HUT64979A - Method for producing (carboxy)-alkoxy-alkyl derivatives of cyclodextrines - Google Patents

Method for producing (carboxy)-alkoxy-alkyl derivatives of cyclodextrines Download PDF

Info

Publication number
HUT64979A
HUT64979A HU9302345A HU9302345A HUT64979A HU T64979 A HUT64979 A HU T64979A HU 9302345 A HU9302345 A HU 9302345A HU 9302345 A HU9302345 A HU 9302345A HU T64979 A HUT64979 A HU T64979A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alk
cyclodextrin
alkyl
group
ether
Prior art date
Application number
HU9302345A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9302345D0 (en
Inventor
Jozsef Szejtli
Laszlo Jicsinszky
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HU9302345D0 publication Critical patent/HU9302345D0/hu
Publication of HUT64979A publication Critical patent/HUT64979A/hu

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány tárgya ciklodextrin-éter vagy vegyes éter. A találmány a vegyületeket tartalmazó komplexekre és gyógyászati készítményekre, valamint a vegyületek előállítási eljárására is vonatkozik.
A ciklodextrinek 6, 7 vagy 8 glükózegységből álló ciklusos - α-, β-, illetve -ciklodextrinnek nevezett szénhidrátok. Sajátos térbeli elrendeződésük következtében a ciklodextrinek számos anyaggal, így hatóanyagokkal, többek között gyógyászati hatóanyagokkal is komplexeket képezhetnek. A ciklodextrinekkel lejátszódó komplexképzés számos esetben jelentősen megváltoztatja a hatóanyag tulajdonságait: ténylegesen oldhatatlan hatóanyagok biológiailag hozzáférhetővé, (fiziko)kémiai szempontból labilis hatóanyagok stabilakká válnak. A legtöbb hatóanyag/ciklodextrin-komplex oldhatósága azonban még mindig nem kielégítő injektálható oldatokban való felhasználáshoz. Ezenkívül a nem helyettesített ciklodextrinek - különösen a β-ciklodextrin parenterális beadás esetén károsítja a vesét. A ciklodextrinek helyettesítése a legtöbb esetben nagyobb oldhatóságú ciklodextrinszármazékokat eredményez. Számos ilyen származékot ismertetnek a 3 459 731 számú USA-beli szabadalmi leírásban, valamint a 149 197 és 197 571 számú európai közrebocsátási iratokban. Ezen származékok korlátozott vörövértestoldó tulajdonságúak, és parenterálisan beadhatók. Az előzőekhez hasonló amino-alkil- vagy vegyes (alkil-, hidroxi-alkil- vagy karboxi-alkil)-ciklodextrin éterszármazékai megismerhetők a 146 841 és 147 685 számú európai közrebocsátási iratokból.
Ismert, hogy a ciklodextrin molakulaváz gyűrűjén lévő helyettesítők száma és mérete csökkenti a ciklodextrin üregének hozzáférhetőségét. Ebből a szempontból a helyettesítés viszonylag alacsony foka nyilvánvalóan előnyösebb lenne. A helyettesítés fokának növelése viszont javítja az oldhatóságot, míg poláros csoportok bevitele a vörövértestoldó aktivitást csökkenteni látszik. Ezért előnyösnek látszik a ciklodextrin molekulavázon lévő helyettesítők számának és poláros jellegének növelése, ha az a ciklodextrin molekulaváz üregének részleges blokkolása miatt nem vezet a befogadott molekula szolubilizálási képességének csökkenéséhez .
Megállapítottuk, hogy a találmány szerinti sajátos ciklodextrinszármazékok egyesítik a poláros helyettesítők jelenlétének előnyét a ciklodextrin üregének egyidejű elfogadható hozzáférhetőségével.
A találmány ciklodextrin-éter vagy vegyes éter, amelyben a ciklodextrincsoport egy vagy több hidroxicsoportja mono- vagy dihidroxi-alkil-csoporttal van éterezve, és a vegyes éterek esetén a ciklodextrincsoport maradó hidroxicsoportjai közül egy vagy több (karboxil)-alkil- vagy (helyettesített karboxil)-alkil-csoporttal van éterezve, amelyekben a mono- vagy dihidroxi-alkil-csoportok egy vagy több hidroxicsoport ja (karboxil)-alkil- vagy (helyettesített karboxil)-alkil-csoporttal van éterezve, a vegyületek alkilkarbonilezett származékai, nem-toxikus fém- és aminsói, valamint sztereokémiái izomer alakjai.
A leírásban a ciklodextrin kifejezésen α-, β- és • · «
- 4 Γ ciklodextrint értünk, előnyös a ^-dextrin, különösen előnyös a β-ciklodextrin. Az alkilcsoport kifejezésen egy vegyértékű, telített, egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos szénhidrogéncsoportot értünk, így az többek között lehet metil-, etil-, propil-, 1-metil-etil-, butil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil- és 1,1-dimetil-etil-csoport. Az összetett meghatározásokban, így a mono- vagy dihidroxi-alkil, (karboxil)-alkil és (helyettesített karboxil)-alkil elnevezésekben használt alkil kifejezésen két vagy három vegyértékű, telített, egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos szénhidrogéncsoportokat értünk, amelyek többek között lehetnek metilén-, 1,1-etándiil-, 1,2-etándiil-, 1,2-propándiil-, 1,3-propándiil, 1,4-butándiil~, 1,2,3-propántriil- és 1,2,3-butántriilcsoport. Az előzőekben meghatározott ciklodextrin-éterekben és vegyes éterekben a mono- vagy dihidroxi-alkil-csoportokban lévő alkilcsoport előnyösen legalább két szénatomot tartalmaz bármely két éterkötésben vagy hidroxicsoportban lévő oxigénatom között. Ezek az alkilcsoportok lehetnek többek között 1,2-etándiil-, 1,2-propándiil-, 1,2-butándiil-, 1,3-propándiilés 1,3-butándiil-csoportok.
A mono- vagy dihidroxi-alkil-csoporttal éterezve kifejezés azt jelenti, hogy a ciklodextrincsoport hidroxicsoportja(i) egy (vagy több) hidroxi vagy dihidroxi-alkilcsoporttal van(nak) éterezve. A hidroxi- vagy dihidroxi-alkil-csoportok ténylegesen tovább éterezhetők, miközben hidroxi-alkil-polioxi-alkil típusú oligomer hidroxi-alkil-éterek képződnek.
Az alkil-karbonilezett származékokon az előzőekben meghatározott olyan ciklodextrinszármazékokat értünk, amelyekben egy vagy több hidroxicsoport 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoporttal, különösen acetilcsoporttal van acilezve.
A találmányhoz tartoznak az előzőekben meghatározott ciklodextrinszármazékok nem toxikus fém- és aminsói is, amelyeket szerves vagy szervetlen bázisokkal,· így aminokkal, alkálifém-bázisokkal és alkáliföldfém-bázisokkal vagy kvaterner ammóniumbázisokkal képezhetünk. Ezeket a sókat egyszerűen előállíthatjuk úgy, hogy a ciklodextrinszármazékokat a megfelelő szervetlen vagy szerves bázisokkal kezeljük. A sókat viszont savval végzett kezelés útján szabad savvá alakíthatjuk.
Előnyös sóképző alkálifém-hidroxidok és alkáliföldfém-hidroxidok a lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, magnézium-hidroxid és kalcium-hidroxid, különösen előnyös a nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid. Alkalmas sóképző aminok többek között a primer, szekunder és tercier alifás és aromás aminok, így a metil-amin, etil-amin, propil-amin, izopropil-amin, a butil-amin négy izomerje, a dimetil-amin, dietil-amin, dietanol-amin, dipropil-amin, diizopropil-amin, di-n-butil-amin, pirrolidin, piperidin, morfolin, trimetil-amin, trietil-amin, tripropil-amin, piridin, kinolin, izokinolin és kinuklidin. Előnyös aminok az etil-amin, propil-amin, dietil-amin vagy trietil-amin, még előnyösebbek az izopropil-amin, dietanol-amin, vagy az 1,4diaza-biciklo[2.2.2]oktán. A kvaterner ammóniumsók általában
4· «
olyan kationokat foglalnak magukban, amelyek ammónium-hidroxidból vagy ammónium-halogenid sókból származnak, így az ammónium-, tetrametil-ammónium-, tetraetil-ammónium-, trimetil-etil-ammónium- vagy trimetil-benzil-ammónium-kation.
