HUT71231A

HUT71231A - Thiazolidine and oxazolidine derivatives

Info

Publication number: HUT71231A
Application number: HU9500849A
Authority: HU
Inventors: Hiroaki Yanagisawa; Koichi Fujimoto; Hiroyoshi Horikoshi; Takashi Fujita; Kunio Wada; Takao Yoshioka; Toshihiko Fujiwara; Minoru Oguchi
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1994-03-23
Filing date: 1995-03-23
Publication date: 1995-11-28
Also published as: HU9500849D0; EP0678511A3; IL113084A0; IL113084A; CN1065532C; CA2145257A1; FI951370A; CZ73995A3; TW363959B; CZ283938B6; US5688823A; NO951095D0; ZA952383B; US5578620A; KR950032187A; FI951370A0; NZ270793A; EP0678511A2; AU682435B2; AU1501695A

Description

A találmány az új (I) általános képletü tiazolidin- és oxazolidin-származékokra, ezek sóira, észtereire és szolvátjaira, továbbá a megfelelő pro-drugokra vonatkozik. Az (I) általános képletben

R¹ és R^ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy RÍ és R^ együtt (CH2)k- általános képletü csoportot - ebben a képletben k értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6 - alkot;

R^ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy alkil-, alkoxi- vagy hidroxilcsoport;

A és B azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot, alkilcsoportot, árucsoporttal szubsztituált alkilcsoportból álló aralkilcsoportot, alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoportot, árucsoporttal szubsztituált alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoportot, arilrészt tartalmazó aromás karbonsavból leszármaztatható acilcsoportot vagy -CONR^R? általános képletü karbamoilcsoportot jelent, és az utóbbiban R^ és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot, alkilcsoportot, arilcsoportot vagy arilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportból álló aralkilcsoportot jelent, vagy A és B együtt >C=O, >C=S, -C(=O)-C(=O)-, -CH₂C(=O)-, -CH₂CH₂-, -SO₂- vagy -CH₂SO₂csoportot alkot;

X jelentése W-(CH₂)_m-Xl- általános képletü csoport, és az utóbbi képletben

W jelentése arilcsoport vagy heterociklusos csoport, χΐ jelentése egyszeres kötés, oxigénatom, kénatom vagy >NR^ általános képletü csoport, és az utóbbiban R^ jelentése hidrogénatom, alkil-, aralkil- vagy arilcsoport, és

-2m értéke 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8;

Y jelentése -(CH2)_n-Y^- általános képletű csoport, és az utóbbi képletben γΐ jelentése egyszeres kötés, oxigénatom vagy kénatom és n értéke 1, 2, 3, 4

T^; ......

Z jelentése/(i^ /tt)-fiii);-(iv),-fv)-vagy (vi) képletű csoport, és az első négy képletben RÓ jelentése hidrogénatom, karboxi-alkilcsoport, alkanoil-oxi-alkilcsoport, cikloalkil-szubsztituált alkanoil-oxi-alkilcsoport, cikloalkil-karbonil-oxi-alkilcsoport, alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, cikloalkil-szubsztituált alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, vagy cikloalkil-oxi-karbonil-oxiralkilcsoport-: -c ,i.. - >. - > .<<.-.<^.-0.--A találmány szerinti vegyületek különböző rendellenességek, így elsősorban hiperlipémia, hiperglükémia, elhízás, glükóz-tolerancia elégtelensége, inzulin-rezisztencia és diabetikus komplikációk kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmasak.

• · · ·

^r Képviselő:

DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.

Budapest

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

TIAZOLIDIN- ÉS OXAZOLIDIN-SZÁRMAZÉKOK^ELJÁRÁS-ELÖÁLLÍTÁSUKRA ÉS GYÓGYÁSZATI ALKALMAZÁSUK)

SANKYO CO., Ltd., Tokió, Japán

Feltalálók:

FUJITA Takashi, Tokió,

YOSHIOKA Takao, Tokió,

YANAGISAWA Hiroaki, Tokió,

FUJIWARA Toshihiko, Tokió,

HORIKOSHI Hiroyoshi, Tokió,

OGUCHI Minoru, Tokió,

WADA Kunio, Tokió,

FUJIMOTO Koichi, Tokió, Japán

A bejelentés napja: 1995. 03. 23.

Elsőbbsége: 1994. 03. 23. (6-51541) Japán

81273-3096A MR/JG · · ·

-2A találmány új tiazolidin- és oxazolidin-származékokra, ezek előállítására, továbbá ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.

A találmány szerinti vegyületekhez hasonló általános típusú vegyületeket ismertetnek a 008 203, 139 421, 441 605, 208 420, 528 734, 177 353, 306 208 és 356 214 számú európai szabadalmi publikációkban, továbbá a WO 92/07850, 92/07839, 91/07107, 92/02520 és 92/03425 számú közrebocsátási iratokban.

A találmány tehát olyan új vegyületekre vonatkozik, amelyek tiazolidin- és oxazolidin-származékoknak vagy ezek nyitott gyűrűjű származékainak tekinthetők.

Felismertük, hogy a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók például hiperlipémia, hiperglükémia, elhízás, glükóz-tolerancia elégtelensége, inzulinrezisztencia és diabetikus komplikációk kezelésére és/vagy megelőzésére.

Közelebbről a találmány az (I) általános képletü vegyületekre, továbbá ezek sóira, észtereire, szolvátjaira és úgynevezett pro-drugjaira vonatkozik. Az (I) általános képletben

R¹ és R² azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, vagy RÍ és R² együtt -(CH2)fc- általános képletü csoportot - ebben a képletben k értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6 - alkot;

R^ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy hidroxilcsoport;

A és B azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, a későbbiekben definiált arilcsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportból álló aralkilcsoportot, 1-11 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból le származtatható acilcsoportot, a későbbiekben definiált arilcsoporttal szubsztituált, 2-6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoportot, a későbbiekben definiált arilrészt tartalmazó aromás karbonsavból leszármaztatható acilcsoportot vagy -CONRŐR? általános képletü karbamoilcsoportot jelent, és az utóbbiban RŐ és R² egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-11 szénatomot tar-3 talmazó alkilcsoportot, későbbiekben definiált árucsoportot vagy a későbbiekben definiált árucsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportból álló aralkilcsoportot jelent, vagy A és B együtt >00, >OS, -C(=O)-C(=O)-, -CH₂C(-O)-, -CH2CH2-, -SO₂- vagy -CH₂SO2- csoportot alkot;

X jelentése W-(CH2)m-X^- általános képletű csoport, és az utóbbi képletben

W jelentése a későbbiekben definiált arilcsoport, 5 vagy 6 gyűrűbeli atomot, és ezen belül oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül megválasztott 1-3 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben szubsztituálva van a későbbiekben definiált a-szubsztituensek közül legalább eggyel, vagy pedig egy ilyen heterociklusos csoport kondenzálva van legalább egy olyan gyűrűrendszerrel, amely 5 vagy 6 gyűrűbeli atomot tartalmazó karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű, és maga is szubsztituálva lehet a későbbiekben definiált aszubsztituensek alkotta csoportból legalább egy helyettesítővel, χΐ jelentése egyszeres kötés, oxigénatom, kénatom vagy >NR^ általános képletű csoport, és az utóbbiban jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, a későbbiekben definiált arilcsoportok közül legalább eggyel helyettesített, 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy a későbbiekben definiált arilcsoport, és m értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8;

Y jelentése -(CH2)_n-Y^- általános képletű csoport, és az utóbbi képletben γΐ jelentése egyszeres kötés, oxigénatom vagy kénatom és n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5;

Z jelentése (i), (ii) (iii), (iv), (v) vagy (vi) képletű csoport, és az első négy képletben RÓ jelentése hidrogénatom, 2-5 szénatomot tartalmazó karboxi-alkilcsoport, összesen 2-12 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-alkilcsoport, összesen 6-12 szénatomot tartalmazó cikloalkil-szubsztituált alkanoil-oxi-alkilcsoport, összesen 5-17 szénatomot tartalmazó cikloalkil···· • · · • · · .··. .·· • · · a * ·

.... ···· · ί :·\ • · · ♦.

-4 -karbonil-oxi-alkilcsoport, összesen 3-17 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, összesen 6-17 szénatomot tartalmazó cikloalkil-szubsztituált alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, vagy összesen 5-17 szénatomot tartalmazó cikloalkil-oxi-karbonil-oxi-alkilcsoport;

az arilcsoport 6-14 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó karbociklusos aromás csoport, amely adott esetben szubsztituálva van a későbbiekben definiált aszubsztituensek alkotta csoportból legalább egy helyettesítővel; és az a-szubsztituens 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, fenilcsoport, nitrocsoport vagy -NR^aR^ általános képletű csoport és az utóbbiban R^a és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, a korábbiakban definiált árucsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportból álló aralkilcsoportot, a korábbiakban definiált árucsoportot, 1-11 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoportot, 2-6 szénatomot tartalmazó és a korábbiakban definiált árucsoporttal szubsztituált alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoportot vagy a korábbiakban definiált arilrészt tartalmazó aromás karbonsavból leszármaztatható acilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R^a vagy R^ által jelentett vagy benne foglalt bármelyik arilcsoport nem lehet tovább szubsztituálva egy -NR^aRb általános képletű csoporttal.

A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek elsősorban diabétesz vagy hiperlipémia kezelésére vagy megelőzésére alkalmasak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely fentiekben definiált (I) általános képletű vegyületet vagy sóját, észterét, szolvátját vagy pro-drugját tartalmazzák a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.

A találmány szerinti gyógyászati készítményekkel emlősök, beleértve az embert, kezelhetők elsősorban diabétesz vagy hiperlipémia megelőzése vagy ·· ·

-5 meggyógyítása céljából. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket olyan mennyiségben hasznosítjuk, hogy az emlős szervezetébe a hatóanyagból a megfelelő hatást biztosító mennyiség jusson be.

A találmány továbbá a fentiekben definiált (I) általános képletü vegyületek előállítására szolgáló eljárásokra vonatkozik.

Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, ha RÍ vagy jelentése alkilcsoport, akkor ez a csoport 1-8 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú csoport lehet. Az ilyen csoportra példaképpen a következő csoportokat említhetjük: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, 2-pentil-, 3-pentil-, 2-metil-butil-, 3-metil-butil-, 1,1-dimetil-propil-, 1,2-dimetil-propil-, 2,2-dimetíl-propil-, hexil-, 2-hexil-, 3-hexil-, 2-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 4-metil-pentil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-,

1,1,2-trimetil-propil-, 1,2,2-trimetil-propil-, heptil-, 2-heptil-, 3-heptil-, 4-heptil-,

3,3-dimetil-pentil-, oktil-, 1-metil-heptil-, 2-etil-hexil- és 1,1,3,3-tetrametil-butilcsoport. Előnyösek azok az alkilcsoportok, amelyek 1-6 szénatomot tartalmaznak, illetve láncuk egyenes vagy elágazó, ezek közül is különösen előnyösek az 1-4 szénatomot tartalmazók, így például a metil- és az etilcsoport.

Alternatív módon RÍ és együtt -(CH2)k- általános képletü csoportot alkot, mely képletben k értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük az etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén- és hexametiléncsoportot, amelyek közül előnyösnek tartjuk a trimetilén-, tetrametilén- és a pentametiléncsoportot.

Ha jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, akkor az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és a terc-butilcsoportot, amelyek közül a metilcsoportot tartjuk előnyösnek.

Ha R^ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, akkor az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- és a terc-butoxicsoportot, amelyek közül a metoxicsoportot tartjuk előnyösnek.

Ha R.3 jelentése halogénatom, akkor példaképpen megemlíthetjük a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen a fluor- vagy klóratomot.

Ha R.3 jelentése hidrogénatomtól eltérő csoport vagy atom, akkor a benzolgyűrű bármelyik helyzetében kapcsolódhat, azaz ο-, m- vagy p-helyzetben, az Y szimbólummal jelölt csoport kapcsolódási helyéhez képest. Ezek közül előnyösnek tartjuk az o- vagy m-helyzetet.

Ha A és/vagy B egymástól függetlenül alkilcsoportot jelent, akkor ezek az alkilcsoportok 1-8 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok lehetnek. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük az R^ és r2 jelentése kapcsán a korábbiakban példaszerűen felsorolt csoportokat.

Ha A és/vagy B jelentése aralkilcsoport, akkor ez a csoport előnyösen öszszesen 7-11 szénatomot tartalmaz, ezen belül 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoporthoz kapcsolódik a korábbiakban definiált és az alábbiakban példákkal illusztrált arilcsoport. Az alkilrészre példaképpen azokat az 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat említhetjük, amelyeket R1 jelentése kapcsán ismertettünk. Előnyös a metil- és az etilcsoport. Az arilrészre példaképpen a későbbiekben W jelentése kapcsán felsorolt arilcsoport bármelyikét említhetjük, előnyösen a fenilés a naftilcsoportot, különösen előnyösen a fenilcsoportot. Az aralkilcsoportokra specifikus példaként a következő csoportokat említhetjük: benzil-, 2-fenil-etil-, (=fenetil), 1-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, 2-fenil-propil-, 1-fenil-propil-, 4-fenil-butil-, 1-fenil-butil-, 5-fenil-pentil-, 1-naftil-metil- és 2-naftil-metilcsoport. Ezek közül előnyös a benzil- és a fenetilcsoport, különösen előnyös a benzilcsoport.

Ha A és/vagy B jelentése alifás acilcsoport, akkor ez a csoport 1-11 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alifás karbonsavból leszármaztatható csoport lehet. Az ilyen alifás acilcsoportokra példaképpen a következő csoportokat említhetjük: formil-, acetil-, propionil-, izopropionil-, butiril-, izobutiril-, pivaloil-, pentánod-, hexánod-, heptanoil-, oktanoil-, nonanoil-, • · · · ··*·· ”:·

-7 dekanoil- és undekanoilcsoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk az acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril- és a pivaloilcsoportot, különösen előnyösnek az acetil- és pivaloilcsoportot.

Ha A és/vagy B jelentése a korábbiakban definiált arilcsoporttal szubsztituált, 2-6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoport, akkor ez az acilcsoport előnyösen összesen 8-12 szénatomot tartalmaz. A csoport alifás acil-részére példaképpen a korábbiakban A jelentése kapcsán említett 2-6 szénatomot tartalmazó acilcsoportokat említhetjük, előnyösen az acetil- és a propionilcsoportot, míg a csoport arilrészére a W jelentése kapcsán felsorolt arilcsoportok bármelyikét, előnyösen a fenil- és naftilcsoportot, különösen előnyösen a fenilcsoportot. Az aromás csoporttal szubsztituált alifás acilcsoportokra specifikus előnyös példaképpen megemlíthetjük a fenil-acetil-, 3-fenil-propionil-, 4-fenil-butiril-, 5-fenil-pentanoil- és a 6-fenil-hexanoilcsoportot, amelyek közül a fenil-acetilcsoportot tartjuk különösen előnyösnek.

Ha A és/vagy B jelentése aromás acilcsoport, akkor az arilcsoport a korábbiakban definiált lehet, illetve példaképpen az arilrészre a W jelentése kapcsán felsorolt arilcsoportokat, előnyösen a fenil- és naftilcsoportot, különösen előnyösen a fenilcsoportot említhetjük. Előnyösen összesen 7-11 szénatomot tartalmazó csoportokat hasznosítunk, példaképpen megemlíthetjük a benzoil-, 1-naftoil- és

2-naftoilcsoportot, amelyek közül a benzoilcsoport előnyös.

Ha A és/vagy B jelentése karbamoilcsoport, akkor ez a csoport helyettesítetlen vagy helyettesített csoport lehet, és előnyösen összesen 2-12 szénatomot tartalmaz. Ilyen csoportok lehetnek a -CONR^R^ általános képletéi csoportok, amelyeknél RÓ és R? egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-11 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot, aralkilcsoportot (például az A és B jelentése kapcsán a korábbiakban említett csoportot, előnyösen összesen 7-11 szénatomot tartalmazó csoportot) vagy 6-10 gyú'rubeli szénatomot tartalmazó arilcsoportot jelent. Ha R^ és R^ azonosan hidrogénatomot jelent, akkor ez a csoport helyettesítetlen karbamoilcsoport.

-8Ha RÓ és/vagy R7 jelentése 1-11 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, akkor az ilyen csoportokra példaképpen az RJ és R.2 jelentése kapcsán felsorolt alkilcsoportokat, továbbá a nonil-, decil- és undecilcsoportokat említhetjük. Ezek közül a csoportok közül a metil-, etil- és propilcsoportok előnyösek, illetve a metil- és etilcsoportok különösen előnyösek.

Ha RŐ és/vagy R^ jelentése aralkilcsoport, akkor ez a korábbiakban definiált, előnyösen összesen 7-11 szénatomot tartalmazó csoport lehet. Az ilyen aralkilcsoportokra példákat A és B jelentése kapcsán a korábbiakban felsoroltunk, előnyös a benzil- és fenetilcsoport, a leginkább előnyös a benzilcsoport.

Ha RŐ és/vagy R? jelentése 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoport, akkor az ilyen csoportokra példaképpen a W jelentése kapcsán felsorolt arilcsoportokat említhetjük, előnyösen a fenil-, 1-naftil- és 2-naftilcsoportot, különösen előnyösen a fenilcsoportot.

így a szubsztituált karbamoilcsoportok olyan, az előzőekben definiált képletu csoportok, amelyeknél R^ és R^ a korábbiakban felsorolt csoportok közül megválasztott kombinációkat alkot, példaképpen a következő csoportokat említhetjük:

1) hidrogénatom és egy alkilcsoport kombinációját magába foglaló szubsztituált karbamoilcsoport, például a metil-karbamoil-, etil-karbamoil-, propil-karbamoil-, izopropil-karbamoil-, butil-karbamoil-, izobutil-karbamoil-, szekbutil-karbamoil-, terc-butil-karbamoil-, pentil-karbamoil-, hexil-karbamoil-, heptil-karbamoil-, oktil-karbamoil-, nonil-karbamoil- és decil-karbamoilcsoport;

2) két alkilcsoport kombinációját magába foglaló szubsztituált karbamoilcsoport (az alkilcsoportok azonosak vagy különbözőek lehetnek, és előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaznak), például a dimetil-karbamoil-, N-metil-N-etil-karbamoil-, N-metil-N-propil-karbamoil-, N-metil-N-izopropil-karbamoil-, N-metil-N-butil-karbamoil-, N-metil-N-pentil-karbamoil-, Ν,Ν-dietil-karbamoil-, Ν-etil-N-propil-karbamoil-, Ν-etil-N-butil-karbamoil-, dipropil-karbamoil-, N-propil-N-butil-karbamoil- és N,N-dibutil-karbamoilcsoport;

-94¾¾

3) hidrogénatom és aralkilcsoport kombinációját magába foglaló szubsztituált karbamoilcsoport, például a benzil-karbamoil-, 2-fenil-etil-karbamoil-,

1-fenil-etil-karbamoil-, 3-fenil-propil-karbamoil-, 4-fenil-butil-karbamoil-, 5-fenil-pentil-karbamoil-, 1-naftil-metil-karbamoil- és 2-nafitil-metil-karbamoilcsoport;

4) egy alkilcsoport és egy aralkilcsoport kombinációját magába foglaló szubsztituált karbamoilcsoport, például az N-metil-N-benzil-karbamoil-, N-etil-Ν-benzil-karbamoil-, N-propil-N-benzil-karbamoil-, N-butil-N-benzil-karbamoil- és N-metil-N-(2-fenil-etil)-karbamoilcsoport;

5) alkilcsoport és arilcsoport kombinációját magába foglaló szubsztituált karbamoilcsoport, például az N-metil-N-fenil-karbamoil-, N-etil-N-fenil-karbamoil-, Ν-propil-N-fenil-karbamoil-, N-butil-N-fenil-karbamoil-, N-metil-N-naftil-karbamoil- és N-etil-N-naftil-karbamoilcsoport;

6) hidrogénatom és arilcsoport kombinációját magába foglaló szubsztituált karbamoilcsoport, például a fenil-karbamoilcsoport; és

7) két, azonos vagy eltérő, de előnyösen azonos arilcsoport kombinációját magába foglaló szubsztituált karbamoilcsoport, például a difenil-karbamoilcsoport.

Ha X jelentése W-(CH2)m‘^^· általános képletű csoport (melyben m és W jelentése a korábban megadott), és jelentése >NR.4 általános képletű csoport, és az utóbbiban R.4 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor ez az alkilcsoport például az RJ és R^ jelentése kapcsán a korábbiakban felsorolt alkilcsoportok bármelyike, előnyösen metilcsoport lehet.

Ha R^ jelentése aralkilcsoport, akkor ez a korábbiakban definiált lehet, illetve előnyösen összesen 7-11 szénatomot tartalmazhat. Az ilyen aralkilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a korábbiakban az A és B helyettesítők kapcsán felsoroltakat, előnyösen a benzil- és fenetilcsoportot, a leginkább előnyösen a benzilcsoportot.

Ha R^ jelentése 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoport, akkor példaképpen ····

- 10a W helyettesítő jelentése kapcsán felsoroltakat említhetjük, különösen a fenil-,

1-naftil- és 2-naftilcsoportot, amelyek közül a fenilcsoport a leginkább előnyös.

Ha W jelentése arilcsoport, akkor ez 6-10 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó karbociklusos arilcsoport lehet, amely adott esetben szubsztituálva lehet a korábbiakban definiált és a későbbiekben példákkal illusztrált α-szubsztituensek alkotta csoportból legalább egy helyettesítővel. A helyettesítetlen csoportokra előnyös példaként említhetjük a fenil-, l-naftil- és 2-naftilcsoportot, amelyek közül a fenilcsoport előnyös. Bár a szubsztituensek számát illetően nincs megkötés, kivéve a szubsztituálható helyzetek és esetleg a térbeli gátlások szabta megkötéseket, általában előnyösnek tartjuk 1-5, különösen előnyösnek 1-3 és a leginkább előnyösnek 1 szubsztituens jelenlétét. Az előnyös szubsztituált csoportokra példaképpen a következőket említhetjük: 2-, 3- és 4-klór-fenil-, 2-, 3- és 4-fluor-fenil-, 2-, 3- és 4-bróm-fenil-, 2-, 3- és 4-metil-fenil-, 2-, 3- és 4-etil-fenil-, 2-, 3és 4-(terc-butil)-fenil-, 2-, 3- és 4-metoxi-fenil-, 2-, 3- és 4-hidroxi-fenil-, 2-, 3és 4-fenil-fenil-, 2-, 3- és 4-nitro-fenil-, 2-, 3- és 4-amino-fenil-, 2-, 3 és 4-(metil-amino)-fenil-, 2-, 3- és 4-(N-acetil-N-metil-amino)-fenil-, 2-, 3- és 4-(benzil-amino)-fenil-, 2-, 3- és 4-(N-metil-N-fenil-amino)-fenil-, 2-, 3- és 4-(trifluor-metil)-fenil-, 4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil-, 3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-fenil-, 4-hidroxi-2,3,5-trimetil-fenil- és 2,5-dimetil-fenilcsoport.

Ha W jelentése heterociklusos csoport, akkor ez a csoport 5 vagy 6 gyűrűbeli atomot tartalmazhat, amelyek közül 1-3 heteroatom, éspedig oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül megválasztott heteroatom. A 3 gyűrűbeli heteroatomot tartalmazó csoportok közül előnyösnek tartjuk a mindhárom, kettő vagy egy nitrogénatomot tartalmazóakat, és így ennek megfelelően 0, 1 vagy 2 oxigénés/vagy kénatomot tartalmazóakat. A 2 gyűrűbeli heteroatomot tartalmazó csoportok közül előnyösnek tartjuk a 2, 1 vagy 0 nitrogénatomot és ennek megfelelően 0, 1 vagy 2 oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazóakat. Ezek a csoportok telítettek vagy telítetlenek lehetnek, és a telítetlen csoportok aromásak vagy nem-aromásak lehetnek. A heterociklusos csoport adott esetben kondenzálva le···· ···· · hét 5 vagy 6 gyűrííbeli atomot tartalmazó karbociklusos vagy heterociklusos gyűrurendszerrel. Ezek a csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek, és szubsztituensként a korábbiakban definiált és a későbbiekben példákkal illusztrált aszubsztituensek alkotta csoportokból megválasztott csoportokat hordozhatnak. Bár a szubsztituensek számát illetően nincs megkötés, kivével a szubsztituálható helyzetek száma és az esetleges térbeli gátlások szabta megkötéseket, általában előnyösnek tartjuk 1-4, különösen előnyösnek 1 vagy 2 és a leginkább előnyösnek 1 vagy 2 szubsztituens jelenlétét.

A telítetlen csoportokra példaképpen a következőket említhetjük: 2-furil-,

3- furil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 2-tiazolil-, 4-tiazolil-, Ι-pirrolil-, 2-pirrolil-, 3-piridil-,

4- piridil-, 2-pirimidinil-, 5-pirimidinil-, 2-piranil-, 4-piranil-, 3-izoxazolil-, 4-izoxazolil-, 5-izoxazolil-, 2-oxazolil- és 5-oxazolilcsoport.

W jelentésében a telített heterociklusos csoportokra példaképpen a következőket említhetjük: 2-tetrahidrofuril-, 3-tetrahidrofuril-, 2-tetrahidrotienil-, 3-tetrahidrotienil-, 2-pirrolidinyl-, 3-pirrolidinil-, 2-piperazil-, piperidino-, 2-piperidil-, morfolino-, 3-morfolinil-, 2-tetrahidropiranil-, 4-tetrahidropiranil-, l,4-dioxán-2-il-, 1,3-dioxán-4-il- és l,3-dioxán-5-il-csoport.

Ha W jelentése kondenzált heterociklusos csoport, akkor a heterociklusos rész - amely a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált csoportok bármelyike lehet - kondenzálva van egy másik csoporthoz, amely karbociklusos vagy heterociklusos, előnyösen karbociklusos, illetve telített vagy telítetlen lehet. A heterociklusos csoporttal kondenzált csoportokra példaképpen megemlíthetjük a benzol-, ciklopentán-, ciklohexán-, furán-, pirán- és piridingyűrűket. Az ilyen kondenzált gyűrűs csoportokra példaképpen a következőket említhetjük: 2-benzofuranil-, 2-2H-kromenil-, 2-benzotienil-, 2-indolinil-, 3-indolinil-, 2-dihidrobenzofuranil-, 2-kromanil-, 1,4-benzodioxán-2-il-, 4-kinolil- és 1-izokinolilcsoport.

A felsorolt heterociklusos csoportok közül az 5- vagy 6-tagú, telítetlen, telített és kondenzált, 1 vagy 2 oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó * : , ·*’. .·· »··· ·^:· · ·” <

- 12heterociklusos csoportok előnyösek, illetve az 5- vagy 6-tagú, telített és telítetlen, 1 vagy 2 oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportok különösen előnyösek.

Ha az α-szubsztituens egy alkilcsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot, előnyösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoport lehet, példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és a terc-butilcsoportot. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, különösen előnyösnek a metilcsoportot.

Ha az α-szubsztituens jelentése alkoxicsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú, 1 vagy 4 szénatomot, előnyösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, például a következő csoportok valamelyike lehet: metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi és terc-butoxicsoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokat, különösen előnyösnek a metoxicsoportot.

Ha az α-szubsztituens jelentése halogén-alkilcsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot, előnyösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoport lehet. Példaképpen a következő csoportokat említhetjük: klór-metil-, fluor-metil-, triklór-metil-, trifluor-metil-, difluor-metil-, diklór-metil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2-klór-etil-, 2-fluor-etil- és 2,2,2-tribróm-etilcsoport.

Ha az α-szubsztituens jelentése halogénatom, akkor ez például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, eló'nyösen fluor- vagy klóratom lehet.

Ha az α-szubsztituens jelentése aminocsoport, akkor ez a csoport a -NR^aRb általános képlettel jellemezhető, mely képletben R^a és R^ jelentése a korábban megadott. Közelebbről a következő jelentések jönnek szóba.

1) Ha R^a és/vagy R^ jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor az az alkilcsoport például az R^ és R^ helyettesítők jelentése kapcsán felsorolt alkilcsoportok bármelyik lehet.

2) Ha R^a és/vagy R^ jelentése aralkilcsoport, előnyösen összesen 7-11 szénatomot tartalmazó aralkilcsoport, akkor ez a csoport például az A és B he- t · ···· lyettesítők jelentése kapcsán a korábbiakban felsorolt aralkilcsoportok valamelyike lehet.

3) Ha R^a és/vagy jelentése 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoport, akkor ez az arilcsoport az és/vagy R^ helyettesítők jelentése kapcsán a korábbiakban felsorolt arilcsoportok valamelyike lehet.

4) Ha R^a és/vagy R^ jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-11 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoport, akkor ez a csoport az A és B helyettesítők jelentése kapcsán a korábbiakban felsorolt alifás acilcsoportok valamelyike lehet.

5) Ha R^a és/vagy R^ jelentése 8-12 szénatomot tartalmazó aralifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoport, akkor ez a csoport az A és B helyettesítők jelentése kapcsán a korábbiakban felsorolt aralifás acilcsoportok bármelyike lehet.

6) Ha R^a és/vagy R^ jelentése 7-11 szénatomot tartalmazó aromás karbonsavból leszármaztatható acilcsoport, akkor ez a csoport az A és B helyettesítők jelentése kapcsán a korábbiakban felsorolt aromás acilcsoportok valamelyike lehet.

