4-benzotiazepin g (a) lépés szerinti termék, 5 g magnézium-szulfát, 1 ml trietil-amin és 40 ml metilén-diklorid elegyét szoba-83hőmérsékleten, nitrogén alatt keverjük, és 6,1 g benzaldehidet csepegtetünk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 60 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, petroléterrel hígítjuk, szűrjük és ismét bepároljuk. így

18,5 g közbenső benzilidén-vegyületet kapunk olaj alakjában. Az 1 H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek. 5 g közbenső benzilidén-vegyületet 15 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot nitrogén alatt -78°C-on 8 ml 2 mólos lítium-diizopropil-amidhoz csepegtetjük. 15 perc eltelte után a reakcióelegyet 30 percre szobahőmérsékletre melegítjük, majd -78°C-ra hűtjük és 30 ml telített vizes ammóniumklorid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet víz és dietiléter között megosztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül bepároljuk. 5 g olajos maradékot kapunk, amelyet szilikagélen kromatográfálunk, eluálószerként toluolt használunk. Ily módon 1,3 g cisz-izomert, majd 2,8 g kívánt vegyületet különítünk el szilárd anyag formájában. Az ^H-NMR-spektrum megfelel a várt szerkezetnek.

(c) (+-)-transz-3-Bútil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-feniltieno[2,3-fl-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid

2,5 g (b) lépés szerinti terméket 50 ml metanolban és 15 ml metilén-dikloridban oldunk, majd jeges fürdőben hűtünk és 9,2 g oxon 60 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és petrol- ··· éter 1:9 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk, így 0,65 g kívánt vegyületet kapunk szürkésfehér szilárd anyagként, amely 123-125’C-on olvad.

Elemanalízis:

számított: C: 62,77%;	H: 6,93%;	N: 3,85%;	S: 17,64%;
talált: C: 62,82%;	H: 6,95%;	N: 3,85%;	S: 17,64%.
1H-NMR(DMSO-dg) 6: 0,78	(3H, t); 0,82 (3H, t)	; 1,1 (2H, m);
1,2 (2H, m); 1,5 (2H,	m); 1,8 (2H, m); 2,94	(1H, d); 3,36

(1H, d); 3,74 (1H, d); 5,56 (1H, d); 7,3-7,5 (7H, m)

19. példa (+-)-transz-3-Etil-2,3,4,5-tetrahidro~5-fenil-3-(4,4,4trifluor-butil)-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid előállítása

A cím szerinti vegyületet az l(a)-(j) példában leírt eljárást követve állítjuk elő, de a (c) lépésben 1-bróm-

4,4,4-trifluor-butánt használunk. A termék cisz- és transzizomerek keveréke. Frakcionált átkristályosítással a cím szerinti vegyületet 0,5 g szilárd anyagként kapjuk, amely 107-123’C-on olvad, és 33% cisz-izomert tartalmaz.

Elemanalí z i s:

számított: C:	61,30%;	H: 5,88%;	N: 3,40%;	S:	7,79%;
talált: C:	63,00%;	H: 6,79%;	N: 3,50%;	S:	8,01%.
1H-NMR(DMSO-d	6) ö: 0,76	(0,9H, t,	CH3); 0,85	(2,1H,	> t, ch3

l, 35-1,53 (4H, m); 1,80 (1H, m); 2,21 (3H, m); 2,81 (1H, t) ; 3,21 (1H, dd); 3,70 (1H, dd); 5,99 (1H, d, CHPh); 6,62 (1H, m, ArH); 7,29 (1H, m, ArH); 7,37 (4H, m, ArH); 7,45 (2H, m, ArH); 8,01 (1H, m, ArH). A ö: 0,76 (0,9H, t, CH₃) csúcsot a cisz-izomerhez, a ö: 0,85 (2,1 H, t, CH₃) csúcsot pedig a *··· « • · · · · · • *·· · · 4 444 »»·»·«· · 9 9 9 9

-85cím szerinti vegyülethez rendeljük.

A következő (I) általános képletü vegyületek mindegyikét a fentebb leírtakhoz hasonló szintetikus eljárással állítjuk elő. Az ⁴H-NMR-spektrum és az elemi analízis minden esetben összhangban van a feltételezett szerkezettel.

20-78. példa

20. (+-)-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-spiro(1, 4-benzotiazepin-

3,1’-ciklohexán)-1,1-dioxid, op. 177-179°C;

21. (+-)-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-izopropil-3-metil-5fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid.0,25 H₂0, op. 130132 *C;

22. (+)-(S)-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-spiro(1,4-benzo- tiazepin-3,1’-ciklohexán)-1,1-dioxid, op. 210-211°C;

23. (-)-(R)-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-spiro(l,4-benzo- tiazepin-3,1’-ciklohexán)-1,1-dioxid, op. 210-211°C;

24. (+-)-transz-2,3,4,5-tétrahidro-3-izopropil-3-metil-5- fenil-1,4-benzotiazepin-hidroklorid, op. 211-213°C;

25. (+-)-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-izopropil-3-metil-5- fenil-1,4-benzotiazepin-hidroklorid, op. 268-270°C;

26. (+-)-3-(szek-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-5- fenil-1,4-benzotiazepin-hidroklorid, op. 202-205°C

27. (+-)-4,5-dihidro-5-fenil-spiro(l,4-benzotiazepin-3(2H),1’-ciklopentán)-hidroklorid.0,25 H₂0, op. 224226’C;

28. (+-)-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-spiro(1,4-benzotiazepin-

3,1’-ciklohexán)-hidroklorid.H₂O, op. 167-169’C;

29. (+-)-5-(2-fluor-fenil)-2,3,4,5-tetrahidrospiro(1,4·· * · · · • · · ♦ · · ··· * ·*·· · · •·· · · ···

-86benzotiazepin-3,1’-ciklohexán)-1,1-dioxid, op. 160161’C;

30. (+-)-cisz-3-(2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-5-fenil-1,4benzotiazepin-3-il)-propionsav-1,1-dioxid.0,5 H₂0, op. 132-133*0;

31. (+-)-transz-etil-3-(2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-5-fenil-

1.4- benzotiazepin-3-il)-propionát-1,1-dioxid, op. 143148*0;

32. (+-)-cisz-etil-5-(2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-5-fenil-

1.4- benzotiazepin-3-il)-valerát-l,1-dioxid, op. 121122*0;

33. (+-)-transz-3-[(E)-2-butenil]-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin, op. 69-74*0;

34. (+-)-transz-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-izopropi1-5- fenil-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid, op. 116-118’C;

35. (+-)-cisz-3-izobutil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-

1.4- benzotiazepin-l-oxid, op. 91-93*0;

36. (+-)-cisz-3-izobutil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-

1.4- benzotiazepin-1,1-dioxid, op. 149-151’0;

37. (+-)-transz-3-izobutil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5fenil-1,4-benzotiazepin-l-oxid, op. 92-93*0;

38. (+-)-transz-3-izobutil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5- fenil-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid, op. 101-103’C;

39. (+-)-cisz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(3piridil)-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid, op. 60-61’C;

40. (+-)-cisz-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,4benzotiazepin-3-karbaldehid-l,1-dioxid, op. 162-164’C;