Az előzőekben említett meghatározásokban használt helyettesített karboxilcsoport olyan karboxilszármazékokat tartalmaz, amelyeket a karboxilcsoportból egyszerű helyettesítési reakciókkal, így észterezési és amidáíási reakciókkal kapunk. Az említett származékok amidokat, mono- vagy dialkil-amidokat, ciklusos alkil-amidokat és alkil-észtereket tartalmaznak, ahol az alkilcsoport egy vegyértékű, telített, egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos, előnyösen 1 vagy 2 szénatomos szénhidrogéncsoport. Ezek a helyettesítők többek között lehetnek metil-, etil-, propil- és hasonló észterek, amidok, így metil-amid, etil-amid, dimetil-amid, dietil-amid és hasonlók. A ciklusos alkil-amidok -CO-N-Q általános képletü csoportok, ahol -N-Q jelentése morfolinil-, piperidinil-, pirrolidinil- vagy piperazinilcsoport.
A leírásban tárgyalt ciklodextrinszármazékokban a hidroxi-alkil- vagy dihidroxi-alkil-helyettesítők átlagos moláris helyettesítési foka (MS) az 1, -i vagy 1 és 10 közöt8 7 6 ti tartományban van. A legkisebb i érték a ^ciklodextrin-származékokra, 1 a β-ciklodextrin-származékokra és 1 az a7 6
-ciklodextrin-származékokra jellemző. MS értéke előnyösen a 0,3 és 3 közötti vagy a 0,3 és 1,5 közötti tartományban van. Még előnyösebben MS értéke 0,3 és 0,8 vagy 0,35 és 0,5 között van, MS legelőnyösebb értéke 0,4. A helyettesítés átlagos foka (DS) előnyösen 0,2 és 2 vagy 0,2 és 1,5 között van.
*·· »© · · · ·· ’ • * * 4 « 4 » · ·
DS értéke még előnyösebben 0,2 és 0,7 vagy 0,35 és 0,5 között van, DS legelőnyösebb értéke 0,4. A mono- vagy dihidroxi-alkil-éter helyettesítőkhöz kapcsolt karboxi-alkilvagy (helyettesített karboxil)-alkil-csoportok helyettesítési foka az i, -1, vagy 1 és 3, különösen az 1, A vagy 1 és 1 8 7 6 8 7 6 közötti tartományban van.
A leírásban az átlagos moláris helyettesítési fok (MS) kifejezésen, amelyet a mono- vagy dihidroxi-alkil-helyettesítők megjelölésére használunk, az egy glükózegységre eső helyettesítők móljainak átlagos számát értjük. Ugyanígy a helyettesítés átlagos foka (DS) megjelölés az egy glükózegységre jutó helyettesített hidroxicsoportok átlagos számát jelöli. Ezek a meghatározások megegyeznek a 0 197 571 és 0 149 197 számú európai közrebocsátási iratokban használt meghatározásokkal. A (karboxil)-alkil- vagy (helyettesített karboxil)-alkil-helyettesítőkre vonatkozó DS az egy glükózegységre jutó ilyen helyettesítők átlagos számát, azaz a teljes ciklodextrinmolekulában lévő ilyen szubsztituensek számának és a molekulában lévő glülózegységek számának hányadosát jelenti.
A találmány szerinti ciklodextrin-éterek vagy vegyes éterek közül előnyösek azok, amelyekben a ciklodextrincsoport egy vagy több hidroxicsoportja (a) általános képletű csoporttal van éterezve
II
-(Alk-0)n-Alk—C-Y (a)
R ahol
R jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport,
-0-(Alk-0)n-H, -O-(Alk-0)n-Alk—C(=0)-Y, —O-(Alk-O)n-H vagy —O—(Alk-0)n-Alk-CO-Y
R R ahol R egy vagy több -Alk-O-csoportot helyettesíthet;
az egyes Alk helyettesítők jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkándiilcsoport, és ahol az Alk csoporthoz R kapcsolódik, Alk jelentése 2-4 szénatomos alkántriilcsoport;
n értéke egymástól függetlenül 1 és 10 közötti egész szám;
Y jelentése OR1 vagy NR2 általános képletű csoport, ahol
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a két R2 helyettesítő a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal morfolinil-, piperidinil-, pirrolidinil- vagy piperazinilgyűrűt alkothat;
és a ciklodextrincsoport maradó hidroxicsoportjai közül egy vagy több éterezve lehet -(Alk-0)n-H vagy -Alk-CO-Y általános képletű csoporttal - a képletekben Alk és Y jelentése, valamint n értéke a fenti -, valamint a vegyületek alkilkarbonilezett származékai, sói és sztereoizomerjei.
Az (a) általános képletű csoport előnyös jelentései 0
II
-(Alk-0) n-Alk-C-Y ,
Ο
II — (Alk-O) η—Alk—C—Υ ,
OH
II — (Alk-O) n—Alk-C—Y , vagy
0-(Alk-O) n-H
O
II
-(Alk-O)n—Alk—C—Y ,
O-(Alk-O)n-Alk-C-Y általános képletü csoport, a képletekben
Y jelentése NH2 képletü csoport, vagy OR1 általános képletü csoport, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, még előnyösebben hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, n értéke 1 és 5 közötti egész szám, még előnyösebben és 3 közötti egész szám,
Alk jelentése az -(Alk-O)n- általános képletü csoportokban -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2,
I I
-CH2-CH-CH2- vagy -CH2-C(CH3)- képletü csoport, az Alk-CO-Y általános képletü csoportokban pedig
-CH2-, -CH2H4-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2- vagy -CH2-CH2-CH2-CH2- képletü csoport.
A találmány szerinti ciklodextrinszármazékok még előnyösebb változataiban az (a) általános képletü csoport jelentése -(CH2-CH2-O)n-Alk'-COOH, -(CH2-CH-O)n-Alk'-COOH, CH3 vagy -(CH2-CH2-CH2-O)-Alk'-COOH általános képletü csoport, ahol az Alk' általános képletü csoport jelentése -CH2- vagy -CH2-CH2- képletü csoport. A találmány szerinti előnyös vegyületekhez tartoznak továbbá a fenti vegyületek sói vagy metil-, etil-észter-származékai vagy mono- vagy dimetilvagy etil-amid-származékai.
A találmány továbbá új eljárás a fenti ciklodextrinszármazékok előállítására. A találmány során úgy járunk el, hogy egy ciklodextrin-étert vagy vegyes étert, amelyben a ciklodextrincsoport egy vagy több hidroxicsoportja monovagy dihidroxi-alkil-csoporttal van éterezve és a vegyes éterek esetén a ciklodextrincsoport maradó hidroxilcsoportjai közül egy vagy több (karboxil)-alkil- vagy (helyettesített karboxil)-alkil-csoporttal van éterezve, egy (kilépő csoporttal helyettesített) 1-4 szénatomos alkil-karbonsawal vagy karbonsavszármazékkal vagy egy α,β-(2-4 szénatomos) alkenil-karbonsavval vagy karbonsavszármazékkal reagáltatunk bázis jelenlétében, vizes oldatban vagy szerves oldószerrel alkotott szuszpenzióban.
A fenti eljárás lényegében ciklodextrin-éterek vagy vegyes éterek O-alkilezése. Az előzőekben említett kilépő csoport lehet szulfonil-oxi-csoport, így mezilát-, tozilát-, broszilátcsoport és hasonlók vagy halogénatom, így jódatom vagy előnyösen klóratom vagy brómatom. Megállapítottuk, hogy megfelelő körülmények között a hidroxi-alkil- vagy dihidroxi-alkil-helyettesítőket szelektív módon éterezhetjük, míg a ciklodextringyűrűn lévő nem helyettesített hidroxilcsoportok mindegyike vagy majdnem mindegyike reagálatlan marad, ily módon karboxil-alkil-oxi-alkil- vagy -polioxi-alkil-étereket kapunk. A karbonsav reagens mennyiségét változtatva módosíthatjuk a helyettesítés fokát, valamint a helyettesítés helyét.