így tehát ha az α-szubsztituens egy aminocsoport, akkor ez helyettesítetlen aminocsoport vagy a következő csoportok valamelyik lehet:

1) egyenes vagy elágazó láncú, 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-aminocsoportok, például a következő csoportok valamelyike: metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, butil-amino-, izobutil-amino-, szek-butil-amino-, tere-butil-amino-, pentil-amino-, 2-pentil-amino-, 3-pentil-amino-, 2metil-butil-amino-, 3-metil-butil-amino-, 1,1-dimetil-propil-amino-, 1,2-dimetilpropil-amino-, 2,2-dimetil-propil-amino-, hexil-amino-, 2-hexil-amino-, 3-hexil-amino-, 2-metil-pentil-amino-, 3-metil-pentil-amino-, 4-metil-pentil-amino-,

1,1-dimetil-butil-amino-, 1,2-dimetil-butil-amino-, 1,3-dimetil-butil-amino-, 2,2dimetil-butil-amino-, 2,3-dimetil-butil-amino-, 3,3-dimetil-butil-amino-’, 1,1,2-trimetil-propil-amino-, 1,2,2-trimetil-propil-amino-, heptil-amino-, 2-heptil-amino-,

3-heptil-amino-, 4-heptil-amino-, 3,3-dimetil-pentil-amino-, oktil-amino-, 1-metil-heptil-amino-, 2-etil-hexil-amino- és 1,1,3,3-tetrametil-butil-aminocsoport;

2) az egyes álkérészekben 1-8 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú dialkil-aminocsoportok, például a következő csoportok valamelyike: dimetil-amino-, dietil-amino-, dipropil-amino-, diizopropil-amino-, dibutil-amino-, diizobutil-amino-, di-(szek-butil)-amino-, di-(terc-butil)-amino-, dipentil-amino-, dihexil-amino-, diheptil-amino-, dioktil-amino-, N-metil-N-etil-amino-, N-metil-N-propil-amino-, N-metil-N-izopropil-amino-, N-metil-N-butil-amino-, N-metil-N-izobutil-amino-, N-metil-N-(szek-butil)-amino-, N-metil-N-(terc-butil)-amino-, N-metil-N-pentil-amino-, N-metil-N-hexil-amino, N-metil-N-heptil-amino-, N-metil-N-oktil-amino-, Ν-etil-N-propil-amino-, N-etil-N-izopropil-amino-, N-etil-N-butil-amino-, Ν-etil-N-izobutil-amino-, N-etil-N-(szek-butil)-amino-, N-etil-N-(terc-butil)-amino-, Ν-etil-N-pentil-amino-, N-etil-N-hexil-amino-, N-etil-N-heptil-amino-, Ν-etil-N-oktil-amino-, N-propil-N-izopropilamino-, N-propil-N-butil-amino-, N-propil-N-izobutil-amino-, N-propil-N-(szek-butil)-amino-, N-propil-N-(terc-butil)-amino-, Ν-propil-N-pentil-amino-, N-propil-N-hexil-amino-, Ν-propil-N-heptil-amino-, N-propil-N-oktil-amino-, N-butil-Ν-izopropil-amino-, N-butil-N-izobutil-amino-, N-butil-N-(szek-butil)-amino-, N-butil-N-(terc-butil)-amino-, Ν-butil-N-pentil-amino-, N-butil-N-hexil-amino-, N-butil-N-heptil-amino- és N-butil-N-oktil-aminocsoport;

3) előnyösen összesen 7-11 szénatomot tartalmazó aralkil-aminocsoport, például a következő csoportok valamelyike: benzil-amino-, 2-fenil-etil-amino-,

1-fenil-etil-amino-, 3-fenil-propil-amino-, 2-fenil-propil-amino-, 1-fenil-propil-amino-, 4-fenil-butil-amino-, 1-fenil-butil-amino-, 5-fenil-pentil-amino-, 1-naftil-metil-amino- és 2-naftil-metil-aminocsoport;

4) 6-10 szénatomot tartalmazó aril-aminocsoportok, például a fenil-amino-, 1 -naftil-amino- és a 2-naftil-aminocsoport;

5) egyenes vagy elágazó láncú, 1-11 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acil-aminocsoportok, például a formamido-, acet • · · · amido-, propionamido-, izopropionamido- és butiramidocsoport;

6) összesen 8-12 szénatomot tartalmazó, aralifás karbonsavból leszármaztatható acil-aminocsoportok, például a fenil-acetamido-, 3-fenil-propionamido-,

4-fenil-butiramido-, 5-fenil-pentanoil-amino- és a 6-fenil-hexanoil-aminocsoport;

7) 7-11 szénatomot tartalmazó aromás karbonsavból leszármaztatható acil-aminocsoportok, például a benzamido-, l-naftoil-amino- és a 2-naftoil-aminocsoport.

Ha Z jelentése (i), (ii), (iii) vagy (iv) általános képletü csoport, akkor R$ jelentése a korábbiakban definiált, illetve az alábbiakban példákkal illusztrált lehet.

1) Ha R5 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 2-5 szénatomot tartalmazó karboxi-alkilcsoport, akkor az ilyen csoportokra példaképpen a következőket említhetjük: karboxi-metil-, 1-karboxi-etil-, 2-karboxi-etil-, 1-karboxi-propil-, 3-karboxi-propil-, 1-karboxi-butil-, 4-karboxi-butil- és 1-karboxi-l-metil-etilcsoport.

2) Ha R$ jelentése összesen 2-12 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkanoil-oxi-alkilcsoport, akkor ennek alkanoilrésze előnyösen 1-6 szénatomot és alkilrésze 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz. Az ilyen csoportokra specifikus példaként a következőket említhetjük: acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, butiril-oxi-metil-, izobutiril-oxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, l-(pivaloil-oxi)-etil-, 1-acetoxi-etil-, l-(izobutiril-oxi)-etil-, l-(pivaloil-oxi)-propil-, 2-metil-l-(pivaloil-oxi)-propil, 2-(pivaloil-oxi)-propil-, l-(izobutiril-oxi)-etil-, l-(izobutiril-oxi)-propil-, 1-acetoxi-propil, l-acetoxi-2-metil-propil, l-(propionil-oxi)-propil-, 2-acetoxi-propil- és l-(butiriloxi)-etilcsoport.

3) Ha RS jelentése összesen 6-12 szénatomot tartalmazó, cikloalkilcsoporttal szubsztituált, egyenes vagy elágazó láncú alkanoil-oxi-alkilcsoport, akkor a cikloalkilrész előnyösen 3-7 gyűrubeli szénatomot tartalmaz, így például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport lehet. Az alkanoil-oxi-alkilcsoport alkanoilrészében előnyösen 2-6 szénatomot, míg • · · · · · · ···· ···· · • ····· ·· · · · ···« « · · ·· ··

- 16alkilrészében 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz. Az ilyen, cikloalkil-szubsztituált alkanoil-oxi-alkilcsoportokra példaképpen a következőket említhetjük: ciklohexil-acetoxi-metil-, 1 -(ciklohexil-acetoxi)-etil-, 1 -(ciklohexil-acetoxi)-propil-, 2-metil-l-(ciklohexil-acetoxi)-propil-, ciklopentil-acetoxi-metil-, l-(ciklopentil-acetoxi)-etil-, l-(ciklopentil-acetoxi)-propil, és 2-metil-l-(ciklopentil-acetoxi)-propilcsoport.

4) Ha RÁ jelentése előnyösen összesen 5-17 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú cikloalkil-karbonil-oxi-alkilcsoport, akkor a cikloalkilrész

3-10, előnyösen 3-7 szénatomot tartalmaz, illetve monociklusos vagy policiklusos lehet. Az ilyen cikloalkilrészre példaképpen megemlíthetünk terpenilcsoportokat, így például a geranil-, neril-, linalil-, fitil-, mentil- (különösen n- és p-mentil-), tujil-, karil-, pinanil-, bomil-, norkaril-, norpinanil-, norbomil-, mentenil-, kamfenil- vagy norbomenilcsoportot, vagy pedig az adamantilcsoportot. Az alkilrész 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz, és előnyösen metil-, etil- vagy propilcsoport. Kívánt esetben a cikloalkilrész szubsztituálva lehet legalább egy, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal. Az utóbbiakra példaképpen a metil-, etil-, propil- vagy butilcsoportot említhetjük. Az ilyen egyenes vagy elágazó láncú, 5-17 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbonil-oxialkilcsoportokra (amelyek járulékosan a cikloalkil gyűrűn legalább egy alkilszubsztituenst hordozhatnak a korábbiakban ismertetett módon) a következőket említhetjük: 1 -metil-ciklohexil-karbonil-oxi-metil-, ciklopentil-karbonil-oxi-metil-, l-(ciklohexil-karbonil-oxi)-etil-, l-(ciklopentil-karbonil-oxi)-etil-, l-(cikloheptil-karbonil-oxi)-etil-, 1 -metil-ciklopentil-karbonil-oxi-metil-, 2-metil-1 -(1 -metil-ciklohexil-karbonil-oxi)-propil-, 1 -(1 -metil-ciklohexil-karbonil-oxi)-propi 1-, 2-( 1 -metil-ciklohexil-karbonil-oxi)-propil-, 1 -(ciklohexil-karbonil-oxi)-propil-, 2-(ciklohexil-karbonil-oxi)-propil-, 2-metil-1-(1-metil-ciklopentil-karbonil-oxi)-propil-, 1 -(1 -metil-ciklopentil-karbonil-oxi)-propil-, 2-( 1 -metil-ciklopentil-karbonil-oxi)-propil-, 1 -(ciklopentil-karbonil-oxi)-propil, 2-(ciklopentil-karbonil-oxi)-propil-, 1 -(1 -metil-ciklopentil-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(1 -metil-ciklo• · · · • · · · · · • · · · ···· • ····· · · • · · · · ·· ··

- 17pentil-karbonil-oxi)-propil-, adamantil-karbonil-oxi-metil- és l-(adamantil-karbonil-oxi)-etilcsoport.

5) Ha RÁ jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 3-17 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, akkor az alkoxirész 1-10, előnyösen 1-6, különösen előnyösen 1-4 szénatomot, míg az alkilrész 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz. Különösen előnyösek az l-(alkoxi-karbonil-oxi)-etilcsoportok. Az ilyen alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoportokra a következő csoportokat említhetjük példaképpen: l-(metoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(propoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(izopropoxi-karbonil-oxí)-etil-, 1 -(butoxi-karbonil-oxi)-etil, l-(izobutoxi-karbonil-oxi)-etil, l-(szek-butoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(terc-butoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(l-etil-propoxi-karbonil-oxi)-etil- és 1-(1,1-dipropil-butoxi-karbonil-oxi)-etilcsoport.

Az ilyen alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoportokra példaképpen említhetünk olyanokat, amelyeknek mind az alkoxi-, mind az alkilrésze egyarán 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz. Az ilyen alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoportokra példaképpen a következőket említhetjük: 2-metil-l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-propil-, 2-(izopropoxi-karbonil-oxi)-propil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, terc-butoxi-karbonil-oxi-metil-, metoxi-karbonil-oxi-metil- és etoxi-karbonil-oxi-metilcsoport.

6) Ha jelentése egyenes vagy elágazó láncú, cikloalkilcsoporttal szubsztituált, összesen 6-17 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, akkor a cikloalkilrész 3-7 szénatomot tartalmazhat, illetve a korábbiakban példaszerűen felsorolt csoportok valamelyike lehet. Az alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport alkoxi-karbonilrészében 2-6 szénatomot, míg alkilrészében 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazhat. Az ilyen cikloalkil-szubsztituált alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoportokra példaképpen a következőket említhejtük: ciklopropil-metoxi-karbonil-oxi-metil-, ciklobutil-metoxi-karbonil-oxi-metil-, ciklopentil-metoxi-karbonil-oxi-metil-, ciklohexil-metoxi-karbonil-oxi-metil-, 1 -(ciklopropil-metoxi-karbonil-oxi)-etil, 1 -(ciklobutil-metoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 - • · · · · · · ···· ···· · • ····· · · · · · • · · · · ·· «« ··

- 18-(ciklopentil-metoxi-karbonil-oxi)-etil és 1 -(ciklohexil-metoxi-karbonil-oxi)-etilcsoport.

7) Ha R.S jelentése 5-17 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, akkor a cikloalkilrész 3-10, előnyösen 3-7 szénatomot tartalmazó, monociklusos vagy policiklusos csoport lehet, illetve a korábbiakban példaszerűen felsorolt csoportok valamelyike lehet. Az alkilrész Ιό, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz, különösen előnyösen metil-, etil- vagy propilcsoport lehet. Kívánt esetben a cikloalkilrész szubsztituálva lehet legalább egy, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoporttal. Az ilyen egyenes vagy elágazó láncú, 5-17 szénatomot tartalmazó cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoportokra (amelyek járulékosan a cikloalkil gyűrűn a korábbiakban ismertetett módon legalább egy alkil-szubsztituenst hordozhatnak) példaképpen a következő csoportokat említhetjük: 1-metil-ciklopentil-oxi-karbonil-oxi-metil-, 1 -metil-ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-metil-, ciklopentil-oxi-karbonil-oxi-metil-, 1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(cikloheptil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 2-metil-1 -(1 -metil-ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-propil-, 1 -(1 -metil-ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-propil-,

2-( 1 -metil-ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-propil-, 1 -(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-propil-, 2-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-propil-, 2-metil-1 -(1 -metil-ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)-propil-, 1 -(1 -metil-ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)-propil-, 2-( 1 -metil-ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)-propil-, l-(ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)-propi 1-, 2-(ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)-propil-, 1 -(1 -metil-ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(1 -metil-ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)-propil-, adamantil-oxi-karbonil-oxi-metil- és l-(adamantil-oxi-karbonil-oxi)-etilcsoport.

Ha a találmány szerinti vegyületek karboxilcsoportot tartalmaznak, így például ha RS jelentése a Z helyettesítő helyén álló valamelyik csoportban karboxi-alkilcsoport, akkor a találmány szerinti vegyületek észtereket képezhetnek, mely észterek szokásos észterezési módszerekkel állíthatók elő. Az ilyen észter jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy a kapott vegyület gyógyászati• · · · • · · · · · · • · · · · · • ·· · «··· • ·«··· · · · · · • ♦«· « ·« ·· ··

- 19lag hasznosítható, azaz gyógyászatilag elfogadható, vagyis nem kevésbé hatásos vagy legalábbis nem elfogadhatatlan mértékben kevésbé hatásos, illetve nem jobban toxikus vagy legalábbis nem elfogadhatatlanul jobban toxikus, mint maga a parens vegyület. Ha azonban egy ilyen észtert nem gyógyászati célokra kívánunk hasznosítani, azaz például más találmány szerinti vegyületek előállításánál köztitermékként, akkor még ez a megkötés sem alkalmazandó, és ilyen esetben az észter jellegét illetően semmiféle megkötés nincs.

Az észterképző csoportokra a következőket említhetjük:

1- 20, előnyösebben 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, például az R1 és jelentésében példaszerűen felsoroltak valamelyike vagy hosszabb szénláncú, a szakirodalomból jól ismert homológ alkilcsoportok, így például a nonil-, decil-, dodecil-, tridecil-, pentadecil-, oktadecil-, nonadecil- és ikozilcsoportok;

3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportok, például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport;

aralkilcsoportok, amelyekben az alkilrész 1-3 szénatomos és az arilrész 614 szénatomot tartalmaz, és az arilcsoport adott esetben a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált szubsztituensek közül legalább eggyel helyettesített, például a benzil-, fenetil-, 1-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, 2-fenil-propil-, 1-naftilmetil-, 2-naftil-metil-, 2-(l-naftil)-etil-, 2-(2-naftil)-etil, benzhidril- (azaz difenil-metil-), trifenil-metil-, bisz(o-nitro-fenil)-metil-, 9-antril-metil-, 2,4,6-trimetil-benzil-, 4-bróm-benzil-, 2-nitro-benzil-, 4-nitro-benzil-, 3-nitro-benzil-, 4-metoxi-benzil- vagy piperonilcsoport;

2- 6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportok, például a vinil-, allil-, 2-metil-allil-, 1-propenil-, izopropenil-, 1-butenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, 1-pentenil-, 2-pentenil-, 3-pentenil-, 4-pentenil-, 1-hexenil-, 2-hexenil-, 3-hexenil-, 4-hexenilvagy 5-hexenilcsoport, előnyösen vinil-, allil-, 2-metil-allil-, 1-propenil-, izopropenil- vagy butenilcsoport, különösen előnyösen allil- vagy 2-metil-allilcsoport;

1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoportok, ame• t • ·· · ···· · • ····· ·· ·· · • · · · · ·· ·· ··

-20lyeknél az alkilrész a fentiekben definiált,, illetve példákkal illusztrált és a halogénatom klór-, fluor-, bróm-. vagy jódatom lehet, így például a 2,2,2-triklór-etil-,

2-halogén-etil (azaz például 2-klór-etil-, 2-fluor-etil-, 2-klór-etil- vagy 2-jód-etil-), 2,2-dibróm-etil- vagy 2,2,2-tribróm-etilcsoport;

szubsztituált szilil-alkilcsoportok, amelyeknél az alkilrész a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált, illetve a szililcsoport legfeljebb 3, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok és a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált szubsztituensek közül adott esetben legalább eggyel helyettesített fenilcsoportok közül megválasztott helyettesítőt hordoz, például a 2-tri(l - 4 szénatomot tartalmazó)alkil-szilil-etilcsoportok, különösen a 2-(trimetil-szilil)-etilcsoport;

fenilcsoport, amely adott esetben a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált szubsztituensek közül legalább eggyel szubsztituált lehet, a szubsztituens előnyösen legalább egy 1-4 szénatomos alkil- vagy acil-aminocsoport, például a fenil-, tolil- és a benzamido-fenilcsoportot említhetjük;

fenacilcsoportok, amelyek adott esetben a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált szubsztituensek közül adott esetben legalább eggyel helyettesítettek lehetnek, például maga a fenacilcsoport vagy a 4-bróm-fenacilcsoport;

ciklusos vagy aciklusos terpenilcsoportok, például a geranil-, neril-, linalil-, fitil-, mentil- (különösen m- és p-mentil-), tujil-, karil-, pinanil-, bomil-, norkaril-, norpinanil-, norbomil-, mentenil-, kamfenil- vagy norbomenilcsoport;

az alkoxirészben 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-metilcsoportok, amelyek maguk is helyettesítve lehetnek egyetlen szubsztituálatlan alkoxicsoporttal, például a metoxi-metil-, etoxi-metil-, propoxi-metil-, izopropoxi-metil-, butoxi-metil- vagy metoxi-etoxi-metilcsoporttal;

alifás acil-oxi-alkilcsoportok, amelyeknél az acilrész előnyösen alkanoilcsoport, előnyösebben 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, és az alkilrész

1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz, például az acetoxi-metil-, propionil-οχί-metil-, butiril-oxi-metil-, izobutiril-oxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, l-(pivaloil-oxi)-etil-, 1-acetoxi-etil-, l-(izobutiril-oxi)-etil-, l-(pivaloil-oxi)-propil-, • ·· · ···

2-metil-l-(pivaloil-oxi)-propil-, 2-(pivaloil-oxi)-propil-, 1-(izobutiril-oxi)-etil-, 1-(izobutiril-oxi)-propil-, 1-acetoxi-propil-, l-acetoxi-2-metil-propil-, l-(propionil-oxi)-etil-, l-(propionil-oxi)-propil-, 2-acetoxi-propil- vagy l-(butiril-oxi)-etilcsoport;

cikloalkil-szubsztituált alifás acil-oxi-alkilcsoportok, amelyeknél az acilrész előnyösen alkanoilcsoport és előnyösebben 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, a cikloalkil-szubsztituens 3-7 szénatomot és az alkilrész 1-6, előnyösen

1-4 szénatomot tartalmaz, például a ciklohexil-acetoxi-metil-, l-(ciklohexil-acetoxi)-etil-, l-(ciklohexil-acetoxi)-propil-, 2-metil-l-(ciklohexil-acetoxi)-propil-, 2-metil- l-(ciklohexil-acetoxi)-propil-, ciklopentil-acetoxi-metil-, l-(ciklopentil-acetoxi)-etil-, l-(ciklopentil-acetoxi)-propil- vagy 2-metil-l-(ciklopentil-acetoxi)-propilcsoport;

alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoportok, különösen 1 -(alkoxi-karbonil-oxi)-etilcsoportok, amelyek az alkoxirészben 1-10, előnyösen 1-6 és különösen előnyösen 1-4 és az alkilrészben 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaznak, például az l-(metoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(propoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(butoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(izobutoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(szek-butoxi-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(terc-butoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(1 -etil-propoxi-karbonil-oxi)-etil-vagy 1-(1,1-dipropil-butoxi-karbonil-oxi)-etilcsoport, és más alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoportok, amelyeknél mind az alkoxi-, mind az alkilrész 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz, például 2-metil-l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-propil-, 2-(izopropoxi-karbonil-oxi)-propil-, ízopropoxi-karbonil-oxi-metil-, terc-butoxi-karbonil-oxi-metil-, metoxi-karbonil-oxi-metil- vagy etoxi-karbonil-oxi-metilcsoport;

cikloalkil-karbonil-oxi-alkil- és cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoportok, amelyeknél a cikloalkilrész 3-10, előnyösen 3-7 szénatomot tartalmaz, monovagy policiklusos, és adott esetben szubsztituálva van legalább egy (előnyösen egyetlen egy) 1-4 szénatomos alkilcsoporttal (például a korábbiakban példasze• ·· ·

-22rűen felsorolt alkilcsoportok valamelyikével) és az alkilrész 1-6, előnyösebben 14 szénatomot tartalmaz (például a korábbiakban példaszerűen felsorolt alkilcsoportok valamelyike), különösen előnyösen metil-, etil- vagy propilcsoport, így például az 1-metil-ciklohexil-karbonil-oxi-metil-, 1-metil-ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-metil-, ciklopentil-oxi-karbonil-oxi-metil-, ciklopentil-karbonil-oxi-metil-„ l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(ciklopentil-karbonil-oxi)-etil-, l-(cikloheptil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(cikloheptil-karbonil-oxi)-etil-, 1-metil-ciklopentil-oxi-karbonil-oxi-metil-, 1-metil-ciklopentil-karbonil-oxi-metil-, 2-( 1 -metil-ciklohexil-karbonil-oxi)-propil-, 1 -(1 -metil-ciklohexil-karbonil-oxi)-propil-, 2-( 1 -metil-ciklohexil-karbonil-oxi)-propil-, 1 -(ciklohexil-karbonil-oxi)-propil-, 2-(ciklohexil-karbonil-oxi)-propil-, 2-metil-1 -(1 -metil-ciklopentil-karbonil-oxi)-propil-, 1 -(1 -metil-ciklopentil-karbonil-oxi)-propil-, 2-( 1 -metil-ciklopentil-karbonil-oxi)-propil-, 1 -(ciklopentil-karbonil-oxi)-propil-, 2-(ciklopentil-karbonil-oxi)-propil-, 1 -(1 -metil-ciklopentil-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(1 -metil-ciklopentil-karbonil-oxi)-propil-, adamantil-oxi-karbonil-oxi-metil-, adamantil-karbonil-oxi-metil-, l-(adamantil-oxi-karbonil-oxi)-etil- vagy l-(adamantil-karbonil-oxi)-etilcsoport;

cikloalkil-alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoportok, amelyeknél az alkoxicsoportnak egyetlen cikloalkil-szubsztituense van, az utóbbi 3-10, előnyösen 3-7 szénatomot tartalmaz, és mono- vagy policiklusos, például a ciklopropil-metoxi-karbonil-oxi-metil-, ciklobutil-metoxi-karbonil-oxi-metil-, ciklopentil-metoxi-karbonil-oxi-metil-, ciklohexil-metoxi-karbonil-oxi-metil-, l-(ciklopropil-metoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(ciklobutil-metoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(ciklopentil-metoxi-karbonil-oxi)-etil- vagy 1 -(ciklohexil-metoxi-karbonil-oxi)-etilcsoport;

terpenil-karbonil-oxi-alkil- és terpenil-oxi-karbonil-oxi-alkilcsoportok, amelyeknél a terpenilcsoport a korábbiakban példaszerűen felsoroltak valamelyike lehet, de előnyösen ciklusos terpenilcsoport, így például az l-(mentil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(mentil-karbonil-oxi)-etil-, mentil-oxi-karbonil-oxi-metil-, mentil-karbonil-oxi-metil-, 1 -(3-pinanil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(3-pinanil-kar• ····· · · ·· · • ··· · ·· ·· ··

-23bonil-oxi)-etil-, 3-pinanil-oxi-karbonil-oxi-metil- vagy 3-pinanil-karbonil-oxi-metilcsoport;

5-alkil- vagy 5-fenil-[amely szubsztituálva lehet a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált szubsztituensek közül legalább eggyel]-(2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-alkilcsoportok, amelyeknél mindegyik alkilcsoport (amelyek azonosak vagy eltérőek lehetnek) 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz, például az (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-, 5-(fenil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-, (5-izopropil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-, (5-terc-butil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil- vagy l-(5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-etilcsoport; és más csoportok, különösen in vivő könnyen eltávolítható csoportok, például a ftalidil-, indanil- vagy 2-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-l,3-benzodioxolén-4-ilcsoport.

A fentiekben felsorolt csoportok közül előnyösnek tartjuk az 1 - 10 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat, például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, 3-metil-butil-, 1,1-dimetil-propil-, 2,2-dimetil-propil-, 1,2-dimetil-propil-, 1-etil-propil-, hexil-, 1-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 1-etil-butil-, 2-etil-butil-, 1-metil-1-etil-propil-, heptil-, 1-metil-1-etil-butil-, 2-metil-2-etil-butil-, oktil-, 1-metil-heptil-, 2-etil-hexil-és 1,1,3,3-tetrametil-butilcsoportot.

Ha a találmány szerinti vegyület molekulájában bázikus csoportot tartalmaz, például ha B jelentése hidrogénatom vagy alkil- vagy aralkilcsoport, ha W a X helyén álló csoportban szubsztituensként aminocsoportot hordoz vagy ha X’ jelentése >NR4 általános képletü csoport, akkor a találmány szerinti vegyület sóvá alakítható szokásos módon savakkal. Az ilyen sók jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy a só gyógyászatilag alkalmazható. Ha azonban a sót nem gyógyászati célokra kívánjuk felhasználni, hanem például egy másik találmány szerinti vegyület előállításánál köztitermékként, akkor még ez a megkötés sem érvényes, vagyis az alkalmazható sók jellegét illetően semmiféle megkötés nincs. Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetünk ásványi savakkal, különö• ·· · • · · · · · · • · · · · · • · · · ···· * ····· ·· • · · · · «· 9 ·

-24sen hidrogén-halogenidekkel (így például hidrogén-fluoriddal, hidrogénbromiddal, hidrogén-jodiddal vagy hidrogén-kloriddal), salétromsavval, perklórsawal, szénsavval, kénsavval vagy foszforsavval; rövid szénláncú alkánszulfonsavakkal, például metán-szulfonsawal, trifluor-metán-szulfonsawal vagy etán-szulfonsawal; aril-szulfonsavakkal, például benzol-szulfonsawal vagy p-toluol-szulfonsawal; szerves karbonsavakkal, például ecetsavval, fumársawal, borkősavval, oxálsawal, maleinsawal, almasavval, borostyánkősavval, benzoesawal, mandulasavval, aszkorbinsavval, tej savval, glukonsawal vagy citromsavval; valamint aminosavakkal, például glutaminsawal vagy aszparáginsawal képzett sókat. Előnyösnek tartjuk a gyógyászatilag elfogadható sókat.

Ha R.5 jelentése a Z helyén álló csoportokban hidrogénatom vagy karboxi-alkilcsoport, akkor a találmány szerinti vegyületek hagyományos módon bázissal sóvá alakíthatók. Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetünk alkálifémsókat, például nátrium-, kálium- vagy lítiumsókat; alkáliföldfémsókat, például báriumvagy kalciumsókat; más fémekkel képzett sókat, például magnézium- vagy aluminiumsókat; ammóniumsókat; szerves bázizokkal, például metil-aminnal, dimetil-aminnal, trietil-aminnal, diizopropil-aminnal, ciklohexil-aminnal vagy diciklohexil-aminnal képzett sókat; és bázikus aminosavakkal, például lizinnel vagy argininnel képzett sókat. Előnyösnek tartjuk a gyógyászatilag elfogadható sókat.

A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek különböző izomerek formájában lehetnek. Az (la) általános képletben - ahol RÍ, R^, r3, a, B, X, Y és Z jelentése a korábban megadott - bemutatjuk, hogy a *1 jelzésű szénatom mindig aszimmetrikus szénatom, míg a *2 jelzésű szénatom aszimmetrikus szénatom akkor, ha R^ és R^ különböző csoportot jelent.

Továbbá ha Z jelentése (i-a) vagy (iii-a) általános képletü csoport - a képletekben RS jelentése a korábban megadott -, akkor a *3 jelzésű szénatom is egy aszimmetrikus szénatom.

Bár az összes ilyen izomert az egyetlen (I) általános molekulaképlettel jelő• · 4·· · • · · · · · « • · · · 4 · · ·4 • ··«·· 44 ·4· ·*·· · ·· ·444

-25lünk, szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi köre kiterjed mind az egyes izolált izomerekre, mind ezek elegyeire, beleértve a racemátokat, és hogy az ilyen elegyekben az izomerek tetszőleges arányban lehetnek. Ha sztereóspecifikus szintézismódszereket alkalmazunk vagy kiindulási anyagként optikailag aktív vegyületeket használunk, akkor az egyes izomerek közvetlenül előállíthatok; másrészt ha izomerek elegyét állítjuk elő, akkor az egyes izomerek hagyományos rezolválási módszerekkel elkülöníthetők.

Ráadásul ha Z jelentése (i), (ii), (iii) vagy (iv) általános képletű csoport és r5 jelentése hidrogénatom, akkor a képződött találmány szerinti vegyületek tautomerek formájában lehetnek, miként ezt az 1. reakcióvázlatban bemutatjuk.

A fenti (I) általános képlet magába foglalja az összes tautomert, illetve ezek ekvivalens tömegarányú vagy nem ekvivalens tömegarányú elegyeit is, így tehát szakember számára érthető módon nem csak az izomerek, hanem a tautomerek is a találmány oltalmi körébe tartoznak.

Továbbá a találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek összes szolvátjára, például hidrátjára, továbbá ezeknek a vegyületeknek a sóira és észtereire is, abban az esetben, ha az adott vegyület képes ilyen szolvátot képezni.

A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az összes olyan vegyületet is, amely képződhet egy emlős, például az ember szervezetében, vagyis az (I) általános képletű vegyületek, sóik és észtereik úgynevezett “pro-drug”-jait is. A találmány szerinti vegyületek közül előnyösnek tartjuk az olyan (I) általános képletű vegyületeket, valamint sóikat és észtereiket, amelyeknél a helyettesítők a következő kombinációkat mutatják:

(l)R¹ és R² azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;

R^ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, metoxi-, etoxi- vagy propoxicsoport;

A és B azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, 1-6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztat• · · · · ·» ·«·· • · · · · · · ···· ···· · • ····· ·· «· · • ·· · · ·· ·· ··

-26ható acilcsoportot vagy karbamoilcsoportot jelent, vagy A és B együtt >C=O, >C=S, -CH2C(=O)-, -CH2CH2- vagy -SO2- csoportot alkot;

X jelentése W-(CH2)_m-X'- általános képletű csoport, és az utóbbi képletben

W jelentése 6-10 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó arilcsoport, amely a korábbiakban definiált szubsztituensek alkotta csoportból 1-3 szubsztituenssel adott esetben helyettesített,

X' jelentése egyszeres kötés, oxigénatom, kénatom vagy >NR^ általános képletű csoport, és az utóbbiban R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és m rtéke 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8;

Y jelentése -(CH2)n-Y'^_ általános képletű csoport, és az utóbbi képletben Y' jelentése egyszeres kötés, oxigénatom vagy kénatom és n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5;

Z jelentése (vii), (viii) vagy (ix) képletű csoport.

Előnyösebbek az olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik és észtereik, amelyeknél a helyettesitők a következő kombinációkat mutatják:

(2) R¹ és R² azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;

R² jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy metil-, etil-, metoxivagy etoxicsoport;

A és B azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy metil-, etil-, propil-, acetil-, propionil-, butiril- vagy karbamoilcsoportot jelent, vagy A és B együtt >C=O, >C=S vagy-CH2CH2- csoportot alkot;

X jelentése W-(CH2)m-X'- általános képletű csoport, és az utóbbi képletben

W jelentése fenilcsoport, amely a korábbiakban definiált szubsztituensek alkotta csoportból 1 - 3 szubsztituenssel adott esetben helyettesített,

X' jelentése egyszeres kötés, oxigénatom, kénatom vagy >NR4 általános képletű csoport, és az utóbbiban R^ jelentése hidrogénatom vagy metil-, etilvagy propilcsoport, és • · · · · · * *·*·««·· · • ···· · · · · · · ···· · ·· ·« ··

-27m értéke 0, 1,2, 3, 4, 5 vagy 6;

Y jelentése -(CH2)n~Y'- általános képletű csoport, és az utóbbi képletben Y' jelentése oxigénatom vagy kénatom és n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5;

Z jelentése (vii) vagy (viii) képletű csoport.