41. (+-)-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-izopropil-3-metil-5- fenil-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid.0,66 H₂0, op. 119120*0;

·· «*·« · *··· ···· • · · · · « • ♦·« · · « ··· • « ·«»* · · »·«*··« · · Β · ·

42. (+-)-transz-3-éti1-2,3,4,5-tetrahidro-3-izopropil-5- fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid, op. 121-124‘C;

43. (+-)-cisz-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-izopropil-5- fenil-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid, op. 150-152’C;

44. (+-)-cisz-3-buti1-3-éti1-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi~

5-(3-piridil)-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid, op. 202205°C;

45. (+-)-transz-3-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,4- benzotiazepin-3-il)-propanol-l,1-dioxid, op. 164-165°C;

46. (+-)-transz-3-etil-5-(4-fluor-fenil)-2,3,4,5-tetra- hidro-7-met.oxi-3- ( 3-metoxi-f enil )-l, 4-benzotiazepin-

1,1-dioxid-hidroklorid, op. 179-181°C;

47. (+-)-cisz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil- pirido[4,3-f]-l,4-tiazepin-l,l-dioxid.0,333H20, op. 111-112;

48. (+-)-cisz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(1H — pirrol-1-il)-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid, op. 50-52’C;

49. (+-)—cisz-3-butil-3-eti1-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-

7H-pirrolo[3,4-f]-l,4-tiazepin-l,ldioxid.0,125H2O, op. 75-77’C;

50. (+-)-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-spiro (1,4- benzotiazepin-3,1-ciklohexán)-1,1-dioxid, op. 142143°C;

51. (+-)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5- fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanon-S,S-dioxidhidroklorid, op. 175-176’C;

52. (+-)-transz-3-buti1-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil- nafto[3,2-f]-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid, op. 128131’0;

-88• ·· • · ····· «*·· • * ♦ « · • · · · · · « • »·<«·· · ♦··· ··· · · ··*

53. (+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(2- piridi1)-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid, op. 50-53°C;

54. (+-)-transz-3-bútil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(3piri.dil)-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid.0,25 hidrát, op. 153-155°C;

55. (+-)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanon-S,S-dioxid, op. 142-146°C;

56. (+-)-transz-3-(1-bútenil)-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8metoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

57. (+-)-transz-3-(1-bútenil)-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-

7,8-dimetoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

58. (+-)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5- f enil-1,4-benzotiazepin-3-il)-3-butanon-S,S-dioxid;

59. (+-)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-

5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-3-butanon-S,S-dioxid;

60. (+-)-transz-l-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5- fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-1-butanon-S,S-dioxid;

61. (+-)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-

5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-1-butanon-S,S-dioxid;

62. (+-)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-1-bútanon-

S,S-dioxid;

63. (+-)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-

5-fenil-l, 4-benzotiazepi. η-3-il )-4,4,4-trifluor-1butanon-S,S-dioxid;

64. (+-)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi5-fenil-l,4-benzotiazepin-3-il)-3,3,4,4,4-pentafluor-lbutanon-S,S-d ioxid;

··« 4

65. (+-)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi5-feni.l-l,4-benzotiazepin-3-il)-3,3,4,4,4-pentafluor-2butanon-S,S-dioxid;

66. (+-)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-

5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2butanon-S,S-dioxid;

67. (+-)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-

5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2butanon-S,S-dioxid;

68. (+-)-transz-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-

3-(4,4,4-trifluor-butil)-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

69. (+-)-transz-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5fen11-3-(4,4,4-trifluor-butil)-1,4-benzotiazepin-l,1d ioxid;

70. (+-)-transz-1-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5- tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il]-2butanon-S,S-dioxid;

71. (+-)-transz-1-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il]-2butanon-S,S-dioxid;

72. (+ - )-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-9-metoxi)-5fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanon-S,S-dioxid;

73. (+-)-transz-3-{[3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-oxobutil)-5-fenil-1,4-benzotiazepin-7-il]-oxi}propánszulfonsav-1,1-dioxid;

74. (+-)-transz-1-(3-eti1-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dietoxi-

5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanon-S,S-dioxid;

75. (+-)-transz-1-(3-éti1-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-

4-hidroxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il) - 2-butanon-

S,S-dioxid;

76. (+-)-transz-3-{[3-et.il-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-oxo- buti.l)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-8-il]-oxi}propánszulfonsav-1,1-dioxid;

77. (+-)-transz-2-{[3-eti.l-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-oxo- butil )-5-fenil-l,4-benzotiazepin-7-il]-oxi}etil-trimetil-ammónium-jodid-1,1-dioxid;

78. (+-)-transz-2-([3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-oxobutil)-5-fenil-l,4-benzotiazepin-8-il]-oxi}etil-trimetil-ammónium-jodid-1,1-dioxid.

Gyógyászati készítmények

A következő példákban bármely (I) általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját vagy fiziológiás funkciós származékát használhatjuk hatóanyagként. A hatóanyag előnyösen 3-metil-3-izopropil-

2,3,4,5-tetrahidro-5-feni1-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid vagy a 2-30. példák szerinti vegyületek egyike.

(i) Talbetta készítmény

A következő A) és B) készítményeket úgy állítjuk elő, hogy az (a)-(c) illetve az (a)-(d) komponenseket povidonoldattal nedvesen granuláljuk, majd magnézium-sztearát hozzáadása után préseljük.

A) készítmény mg/tabletta mg/tabletta (a) Hatóanyag

250

250 (b) Laktóz B.P.

210 (c) Nátrium-keményítő-glikollát 20

	-91-		« · • • • · · ·
(d) Povidon B.P.		15	9
(e) Magnézium-sztearát		5	3
		500	300
B) készítmény
	mg/tabletta	mg/tabletta
(a) Hatóanyag		250	250
(b) Laktóz 150		150	-
(c) Avicel PH 101		60	26
(d) Nátrium-keményítő-	glikollát	20	12
(e) Povidon B.P.		15	9
(e) Magnézium-sztearát		5	3
		500	300
C) készítmény
	mg/tabletta
Hatóanyag		100
Laktóz		200
Keményítő		50
Povidon		5
Magnézium-sztearát		4
		359

A következő D) és E) készítményeket az összekevert komponensek közvetlen préselésével állíthatjuk elő. Az E) készítményben közvetlen préselésre alkalmas laktózt hasz nálunk .

• · ··* ···

-92···

D) készítmény	mg/tabletta
Hatóanyag	250
Magnézium-sztearát	4
Előzselatinált keményítő NF15	146
	400
E) készítmény
	mg/tabletta
Hatóanyag	250
Magnézium-sztearát	5
Laktóz	145
Avicel	100
	500

F) készítmény (szabályozott hatóanyagleadású készítmény) mg/tabletta

(a)	Hatóanyag	500
(b)	Hidroxi-propil-metil-cellulóz	112
	(Methocel K4M Prémium)
( c )	Laktóz B.P.	53
(d)	Povidon B.P.C.	28
(e)	Magnézium-sztearát	7
		700

A készítményt előállíthatjuk oly módon, hogy az (a)-(c) komponenseket povidon-oldattal nedvesen granuláljuk, majd a magnézium-sztearát hozzáadása után préseljük.