A kiindulási anyag ciklodextrin-étereket vagy vegyes étereket (kilépő csoporttal helyettesített) alkil-karbonsavakkal vagy α,β-alkenil-karbonsavakkal (azaz akrilsavszármazékokkal) reagáltatjuk, előnyösen atmoszférikus nyomáson és enyhén megnövelt hőmérsékleten, így 20 és 90 °C közötti tartományban. A reakciót előnyösen megfelelő bázis jelenlétében, vizes oldatban vagy szerves oldószerben lévő szuszpenzióban folytatjuk le. Alkalmas bázisok lehetnek - az oldószertől függően - az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, alkoxidok (így metoxidok, etoxidok), hidridek vagy amidok (így nátrium-hidrid, kalcium-amid, nátrium-amid). Kedvező eredményeket érhetünk el hidroxidok alkalmazása esetén. Az eljárás során olyan mennyiségű (kilépő csoporttal helyettesített) alkil-karbonsavat vagy akrilsavszármazékot adagolunk, amely elegendő a helyettesített ciklodextrin-molekulához adagolandó kívánt mennyiség biztosításához. Azt állapítottuk meg, hogy a bázis mennyisége befolyásolja a reakció kitermelését és a helyettesítés lefolyásának helyét. Kis mennyiségű bázis, különösen alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxid előnyösnek látszik primer hidroxilok O-alkilezése szempontjából. Nagyobb mennyiségű bázis a szekunder hidroxilok helyettesítésének kedvez. Nagyon nagy bázisfelesleg véletlenszerű helyettesítést eredményez. Általában 5 ekvivalensnél kevesebb, közelebbről 3 ekvivalensnél kevesebb és még közelebbről 1 ekvivalensnél kevesebb bázis jelentősen csökkenti a reakció kitermelését.
A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás eljárással (TLC) követhetjük, és a reakciót befejezettnek tekintjük, ha nem detektálható változás. A reakció befejeződését követően a bázist adott estben megfelelő sav, így szervetlen sav, többek között hígított hidrogén-klorid, kénsav vagy szén-dioxid hozzáadása útján semlegesítjük. Semlegesítés után a ciklodextrin végterméket tartalmazó vizes oldatot adott esetben megfelelő sav, így tömény hidrogén-klorid vagy kénsav hozzáadása útján megsavanyíthatjuk. Előnyösen kénsavat használunk, minthogy könnyebben kezelhető, és a hidrogén-kloridhoz viszonyítva kevésbé szennyezett fémekkel.
A reakciótermékeket tisztíthatjuk azáltal, hogy a nyers terméket 1-4 szénatomos alkanolban, előnyösen etanolban oldjuk, kívánt esetben a nyers terméket etanollal visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd a szilárd maradékot szűrjük, és a folyékony fázist elpárologtatjuk, majd liofilizálást végzünk. Az így kapott anyag sótartalma 2-5 %. A reakciótermék szervetlen sótartalmát tovább csökkenthetjük, ehhez a következő, a technika állása szerint ismert tisztítási eljárásokat használhatjuk: frakcionált kicsapatás, kromatográfia, ioncserés kromatográfia és dialízis. A reakciótermékeket tovább tisztíthatjuk desztillált vízben oldva és az elegyet egy membránon keresztül adott mennyiségű kevert desztillált vízzel szemben kellő időtartamig, így 610 órán, előnyösen 8 órán át dializálva. Liofilizálás után a termék sótartalma 0,5 %-nál kisebb, általában 0,2 %.
Az előzőekben ismertetett eljárásban használható, halogénatommal helyettesített alkil-karbonsavak vagy akrilsavszármazékok lehetnek klór- vagy bróm-(l-4 szénatomos)alkil-karbonsavak, így klór- vagy bróm-ecetsav, klór- vagy bróm-propionsav, klór- vagy bróm-vajsav, vagy azok 1-4 szénatomos alkil-észterei; vagy akrilsav vagy 1-3 szénatomos alkil-akrilsavak, így metakrilsav; az akrilsavszármazékok magukban foglalják továbbá az akrilsav- vagy 1-3 szénatomos alkil-akrilsav-amidot vagy az N-(l-4 szénatomos)alkil- vagy N,N-di(l-4 szénatomos)alkil-akrilsav- vagy 1-3 szénatomos alkil-akrilsav-amidot.
A ciklodextrinszármazékok előzőekben meghatározott alkil-karbonilezett alakjait a megfelelő kiindulási ciklodextrinszármazékok savanhidridekkel vagy halidokkal, különösen kloridokkal vagy bromidokkal végbemenő reakciója útján kaphatjuk, adott esetben alkalmas bázis, így piridin vagy trialkil-amin, például trietil-amin vagy alkalmas Lewis-sav jelenlétében megfelelő hőmérsékleten, előnyösen 10 és 100 °C között. Ezen reakció szempontjából különösen alkalmas savanhidridek vagy halidok lehetnek többek között az ecetsav-, propion- vagy vajsavanhidrid vagy az acetil-, propionilvagy butiril-klorid. Az előzőekben említett Lewis-savak lehetnek vízmentes ZnC12, FeC13 vagy AICI3 vagy BF3~éterát.
A találmány szerinti ciklodextrinszármazékokban lévő karboxi-alkil-csoportokat észtercsoportokká alakíthatjuk észterképző reagensekkel, így metil-jodiddal vagy dialkil-szulfátokkal vagy -karbonátokkal lefolytatott reakcióban, adott esetben alkalmas bázis jelenlétében. Az erre a célra alkalmas bázisok többek között magukban foglalják az alkálivagy alkáliföldfém-hidroxidokat, szerves bázisokat, így a piridint vagy a trialkil-aminokat, így a trietil-amint. A reakció során a bázist adott esetben semlegesíthetjük például megfelelő sav hozzáadása útján.
A mono- vagy dihidroxi-alkil-csoporttal helyettesített ciklodextrin kiindulási anyagok ismertek, a vegyületek előállíthatok ismert eljárásokkal, így a 0 197 571 számú európai közrebocsátási iratban vagy a 4 764 604 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett vagy azokkal analóg eljárásokkal.
A találmány szerinti ciklodextrinszármazékok előállítása során különösen hasznosak azok az α-,β- vagy ^r-ciklodextrin éterek vagy vegyes éterek, amelyekben egy vagy több hidroxicsoport hidroxi-etil-, 2-hidroxi-propil-,
3-hidroxi-propil- vagy 2,3-dihidroxi-propil-csoporttal van étrezve, amelyek magukban foglalják a vegyületek hidroxi-alkil-polioxi-alkil alakjait, így a hidroxi-etoxi-etil-változatot és hasonlókat.
A találmány szerinti ciklodextrinszármazékokat felhasználhatjuk komplexek képzésére számos vegyi anyaggal, amelyek mutathatnak biológiai vagy terápiás aktivitást, vagy mentesek lehetnek azoktól. Az utóbbi anyagok lehetnek például színezékek, fényképészeti vegyszerek, így fényképészeti színtársítók, aromaanyagok, élelmiszeradalékok és hasonlók. A találmány szerinti ciklodextrinszármazékok közelebbről alkalmazhatók a 181 703 számú magyar szabadalmi leírásban, a
535 152 számú USA-beli szabadalmi leírásban, a 149 197 és a 197 571 számú európai közrebocsátási iratokban ismertetett anyagokkal komplexek képzésére. A komplexszé alakítandó alkotórészek előnyösen biológiai aktivitást mutatnak, ezek az anyagok többek között lehetnek növényi eredetű gyógyászati anyagok, herbicidek, inszekticidek, fungicidek és hasonlók, vagy az alkotórészek gyógyászati aktivitást mutatnak, és többek között lehetnek humán vagy állatgyógyászati rendeltetésű hatóanyagok, azaz gyógyászati hatóanyagok.
A tárgyalt komplexekben a ciklodextrin:hatóanyag mólarány a hatóanyagtól függően az 1:1 - 20:1 tartományban, előnyösen az 1:1 - 15:1 tartományban, még előnyösebben az 1:1 - 10:1 vagy a 2:1 - 15:1 vagy a 2:1 - 10:1 tartományban van. A komplexet ezért általában úgy készítjük, hogy a ciklodextrinszármazékot feloldjuk vízben, és ehhez az oldathoz adjuk a hatóanyagot, adott esetben intenzív keverés mellett és 10 és 50 °C közötti, különösen 15 és 30 °C közötti tartományban, előnyösen szobahőmérsékleten.
Megfelelő befogadott molekulával alkotott komplexeket kialakíthatunk in situ vagy bármilyen más ismert módon. Ezen komplexek stabilitásának és oldhatóságának vizsgálatát elvégezhetjük ismert eljárásokkal [J. Szejtli: Cyclodextrin Technology, Kluwer Academic Publishers, 1988, 2. fejezet).
A találmány szerinti ciklodextrinszármazékokhoz ugyan kiterjedt méretű poláris helyettesítők kapcsolódnak, ennek ellenére a befogadott molekulák tekintetében nem mutatnak korlátozott felvevőképességet. Ezenkívül fokozott képességet mutatnak bármilyen típusú kémiai anyag szolubilizálására, különösen poláros csoportokat, leginkább pedig bázikus csoportokat tartalmazó anyagok esetén. Kémiai vagy fizikokémiai értelemben instabil anyagokat is fokozott mértékben stabilizálnak, továbbá kedvező toxikológiai tulajdonságokat, így korlátozott vörösvértestoldó hatást mutatnak.