Még előnyösebbek az olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik és észtereik, amelyeknél a helyettesítők a következő kombinációkat mutatják:

(3) R¹ és R.2 egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy az egyik hidrogénatomot és a másik 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;

jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metil- vagy metoxicsoport;

A és B azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy metil-, etil-, acetil-, propionil- vagy karbamoilcsoportot jelent, vagy A és B együtt >C=O, >C=S vagy-CH2CH2~ csoportot alkot;

X jelentése W-(CH2)m-X'- általános képletű csoport, és az utóbbi képletben W jelentése fenilcsoport, amely halogénatomok, továbbá metil-, etil-, hidroxi-, fenil-, amino-, dimetil-amino-, metoxi- és etoxicsoportok alkotta csoportból 1-3 szubsztituenssel adott esetben helyettesített, X' jelentése egyszeres kötés, oxigénatom, kénatom vagy -NH- vagy -N(Me)- csoport;

m értéke 0, 1,2, 3, 4, 5 vagy 6;

Y jelentése -(CH2)n-Y'- általános képletű csoport, és az utóbbi képletben Y' jelentése oxigénatom vagy kénatom és n értéke 1, 2 vagy 3;

Z jelentése (vii) képletű csoport.

Még inkább előnyösebbek az olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik és észtereik, amelyeknél a helyettesítők a következő kombinációkat mutatják:

(4) R! és R^ egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy az egyik hidrogénatomot és a másik metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoportot jelent;

R^ jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metilcsoport;

A jelentése hidrogénatom és B hidrogénatomot vagy metil-, etil- vagy acetilcsoportot jelent, vagy A és B együtt >C=O vagy >C=S csoportot alkot;

*1 · ·<· «· *··« • · · * · « « · V V · ««· _Λ • »··· « · · · · V ···· * · · · · ·«

-28X jelentése W-(CH2)m-X'- általános képletű csoport, és az utóbbi képletben W jelentése fenil-, halogén-fenil-, fenil-fenil- vagy metoxi-fenilcsoport;

X' jelentése oxigénatom vagykénatom;

m értéke 0, 1,2, 3, 4, 5 vagy 6;

Y jelentése -CH2O- vagy -(ϋΗ2)2θ- képletű csoport; és

Z jelentése (vii) képletű csoport.

A leginkább előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik és észtereik, amelyeknél a helyettesítők a következő kombinációkat mutatják:

(5)R! és R.2 egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy az egyik hidrogénatomot és a másik metil- vagy etilcsoportot jelent;

R^ jelentése hidrogén;

A jelentése hidrogénatom és B hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, vagy A és B együtt >C=O vagy >C=S csoportot alkot;

X jelentése W-(CH2)m-0- általános képletű csoport, és az utóbbi képletben W jelentése fenil-, 3-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 4-fenil-fenil-, 3-metoxi-fenilvagy 4-metoxi-fenilcsoport;

m értéke 0, 1,2, 3, 4, 5 vagy 6;

Y jelentése -CH2O- képletű csoport; és

Z jelentése (vii) képletű csoport.

A találmány szerinti vegyületek közül példaképpen megemlíthetjük a (1-1) (1-7) általános képletű vegyületeket. Ezekben a képletekben a helyettesítők jelentése a következőkben ismertetésre kerülő 1-7. táblázatokban megadott, értelemszerűen úgy, hogy az 1. táblázat vonatkozik a (1-1) általános képletű vegyületekre, a 2. táblázat a (1-2) általános képletű vegyületekre, és így tovább. A táblázatokban a következő rövidítéseket használjuk:

Ac	acetilcsoport
Boz	benzoilcsoport
Bu	butilcsoport

-29·· · ··>

• · · · · < · V · · • ···· · · • ••· * ··

iBu	izobutilcsoport
tBu	terc-butilcsoport
Bz	benzilcsoport
Cár	karbamoilcsoport
Et	etilcsoport
Etc	etoxi-karbonilcsoport
Hp	heptilcsoport
Hx	hexilcsoport
Me	metilcsoport
Mec	metoxi-karbonilcsoport
Oc	oktilcsoport
Ph	fenilcsoport
Piv	pivaloilcsoport
Pn	pentilcsoport
Pr	propilcsoport
iPr	izopropilcsoport
Pm	propionilcsoport
Pyr	piridilcsoport
A 7. táblázatban az R.3 és Z szubsztituenseknek az Y helyettesítőhöz képest
mutatott helyzetét a	szubsztituensek azonosítása után zárójelben adjuk meg.

1. táblázat

Sz.	X	A	B	Y	R¹	R²	R³	R⁵
1-1	Ph	H	H	-CH₂-O-	H	H	H	H
1-2	Ph	H	H	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-3	Ph	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-4	Ph	-CO-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-5	Ph	-CS-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-6	Ph	-CS-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-7	Ph	-ch₂-co-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-8	Ph	-ch₂-co-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-9	Ph	-co-co-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-10	Ph	-CO-CO-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-11	Ph	-so₂-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-12	Ph	-so₂-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-13	Ph	Ac	Ac	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-14	Ph	Bz	Bz	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-15	PhO-	H	H	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-16	PhO-	H	H	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-17	PhO-	H	H	-ch₂-o-	iBu	H	H	H
1-18	PhO-	H	H	-ch₂-o-	H	H	Me	H
1-19	PhO-	H	H	-ch₂-o-	H	H	-OMe	H
1-20	PhO-	H	H	-ch₂-o-	H	H	Cl	H
1-21	PhO-	H	H	-ch₂-o-	H	H	OH	H
1-22	PhO-	H	H	-(CH₂)₂-O-	H	H	H	H
1-23	PhO-	H	H	-(CH₂)₃-O-	H	H	H	H
1-24	PhO-	H	H	-(CH₂)$-O-	H	H	H	H

• ·

- 31 1. táblázat (folyt.)

Sz.	X	A	B	Y	R'	R²	R³	R⁵
1-25	PhO-	H	Me	-CHz-O-	H	H	H	H
1-26	PhO-	H	Bu	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-27	PhO-	H	Bz	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-28	PhO-	Me	Bz	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-29	PhO-	Bz	H	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-30	PhO-	H	Ac	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-31	PhO-	Ac	Ac	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-32	PhO-	H	Piv	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-33	PhO-	Me	Ac	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-34	PhO-	H	Boz	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-35	PhO-	H	3-PhPm	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-36	PhO-	H	H₂NC0-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-37	PhO-	H	MeNHCO-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-38	PhO-	H	BuNHCO-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-39	PhO-	H	Et₂NCO-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-40	PhO-	H	PhNHCO-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-41	PhO-	H	BzNHCO-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-42	PhO-	Ac	PhNHCO-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-43	PhO-	Me	EtNHCO-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-44	PhO-	Ac	Me	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-45	PhO-	Ac	Me	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-46	PhO-	Ac	Me	-ch₂-o-	Me	H	H	-CH₂OAc
1-47	PhO-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-48	PhO-	-co-	-ch₂-o-	Me	H	H	H

• ·

- 32 1. táblázat (folyt.)

1 1-49	PhO-	-co-	-(CH₂)₂-O-	H	H	H	H
1-50	PhO-	-cs-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-51	PhO-	-cs-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-52	PhO-	-SO₂-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-53	PhO-	-COCO-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-54	PhO-	-ch₂co-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-55	PhO-	-(CH₂)₂-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-56	PhO-	-(CH₂)₂-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-57	PhO-	-(CH₂)₂-	-ch₂-o-	Me	Me	H	H
1-58	PhO-	-(CH₂)₂-	-(CH₂)₂-O-	Me	Me	H	H
1-59	PhO-	-(CH₂)₂-	-(CH₂)₂-O-	Me	H	Cl	H
1-60	PhN(Me)-	-(ch₂)₂-	-ch₂-o-	H	H	OH	H
1-61	PhO-	-(CH₂)₂-	-ch₂-o-	H	H	H	-CH₂OPiv
1-62	PhO-	-ch₂so₂-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-63	BzO-	H	H	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-64	BzO-	H	H	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-65	BzO-	-co-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-66	BzO-	-cs-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-67	BzO-	-co-	-(CH₂)₂-O-	H	H	H	H
1-68	2-PhEtO-	H	H	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-69	2-PhEtO-	H	H	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-70	2-PhEtO-	-co-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-71	2-PhEtO-	-cs-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-72	2-PhEtO-	-ch₂co-	-ch₂-o-	H	H	H	-CH₂C0₂Me

• · • · · ·

- 33 1. táblázat (folyt.)

Sz.	X	A	B	Y	R¹	R²	R^J	R⁵
1-73	3-PhPrO-	H	H	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-74	3-PhPrO-	H	H	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-75	3-PhPrO-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	Cl	H
1-76	3-PhPrO-	-CS-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-77	4-PhBuO-	H	H	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-78	4-PhBuO-	H	H	-ch₂-o-	Me	Me	H	H
1-79	4-PhBuO-	-CO-	-ch₂-o-	H	Me	H	H
1-80	4-PhBuO-	-(CH₂)₂-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-81	5-PhPnO-	H	H	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-82	5-PhPnO-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-83	6-PhHxO-	H	H	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-84	6-PhHxO-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-85	7-PhHpO-	H	H	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-86	7-PhHpO-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-87	8-PhOcO-	H	H	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-88	8-PhOcO-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-89	8-PhOcO-	-CS-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-90	8-PhOcO-	-CS-	-ch₂-o-	Me	H	H	-CH(Me)OAc
1-91	3-ClPhO-	H	H	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-92	3-ClPhO-	H	H	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-93	3-ClPhO-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-94	3-ClPhO-	-CO-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-95	3-CIPhO-	-CS-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-96	3-ClPhO-	-CH₂-O-	-ch₂-o-	Me	H	H	H

• · ···«

- 34 1. táblázat (folyt.)

Sz.	X	A	B	Y	R*	R²	R³	R^s
1-97	2-ClPhO-	H	H	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-98	2-ClPhO-	-co-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-99	4-ClPhO-	H	H	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-100	4-ClPhO-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-101	4-CIPhO-	-CS-	-(CH₂)₂-O-	Me	H	H	EtcMe
1-102	3-MePhO-	H	H	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-103	3-MePhO-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-104	4-tBuPhO-	H	H	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-105	3-MeOPhO-	H	H	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-106	3-MeOPhO-	-CS-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-107	4-MeOPhO-	H	H	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-108	3-BrPhO-	H	H	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-109	3-BrPhO-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-110	3-HOPhO-	H	H	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-111	3-HOPhO-	-CO-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-112	3-NO₂PhO-	H	H	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-113	3-NO₂PhO-	-CO-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-114	3-NH₂PhO-	H	H	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-115	3-NH₂PhO-	-CO-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-116	4-MeNHPhO-	H	H	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-117	3-MeNAcPhO-	H	H	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-118	3-MeNAcPhO-	-CO-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-119	3-BzNHPhO-	-CS-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-120	3-BzNHPhO-	-CS-	-ch₂-	H	H	H	H

·’’·: .··.......:

• :.:. : : ;··. . ·.

···· · .. .. ·..·

1. táblázat (folyt.)

Sz.	X	A	B	Y	R*	R²	R³	R⁵
1-121	3-PhNMePhO-	H	H	-ch₂-	H	H	H	H
1-122	3-PhNMePhO-	-CO-	-(CH₂)₃O-	H	H	H	H
1-123	PhO-	H	H	-ch₂-s-	H	H	H	H
1-124	PhO-	-CO-	-ch₂-s-	H	H	H	H
1-125	3-CF₃PhO-	H	H	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-126	3-CFaPhO-	-CO-	-ch₂-s-	Me	H	H	H
1-127	PhS-	H	H	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-128	PhS-	-CO-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-129	4-HOPhS-	-CH₂SO₂-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-130	Me(2-Pyr)N-	H	H	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-131	Me(2-Pyr)N-	-CO-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-132	Me(2-Pyr)N-	-CS-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-133	Me(2-Pyr)N-	-CH₂CO-	-ch₂-o-	Me	H	H	-CH₂CO₂Me
1-134	Me(2-Pyr)N-	-(CH₂)₂-	-(CH₂)_s-0-	H	H	H	H
1-135	Me(2-Pyr)N-	-(CH₂)₂-	-ch₂-	H	H	H	H
1-136	iPr(2-Pyr)N-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H	-CHjOPiv
1-137	iPr(2-Pyr)N-	-so₂-	-ch₂-o-	Me	Me	Cl	H
1-138	2-PyrS-	H	H	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-139	3-HO-2-PyrS-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-140	4-PyrS-	H	H	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-141	4-PyrS-	-CO-	-ch₂-o-	Me	H	H	2-EtcEt
1-142	4-PyrS-	-CS-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-143	PhO-	H	H	-ch₂-o-	-(CH₂)₂-	H	H
1-144	PhO-	H	H	-ch₂-o-	-(CH₂)₃-	H	H

- 36 • · ··· ·

1. táblázat (folyt.)

Sz.	X	A	B	Y	R¹	R²	R³	R⁵
1-145	PhO-	H	H	-ch₂-o-	-(CH₂)4-	H	H
1-146	PhO-	H	H	-ch₂-o-	-(CH₂)₅-	H	H
1-147	3-ClPhO-	-CO-	-ch₂-o-	-(CH₂)_s-	H	MecMe
1-148	4-MePhS-	-CO-	-(CH₂)₂-O-	-(CH₂)_s-	H	H
1-149	Me(2-Pyr)N-	-CS-	-(CH₂)₂-O-	-(CH₂)₄-	-OMe	H
1-150	Me(2-Pyr)N-	-(CH₂)₂-	-ch₂-o-	-(CH₂)₄-	Me	—CH-OPiv 1 Me
1-151	Bz(2-Pyr)N-	H	H	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-152	Bz(2-Pyr)N-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-153	Ph(2-Pyr)N-	H	H	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-154	Ph(2-Pyr)N-	-CS-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-155	Ph(2-Pyr)N-	H	Ac	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-156	Me(2-Pyr)N-	Ac	MeCar	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-157	Me(2-Pyr)N-	EtCar	EtCar	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-158	3-ClPhO-	H	H	-ch₂-s-	Me	H	H	H
1-159	3-CIPhO-	-CO-	-ch₂-s-	Me	H	H	H
1-160	5-PhPnO-	H	H	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-161	4-PhBuO-	H	H	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-162	6-PhHxO-	H	H	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-163	8-PhOcO-	H	H	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-164	BzO-	-CO-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-165	2-PhEtO-	-CO-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-166	3-PhPrO-	-CO-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-167	5-PhPnO-	-CO-	-ch₂-o-	Me	H	H	H

•· ··· ·

- 37 1. táblázat (folyt.)

Sz.	X	A	B	Y	R*	R²	R³	R⁵
1-168	6-PhHxO-	-CO-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-169	8-PhOcO-	-co-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-170	7-PhHpO-	-CO-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-171	3-FPhO-	-co-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-172	3-FPhO-	-cs-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-173	4-MeOPhO-	-co-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-174	4-MeOPhO-	-cs-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-175	3-(NMe₂)PhO-	H	H	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-176	3-(NMe₂)PhO-	H	H	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-177	3-(NMe₂)PhO-	-CO-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-178	4-(NMe₂)PhO-	-CS-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-179	4-PhPhO-	H	H	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-180	4-PhPhO-	-CO-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-181	4-PhPhO-	-CS-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-182	PhS-	H	H	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-183	PhN(Me)-	H	H	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-184	PhN(Me)-	-CO-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-185	(3-ClPh)N(Me)-	-CS-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-186	3-ClBzO-	H	H	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-187	3-CiBzO-	-CO-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-188	3-ClBzO-	-CS-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-189	3-ClBzO-	-CS-	-ch₂-o-	Me	H	H	Na
1-190	3-ClPhO-	H	H	-ch₂-o-	H	Et	H	H

• ···

1. táblázat (folyt.)

Sz .	X	A	B	Y	R¹	R²	R³	R⁵
1-191	3-ClPhO-	-CO-	-CH₂-O-	H	Et	H	H
1-192	3-ClPhO-	-cs-	-ch₂-o-	H	Et	H	H
1-193	3-ClPhO-	-CO-	-ch₂-o-	Pr	H	H	H
1-194	3-ClPhO-	-cs-	-ch₂-o-	Pr	H	Me	H
1-195	3-ClPhO-	-CO-	-ch₂-o-	iPr	H	H	H
1-196	3-CIPhO-	-cs-	-ch₂-o-	iPr	H	H	H
1-197	3-ClPhO-	-CO-	-ch₂-o-	Me	Me	H	H
1-198	3-ClPhO-	-CO-	-(CH₂)₂-O-	H	H	H	H
1-199	3-ClPhO-	-cs-	-(CH₂)₂-O-	H	H	H	H
1-200	3-ClPhO-	-CO-	-(CH₂)₃-O-	H	H	H	H
1-201	3-ClPhO-	-(CH₂)₂-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-202	3-MeOPhO-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-203	3-MeOPhO-	-cs-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-204	7-PhHpO-	H	H	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-205	PhO-	H	Me	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-206	3-ClPhO-	H	Me	-ch₂-o-	Me	H	H	H
1-207	4-PhPhO-	H	H	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-208	4-PhPhO-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H	H
1-209	4-PhPhO-	-cs-	-ch₂-o-	H	H	H	H

- 39 2. táblázat ·· ··«·

Sz.	X	A	B	Y	R¹	R²	R³	R^s
2-1	PhO-	H	H	-ch₂-o-	H	H	H	H
2-2	PhO-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H	H
2-3	3-ClPhO-	H	H	-ch₂-o-	Me	H	H	H
2-4	3-ClPhO-	-CS-	-ch₂-o-	Me	H	H	-CH₂OAc
2-5	3-CIBzO-	H	Me	-ch₂-o-	Me	H	H	H
2-6	4-BrPhO-	-CH₂SO₂-	-(CH₂)₄-O-	Me	Me	H	H
2-7	3-FPhO-	-(CH₂)₂-	-(CH₂)₃-O-	Pn	H	H	H
2-8	4-CF₃PhO-	H	H	-ch₂-o-	Me	H	OH	H
2-9	3-NO₂PhO-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H	-CH₂CO₂Bu
2-10	3-(3-MePh)PrO-	-CS-	-ch₂-o-	H	H	H	H
2-11	3,5-diMe-4HOBzO-	-COCO-	-ch₂-o-	Me	H	Me	H
2-12	2-(4-FPh)EtO-	-CO-	-ch₂-o-	Me	H	Me	H
2-13	3-(3,5-ditBu-4HOPh)PrO-	H	Ac	-ch₂-o-	Me	H	H	H
2-14	2-ClPhO-	H	MeCar	-ch₂-o-	Me	H	H	H

- 40 3. táblázat ···· • ·· • ···· • ·· ···· ····

Sz.	X	A	B	Y	R¹	R²	R³	R⁵
3-1	PhO-	H	H	-CH₂-O-	H	H	H	H
3-2	PhO-	-CO-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
3-3	3-ClPhO-	-CO-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
3-4	3-ClPhO-	Ac	Ac	-ch₂-o-	H	H	H	H
3-5	4-HO-2,3,5triMePhO-	H	H	-(CH₂)₂-O-	Me	Me	H	H
3-6	3-(4-ClPh)PrO-	H	PhCar	-ch₂-o-	iBu	H	H	2-CO₂HEt
3-7	2,5-diMePhO-	-CS-	-ch₂-o-	H	H	H	H
3-8	2,5-diMePhO-	-CS-	-ch₂-o-	H	H	Me	H
3-9	4-MeOPhO-	H	Me₂NCO-	-ch₂-o-	H	H	H	H
3-10	Ph	-CH₂CO-	-ch₂-o-	Pn	H	H	H
3-11	PhS-	H	H	-ch₂-o-	Me	H	H	H
3-12	PhS-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H	H
3-13	Me(2-Pyr)N-	H	H	-ch₂-o-	H	H	H	H
3-14	Me(2-Pyr)N-	-CS-	-ch₂-o-	Me	H	H	H

- 41 4. táblázat ’ ·· ···· • · · • · ·· ·

Sz.	X	A	B	Y	R*	R²	R³	R^s
4-1	PhO-	H	H	-ch₂-o-	Me	H	H	H
4-2	PhO-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H	H
4-3	PhS-	-co-	-ch₂-o-	H	H	H	H
4-4	PhS-	-cs-	-ch₂-o-	H	H	H	H
4-5	PhS-	H	Ac	-ch₂-o-	H	H	H	H
4-6	3-ClPhO-	H	H	-ch₂-	H	H	H	H
4-7	3-ClPhO-	H	EtCar	-ch₂-o-	Me	Me	-OMe	-CH₂OAc
4-8	Ph	-SO₂-	-ch₂-o-	Me	H	H	H
4-9	2-CF₃PhO-	H	PhO-	-ch₂-o-	H	H	H	H
4-10	4-Me₂NPhO-	-COCO-	-ch₂-o-	H	H	H	H
4-11	Me(2-Pyr)N-	H	H	-ch₂-o-	H	H	H	H
4-12	Me(2-Pyr)N-	-CO-	-(CH₂)₂-O-	H	H	H	2-CO₂HEt
4-13	Et(2-Pyr)N-	- CHjCO-	-ch₂-o-	Me	H	Cl	H
4-14	Pn(2-Pyr)N-	H	H	-ch₂-o-	H	H	OH	H

···

- 42 5. táblázat

Sz.	X	A	B	Y	R*	R²	R³
5-1	Ph	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H
5-2	PhO-	-cs-	-ch₂-o-	H	H	H
5-3	PhO-	H	H	-(CH₂)₄-O-	Me	Me	-OiPr
5-4	3-ClPhO-	-CO-	-ch₂-o-	Me	Me	H
5-5	4-ClBzO-	-CO-	-ch₂-o-	Me	H	H
5-6	2-(3-ClPh)EtO-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H
5-7	4-HOPhS-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H
5-8	3-CF₃PhO-	-ch₂co-	-ch₂-o-	H	H	H
5-9	3-CFjPhO-	-COCO-	-ch₂-o-	Bu	H	H
5-10	Ac(2-Pyr)N-	Ac	Ac	-ch₂-o-	H	H	H
5-11	Bz(2-Pyr)N-	H	Ac	-ch₂-o-	H	H	H
5-12	Bu(2-Pyr)N-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H
5-13	Me(2-Pyr)N-	-CH2SO2-	-ch₂-o-	Bu	H	H
5-14	3-(3,5-ditBu-4- HOPh)PrO-	-CO-	-(CH₂)₂-O-	H	H	H

- 43 6. táblázat

Sz.	X	A	B	Y	R*	R²	R³
6-1	Ph	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H
6-2	PhO-	-cs-	-ch₂-o-	H	H	H
6-3	PhO-	-cs-	-ch₂-o-	H	H	Cl
6-4	PhO-	-(CH₂)₂-	-(CH₂)₂-O-	Me	H	H
6-5	3-ClPhO-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H
6-6	4-HO-2,3,5triMePhO-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H
6-7	4-HO-2,3,5triMePhO-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	-OMe
6-8	PhS-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H
6-9	3-CFaPhO-	-CS-	-ch₂-o-	H	H	H
6-10	Me(2-Pyr)N-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H
6-11	Me(2-Pyr)N-	-cs-	-ch₂-o-	H	H	H
6-12	Me(2-Pyr)N-	-cs-	-(CH₂)j-O-	Me	Me	H
6-13	2-PyrS-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H
6-14	2-PyrS-	-CO-	-ch₂-o-	Me	Me	H

»· ·

- 44 7 · táblázat

Sz.	X	A	B	Y	R¹	R²	R³	Z
7-1	PhO-	H	H	-ch₂-o-	H	H	H	Z S NH Y O
7-2	PhO-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H	^<H-\ / /\ (m-) Ύ o
7-3	PhO-	-CS-	-ch₂-o-	H	H	H	/\ (m-) Ύ o
7-4	3-ClPhO-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H	/\ (m-) Y- o
7-5	3-ClPhO-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H	/\ (m-) Y^H o
7-6	3-ClPhO-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H	0 -^ch2, Λ N NH? 1 OH (m-)
7-7	3-ClPhO-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H	O A N NH? 1 OH (O-)
7-8	3-ClPhO-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H	-ch_2x o N—f / \ (m-) Y^H0

·<··

- 45 7. táblázat (folyt.)

Sz.	X	A B	Y	R¹	R²	R³	Z
7-9	3-ClPhO-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H	~^CH2s V^Ho
7-10	3-CF₃PhO-	-CO-	-ch₂-o-	H	H	H	! \ (m-) Y^H 0
7-11	4-PhBuO-	-co-	-ch₂-o-	H	H	H	ó -^C\|\|\ A N NH₂ OH (m-)
7-12	2-(3ClPh)EtO-	-(CH₂)₂-	-ch₂-o-	Me	Me	Me (E-)	O Λ N NH₂ 1 OH (m-)
7-13	Me(2Pyr)N-	-co-	-(CH₂)₄0-	H	H	H	O -^ch2, A N NH₂ 1 OH (m-)
7-14	2-PyrS-	-coco-	-ch₂-o-	H	H	H	~<^H2s O NCH₂CO₂Ei Π (m-) 0

• · · ·

-46A felsorolt vegyületek közül különösen előnyösnek tartjuk a következő sorszámúakat: 1-2., 1-4., 1-48., 1-49., 1-51., 1-64., 1-69., 1-79., 1-91., 1-92., 1-

93., 1-94., 1-95., 1-128., 1-158., 1-159., 1-160., 1-161., 1-162., 1-163., 1-164., 1-

165., 1-166., 1-167., 1-168., 1-169., 1-170., 1-171., 1-173., 1-176., 1-177., 1-

179., 1-180., 1-181., 1-184., 1-186., 1-187., 1-188., 1-189., 1-190., 1-191., 1-

192., 1-193., 1-195., 1-197., 1-200., 1-201., 1-204., 1-205., 1-206., 1-207., 1-208 és 1-209. Még előnyösebbek a következő sorszámú vegyületek: 1-2., 1-4., 1-51.,

1-64., 1-69., 1-79., 1-91., 1-93., 1-94., 1-95., 1-158., 1-159., 1-160., 1-161., 1-

162., 1-164., 1-169., 1-170., 1-173., 1-177., 1-179., 1-180., 1-181., 1-186., 1-

187., 1-188., 1-189., 1-190., 1-191., 1-192., 1-193., 1-195., 1-204., 1-205., 1-206 és 1-209. Méginkább előnyösek a következő sorszámú vegyületek: No. 1-2., 1-4.,

1-64., 1-91., 1-93., 1-94., 1-95., 1-159., 1-161., 1-162., 1-164., 1-173., 1-179., 1-

186., 1-191., 1-193., 1-195., 1-205 és 1-206.

A leginkább előnyösek a következő vegyületek:

1-2. 5-{4-[2-(3-fenil-2-hidroxi-propil-amino)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-

2,4-dion;

1-93. 5-{4-[2-(5-(3’-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-etoxi]-ben- zil} -tiazolidin-2,4-dion;

1-94. 5-{4-[2-(5-(3’-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-propoxi]-ben- zil}-tiazolidin-2,4-dion;

1-162. 5-{4-[2-(3-(6’-fenil-hexil-oxi)-2-hidroxi-propil-amino)-propoxi]-ben- zil}-tiazolidin-2,4-dion; és

1-191. 5- {4-[2-(5-(3 ’-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-butoxi]-ben- zil}-tiazolidin-2,4-dion.

A legutoljára felsorolt vegyületek közül különösen előnyösnak tartjuk az

1-2., 1-94. és 1-95. vegyületeket.

A találmány szerinti vegyületek az ilyen típusú vegyületek előállítására jól ismert módszerek bármelyikével előállíthatok. így például a találmány szerinti vegyületek előállíthatok a következő A., B., C. és F. reakcióvázlatokban bemuta• * · ·« · · ···· • · · · · · · * ·· · · · · · · * ····· ·· «· · ···· · ·· ·· · ·

-48gyeit.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen jeges hűtés hőmérséklete és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérséklettartományban dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 0,5 óra és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

A reagáltatást előnyösen hajtjuk végre szénhidrogén-tipusú vagy alkoholtípusú oldószerben 1 óra és 5 óra közötti reakcióidővel jeges hűtés hőmérséklete és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti tartományban. Méginkább előnyösen a reagáltatást benzolban 1 óra és 3 óra közötti reakcióidővel visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett fonalás közben hajtjuk végre a víztelenítés biztosítása céljából.

A2. lépés

Az A2. lépésben (R-4) általános képletü vegyületeket állítunk elő egy megfelelő (R-3) általános képletü vegyület redukálása útján.

A reagáltatást rendszerint hidrogénezéssel egy redukálószer vagy egy katalizátorjelenlétében hajtjuk végre.

Ha valamely (R-3) általános képletü vegyület hidrogénezését egy redukálószerrel végezzük, akkor redukálószerként használhatunk például fém-hidrideket, így például lítium-bór-hidridet, nátrium-bór-hidridet, nátrium-ciano-bór-hidridet, lítium-aluminium-hidridet vagy diizopropil-aluminium-hidridet.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket,

-49*· · ·· · · ···· • · · · · · « • ·· · ···· · • ···»· ·· ·· · • · b· · ·· · · ·· így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt és heptánt; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és hexametil-foszforsav-triamidot; alkoholokat, például a metanolt, etanolt és izopropanolt; vagy ezek közül az oldószerek közül bármelyik kettő vagy több elegyeit.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen a jeges hűtés hőmérséklete és melegítés, például visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás hőmérséklete közötti hőmérséklettartományban dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 0,5 óra és néhány nap közötti idő elegendőnek bizonyul.

A reagáltatást előnyösen alkohol-típusú oldószerben nátrium-bór-hidrid vagy nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében 1 óra és 1 nap közötti reakcióidővel jeges hűtés közben vagy jeges hűtés hőmérséklete és 50 °C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre.

Ha valamely (R-3) általános képletű vegyületet katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, akkor katalizátorként célszerűen katalitikus hidrogénezéshez hagyományosan hasznosított katalizátorokat, így például szénhordozós palládiumkatalizátort és platina-oxidot használhatunk.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt; amidokat, például a dimetil-formamidot és dimetil-acetamidot; alkoholokat, például a metanolt, etanolt és izopropanolt;

• · • · • ·· « • · · · · · · • ·· · ···· · • ····· ·· ·· · ···· « ·· ·· ··

-50szerves savak észtereit, például a metil-acetátot és etil-acetátot; vagy ezek közül az oldószerek közül bármelyik kettő vagy több elegyeit.

A3. lépés

Ebben a lépésben (R-5) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (R-4) általános képletú vegyületet alkilezünk, aralkilezünk, acilezünk vagy karbamoilezünk.

Az alkilezést és az aralkilezést általában úgy hajtjuk végre, hogy valamely (R-4) általános képletű vegyületet egy alkil-halogeniddel vagy aralkil-halogeniddel, vagy pedig egy alkán-szulfonsav vagy aril-szulfonsav (így például metán-szulfonsav, benzol-szulfonsav vagy toluol-szulfonsav) alkil- vagy aralkil-észterével reagáltatunk adott esetben egy savmegkötő anyag jelenlétében.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt és heptánt; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot; halogénezett szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, kloroformot és 1,2-diklór-etánt; a szulfolánt; vagy ezek közül az oldószerek közül bármelyik kettő vagy több elegyeit.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen a jeges hűtés hőmérséklete és melegítés, így például visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közötti hőmérsékleten dolgozunk végre. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mel• · • · · · · · · ···· ···« · • ····· · · ·· · ···· « · · · · · ·

- 51 lett 0,5 óra és néhány nap közötti idő elegendőnek bizonyul.

Az acilezést rendszerint savmegkötőanyag jelenlétében hajtjuk végre. A célszerűen alkalmazható acilezőszerek közé tartoznak acil-halogenidek és savanhidridek.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt és heptánt; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot; halogénezett szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, kloroformot és 1,2-diklór-etánt; a szulfolánt; vagy ezek közül az oldószerek közül bármelyik kettő vagy több elegyét.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen a jeges hűtés hőmérséklete és melegítés, így például visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közötti hőmérsékleten dolgozunk végre. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 0,5 óra és néhány nap közötti idő elegendőnek bizonyul.