G) készítmény (enterális bevonatú tabletta)

A C) készítményből enterális tablettákat úgy állít hatunk elő, hogy a tablettákat 25 mg/tabletta mennyiségű enterális polimerrel, például céllulóz-acetát-ftaláttal , polivinilacetát-ftaláttal, hidroxi-propil-metil-cellulózftaláttal vagy a metakrilsav és metakri1sav-meti1-észtér anionos polimerjeivel (Eudragit L) vonjuk be. Az Eudragit L kivételével ezeknek a polimereknek (az alkalmazott polimer tömegére vonatkoztatva) 10% lágyítót kell tartalmazniuk, hogy az alkalmazás vagy tárolás során a membrán törését megakadályozzuk. Megfelelő lágyító többek között a dietilftalát, a tributil-citrát és a triacetin.

H) Készítmény (enterális bevonatú, szabályozott hatónyagleadásű tabletta)

Enterális bevonatú F) készítmény szerinti tablettákat úgy állíthatunk elő, hogy a tablettákat 50 mg/tabletta mennyiségű enterális polimerrel, például cellulóz-acetátftaláttal, polivinilacetát-ftaláttal, hidroxi-propil-metilcellulóz-ftaláttal. vagy a metakrilsav és metakrilsav-metilészter anionos po1imerjeive1 (Eudragit L) vonjuk be. Az Eudragit L kivételével ezeknek a polimereknek (az alkalmazott polimer tömegére vonatkoztatva) 10% lágyítót kell tartalmazniuk, hogy az alkalmazás vagy tárolás során a membrán törését megakadályozzuk. Megfelelő lágyító többek között a dietil-ftálát, a tributil-citrát és a triacetin.

(ii) Kapszula készítmények

A) készítmény

·» fc·-»· · ···« ·«·« • · ·· · · ♦ ··· w · «··· • «·«· ·9 *·····« · * ···

Kapszulákat úgy állíthatunk elő, hogy a fenti D) készítmény komponenseit összekeverjük, és kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltjük. A B) készítményt (ld. alább) hasonló módon állíthatjuk elő.

B) készítmény mg/kapszula

(a)	Hatóanyag	250
(b)	Laktóz B.P.	143
(c)	Nátrium-keményítő-glikollát	25
(e)	Magnézium-sztearát	2

420

C) Készítmény mg/kapszula (a) Hatóanyag 250 (b) Macrogol 4000 BP 350

600

A kapszulákat úgy állíthatjuk elő, hogy a Macrogol 4000

BP-t megolvasztjuk,

a hatóanyagot az olvadékban diszper-

gáljuk, és azután a diszperziót kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltjük.

D) Készítmény	mg/kapszula
Hatóanyag	250
Léc itin	100
Földimogyoró olaj	100

450 tfr ··»·· ·«·· ··· • ♦ · · 9 9 ·♦···· · ··· • · »··« * »♦····· * « «*·

A kapszulák előállítására a hatóanyagot a lecitinben és földimogyoróolajban diszpergáljuk, majd a diszperziót lágy, elasztikus zselatin kapszulákba töltjük.

E) készítmény (szabályozott hatóanyagleadású kapszula) mg/kapszula

(a)	Hatóanyag		250
(b)	Mikrokristályos	cellulóz	125
(c )	Laktóz BP		125
(d)	Etil-cellulóz		13
			513
	A szabályozott	hatóanyagleadású kapszula készítményt
úgy	állíthatjuk elő	, hogy az	(a)-(c) komponenseket össze-

keverjük, majd extrudáljuk, gömbszemcsésre lágyítjuk és megszárítjuk. A száraz pelleteket a leadást szabályozó (d) membránnal vonjuk be és kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltjük.

F) készítmény (enterális kapszula) mg/kapszula (a) Hatóanyag250 (b) Mikrokristályos cellulóz125 (c) Laktóz BP125 (d) Cellulóz-acetát-ftálát50 (e) dietil-ftalát 5

555

Az enterális kapszula készítményt úgy állítjuk elő,

hogy az (a)-(c) komponenseket összekeverjük, extrudáljuk, gömbszemesésre lágyítjuk és megszárítjuk. A száraz pelleteket (e) lágyítót tartalmazó (d) enterális membránnal vonjuk be, és kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltjük.

G) készítmény (enterális bevonatú szabályozott hatóanyagleadású kapszula)

Enterális E) kapszula készítményt úgy állíthatunk elő, hogy a szabályozott hatóanyagleadású szemcséket 50 mg/kapszula enterális polimerrel, például cellulóz-acetát-ftaláttal, polivinilacetát-ftaláttal, hidroxi-propil-metilcellulóz-ftaláttal vagy a metakrilsav és metakrilsav-metilészter anionos polimerjeivel (Eudragit L) vonjuk be. Az Eudragit L kivételével ezeknek a polimereknek (az alkalmazott polimer tömegére vonatkoztatva) 10% lágyítót kell tartalmazniuk annak érdekében, hogy az alkalmazás vagy tárolás során a membrán törését megakadályozzuk. Megfelelő lágyító többek között a dietil-ftálát, a tributil-citrát és a triacetin.

(iii) Intravénás injekciós készítmény

Hatóanyag 0,200g

Steril, pirogénmentes foszfát pufferrel (pH 9,0) kiegészítve 10 ml-re

A hatóanyagot a foszfát puffer nagy részében 35-40’C-on feloldjuk, az oldatot az adott térfogatra kiegészítjük, és steril mikropórusos szűrőn 10 ml-es üvegfiolába (1 típusú) szűrjük, majd sterilen lezárjuk.

• · *··· 9

(iv) Intramuszkuláris injekciós készítmény

Hatóanyag	0,20	g
Benzi1-alkohol	0,10	g
Glikofűről 75	1,45	g
Injekciós víz q.s.	3,00	ml-ig

A hatóanyagot a glikofurolban oldjuk. Ezután a benzil alkoholt adjuk hozzá és feloldjuk, majd vízzel 3 ml-re kiegészítjük. Az elegyet ezt követően steril mikropórusos szűrőn szűrjük és 3 ml-es steril üvegfiolákba (1 típus) zárjuk.

(v) Szirup készítmény
Hatóanyag	0,25 g
Szorbit-oldat	1,50 g
G1 icerin	1,00 g
Nátrium-benzoát	0,005 g
Izanyag	0,0125 ml
Tisztított víz q.s.	5,0 ml-ig

A nátrium-benzoátot a tisztított víz egy részében fel oldjuk, és a szorbit-oldatot hozzáadjuk. Ezután a hatóanyagot adjuk az oldathoz és feloldjuk. A keletkezett oldatot a glicerinnel összekeverjük, majd tisztított vízzel a szükséges térfogatra kiegészítjük.