Kémiai anyagoknak a találmány szerinti ciklodextrinszármazékokkal alkotott komplexeit a szokásos módon keverhetjük vagy formálhatjuk egyéb alkotórészekkel. Humán vagy állatgyógyászati használatra szánt hatóanyagok esetén a komplexeket orális, parenterális, topikus, rektális vagy vaginális beadásra a szokásos módon formálhatjuk. Ezek a formált készítmények lehetnek szilárd alakban, így por, tabletta vagy kapszula gyanánt vagy folyadékként, így orális vagy beinjektálható oldatok alakjában vagy félfolyadékok, így balzsamok vagy kenőcsök formájában.
A tárgyalt ciklodextrineken alapuló készítményeket tartalmazó folyékony készítményekhez adagolhatunk bármilyen gyógyászati komponenst, így glikolokat, olajokat, alkoholokat és hasonlókat, ezek koncentrációjának azonban az izgatási küszöbérték alatt kell lenniük. A készítmények stabilizálására a pH értékét megfelelő savak, bázisok vagy pufferrendszerek, így citrát- vagy foszfátpufferek adagolása útján növelhetjük vagy csökkenthetjük vagy stabilizálhatjuk.
További adalékok tartalmazhatnak olyan anyagokat, amelyek biztosítják a készítmények izotóniás jellegét; ezek az anyagok többek között lehetnek nátrium-klorid, mannitol és glükóz. Ajánlott továbbá a készítményekhez konzerválószerek, így higanysó vagy komplex só hozzáadása, alkalmazható többek között fenil-higany(II)-acetát, -nitrát, -klorid vagy -borát, fenil-etil-alkohol, etanol és propilén-glikol.
A tárgyalt ciklodextrineken alapuló szilárd készítmények előállítására bármilyen szokásos szilárd hordozót adhatunk az említett ciklodextrin komplexekhez.
A végső készítményekben a ciklodextrin mennyisége
2,5-60 tömeg%, előnyösen 2,5-30 tömeg%, még előnyösebben 525 tömeg% vagy 5-20 tömeg%, így például 10 tömeg%. A készítmény maradék részét víz, konzerválószer, a hatóanyag és egyéb alkotórészek teszik ki.
A beadás megkönnyítésére és az adagolás egységessége érdekében különösen előnyös, ha a tárgyalt gyógyászati készítményeket beadási egység alakjában formáljuk. A leírásban beadási egységen egységnyi dózisokként alkalmas, fizikailag elkülönülő egységeket értünk, amelyeknek mindegyike előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amely a szükséges gyógyászati hordozóval együtt a kívánt gyógyászati hatás kiváltásához szükséges. Az ilyen adagolási egységek lehetnek (koptatott felületű vagy bevont) tabletták, kapszulák, pirulák, poradagok, injektálható oldatok vagy szuszpenziók és cseppek.
A következőkben a találmányt nem korlátozó értelmű példákkal szemléltetjük. Egyéb utalás hiányában a %-ban meg18 adott adatok tömeg%-ot jelentenek.
1. példa (2-karboxi-metoxi)-propil-a-ciklodextrin (I)
28,5 g (0,025 mól) 2-hidroxi-propil-a-ciklodextrint (MS: 2,8) 142 ml vízben oldottunk, majd 50 g (1,25 mól) nátrium-hidroxidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 55-60 °C hőmérsékletre hűtöttük, és 1 óra leforgása alatt cseppenként 18,2 g (0,193 mól) klór-ecetsavnak 13,5 ml 40 %-os nátriumhidroxid-oldattal alkotott elegyét adtuk hozzá. A reakcióelegyet további 4 órán át ugyanazon hőmérsékleten kevertük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük, és vákuumban 100 ml vizet elpárologtattunk belőle. A betöményített reakcióelegyet 400 ml 96 %-os etanollal hígítottuk, ezt követően két réteg alakult ki. Az alsó réteget 4 alkalommal mostuk etanollal. A kapott olajos anyagot 20 ml vízzel és 20 ml etanollal hígítottuk, majd 40 g szén-dioxiddal semlegesítettük. Fehér, kristályos csapadék keletkezett, amit 20 ml etanolban elkevertünk, -30 °C-ra hűtöttük, és két órán át ezen a hőmérsékleten hagytuk állni. A csapadékot szűréssel elkülönítettük, és etanollal kétszer mostuk. A kapott sárga oldatból az etanolt vákuumban elpárologtattuk, a maradékot tömény sósavval megsavanyítottuk, majd 2,2 g faszén hozzáadásával szobahőmérsékleten 30 percen keresztül derítettük, ezt követően szűrtük, és 8 ml vízzel kétszer mostuk. A fehér-halványsárga oldatot liofilizálva (27,9 g) nagyon higroszkópos, majdnem fehér szilárd anyagot kaptunk. Ezt a sótartalmú nyers terméket 82 ml 90 %-os etanolban visszacsepegő hűtő alatt forró, 90 %-os etanollal kétszer mostuk, majd az etanolt vákuumban legfeljebb 40 °C hőmérsékleten elpárologtattuk. Az oldatot liofilizálva 18,6 g cím szerinti terméket kaptunk, amely 1-2 % vizet és 2,5-3,5 % nátrium-kloridot tartalmazott, savtartalma pedig 2,8 milliekvivalens/g volt (kitermelés: 57,2 %) .
2. példa (2-karboxi-metoxi)-propil-B-ciklodext-rin (II)
32.3 g (0,025 mól) 2-hidroxi-propil-B-ciklodextrint (MS: 2,7) 163 ml vízben oldottunk, majd 50 g (1,25 mól) nátrium-hidroxidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 55-60 °C hőmérsékletre hűtöttük, és az 1. példában leírt módon 18,2 (0,193 mól) klór-ecetsavnak 13,5 ml 40 %-os nátrium-hidroxid-oldattal alkotott elegyével kezeltük. A fehér-halványsárga oldatot liofilizálva (33,7 g) nagyon higoszkópos, majdnem fehér szilárd anyagot kaptunk. Ezt a sótartalmú nyers terméket az 1. példában megadott módon kezeltük, ennek során 22,3 g cím szerinti terméket kaptunk, amely 1-2 % vizet és 2,5-3,5 % nátrium-kloridot tartalmazott, savtartalma pedig 2,4 milliekvivalens/g volt (kitermelés: 61,5 %).
3. példa (2-karboxi-metoxi) -propil-'^'-ciklodextrin (III)
36.3 g (0,025 mól) 2-hidroxi-propil-^-ciklodextrint (MS: 2,6) 182 ml vízben oldottunk, majd 50 g (1,25 mól) nátrium-hidroxidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 55-60 °C hőmérsékletre hűtöttük, és az 1. példában leírt módon 18,2 (0,193 mól) klór-ecetsavnak 13,5 ml 40 %-os nátrium-hidroxid-oldattal alkotott elegyével kezeltük. A fehér-halvány sárga oldatot liofilizálva (37,7 g) nagyon higroszkópos, majdnem fehér szilárd anyagot kaptunk. Ezt a sótartalmú nyers terméket az 1. példában megadott módon kezeltük, ennek során 24,3 g cím szerinti terméket kaptunk, amely 1-2 % vizet és 2,5-3,5 % nátrium-klóridőt tartalmazott, savtartalma pedig 2,1 milliekvivalens/g volt (kitermelés: 60,7 %) .