Ha A és B közös csoportot alkot, azaz jelentése >CO=, >C=S, -C(=)-C(=O)-, -CH2C(=O)-, -SO2- vagy -CH2SO2- képletü csoport, akkor a reagáltatáshoz reagensként egy karbonilezőszert, például foszgént, trifoszgént, karbonil-diimidazolt, vagy pedig egy klór-hangyasav-észtert, így például klór-hangyasav-etil-észtert; egy tiokarbonilezőszert, így például tiofoszgént vagy tiokarbonil-diimidazolt; oxalil-kloridot; egy halogén-acetil-halogenidet, így például • · ··· · • ····· ·· ·· · • ο · · · ·· ·· ··

-52klór-acetil-kloridot vagy bróm-acetil-bromidot; szulfuril-kloridot; illetve egy halogén-metán-szulfonil-halogenidet, így például klór-metán-szulfonil-kloridot használunk.

A reagáltatást általában savmegkötőanyag jelenlétében vagy távollétében hajtjuk végre. Ha savmegkötő anyagot használunk, akkor ez lehet például egy szerves bázis, így például trietil-amin, diizopropil-etil-amin vagy piridin; vagy egy szervetlen bázis, így például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt és heptánt; halogénezett szénhidrogéneket, így például a kloroformot, metilén-kloridot, 1,2-diklór-etánt és széntetrakloridot; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és hexametil-foszforsav-triamidot; karbamid-származékokat, így például az N,N’-dimetil-imidazol-imidinont; szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot; nitrileket, így például az acetonitrilt és propionitrilt; szulfolánt; vagy ezek közül az oldószerek közül bármelyik kettő vagy több elegyét.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen a jeges hűtés hőmérséklete és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleteken dolgozhatunk, előnyösen a jeges hűtés hőmérséklete és 50 °C közötti hőmérséklettartományban. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösén a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban a legtöbb esetben 0,5 óra és 50 óra, előnyösebben 5 óra és 50 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

• · • ·· · • ·· · ···« · • ···«· ·· *· · ···· · ·· ·· · ·

B. reakcióvázlat

Ebben a reakcióvázlatban bizonyos specifikus találmány szerinti vegyületek előállítására mutatunk be különböző módszereket, ugyanolyan kiindulási anyagot használva, mint az A. reakció vázlatnál.

A B1-B3 reakció vázlatokban

X, A, B, RÍ, R², R^, n és Z jelentése a korábban megadott;

R jelentése egyenes vagy elágazó láncú, rövid szénláncú alkilcsoport, előnyösen 1-6, különösen előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például az R1 jelentése kapcsán felsorolt csoportok valamelyike, különösen metil- vagy etilcsoport;

Y² jelentése oxigénatom vagy kénatom;

Haló jelentése halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom; és Z’ jelentése (i), (ii), (iii) vagy (iv) általános képletű csoport, és ezekben a képletekben R5 jelentése trifenil-metilcsoport.

Bl. lépés

Ebben a lépésben (R-6) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (R-l) általános képletű vegyületet alkilezünk, aralkilezünk, acilezünk vagy karbamoilezünk. Ez a reagáltatás lényegében azonos az A reakcióvázlat A3. lépésében ismertetett reagáltatással, így azonos reakciókörülmények között azonos kiindulási vegyületekkel hajtható végre.

B2. lépés

Ebben a lépésben (R-8) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (R-6) általános képletű vegyületet valamely (R-7) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, adott esetben egy bázis jelenlétében. Ha B jelentése acil- vagy karbamoilcsoport, akkor előnyösen úgy járunk el, hogy először valamely (R-6) általános képletű vegyületet egy bázissal, így például nátriumhidriddel reagáltatjuk, majd az így kapott vegyületet visszük reakcióba valamely (R-7) általános képletű vegyülettel.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre.

• · · · · ·

-54Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt és heptánt; étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot; halogénezett szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, kloroformot és 1,2-diklór-etánt; a szulfolánt; vagy ezek közül az oldószerek közül bármelyik kettő vagy több elegyét.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem kritikus. Általában célszerűen a jeges hűtés hőmérséklete és melegítés hőmérséklete közötti tartományban dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban a legtöbb esetben 0,5 óra és néhány nap közötti idő elegendőnek bizonyul.

B3. lépés

Ebben a lépésben (R-9) általános képletú vegyületeket állítunk elő a (R-8) általános képletú vegyületek redukálás útján. Az e célra alkalmazható redukálószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott redukálószerek bármelyike azonos eredménnyel hasznosítható. Példaképpen megemlíthetünk fém-hidrideket, így például a nátrium-bór-hidridet, lítium-bór-hidridet, lítium-aluminium-hidridet és a diizobutil-aluminium-hidridet.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerű····

-55en alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt és heptánt; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és hexametil-foszforsav-triamidot; alkoholokat, például a metanolt, etanolt és izopropanolt; vagy ezek közül az oldószerek közül bármelyik kettő vagy több elegyeit.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen a jeges hűtés hőmérséklete és melegítés hőmérséklete közötti tartományban dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban a legtöbb esetben 0,5 óra és néhány nap közötti idő elegendőnek bizonyul.

A reagáltatást előnyösen egy alkohol-típusú oldószerben, lítium-bór-hidrid jelenlétében egy óra és egy nap közötti reakcióidővel szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti tartományban hajthatjuk végre.

B4 lépés

Ebben a lépésben (R-l 1) általános képletü vegyületeket állítunk elő úgy, hogy először valamely megfelelő (R-9) általános képletü vegyületet és (R-10) általános képletü vegyületet a jól ismert Mitsunobu-reakcióba [O. Mitsunobu: Synthesis, 1. oldal (1981)] visszük, majd a trifenil-metilcsoportot eltávolítjuk.

Az első lépésben a reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt és heptánt; halogénezett szénhidrogéneket, így például a kloroformot, metilén-kloridot és ·· ··· · ···· ···« · • ·4·· · · · ·· ···· · ·· ·· · ·

- 56szén-tetrakloridot, étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofüránt és dioxánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és hexametil-foszforsav-triamidot; vagy ezek közül az oldószerek közül bármelyik kettő vagy több elegyét.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen a jeges hűtés hőmérséklete és melegítés hőmérséklete közötti tartományban, előnyösebben a jeges hűtés hőmérsékletén vagy a jeges hűtés hőmérséklete és 60 °C közötti tartományban dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban a legtöbb esetben néhány óra és néhány nap, előnyösebben 5 óra és 3 nap közötti idő elegendőnek bizonyul.

A második lépésben általában úgy járunk el, hogy a kapott köztiterméket egy savval, például ecetsavval, trifluor-ecetsawal vagy hidrogén-kloriddal érintkeztetjük, adott esetben oldószer jelenlétében, vagy pedig a kapott köztiterméket katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá oldószerben.

Ha a reagáltatást úgy hajtjuk végre, hogy a kapott köztiterméket egy savval reagáltatjuk, adott esetben oldószer jelenlétében, akkor ezt szokásos módon, például a Green, T.W. által a “Protective Groups in Organic Synthesis” (a könyv megjelent a John Wiley & Sons kiadó gondozásában) és a McOmie, J. F. W. által “Protective Groups in Orgenic Chemistry” (a könyv megjelent a Plenum Press kiadó gondozásában) ismertetett módon hajtjuk végre.

Ha a képződött köztiterméket katalitikus hidrogénezési reakciónak vetjük alá oldószerben, akkor e célra az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott katalizátorok bármelyikét, így például szénhordozós palládiumkatalizátort hasznosíthatunk.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, *··« • » · · « · · • ·· · ···· · • ···· · · · · · · «··· · ν· ·· ··

-57illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt és heptánt; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt; alkoholokat, például a metanolt, etanolt és izopropanolt; savakat, így például a hangyasavat, ecetsavat és propionsavat; amidokat, így például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és hexametilfoszforsav-triamidot; vagy ezek közül az oldószerek közül bármelyik kettő vagy több elegyeit.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen a szobahőmérséklet és melegítés közötti tartományban dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok jellegétől függően. A legtöbb esetben azonban néhány óra és néhány nap, előnyösen 1 óra és 3 közötti idő elegendőnek bizonyul.

A reagáltatást atmoszférikus nyomáson vagy nyomás alatt, előnyösen szuperatmoszférikus nyomáson hajtjuk végre.

B5. lépés

A B5. lépésben (R-12) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (R-9) általános képletű vegyületet egy 4-fluor-benzaldehid-származékkal, így például 2-metoxi-4-fluor-benzaldehiddel vagy 3-metil-4-fluor-benzaldehiddel reagáltatunk bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt és heptánt; étereket, például a dietilétert, tetrahidrofuránt és dioxánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, di• · ♦«Μ· ··«· · ··· * ··«· · · · · · · ···· · ·· ·· ··

-58metil-acetamidot és hexametil-foszforsav-triamidot; vagy ezek közül az oldószerek közül bármelyik kettő vagy több elegyeit.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem kritikus. Általában célszerűen a jeges hűtés hőmérséklete és melegítés hőmérséklete közötti tartományban, előnyösebben jeges hűtés hőmérsékletén vagy jeges hűtés és 60 °C közötti tartományban dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban a legtöbb esetben néhány óra és néhány nap, előnyösebben 3 óra és 3 nap nap közötti idő elegendőnek bizonyul.

B6. lépés

Ebben a lépésben (R-13) általános képletü vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (R-12) általános képletü vegyületet tiazolidin-2,4-dionnal reagáltatunk.

A reagáltatást katalizátor jelenlétében vagy távollétében hajthatjuk végre. Ha a reagáltatást katalizátor jelenlétében hajtjuk végre, akkor célszerűen katalizátorként nátrium-acetátot, piperidinium-acetátot vagy piperidinium-benzoátot használunk.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt és heptánt; étereket, például a dietilétert, tetrahidrofuránt és dioxánt; alkoholokat, például a metanolt, etanolt és izopropanolt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és hexametil-foszforsav-triamidot; halogénezett szénhidrogéneket, például a diklór-metánt, kloroformot és 1,2-diklór-etánt; nitrileket, például az acetonitrilt és propionitrilt; észtereket, például az etil-formiátot és etil-acetátot; vagy ezek közül «· · · · ·· ·<«· • · · · · · · Λ · t · · <·· · • ···· · · · ·« ♦ ··«» ί ♦ * * · <· ·

- 59az oldószerek közül bármelyik kettő vagy több elegyét.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen a reagáltatást melegítés közben hajtjuk végre. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban a legtöbb esetben néhány óra és néhány nap közötti idő elegendőnek bizonyul.

B7. lépés

Ebben a lépésben (R-14) általános képletü vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (R-l 3) általános képletü vegyületet redukálásnak vetünk alá, például katalitikus hidrogénezéses reakcióban vagy egy fém-hidriddel végzett redukálás útján.

Ha valamely (R-l3) általános képletü vegyületet katalitikus hidrogénezésnek vetünk alá, katalizátorként az ilyen típusú reagáltatásokhoz szokásosan használt katalizátorok bármelyikét, így például szénhordozós palládiumkatalizátort hasznosíthatunk.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási vegyületekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt és heptánt; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt; alkoholokat, például a metanolt, etanolt és izopropanolt; savakat, például a hangyasavat, ecetsavat és propionsavat; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és hexametil-foszforsav-triamidot; vagy ezek közül az oldószerek közül bármelyik kettő vagy több elegyét.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen szobahőmérséklet és melegítés közötti hőmérséklettartományban dolgozunk. A reagáltatáshoz szüksé·· * • « · * · 9 » • · * · · ··· · • ···· 9 · · · · * «·«· « ·< ·’ ··

-60ges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok jellegétől függően. A legtöbb esetben azonban néhány óra és néhány nap, előnyösebben 1 óra és 3 nap közötti idő elegendőnek bizonyul.

Ha valamely (R-13) általános képletű vegyületet egy fém-hidriddel redukálásnak vetünk alá, akkor a reagáltatást a WO 93/1309 számú nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett módszer szerint hajtjuk végre.

B8. lépés

Ebben a lépésben (R-15) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely megfelelő (R-12) általános képletű vegyületet hidroxilaminnal reagáltatunk, majd redukálást végzünk.

Az (R-12) általános képletű vegyület és a hidroxilamin (hidrokloridsó) reagáltatását rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt és heptánt; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt; alkoholokat, például a metanolt, etanolt és izopropanolt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és hexametil-foszforsav-triamidot; halogénezett szénhidrogéneket, például a diklór-metánt, kloroformot és 1,2-diklór-etánt; nitrileket, például az acetonitrilt és propionitrilt; észtereket, például az etil-formiátot és etil-acetátot; aminokat, például a piridint és trietil-amint; vagy ezek közül az oldószerek közül bármelyik kettő vagy több elegyét.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen szobahőmérséklet és

-61 melegítés közötti hőmérsékletttartományban dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában a legtöbb esetben néhány óra és néhány nap, előnyösebben 1 óra és 3 nap közötti idő elegendőnek bizonyul.

A redukálást lényegében az A reakcióvázlat A2. lépésében ismertetett módon hajthatjuk végre, azonos reakciókörülményeket és reagenseket alkalmazva.

B9. lépés

Ebben a lépésben (R-16) általános képletú vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (R-15) általános képletú vegyületet trimetil-szilil-izocianáttal reagáltatunk.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt és heptánt; étereket, például a dietilétert, tetrahidrofuránt és dioxánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és hexametil-foszforsav-triamidot; halogénezett szénhidrogéneket, például a diklór-metánt, kloroformot és 1,2-diklór-etánt; nitrileket, például az acetonitrilt és propionitrilt; észtereket, például az etil-formiátot és etil-acetátot; vagy ezek közül az oldószerek közül bármelyik kettő vagy több elegyét.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen a jeges hűtés hőmérséklete és melegítés hőmérséklete közötti tartományban, előnyösebben jeges hűtés hőmérsékletén vagy jeges hűtés hőmérséklete és 60 °C közötti tartományban dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban a legtöbb esetben néhány óra és • · ··· · ···· ···· ·

-62néhány nap, előnyösebben 1 óra és 3 nap közötti idő elegendőnek bizonyul.

BIO, lépés

Ebben a lépésben (R-17) általános képletü vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (R-15) általános képletü vegyületet klór-karbonil-izocianáttal reagáltatunk.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt és heptánt; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és hexametil-foszforsav-triamidot; halogénezett szénhidrogéneket, például a diklór-metánt, kloroformot és 1,2-diklór-etánt; nitrileket, például az acetonitrilt és propionitrilt; észtereket, például az etil-formiátot és etil-acetátot; vagy ezek közül az oldószerek közül bármelyik kettő vagy több elegyét.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen jeges hűtés és melegítés közötti hőmérséklettartományban, előnyösebben jeges hűtés és 60 °C közötti tartományban dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok jellegétől függően. A legtöbb esetben azonban néhányszor 10 perc és 1 nap közötti idő elegendőnek bizonyul.

A C. reakcióvázlatban a (R-9) általános képletü vegyületek előállítására mutatunk be alternatív módszert a Bl. és B2. reakciólépésekben ismertetett módszerekhez képest. Ebben a reakcióvázlatban X, A, B, RÍ, R² és n jelentése a korábban megadott, míg Q jelentése alkoholok esetében alkalmazott védőcsoport, például terc-butil-dimetil-szililcsoport.

-63Cl. lépés

Ebben a lépésben (R-20) általános képletű vegyületeket állítunk elő egy megfelelő (R-18) általános képletű vegyület és egy megfelelő (R-19) általános képletű vegyület reagál tatása útján.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt és heptánt; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt; alkoholokat, például a metanolt, etanolt és izopropanolt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és hexametil-foszforsav-triamidot; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot és 1,2-diklór-etánt; nitrileket, például az acetonitrilt és propionitrilt; észtereket, például az etil-formiátot és etil-acetátot; vagy ezek közül az oldószerek közül bármelyik kettő vagy több elegyét.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen melegítés közben, előnyösen 50 °C-on vagy a reakció fonáspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok jellegétől függően. A legtöbb esetben azonban néhányszor 10 perc és néhány nap közötti idő elegendőnek bizonyul.

C2. lépés

Ebben a lépésben (R-21) általános képletű vegyületeket állítunk elő egy megfelelő (R-20) általános képletű vegyület alkilezése, aralkilezése, acilezése vagy karbamoilezése útján. Ezt a reagáltatást lényegében az A. reakcióvázlat A3. lépésében ismertetett módon hajthatjuk végre, azonos reakciókörülményeket és reagenseket alkalmazva.

·· · · ·

-64C3. lépés

Ebben a lépésben (R-9) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (R-21) általános képletű vegyület Q-védőcsoportját eltávolítjuk.

A reagáltatást rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy valamely (R-21) általános képletű vegyületet egy savval, például ecetsavval, trifluor-ecetsawal, hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-fluoriddal reagáltatunk, vagy pedig egy ilyen vegyületet fluoridionokat felszabadítani képes vegyülettel, például tributil-ammóniumfluoriddal érintkeztetünk, adott esetben egy oldószer jelenlétében, vagy pedig katalitikus hidrogénezést hajtunk végre oldószerben.

A sav vagy fluoridion jelenlétében végrehajtott reagáltatást - adott esetben oldószert is alkalmazva - szokásos módszerekkel, így például a Green, T. W. által a “Protective Groups in Organic Synthesis” (a könyv a John Wiley & Sons kiadó gondozásában jelent meg) vagy McOmie, J. F. W. által a “Protective Groups in Organic Chemistry” (a könyv a Plenum Press kiadó gondozásában jelent meg) könyvek valamelyikében leírt módon hajtjuk végre.

Ha valamely (R-21) általános képletű vegyületet katalitikus hidrogénezésnek vetünk alá, akkor e célra az ilyen típusú reagáltatásokhoz szokásosan használt katalizátorok bármelyikét, így például szénhordozós palládiumkatalizátort használhatunk.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt és heptánt; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt; alkoholokat, például a metanolt, etanolt és izopropanolt; savakat, például a hangyasavat, ecetsavat és propionsavat; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és hexametil-foszforsav-tri • · · · ·

-65 amidot; vagy ezek közül az oldószerek közül bármelyik kettő vagy több elegyét.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen szobahőmérséklet és melegítés közötti tartományban dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban a legtöbb esetben néhány óra és néhány nap, előnyösebben 1 óra és 3 nap közötti idő elegendőnek bizonyul.

A Cl. lépésben használt (R-19) általános képletű vegyületek előállíthatok a Cl. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban Rl, R^ és n jelentése a korábban megadott, míg Boc jelentése terc-butoxi-karbonilcsoport.

így tehát valamely (R-19) általános képletű vegyület előállítható úgy, hogy a C4. lépésben valamely (R-22) általános képletű vegyületet valamely (R-23) általános képletű N-(terc-butoxi-karbonilezett)-származékká alakítunk, majd a C5. lépésben O-szililezést végzünk, és végül egy így kapott (R-24) általános képletű vegyület terc-butoxi-karbonilcsoportját a C6. lépésben eltávolítjuk. Az említett lépéseket szokásos módszerekkel, így például a Green, T. W. által a “Protective Groups in Organic Synthesis” (a könyv a John Wiley & Sons kiadó gondozásában jelent meg) vagy McOmie, J. F. W. által a “Protective Groups in Organic Chemistry” (a könyv a Plenum Press kiadó gondozásában jelent meg) könyvek valamelyikében leírt módon hajtjuk végre.

A D reakcióvázlatban a (R-27) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be. Ezek a vegyületek tulajdonképpen olyan (R-6) általános képletű vegyületek, amelyeknél A és B együttesen karbonilcsoportot jelent. A (R-27) általános képletű vegyületek a B reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozatban kerülnek felhasználásra. A D reakcióvázlatban X és Boc jelentése a korábban megadott.

• ·· · • · · · · · · • · · · · · • · · · ···· • ····« · · · · a ···· · ·· ·· ··

-66Dl. lépés

Ebben a lépésben (R-26) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (R-25) általános képletű vegyületet először nátrium-hidriddel reagáltatunk, majd az így képződött köztiterméket valamely (R-18) általános képletű vegyülettel visszük reakcióba.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt és heptánt; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és hexametil-foszforsav-triamidot; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot és 1,2-diklór-etánt; nitrileket, például az acetonitrilt és propionitrilt; észtereket, például az etil-formiátot és etil-acetátot; vagy ezek közül az oldószerek közül bármelyik kettő vagy több elegyét. Előnyösnek tartjuk amidok használatát.

A korábbiakban említett két lépés közül az elsőt széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen a jeges hűtés és melegítés közötti tartományban dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok jellegétől függően. A legtöbb esetben azonban 0,5 óra és 5 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

A korábban említett második lépés végrehajtása során ugyancsak széles hőmérséklettartományban dolgozhatunk, a pontos reakcióhőmérséklet itt sem lényeges. Általában célszerűen szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok jellegétől függően. A legtöbb esetben azonban egy óra és néhány nap • · ·

-67közötti idő elegendőnek bizonyul.

D2. lépés

Ebben a lépésben (R-27) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (R-26) általános képletű vegyület terc-butoxi-karbonilcsoportját eltávolítjuk szokásos módon, például a Green, T. W. által a “Protective Groups in Organic Synthesis” (a könyv a John Wiley & Sons kiadó gondozásában jelent meg) vagy McOmie, J. F. W. által a “Protective Groups in Organic Chemistry” (a könyv a Plenum Press kiadó gondozásában jelent meg) könyvek valamelyikében leírt módszerek valamelyikével.

Az E reakcióvázlatban az (R-l) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be. Ezek a vegyületek a korábbiakban említett A és B reakcióvázlatok szerinti reagáltatássorozatnál kiindulási anyagok. Az E reakcióvázlatban X és Haló jelentése a korábban megadott.

El. lépés

Ebben a lépésben (R-30) általános képletű vegyületeket állítunk elő egy megfelelő (R-29) általános képletű vegyület és egy megfelelő (R-28) általános képletű vegyület reagáltatása útján. A reagáltatást adott esetben bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható bázis jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan használt bázizok bármelyike azonos eredménnyel hasznosítható. Példaképpen megemlíthetünk alkálifém-karbonátokat, így például nátrium-karbonátot és kálium-karbonátot; alkálifém-hidrogén-karbonátokat, például nátrium-hidrogén-karbonátot; alkálifémhidrideket, például nátrium-hidridet.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt és heptánt; étereket, például a dietil** * · ♦ ·· ««« • · · · · · J • · · « ··«· · • ···· V « · «· , ···· · ·· · · * ·

-68 étert, tetrahidrofuránt és dioxánt; alkoholokat, például a metanolt, etanolt és izopropanolt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és hexametil-foszforsav-triamidot; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot és 1,2-diklór-etánt; nitrileket, például az acetonitrilt és propionitrilt; észtereket, például az etil-formiátot és etil-acetátot; vagy ezek közül az oldószerek közül bármelyik kettő vagy több elegyét.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen szobahó'mérséklet és melegítés közötti tartományban dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok jellegétől függően. A legtöbb esetben azonban néhányszor 10 perc és néhány nap közötti idő elegendőnek bizonyul.

E2. lépés

Ebben a lépésben (R-l) általános képletü vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (R-30) általános képletü vegyületet ammóniával reagáltatunk.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt és heptánt; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt; alkoholokat, például a metanolt, etanolt és izopropanolt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és hexametil-foszforsav-triamidot; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot és 1,2-diklór-etánt; nitrileket, például az acetonitrilt és propionitrilt; észtereket, például az etil-formiátot és etil-acetátot; a vizet; vagy ezek közül az oldószerek közül bármelyik kettő vagy több elegyét.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos •« · *4· ·

-69reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen a szobahőmérséklet és melegítés közötti tartományban dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban a legtöbb esetben néhányszor 10 perc és néhány óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

A reagáltatást végrehajthatjuk egyaránt atmoszférikus nyomáson vagy lezárt csőben.

E3. lépés

Ebben a lépésben (R-31) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (R-30) általános képletű vegyületet egy alkálifém-aziddal, így például lítium-aziddal, nátrium-aziddal vagy kálium-aziddal reagáltatunk. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt és heptánt; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt; alkoholokat, például a metanolt, etanolt és izopropanolt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és hexametil-foszforsav-triamidot; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot és 1,2-diklór-etánt; nitrileket, például az acetonitrilt és propionitrilt; észtereket, például az etil-formiátot és etil-acetátot; vagy ezek közül az oldószerek közül bármelyik kettő vagy több elegyét.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen a szobahőmérséklet és a melegítés közötti tartományban dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban a *· ·

-70legtöbb esetben néhányszor 10 perc és néhány nap közötti idő elegendőnek bizonyul.

E4. lépés

Ebben a lépésben (R-l) általános képletú vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (R-31) általános képletú vegyületet lítium-aluminium-hidriddel reagáltatunk vagy pedig egy (R-31) általános képletú vegyületet katalitikus hidrogénezési reakciónak vetünk alá.

A (R-31) általános képletú vegyületnek a lítium-aluminium-hidriddel végzett reagáltatását rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt és heptánt; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt; vagy ezek közül az oldószerek közül bármelyik kettő vagy több elegyét.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen jeges hűtés hőmérséklete és melegítés közötti tartományban dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban a legtöbb esetben néhányszor 10 perc és egy nap közötti idő elegendőnek bizonyul.

Ha valamely (R-31) általános képletü vegyületet katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, akkor e célra hagyományos hidrogénező katalizátorokat, így például szénhordozós palládiumkatalizátort és platina-oxidot használhatunk.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerű • ·· ·

-71 en alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt és heptánt; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt; alkoholokat, például a metanolt, etanolt és izopropanolt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és hexametil-foszforsav-triamidot; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot és 1,2-diklór-etánt; nitrileket, például az acetonitrilt és propionitrilt; észtereket, például az etil-formiátot és etil-acetátot; vagy ezek közül az oldószerek közül bármelyik kettő vagy több elegyét.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen a szobahőmérséklet és melegítés közötti tartományban dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban a legtöbb esetben néhányszor 10 perc és néhány óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

A reagáltatást általában atmoszférikus nyomáson vagy nyomás alatt, előnyösen szuperatmoszférikus nyomáson hajtjuk végre.

Az F reakcióvázlatban alternatív módszert ismertetünk a (R-36) általános képletű vegyületek - amelyek a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotják - előállítására. Ebben a reakcióvázlatban X, A, B, R¹, R², R³, Y², R, n és Haló jelentése a korábban megadott.

FI. lépés

Ebben a lépésben (R-32) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy (R-9) általános képletű vegyületet egy fluorozott 4-nitro-benzollal reagáltatunk bázis jelenlétében.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerű

-72en alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt, hexánt és heptánt; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és hexametil-foszforsav-triamidot; vagy ezek közül az oldószerek közül bármelyik kettő vagy több elegyeit.

A reagál tatáshoz használandó bázis jellegét illetően sincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra. így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott bázisok bármelyike azonos eredménnyel hasznosítható. A célszerűen alkalmazható bázisokra példaképpen megemlíthetjük a nátrium-hidridet, kálium-hidridet, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, butil-lítiumot és lítium-diizopropil-amidot.

A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen a jeges hűtés hőmérséklete és melegítés közötti tartományban dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok jellegétől függően. Általában azonban a legtöbb esetben egy óra és néhány nap közötti idő elegendőnek bizonyul.

F2. lépés

Ebben a lépésben (R-33) általános képletü vegyületeket állítunk elő a megfelelő (R-32) általános képletü vegyületek redukálása újtán.

A reagáltatást végrehajthajtjuk szokásos katalitikus hidrogénezéssel vagy a nitrocsoport redukálására szokásosan alkalmazott egyéb módszerekkel, így például cink és ecetsav vagy ón és sósav kombinációját alkalmazó módszerekkel.

F3. lépés

Ebben a lépésben (R-34) általános képletü vegyületeket állítunk elő úgy, hogy a megfelelő (R-33) általános képletü vegyületeket Meerwein-féle arilezési reakciónak vetjük alá. A reagáltatást általában végrehajthatjuk a Sho 55-22657 számú japán közrebocsátási iratban (Kokai) ismertetett módszerrel vagy pedig az Oae, S. és munkatársai által a Bull. Chem. Soc. Jpn., 53, 1065 (1980) szakíró • ·

-73dalmi helyen ismertetett módszerrel.

F4. lépés

Ebben a lépésben (R-35) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (R-34) általános képletű vegyületet egy (R-37) általános képletű vegyülettel - a képletben jelentése oxigén- vagy kénatom) - reagáltatunk. Egy így kapott (R-35) általános képletű vegyület izolálható, de felhasználható izolálás nélkül az F5. lépésben.

F5. lépés

Ebben a lépésben (R-36) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (R-35) általános képletű vegyületet savkatalizált hidrolízises reakcióba viszünk. Az F4. és F5. lépések szerinti reagáltatásokat végrehajthatjuk a Sho 55-22657 számú japán közrebocsátási iratban (Kokai) ismertetett módszerrel.

A fentiekben ismertetett reagáltatások bármelyikének befejezése után a képződött célvegyületeket szokásos módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk, így például oszlopkromatografálást, átkristályosítást vagy átcsapatást vagy ezeknek a módszereknek a tetszőleges kombinációját alkalmazva. így például egy célszerű elkülönítési módszer értelmében a reakcióelegyet extrahálásnak vetjük alá egy megfelelő oldószer hozzáadása útján, majd a képződött extraktumból az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot ezután oszlopkromatografálásnak vetjük alá, például szilikagélen, a kívánt tiszta célvegyületet kapva.

A találmány szerinti vegyületek kiváló hipoglikémiás aktivitást mutatnak genetikailag diabetikus állatokat alkalmazó kísérleti rendszerben. így feltételezhetően a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók diabétesz, diabetikus komplikációk, hiperlipidémia, elhízással kapcsolatos magas vérnyomás és oszteoporózis kezelésére és/vagy megelőzésére.

A találmány szerinti vegyületek a legkülönbözőbb formában adhatók be a szervezetbe, a kezelendő rendellenességtől és a beteg állapotától függően, miként • ·

-74ez a szakember számára jól ismert. így például a találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk orálisan, tabletták, kapszulák, granulák, porok vagy szirupok formájában; vagy pedig parenterálisan, például injekciók (intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután beadásra alkalmas injekciók), csepegtető infúziós készítmények vagy kúpok formájában. A szem membránjainak kezelés céljából a találmány szerinti vegyületekből készíthetünk szemcseppeket vagy szemkenőcsöket is. Ezeket a gyógyászati készítményeket a szakirodalomból jól ismert módszerekkel állíthatjuk elő, a találmány szerinti hatóanyagokat szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal, így például hígítóanyagokkal, kötőanyagokkal, szétesést elősegítő anyagokkal, csúsztatókkal, ízesítőszerekkel, szolubilizálószerekkel, szuszpendálószerekkel, emulgeálószerekkel vagy bevonószerekkel kezelve. Bár a konkrét esetben alkalmazott dózis függ többek között a beteg szimptómáitól, korától és testtömegétől, továbbá a kezelendő vagy megelőzendő megbetegedés jellegétől és súlyosságától, a hatóanyag beadásának módjától és formájától, diabétesz, diabetikus komplikációk és/vagy hiperlipémia kezelése esetén felnőtt ember esetében a napi ajánlott dózis a hatóanyagra vonatkoztatva 0,01 mg és 2000 mg közötti, egyszeri vagy többszöri beadással.