(vi) Kúp készítmény mg/kúp

Hatóanyag 250

Kemény zsír, BP (Witepsol H15-Dynamit NoBel) 1770

2020 ♦» *··· ·

···

A Witepsol Η15 egyötödét egy gőzköpenyes edényben maximum 45°C-on megolvasztjuk. A hatóanyagot egy 2001m-es szitán átengedjük és vágófejjel ellátott Silverson keverővei végzett keverés közben az olvadt alaphoz adjuk. A keverést addig folytatjuk, amíg egyenletes diszperziót kapunk.

hőmérsékletet továbbra is 45“C-on tartjuk, a megmaradt

Witepsol H15-t a szuszpenzióhoz adjuk majd homogénen elkeverjük. A szuszpenziót egy 2501m-es rozsdamentes szitán átengedjük, és folyamatos keverés közben 40‘C-ra hagyjuk hűlni. 38-40’C-on a keverék 2,02 g-os részleteit műanyag formába töltjük, és a kúpokat hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni.

(vii) Pesszárium készítmény mg/pesszárium

Hatóanyag (631m)250

Vízmentes dextróz380

Burgonyakeményítő363

Magnézium-sztearát 7

1000

A fenti komponenseket közvetlenül összekeverjük, és a kapott elegyből pesszáriumot sajtolunk.

(viii )Transzdermális készítmény

Hatóanyag 200 mg

Alkohol USP 0,1 ml

Hidroxi-etil-cellulóz

A hatóanyagot és az alkoholt (USP) hidroxi-etil-99-

··· cellulózzal zselésítjük és 10cm³ felületű transzdermális szerkezetekbe foglaljuk.

Biológiai vizsgálat

Epesavfelvétel in vitro gátlása

Patkány disztális csipőbeléből frissen készült kefeszegély membrán vezikulákat (kb. 200 mg vezikula fehérjét) 30 másodpercig 24°C-on 101M ³H taurokolátot, lOOmM nátrium(vagy kálium)-kloridot és 80 mM mannitot 20 mM Hepes Tris pH

7,4 pufferben tartalmazó elegyben inkubáltunk. Minden vizsgálandó vegyületet etanolban (vagy vízben) oldottunk és azután az oldatot inkubáló eleggyel hígítottuk oly módon, hogy az etanol végkoncentrációja ne legyen több, mint 1 térfogat/térfogata. Az inkubálást gyors hígítással és szűréssel fejeztük be, és a szűrőt jéghideg izotóniás nátriummentes pufferrel mostuk.

Claims (1)

1. A ³H-taurokolát felvételt a szűrőn maradt radioaktivitás mérésével határoztuk meg és pmol/mg vezikula fehérje egységben fejeztük ki. Az aktív, azaz a nátriumfüggő felvételt úgy kaptuk meg, hogy a 100 mM káliumkloridban mért passzív felvételt levontuk a 100 mM nátriumkloridban mért felvételből. Az egyes vizsgált vegyületekre kapott aktív felvételt egy kontroll aktív felvétellel hasonlítottuk össze, és az eredményt az epesavfelvétel gátlási %-ában fejeztük ki.

   Az alábbiakban a találmány szerinti vegyületek epesavfelvétel-gátlási %-át adjuk meg a vegyület különböző koncentrációja esetében.

   Példa ΙΟμΜ 3μΜ ΙμΜ 0,3μΜ 5 98 94 83 60 3 95 86 67 38 51 100 100 91 66 4 90 77 54 28 12 87 64 44 28 2 77 64 39 11 7 53 10 69 11 64 36 33 15 42 42 39 14 20 27

   • · · ·

   -101- vegyület, a képletben

   1 értéke o, 1 ,2,3 vagy 4; n értéke 0, 1 vagy 2;

   R jelentése halogénatom, ciano-, nitro-, alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, aralkil-, alkarilcsoport, -O(CH₂)_pSO₃R¹¹, -O(CH2jpNR¹¹R¹², -O(CH2)_pN⁺RⁿR¹²R¹⁴, -COR¹¹, -COgR¹¹, -00^¹¼¹². -CH2OR¹^, -NR¹¹R¹², -NHCOR¹¹, -NHSOjjR¹¹, -SR¹¹, -SOj^R¹¹, -SO2NR¹¹R¹², -SOj^R¹¹ általános képletű csoport, amelyekben p értéke 1, 2, 3 vagy 4; R¹¹ és R⁴·^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és R¹⁴ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy

   R jelentése -OCH₂O- csoport, amely az X-hez kapcsolódva további gyűrűt alkot, és a fenti alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, ariloxi-, aril-alkoxi-, aralkil- és alkarilcsoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal, nitro-, ciano-, alkil-, alkoxicsoporttal, -COR¹¹, -COj^R¹¹ vagy -SOj^R¹¹ általános képletű csoporttal, amelyekben R¹¹ jelentése

   -102- a fenti, vagy -NR¹⁴R⁴5 általános képletű csoporttal helyettesítettek, a képletben R¹⁴ jelentése a fenti és R¹^ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport ;

   R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

   R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport (ezen belül cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport),

   1-4 szénatomos alkoxicsoport, pirril-, tienil-, piridil-, 1,3-benzodioxolo-, fenil- vagy naftilcsoport, amely csoportok adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, ciano-, nitro-, karboxil-, fenil-, fenoxi-, benzil-oxi-csoporttal, -COR¹¹, -COgR¹¹, -σΟΝΗ¹^¹², -CH2OR¹¹, -NR^UR¹², -NHCOR¹¹, -NHSC^R¹¹, -SR¹¹, -SC^R¹¹, -SO3R¹¹ általános képletű

   12 csoporttal, amelyekben R és R^14, jelentése a fenti, -0(CH2)pNR¹¹R¹², -O(CH2)_pN⁺R¹¹R¹²R¹³ vagy -0(CH₂ίρδΟβΗ¹¹ általános képletű csoporttal helyettesítettek, amelyekben p, R^1J· es R¹ jelentese a fenti, es R^x jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

   R³ jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos acil-oxi-csoport;

   R⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport (ezen belül cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport), 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportok adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, oxocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, -CO₂R¹⁴, • · · ·

   -103-SrI⁴, -S(O)(l-6 szénatomos alkil), -SO₂r1⁴ vagy -SO^R^⁴ általános képletű csoporttal helyettesítettek, amelyekben R^⁴ és jelentése a fenti;

   r5 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport (ezen belül cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport), 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportok adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, oxocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, -CO₂r1⁴, -Nr14r15, -sr!4, -S(O)(l-6 szénatomos alkil), -SO₂r1⁴ vagy -SO3RI⁴ általános képletű csoporttal helyettesítettek, amelyekben R·*·⁴ és jelentése a fenti; vagy

   R⁴ és r5 együtt a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak egy 3-7 szénatomos spiro-cikloalkilcsoportot képez, amely adott esetben egy vagy egymástól függetlenül több halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -CO₂R^⁴» -SO3RI⁴ vagy -NR⁴⁴R^ általános képletű csoporttal helyettesített, amelyekben R^⁴ és jelentése a fenti;

   r6 és R⁷ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

   1-6 szénatomos alkilcsoport; és

   X egy aromás vagy nemaromás monociklusos vagy biciklusos gyűrűrendszer, amely 5-10 szénatomot tartalmaz (ebbe beleértendő a tiazepingyűrű részét képező két szénatom is), és amelyben adott esetben egy vagy több szénatomot a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül függetlenül választott heteroatom helyettesít;

   azzal a megkötéssel, hogy amikor 1 értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, r! = βθ = R⁷ = H, r3 = H vagy OH, R² = helyettesítetlen

   -104- fenilcsoport vagy egy vagy egymástól függetlenül több halogénatommal, nitro-, feni1-alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy -0(CH2IpSOgR^ általános képletű csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol p és R^ jelentése a fenti, és a fenil-alkoxi-, alkoxiés alkilcsoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesítettek és X kondenzált benzolgyűrű, akkor R^ jelentése 1-6 szénatomos egyenesláncú alkilcsoporttól és R^ jelentése 2-5 szénatomos egyenesláncú alkilcsoporttól eltérő; és sói, szolvátjai és fiziológiás funkciós származékai.