4. példa (2-karboxi-metoxi) -propil-(2-hidroxi)‘-propil-a-ciklodextrin (IV)
11,4 g (0,01 mól) 2-hidroxi-propil-a-ciklodextrint (DS: 2,8) 57 ml vízben oldottunk, majd 20 g (0,5 mól) nátrium-hidroxidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 55-60 °C hőmérsékletre hűtöttük, és az 1. példában leírt módon 5,2 g (0,055 mól) klór-ecetsavnak 9,5 g 40 %-os nátrium-hidroxidoldattal alkotott elegyét adtuk hozzá. A reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre hűlni, és 200 ml 96 %-os etanolt adtunk hozzá. Az olajos fázist elválasztottuk, és 10 ml 96 %-os etanollal kétszer mostuk. A kapott olajos anyagot ezt követően 40 ml vízzel és 40 ml etanollal hígítottuk, majd 20 g szén-dioxiddal semlegesítettük, ezt követően fehér, kristályos csapadék keletkezett. Az elegyett 40 ml etanollal hígítottuk, -30 ’C-ra hűtöttük, és két órán át ezen a hőmérsékleten hagytuk állni. A csapadékot szűréssel elkülönítettük, és 20 ml etanollal kétszer mostuk. A kapott sárga oldatból az etanolt vákuumban elpárologtattuk, a maradékot tömény sósavval megsavanyítottuk, majd 0,5 g faszén hozzáadásával szobahőmérsékleten 30 percen keresztül derítettük. Az elegyet ezután szűrtük és 5 ml vízzel kétszer mostuk. A fehér-halványsárga oldatot liofilizálva (7,3 g) nagyon higroszkópos, majdnem fehér szilárd anyagot kaptunk. Ezt a sótartalmú nyers terméket 21 ml 75 %-os etanolban visszacsepegő hűtő alatt 15 percig forraltuk, és a maradék sót szűréssel elkülönítettük. A kapott sót 21 ml 75 %-os etanollal kétszer mostuk, majd az etanolt vákuumban legfeljebb 40 °C hőmérsékleten elpárologtattuk. Az oldatot liofilizálva 4,9 g cím szerinti terméket kaptunk, amely 1-2 % vizet és 3,0-5,0 % nátrium-kloridot tartalmazott, savtartalma pedig 1,6 milliekvivalens/g volt.
5. példa
A 4. példában leírt eljárást ismételtük meg azzal az eltéréssel, hogy 65 ml vízben oldott 13 g (0,01 mól) 2-hidroxi-propil-B-ciklodextrint (MS: 2,7) használtunk kiindulási anyagként, és 7,9 g (2-karboxi-metoxi) -propil-2-hidroxi-propil-B-ciklodextrint (V) kaptunk, ami 1-2 % vizet, 3,0-5,0 % nátrium-kloridot tartalmazott, savtartalma pedig 1,3 milliekvivalens/g volt.
6. példa
A 4. példában leírt eljárást ismételtük meg azzal az eltéréssel, hogy 73 ml vízben oldott 14,5 g (0,01 mól) 2-hidroxi-propil-'jp-ciklodextrint (MS: 2,6) használtunk kiindulási anyagként, és 8,9 g (2-karboxi-metoxi)-propil-2-hidroxi-propil-'^'-ciklodextrint (VI) kaptunk, ami 1-2 % vizet, 3,0-5,0 % nátrium-kloridot tartalmazott, savtartalma pedig 1,1 milliekvivalens/g volt.
7. példa (2-karboxi-metoxi) -propil-karboxi-metil-a-ciklodext22 rin (VII)
11,4 g (0,01 mól) 2-hidroxi-propil-a-ciklodextrint (MS: 2,8) 57 ml vízben oldottunk, majd 20 g (0,5 mól) nátrium-hidroxidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 55-60 °C hőmérsékletre hűtöttük, és a 4. példában leírt módon 8,3 g (0,088 mól) klór-ecetsavnak 15,5 ml 40 %-os nátrium-hidroxid-oldattal alkotott elegyével kezeltük. A fehér-halványsárga oldatot liofilizálva (12,3 g) nagyon higroszkópos, majdnem fehér szilárd anyagot kaptunk. Ezt a sótartalmú nyers terméket a 4. példában megadott módon kezeltük, ennek során 7,9 g cím szerinti terméket kaptunk, amely 1-2 % vizet és 0,5-1,5 % nátrium-kloridot tartalmazott, savtartalma pedig 2,0 milliekvivalens/g volt.
8. példa (2-karboxi-metoxi)-propil-karboxi-metil-B-ciklodextrin (VIII)
Ά módszer
13,0 g (0,01 mól) 2-hidroxi-propil-B-ciklodextrint (MS: 2,7) 65 ml vízben oldottunk, majd 20 g (0,5 mól) nátrium-hidroxidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 55-60 °C hőmérsékletre hűtöttük, és a 4. példában leírt módon 8,3 g (0,088 mól) klór-ecetsavnak 15,5 ml 40 %-os nátrium-hidroxid-oldattal alkotott elegyével kezeltük. A fehér-halványsárga oldatot liofilizálva (13,2 g) nagyon higroszkópos, majdnem fehér szilárd anyagot kaptunk. Ezt a sótartalmú nyers terméket a 4. példában megadott módon kezeltük, ennek során 9,8 g cím szerinti terméket kaptunk, amely 1-2 % vizet és 0-1,5 % nátrium-kloridot tartalmazott, savtartalma pedig ···* *· ·* ·««· ·» * · « · · * • «»· « « ··· 4k« ·*··«· · · »
1,8 milliekvivalens/g volt.
(2-karboxi-metoxi)-propil-karboxi-metil-B-ciklodextrin (IX)
B módszer
32,3 g (0,025 mól) 2-hidroxi-propil-B-ciklodextrint (DS: 2,7) 163 ml vízben oldottunk, majd 50 g (1,25 mól) nátrium-hidroxidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 55-60 ’C hőmérsékletre hűtöttük, és 1 óra leforgása alátt cseppenként 18,2 (0,193 mól) klór-ecetsavnak 13,5 ml 40 %-os nátrium- hidroxid-oldattal alkotott elegyét adtuk hozzá. A reakcióelegyet további 4 órán át ugyanazon hőmérsékleten kevertük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük, és vákuumban 100 ml vizet elpárologtattunk belőle. A betöményített reakcióelegyet 400 ml 96 %-os etanollal hígítottuk. A felső réteget 100 ml térfogatra töményítettük be. 100 ml etanolt adtunk hozzá, és 150 g szén-dioxidot buborékoItattunk át az oldaton. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítettük, 50 ml etanollal kétszer mostuk, majd további 50 g szén-dioxidot buborékoltattunk át az oldaton. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítettük, 50 ml etanollal kétszer mostuk, majd az etanolt elpárologtattuk, ezt követően a visszamaradó vizes oldatot tömény sósavval megsavanyítottuk. A kapott sárga oldatot 5 g faszén hozzáadásával szobahőmérsékleten 1 órán át derítettük, ezt követően szűrtük, és 10 ml vízzel kétszer mostuk, majd pedig liofilizáltuk. A (46,7 g) nagyon higroszkópos anyagot 100 ml 90 %-os etanolban visszacsepegő hűtő alatt forraltuk, és a visszamaradó oldhatatlan anyagot ml 90 %-os etanollal háromszor mostuk. Az etanoltartalmú • ·
- 24 fázisokat betöményítettük, a visszamaradó oldatot 20 ml vízzel hígítottuk és liofilizáltuk, ennek során 11,9 g cím szerinti terméket kaptunk. A termék 4-5 % vizet és 2,5-4,0 % nátrium-kloridot tartalmazott, savtartalma pedig 0,7 milliekvivalens/g volt.
9. példa (2-karboxi-metoxi)-propil-karboxi-metil-^-ciklodextrin (X)
14,5 g (0,01 mól) 2-hidroxi-propil-^-ciklodextrint (MS: 2,6) 73 ml vízben oldottunk, majd 20 g (0,5 mól) nát- rium-hidroxidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 55-60 °C hőmérsékletre hűtöttük, és a 4. példában leírt módon 8,3 g (0,088 mól) klór-ecetsavnak 15,5 ml 40 %-os nátrium-hidroxid-oldattal alkotott elegyével kezeltük. A fehér-halványsárga oldatot liofilizálva (15,9 g) nagyon higroszkópos, majdnem fehér szilárd anyagot kaptunk. Ezt a sótartalmú nyers terméket a 4. példában megadott módon kezeltük, ennek során 11,9 g cím szerinti terméket kaptunk, amely 1-2 % vizet és 0,5-2,0 % nátrium-kloridot tartalmazott, savtartalma pedig 1,5 milliekvivalens/g volt.
10. példa (2-karboxi-etoxi)-propil-B-ciklodextrin (XI) g (0,01 mól) 2. példa szerinti kiindulási anyagot 26 ml vízben oldottunk, majd 11,8 g (0,2 mól) kálium-hidroxidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és 3,9 g (0,055 mól) akrilamidot adtunk hozzá egy részletben, éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertük, majd 100-105 °C hőmérsékletre melegítettük, és ezen a hőmér25 ···« ·· ·* ·* • · r · · · 4 ·» V« ··· *v« «·*·«» ·»* sékleten kevertük mindaddig, amíg az amid teljesen hidrolizált. A reakcióelegyet 0-5 °C hőmérsékletre hűtöttük, 150 ml 96 %-os etanollal hígítottuk, majd hagytuk elkülönülni két réteggé. Az olajos réteget 50 ml vízzel kétszer, majd 40 ml etanollal mostuk, ezután 2,5 mol/1 koncentrácójú kénsavval megsavanyítottuk, -10 °C hőmérsékletre hűtöttük, és két órán át állni hagytuk. A csapadékot szűréssel eltávolítottuk, és 96 %-os etanollal háromszor mostuk. Az etanol-t elpárologtattuk, a vizes oldatot 45 ml vízzel hígítottuk, 1,5 g faszénnel derítettük, szűrtük, majd a faszenet 5 ml vízzel kétszer mostuk. A fehér-halványsárga oldatot liofilizálva 13,5 g cím szerinti terméket kaptunk, amely 1-3 % vizet tartalmazott, savtartalma pedig 2,0 milliekvivalens/g volt (kitermelés: 84 %) .