A találmány szerinti vegyületek aktivitását a következő kísérleti példákban kívánjuk bemutatni.

1. kísérleti példa

Hipoglikémiás aktivitás

Kísérleti állatokként KK-törzsbe tartozó hiperglikémiás hím egereket használunk, amelyek testtömege több, mint 40 g. Mindegyik állatnak orálisan beadjuk a kísérleti vegyületet a következő 8. táblázatban megadott mennyiségekben, majd 18 órán át az állatokat szabadon táplálkozni hagyjuk. Ezt követően altatás közben farki vénájukból vérmintát veszünk, majd a vér glükóz-szintjét (rövidítéssel: BGL) meghatározzuk glükóz-analizátort alkalmazva (például a Mitsubishi Kaséi Co. által GL-101 néven vagy a Shino Test Co. által Glucoroder néven forgalmazott berendezést használva). A vér glükóztartalmát csökkentő arányt a következő • · · · • · · • · · ·· · · · ·♦· egyenlet alapján számítjuk ki:

glükózszintet csökkentő arány (%) = [(BGL_S - BGL|)/BGLs] · 100 ahol:

BGL_S a csak oldószert, de hatóanyagot nem kapott csoportban a BGL;

BGLf a kísérleti vegyülettel kezelt csoportban a BGL.

A kapott eredményeket a 8. táblázatban adjuk meg. Ebben a táblázatban mindegyik találmány szerinti vegyületet a következőkben ismertetésre kerülő példák sorszámával azonosítunk.

8. Táblázat

Az előállítási példa sorszáma	Dózis (mg/kg)	Glükózszint csökkentési aránya
1.	1	28,5
6.	1	19,2
7.	1	36,3
11.	1	24,3
13.	1	29,9
15.	1	19,1
18.	1	10,5
19.	1	15,8
20.	1	37,9
22.	1	14,3
28.	1	13,6
29.	1	18,1
31. (kevésbé poláros)	1	21,6
35.	1	13,5
36. (poláros)	1	13,7
41.	1	18,2
45. (poláros)	1	23,9
45. (kevésbé poláros)	1	27,2

« ·

Az előállítási példa sorszáma	Dózis (mg/kg)	Glükózszint csökkentési aránya
47. (poláros)	1	34,7
50. (kevésbé poláros)	1	17,5
51. (poláros)	1	20,8

Miként a 8. táblázatból látható, a találmány szerinti vegyületek kiváló hatá súak.

2. kísérleti példa

Aldóz-reduktáz inhibitálása

Hyman, S. és Kinoshita, J. H. által a J. Bioi. Chem. 240, 877 (1965) szakirodalmi helyen, illetve az Inagaki, K., Miwa, I. és Okuda, J. által az Arch. Biochem. Biophys. 316, 337 (1982) szakirodalmi helyen ismertetett módszerek segítségével borjú-szemlencséből aldóz-reduktázt szeparálunk, majd részleges tisztításnak vetünk alá, ezt követően pedig aktivitását fotometrikusan meghatározzuk a Varma és munkatársai által a Biochem. Pharmac., 25, 2505 (1976) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. Az enzim-aktivitás gátlását a találmány szerinti vegyületek esetében 5 pg/ml koncentrációnál mérjük. A kapott eredményeket a 9. táblázatban adjuk meg.

9. Táblázat

Az előállítási példa sorszáma	Gátlás (%) 5 pg/ml koncentrációban	IC50 (úg/ml)
1.	89,6	0,11
2.	63,2	2,8
4.	84,5	1,1
8.	67,2	2,2
10. (kevésbé poláros)	60,1	2,0
10. (poláros)	88,3	0,40
16.	59,2	3,3
19.	56,1	3,9
20.	69,1	1,8

Az előállítási példa sorszáma	Gátlás (%) 5 pg/ml koncentrációban	IC50 (pg/ml)
21.	58,7	2,5
22.	70,1	1,7
23.	70,7	1,6
24. (kevésbé poláros)	71,7	0,98
25. (kevésbé poláros)	57,1	2,0
25. (poláros)	82,0	0,22
26.	74,2	0,55
27.	54,9	1,9
30.	68,6	1,8
31. (kevésbé poláros)	67,8	1,9
31. (poláros)	88,1	0,42
32.	54,6	2,9
33.	85,5	0,32
34.	62,0	1,9
37.	55,2	3,9
38.	80,1	0,71
40.	80,9	0,87
41.	57,4	3,2
42.	74,0	0,95
43.	65,9	0,61
46.	61	2,9
47. (kevésbé poláros)	57,6	1,6
47. (poláros)	86,6	0,23
49.	77,8	0,49
50.	-	0,32
52.	72,8	0,94
53.	77,6	1,1
54.	69,1	1,0
55.	62,7	1,4

............

^:·;· '·..*· · ··· ·· • ·· ·· ··

3. kísérleti példa

Toxicitás

A találmány szerinti vegyületek toxicitását 5-5 állatból álló csoportokba osztott hím M344 patkányokon vizsgáljuk. A kísérleti vegyületet mindegyik kísérleti állatnak orálisan adjuk be két héten át napi 50 mg/tesstömegkg dózisban. A felhasznált kísérleti vegyületek a 20., 45. (poláros, kevésbé poláros) és 47. (poláros) példák szerinti vegyületek. Az állatokat az ezután következő két héten át megfigyeljük, mely időszakban nem mutattak olyan abnormalitást, ami a kísérleti vegyületeknek tudható be. Hematológiai vizsgálatok során a vörösvérsejtszámban csak enyhe csökkenés észlelhető, amely a 45. példa (kevésbé poláros) szerinti vegyületnek tudható be. Figyelembe véve azt a tényt, hogy mindegyik kísérleti állat meglehetősen nagy dózist kapott, a 0 %-os mortalitási arány jelzi, hogy a találmány szerinti vegyületeknek igen csekély a toxicitásuk.

így a találmány szerinti vegyületek esetében a kiváló aktivitás rendkívül alacsony toxicitással párosul, mely tény ezeket a vegyületeket ideálissá teszi gyógyászati felhasználásra.

A találmányt a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban megadott vegyületszámok megfelelnek a korábbi 1-7. táblázatban használt számokkal. Egyes kiindulási anyagok előállítását referenciapéldákban ismertetjük. A fajlagos forgatóképességi adatokat szobahőmérsékleten végzett mérések során kaptuk.

1. példa

5-{4-[2-(5-(3’-Klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-94. vegyület)

Jeges hűtés közben 330 mg, a 6. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-{4-[2-(5-(3’-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-propoxi]-benzil}-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-dionhoz hozzáadunk 3 ml trifluor-ecetsavat, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet semlegesítjük vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adago-

• ·· ·

-79lása útján, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az extraktumból ezután az etil-acetátot eltávolítjuk csökkentett nyomáson végzett bepárlás útján, majd az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:3 térfogatarányú elegyét használva. így 160 mg mennyiségben az 50,9-52,5 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,45 (vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, futtatószerként etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyét használva).

2, példa

5-{4-[2-(3-(3’-Klór-fenoxi)-2-hidroxi-propil-amino)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-92. vegyület)

Jeges hűtés közben 100 mg, a 13. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(3-klór-fenoxi)-2-hidroxi-propil-amin és 139 mg 5-[4-(2-oxo-propoxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion 3 ml vízmentes metanollal készült oldatához hozzáadunk 149 mg nátrium-ciano-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd vízbe öntjük, és az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert ezután az extraktumból csökkentett nyomáson végzett bepárlással eltávolítjuk, majd az így kapott maradékot szilikagélen vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtató szerként etil-acetát és etanol 8:1 térfogatarányú elegyét használva. így 92 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,30, vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, futtatószerként etil-acetát és etanol 10:1 térfogatarányú elegyével.

3. példa

5-{4-[2-(3-Fenoxi-2-hídroxi-propil-amino)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-16. vegyület)

• ···

-80Α 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,98 g, a 15. referenciapéldában ismertetett módon előállított

3-fenoxi-2-hidroxi-propil-amint, 3,39 g 5-[4-(2-oxo-propoxi)-benzil-tiazolidin-

2,4-diont, 1,11 g nátrium-ciano-bór-hidridet és 60 ml vízmentes metanolt használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,92 g mennyiségben a 64-68 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

4. példa

5-{4-[2-(5-Fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-48. vegyidet)

500 mg, a 3. példában ismertetett módon előállított 5-{4-[2-(3-fenoxi-2-hidroxi-propil-amino)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 211 mg Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezt követően a dimetil-formamidot a reakcióelegyből csökkentett nyomáson végzett bepárlással eltávolítjuk, majd a maradékhoz vizet adunk, és az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és hexán 1:1 és 2:1 közötti térfogatarányú elegyeivel.

így 410 mg mennyiségben az 54-56 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

5. példa

5-{4-[2-(3-(3’-Klór-fenoxi)-hidroxi-propil-amino)-etoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-91. vegyidet)

A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 600 mg, a

13. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(3-klór-fenoxi)-2-hidroxi····

- 81 -propil-amint, 800 mg, a 20. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-[4-(2-oxo-etoxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-diont, 570 mg nátrium-ciano-bór-hidridet és 40 ml vízmentes metanolt használva 180 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet állíthatjuk elő, amelynek Rf-értéke 0,35 vékonyrétegkromatográfíásan meghatározva szilikagélen, etanol és etil-acetát 1:4 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

6. példa

5-{4-[2-(5-(3’-Klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-etoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-93. vegyület)

A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 180 mg, az 5. példában ismertetett módon előállított 5-{4-[2-(3-(3’-klór-fenoxi)-hidroxipropil-amino)-etoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-diont, 65 mg N,N’-karbonildiimidazolt és 10 ml vízmentes dimetil-formamidot használva 53 mg mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő, amelynek olvadáspontja 58-63 °C, illetve Rf-értéke 0,27 vékonyrétegkromatográfíásan meghatározva szilikagélen, etilacetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegy ével mint futtatószerrel.

7. példa

5-{4-[2-(3-Fenil-2-hidroxi-propil-amino)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-2. vegyület)

550 mg, a 17. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-fenil-2-hidroxi-propil-amin és 1,0 g 5-[4-(2-oxo-propoxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion 30 ml vízmentes benzollal készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, miközben a vizet eltávolítjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a kapott olajos terméket 20 ml vízmentes metanolban feloldjuk. Az így kapott oldathoz jeges hűtés közben 670 mg nátrium-ciano-bór-hidridet adunk, majd a reakcióelegyet nitrogéngázáramban 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk.

• ·

-82··· • · «·

Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett bepárlással az oldószert eltávolítjuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 5:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül etil-acetátból végzett kristályosítás után 590 mg mennyiségben a 145-152 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

8. példa

5-{4-[2-(5-Benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-4. vegyület)

A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 300 mg, a

7. példában ismertetett módon előállított 5-{4-[2-(3-fenil-2-hidroxi-propil-amino)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-diont, 120 mg Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 10 ml vízmentes dimetil-formamidot használva a cím szerinti vegyületnek megfelelő nyers terméket kapjuk, amelyet szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:2 térfogatarányú elegyét használva. így 200 mg mennyiségben a 60-70 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

9. példa

5-{4-[2-(3-(3’-Klór-fenoxi-metil)-2-hidroxi-propil-amino)-propil-tio]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-158. vegyület)

A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 1,0 g, a

13. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(3-klór-fenoxi)-2-hidroxi-propil-amint, 1,5 g, a 18. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-[4-(2-oxo-propil-tio)-benzil]-tiazolidin-2,4-diont, 940 mg nátrium-ciano-bór-hidridet és 30 ml vízmentes metanolt használva a cím szerinti vegyületnek megfelelő nyers terméket kapjuk. Ezt azután szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,52 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,44 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil« · • ·

- 83 acetát és etanol 10:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

10. példa

5-{4-[2-(5-(3’-Klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazoIidin-3-il)-propil-tio]-beiizil}-tiazolidin-2,4-dion (1-159. vegyület)

A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 300 mg, a 9. példában ismertetett módon előállított 5-{4-[2-(3-(3’-klór-fenoxi-metil)-2-hidroxi-propil-amino)-propil-tio]-benzil}-tiazolidin-2,4-diont, 470 mg N,N’-karbonil-diimidazolt és 20 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. A kapott nyers terméket felvisszük szilikagélt tartalmazó kromatográfiás oszlopra, majd etil-acetát és hexán 3:2 térfogatarányú elegyével eluálunk. Ekkor egy erősebben poláros és egy kevésbé poláros diasztereomert kapunk külön-külön. A megfelelő diasztereomereket ezután tisztításnak vetjük alá, fordított fázisú preparativ nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás útján, e célra az YMC Co. cég által forgalmazott, YMC-Pack ODS-A márkanevű oszlopot, illetve eluálószerként acetonitril, víz, ecetsav és trietil-amin 100:100:1:1 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor az erősebben poláros diasztereomerből 110 mg mennyiségben olyan cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek Rf-értéke 0,15 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel. Ugyanakkor a kevésbé poláros diasztereomerből 120 mg mennyiségben olyan cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek Rf-értéke 0,25 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

11. példa

5-[4-{2(R)-[5(S)-(3-Klór-fenoxi-meti])-2-oxo-oxazolidin-3-il)-propoxi]-benziI}-tiazolidin-2,4-dion (1-94. vegyület)

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 0,96 g, a 29. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-[4-{2(R)-[5(S)-(3-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propoxi}-benzil]-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont, 4 ml metilén-kloridot és 4 ml trifluor-ecetsavat használunk. így • · · . . ......;

· ·· .. ..

-840,52 g mennyiségben a 48-53 °C olvadáspontú (meglágyul) cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]_D=-54,0 ⁰ (metanol, c= 1,000).

12. példa

5-[4-{2(S)-[5(R)-(3-Klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidm-3-il)-propoxi]-benziI}-tiazolidin-2,4-dion (1-94. vegyület)

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 0,73 g, a 37. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-[4-{2(S)-[5(R)-(3-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propoxi}-benzil]-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont, 4 ml metilén-kloridot és 4 ml trifluor-ecetsavat használunk. így 0,39 g mennyiségben az 55-60 °C olvadáspontú (meglágyul) cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]_D=-52,4 ⁰ (metanol, c=0,990).

13. példa

5-[4-{2(S)-[5(S)-(3-Klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-94. vegyület)

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 286 mg, a 41. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-[4-{2(S)-[5(S)-(3-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propoxi}-benzil]-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont, 1 ml metilén-kloridot és 1 ml trifluor-ecetsavat használunk, így 150 mg mennyiségben az 54-56 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]_D=+41,8 ⁰ (metanol, c=0,975).

14. példa

5-[4-{2(R)-[5(R)-(3-Klór-fenoxi-metü)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-94. vegyület)

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 0,57 g, a 45. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-[4-{2(R)-[5(R)-(3-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propoxi}-benzil]-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont, 2 ml trifluor-ecetsavat és 2 ml metilén-kloridot használunk. így 280 mg mennyiségben az 52-53 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk, • ··· »· · · ·· ·»·· • · ··· · • · · · *· ··

- 85 amelynek fajlagos forgatóképessége [a]_D= -39,7 ⁰ (metanol, c=0,965).

15. példa

5-{4-[2-(3-Benzil-oxi)-2-hidroxi-propil-amino)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-64. vegyület)

A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 545 mg, a 48. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(benzil-oxi)-2-hidroxi-propil-amint, 700 mg 5-[4-(2-oxo-propoxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-diont, 470 mg nátrium-ciano-bór-hidridet és 60 ml vízmentes metanolt használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és etanol 10:5 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. Az így kapott terméket ezután tovább tisztítjuk fordított fázisú preparativ nagy felbontóképességű folyadékkromatografálással, e célra az YMC Co. cég YMC-Pack ODS-A márkanevű oszlopát, illetve acetonitril, víz, ecetsav és trietil-amin 50:50:1:1 térfogatarányú elegyét mint eluálószert használva. így 130 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan halvány sárga üveges csapadék formájában, amelynek Rf-értéke 0,16 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és etanol 10:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

16. példa

5-{4-[2-(3-(5’-Fenil-pentil-oxi)-2-hidroxí-propil-amino)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-160. vegyület)

A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 820 mg, az 51. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(5-fenil-pentil-oxi)-2-hidroxi-propil-amint, 840 mg 5-[4-(2-oxo-propoxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-diont, 540 mg nátrium-ciano-bór-hidridet és 80 ml vízmentes metanolt használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és etanol 10:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. Az így kapott terméket ezután tovább tisztítjuk fordított fázisú preparativ nagy felbontóképességű folyadékkromatografálással, e célra az YMC ·♦ ·»··

- 86Co. cég YMC-Pack ODS-A márkanevű oszlopát, illetve acetonitril, víz, ecetsav és trietil-amin 50:50:1:1 térfogatarányú elegyét mint eluálószert használva. így 250 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan halványsárga olaj formájában, amelynek Rf-értéke 0,35 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és etanol 5:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

17. példa

5-{4-[2-(3-(3’-Fenil-propoxi)-2-hidroxi-propil-amino)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-74. vegyidet)

A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 720 mg, az 54. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(3-fenil-propoxi)-2-hidroxi-propil-amint, 800 mg 5-[4-(2-oxo-propoxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-diont, 540 mg nátrium-ciano-bór-hidridet és 70 ml vízmentes metanolt használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és etanol 10:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. Az így kapott terméket ezután tovább tisztítjuk fordított fázisú preparativ nagy felbontóképességű folyadékkromatografálással, e célra az YMC Co. cég YMC-Pack ODS-A márkanevű oszlopát, illetve acetonitril, víz, ecetsav és trietil-amin 50:50:1:1 térfogatarányú elegyét mint eluálószert használva. így 380 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan halvány sárga üveges csapadék formájában, amelynek Rf-értéke 0,29 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és etanol 5:1 térfogatarányú elegyével mint futtató szerrel.

18. példa

5-{4-[2-(3-(2’-Fenil-etoxi)-2-hidroxi-propoxí-amino)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-69. vegyidet)

A 2 példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 0,76 g, az 57. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(2-fenil-etoxi)-2hidroxi-propil-amint, 1,00 g 5-[4-(2-oxo-propoxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-diont, ··»·

-870,71 g nátrium-ciano-bór-hidridet és 20 ml vízmentes metanolt használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 0,92 g mennyiségben a 46-49 °C olvadáspontú (meglágyul) cím szerinti vegyületet kapjuk.

19. példa

5-{4-[2-(3-(4’-Fenil-butoxi)-2-hidroxi-propoxi-amino)-propoxi]-benzil}-tíazolidin-2,4-dion (1-161. vegyület)

A 2 példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 1,20 g, a 60. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(4-fenil-butoxi)-2-hidroxi-propil-amint, 1,00 g 5-[4-(2-oxo-propoxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-diont, 0,71 g nátrium-ciano-bór-hidridet és 20 ml vízmentes metanolt használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 18:1 térfogatarányú elegyét használva. így

1,34 g mennyiségben a 32-37 °C olvadáspontú (meglágyul) cím szerinti vegyületet kapjuk.

20. példa

5-{4-[2-(3-(6’-Fenil-hexi]-oxi)-2-oxo-oxazolidin-3-U)-propoxi]-benzi]}-tiazolidin-2,4-dion (1-162. vegyület)

A 2 példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 864 mg, a 63. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(6-fenil-hexil-oxi)-2-hidroxi-propil-amint, 800 mg 5-[4-(2-oxo-propoxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-diont, 540 mg nátrium-ciano-bór-hidridet és 50 ml vízmentes metanolt használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és etanol 1:0 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 500 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan halványsárga olaj formájában, amelynek Rf-értéke 0,42 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és etanol 5:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

·· · • · ···

21. példa

5-{4-[2-(3-(8’-Fenil-oktil-oxi)-2-hidroxi-propil-amino)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-163. vegyüiet)

A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 0,96 g, a 66. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(8-fenil-oktil-oxi)-2-hidroxi-propil-amint, 0,80 g 5-[4-(2-oxo-propoxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-diont, 0,54 g nátrium-ciano-bór-hidridet és 50 ml vízmentes metanolt használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és etanol 10:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 360 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,43 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és etanol 5:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

22. példa

5-{4-[2-(5-(Benzil-oxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-propoxi]-beiizil}-tiazolidin-2,4-dion (1-164. vegyüiet)

A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 200 mg, a 15. példában ismertetett módon előállított 5-{4-[2-(3-benzil-oxi)-2-hidroxi-propil-amino)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-diont, 73 mg N,N’-karbonil-diimidazolt és 20 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve etil-acetát és hexán 2:1 és 3:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. Ekkor 160 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan halványsárga üveges csapadék formájában, amely a 0,49 Rf-értékű (vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen meghatározva, etil-acetát és hexán 3:1 térfogatarányú elegyével mint futtató szenei) kevésbé poláros diasztereomer és a 0,38 Rfértékű (vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 3:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel) erősebben poláros diasztereomer keveréke.

• · ι

23. példa

5-{4-[2-(5-(2’-Fenil-etoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-propoxi]-beiizil}-tiazolidin-2,4-dion (1-165. vegyület)

A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 700 mg, a 18. példában ismertetett módon előállított 5-{4-[2-(3-(2’-fenil-etoxi)-2-hidroxi-propoxi-amino)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-diont, 250 mg N,N’-karbonil-diimidazolt és 10 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. A kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 650 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,74 Rf-értékű (vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetáttal mint futtatószerrel) erősebben poláros diasztereomer és 0,80 Rf-értékű (vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetáttal mint futtatószerrel) kevésbé poláros diasztereomer 1:1 tömegarányú keveréke formájában.

24. példa

5-{4-[2-(5-(3’-Fenil-propoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-Ü)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-166. vegyület)

A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 600 mg, a 17. példában ismertetett módon előállított 5-{4-[2-(3-(3’-fenil-propoxi)-2-hidroxi-propil-amino)-propoxi]-benzil)-tiazolidin-2,4-diont, 206 mg N,N’-karbonil-diimidazolt és 60 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és hexán 1:1 és 3:2 közötti térfogatarányú elegyeivel. így egy erősebben poláros diasztereomert és egy kevésbé poláros diasztereomert kapunk. Az egyes diasztereomereket további tisztításnak vetjük alá fordított fázisú preparativ nagy felbontóképességű folyadékkromatografálással, e célra az YMC Co. cég által forgalmazott, YMC-Pack ODS-A márkanevű oszlopot, illetve eluálószerként acetonitril és víz 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így az erősebben poláros diasztereomerből 98 mg mennyiségben

- 90• ···«· · · · · · »·· · ·· ·· . · olyan cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek Rf-értéke 0,46 vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen meghatározva, etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyével. A kevésbé poláros diasztereomerből 189 mg mennyiségben olyan cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek Rf-értéke 0,52 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

25. példa

5-{4-[2-(5-(4’-Fenil-butoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-79. vegyület)

A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 550 mg, a 19. példában ismertetett módon előállított 5-{4-[2-(3-(4’-fenil-butoxi)-2-hidroxi-propoxi-amino)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-diont, 180 mg N,N’-karbonil-diimidazolt és 10 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. A kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegy ét használva. A kapott terméket ezután további tisztításnak vetjük alá fordított fázisú preparativ nagy felbontóképességű folyadékkromatografálással, e célra az YMC Co. cég YMC-Pack ODS-A márkanevű oszlopát, illetve eluálószerként acetonitril, víz, ecetsav és trietil-amin 100:100:1:1 térfogatarányú elegyét használva. így egy erősebben poláros diasztereomert és egy kevésbé poláros diasztereomert kapunk. Az erősebben poláros diasztereomerből 170 mg mennyiségben olyan cím szerinti vegyület különíthető el, amelynek Rf-értéke 0,71 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetáttal mint futtatószerrel. A kevésbé poláros diasztereomerből 160 mg mennyiségben olyan cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek Rf-értéke 0,79 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetáttal mint fúttatószerrel.

• · • · · · ···· • · · 9 • · · · ···· · • · · · ♦ · · · · · · • · · · · · · ·· * ·

26. példa

5-{4-[2-(5-(5’-Fenil-pentil-oxi-metil)-2-oxo-oxazoIidiii-3-il)-propoxí]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-167. vegyület)

A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 600 mg, a 16. példában ismertetett módon előállított 5-{4-[2-(3-(5’-fenil-pentil-oxi)-2-hidroxi-propil-amino)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-diont, 194, 3 mg N,N’-karbonil-diimidazolt és 60 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. A kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 520 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában, amely a 0,61 Rf-értékű (vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegy ével mint futtatószenei) kevésbé poláros diasztereomer és a 0,52 Rf-értékű (vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel) erősebben poláros diasztereomer keveréke.

27. példa

5-{4-[2-(5-(6’-Fenil-hexil-oxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-168. vegyület)

A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 690 mg, a 20. példában ismertetett módon előállított 5-{4-[2-(3-(6’-fenil-hexil-oxi)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-diont, 217 mg N,N’-karbonil-diimidazolt és 20 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. A kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve etil-acetát és hexán 1:1 és 3:2 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 502 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajként, amely a 0,63 Rf-értékű (vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 3:2 térfogatarányú elegy ével mint fúttatószerrel) kevésbé poláros diasztereomer, és a 0,56 Rf-értékű (vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 3:2 térfogatarányú ele• · • ·· · ···« · • ····· ·· · · · ··«· · ·· ·· ··

-92gyével mint futtatószerrel) erősebben poláros diasztereomer keveréke.

28. példa

5-{4-[2-(5-(8’-Fenil-oktil-oxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-169. vegyület)

A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 660 mg, a 21. példában ismertetett módon előállított 5-{4-[2-(3-(8’-fenil-oktil-oxi)-2-hidroxi-propil-amino)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-diont, 197 mg N,N’-karbonil-diimidazolt és 20 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. A kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 550 mg menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,58 Rf-értékű erősebben poláros diasztereomer és 0, 65 Rf-értékű kevésbé poláros diasztereomer keverékeként. Mindként Rf-értéket vékonyrétegkromatográfiásan határoztuk meg szilikagélen, füttatószerként etil-acetát és hexán 3:2 térfogatarányú elegyét használva.

29. példa

5-{4-[2-(5-(7’-Fenil-heptil-oxi-metil)-2-oxo-oxazolídin-3-il)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-170. vegyület)

A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 590 mg, az 56. példában ismertetett módon előállított 5-{4-[2-(3-(7’-fenil-heptil-oxi)-2-hidroxi-propil-amino)-propoxi]-benzil}-3-tiazolidin-2,4-diont, 181 mg N,N’-karbonil-diimidazolt és 15 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 383 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,29 Rf-értékű erősebben poláros diasztereomer és 0,37 Rf-értékű kevésbé poláros diasztereomer keverékeként. Mindkét Rf-értéket vékonyrétegkromatográfiásan határoztuk meg szilikagélen, futtatószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva.

-93•· · ·· ·· ···· « · · · · · · • · · · ···· · • ····· ·· · · · • •·· · ·· ·· · ·

30. példa

5-{4-[2-(5-(3’-Fluor-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-171. vegyület)

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 390 mg, a 74. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-{4-[2-(5-(3’-fluor-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-propoxi]-benzil}-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont, 2 ml trifluor-ecetsavat és 2 ml metilén-kloridot használunk. így 200 mg mennyiségben az 50-53 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

31. példa

5-{4-[2-(5-(4’-Metoxi-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-173. vegyület) (a) Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 0,68 g, a 78. referenciapélda a) lépésében ismertetett módon előállított 5-{4-[2-(5-(4’-metoxi-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-propoxi]-benzil}-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont (kevésbé poláros izomer), 2 ml trifluor-ecetsavat és 2 ml metilén-kloridot használunk. így 280 mg mennyiségben a kevésbé poláros diasztereomerből a 49-52 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

(b) Az 1. példában ismertetett módon járunk el, de 840 mg, a 78. referenciapélda (b) lépésében ismertetett módon előállított 5-{4-[2-(5-(4’-metoxi-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-propoxi]-benzil}-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont (erősebben poláros izomer), 2 ml trifluor-ecetsavat és 2 ml metilén-kloridot használva. így 440 mg mennyiségben az erősebben poláros diasztereomerből az 54-58 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

32. példa

5-{4-[2-(3-(3’-Dimetil-amino-fenoxi)-2-hidroxi-propil-amino)-propoxi]-benzil)-tiazolidin-2,4-dion (1-176. vegyület)

A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 1,20 g, a

81. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-[3-(dimetil-amino)-fenoxi]-2-hidroxi-propil-amint, 1,81 g 5-[4-(2-oxo-propoxi)-benzil]-tiazolidin• · • · · · · · · • · · · ···· · • ····· · · ·· · ···· · ·· ·· · ·

-94-2,4-diont, 0,96 g nátrium-ciano-bór-hidridet és 50 ml vízmentes metanolt használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és etanol 20:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül etanolból átkristályosítást végzünk, amikor 0,74 g mennyiségben a 92,1 - 98 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

33. példa

5-{4_[2-(5-(3’-Dimetil-amino-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-propoxí]-benzil}-tiazolidín-2,4-dion (1-177. vegyűlet)

A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 500 mg, a 32. példában ismertetett módon előállított 5-{4-[2-(3-(3’-dimetil-amino-fenoxi)-2-hidroxi-propil-amino)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-diont, 195 mg Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 5 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 380 mg mennyiségben az 55,5-57,1 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

34. példa

5-{4-[2-(3-(4 ’-Fenil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-amino)-propoxi] -benzil}-tiazo!idin-2,4-dion (1-179. vegyűlet)

A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 1,00 g, a

84. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(4-fenil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-amint, 1,46 g 5-[4-(2-oxo-propoxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-diont, 0,52 g nátrium-ciano-bór-hidridet és 40 ml vízmentes metanolt használuunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és metanol 1:0 és 10:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. Ezután a terméket további tisztításnak vetjük alá fordított fázisú folyadékkromatografálással a 10. példában ismertetett módon, eluálószerként acetonitril és víz 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 174 mg mennyiségben a 76,7-80,3 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

• ·· ·· ···· • · · · · • · · · ···· · • ····· · · · · · ···· · · 4 4 4 4 4

35. példa

5-{4-[2-(5-(4’-Fenil-fenoxi-inetil)-2-oxo-oxazo)idíii-3-il)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-180. vegyület)

A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 500 mg, a 34. példában ismertetett módon előállított 5-{4-[2-(3-(4’-fenil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-amino)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-diont, 195 mg N,N’-karbonil-diimidazolt és 10 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:2 térfogatarányú elegyét használva. így 0,44 g mennyiségben a 73,1-75,4 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

36. példa

5-{4-[2-(5-(4’-Fenil-fenoxi-metiI)-2-tioxo-oxazoIidin-3-iI)-propoxí]-benzil}-tiazolídin-2,4-dion (1-181. vegyület)

500 mg, a 34. példában ismertetett módon előállított 5-{4-[2-(3-(4’-fenil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-amino)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion 10 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 218 mg N,N’-tiokarbonil-diimidazolt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez vizet adunk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az etil-acetátot eltávolítjuk csökkentett nyomáson végzett bepárlással. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:3 térfogatarányú elegyét használva. A terméket ezután további tisztításnak vetjük alá a 10. példában ismertetett módon fordított fázisú folyadékkromatografálással, eluálószerként acetonitril és víz 60:40 térfogatarányú elegyét használva. így az erősebben poláros diasztereomerből 136 mg mennyiségben 58,7-60,8 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet, illetve a kevésbé poláros diasztereomerből 165 mg mennyiségben 177,6-

180,3 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.