   1. igénypont szerinti olyan transz-izomer vegyüiet, amelyben értéke 0, 1 vagy 2;

   értéke 1 vagy 2;

   R¹,

   R® és

   R⁷ jelentése egyaránt hidrogénatom;

   R³ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport; és kondenzált fenil-, naftil-, pirril-, tienil vagy piridilcsoport.

   igénypont szerinti olyan vegyüiet, amelyben

   2.

   3. A

   1 értéke 0 vagy 1; n értéke 2; és R² jelentése pirril-, tienil-, piridil-, fenil- vagy naftilcsoport, amely csoportok adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, ciano-, nitro-, karboxil-, fenil-, fenoxi-, benzil-oxi -csoport- tál, -COR¹¹, -COgR¹¹, , -CONR¹¹R¹², - CHgOR¹¹, -nr^1:lr¹² , -NHCOR¹¹, -NHSOgR¹¹, -SR¹¹, -SOgR¹¹, -SO3R¹¹ általános képletű csoporttal, amelyekben R^ és r! ² jelentése

   -105- egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, -O(CH₂)pNR^X1R¹², -O(CH2 )pN⁺R¹¹R¹²R¹³ vagy -O(CH2 )_pSO₃R¹³· általános képletű csoporttal helyettesítettek, amelyekben p értéke 1, 2, 3 vagy 4, R¹¹ és R¹² jelentése a fenti és R¹³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.

   4. Az 1. igénypont szerinti (+-)-transz-3-[(E)-2-bútenil]-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5 fenil-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

   (+-)-transz-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(3-metoxi-propil)-

   5-fenil-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

   ( + - )-transz-l-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,4 benzotiazepin-3-il)-2-butanon-S,S-dioxid;

   (+-)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-

   1,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanon-S,S-dioxid-hidroklorid.l,l-hidrát;

   (+-)-transz-3-(l-butenil)-3-etil-2,3,4,5-tétrahidro-5fenil-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid-hidroklorid.0,4 hidrát; (+-)-transz-3-(etoxi-etil)-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5fenil-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid-hidroklorid-hemihidrát;

   ( + - )-transz-3-(etoxi-metil)-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5fenil-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid-hidroklorid ;

   (+-)-transz-etil-3-(3-etil-2,3,4,5-tétrahidro-5-f enil-1,4benzotiazepin-3-il)-propionát-l,1-dioxid;

   (+-)-transz-(E)-4-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l, 4benzotiazepin-3-il)-3-butén-2-on-l,1-dioxid;

   ( + - ) - 2 , 3 , 4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-spiro(1 ,4 benzotiazepin-3,l-ciklohexán)-l,1-dioxid;

   ( + - ) - transz-3-buti 1-3 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(4-piridi.l)-106-

   1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

   (+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-5(4-piridil)-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

   (+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(2-tienil)-

   1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

   (+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(lH-pirrol-

   1-il )-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

   ( + -)-transz-3-but il-3-etil-2,3,4,5-1etrahidro-5-f eni1 pirido[4,3-f]-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

   (+-)-transz-3-butil-3-etil-3,4,5,7-tetrahidro-5-fenil-2H pirrolof3,4-f]-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid.0,1 hidrát;

   (+-)-transz-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil tieno[2,3-f]-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

   (+-)-transz-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-3-(4,4,4trifluor-butil)-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

   (+-)-transz-2,3,4,5-tetrahidro-3-izopropil-3-metil-5-fenil-

   1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid.0,25 H₂O;

   (+-)-transz-3-[(E)-2-butenil]-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5fenil-1,4-benzotiazepin;

   (+-)-cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3-izopropi1-3-meti1-5-fenil-

   1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid.0,66 H₂0;

   ( + - ) -transz-3-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-l,4 benzotiazepin-3-i1)-propanol-l,1-dioxid;

   (+-)-transz-3-éti1-5-(4-fluor-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-7metoxi-3-(3-metoxi-propil)-1,4-benzotiazepin-l,l-dioxid hidroklorid;

   ( + -)- 2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-spiro(1, 4 benzotiazepin-3,l-ciklohexán)-l,1-dioxid;

   (+-)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-107-

   1,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanon-S,S-dioxid-hidroklorid;

   (+-)-transz-3-bút il-3-etil-2,3,4,5-tétrahidro-5-feni1nafto[3,2-f]-1,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

   (+-)-transz-1- ( 3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5feni1-1,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanon-S,S-dioxid;

   (+-)-transz-3-(l-butenil)-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8dimetoxi-5-fenil-l,4-benzotiazepin-l, 1-dioxid;

   (+-)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-d imetoxi-5 fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-3-butanon-S,S-dioxid;

   (+-)-transz-l-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-

   1,4-benzotiazepin-3-il)-1-butanon-S , S-dioxid;

   (+-)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-1-butanon-S,S-dioxid ;

   (+-)-transz-l-(3-etil-2,3,4,5-tétrahidro-7,8-dimetoxi-5feni1-1,4-benzotiazepin-3-i1)-4,4,4-tri fluor-1-butanon-S,S dioxid;

   (+-)-transz-l-( 3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5feni.1-1 , 4-benzotiazepin-3-il) - 3 , 3,4,4,4-pentafluor-2butanon-S,S-dioxid;

   (+-)-transz-1-(3-etil-2,3,4,5-tétrahidro-7,8-d imetox i-5fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluor-2-butanon-S,S dioxid;

   (+-)-transz-3-éti 1-2,3,4,5-tétrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-

   3-(4,4,4-trifluor-butil)-l,4-benzotiazepin-l,1-dioxid;

   (+-)-transz-1-[3-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tétrahidro7,8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il]-2-butanon-S,S dioxid;

   (+-)-transz-l-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dietoxi-5fenil-l,4-benzotiazep.in-3-il)-2-butanon-S , S-dioxid;

   -108- (+-)-transz-3-{[3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-oxo-bútil)5-fenil-l,4-benzotiazepin-8-il]-oxi}-propánszulfonsav-1,1dioxid;

   (+-)-transz-2-{[3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-oxo-bútil)5-fenil-l,4-benzotiazepin-8-il]-oxi}-etil-trimetilammónium-jodid-1,1-dioxid vegyület.

   5. (Ia) általános képletü (la) vegyület, a képletben értéke 0

   1, 2, 3 vagy 4;

   értéke 0 vagy 2;

   jelentése halogénatom, ciano-, nitro-, alkil-, alkoxiaril-, heteroaril-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, aralkil-, alkarilcsoport, -COR¹¹, -CO2R¹¹, -CONR^rI², -CHgOR¹¹, -NR¹¹R¹², -NHCOR¹¹, -NHSOgR¹¹, -SR¹¹, -SO2Rⁿ, -SOgR¹¹ általános képletü csoport, amelyekkben R^iJ· és egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, és a fenti alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, aralkilés alkarilcsoportok adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, nitro-, ciano-, alkil-, alkoxicsoporttal, -COrH , -CO₂rH vagy -SO3RH általános képletü csoporttal, amelyekben R^jelentése a »

   • ·

   -109- fenti, vagy -NR⁴⁴R⁴^ általános képletú csoporttal helyettesítettek, a képletben R⁴⁴ és R⁴® jelentése a fenti;

   R és R° jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

   1-6 szénatomos alkilcsoport;

   R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport (ezen belül cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport),

   1-4 szénatomos alkoxicsoport, pirril-, tienil-, piridil-, 1,3-benzodioxolo-, fenil- vagy naftilcsoport, amely csoportok adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, ciano-, nitro-, karboxil-, f enil-, fenoxi-, benzil-oxi-csoporttal, -COR⁴⁴, -CC^R⁴⁴, -CONR⁴⁴R¹², -CH2OR¹¹, -NR⁴⁴R⁴², -NHCOR⁴⁴, -NHSOgR¹¹, -SR⁴⁴, -SC^R⁴⁴, -SO3R⁴⁴ általános képletú csoporttal,

   1 z 12 z amelyekben es R^1<& jelentese egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, -O(CH₂)_pNR¹¹R¹², -O(CH2)pN⁺R¹¹R¹²R¹³ vagy -O(CH2JpSOgRÜ általános képletú csoporttal helyettesítettek, amelyekben p értéke 1, 2, 3 vagy 4, R⁴⁴ és r!² jelentése a fenti, és R⁴³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

   R⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport (ezen belül cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport), 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkiniljelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 csoport, amely csoportok adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, -CO₂R⁴⁴, -NR⁴⁴R⁴^, -SO3R⁴⁴ általános képletü csoporttal, amelyekben R⁴⁴ és R⁴^

   -110szénatomos alkilcsoport, vagy -R^COR^? általános képletű csoporttal helyettesítettek, amelyben R¹⁰ jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

   R° jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport (ezen belül cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport), 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportok adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, -COgR^, -NrI^rIS _vagy -sOgR³^ általános képletű csoporttal, amelyekben és R^^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy -rI^CORÍ? általános képletű csoporttal helyettesítettek, amelyben R^±o jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és R^x ' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy és r5 együtt a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak egy 3-7 szénatomos spiro-cikloalkilcsoportot képez, amely adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, -CO₂r14, -SO₃rI4 vagy -NR-^rIS általános képletű csoporttal helyettesített, amelyekben R^ és R^® jelentése a fenti;

   R® és R? jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

   1-6 szénatomos alkilcsoport; és

   X jelentése egy aromás vagy nemaromás monociklusos vagy biciklusos gyűrűrendszer, amely 5-10 szénatomot tartalmaz (ebbe beleértendő a tiázepingyűrű részét képező két szénatom is), és amelyben adott esetben egy

   -111- vagy több szénatomot a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül függetlenül választott heteroatom helyettesít;

   azzal a megkötéssel, hogy amikor 1 értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, R¹ = R,³ _ ^6 _ _r7 _ ff, r2 ₌ helyettesi tetlen fenilcsoport vagy egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, nitro-, fenil-alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttál vagy -O(CH₂IpSOgR¹¹ általános képletü csoporttal helyettesített fenilcsoport, a képletben p és R¹¹ jelentése a fenti, és a fenil-alkoxi-, alkoxi- és alkilcsoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesítettek és X kondenzált benzolgyurű, akkor R⁴ jelentése 1-6 szénatomos egyenesláncú alkilcsoporttól és R³ jelentése 2-5 szénatomos egyenesláncú alkilcsoporttól el térő;

   és sói, szolvátjai és fiziológiás funkciós származékai.

   6. (I) általános képletú vegyület, a képletben értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;

   értéke 0, 1 vagy 2;

   aril-, heteroaril-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, aralkil-, alkarilcsoport, -O(CH₂IpSOgR¹¹, -O(CH2 )pNR¹⁴R¹² , -O(CH2)_pN⁺R¹¹R¹²R¹⁴, -COR¹¹, -CO₂Rⁿ, -ΟΟΝΗ¹^¹²,

   R jelentése halogénatom, ciano-, nitro-, alkil-, alkoxi-,

   I «

   ···· · — 112 — >

   -NR¹¹R¹², -NHCOR¹¹, -NHSOgR¹¹, -SR¹¹, es • · · * · · · · · ·» · · ·

   -CH₂ORⁿ

   -SO₂R^U ,

   -SO₂NR¹¹R¹², -SOgR¹¹ általános képletű csoport, amelyekben p értéke 1, 2, 3 vagy 4;

   R¹² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és R·^ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy jelentése -OCH₂O- csoport, amely az X-hez kapcsolódva további gyűrűt alkot, és a fenti alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, aril oxi-, aril-alkoxi-, aralkil- és alkarilcsoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal, nitro-, ciano-, alkil-, alkoxicsoporttal, -COR¹¹, -CO₂R¹¹ vagy -SO3R¹¹ általános képletű csoporttal, amelyekben R¹¹ jelentése a fenti, vagy -NR^R¹^ általános képletű csoporttal helyettesítettek, a képletben R¹^ jelentése a fenti és

   R¹'^ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

   R¹ jelentése hidrogénatom vagy

   1-6 szénatomos alkilcsoport ;

   R² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport (ezen belül cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport),

   1-4 szénatomos alkoxicsoport, pirril-, tienil-, piridil-, 1,3-benzodioxolo-, fenil- vagy naftilcsoport, amely csoportok adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, ciano-, nitro-, karboxil-, fenil-, fenoxi-, benzil-oxi-csoporttal, -COR¹¹,

   -CO₂R¹¹, -CONRⁿR¹², -CH₂OR¹¹, -NRⁿR¹², -NHCOR¹¹,

   -NHSO^jR¹¹, -SR¹¹, -SO₂R¹¹, -SO^R¹¹ általános képletű i 1 1 9 csoporttal, amelyekben R és R jelentése a fenti,

   -O(CH₂)_pNR¹¹R¹², -O(CH2)pN⁺R¹¹R¹²R¹³ vagy -0(CH2)_pSO₃R¹¹ általános képletú csoporttal helyettesítettek, ame1119 1 Q lyekben p, R es R jelentése a fenti, és R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

   o _x

   R jelentese hidrogénatom, hidroxil-, 1-6 szenatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos acil-oxi-csoport;

   R⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport (ezen belül cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport), 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportok adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, oxocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, -CO2R⁴⁴, -NR⁴⁴R⁴5, -SR⁴⁴, -S(0)(l-6 szénatomos alkil), -SO2R⁴⁴ vagy -SOjR⁴⁴ általános képletü csoporttal helyettesítettek, amelyekben R⁴⁴ és R⁴^ jelentése a fenti;

   r5 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport (ezen belül cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport), 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportok adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, oxocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, -CO₂R⁴⁴, -NR⁴⁴R⁴5, -SR⁴⁴, -S(0)(l-6 szénatomos alkil), -SO₂R⁴⁴ vagy -SO3R⁴⁴ általános képletú csoporttal helyettesítettek, amelyekben R⁴⁴ és R⁴^ jelentése a fenti; vagy

   R⁴ és r5 együtt a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak egy 3-7 szénatomos spiro-cikloalkilcsoportot képez, amely adott esetben egy vagy egymástól függetlenül több halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, — 114 —

   -CO₂R¹⁴, -SO3R¹⁴ vagy -NR¹⁴R⁴^ általános képletű csoporttal helyettesített, amelyekben R¹⁴ és R¹® jelentése a fenti;

   R® és R? jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

   1-6 szénatomos alkilcsoport; és

   X egy aromás vagy nemaromás monociklusos vagy biciklusos gyűrűrendszer, amely 5-10 szénatomot tartalmaz (ebbe beleértendő a tiazepingyűrű részét képező két szénatom is), és amelyben adott esetben egy vagy több szénatomot a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül függetlenül választott heteroatom helyettesít;

   azzal a megkötéssel, hogy amikor 1 értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, r! = r6 = r? = H, r3 = H vagy OH, R² = helyettesitetlen fenilcsoport vagy egy vagy egymástól függetlenül több halogénatommal, nitro-, feni1-alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy -0(CH₂IpSOgR¹¹ általános képletű csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol p és R¹¹ jelentése a fenti, és a fenil-alkoxi-, alkoxiés alkilcsoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesítettek és X kondenzált benzolgyűrű, akkor R⁴ jelentése 1-6 szénatomos egyenesláncú alkilcsoporttól és jelentése 2-5 szénatomos egyenesláncú alkilcsoporttól eltérő; és sói, szolvátjai és fiziológiás funkciós származékai gyógyászati alkalmazásra.

   7. Egy 6. igénypont szerinti vegyület olyan klinikai állapotok megelőzésében vagy kezelésében való alkalmazásra, amelyek esetében epesavfelvételt gátló szer javallott.

   8. A 7. igénypont szerinti vegyület arterioszklerózis *

   -115- • ··· « ··· · • · ··· megelőzésében vagy kezelésében való alkalmazásra.

   9. Gyógyászati készítmény, amely az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletú vegyületet vagy az 5. igénypontban meghatározott (la) általános képletú vegyületet egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóval és kívánt esetben egy vagy több fiziológiásán hatásos szerrel együtt tartalmazza.

   10. A 9. igénypont szerinti olyan gyógyászati készítmény, amelyben az (I) vagy (la) általános képletü vegyület a 2-4. igénypontok bármelyikében meghatározott.

   11. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása olyan klinikai állapotok megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására, amelyek esetében epesavfelvételt gátló szer javallott.

   12. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer arterioszklerózis megelőzésére vagy kezelésére alkalmas.

   13. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, amely legalább az alábbi lépésekből áll:

   (a) olyan vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 0 és R⁴ és r3 jelentése hidrogénatom, egy (II) általános képletü vegyület iminkötését redukáljuk, a képletben 1, R,

   R², R⁴-r7 és X jelentése a fenti; vagy

   -1160 es *· *··· · * ♦ « ♦ · ·· · • · • ··· * ·· · (b) olyan vegyületek előállítására, amelyekben n értéke

   RÍ jelentése nem hidrogénatom, egy megfelelő (II) általános képletű vegyületet alkilezünk;

   vagy amelyekben n értéke o

   és R° jelentése hidrogénatom, egy (VIII) általános képletű (VIII) vegyületet, a képletben 1, R, , R², R⁴-R⁷ és X jelentése a fenti és iA halogénatom, erős bázissal kezelve ciklizálunk; vagy (d) olyan vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 0 és RÍ és R² jelentése egyaránt hidrogénatom, egy (XIII) általános képletű (R)l vegyületet alkilezünk, a képletben 1, R,

   R⁴-R⁷ és X jelentése a fenti; vagy (e) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R⁴ 2-6 szénatomos alkenilesöpört, hidrogén-halogenid gázzal olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben R⁴ jelentése halogénatommal helyette··« J sitett 2-6 szénatomos alkilcsoport; vagy (f) olyan vegyüiet előállítására, amelyben n értéke 0 és R° jelentése nem hidrogénatom, egy megfelelő (II) általános képletű vegyületet egy alkil-halogeniddel Nalkilezünk, majd a kapott vegyületet (I) általános képletű vegyületté redukáljuk; vagy (g) olyan vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 1 vagy 2, a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületet oxidáljuk, amleyben n értéke 0; vagy (h) olyan vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 1 vagy 2, a megfelelő (III) általános képletű vegyületet, amelyben n értéke 0, a ciklizáció és az (I) általános képletű vegyületté való redukálás előtt oxidáljuk.

   14. Eljárás epesavak bélből való felvételének gátlására emlősben, így emberben, amely abban áll, hogy az emlősnek egy 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyüiet vagy egy 5. igénypontban meghatározott (la) általános képletű vegyüiet vagy gyógyászatilag elfogadható sójánák, szolvátjának vagy fiziológiás funkciós származékának a koleszterinszint csökkentése szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk.

   15. Eljárás a vérplazma vagy szérum LDL és VLDL koleszterin koncentrációjának csökkentésére emlősben, így emberben, amely abban áll, hogy az emlősnek egy 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyüiet vagy egy 5. igénypontban meghatározott (la) általános képletű vegyüiet vagy gyógyászatilag elfogadható sójánák, szolvátjának vagy fiziológiás funkciós származékának a koleszterinszint csökkentése szempontjából hatásos mennyi- ··· ségét adagoljuk.

   16. Eljárás a vérplazma vagy szérum koleszterin és koleszterin-észter koncentrációjának csökkentésére emlősben, így emberben, amely abban áll, hogy az emlősnek egy 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyület vagy egy 5. igénypontban meghatározott (la) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójánák, szolvátjának vagy fiziológiás funkciós származékának a koleszterin- és koleszterin-észter-szint csökkentése szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk.

   17. Eljárás epesavak széklettel való kiválasztásának növelésére emlősben, így emberben, amely abban áll, hogy az emlősnek egy 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyület vagy egy 5. igénypontban meghatározott (la) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának, szolvátjának vagy fiziológiás funkciós származékának az epesavak széklettel való kiválasztásának növelése szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk.

   18. Eljárás olyan klinikai állapotok, amelyek esetében epesavfelvételt gátló szer javallott, így például arterioszklerózis megelőzésére vagy kezelésére emlősben, így emberben, amely abban áll, hogy az emlősnek egy 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyület vagy egy 5. igénypontban meghatározott (la) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójánák, szolvátjának vagy fiziológiás funkciós származékának terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk.

   19. Eljárás koszorúér-betegséggel kapcsolatos események előfordulásának csökkentésére emlősben, így emberben, amely abban áll, hogy az emlősnek egy 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletü vegyület vagy egy 5. igénypontban meghatározott (la) általános képletü vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójánák, szolvátjának vagy fiziológiás funkciós származékának a koszorúér-betegséggel kapcsolatos események előrordulásának csökkentése szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk.

   20. Eljárás a vérplazma vagy szérum koleszterin koncentrációjának csökkentésére emlősben, így emberben, amely abban áll, hogy egy 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletü vegyület vagy egy 5. igénypontban meghatározott (la) általános képletü vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójánák, szolvátjának vagy fiziológiás funkciós származékának a koleszterin csökkentése szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk.

   21. (II) általános képletü közbenső vegyület, a képletben értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;

   n értéke 0, 1 vagy 2;

   R jelentése halogénatom, ci.ano-, nitro-, alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, aril-oxi-, aril-alkoxi-, aralkil-, alkarilcsoport, -0(CH₂)_pSO₃R⁴⁴, -O(CH₂)_pNR⁴⁴R⁴²,

   -120- • · Λ

   -O(CH₂)_pN⁺R¹¹R¹²R¹⁴, -COR⁴⁴, -CO₂R⁴⁴, -CONR⁴⁴R⁴²,

   -CH₂ORⁿ, -NR⁴⁴R⁴², -NHCOR⁴⁴, -NHSOgR⁴⁴, -SR¹¹,

   -SO₂R⁴⁴, -SO₂NR¹¹R¹², -SO3R⁴⁴ általános képletű csoport, amelyekben p értéke 1, 2, 3 vagy 4; R⁴⁴ és R⁴² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és R⁴⁴ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy jelentése -OCH₂O- csoport, amely az X-hez kapcsolódva további gyűrűt alkot, és a fenti alkil-, alkoxi-, aril-, heteroaril-, ariloxi-, aril-alkoxi-, aralkil- és alkarilcsoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal, nitro-, ciano-, alkil-, alkoxicsoporttal, -COR⁴⁴, -CO₂R⁴⁴ vagy -SO3R⁴⁴ általános képletű csoporttal, amelyekben R⁴⁴ jelentése a fenti, vagy -NR⁴⁴R⁴§ általános képletű csoporttal helyettesítettek, a képletben R⁴⁴ jelentése a fenti és R⁴^ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport ;

   jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil* csoport;

   jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport (ezen belül cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport),

   1-4 szénatomos alkoxicsoport, pirril-, tienil-, piridil-, 1,3-benzodioxolo-, fenil- vagy naftilcsoport, amely csoportok adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, ciano-, nitro-, karboxil-, fenil-, fenoxi-, benzil-oxi-csoporttal, -COR⁴⁴, -CO2R⁴⁴, -CONR⁴⁴R⁴², -CH2OR⁴⁴, -NR⁴¹R⁴², -NHCOR⁴⁴, -NHSO2R⁴⁴, -SR⁴⁴, -SO2R⁴⁴, -SO3R⁴⁴ általános képletű csoporttal, amelyekben R¹¹ és R¹² jelentése a fenti,

   -O(CH₂)_pNR¹¹R¹², -O(CH2)pN⁺RⁿR¹²R¹³ vagy -O(CH2)_pSO₃R¹¹ általános képletű csoporttal helyettesítettek, amelyekben p, R¹¹ és R¹² jelentése a fenti, és R¹³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

   R³ jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos acil-oxi-csoport;

   R⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport (ezen belül cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport), 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportok adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, oxocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, -CO2R¹⁴, -NR¹⁴R¹®, -SR¹⁴, -S(0)(l-6 szénatomos alkil), -SO2R¹⁴ vagy -SO₃R¹⁴ általános képletű csoporttal helyettesítettek, amelyekben R¹⁴ és R¹^ jelentése a fenti;

   r5 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport (ezen belül cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport), 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportok adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, oxocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, -CO₂R¹⁴, -NR¹⁴R¹^, -SR¹⁴, -S(0)(l-6 szénatomos alkil), -SO2R¹⁴ vagy -SO3R¹⁴ általános képletű csoporttal helyettesítettek, amelyekben R¹⁴ és R¹^ jelentése a fenti; vagy

   R⁴ és r5 együtt a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak egy 3-7 szénatomos spiro-cikloalkilcsoportot képez, amely adott esetben egy vagy egymástól függetlenül több •••· · • · • ·99

   -121··· ...· csoporttal, amelyekben R¹¹ és R¹² jelentése a fenti, -O(CH₂)_pNR¹¹R¹², -O(CH2)pN⁺R¹¹R¹²R¹³ vagy -0(CH2)_pSO₃Rⁿ általános képletű csoporttal helyettesítettek, amelyekben p, R¹¹ és R¹² jelentése a fenti, és R¹³ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

   R³ jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos acil-oxi-csoport;

   R⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport (ezen belül cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport), 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportok adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, oxocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, -CO2R¹⁴, -NR¹⁴R¹^> -SR¹⁴, -S(O)(l-6 szénatomos alkil), -SO₂R¹⁴ vagy -SOgR¹⁴ általános képletű csoporttal helyettesítettek, amelyekben R¹⁴ és R¹^ jelentése a fenti;

   r5 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport (ezen belül cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport), 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amely csoportok adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, oxocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, -CO₂R¹⁴, -NR¹⁴R¹^, -SR¹⁴, -S(0)(l-6 szénatomos alkil), -SO₂R¹⁴ vagy -SO3R¹⁴ általános képletű csoporttal helyettesítettek, amelyekben R¹⁴ és R¹^ jelentése a fenti; vagy R⁴ és r5 együtt a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak egy 3-7 szénatomos spiro-cikloalkilcsoportot képez, amely adott esetben egy vagy egymástól függetlenül több

   -122halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, ·· ···« · • · · · ·*·· k ·»· : ...·

   -CO₂R¹⁴, -SO3R¹⁴ vagy -NR¹⁴R¹⁵ általános képletű csoporttal helyettesített, amelyekben R⁴⁴ és R⁴^ jelentése a fenti;

   fi 7

   R° és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

   1-6 szénatomos alkilcsoport; és egy aromás vagy nemaromás monociklusos vagy biciklusos gyűrűrendszer, amely 5-10 szénatomot tartalmaz (ebbe beleértendő a tiazepingyűrű részét képező két szénatom is), és amelyben adott esetben egy vagy több szénatomot a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül függetlenül választott heteroatom helyettesít;

   azzal a megkötéssel, hogy amikor 1 értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,

   R⁴ = R® = R⁷ = Η, R² = H vagy OH, R² = helyettesítetlen halogénatommal, nitro-, fenil-alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy -O(CH₂)pSO₃R⁴⁴ általános képletű csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol p és R⁴⁴ jelentése a fenti, és a fenil-alkoxi-, alkoxiés alkilcsoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesítettek és X kondenzált benzolgyűrű, akkor R⁴ jelentése 1-6 szénatomos egyenesláncú alkilcsoporttól és R^ jelentése 2-5 szénatomos egyenesláncú alkilcsoporttól eltérő; és sói, szolvátjai és fiziológiás funkciós származékai.