11. példa (2-karboxi-amido-etoxi)-propil-B-ciklodextrin (XII) g (0,01 mól) 2. példa szerinti kiindulási anyagot 26 ml vízben oldottunk, majd 11,8 g (0,2 mól) kálium-hidroxidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és 3,9 g (0,055 mól) akrilamidot adtunk hozzá egy részletben. Az elegyet egy órán át kevertük, 0-5 °C hőmérsékletre hűtöttük, és 2,5 mol/1 koncentrációjú kénsavval semlegesítettük. A kapott oldatot liofilizáltuk, majd a maradékot 3-4-szeres térfogatú száraz metanolban oldottuk. A visszamaradt oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítettük, és a metanolt elpárologtatva 12 g nyers terméket kaptunk. Ezt a nyers terméket kétszeres térfogatú metanolban feloldottuk, aluminium-oxid tízszeres mennyiségén keresztül
9999 99 . *W ··»*99 • · 9 9 99
999 99 999999 «·«·*· ··«
- 26 szűrtük, majd száraz metanollal eluáltuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtöttük, a metanolt vákuumban elpárologtattuk. Ezt követő liofilizálás során 2,1 g enyhén higroszkópos, majdnem fehér anyagot kaptunk (kitermelés: 14 %) .
12. példa (2-karboxi-etoxi)-propil-karboxi-etoxi-B-ciklodextrin (XIII) g (0,01 mól) 2. példa szerinti kiindulási anyagot 26 ml vízben oldottunk, majd 11,8 g (0,2 mól) kálium-hidroxidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, és 5,5 g (0,077 mól) akrilamidot adtunk hozzá egy részletben, éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertük, majd 100-105 °C hőmérsékletre melegítettük, és ezen a hőmérsékleten kevertük mindaddig, amíg az amid teljesen hidrolizált. A reakcióelegyet 0-5 °C hőmérsékletre hűtöttük, 150 ml 96 %-os etanollal hígítottuk, majd hagytuk elkülönülni két réteggé. Az olajos réteget 50 ml etanollal kétszer mostuk. A kapott olajat 20 ml vízzel és 40 ml etanollal hígítottuk, majd 2,5 mol/1 koncentrációjú kénsavval megsavanyítottuk, -10 °C hőmérsékletre hűtöttük, és két órán át át állni hagytuk. A csapadékot szűréssel eltávolítottuk, és 96 %-os etanollal háromszor mostuk. Az etanolt elpárologtattuk, a maradékot 45 ml vízzel hígítottuk, majd 1,5 g faszénnel derítettük. Szűrés után a faszenet 5 ml vízzel kétszer mostuk. A fehér-halványsárga oldatot liofilizálva 13,5 g cím szerinti terméket kaptunk, amely 1-3 % vizet tartalmazott, savtartalma pedig 3,2 milliekvivalens/g volt.
• * * · · · • ··· ·· ·· Utfa ······ ···
13. példa (3-karboxi-metoxi)-propil-B-ciklodextrin (XIV)
32.8 g (0,025 mól) 3-hidroxi-propil-B-ciklodextrint (DS: 3,0) 164 ml vízben oldottunk, majd 8 g (0,20 mól) nátrium-hidroxidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 45-50 °C hőmérsékletre hűtöttük, és az 1. példában leírt módon 14,0 (0,15 mól) klór-ecetsavnak 10,5 ml 40 %-os nátrium-hidroxidoldattal alkotott elegyével kezeltük. A fehér-halványsárga oldatot liofilizálva (34 g) nagyon higoszkópos, majdnem fehér szilárd anyagot kaptunk. Ezt a sótartalmú nyers teréet az 1. példában megadott módon kezeltük, ennek során 20,3 g cím szerinti terméket kaptunk, amely 1-2 % vizet és 2,5-4,0 % nátrium-kloridot tartalmazott, savtartalma pedig 2,2 milliekvivalens/g volt (kitermelés: 54,6 %) .
14. példa (2-karboxi-metoxi)-etil-B-ciklodextrin (XV)
31.9 g (0,025 mól) 2-hidroxi-etil-fi-ciklodextrint (DS: 3,1) 160 ml vízben oldottunk, majd 8 g (0,20 mól) nátrium-hidroxidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 45-50 °C hőérsékletre hűtöttük, és az 1. példában leírt módon 14,0 (0,15 mól) klór-ecetsavnak 10,5 ml 40 %-os nátrium-hidroxid-oldattal alkotott elegyével kezeltük. A fehér-halványsárga oldatot liofilizálva (37 g) nagyon higoszkópos, majdnem fehér szilárd anyagot kaptunk. Ezt a sótartalmú nyers terméket az 1. példában megadott módon kezeltük, ennek során
18,9 g cím szerinti terméket kaptunk, amely 2-3 % vizet és
3,5-4,5 % nátrium-kloridot tartalmazott, savtartalma pedig
2,4 milliekvivalens/g volt (kitermelés: 54,6 %).
15. példa [2(3)-karboxi-metoxi-3(2)-hidroxi]-butil-B-ciklodextrin (XVI)
33,9 g (0,025 mól) 2,3-dihidroxi-butil-B-ciklodextrint 170 ml vízben oldottunk, majd 50 g (1,25 mól) nátrium-hidroxidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 55-60 °C hőmérsékletre hűtöttük, és 1 óra leforgása alatt cseppenként 18,2 (0,193 mól) klór-ecetsavnak 13,5 ml 40 %-os nátrium- hidroxid-oldattal alkotott elegyét adtuk hozzá. A reakcióelegyet további 4 órán át ugyanazon hőmérsékleten kevertük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük, és vákuumban 125 ml vizet elpárologtattunk belőle. A betöményített reakcióelegyet 400 ml 96 %-os etanollal hígítottuk, ezt követően két réteg alakult ki. Az alsó réteget 4 alkalommal mostuk etanollal. A kapott olajos anyagot 20 ml vízzel és 20 ml etanollal hígítottuk, majd 40 g szén-dioxiddal semlegesítettük. Fehér, kristályos csapadék keletkezett, amit 20 ml etanolban elkevertünk, -30 °C-ra hűtöttük, és két órán át ezen a hőmérsékleten hagytuk állni. A csapadékot szűréssel elkülönítettük, és etanollal kétszer mostuk. A kapott sárga oldatból az etanolt vákuumban elpárologtattuk, a maradékot tömény sósavval megsavanyítottuk, majd 2,2 g faszén hozzáadásával szobahőmérsékleten 30 percen keresztül derítettük, ezt követően szűrtük, és 8 ml vízzel kétszer mostuk. A fehérhalványsárga oldatot liofilizálva (36,8 g) nagyon higroszkópos, majdnem fehér szilárd anyagot kaptunk. Ezt a sótartalmú nyers terméket 110 ml 90 %-os etanolban visszacsepegő hűtő alatt forraltuk, a maradék sót szűréssel elkü lönítettük, 55 ml forró, 90 %-os etanollal kétszer mostuk, majd az etanolt vákuumban legfeljebb 40 ’C hőmérsékleten elpárologtattuk. Az oldatot liofilizálva 24,5 g cím szerinti terméket kaptunk, amely 1-2 % vizet és 3,0-4,0 % nátriumkloridot tartalmazott, savtartalma pedig 2,0 milliekvivalens/g volt (kitermelés: 66,8 %).
16. példa (2-karboxi-metoxi)-propil-B-ciklodexttin-peracetát (XVII)
1,4 g (0,001 mól) 2. példa szerinti vegyületet oldottunk fel 7 ml ecetsavanhidridben és 7 ml vízmentes piridinben. A kapott elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten, majd további 72 órán át 50-55 ’C hőmérsékleten kevertük. Ezt követően az elegyet vízzel hígítottuk, és kloroformmal extraháltuk. Szárítás után az oldószert elpárologtattuk. Az elpárologtatást toluollal végezve 2,2 g halványsárga anyagot kaptunk (kitermelés: 70 %).