• · « · · · · ···· • · · · · · · • · · · ···· · • ····· · · ·· · ···· · ·· ·· ··

37. példa

5-{4-[2-(3-Fenil-tio)-2-hidroxi-propil-amino)-propoxí]-beiizil}-tiazolidin-2,4-dion (1-182. vegyület)

A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 2,95 g, a 87. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(fenil-tio)-2-hidroxipropil-amint, 3 g 5-[4-(2-oxo-propoxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-diont, 1,0 g nátrium-ciano-bór-hidridet és 100 ml vízmentes metnaolt használunk. így 1,74 g mennyiségben a 176-177 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

38. példa

5-{4-[2-(5-(Fenil-tio-metil)-2-oxo-oxazolídin-3-il)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-128. vegyület)

A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,2 g, a 37. példában ismertetett módon előállított 5-(4-(2(3-fenil-tio)-2-hidroxi-propil-amino)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-diont, 0,52 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 20 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk, így 1,15 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan diasztereomerek 1:1 tömegarányú keveréke formájában, amelyek Rf-értéke 0,30 (erősebben poláros), illetve 0,38 (kevésbé poláros). Mindkét Rf-értéket vékonyrétegkromatográfiásan határoztuk meg szilikagélen, futtatószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva.

39. példa

5-[4-(2-{3-(N-Metil-N-fenil-amino)-2-hidroxi-propil-amino]-propoxi}-benzil]-tiazolidin-2,4-dion (1-183. vegyület)

A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 1,55 g, a 90. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(N-metil-N-fenil-amino)-2-hidroxi-propil-amint, 1,6 g 5-[4-(2-oxo-propoxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-diont, 0,4 g nátrium-ciano-bór-hidridet és 50 ml vízmentes metanolt használunk. így

1,39 g mennyiségben a 115-125 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

• ·· · · ···· • · · · · ·· · ···· · ····· ·· * · · • ·« ·· · ·

40. példa

5-[4-{2-[5-(N-Metil-N-feníl-amino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-184. vegyület)

A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 0,9 g, a 39. példában ismertetett módon előállított 5-[4-{2-[3-(N-metil-N-fenil-amino)-2-hidroxi-propil-amino]-propoxi}-benzil]-tiazolidin-2,4-diont, 0,36 g N,N’-karbonil-diimidazolt és 20 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. így 0,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,24 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

41. példa

5-{4-[2-(3-(3’-Klór-benzil-oxi)-2-hidroxi-propil-amino)-propoxi]-benzil}-tíazolidin-2,4-díon (1-186. vegyület)

A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3,00 g, a 93. referenciapéldában ismertetett módon előállított 57 %-os tisztaságú 3-(3-klór-benzil-oxi)-2-hidroxi-propil-amint, 5,00 g 5-[4-(2oxo-propoxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-diont, 2,64 g nátrium-ciano-bór-hidridet és 100 ml vízmentes metanolt használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és etanol 10:1 és 4:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. A terméket ezután további tisztításnak vetjük alá fordított fázisú folyadékkromatografálással, eluálószerként acetonitril és víz 3:7 térfogatarányú elegyét használva. így 302 mg mennyiségben az 52-53 °C olvadáspontú (meglágyul) cím szerinti vegyületet kapjuk.

42. példa

5-{4-[2-(5-(3’-Klór-benzil-oxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-propoxi|-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-187. vegyület)

A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 300 mg, a 41. példában ismertetett módon előállított 5-{4-[2-(3-(3’-klór-benzil-oxi)-2• · · · • · · · · * · ···· » · · · · * ·<···· ·· ·· · ···· · ·· ·« ♦ ·

-98 -hidroxi-propil-amino)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-diont, 115 mg N,N’-karbonil-diimidazolt és 5 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. Az így kapott nyers terméket ezután szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és hexán 3:2 és 2:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 206 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,25 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

43. példa

5-{4-[2-(5-(3’-Klór-benzil-oxi-metil)-2-tioxo-oxazolidin-3-il)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-188. vegyület)

A 36. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 300 mg, a 41. példában ismertetett módon előállított 5-{4-[2-(3-(3’-klór-benzil-oxi)-2-hidroxi-propil-amino)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-diont, 125 mg Ν,Ν’-tiokarbonil-diimidazolt és 5 ml vízmentes metilén-kloridot használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:3 térfogatarányú elegyét használva. így 191 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,35 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

44. példa

5-{4-[2-(5-(3’-Klór-benzil-oxi-metil)-2-tioxo-oxazolidin-3-il)-pi*opoxi]-benzíl}-tiazoIidín-2,4-dion-nátriumsó (1-189. vegyület) mg, a 43. példában ismertetett módon előállított 5-{4-[2-(5-(3’-klór-benzil-oxi-metil)-2-tioxo-oxazolidin-3-il)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion 2 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 24 mg nátrium-metilát (28 vegyes%-os metanolos oldat formájában) 1 ml metanollal készült hígítását, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérséklet egy órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, amikor 50 mg mennyiségben a 238,7-240 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.

• ·· · «· » · · · · • · * · · · « • ·· · ···· · « *·««« ·· · « •«·· · ·· ·· ··

45. példa

5-{4-[2-(5-(3’-Klór-fenoxi-metil)-2-tioxo-oxazolidin-3-il)-propoxi]-benziI}-tiazolidin-2,4-dion (1-95. vegyidet)

A 36. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 300 mg, a 2. példában ismertetett módon előállított 5-{4-[2-(3-(3’-klór-fenoxi)-2-hidroxi-propil-amino)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-diont, 127 mg Ν,Ν’-tiokarbonil-diimidazolt és 5 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:3 térfogatarányú elegy ét használva. A terméket ezután a 10. példában ismertetett módon fordított fázisú folyadékkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként acetonitril és víz 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így az erősebben poláros diasztereomerből 87 mg mennyiségben 50,3-52,8 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet, míg a kevésbé poláros diasztereomerből 78 mg mennyiségben 50,6-

53,1 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.

46. példa

5-{4-[2-(3-(3’-Klór-fenoxi)-2-hidroxi-propil-amino)-butoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-190. vegyület)

A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,50 g, a 13. referenciapéldában ismertetett módon előállított

3-(3-klór-fenoxi)-2-hidroxi-propil-amint, 2,61 g, a 95. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-[4-(2-oxo-butoxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-diont, 1,40 g nátrium-ciano-bór-hidridet és 40 ml vízmentes metanolt használunk. Az így kapott nyers terméket ezután szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és etanol 1:0 és 10:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. A kapott terméket ezután a 10. példában ismertetett módon fordított fázisú folyadékkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként acetonitril és víz 3:7 térfogatarányú elegyét használva. így 2,97 g mennyiségben a 49,5-52,8 °C olvadáspontú (meglágyul) cím szerinti vegyületet kapjuk.

·· · ·· · · ··« · « · 4 · · · « ·*«···« * * ···· « · · · · · ··«· * ·· · · *·

- 100-

47. példa

5-{4-[2-(5-(3’-Klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-butoxi]-beiizÜ}-tiazolidin-2,4-dion (1-191. vegyidet)

A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 5,48 g, a 46. példában ismertetett módon előállított 5-{4-[2(3-(3’-klór-fenoxi)-2-hidroxi-propil-amino)-butoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-diont,

2,11 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 60 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfíás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és hexán 2:3 és 2:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. A terméket ezután a 10. példában ismertetett módon további tisztításnak vetjük alá fordított fázisú folyadékkromatografálással, eluálószerként acetonitril és víz 9:11 térfogatarányú elegyét használva. így az erősebben poláros diasztereomerből 1,91 g mennyiségben 150,5-154,4 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet, míg a kevésbé poláros diasztereomerből 1,90 g mennyiségben 54,4-55,4 °C olvadáspontú (meglágyul) cím szerinti vegyületet kapunk.

48. példa

5-{4-[2-(5-(3’-Klór-fenoxi-metil)-2-tioxo-oxazoIidin-3-il)-butoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-192. vegyület)

A 36. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 250 mg, a 46. példában ismertetett módon előállított 5-{4-[2-(3-(3’-klór-fenoxi)-2-hidroxi-propil-amino)-butoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-diont, 102 mg Ν,Ν’-tiokarbonil-diimidazolt és 5 ml metilén-kloridot használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlop kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:3 térfogatarányú elegyét használva. A terméket ezután a 10. példában ismertetett módon további tisztításnak vetjük alá fordított fázisú folyadékkromatografálással, eluálószerként acetonitril és víz 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így az erősebben poláros diasztereomerből 87 mg mennyiségben 54,1-56,0 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet, illetve a • · ··· >> · · ♦ · w* • * ι · · ···· e ···· · « « · *· ···· ·· ·· *·

- 101 kevésbé poláros diasztereomerből 85 mg mennyiségben 57,7-59,0 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.

49. példa

5-{4-[2-(5-(Fenoxi-metil)-2-tioxo-oxazolidin-3-il)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-51. vegyület)

A 36. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 205 mg, a 3. példában ismertetett módon előállított 5-{4-[2-(3-fenoxi-2-hidroxi-propil-amino)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-diont, 95 mg Ν,Ν’-tiokarbonil-diimidazolt és 5 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. A kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 190 mg mennyiségben az 53-58 °C olvadáspontú (meglágyul) cím szerinti vegyületet kapjuk.

50. példa

5-{4-[2-(5-(3’-Klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-ü)-pentil-oxi]-benzíl}-tíazolidín-2,4-dion (1-193. vegyület) (a) Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,58 g, a 100. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-{4-[2-(5-(3’-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pentil-oxi]-benzil}-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont (kevésbé poláros izomer), 2 ml trifluorecetsavat és 4 ml metilén-kloridot használunk. így a kevésbé poláros diasztereomerből 516 mg mennyiségben 50-52 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.

(b) Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,45 g, a 100. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-{4-[2-(5-(3’-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-iI)-pentil-oxi]-benzil}-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont (erősebben poláros izomer), 2 ml trifluor-ecetsavat és 4 ml metilén-kloridot használunk. így az erősebben poláros diasztereomerből 314 mg mennyiségben 53-55 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet

- 102 - kapunk.

51. példa

5-{4-[2-(5-(3’-Klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-metil-butoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-195. vegyület) (a) Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,92 g, a 101. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módon előállított 5-{4-(2-(5-(3’-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-metil-butoxi]-benzil}-3-(trifeml-metil)-tiazolidin-2,4-diont (kevésbé poláros izomer), 2 ml trifluor-ecetsavat és 4 ml metilén-kloridot használunk. így a kevésbé poláros diasztereomerből 145 mg mennyiségben 51-53 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.

(b) Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,18 g, a 101. referenciapélda (b) lépésében ismertetett módon előállított 5-{4-(2-(5-(3’-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-metil-butoxi]-benzil}-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont (erősebben poláros izomer), 2 ml trifluor-ecetsavat és 4 ml metilén-kloridot használunk. így az erősebben poláros diasztereomerből 177 mg mennyiségben 57-58 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.

52. példa

5-{4-[2-(5-(3’-KIór-fenoxi-metiI)-2-oxo-oxazoIidín-3-il)-2-metil-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-197. vegyület)

5-{4-(2-(5-(3 ’-Klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-metil-propoxi]-benzil}-2-imino-tiazolidin-2,4-dionnak és tiokarbamidnak a 111. referenciapéldában ismertetett módon előállított keverékéből 1,50 g-hoz hozzáadunk 4 ml metanolt, majd 15 ml 6 N sósavoldatot, ezt követően pedig az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomá • · * · · ·

- 103 són végzett elpárologtatóssal eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. A terméket ezután további tisztításnak vetjük alá fordított fázisú preparativ nagy felbontóképességű folyadékkromatografálással, e célra az YMC Co. cég YMC-Pack ODS-A márkanevű oszlopát, illetve eluálószerként acetonitril és víz 1:1 térfogatórányú elegyét használva. így 454 mg mennyiségben az 55-58 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

53. példa

5-{4-[3-(5-(Fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-49. vegyület)

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,98 g, a 115. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-{4-[3-(5-(fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-propoxi]-benzil}-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont, 2 ml trifluor-ecetsavat és 4 ml metilén-kloridot használunk. így 1,18 g mennyiségben a 41-43 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

54. példa

5-{4-[4-(5-(3’-Klór-fenoxi-metÜ)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-butoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-200. vegyület)

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,42 g, a 118. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-{4-[4-(5-(3’-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-butoxi]-benzil}-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont, 2 ml trifluor-ecetsavat és 4 ml metilén-kloridot használunk. így 910 mg mennyiségben a 40-42 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

55. példa

5-{4-[2-(2-(3’-Klór-fenoxi-metil-morfolino)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-201. vegyület)

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a • · * · · · .

* · · · ···· · • ···· · · · » · , ···· ♦ ·· ·· ··

- 104 különbséggel, hogy 1,24 g, a 122. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-{4-[2-(2-(3’-klór-fenoxi-metil-morfolino)-propoxi]-benzil}-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont, 4 ml trifluor-ecetsavat és 2 ml metilén-kloridot használunk. így 181 mg mennyiségben a 51-52 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

56. példa

5-{4-[2-(3-(7’-Fenil-heptil-oxi)-2-hidroxi-propil-amino-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion (1-204. vegyület)

A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 836 mg, a 69. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(7-fenil-heptil-oxi)-2-hidroxi-propil-amint, 800 mg 5-[4-(2-oxo-propoxi)benzil]-tiazolidin-2,4-diont, 540 mg nátrium-ciano-bór-hidridet és 50 ml vízmentes metanolt használunk. így 74 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,21 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és etanol 5:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

57. példa

5-[4-{2-[N-(3-(3’-Klór-fenoxi)-2-hidroxi-propil)-N-metil-amino]-propoxi}-benziI]-tiazolidin-2,4-dion (1-206. vegyület)

300 mg, a 2. példában ismertetett módon előállított 5-{4-[2-(3-(3’-klór-fenoxi)-2-hidroxi-propil-amino)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion toluol és dioxán 1:1 térfogatarányú elegyéből 20 ml-rel készült oldatához hozzáadunk 180 mg paraformaldehidet és 30 mg p-toluol-szulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 2 napon át keverjük, majd további 180 mg paraformaldehidet és 30 ml ptoluol-szulfonsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával további 8 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett bepárlással eltávolítjuk. A maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és

- 105 -

csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot további tisztításnak vetjük alá fordított fázisú preparativ nagy felbontóképességű folyadékkromatografálással, az YMC Co. cég YMC-Pack ODS-A márkanevű oszlopát, illetve eluálószerként acetonitril és víz 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 78 mg mennyiségben a 64-67 °C olvadáspontú (meglágyul) cím szerinti vegyületet kapjuk.

58. példa

5-{4-[2-(3-(4’-Fenil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-amino)-etoxi]-benzü}-tiazolidin-2,4-dion (1-207. vegyület)

A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,42 g 3-(4-fenil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-amint, 10 ml abszolút metanolt, 0,21 g nátrium-ciano-bór-hidridet és 0,52 g 5-[4-(2-oxoetoxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-diont használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és metanol 1:0 és 3:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. A terméket ezután fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatografálással tovább tisztítjuk, az YMC Co. cég YMC-Pack ODS-A márkanevű oszlopát, illetve eluálószerként acetonitril és víz 3:7 és 7:13 közötti térfogatarányú elegyeit használva. így 222 mg mennyiségben a 83-86 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

59. példa

5-{4-[2-(5-(4’-Fenil-fenoxi-metil)-2-tioxo-oxazolidin-3-il)-etoxi]-benzü}-tiazolidin-2,4-dion (1-209. vegyület)

A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 50 mg 5-{4-[2-(3-(4’-fenil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-amino)-etoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-diont, 1 ml vízmentes metilén-kloridot és 22 mg Ν,Ν’-tiokarbonil-diimidazolt használunk. Az így kapott nyers terméket fordított fázisú nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, az YMC Co. cég YMC-Pack ODS-A márkanevű oszlopát, illetve eluálószerként

- 106• « · « • « · ·« * • · · ► · · ·· «« »· acetonitril és víz 1:1 és 11:9 közötti térfogatarányú elegyek használva. így 42 mg mennyiségben a 68-70 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

1. referenciapélda

3-Klór-fenoxi-metil-oxirán

35,70 g 3-klór-fenol, 47,67 g kálium-karbonát és 200 ml vízmentes dimetil-formamid keverékéhez cseppenként hozzáadjuk 40,96 g epibrómhidrin 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 62 °C-on 3,5 órán át keverjük. Ezt követően a dimetil-formamidot a reakcióelegyből csökkentett nyomáson végzett bepárlással eltávolítjuk, majd a maradékhoz vizet adunk. Az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így 43,43 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rfértéke 0,45 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyével mint futtató szenei.

2. referenciapélda

5-(3-Klór-fenoxi-metil)-3-(terc-butoxi-karbonil)-oxazoIidin-2-on

2,18 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában) hexánnal alaposan átmosunk, majd 50 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. Ezt követően a kapott keverékhez jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk

13,3 g di-terc-butil-imino-dikarboxilát 60 ml dimetil-formamiddal készült oldatához. Az adagolás befejeztével további 50 ml dimetil-formamidot adunk a reakcióelegyhez, majd ugyanezen a hőmérsékleten egy órán át, ezt követően pedig szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 350 ml dimetil-formamidot, majd 9,2 g, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-klór-fenoxi-metil-oxiránt adunk. Az így kapott keveréket szobahőmérséklet 2 napon át keverjük, majd 3 órán át 70 °C-on melegítjük. Ezután a re- 107- akcióelegy pH-értékét jeges hűtés közben 4-re beállítjuk 2 N vizes sósavoldattal, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett bepárlással az oldószert eltávolítjuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és hexán 1:3 és 3:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 9,80 g mennyiségben a 116,2-124,0 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

3. referenciapélda

5-(3-Klór-fenoxi-metil)-oxazolidin-2-on

Jeges hűtés közben 1,97 g, a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-(3-klór-fenoxi-metil)-3-(terc-butoxi-karbonil)-oxazolidin-2-on 4 ml vízmentes tetrahidroföránnal készült oldatához hozzáadunk 4 ml trifluor-ecetsavat, majd szobahőmérsékleten egy órán át keverést végzünk. Ezt követően a tetrahidrofuránt és a trifluor-ecetsavat a reakcióelegyből eltávolítjuk csökkentett nyomáson végzett bepárlással. így 1,23 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,43 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetátot mint futtatószert használva.

4, referenciapélda

Etil 2-[5-(3-Klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propionát

0,17 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában) hexánnal alaposan átmosunk, majd 15 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. Ezt követően jeges hűtés közben a kapott keverékhez cseppenként hozzáadjuk

1,85 g, a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-(3-klór-fenoxi-metil)-oxazolidin-2-on 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, ezután pedig 50 ml dimetil-formamidot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérséklet 2 órán át keverjük, majd hozzáadjuk jeges hűtés közben 1,76 g etil 2-bróm-propionát 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az ekkor kapott keveréket szobahőmér• ·· ·

- 108 sékleten egy órán át keverjük, majd a dimetil-formamidot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett bepárlás útján az etil-acetátot eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,05 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,38 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

5. referenciapélda

2-[5-(3-Klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propanol (a) Jeges hűtés közben 2,95 g, a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállított etil 2-[5-(3-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propionát 25 ml tetrahidroföránnal készült oldatához hozzáadunk 0,4 g lítium-bór-hidridet, majd cseppenként 0,37 ml metanol és 5 ml tetrahidroförán elegyét. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a tetrahidroforánt eltávolítjuk csökkentett nyomáson végzett bepárlással. A kapott maradékhoz vizes nátrium-klorid-oldatot adunk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Az így kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor 0,93 g mennyiségben a 114-115 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

(b) Jeges hűtés közben 152 mg, all. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-[2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l-metil-etil]-5-(3-klór-fenoxi-metil)-oxazolidin-2-on 1 ml vízmentes tetrahidroföránnal készült oldatához hozzáadunk 1,2 ml, tetrahidroföránnal készült 26 vegyes%-os tetrabutil-ammóniumfluorid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmen • ·

- 109- tes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az etil-acetátot csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és etanol 1:0 és 20:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 97 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fiziko-kémiai tulajdonságai azonosak a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított termékével.

6. referenciapélda

5-{4-[2-(5-(3’-Klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-propoxi]-benzil}-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-dion

344 mg tributil-foszfin, 15 ml vízmentes benzol, 654 mg 5-(4-hidroxi-benzil)-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-dion és 429 mg azo-dikarbonil-dipiperidin keverékét szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd hozzáadjuk 500 mg, az 5. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-[5-(3-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propanol 10 ml benzollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. Az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:3 térfogatarányú elegyét használva. így 0,33 g mennyiségben a 90,9-94,0 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

7. referenciapélda

2-(BenziI-oxí-karbonil)-amino-propanol

Jeges hűtés közben 16,9 g D,L-alaninol 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 31,3 ml trietil-amint, majd cseppenként 100 g benzil-oxi-karbonil-kloridot (toluollal készült 30-35 vegyes%-os oldat formájában) adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérséklet egy éjszakán át keverjük, ezt követően a tetrahidroföránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktu ··· ·

- 110mot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az etil-acetátot csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 18,07 g mennyiségben az 52,2-56,6 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

8. referenciapélda

Benzil N-[2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l-metil-etil]-karbamát

Jeges hűtés közben 16,0 g, a 7. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-(benzil-oxi-karbonil)-amino-propanol, 12,39 g imidazol és 150 ml dimetil-formamid keverékéhez cseppenként hozzáadjuk 13,72 g terc-butil-dimetil-szilil-klorid 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6,5 órán át keverjük. Ezt követően a dimetil-formamidot csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk, majd a maradékhoz vizet adunk. Az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:6 térfogatarányú elegyét használva. így 23,89 g mennyiségben a 68,0-70,2 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

9, referenciapélda

2-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-l-metil-etil-amin

4,0 g, a 8. referenciapéldában ismertetett módon előállított benzil N-[2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l-metil-etil)-karbamát, 0,80 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor és 40 ml etanol keverékén egy órán át hidrogéngázt vezetünk keresztül, majd a hidrogéngázt nitrogéngázzal kiszorítjuk, a szénhordozós palládiumkatalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 1,88 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,27 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva • · · · * < · · · · · • ·· · ···· • »···· ·· · ·*·· · ·· ·«

- 111 szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

10. referenciapélda l-(3-Klór-fenoxi-meti])-2-[2-(terc-butiI-dimetil-szilil-oxi)-l-metil-etil-amino]-etanol

1,48 g, a 9. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l-metil-etil-amin, 1,44 g, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-klór-fenoxi-metil-oxirán és 16 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd az etanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és etanol 1:0 és 10:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 1,53 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,30 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és etanol 10:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

11. referenciapélda

3-[2-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-l-metil-etil]-5-(3-klór-fenoxi-metil)-oxazolidin-2-on

300 mg, a 10. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(3-klór-fenoxi-metil)-2-[2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-1 -metil-etil-aminoj-etanol 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 146 mg N,N’-karbonil-diimidazolt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérséklet egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így 287 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,30, illetve 0,17 Rf-értékű diasztereomerek elegyének formájában. Az említett Rf-értékeket vékonyrétegkromatográfiásan határoztuk meg szilikagélen, futtató szerként etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyét használva.

·· · ·· *· • · · · · · • ·· · ···· · • ···*· · · · · · * *· ♦ ·« «· ··

- 112-

12. referenciapélda

3-(3-Klór-fenoxí)-2-hidroxí-propíl-azid

0,37 g, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-klór-fenoxi-metil-oxirán metanol és víz 8:1 térfogatarányú elegyéből 12 ml-rel készült oldatához hozzáadunk 0,65 g nátrium-azidot és 3 ml metil-formiátot, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °C-on keverés közben 9 órán át melegítjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékhoz vizet adunk. Az így kapott vizes elegyet vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Ekkor 0,40 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként, amelynek Rf-értéke 0,19 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

13. referenciapélda

3-(3-Klór-fenoxi)-2-hidroxi-propil-amm

Jeges hűtés és nitrogéngáz átáramoltatása közben 0,39 g, a 12. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(3-klór-fenoxi)-2-hidroxi-propil-azid 5 ml vízmentes tetrahidroföránnal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 0,19 g lítium-aluminium-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanilyen körülmények kötött másfél órán át keverjük. Ezt követően a lítium-aluminium-hidrid fölöslegét víz adagolása útján elbontjuk, majd az oldhatatlan részt a reakcióelegyből kiszűrjük Celite márkanevű szűrési segédanyag alkalmazása mellett. A kapott szűrletet vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. így 0,15 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 55-58 °C olvadáspontú, fehér színű kristályok alakjában.

14. referenciapélda

3-Fenoxi-2-hidroxi-propil-azid

A 12. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,00 g fenoxi-metil-oxiránt, 1,94 g nátrium-azidot,

··· ·

- 113 10 ml metil-formiátot, illetve metanol és víz 8:1 térfogatarányú elegyéből 45 ml használunk. így 1,30 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában, amelynek Rf-értéke 0,26 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

15. referenciapélda

3-Fenoxí-2-hidroxi-propil-amin

A 13. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,17 g, a 14. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-fenoxi-2-hidroxi-propil-azidot, 0,46 g lítium-aluminium-hidridet és 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt használunk. így 1,09 g mennyiségben a 82-84 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

16. referenciapélda

3-Fenil-2-hidroxi-propil-azid

A 12. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 5 g (+)-(2,3-epoxi-propil)-benzolt, 12,1 g nátrium-azidot, 60 ml metil-formiátot, illetve metanol és víz 8:1 térfogatarányú elegyéből 270 ml-t használunk. így 6,03 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan színtelen olaj formájában, amelynek Rf-értéke 0,3 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

17. referenciapélda

3-Fenil-2-hidroxi-propil-amin

A 13. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 6,0 g, a 16. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-fenil-2-hidroxi-propil-azidot, 2,6 g lítium-aluminium-hidridet és 300 ml vízmentes tetrahidrofuránt használunk. így 5,26 g mennyiségben a 64-66 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

- 114 -

18. referencíapélda

5-[4-(2-Oxo-propil-tio)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion

1,28 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában) toluollal alaposan átmosunk, majd 30 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. Az így kapott keverékhez jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 3,2 g 5-(4-merkapto-benzil)-tiazolidin-2,4-dion 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez jeges hűtés közben 1,69 ml bróm-acetont adunk, majd az ekkor kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a dimetil-formamidot eltávolítjuk csökkentett nyomáson végzett elpárologtatás útján. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegy pH-értékét 2 és 3 közé beállítjuk 1 N vizes sósavoldattal. Ezt követően etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:3 térfogatarányú elegyét használva. így 1,68 g mennyiségben a 96-102-°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

19. referenciapélda

5-(4-(2,2-Dietoxi-etoxi)-benzílJ-tíazoIidin-2,4-díon

260 mg nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában) toluollal alaposan átmosunk, majd 5 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. Az így kapott keverékhez jeges hűtés közben 530 mg 5-(4-hidroxi-benzil)-tiazolidin-2,4-diont adunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután jeges hűtés közben 0,73 ml bróm-acetaldehid-dietilacetált adagolunk, majd a kapott reakcióelegyet 50 °C-on 3 órán át keverjük. Ezután a dimetil-formamidot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékhoz vizet adunk. Az így kapott vizes elegy pH-értékét 2 és 3 közé beállítjuk 1 N sósavoldattal, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített • · · · · * · • ·· · · ··· V • · · · · · * · * · » •··· » ·· « ··

- 115vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyét használva. így 600 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,46 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyével.

20. referenciapélda

5-[4-(2-Oxo-etoxi)-benzil]-tíazolidin-2,4-dion

10,07 g, a 19. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-(4-(2,2-dietoxi-etoxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion 80 ml tetrahidroföránnak készült oldatához hozzáadunk 20 ml 6 N vizes sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk bepárlás útján, majd a maradékhoz vizet adunk. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:2 térfogatarányú elegyét használva. így 5,92 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,37 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

21. referenciapélda

2-[5-(3-KIór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazoIidin-3-iI]-propanol

Jeges hűtés közben 152 mg, a 11. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-[2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l-metil-etil]-5-(3-klór-fenoxi-metil)-oxazolidin-2-on 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 1,2 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 mólos tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez vizet és nátrium-kloridot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk,

- 116♦* · ·· ·· ···* • · * * · · • · · · · ··· · • ····· · · · · · ··· · ·· · · · · majd az etil-acetátot csökkentett nyomáson végzett bepárlással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és etanol 1:0 és 20:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 97 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rfértéke 0,28 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetáttal mint futtatószerrel.

22. referenciapélda (S)-3-Klór-fenoxí-metil)-oxirán

2,57 g 3-klór-fenol, 7,86 g trifenil-foszfin és 30 ml vízmentes benzol keverékéhez cseppenként hozzáadunk 5,22 g dietil azo-dikarboxilátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadunk 2,01 g (R)-glicidolt, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 14 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyből a benzolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyét használva. így 3,11 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,42 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

23. referenciapélda (R)-2-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-propanol

5,00 g D-alaninol, 18,49 g kálium-karbonát, 15 ml etil-acetát és 15 ml víz keverékéhez cseppenként hozzáadjuk 11,42 g benzil-oxi-karbonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérséklet másfél órán át keverjük. Ezt követően az etil-acetátos fázist elválasztjuk, míg a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist és az extraktumot egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor kicsapódott nyers kristályokat kiszűrjük, majd hexánnal mossuk. így 13,68 g mennyiségben a 78-80 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

• · · · · • · · ♦ · · • · · · · · • ···· · · · • · · · · 99

- 117-

24. referenciapélda

Benzil N-12-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l(R)-metil-etiJ]-karbainát

A 8. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 12,54 g, a 23. referenciapéldában ismertetett módon előállított (R)-2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-propanolt, 9,97 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot, 4,90 g imidazolt és 150 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. így 16,43 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rfértéke 0,54 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

25. referenciapélda

2-(terc-Butil)-dimetil-szilil-oxi)-l(R)-metil-etil-amin

A 9. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 16,4 g, a 24. referenciapéldában ismertetett módon előállított benzil N-[2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l(R)-metil-etil]-karbamátot,

3,5 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort és 100 ml etanolt használunk. így 8,55 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,27 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel, illetve fajlagos forgatóképessége [a]_D=-10,1 ⁰ (metanol, c= 1,155).

26. referenciapélda l(S)-(3-Klór-fenoxí-metil)-2-12-(terc-butil-dimetiI-szilil-oxi)-l(R)-metil-etil-amino]-etanol

A 10. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,48 g, a 25. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-(terc-butil)-dimetil-szilil-oxi)-l(R)-metil-etil-amint, 0,72 g, a 22. referenciapéldában ismertetett módon előállított (S)-3-klór-fenoxi-metil)-oxiránt és 10 ml vízmentes etanolt használunk. így 1,00 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,24 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetáttal mint futtatószenei, illetve fajlagos forgatóké·· ···« • ·»44 ···· 4 · · ·· • · · · · · · 4 *4 ···* · ·· ··«4

- 118pessége [a]_D=-14,3 ⁰ (metanol, c= 1,025).

27. referenciapélda

3-[2-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-l(R)-inetil-etilJ-5(S)-(3-klór-fenoxi-metil)-oxazolidin-2-on

All. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,92 g, a 26. referenciapéldában ismertetett módon előállított l(S)-(3-klór-fenoxi-metil)-2-[2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l(R)-metil-etil-amino]-etanolt, 0,48 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 10 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. így 0,92 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,25 vékonyrétegkromatográfíásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel, illetve fajlagos forgatóképessége [a]_D=+34,l ° (metanol, c=0,960).

28. referenciapélda 2(R)-[5(S)-(3-Klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-ill-propanol

Az 5. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,88 g, a 27. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-[2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-1 (R)-metil-etil]-5(S)-(3-klór-fenoxi-metil)-oxazolidin-2-ont, 6,6 ml, tetrahidrofuránnal készült 26 vegyes%-os tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot és 10 ml vízmentes tetrahidrofuránt használunk, így 0,58 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,45 vékonyrétegkromatográfíásan meghatározva szilikagélen, etil-acetáttal mint futtatószerrel, illetve fajlagos forgatóképessége [a]_D=+45,6 ⁰ (metanol, c=l,000).

29. referenciapélda

5-[4-{2(R)-[5(S)-(3-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidm-3-iIl-propoxi}-benzilj-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-dion

A. 6. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,52 g, a 28. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2(R)-[5(S)-(3-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propanolt, 1,01 g 5-(4-hidroxi-benzil)-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont, 0,44 g tributil-fosz- 119- fint, 0,55 g azo-dikarbonil-dipiperidint és 30 ml vízmentes benzolt használunk, így 1,02 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,26 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószenei, illetve fajlagos forgatóképessége [a]_D=+35,9 ⁰ (metanol, c=l,000).

30. referenciapélda (R) -3-Klór-fenoxi-metil-oxirán

A 22. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 5,14 g 3-klór-fenolt, 4,44 g (S)-glicidolt, 15,72 g trifenil-foszfint, 10,44 g dietil-azo-dikarboxilátot és 500 ml vízmentes benzolt használunk. így 6,43 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,42 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

31. referenciapélda (S) -2-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-propanol

A 7. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 14,55 g L-alaninolt, 126 ml, toluollal készült 30 vegyes%-os benzil-oxi-karbonil-oldatot, 29,6 ml trietil-amint és 100 ml vízmentes tetrahidrofuránt használunk. így 8,15 g mennyiségben a 79-80 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

32. referenciapélda

Benzil N-[(terc-butiI-dímetíI-szíliI-oxí)-l(S)-metiI-etíI]-karbamát

A 8. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7,00 g, a 31. referenciapéldában ismertetett módon előállított (S)-2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-propanolt, 6,03 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot, 5,45 g imidazolt és 100 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. így 10,52 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rfértéke 0,48 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:7 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

·»«ί $ ♦ Λ ·· ···· • · · • · ·· « • · · · · • · ·♦ ··

- 120 -

33. referenciapélda

2- (terc-ButD-dimetil-szDil-oxi)-l(S)-metil-etil-amin

A 9. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 10,22 g, a 32. referenciapéldában ismertetett módon előállított benzil N-[(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l(S)-metil-etil]-karbamátot, 2,00 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort és 80 ml etanolt használunk. így 5,69 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,27 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel, illetve fajlagos forgatóképessége [cc]_D=+9,7 ° (metanol, c=l,040).

34. referenciapélda l(R)-(3-Klór-fenoxi-metil)-2-[2-(terc-butoxi-dimetil-szilil-oxi)-l(S)-me- til-etil-amino]-etanol

A 10. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,51 g, a 33. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l(S)-metil-etil-amint, 0,74 g, a 30. referenciapéldában ismertetett módon előállított (R)-3-klór-fenoxi-metil-oxiránt és 10 ml vízmentes etanolt használunk. így 0,88 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,24 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetáttal futtatószenei, illetve fajlagos forgatóképessége [a]_D=+l5,1 ⁰ (metanol, c=l,075).

35. referenciapélda

3- [2-(terc-Butil-dímetil-szilil-oxi)-l(S)-metil-etil]-5(R)-(3-klór-fenoxi-metil)-oxazolidin-2-on

All. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,82 g, a 34. referenciapéldában ismertetett módon előállított 1 (R)-(3-klór-fenoxi-metil)-2-[2-(terc-butoxi-dimetil-szilil-oxi)-1 (S)-metil-etil-amino]-etanolt, 0,43 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 10 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. így 0,85 g mennyiségben a cím szerinti vegyüle« ·

- 121 tét kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,25 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel, illetve fajlagos forgatóképessége [a]_D=-33,4,0 ⁰ (metanol, c= 1,040).

36. referenciapélda

2(S)-[5(R)-(3-Klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidm-3-il]-propanol

Az 5. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,78 g, a 35. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-[2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-1 (S)-metil-etil]-5(R)-(3-klór-fenoxi-metil)-oxazolidin-2-ont, 5,85 ml, tetrahidrofuránnal készült 26 vegyes%-os tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot és 10 ml vízmentes tetrahidrofuránt használunk. így 0,52 g mennyiségben a 92-94 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]_D=-47,8 ⁰ (metanol, c=0,980).

37. referenciapélda

5-[4-{2(S)-[5(R)-(3-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazoIidin-3-il]-propoxi}-benzil]-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-dion

A 6. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,46 g, a 36. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2(S)-[5(R)-(3-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propanolt, 0,90 g 5-(4-hidroxi-benzil)-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont, 0,39 g tributil-foszfint, 0,49 g azo-dikarbonil-dipiperidint és 30 ml vízmentes benzolt használunk, így 0,79 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,26 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel, illetve fajlagos forgatóképessége [a]_D=-35,3° (metanol, c=l ,015).

38. referenciapélda l(S)-(3-Klór-fenoxi-metil)-2-[2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l(S)-metil-etil-amino] -etanol

A 10. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,00 g 2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l(S)-metil-etil

- 122 -amint, 1,92 g, a 22. referenciapéldában ismertetett módon előállított (S)-3-klór-fenoxi-metil)-oxiránt és 20 ml etanolt használunk. így 2,22 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,24 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetáttal mint futtatószenei, illetve fajlagos forgatóképessége [a]_D=+14,7° (metanol, c=0,995).

39. referenciapélda

3-[2-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-l(S)-metil-etil]-5(S)--(3-klór-fenoxi-metiI)-oxazoIidin-2-on

All. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,06 g, a 38. referenciapéldában ismertetett módon előállított l(S)-(3-klór-fenoxi-metil)-2-[2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l(S)-metil-etil-amino]-etanolt, 1,07 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 20 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. így 2,11 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,18 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel, illetve fajlagos forgatóképessége [a]_D=+51,7° (metanol, c=l ,03).

40. referenciapélda

2(S)-[5(S)-(3-Klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-ilJ-propanol

Az 5. referenciapélda (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy2,00 g, a 39. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-[2-(terc-butil-dimeetil-szilil-oxi)-1 (S)-metil-etil]-5(S)-(3-klór-fenoxi-metil)-oxazolidin-2-ont, 15 ml, tetrahidrofuránnal készült 26 vegyes%-os tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot és 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt használunk. így 0,85 g mennyiségben a 67-70 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]_D=+57,0° (metanol, c=l,055).

·· <···

- 123 -

41. referenciapélda

5-[4-{2(S)-[5(S)-(3-klór-fenoxi-metíl)-2-oxo-oxazoIidin-3-íI|-propoxí}-benzU]-3-(trífenü-metil)-tiazolidin-2,4-dion

A 6. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 405 mg tributil-foszfint, 25 ml vízmentes benzolt, 700 mg, a 40 referenciapéldában ismertetett módon előállított 2(S)-[5(S)-(3-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propanolt, 505 mg azo-dikarbonil-dipiperidint és 745 mg 5-(4-hidroxi-benzil)-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont használunk. így 340 mg mennyiségben a 80-84 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]_D=+25,9° (metanol, c=0,96).

42. referenciapélda l(R)-(3-Klór-fenoxi-metil)-2-[2-(terc-butil-metil-sziIil-oxi)-l(R)-metil-

-etil-amino]-etanol

A 10. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3,00 g 2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l(R)-metil-etil-amint, 2,95 g, a 30 referenciapéldában ismertetett módon előállított (R)-3-klór-fenoxi-metil-oxiránt és 30 ml etanolt használunk. így 3,73 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,23 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetáttal mint futtatószenei, illetve fajlagos forgatóképessége [a]_D—15,6° (metanol, c=0,990).

43. referenciapélda

3-[2-(terc-ButiI-dimetil-szilil-oxi)-l(R)-metil-etil]-5(S)-(3-klór-fenoxi-metil)-oxazoIidin-2-on

All. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3,45 g, a 42. referenciapéldában ismertetett módon előállított l(R)-(3-klór-fenoxi-metil)-2-[2-(terc-butil-metil-szilil-oxi)-l(R)-metil-etil-amino]-etanolt, 1,78 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 30 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. így 3,52 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,74 vékonyrétegkromatográfíásan meghatározva ·· «·»·

- 124 szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel, illetve fajlagos forgatóképessége [a]_D=-53,3° (metanol, c=l,020).

44. referenciapélda

2(R)-[5(R)-(3-Klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propanol

Az 5. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3,25 g, a 43. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-[2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-1 (R)-metil-etil]-5(S)-(3-klór-fenoxi-metil)-oxazolidin-2-ont, 24 ml, tetrahidrofuránnal készült 26 vegyes%-os tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot és 30 ml vízmentes tetrahidrofuránt használunk, így 2,28 g mennyiségben a 76-78 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]_D=-65,4° (metanol, c=l,060).

45. referenciapélda

5-[4-{2(R)-[5(R)-(3-kIór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propoxí}-benzil]-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-dion

A 6. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 526 mg tributil-foszfint, 25 ml vízmentes benzolt, 900 mg, a 44. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2(R)-[5(R)-(3klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propanolt, 656 mg azo-dikarbonil-dipiperidint és 1,21 g 5-(4-hidroxi-benzil)-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont használunk. így 0,65 g mennyiségben a 74-81 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]_D=-29,0° (metanol, c=l,000).

46. referenciapélda

Benzil-oxi-metil-oxirán

4,03 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában) hexánnal alaposan átmosunk, majd 200 ml vízmentes dimetil-formamidot adunk hozzá. A kapott keverékhez jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 20 g vízmentes benzil-alkoholt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérséklet egy órán át keverjük, ezt követően pedig jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 15,2 ml epibrómhidrint. Az így kapott reakcióelegyet ezután másfél •· *·*· ·· * ·<

• · · · · « • · · · · ··· ♦ * ···· V · w * · · ···· « ·· «· e»

- 125 órán át keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a dimetilformamidot csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással a reakcióelegyből eltávolítjuk, majd a maradékhoz vizet adunk. Az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és hexán 1:6 és 1:5 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 13 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rfértéke 0,39 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:5 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

47. referenciapélda

3-(Benzil-oxi)-2-hidroxi-propil-azid

A 12. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4,92 g, a 46. referenciapéldában ismertetett módon előállított benzil-oxi-metil-oxiránt, metanol és víz 8:1 térfogatarányú elegyéből 160 ml-t, 9,75 g nátrium-azidot és 40 ml metil-formiátot használunk. így 5,7 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában, amelynek Rf-értéke 0,22 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:5 térfogatarányú elegyével mint futtatószenei.

48. referenciapélda

3-(Benzil-oxi)-2-hidroxi-propiI-amin

A 13. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 5,7 g, a 47. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(benzil-oxi)-2-hidroxi-propil-azidot, 2,09 g lítium-aluminium-hidridet és 250 ml vízmentes tetrahidrofuránt használunk. így 3.5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 72-74 °C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.

49. referenciapélda

5-Fenil-pentil-oxi-metil-oxirán

A 46. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, • · <··»«

- 126 azzal a különbséggel, hogy 5 g 5-fenil-l-pentánok, 4,99 ml etibrómhidrint, 1,31 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában) és 80 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:6 térfogatarányú elegyét használva. így 4,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan színtelen olaj formájában, amelynek Rf-értéke 0,49 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

50. referenciapélda

3-(5-Fenil-pentil-oxi)-2-hidroxi-propil-azid

A 12. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4,0 g, a 49. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-fenil-pentil-oxi-metil-oxiránt, 5,9 g nátrium-azidot, metanol és víz 8:1 térfogatarányú elegyéből 160 ml-t és 40 ml metil-formiátot használunk. így

4,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan, halványsárga olaj formájában, amelynek Rf-értéke 0,25 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

51. referenciapélda

3-(5-Fenil-pentil-oxi)-2-hidroxi-propil-amin

A 13. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4.5 g, az 50. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(5-fenil-pentil-oxi)-2-hidroxi-propil-azidot, 1,3 g lítium-aluminium-hidridet és 250 ml vízmentes tetrahidrofuránt használunk. így 4,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan halványsárga olaj formájában, amelynek Rf-értéke 0,09 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát, etanol és trietil-amin 10:2:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

- 127 -

52. referenciapélda

3-Fenil-propoxi-metil-oxirán

A 46. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 8 g 3-fenil-l-propanolt, 9,64 ml epibrómhidrint, 2,56 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában) és 100 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:6 térfogatarányú elegyét használva. így 7,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan, színtelen olaj formájában, amelynek Rf-értéke 0,36 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:5 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

53. referenciapélda

3-(3-Fenil-propoxi)-2-hidroxi-propiI-azid

A 12. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 5,77 g, az 52. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-fenil-propoxi-metil-oxiránt, 9,75 g nátrium-azidot, metanol és víz 8:1 térfogatarányú elegyéből 160 ml-t és 40 ml metil-formiátot használunk. így 6,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan, halványsárga olaj formájában, amelynek Rf-értéke 0,27 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:5 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

54. referenciapélda

3-(3-Fenil-propoxi)-2-hidroxí-propil-amín

A 13. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 6,5 g, az 53. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(3-fenil-propoxi)-2-hidroxi-propil-azidot, 2,1 g lítium-aluminium-hidridet és 250 ml vízmentes tetrahidrofuránt használunk. így 6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan, halványsárga színű olaj alakjában, amelynek Rf-értéke 0,09 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát, etanol és trietil-amin 10:2:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

- 128 -

55. referenciapélda

2- Fenil-etoxi-metil-oxirán

A 46. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4,28 g 2-fenil-etanolt, 1,68 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában), 4,1 ml epibrómhidrint és 100 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 8:1 térfogatarányú elegyét használva. így 4,68 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan, színtelen olaj formájában, amelynek Rfértéke 0,77 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegy ével mint futtatószerrel.

56. referenciapélda

3- (2-Fenil-etoxil)-2-hidroxi-propil-azid

A 12. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4,50 g, az 55. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-fenil-etoxi-oxiránt, 8,20 g nátrium-azidot, 45 ml metil-formiátot, valamint metanol és víz 8:1 térfogatarányú elegyéből 180 ml-t használunk. így

5,49 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan, színtelen olaj formájában, amelynek Rf-értéke 0,70 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, hexá és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

57. referenciapélda

3-(2-Fenil-etoxi)-2-hidroxi-propil-amin

A 13 referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 5,30 g, az 56. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(2-feniI-etoxi)-2-hidroxi-propil-azidot, 1,85 g lítium-aluminium-hidridet és 120 ml vízmentes tetrahidrofuránt használunk. így 4,44 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan, színtelen olaj formájában, amelynek Rfértéke 0,09 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

• · • · · ·

- 129-

58. referenciapélda

4-Fenil-butoxi-metil-oxirán

A 46. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 5,00 g 4-fenil-l-butanolt, 1,58 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában), 3,9 ml epibrómhidrint és 110 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 8:1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,83 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan, színtelen olaj formájában, amelynek Rfértéke 0,77 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

59. referenciapélda

3-(4-FeniI-butoxi)-2-hidroxi-propil-azid

A 12. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3,70 g, az 58. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-fenil-butoxi-metil-oxiránt, 5,83 g nátrium-azidot, 37 ml metil-formiátot, valamint metanol és víz 8:1 térfogatarányú elegyéből 135 ml-t használunk. így 4,46 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan, színtelen olaj formájában, amelynek Rf-értéke 0,6 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

60. referenciapélda

3-(4-Fenil-butoxi)-2-hidroxi-propil-amin

A 13. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4,30 g, az 59. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(4-fenil-butoxi)-2-hidroxi-propil-azidot, 1,31 g lítium-aluminium-hidridet és 120 ml vízmentes tetrahidrofuránt használunk. így 3,76 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan, színtelen olaj formájában, amelynek Rf-értéke 0,08 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-

- 130-acetát és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

61. referenciapélda

6-Fenil-hexil-oxi-meetil-oxirán

A 46. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 5 g 6-fenil-l-hexanolt, 4,6 ml epibrómhidrint, 1,23 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában) és 80 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:7 térfogatarányú elegyét használva. így 4,35 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan, színtelen olaj formájában, amelynek Rf-értéke 0,60 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:5 térfogatarányú elegyével mint futtatószenei.

62. referenciapélda

3-(6-Fenil-hexil-oxi)-2-hidroxi-propil-azid

A 12. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4 g, a 61. referenciapéldában ismertetett módon előállított 6-fenil-hexil-oxi-metil-oxiránt, 5,5 g nátrium-azidot, metanol és víz 8:1 térfogatarányú elegyéből 100 ml-t és 25 ml metil-formiátot használunk. így 4,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan, halványsárga színű olaj formájában, amelynek Rf-értéke 0,39 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:5 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

63. referenciapélda

3-(6-Fenil-hexil-oxi)-2-hidroxi-propil-amin

A 13. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4,5 g, a 62. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(6-fenil-hexil-oxi)-2-hidroxi-propil-azidot, 1,23 g lítium-aluminium-hidridet és 150 ml vízmentes tetrahidrofuránt használunk. így 3,14 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan, halványsárga színű olaj formájá- 131 bán, amelynek Rf-értéke 0,12 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát, etanol és trietil-amin 5:1:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

64. referenciapélda

8-Fenil-oktil-oxi-metil-oxirán

A 46. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4 g 8-fenil-oktilalkoholt, 3,18 ml epibrómhidrint, 0,85 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában) és 80 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. így 2,42 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,51 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:6 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

65. referenciapélda

3-(8-Fenil-oktil-oxi)-2-hidroxi-propil-azid

A 12. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,4 g, a 64. referenciapéldában ismertetett módon előállított 8-fenil-oktil-oxi-metil-oxiránt, 2,97 g nátrium-azidot, 20 ml metil-formiátot, valamint metanol és víz 8:1 térfogatarányú elegyéből 80 ml-t használunk, így 2,7 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,29 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:5 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

66. referenciapélda

3-(8-Fenil-oktil-oxi)-2-hidroxi-propil-amin

A 13. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,6 g, a 65 referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(8-fenil-oktil-oxi)-2-hidroxi-propil-azidot, 0,65 g lítium-aluminium-hidridet és 80 ml vízmentes tetrahidrofuránt használunk. így 2,11 g mennyiségben az 50-54 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

- 132-

67. referenciapélda

7-Fenil-heptil-oxi-metil-oxirán

A 46. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2 g 7-fenil-heptilalkoholt, 1,7 ml epibrómhidrint, 0,44 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában) és 50 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. így 1,15 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,49 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:6 térfogatarányú elegyével mint futtatószenei.

68. referenciapélda

3-(7-Fenil-heptil-oxi)-2-hidroxi-propil-azid

A 12. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,1 g, a 67. referenciapéldában ismertetett módon előállított 7-fenil-heptil-oxi-metil-oxiránt, 1,4 g nátrium-azidot, 15 ml metil-formiátot, valamint metanol és víz 8:1 térfogatarányú elegyéből 60 ml-t használunk, így 1,27 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,45 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

69. referenciapélda

3-(7-Feníl-heptíI-oxí)-2-hídroxí-propiI-amin

A 13. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,1 g, a 68. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(7-fenil-heptil-oxi)-2-hidroxi-propil-azidot, 0,287 g lítium-aluminium-hidridet és 50 ml vízmentes tetrahidrofuránt használunk. így 0,82 g menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,12 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát, etanol és trietil-amin 5:1:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

• ·

- 133 -

70. referenciapélda

3-FIuor-fenoxi-metíl-oxirán

A 46. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4,00 g 3-fluor-fenolt, 1,88 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában), 6,66 g epibrómhidrint és 50 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. így 5,33 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,48 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

71. referenciapélda l-(3-Fluor-fenoxi-metíl)-2-[2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l-metil-etíl-aminoj-etanol

A 10. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,00 g 2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l-metil-etil-amint, 1,77 g, a 70. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-fluor-fenoxi-metil-oxiránt és 20 ml etanolt használunk. így 2,13 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,17 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetáttal mint futtatószenei.

72. referenciapélda

3-[2-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-l-metil-etil]-5-(3-fluor-fenoxi-metil)-oxazolidin-2-on

All. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,00 g, a 71. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(3-fluor-fenoxi-metil)-2-[2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l-metil-etil-aminoj-etanolt, 20 ml vízmentes dimetil-formamidot és 1,09 g N,N’-karbonil-diimidazolt használunk. Az erősebben poláros diasztereomerből 0,74 g mennyiségben kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek Rf-értéke 0,29 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel. A kevésbé poláros diasztereomerből 1,03 g • · · ·

- 134 mennyiségben 54-58 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.

73. referenciapélda

2-[5-(3-Fluor-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propanol

Az 5. referenciapélda (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,93 g, a 72. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-[2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l-metil-etil]-5-(3-fluor-fenoxi-metil)-oxazolidin-2-ont, 9 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 7,2 ml, tetrahidrofurán készült 26 vegyes%-os tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot használunk. így 0,63 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rfértéke 0,18 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetáttal mint futtatószerrel.

74. referenciapélda

5-{4-[2-(5-(3’-Fluor-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propoxi]-benzil}-3-(trifeniI-metil)-tiazolidin-2,4-dion

A 6. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 364 mg tributil-foszfint, 5 ml vízmentes benzolt, 698 mg 5-(4-hidroxi-benzil)-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont, 454 mg azo-dikarbonil-dipiperidint és 489 mg, 63. referenciapéldában ismertetett módon előállított

2-[5-(3-fluor-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propanolt adunk. így 0,52 g mennyiségben a 70-77 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

75. referenciapélda l-(4-Metoxi-fenoxi-metil)-2-[2-(terc-butiI-dimetil-szilil-oxi)-l-metÍl-etil-amino]-etanol

A 10. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3,22 g 2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l-metil-etil-amint, 3,00 g 4-metoxi-fenoxi-metil-oxiránt és 30 ml etanolt használunk. így

3,58 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,15 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetáttal mint futtatószerrel.

• ···

- 135-

76. referenciapélda

3-[2-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-l-metil-etÍll-5-(4-metoxi-fenoxi-metil)-oxazolidin-2-on

All. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3,36 g, a 75. referenciapéldában ismertetett módon előállított 1 -(4-metoxi-fenoxi-metil)-2-[2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-1 -metil-etil-amino]-etanolt, 1,78 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 30 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. így az erősebben poláros diasztereomerből 1,42 g mennyiségben olyan cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek Rf-értéke 0,41 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel. A kevésbé poláros diasztereomerből

1,62 g mennyiségben 81-85 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet különíthető el.

77. referenciapélda

2-[5-(4-Metoxi-fenoxi-metíl)-2-oxo-oxazoIidin-3-il]-propanol (a) Az 5. referenciapélda (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,52 g, a 75. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-[2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l-metil-etil]-5-(4-metoxi-fenoxi-metil)-oxazoIidin-2-ont (kevésbé poláros izomer), 12 ml, tetrahidrofuránnal készült 26 vegyes%-os tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot és 10 ml vízmentes tetrahidrofuránt használunk. így a kevésbé poláros diasztereomerből 1,20 g mennyiségben 80-88 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.

(b) Az 5. referenciapélda (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,26 g, a 76. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-[2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l-metil-etil]-5-(4-metoxi-fenoxi-metil)-oxazolidin-2-ont (erősebben poláros izomer), 9,6 ml, tetrahidrofuránnal készült 26 vegyes%-os tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot és 10 ml vízmentes tetrahidrofuránt használunk. így az erősebben poláros diaszte • · · «

- 136 - reomerből 0,86 g mennyiségben 62-67 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.

78. referenciapélda

5-{4-[2-(5-(4’-Metoxi-fenoxí-metil)-2-oxo-oxazolidín-3-il)-propoxí)-benzil}-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-dion (a) A referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 800 mg, a ΊΊ. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módon előállított 2-[5-(4-metoxi-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propanolt (kevésbé poláros izomer), 688 mg tributil-foszfmt, 30 ml vízmentes benzolt, 1,30 g 5-(4-hidfroxi-benzil)-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont és 858 mg azo-dikarbonil-dipiperidint használunk. így a kevésbé poláros diasztereomerből 0,75 g mennyiségű 60-66 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.

(b) A 6. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,85 g, a 77. referenciapélda (b) lépésében ismertetett módon előállított 2-[5-(4-metoxi-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-ilJ-propanolt (erősebben poláros izomer), 0,73 g tributil-foszfint, 50 ml vízmentes benzolt, 1,68 g 5-(4-hidroxi-benzil)-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont és 0,91 g azo-dikarbonil-dipiperidint használunk. így az erősebben poláros diasztereomerből 0,83 g mennyiségben 85-94 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.

79. referenciapélda

3-(Dímetil-amíno)-fenoxi-metil-oxirán

A 46. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4,00 g 3-(dimetil-amino)-fenolt, 4,5 ml epibrómhidrint, 1,53 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában) és 50 ml dimetil-formamidot használunk. A kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így 4,18 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,36 vékonyrétegkromato

- 137gráfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyével mint füttatószerrel.

80. referenciapélda

3-[3-(Dimetil-amino)-fenoxi]-2-hidroxi-propiI-azid

A 12. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,0 g, a 79. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(dimetil-amino)-fenoxi-metil-oxiránt, 3,25 g nátrium-azidot, 20 ml metil-formiátot, valamint metanol és víz 8:1 térfogatarányú elegyéből 90 ml-t használunk. így 2,34 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,35 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyével mint futtatószenei.

81. referenciapélda

3- [3-(DimetiI-amino)-fenoxí]-2-hidroxi-propil-amin

A 13. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,41 g, a 80. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-[3-(dimetil-amino)-fenoxi]-2-hidroxi-propil-azidot, 0,76 g lítium-aluminium-hidridet és 50 ml vízmentes tetrahidrofuránt használunk. így 1,86 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,9 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és etanol 4:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

82. referenciapélda

4- Fenil-fenoxi-metil-oxirán

A 46. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4,00 g 4-fenil-fenolt, 3,97 g epibrómhidrint, 1,27 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában) és 80 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. így 4,43 g mennyiségben a 80,2-82,9 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

« 4 * · ··

- 138-

83. referenciapélda

3-(4-Fenil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-azíd

A 12. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3,00 g, a 82. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-fenil-fenoxi-metil-oxiránt, 4,23 g nátrium-azidot, 15 ml metil-formiátot, valamint metanol és víz 8:1 térfogatarányú elegyéből 90 ml-t használunk, így 3,09 g mennyiségben a 72,2-73,9 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

84. referenciapélda

3-(4-Fenil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-amin

2,94 g, a 83. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(4-fenil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-azid, 0,3 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor és 60 ml etanol keverékén három órán át hidrogéngázt vezetünk át, majd ezt követően az oldhatatlan részt kiszűrjük, míg a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 2,84 g mennyiségben a 137,7-146,8 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

85. referenciapélda

Fenil-tiometil-oxirán

Szobahőmérsékleten 6 ml epibrómhidrin, 5,45 g nátrium-hidroxid és 30 ml

1,4-dioxán keverékéhez hozzáadjuk 5,0 g tiofenol 30 ml 1,4-dioxánnal készült oldatát cseppenként, majd az így kapott reakcióelegyet ugyancsak szobahőmérsékleten 36 órán át keverjük. Ezt követően az oldhatatlan szilárd anyagokat szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletből az 1,4-dioxánt elpárologtatjuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:10 térfogatarányú elegyét használva. így 6,78 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan, színtelen olaj formájában, amelynek Rf-értéke 0,60 vékony4 * ·«·· • · · ···· ·

- 139rétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:10 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

86. referenciapélda

3-(Fenil-tio)-2-hidroxi-propil-azid

A 12. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7,2 g, a 85 referenciapéldában ismertetett módon előállított fenil-tio-metil-oxiránt, 14 g nátrium-azidot, 65 ml metil-formiátot, valamint metanol és víz 8:1 térfogatarányú elegyéből 270 ml-t használunk.így 8,33 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan színtelen olaj formájában, amelynek Rf-értéke 0,23 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:10 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

87. referenciapélda

3-(Fenil-tio)-2-hidroxi-propil-amin

A 13. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 8 g, a 86. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(fenil-tio)-2-hidroxi-propil-azidot, 2,9 g lítium-aluminium-hidridet és 400 ml vízmentes tetrahidrofuránt használunk. így 6,8 g mennyiségben az 57-61 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

88. referenciapélda

N-Metil-N-fenil-amino-metil-oxirán

A 46. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 5 g N-metil-anilint, 7,65 ml epibrómhidrint, 2,44 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában) és 100 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. így 1,67 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan, halványsárga színű olaj formájában, amelynek Rfértéke 0,33 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:10 térfogatarányú elegy ével mint futtatószerrel.

*

- 140 -

89. referenciapélda

3-(N-Metil-N-fenil-amino)-2-hidroxi-propil-azid

A 12. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,65 g, a 88 referenciapéldában ismertetett módon előállított N-metil-N-fenil-amino-metil-oxiránt, 3,29 g nátrium-azidot, 15 ml metil-formiátot, valamint metanol és víz 8:1 térfogatarányú elegyéből 63 ml-t használunk. így 1,9 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan, halványsárga színű olaj formájában, amelynek Rf-értéke 0,09 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:15 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

90. referenciapélda

3-(N-Metil-N-fenil-amino)-2-hidroxi-propil-amin

1,85 g, a 89. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(N-metil-N-fenil-amino)-2-hidroxi-propil-azid, 0,9 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor és 30 ml etanol keverékén másfél órán át hidrogéngázt vezetünk át, majd ezt követően a hidrogéngázt nitrogéngázzal kiszorítjuk, a szénhordozós palládiumkatalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 1,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 136 °C-on elbomlik.

91. referenciapélda

3-Klór-benzil-oxi-metil-oxirán

A 46. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 5,00g 3-klór-benzil-alkoholt, 1,893 g nátriumhidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában), 3,45 ml epibrómhidrint és 65 ml vízmentes dimetil-formamidot használunk. így 5,45 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,31 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:6 térfogatarányú elegyével mint futtatószenei.

····

- 141 -

92. referenciapélda

3-(3-Klór-benzil-oxi)-2-hidroxi-propil-azid

A 12. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4,73 g, a 91. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-klór-benzil-oxi-metil-oxiránt, 7,80 g nátrium-azidot, 24 ml metil-formiátot, valamint metanol és víz 8:1 térfogatarányú elegyéből 138 ml-t és 10 ml vizet használunk. így 5,74 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,29 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyével mint futtatószenei.

93. referenciapélda

3-(3-Klór-benzil-oxí)-2-hidroxi-propil-amin

A 13. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 6,22 g, a 92. referenciapéldában ismertetett módon előállított 3-(3-klór-benzil-oxi)-2-hidroxi-propil-azidot, 1,97 g lítium-aluminiumhidridet és 120 ml vízmentes tetrahidrofuránt használunk. így 3,37 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,03 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetáttal mint futtatószerrel.

94. referenciapélda

5-[4-(2-Oxo-butoxi)-benzil]-3-(trifenil-metil)-tiazoIidin-2,4-dion

7,37 ml l-bróm-2-butanon, 20,0 g 5-(4-hidroxi-benzil)-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-dion, 21,18 g cézium-karbonát és 200 ml vízmentes aceton keverékét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd az acetont csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-odattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát, dietil-éter és diizopropil-elegyéből átkristályosítjuk. így 19,36 g mennyiségben a 155,2-156,4 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

* * • ····· · —’ ’

..... ·· ’··* ·.«’

- 142 -

95. referenciapélda

5-[4-(2-Oxo-butoxi)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion

19,3 g, a 94. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-[4-(2-oxo-butoxi)-benzil]-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-dion 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 50 ml trifluor-ecetsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keveijük. Ezt követően csökkentett nyomáson bepárlást végzünk, majd a maradékhoz vizet adunk. A vizes elegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-kloriddal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyét használva. Végül a terméket etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, amikor 9,55 g mennyiségben a 141,5-145,7 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

96, referenciapélda

Etil 2-[5-(3-Klór-fenoxi-metil)-2>oxo-oxazoIidin-3-il]-pentanoát

A 4. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,35 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában), 6,00 g 5-(3-klór-fenoxi-metil)-oxazolidin-2-ont, 100 ml vízmentes dimetil-formamidot és 6,48 g etil 2-bróm-valerátot használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélből álló kromatográfiás oszlopra felvisszük, majd etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegyével eluálást végzünk, amikor egy erősebben poláros diasztereomert és egy kevésbé poláros diasztereomert kapunk. Az előbbiből 4,5 g mennyiségű cím szerinti vegyület különíthető el, amelynek Rf-értéke 0,58 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegy ével mint futtató szerrel. A kevésbé poláros diasztereomerből 4,5 g mennyiségű, 43-49 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület kapható.

- 143-

97. referenciapélda

2-[5-(3-Klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-pentanol (a) Az 5. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4,38 g, a 96. referenciapéldában ismertetett módon előállított etil 2-[5-(3-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-pentanoátot (kevésbé poláros izomer), 40 ml vízmentes tetrahidrofuránt, 0,39 g lítium-bór-hidridet és 0,29 g vízmentes metanolt használunk. így a kevésbé poláros diasztereomerből 2,22 g mennyiségben 79-81 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.

(b) Az 5. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4,31 g, a 96. referenciapéldában ismertetett módon előállított etil 2-[5-(3-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-pentanoátot (erősebben poláros izomer), 40 ml vízmentes tetrahidrofuránt, 0,42 g lítium-bór-hidridet és 0,31 g vízmentes metanolt használunk. így az erősebben poláros diasztereomerből 2,03 g mennyiségben 98-102 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.

98. referenciapélda

5-{4-[2-(5-(3’-Klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-pentil]-oxi-benzil}-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-dion (a) A 6. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,00 g, a 97. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módon előállított 2-[5-(3-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-pentanolt (kevésbé poláros izomer), 1,07 g 5-(4-hidroxi-benzil)-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont, 0,74 g trifenil-foszfint, 0,49 g dietil azo-dikarboxilátot és 30 ml vízmentes tetrahidrofuránt használunk. így a kevésbé poláros diasztereomerből

1,58 g mennyiségben olyan cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek Rf-értéke 0,6 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószenei.

(b) A 6. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk

- 144 - el, azzal a különbséggel, hogy 1,00 g, a 97. referenciapélda (b) lépésében ismertetett módon előállított 2-[5-(3-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-pentanolt (erősebben poláros izomer), 0,88 g 5-(4-hidroxi-benzil)-3-(trifenil-metil)tiazolidin-2,4-diont, 0,73 g trifenil-foszfint, 30 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 0,49 g dietil azo-dikarboxilátot használunk. így az erősebben poláros diasztereomerből 1,22 g mennyiségben olyan cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek Rf-értéke 0,57 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

99. referenciapélda

Metii 2-[5-(3-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazoiídin-3-il]-3-metÜ-butanoát

A 4. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,92 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában), 80 ml vízmentes dimetil-formamidot, 4,10 g 5-(3-klór-fenoxi-metil)-oxazolidin-2-ont és 4,16 g metii 2-bróm-izobutilátot használunk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és hexán 1:3 és 1:2 közötti térfogatarányú elegyeivel. így az erősebben poláros diasztereomerből 1,05 g mennyiségben olyan cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek Rf-értéke 0,39 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel. A kevésbé poláros diasztereomerből 1,23 g mennyiségben olyan cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek Rf-értéke 0,48 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószenei.

100. referenciapélda

2-[5-(3-Klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-iI]-propanol (a) Az 5. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,14 g, a 99. referenciapéldában ismertetett módon előállított metii 2-[5-(3-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-3-metil-butanoátot (kevésbé poláros izomer), 144 mg lítium-bór-hidridet, 12 ml vízmentes tét- 145 -

rahidrofuránt és 105 mg vízmentes metanolt használunk. így a kevésbé poláros diasztereomerből 1,02 g mennyiségben olyan cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek Rf-értéke 0,26 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószenei.

(b) Az 5. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,93 g, a 99. referenciapéldában ismertetett módon előállított metil 2-[5-(3-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-3-metil-butanoátot (erősebben poláros izomer), 118 mg lítium-bór-hidridet, 10 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 87 mg vízmentes metanolt használunk. így az erősebben poláros diasztereomerből 0,47 g mennyiségben olyan cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek Rf-értéke 0,48 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyével mint fúttatószerrel.

101. referenciapélda

5-{4-[2-(5-(3’-Klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-metil-butoxi]-benzil}-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-dion (a) A 6. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 800 mg, a 100. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módon előállított 2-[5-(3-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-ilJ-metil-butanolt (kevésbé poláros izomer), 656 mg trifenil-foszfint, 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt, 791 mg 5-(4-hidroxi-benzil)-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont és 435 mg dietil azo-dikarboxilátot használunk. így a kevésbé poláros diasztereomerből 0,92 g mennyiségben 60-66 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.

(b) A 6. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,90 g, a 100. referenciapélda (b) lépésében ismertetett módon előállított 2-[5-(3-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-metil-butanolt (erősebben poláros izomer), 0,76 g trifenil-foszfint, 0,88 g 5-(4-hidroxi-benzil)-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont, 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 0,49 g dietil azo-dikarboxilátot használunk. így az erősebben poláros diaszte- 146 - reomerből 1,22 g mennyiségben olyan cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek Rf-értéke 0,55 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

102. referenciapélda

2-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-2-metil-propanol

A 7. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7,00 g 2-amino-2-metil-propanoIt, 13,47 g benzil-oxi-karbonil-kloridot, 13,13 g kálium-karbonátot, 35 ml etil-acetátot és 35 ml vizet használunk. így 17,59 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,72 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 3:1 térfogatarányú elegy ével mint futtatószerrel.

103. referenciapélda

Benzil N-[2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxí)-l,l-dimetil-etil]-karbamát

A 8. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 10,00 g 2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-2-metil-propanolt, 7,35 g imidazolt, 150 ml vízmentes dimetil-formamidot és 8,14 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot használunk. így 14,68 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,73 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyével mint füttatószerrel.

104. referenciapélda

2-(terc-Buti]-dimetil-szilil-oxi)-l,l-dimetil-etil]-amin

A 9. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 8,00 g, a 103. referenciapéldában ismertetett módon előállított benzil N-[2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-1,1 -dimetil-etilj-karbamátot,

1,60 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort és 80 ml etanolt használunk. így 4,02 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,14 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetáttal mint futtatószerrel.

- 147 -

105. referenciapélda

1- (3-Klór-fenoxi-metil)-2-[2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l,l-dimetil-etil-amino]-etanol

A 10. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3,36 g 2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-l,l-dimetil-etilj-amint, 3,05 g 3-klór-fenoxi-metil-oxiránt és 30 ml etanolt használunk. így 4,54 g mennyiségben a 70,5-77,3 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

106. referenciapélda

2- [(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-l,l-dimetil-etil]-5-(3-klór-fenoxi-metil)-oxazolidin-2-on

All. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 5,13 g, a 105. referenciapéldában ismertetett módon előállított 1 -(2-klór-fenoxi-metil)-2-[3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-1,1 -dimetil-etil-aminoj-etanolt, 50 ml vízmentes dimetil-formamidot és 2,59 g N,N’-karbonil-diimidazolt használunk. így 5,27 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,33 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

107. referenciapélda

5-(3-Klór-fenoxi-metil)-3-(2-hidroxi-l,l-dimetiI-etil)-oxazolidin-2-on

3,84 g, a 106. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-[2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-1,1 -dimetil-etil]-5-(3-klór-fenoxi-metil)-oxazolidin-2-on 40 ml acetonitrillel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 7 ml, acetonitrillel készült 5 vegyes%-os hidrogén-fluorid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérséklet egy órán át keverjük. Ezután az oldószert a reakcióelegyből csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, amikor 2,71 g mennyiségben a 81-82 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

• · · 4

- 148 -

108. referenciapélda

5-(3-Klór-fenoxi-metil)-3-[2-nitro-fenoxi)-l,l-dimetil-etil]-oxazolidin-2-on

Jeges hűtés közben 200 mg 5-(3-klór-fenoxi-metil)-3-(2-hidroxi-l,l-dimetil-etil)-oxazolidin-2-on és 288 mg 4-fluor-nitrobenzol 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 3 adagban összesen 35 mg nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában) adunk, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegy keverését szobahőmérsékleten 7 órán át folytatjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:3 térfogatarányú elegyét használva. így 262 mg mennyiségben a 108-112 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

109. referenciapélda

3-[2-(4-Amino-fenoxi)-l,l-dimetil-etil]-5-(3-klór-fenoxi-metii)-oxazoIidin-2-on

2,34 g, a 108. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-(3-klór-fenoxi-metil)-3-[2-nitro-fenoxi)-1,1 -dimetil-etil]-oxazolidin-2-on etil-acetát és terc-butanol 9:1 térfogatarányú elegyéből 70 ml-rel készült oldatához hozzáadunk 6,32 g ón(II)-klorid-dihidrátot, majd 66 °C hőmérsékletre beállított olajfürdőn a reakcióelegyhez 0,11 g nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet ezután az említett hőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolása útján semlegesítjük, majd az oldatatlan részt kiszűrjük és a szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 1,96 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke

- 149 -

0,34 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 4:1 térfogatarányú elegyével mint fúttatószerrel.

110. referenciapélda

Butil 2-bróm-3-{4-[2-(5-(3’-KIór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolídÍn-3-il]-2-metil-propoxi]-fenil}-propionát

Jeges hűtés közben 2,20 g 3-[2-(4-amino-fenoxi)-l,l-dimetil-etil]-5-(3-klór-fenoxi-metil)-oxazolidin-2-on 25 ml acetonnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 4,82 g 47 vegyes%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot, majd ezt követően 462 mg nátrium-nitrit 2 ml vízzel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 15 percen át keveijük, majd 7,18 g butil-akrilátot, ezután pedig szobahőmérsékleten 157 mg réz(I)-oxidot adunk hozzá. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd az oldószert a reakcióelegyből eltávolítjuk csökkentett nyomáson végzett bepárlással. A kapott maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolása útján semlegesítjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és hexán 1:3 és 1:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 2,24 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,44 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyével mint fúttatószerrel.

111. referenciapélda

5-{4-[2-(5-(3’-Klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-metil-propoxi]-benziI}-2-ímino-tiazolidin-4-on

2,07 g, a 110 referenciapéldában ismertetett módon előállított butil 2-bróm-3-{4-(2-(5-(3’-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-metil-propoxi]-fenil}propionát 30 ml metanollal készült oldatához 0,5 g tiokarbamidot, majd 0,49 g nátrium-acetátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd az oldószert a reakcióelegyből eltávolítjuk

- 150 csökkentett nyomáson végzett bepárlással. A maradékhoz telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és tetrahidrofurán 1:0 és 3:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 1,50 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,19 vékonyrétegkromatográfíásan meghatározva szilikagélen, etil-acetáttal mint futtatószerrel. Melléktermékként tiokarbamid képződik.

112. referenciapélda

5-(Fenil-metil)-oxazolidin-2-on

Jeges hűtés közben 500 mg 3-fenoxi-2-hidroxi-propil-amin 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 422 mg N,N’-karbonil-diimidazolt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a kapott koncentrátumhoz vizet adunk. Az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 490 mg mennyiségben a 110-111 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

113. referenciapélda

Etil 3-[5-(Fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propionát

A 4. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 113 mg nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában), 10 ml vízmentes dimetil-formamidot, 420 mg, a 112. referenciapéldában ismertetett módon előállított 5-(fenoxi-metil)-oxazolidin-2-ont és 471 mg etil 3-bróm-propionátot használunk. így 463 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,34 vékonyrétegkroma » « • ··

- 151 tográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

114. referenciapélda

3-[5-(Fenoxí-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propanol

Az 5. referenciapélda (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,64 g, a 113. referenciapéldában ismertetett módon előállított etil 3-[5-(fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propionátot, 15 ml vízmentes tetrahidrofuránt, 244 mg lítium-bór-hidridet és 179 mg vízmentes metanolt használunk. így 1,41 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,28 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetáttal mint futtatószerrel.

115. referenciapélda

5-{4-[3-(5-(Fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-propoxi]-benzil}-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-dion

A 6. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,29 g tributil-foszfint, 30 ml vízmentes benzolt, 2,98 g 5-(4-hidroxi-benzil)-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont, 1,61 g azo-dikarbonil-dipiperidint és 1,33 g, a 114. referenciapéldában ismertetett módon előállított

3-[5-(fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-propanolt használunk. így 2,04 g mennyiségben a 70-73 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

116. referenciapélda

Etil 4-[5-(3-Klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-butirát

A 4. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 0,52 g nátrium-hidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában), 30 ml vízmentes dimetil-formamidot, 2,00 g 5-(3-klór-fenoxi-metil)-oxazolidin-2-ont és 2,34 g etil 4-bróm-butirátot használunk. így 1,56 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,39 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

- 152-

117. referenciapélda

4- [5-(3-Klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidÍn-3-il]-butanol

Az 5. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,43 g, a 116. referenciapéldában ismertetett módon előállított etil 4-[5-(3-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-butirátot, 183 mg nátrium-bór-hidridet, 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 135 mg vízmentes metanolt használunk. így 1,26 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,31 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetáttal mint futtatószerrel.

118. referenciapélda

5- {4-[4-(5-(3’-kIór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-butoxi]-benzil}-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-dion

A 6. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 647 mg tributil-foszfint, 20 ml vízmentes benzolt,

1,49 g 5-(4-hidroxi-benzil)-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont, 807 mg azo-dikarbonil-dipeperidint és 800 mg, a 117. referenciapéldában ismertetett módon előállított 4-[5-(3-kór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-butanolt használunk, így 1,49 g mennyiségben a 68-72 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

119. referenciapélda

2-(Klór-acetamido)-l-(3-klór-fenoxi-metil)-etanol

Jeges hűtés közben 300 mg 3-(3-klór-fenoxi)-2-hidroxi-propil-amin 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 0,24 ml trietil-amin 1 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott keverékhez cseppenként hozzáadjuk 192 mg klór-acetil-klorid 1 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd ezután az oldószert csökkentett nyomáson végzett bepárlással eltávolítjuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes

- 153 • · · • »4 · · • · • · · · ·

• · nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:2 térfogatarányú elegyét használva. így 310 mg mennyiségben a 74-77 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

120. referenciapélda

Etil 2-[6-(3-Klór-fenoxi-metil)-3-oxo-morfolin-4-il]-propionát °C hőmérsékleten tartott olaj fürdőben 2,49 g nátrium-hidrid (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió formájában) 170 ml dimetil-formamiddal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 5,50 g, a 119. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-(klór-acetamido)-l-(3-klór-fenoxi-metil)-etanol 110 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 5,25 g etil 2-bróm-propionátot, majd egy napon át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékhoz vizet adunk és a kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és hexán 1:2 és 3:2 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 4,23 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,39 vékonyrétegkromatográfiásan meghatározva szilikagélen, etil-acetáttal mint füttatószerrel.

121. referenciapélda

2-[2-(3-Klór-fenoxi-metil)-morfolino]-propanol

Jeges hűtés közben 0,51 g lítium-aluminium-hidrid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 1,50 g etil 2-[6-(3-klór-fenoxi-metil)-3-oxo-morfolin-4-il]-propionát 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten

2,5 órán át keverjük. Ezután a fölös lítium-aluminium-hidridet elbontjuk nátrium- 154 -

-szulfát-dekahidrátnak a reakcióelegyhez való hozzáadása útján. Ezt követően az oldhatatlan részt a reakcióelegyből kiszűrjük Celite márkanevű szűrési segédanyag alkalmazása mellett, majd a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. így 0,97 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf-értéke 0,19 vékonyrétegkromatográfíásan meghatározva szilikagélen, etil-acetát és hexán 3:1 térfogatarányú elegyével mint futtatószerrel.

122. referenciapélda

5-{4-[2-(2-(3’-Klór-fenoxi-metil)-morfolino)-propoxi]-benzil}3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-dion

A 6. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,21 g trifenil-foszfint, 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt, 1,77 g 5-(4-hidroxi-benzil)-3-(trifenil-metil)-tiazolidin-2,4-diont, 0,81 g dietil azo-dikarboxilátot és 1,32 g, a 121. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-[2-(3-klór-fenoxi-metil)-morfolino]-propanolt használunk, így 1,32 g mennyiségben a 48-53 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

- 155 Szabadalmi igénypontok

Claims

Szabadalmi igénypontok

1.(1) képletü vegyület, valamint sói, észterei és szolvátjai, valamint a megfelelő pro-drugok - a képletben

R¹ és R² azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, vagy RÍ és R² együtt -(CH2)fc- általános képletü csoportot - ebben a képletben k értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6 - alkot;

R^ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy hidroxilcsoport;

A és B azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, a későbbiekben definiált arilcsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportból álló aralkilcsoportot, 1-11 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoportot, a későbbiekben definiált arilcsoporttal szubsztituált, 2-6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoportot, a későbbiekben definiált arilrészt tartalmazó aromás karbonsavból leszármaztatható acilcsoportot vagy -CONRÓR? általános képletü karbamoilcsoportot jelent, és az utóbbiban RÓ és R² egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-11 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, későbbiekben definiált arilcsoportot vagy a későbbiekben definiált arilcsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportból álló aralkilcsoportot jelent, vagy A és B együtt >C=O, >C=S, -C(=O)-C(=O)-, -CH2C(=0)-, -CH2CH2-, -SO₂- vagy -CH2SO2- csoportot alkot;

X jelentése W-(CH2)m-Xl- általános képletü csoport, és az utóbbi képletben W jelentése a későbbiekben definiált arilcsoport, 5 vagy 6 gyűrűbeli atomot, és ezen belül oxigén-, kén- és nitrogénatomok közül megválasztott 1-3 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben szubsztituálva van a későbbiekben definiált a-szubsztituensek közül legalább eggyel, vagy pedig egy ilyen heterociklusos csoport kondenzálva van legalább egy olyan gyűrűrendszerrel, amely 5 vagy 6 gyűrűbeli atomot tartalmazó karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű, és maga is szubsztituálva lehet a későbbiekben definiált aszubsztituensek alkotta csoportból legalább egy helyettesítővel, χΐ jelentése egyszeres kötés, oxigénatom, kénatom vagy >NR.4 általános képletű csoport, és az utóbbiban jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, a későbbiekben definiált arilcsoportok közül legalább eggyel helyettesített, 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy a későbbiekben definiált arilcsoport, és m értéke 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8;

Y jelentése -(CH2)_n-Y^- általános képletű csoport, és az utóbbi képletben γΐ jelentése egyszeres kötés, oxigénatom vagy kénatom és n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5;

Z jelentése (i), (ii) (iii), (iv), (v) vagy (vi) képletű csoport, és az első négy képletben R$ jelentése hidrogénatom, 2-5 szénatomot tartalmazó karboxi-alkilcsoport, összesen 2-12 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-alkilcsoport, összesen 6-12 szénatomot tartalmazó cikloalkil-szubsztituált alkanoil-oxi-alkilcsoport, összesen 5-17 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbonil-oxi-alkilcsoport, összesen 3-17 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, összesen 6-17 szénatomot tartalmazó cikloalkil-szubsztituált alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, vagy összesen 5-17 szénatomot tartalmazó cikloalkil-oxi-karbonil-oxi-alkilcsoport;

az arilcsoport 6-14 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó karbociklusos aromás csoport, amely adott esetben szubsztituálva van a későbbiekben definiált aszubsztituensek alkotta csoportból legalább egy helyettesítővel; és az a-szubsztituens 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, fenilcsoport, nitrocsoport vagy -NR^aR^ általános képletű csoport és az utóbbiban R^a és R^ egymástól függetlenül híd• · .* :.:.: ’··· ·’ ...

- 157 rogénatomot, 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, a korábbiakban definiált arilcsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportból álló aralkilcsoportot, a korábbiakban definiált arilcsoportot, 1-11 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoportot, 2-6 szénatomot tartalmazó és a korábbiakban definiált arilcsoporttal szubsztituált alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoportot vagy a korábbiakban definiált arilrészt tartalmazó aromás karbonsavból leszármaztatható acilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R^a vagy R^ által jelentett vagy benne foglalt bármelyik arilcsoport nem lehet tovább szubsztituálva egy -NR^aRb általános képletű csoporttal.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy RÍ és R² azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R³ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, metoxi-, etoxi- vagy propoxicsoport.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy A és B azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot,

1-6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoportot vagy karbamoilcsoportot jelent, vagy A és B együtt >C=O, >C=S, -CH2C(=O)-, -CH2CH2- vagy -SO2- csoportot alkot.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy

X jelentése W-(CH2)m^-X'· általános képletű csoport, és az utóbbi képletben

W jelentése 6-10 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó arilcsoport, amely a korábbiakban definiált szubsztituensek alkotta csoportból 1-3 szubsztituenssel adott esetben helyettesített,

X' jelentése egyszeres kötés, oxigénatom, kénatom vagy >NR^ általános képletű csoport, és az utóbbiban R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és • ·*

- 158 m értéke 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy Z jelentése (vii), (viii) vagy (ix) képletű csoport.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy

R¹ és R² azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;

R³ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, metoxi-, etoxi- vagy propoxicsoport;

A és B azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, 1 -6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavból leszármaztatható acilcsoportot vagy karbamoilcsoportot jelent, vagy A és B együtt >C=O, >C=S, -CH2C(=O)-, -CH2CH2- vagy -SO2- csoportot alkot;

X jelentése W-(CH2)_m-X'- általános képletű csoport, és az utóbbi képletben W jelentése 6-10 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó arilcsoport, amely a korábbiakban definiált szubsztituensek alkotta csoportból 1-3 szubsztituenssel adott esetben helyettesített,

X' jelentése egyszeres kötés, oxigénatom, kénatom vagy >NR^ általános képletű csoport, és az utóbbiban R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és m értéke 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8;

Y jelentése -(CH2)_n-Y'~ általános képletű csoport, és az utóbbi képletben Y' jelentése egyszeres kötés, oxigénatom vagy kénatom és n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5;

Z jelentése (vii), (viii) vagy (ix) képletű csoport.
8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R^ és R² azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R² jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoport.

- 159-
10. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy A és B azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy metil-, etil-, propil-, acetil-, propionil-, butiril- vagy karbamoilcsoportot jelent, vagy A és B együtt >C=O, >C=S vagy-CH2CH2- csoportot alkot.
11. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy

X jelentése W-(CH2)_m-X'- általános képletü csoport, és az utóbbi képletben

W jelentése fenilcsoport, amely a korábbiakban definiált szubsztituensek alkotta csoportból 1-3 szubsztituenssel adott esetben helyettesített,

X' jelentése egyszeres kötés, oxigénatom, kénatom vagy >NR.4 általános képletü csoport, és az utóbbiban R4 jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil- vagy propilcsoport, és m értéke 0, 1,2, 3, 4, 5 vagy 6;
12. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy Y jelentése (CH2)n-Y'^_ általános képletü csoport, és az utóbbi képletben Y' jelentése oxigénatom vagy kénatom és n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5.
13. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy Z jelentése (vii) vagy (viii) képletü csoport.
14. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy

R¹ és R^ azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;

R^ jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoport;

A és B azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy metil-, etil-, propil-, acetil-, propionil-, butiril- vagy karbamoilcsoportot jelent, vagy A és B együtt >C=O, >C=S vagy-CH2CH2* csoportot alkot;

X jelentése W-(CH2)m^_X'· általános képletü csoport, és az utóbbi képletben

W jelentése fenilcsoport, amely a korábbiakban definiált szubsztituensek alkotta csoportból 1 - 3 szubsztituenssel adott esetben helyettesített,

X' jelentése egyszeres kötés, oxigénatom, kénatom vagy >NR4 általános

- 160 képletü csoport, és az utóbbiban jelentése hidrogénatom vagy metii-, etil- vagy propilcsoport, és m értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;

Y jelentése -(CH2)_n-Y - általános képletü csoport, és az utóbbi képletben Y' jelentése oxigénatom vagy kénatom és n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5;

Z jelentése (vii) vagy (viii) képletü csoport.
15. Az 1. igénypont szerinti vegyűlet, azzal jellemezve, hogy R^ és R²egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy az egyik hidrogénatomot és a másik 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent.
16. Az 1. igénypont szerinti vegyűlet, azzal jellemezve, hogy R^ jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metii- vagy metoxicsoport.
17. Az 1. igénypont szerinti vegyűlet, azzal jellemezve, hogy A és B azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy metii-, etil-, acetil-, propionilvagy karbamoilcsoportot jelent, vagy A és B együtt >C=O, >C=S vagyCH2CH2- csoportot alkot.
18. Az 1. igénypont szerinti vegyűlet, azzal jellemezve, hogy

X jelentése W-(CH₂)ni^_X'· általános képletü csoport, és az utóbbi képletben

W jelentése fenilcsoport, amely halogénatomok, továbbá metii-, etil-, hidroxi-, fenil-, amino-, dimetil-amino-, metoxi- és etoxicsoportok alkotta csoportból 1-3 szubsztituenssel adott esetben helyettesített,

X' jelentése egyszeres kötés, oxigénatom, kénatom vagy -NH- vagy N(Me)- csoport;

m értéke 0, 1,2, 3, 4, 5 vagy 6.
19. Az 1. igénypont szerinti vegyűlet, azzal jellemezve, hogy

Y jelentése -(CH2)n-Y'* általános képletü csoport, és az utóbbi képletben Y' jelentése oxigénatom vagy kénatom és n értéke 1, 2 vagy 3.
20. Az 1. igénypont szerinti vegyűlet, azzal jellemezve, hogy Z jelentése (vii) képletü csoport.

- 161 -
21. Az 1. igénypont szerinti vegyüiet, azzal jellemezve, hogy

R¹ és R^ egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy az egyik hidrogénatomot és a másik 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;

R^ jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metil- vagy metoxicsoport;

A és B azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy metil-, etil-, acetil-, propionil- vagy karbamoilcsoportot jelent, vagy A és B együtt >C=O, >OS vagy-CH2CH2- csoportot alkot;

X jelentése W-(CH2)nrX'^_ általános képletű csoport, és az utóbbi képletben W jelentése fenilcsoport, amely halogénatomok, továbbá metil-, etil-, hidroxi-, fenil-, amino-, dimetil-amino-, metoxi- és etoxicsoportok alkotta csoportból 1-3 szubsztituenssel adott esetben helyettesített,

X' jelentése egyszeres kötés, oxigénatom, kénatom vagy -NH- vagy N(Me)- csoport;

m értéke 0, 1,2, 3, 4, 5 vagy 6;

Y jelentése -(CH2)n-Y'- általános képletű csoport, és az utóbbi képletben Y' jelentése oxigénatom vagy kénatom és n értéke 1, 2 vagy 3;

Z jelentése (vii) képletű csoport.
22. Az 1. igénypont szerinti vegyüiet, azzal jellemezve, hogy R| és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy az egyik hidrogénatomot és a másik metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoportot jelent.
23. Az 1. igénypont szerinti vegyüiet, azzal jellemezve, hogy R^ jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metilcsoport.
24. Az 1. igénypont szerinti vegyüiet, azzal jellemezve, hogy A jelentése hidrogénatom és B hidrogénatomot vagy metil-, etil- vagy acetilcsoportot jelent, vagy A és B együtt >C=O vagy >C=S csoportot alkot.
25. Az 1. igénypont szerinti vegyüiet, azzal jellemezve, hogy

X jelentése W-(CH2)_m-X'- általános képletű csoport, és az utóbbi képletben ·· · .··. .·· ···· • · ··· · ·..· ·..·

- 162 W jelentése fenil-, halogén-fenil-, fenil-fenil- vagy metoxi-fenilcsoport; X' jelentése oxigénatom vagykénatom;

m értéke 0, 1,2, 3, 4, 5 vagy 6.
26. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy Y jelentése -CH2O- vagy -(CH2)2O- képletü csoport.
27. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy

R¹ és R² egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy az egyik hidrogénatomot és a másik metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoportot jelent;

R^ jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metilcsoport;

A jelentése hidrogénatom és B hidrogénatomot vagy metil-, etil- vagy acetilcsoportot jelent, vagy A és B együtt >C=O vagy >C=S csoportot alkot;

X jelentése W-(CH2)_m-X'- általános képletü csoport, és az utóbbi képletben

W jelentése fenil-, halogén-fenil-, fenil-fenil- vagy metoxifenilcsoport;

X' jelentése oxigénatom vagykénatom;

m értéke 0, 1,2, 3, 4, 5 vagy 6;

Y jelentése -CH2O- vagy -(CH2)2O- képletü csoport; és

Z jelentése (vii) képletü csoport.
28. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R1 és R²egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy az egyik hidrogénatomot és a másik metilvagy etilcsoportot jelent.
29. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy R^ jelentése hidrogénatom.
30. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy A jelentése hidrogénatom és B hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, vagy A és B együtt >C=O vagy >C=S csoportot alkot.
31. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy

X jelentése W-(CH2)m-0- általános képletü csoport, és az utóbbi képletben ··· ·* ·· ···· • · · · • · »·ί

·..· ·„· ·..·

- 163 W jelentése fenil-, 3-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 4-fenil-fenil-, 3-metoxifenil- vagy 4-metoxi-fenilcsoport;

m értéke 0, 1,2, 3, 4, 5 vagy 6.
32. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy Y jelentése -CH2O- képletű csoport.
33. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy

R¹ és R^ egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy az egyik hidrogénatomot és a másik metil- vagy etilcsoportot jelent;

R^ jelentése hidrogén;

A jelentése hidrogénatom és B hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, vagy A és B együtt >C=O vagy >C=S csoportot alkot;

X jelentése W-(CH2)_m-O- általános képletű csoport, és az utóbbi képletben

W jelentése fenil-, 3-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 4-fenil-fenil-, 3-metoxifenil- vagy 4-metoxi-fenilcsoport;

m értéke 0, 1,2, 3, 4, 5 vagy 6;

Y jelentése -CH2O- képletű csoport; és

Z jelentése (vii) képletű csoport.
34. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következők, valamint sóik, észtereik, szolvátjaik és az ezeknek megfelelő pro-drugok: 5-{4-[2-(3-fenil-2-hidroxi-propil-amino)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion;

5-{4-(2-(5-(3’-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-etoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion;

5-{4-(2-(5-(3’-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion;

5-{4-(2-(3-(6’-fenil-hexil-oxi)-2-hidroxi-propil-amino)-propoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion; és

5-{4-(2-(5-(3 ’-klór-fenoxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)-butoxi]-benzil {-tiazolidin-2,4-dion.
35. Gyógyászati készítmény, elsősorban diabétesz vagy hiperlipémia keze-

- 164lésére vagy megelőzésére, amely hatásos mennyiségben aktív anyagot tartalmaz a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt, azzal jellemezve, hogy az aktív anyag az 1 - 34. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek közül legalább egy.