17. példa (2-metoxi-karbonil-metoxi)-propil-B-ciklodextrin (XVIII)
1,4 g (0,001 mól) 2. példa szerinti vegyületet 14 ml vízben és 0,24 g (0,006 mól) nátrium-hidroxidban oldottunk fel, és 0,63 g (0,005 mól) dimetil-szulfátot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük, semlegesítettük, majd a vizet vákuumban, legfeljebb 40 ’C hőmérsékleten végzett desztilláció útján elpárologtattuk. A visszamaradt anyagot 10 ml 96 %-os etanolban visszacsepegő hűtő alatt forraltuk, a szilárd maradékot szűréssel elkülönítettük, és 4 ml eta nollal kétszer mostuk, ezt követően az etanolt a szűrletből elpárologtattuk. A maradékot 10 ml vízzel hígítva és liofilizálva 1,4 g világossárga anyagot kaptunk.
18. példa (2-metoxi-karbonil-metoxi)-propil-B-ciklodextrin-peracetát (XIX)
1,4 g (0,001 mól) 2. példa szerinti vegyületet 14 ml vízben és 0,24 g (0,006 mól) nátrium-hidroxidban oldottunk fel, és 0,63 g (0,005 mól) dimetil-szulfátot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük, semlegesítettük, majd a vizet vákuumban, legfeljebb 40 °C hőmérsékleten végzett desztilláció útján elpárologtattuk. A kapott anyagot éjszakán át 40 °C hőmérsékleten vákuumban foszfor-pentoxid fölött szárítottuk, majd 7 ml ecetsavanhidridben és 7 ml vízmentes piridinben oldottuk, 24 órán át szobahőmérsékleten, majd további 72 órán át 50-55 °C hőmérsékleten kevertük. Ezt követően az elegyet vízzel hígítottuk, és kloroformmal extraháltuk. Az extraktumokat szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot toluollal együtt bepárolva 2,1 g világossárga terméket kaptunk (kitermelés: 70 %) .
19. példa (2-karboxi-metoxi)-propil-B-ciklodextrin (XX)
64,6 g (0,057 mól) 2-hidroxi-propil-B-ciklodextrint 326 ml vízben oldottunk, majd 100 g (2,50 mól) nátrium-hidroxidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 50 °C hőmérsékletre hűtöttük, és 1 óra leforgása alatt cseppenként 36,7 (0,39 mól) klór-ecetsavnak nátrium-hidroxid-oldattal alkotott (7 pH-jú) elegyét adtuk hozzá. Miután a reakcióelegyet órán át ugyanazon hőmérsékleten kevertük, vákuumban 200 ml vizet elpárologtattunk belőle. A betöményített reakcióelegyet 800 ml 96 %-os etanollal hígítottuk és hűtöttük, ezt követően két réteg alakult ki. Az alsó réteget 3 alkalommal mostuk etanollal 4 °C hőmérsékleten. A kapott olajos anyagot 40 ml vízzel intenzíven ráztuk, majd 40 ml etanolt adtunk hozzá, ezt követően fehér, kristályos csapadék (NaHC03) keletkezett. Az oldatot szén-dioxiddal semlegesítettük, -30 ’C-ra hűtöttük, és 20-30 percen át ezen a hőmérsékleten állni hagytuk. A csapadékot szűréssel elkülönítettük, és kétszer etanol/víz (90/10 arányú) elegyével mostuk. Az etanolt vákuumban 50 °C hőmérsékleten elpárologtattuk, a maradékot tömény vízzel 200 ml térfogatra hígítottuk. Széndioxid/2-propanon elegyével végezett hűtés után az elegyet 5 mol/1 koncentrációjú kénsavval 2,5 pH eléréséig megsavanyítottuk. Az elegyet 4 g faszén hozzáadásával szobahőmérsékleten 30 percig derítettük, ezt követően szűrtük, és 30 ml vízzel kétszer mostuk. Az oldatot liofilizáltuk, és a kapott terméket 80 ml 90 %-os etanolban 15 percen át visszacsepegő hűtő alatt forraltuk. A kapott sót szűréssel elkülönítettük, és 45 ml forró, 90 %-os etanollal kétszer mostuk. Az etanolt vákuumban 40 °C hőmérsékleten elpárologtattuk, majd az oldatot liofilizáltuk.
20. példa
Tolnaftát oldhatóságának növelése
A találmány szerinti α-, β- vagy 'Jp-ciklodextrinszármazékokat különböző koncentrációban tartalmazó vizes oldatokhoz tolnaftátot adtunk feleslegben, és 25±0,5 °C hőmér sékleten ráztuk. Az egyensúly beállta (1-32 nap) után az oldat alikvot részét membránszűrőn szűrtük. Mindegyik minta 1-1 részletét hígítottuk, és spektrofotometriás módszerrel elemeztük. A tolnaftát oldhatóságának jelentős növekedését figyeltük meg. Hasonló eredményekhez jutottunk dipiridamol, hidrokortizon, ezüst-szulfadiazin, 1,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 1-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-{[(2,4-diklór-fenil)-metil]-oxi}-etil]-imidazol, 4-[(2-tienil)-karbonil]-α-metil-benzol-ecetsav, cisz-4-[4-{4-[4-{[2—(2,4-diklór-fenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-il-metil)-1,3-dioxolan-4-il]-metoxi}-fenil]-l-piperazinil}-fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metil-propil)-3H-1,2,4-triazol-3-on és 2-(2-(4-klór-fenil)-2-oxo-etil]-2,4-dihidro-4-{4-[4-(4-hidroxi-fenil)-1-piperazinil]-fenil}-5-metil-3H-l,2,4-triazol-3-on esetében is.
21. példa
Odott indometacin stabilitásának növelése
A találmány szerinti β-ciklodextrinszármazékok 1 %-os oldatát 24 óra alatt egyensúlyba hoztuk 10 mg indometacinnal. A kapott oldatokat membránszűrőn szűrtük, majd 9 napon át üvegampullákban napfényen tároltuk 22±0,5 ’C hőmérsékleten. Az oldatok elbomlatlan indometacin-tartalmát időközönként meghatároztuk. A találmány szerinti ciklodextrinek jelentősen növelik az indometacin kémiai stabilitását az ismertetett körülmények között 6,6 pH-jú foszfátpufferben.

Claims (9)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Ciklodextrin-éter vagy vegyes éter, amelyben a ciklodextrincsoport egy vagy több hidroxicsoportja monovagy dihidroxi-alkil-csoporttal van éterezve, és a vegyes éterek esetén a ciklodextrincsoport maradó hidroxicsoportjai közül egy vagy több (karboxil)-alkil- vagy (helyettesített karboxil)-alkil-csoporttal van éterezve, amelyekben a monovagy dihidroxi-alkil-csoportok egy vagy több hidroxicsoportja (karboxil)-alkil- vagy (helyettesített karboxil)-alkil-csoporttal van éterezve, a vegyületek alkil-karbonilezett származékai, nem-toxikus fém- és aminsói, valamint sztereokémiái izomer alakjai.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti ciklodextrin-éter vagy vegyes éter, azzal jellemezve, hogy a helyettesített karboxilcsoport amid-, mono- vagy dialkil-amid-, ciklikus alkil-amid- vagy alkil-észter-csoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti ciklodextrin-éter vagy vegyes éter, azzal jellemezve, hogy a hidroxi-alkil- vagy dihidroxi-alkil-helyettesítők átlagos moláris helyettesítési foka az 1/8, 1/7 vagy 1/6 és 10 közötti tartományban van.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti ciklodextrin-éter vagy vegyes éter, azzal jellemezve, hogy a ciklodextrincsoport egy vagy több hidroxicsoportja (a) általános képletű helyettesítővei van éterezve o
    II — (Alk—O) «—Alk—C—Y (a)
    I
    R ahol
    R jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport,
    -0-(Alk-O)n-H, -0-(Alk-O)n-Alk-C(=0)-Y, —0—(Alk-O)n-H vagy -O-(Alk-O)n-Alk-CO-Y
    I I
    R R ahol R egy vagy több -Alk-O-csoportot helyettesíthet;
    az egyes Alk helyettesítők jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkándiilcsoport, és ahol az Alk csoporthoz R kapcsolódik, Alk jelentése 2-4 szénatomos alkántriilcsoport;
    n értéke egymástól függetlenül 1 és 10 közötti egész szám;
    Y jelentése OR1 vagy NR2 általános képletü csoport, ahol
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a két R2 helyettesítő a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal morfolinil-, piperidinil-, pirrolidinil- vagy piperazinilgyűrűt alkothat;
    és a ciklodextrincsoport maradó hidroxicsoportjai közül egy vagy több éterezve lehet -(Alk-O)n-H vagy -Alk-CO-Y általános képletü csoporttal - a képletekben Alk és Y jelentése, valamint n értéke a fenti -, valamint a vegyűletek alkilkarbonilezett származékai, sói és sztereoizomerjei.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti ciklodextrin-éter vagy vegyes éter, azzal jellemezve, hogy az (a) általános képletü csoport jelentése
    II —(Alk-O)n—Alk—C—Y ,
    O
    II —(Alk-O)n—Alk—C—Y ,
    OH
    II —(Alk-O)n—Alk—C—Y , vagy
    O-(Alk-O)n-H
    O
    II
    -(Alk-O)n-Alk-C-Y ,
    0-(Alk-O)n-Alk-C-Y
    II o
    általános képletű csoport, a képletekben
    Y jelentése NH2 képletű csoport, vagy OR1 általános képletű csoport, ahol
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, még előnyösebben hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, n értéke 1 és 5 közötti egész szám, még előnyösebben
    1 és 3 közötti egész szám,
    Alk jelentése az -(Alk-O)n- általános képletű csoportokban -ch2-ch2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2,
    I I
    -CH2-CH-CH2- vagy -CH2-C(CH3)- képletű csoport, az Alk-CO-Y általános képletű csoportokban pedig
    - 36 t ♦
    ; -CH2~, -CH2H4-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2- vagy
    -CH2-CH2-CH2-CH2- képletü csoport.
  6. 6. Eljárás az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti ciklodextrin-éter vagy vegyes éter előállítására, azzal jellemezve, hogy egy ciklodextrin-étert vagy vegyes étert, amelyben a ciklodextrincsoport egy vagy több hidroxicsoportja mono- vagy dihidroxi-alkil-csoporttal van éterezve, és a vegyes éterek esetén a ciklodextrincsoport maradó hidroxilcsoport jai közül egy vagy több (karboxil)-alkil- vagy (helyettesített karboxil)-alkil-csoporttal van éterezve, egy (kilépő csoporttal helyettesített) 1-4 szénatomos alkil-karbonsavval vagy karbonsavszármazékkal vagy egy α,β-(2-4 szénatomos) alkenil-karbonsawal vagy karbonsavszármazékkal reagálhatunk bázis jelenlétében, vizes oldatban vagy szerves oldószerrel alkotott szuszpenzióban.
  7. 7. Vegyi anyagot és az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti ciklodextrinszármazékot tartalmazó komplex.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti komplex, azzal jellemezve, hogy a vegyi anyag gyógyászati hatóanyag.
  9. 9. Gyógyászati készítmény, amely egy 8. igénypont szerinti komplexet és hordozóanyagot tartalmaz.
HU9302345A 1991-02-15 1992-02-07 Method for producing (carboxy)-alkoxy-alkyl derivatives of cyclodextrines HUT64979A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP91200319 1991-02-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9302345D0 HU9302345D0 (en) 1993-10-28
HUT64979A true HUT64979A (en) 1994-03-28

Family

ID=8207519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302345A HUT64979A (en) 1991-02-15 1992-02-07 Method for producing (carboxy)-alkoxy-alkyl derivatives of cyclodextrines

Country Status (13)

Country Link
EP (2) EP0499322A1 (hu)
JP (1) JPH06505039A (hu)
AU (1) AU657304B2 (hu)
CA (1) CA2104097A1 (hu)
FI (1) FI933588A0 (hu)
HU (1) HUT64979A (hu)
IE (1) IE920485A1 (hu)
IL (2) IL100856A (hu)
MX (1) MX9200643A (hu)
NO (1) NO932903L (hu)
NZ (1) NZ241449A (hu)
WO (1) WO1992014762A1 (hu)
ZA (1) ZA921111B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2053399B1 (es) * 1993-01-11 1995-02-16 Univ Madrid Complutense Procedimiento para la obtencion de derivados de beta-ciclodextrina.
DE4428654A1 (de) * 1994-08-12 1996-02-15 Consortium Elektrochem Ind Wasserlösliche Cyclodextrinderivate mit lipophilen Substituenten und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2252374C (en) 1996-04-19 2007-08-07 Alpha Therapeutic Corporation A process for viral inactivation of lyophilized blood proteins
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
JP6154163B2 (ja) * 2013-03-15 2017-06-28 独立行政法人国立高等専門学校機構 水不溶性シクロデキストリンポリマーおよびその製造方法
CN103554307B (zh) * 2013-09-25 2017-01-11 南京师范大学 羧甲基‑羟丙基‑β‑环糊精及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0146841A3 (de) * 1983-12-17 1986-11-20 Consortium für elektrochemische Industrie GmbH Wasserlösliche Mischether des beta-Cyclodextrins und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
NZ225045A (en) * 1987-07-01 1990-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrin and an antiviral agent

Also Published As

Publication number Publication date
IL100856A0 (en) 1992-11-15
NZ241449A (en) 1993-06-25
NO932903D0 (no) 1993-08-16
WO1992014762A1 (en) 1992-09-03
EP0571416A1 (en) 1993-12-01
JPH06505039A (ja) 1994-06-09
NO932903L (no) 1993-08-16
IL118838A0 (en) 1996-10-31
AU1192092A (en) 1992-09-15
CA2104097A1 (en) 1992-08-16
IL100856A (en) 1998-03-10
IE920485A1 (en) 1992-08-26
HU9302345D0 (en) 1993-10-28
FI933588A (fi) 1993-08-13
EP0499322A1 (en) 1992-08-19
ZA921111B (en) 1993-08-16
MX9200643A (es) 1992-10-01
AU657304B2 (en) 1995-03-09
FI933588A0 (fi) 1993-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2722277B2 (ja) 水溶解性の高いシクロデキストリン誘導体組成物及びその用途
US4727064A (en) Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
CN1146558C (zh) 新的邦托拉唑盐
US6610670B2 (en) Cyclodextrin-drospirenone inclusion complexes
JP3393253B2 (ja) 水溶性の高いシクロデキストリン誘導体及びその使用
KR100372988B1 (ko) 보리코나졸 함유 제약 제제
JP2002511861A (ja) 長期の貯蔵寿命を有する、極性薬物又は極性プロドラッグを含有する医薬組成物、及びその製造方法
JPH0742351B2 (ja) イオン性基で置換された水溶性シクロデキストリンポリマ−の製法
JPH07149801A (ja) アルキル化シクロデキストリン誘導体の製造方法、該誘導体、および難水溶性物質の可溶化方法
PL195280B1 (pl) Kompleks inhibitora RAS-farnezylotransferazy o ulepszonej rozpuszczalności w wodzie i trwałości oraz kompozycja inhibitora RAS-farnezylotransferazy
JP3509866B2 (ja) 薬物等の疎水性化合物を溶解するために特に使用可能な新規シクロデキストリン誘導体およびその調製方法
HUT64979A (en) Method for producing (carboxy)-alkoxy-alkyl derivatives of cyclodextrines
EP3503885B1 (en) Pharmaceutical composition and methods of uses
US5821349A (en) Derivatives of cyclodextrins, their preparation and their use for incorporating hydrophobic molecules into organized surfactant systems
JP2843128B2 (ja) 新規シクロデキストリン誘導体及びその製造方法
EP1272531B8 (en) Crystalline mixtures of partial methyl ethers of beta-cyclodextrin and related compounds
WO2004087768A1 (fr) Nouveaux derives de cyclodextrines, leur procede de preparation et leur utilisation notamment pour la solubilisation de substances pharmacologiquement actives
FI79544B (fi) Foerfarande foer framstaellning av primycinsalter.
RU2111216C1 (ru) Комплекс включения n-этоксикарбонил-3-морфолинсиднонимина или его соли с циклодекстрином или производным циклодекстрина, способ получения этого комплекса включения, фармацевтические композиции и способ их получения, способ лечения
WO2007074996A1 (en) Stable pharmaceutical composition containing s-omeprazole and a method of manufacturing the same
CN108997514B (zh) 单-6-(苯达莫司汀酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精的制备和应用
US6998479B1 (en) Derivatives of cyclodextrins
EP1353699B1 (en) Beta-cyclodextrin-drospirenone inclusion complexes
JPS6011475A (ja) カルモフ−ル−シクロデキストリン包接化合物
WO1998011903A1 (en) Chitosan derivatives for treating malignant tumours

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal