HUT64952A - Benzofuranyl-methyl-thio-alkane-carboxylic acid derivatives and thiophenyl ones - Google Patents

Benzofuranyl-methyl-thio-alkane-carboxylic acid derivatives and thiophenyl ones Download PDF

Info

Publication number
HUT64952A
HUT64952A HU9300078A HU9300078A HUT64952A HU T64952 A HUT64952 A HU T64952A HU 9300078 A HU9300078 A HU 9300078A HU 9300078 A HU9300078 A HU 9300078A HU T64952 A HUT64952 A HU T64952A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
straight
branched alkyl
phenyl
formula
Prior art date
Application number
HU9300078A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9300078D0 (en
Inventor
John E Butler-Ranschoff
Graham Sturton
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU9300078D0 publication Critical patent/HU9300078D0/hu
Publication of HUT64952A publication Critical patent/HUT64952A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya benzofuranil- és -tiofenil-metil-tio-alkán-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra és gyógyszerként történő felhasználásuk.
Bizonyos lipoxigenáz inhibitor hatású benzofurán- és benzotiofén-származékok ismertek a 146 243 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésből. Az (I) általános képletü vegyületeket részben felöleli ennek a szabadalmi bejelentésnek a legtágabb oltalmi köre anélkül azonban, hogy valamely konkrét vegyületét ott megemlítenék. Az is ismeretes, hogy a fagocita NADPH oxidáz az (O2) szuperoxid anion és az abból származó reakcióképes oxigén-származékok fiziológiai forrása, és ezek fontosak a patogének elleni védelemben. Ezek szabályozatlan képződése szövetkárosodást okoz gyulladásos folyamatokban. A szakirodalomból számos NADPH oxidáz inhibitor ismert, amelyek azonban nem szelektívek (lásd Free Radicals in Biology and Medicine, 8, 71-93 (1990)) .
Találmányunk (I) általános képletü benzofuranil- és tiofenil-metil-tio-alkán-karbonsav-származékokra vonatkozik, ahol
R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkoxicsoport vagy benzil-oxi-csoport, n értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, R4 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy fenilcsoport, A jelentése vegyértékkötés vagy -CO- vagy -CH2- csoport, B jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 5-7-tagu • · · 4 · · » • · · · telitett vagy telítetlen, legfeljebb három, a nitrogénatom, kénatom és oxigénatom közül választott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel helyettesítve lehet, ahol a szubsztituens jelentése karboxilcsoport, halogénatom, cianocsoport, fenilcsoport, tetrazolilcsoport, tiazolilcsoport, vagy 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, alkoxicsoport vagy alkoxi-karbonil-csoport, vagy a szubsztituens lehet még -CO-NR5-SO2-R6 általános képletü csoport, ahol
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport és
R6 jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu perfluor-alkil-csoport vagy legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkil- vagy alkenilcsoport, ahol valamennyi említett csoport adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, amely fenilcsoport egy-háromszorosan azonos vagy különböző, a következők közül választott szubsztituensekkel helyettesítve lehet: halogénatom, karboxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport vagy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, vagy
R6 jelenthet még 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot, 6-10 szénatomos arilcsoportot vagy 5-7-tagu, telitett vagy telítetlen, legfeljebb három, a nitrogén • · · atom, kénatom és oxigénatom közül választott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amelyek adott esetben egy-három, azonos vagy különböző szubsztituenssel helyettesítve lehetnek, ahol a szubsztituens jelentése halogénatom, karboxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport vagy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, D jelentése oxigénatom vagy kénatom.
A találmány vonatkozik az (I) általános képletü vegyületek sóira is.
A találmány szerinti benzofuranil- és -tiofenil-metil-tio-alkán-karbonsav-származékok előfordulhatnak sóik formájában is. Megemlíthetjük ezek közül a szerves vagy szervetlen bázisokkal vagy savakkal alkotott sókat.
Találmányunk értelmében előnyben részesítjük a fiziológiailag alkalmazható sókat. A benzofuranil- és -tiofenil-metil-tio-alkán-karbonsav-származékok fiziológiailag alkalmazható sói lehetnek a találmány szerinti szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek fém- vagy ammóniumsói. Különösen előnyösek például a nátrium-, kálium-, magnéziumvagy kalciumsók, és ugyancsak előnyösek az ammóniumsók, amelyek származhatnak ammóniából, szerves aminokból, például etil-aminból, di- vagy trietil-aminból, di- vagy trietanol-aminból, diciklohexil-aminból, dimetil-amino-etanolból, argininből, lizinből vagy etilén-diaminból.
A fiziológiailag alkalmazható sók lehetnek még a találmány szerinti vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal • · · · • · · ·
- 5 alkotott sói. Ezek közül előnyösek a szervetlen savakkal alkotott sók, például sósavval, hidrogén-bromiddal, foszforsavval vagy kénsavval, valamint a szerves karbon- vagy szulfonsavakkal alkotott sók, például ecetsavval, maleinsawal, fumársawal, almasavval, citromsavval, borkősavval, tej savval, benzoesawal vagy metán-szulf onsawal, etán-szulfonsawal, benzol-szulfonsawal, toluol-szulfonsawal vagy naftil-szulfonsawal alkotott sók.
A találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak sztereoizomerek alakjában, amelyek lehetnek egyrészt mint kép és tükörkép (vagyis enantiomerek), másrészt amelyek nem viselkednek úgy, mint a kép és tükörképe (vagyis diasztereomerek). Találmányunk vonatkozik mind az antipódokra, mind a racemát elegyekre és a diasztereomer elegyekre. A racemátok a diasztereomerekhez hasonlóan ismert módon (lásd például E.L. Eliel: Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, (1962)) választhatók szét sztereoizomer egyedekké.
A heterociklusos csoportok általában 5-7-taguak, előnyösen 5-6-taguak, lehetnek telítettek vagy telítetlenek, általában legfeljebb két oxigénatomot, kénatomot és/vagy nitrogénatomot tartalmaznak. Előnyösek az 5- és 6-tagu gyűrűk, amelyek egy oxigénatomot, kénatomot és/vagy legfeljebb két nitrogénatomot tartalmaznak. Különösen előnyösek a következő csoportok: tienilcsoport, furilcsoport, pirrolilcsoport, pirazolilcsoport, piridilcsoport, pirimidilcsoport, pirazinilcsoport, piridazinilcsoport, tiazolilcsoport, oxazolilcsoport, imidazolilcsoport, pirrolidinil• · · ·
- 6 csoport, piperidinilcsoport, piperazinilcsoport vagy tetrazolilcsoport.
Az (I) általános képletü vegyűletek közül előnyösek azok, amelyek képletében
R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkoxicsoport vagy benzil-oxi-csoport, n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5,
R4 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport vagy fenilcsoport,
A jelentése vegyértékkötés vagy -CO- vagy -CH2- csoport, B jelentése fenilcsoport, piridilcsoport, tienilcsoport vagy furilcsoport, az említett csoportok adott esetben egy-három, azonos vagy különböző, a kővetkezők közül választott szubsztituenssel helyettesítve lehetnek: karboxilcsoport, fluor-, klór-, brómatom, cianocsoport, fenilcsoport, tetrazolilcsoport vagy tiazolilcsoport, vagy a szubsztituens lehet még egyenes vagy elágazó szénláncu, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, alkoxicsoport vagy alkoxi-karbonil-csoport, vagy egy -CO-NR5-SC>2R6 általános képletü csoport, amelyben R5 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, és
R6 jelentése legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy perfluor-alkil• · «·
- 7 -csoport, vagy ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport, vagy benzilcsoport, fenilcsoport vagy piridilcsoport, amely utóbbi három csoport adott esetben egy vagy két, azonos vagy különböző, a kövektezők közül választott szubsztituenssel helyettesítve lehet: fluor-, klór- vagy brómatom, karboxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport,
1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
D jelentése oxigénatom vagy kénatom.
Ugyancsak előnyösek ezen vegyületek sói is.
Különösen előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, vagy legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport vagy benzil-oxi-csoport, n értéke 1, 2, 3 vagy 4,
R4 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
A jelentése vegyértékkötés vagy -CO- vagy -CH2csöpört,
B jelentése fenilcsoport vagy piridilcsoport, amely csoportok adott esetben egy-három, azonos vagy különböző, a kővetkezők közül választott szubsztituenssel helyettesítve lehet: karboxilcsoport, cianocsoport, klóratom, brómatom vagy legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, alkoxicsoport vagy alkoxi-karbonil-csoport, vagy egy -CO-NR5-SO2R6 általános képletü csoport, ahol
R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és
R8 jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, trifluor-metil-csoport, ciklopropilcsoport vagy ciklohexilcsoport, vagy benzilcsoport vagy fenilcsoport, amely utóbbi kettő adott esetben azonos vagy különböző szubsztituensekkel mono- vagy diszubsztituált lehet, a szubsztituens jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, karboxilcsoport, metilcsoport vagy etilcsoport,
D jelentése oxigénatom vagy kénatom.
Ezeknek a vegyületeknek a sói is különösen előnyösek.
Találmányunk vonatkozik az (I) általános képletü vegyületek előállítására szolgáló eljárásokra is. A vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletü vegyületet, ahol
R1, R2, R3, A, B és D jelentése a fenti, abban az esetben, amikor R1, R2 és/vagy R3 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, N-bróm-szukcinimiddel katalizátor jelenlétében reagáltatunk, abban az esetben, amikor R1, R2 és/vagy R3 jelentése hidroxilcsoport, ezeket a vegyületeket először hidroxilcsoport védőcsoporttal védjük, majd bór-tribromiddal vagy hidrogén-bromiddal reagáltatjuk jégecetben inért oldószer• · · ·
- 9 ben, majd a kapott (III) általános képletü vegyületet, ahol R1, R2, R3, A, B és D jelentése a fenti, egy (IV) általános képletü vegyülettel - ahol n értéke a fenti, és
R7 jelentése megegyezik a fentiekben R4-re adott definícióval, de hidrogénatomtól eltérő, inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében védőgáz atmoszférában reagáltatjuk, majd sav előállítására az észtert hidrolizáljuk, a szabad hidroxilcsoport előállítására (R1, R2 és/vagy R3 jelentése hidroxilcsoport) a védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk,
B helyén az -NR5-SC>2R6 általános képletü csoporttal szubsztituált, fent említett gyűrűs csoportot tartalmazó vegyületek előállítására a szabad karbonsavat egy (V) általános képletü szulfonamiddal reagáltatjuk, ahol R5 és R6 jelentése a fenti, adott esetben bázis és/vagy segédanyag jelenlétében, és amidálást végzünk.
A találmány szerinti eljárást például az 1. reakcióvázlaton illusztrálhatjuk.
Az eljárásban hidroxil védőcsoporton értjük például a következő védőcsoportokat: trimetil-szilil-csoport, terc-butil-dimetil-szilil-csoport, benzilcsoport, 4-nitro-benzil-csoport, 4-metoxi-benzil-csoport, acetilcsoport, tetrahidro-piranil-csoport és benzoilcsoport.
• · ·
- 10 A tio-éteresitéshez alkalmas oldószerek általában a szokásosan használt szerves oldószerek, amelyek nem reagálnak a reakció körülményei között. Az előnyös oldószerek közül megemlítjük az étereket, például a dietil-étert, dioxánt, tetrahidrofuránt vagy glikol-dimetil-étert, az acetont, a dimetil-formamidot vagy metil-izobutil-ketont.
A brómozáshoz alkalmas oldószerek közül megemlítjük a halogén-szénhidrogéneket, például a diklór-metánt, triklór-metánt, tetraklór-metánt, diklór-etilént, triklór-etilént vagy klór-benzolt. Az N-bróm-szukcinimiddel végzett brómozáshoz előnyös a széntetraklorid, a bőr-tribromiddal végzett brómozáshoz a diklór-metán, és a hidrogén-bromiddal végzett brómozáshoz a jégecet. A tio-éteresitéshez előnyös oldószerként az aceton vagy a metil-izobutil-keton.
A brómozáshoz megfelelő katalizátorok közül megemlítjük a győkképzőket, például a dibenzoil-peroxidot vagy az azobisz-izobutironitrilt. Előnyös a dibenzoil-peroxid.
A katalizátort 0,001-0,2 mól, előnyösen 0,1-0,05 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól (II) általános képletü vegyületre vonatkoztatva.
A tio-éteresitéshez bázisként általában megfelelnek a szerves vagy szervetlen bázisok. Az előnyös bázisok közül megemlítjük az alkálifém-hidroxidokat, például a nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, az alkáliföldfém-hidroxidokat, például a bárium-hidroxidot, az alkálifém-karbonátokat, például a nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, az alkáliföldfém-karbonátokat, például a kalcium-karbonátot vagy az alkálifém- vagy alkáliföldfém-alkoxidokat, például a nátrium-metoxidot vagy kálium-metoxidot, a nátrium-etoxidot vagy kálium-etoxidot, a kálium-tercier-butoxidot, valamint a szerves aminokat, például a tri-1-6 szénatomos alkil-aminokat, igy például a trietilamint vagy a heterociklusos vegyületeket, például az 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánt (DABCO), az 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU), a piridint vagy a metil-piperidint. Alkálifémet is alkalmazhatunk, például nátriumot vagy hidridjeit, például nátrium-hidridet bázisként. Előnyös a kálium-karbonát.
Bázisbői 1 mól (III) általános képletű vegyülethez 1-10 mól, előnyösn 2,0-2,1 mól mennyiséget alkalmazunk.
A brómozást általában -30 °C - +150 °C, előnyösen
-20 ° - +50 °C közötti hőmérséklettartományban végezzük.
A brómozást általában normál nyomáson végezzük, elvégezhetjük azonban a brómozást kicsit magasabb vagy alacsonyabb nyomáson (például 0,5-5 bar között) is.
A tio-éteresitést általában +10 °C és +150 °C, előnyösen +20 °C - +100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A tio-éteresitést általában normál nyomáson végezzük. Végezhetjük azonban ezt a reakciót magas vagy csökkentett nyomáson, például 0,5-5 bar között is.
Általában 1 mól reakciókomponensre vonatkoztatva 0,5-5, előnyösen 1-2 mól (III) általános képletű halogenidet alkalmazunk. A bázist általában a halogenidre vonatkoztatva 0,5-5 mól, előnyösen 1-3 mól mennyiségben alkalmazzuk.
A védőcsoportok eltávolítását ismert módszerrel végez···· ·« • a • »· ·*·· • *· V « · · · · 9 »9 9 «·«·«· · «· ·· «·· *··· »99
- 12 zük, például a benzil-éterek hidrogenolizisével a fent említett inért oldószerben katalizátor jelenlétében hidrogéngázzal (lásd Th. Green: Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley and Sons, New York (1981)).
A tercier-butil-csoportot előnyösen trifluor-ecetsavval távolitjuk el diklór-metánban, a metil-észter-csoportot tetrahidrofuránban metanolos nátrium-hidroxid oldattal.
A (II) általános képletü vegyűletek közül néhány vegyület ismert (lásd például a 399 773 vagy a 146 243 számú európai szabadalmi leírást, vagy az J. Med. Chem. 21, 4, 348-352 (1978) irodalmi helyet). Abban az esetben, amikor A jelentése -CO- csoport, a vegyűletek előállíthatok például ο1ymódon, hogy egy (VI) általános képletü vegyületet, ahol
R1, R2, R3 és D jelentése a fenti, egy (VII) általános képletü vegyülettel, ahol
A' jelentése -CO- csoport,
B jelentése a fenti, és
X jelentése kilépő csoport, például klóratom, brómatom, jódatom, tozilátcsoport vagy mezilátcsoport, előnyösen brómatom, reagáltatunk inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében .
Abban az esetben, amikor
A jelentése vegyértékkötés, egy (VI) általános képletü vegyületet egy (VIII) általános képletü vegyülettel, ahol
• · ···♦ ··« *··
- 13 B jelentése a fenti, és
Y jelentése ugyanaz, mint a fenti X jelentése, de előnyösen klóratom, reagáltatunk inért oldószerben bázis jelenlétében, majd a kapott (IX) általános képletü vegyületet, ahol
R1, R2, R3, B és D jelentése a fenti, gyűrüzárási reakciónak vetjük alá, ismert módon, előnyösen ecetsavanhidriddel.
Abban az esetben, amikor
A jelentése -CH2- csoport, akkor a (VI) és (VII) általános képletü vegyületet reagáltatjuk a fentiek szerint, majd a ketocsoportot (A' jelentése -CO- csoport) ismert módon redukáljuk.
A (VI), (VII), (Vili) és (IX) általános képletü vegyületek reakcióihoz előnyösek a fenti oldószerek és bázisok, különösen előnyös az aceton és a kálium-karbonát.
Bázisból egy mól (VI) általános képletü vegyülethez 1-10 mól, előnyösen 1,0-2,1 mól mennyiséget alkalmazunk.
A reakciókat általában +30 °C - +100 °C, előnyösen +40 °C - +80 °C közötti hőmérsékleten és normál nyomáson végezzük.
A gyürüzárást általában +30 °C - +180 °C, előnyösen +60 °C - +120 °C közötti hőmérsékleten és normál nyomáson végezzük.
A ketocsoport redukálását általában valamely szokásos redukálószerrel végezzük, alkalmazhatunk például hidrideket, igy nátrium-ciano-bórhidridet vagy nátrium-bórhidridet, előnyösen nátrium-ciano-bórhidridet, inért oldószerben, például éterben, szénhidrogénben vagy alkoholban vagy ezek elegyében, előnyösen éterben, például dietil-éterben, tetrahidrof uránban vagy dioxánban, vagy alkoholban, például etanolban 0 °C és +150 °C közötti, előnyösen +20 ’C - +50 ’C közötti hőmérsékleten.
A találmány szerinti eljárást általában normál nyomáson végezzük. Elvégezhetjük azonban a reakciót magas vagy csökkentett nyomáson is, például 0,5-5 bar közötti nyomáson.
Az (V), (VI), (VII), (VIII) és (IX) általános képletű vegyületek önmagukban ismertek vagy ismert eljárással előállíthatok. Ilyen eljárásokat ismertetnek például a következő irodalmi helyeken: Beilstein 7, 271,- Beilstein 8, 85; Helv. Chim. Acta 50, (1967), 628, 637, 2233; 52 (1969),
887, 888; J. Org. Chem. 5 (1940), 54, 56,- 165 810 számú európai szabadalmi leírás, Houben-Weyl IX., 407 ff.
A (III) általános képletű vegyületek közül néhány vegyület ismert (lásd például a 4 137 414 vagy a 413 424 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást, vagy J. Med. Chem. 1978, 21, 4 irodalmi helyet).
Néhány vegyület uj, és előállítható például a fentebb említett eljárással.
A (IV) általános képletű vegyületek ismertek (lásd Beilstein 3, 255, MSD Book, 2, 2447 B).
A hidrolízishez alkalmas bázisok a szokásosan használt szervetlen bázisok. Ezek közül előnyösek az alkálifém-hidroxidok vagy alkáliföldfém-hidroxidok, például a nátrium-hid15 roxid, kálium-hidroxid vagy bárium-hidroxid, valamint az alkálifém-karbonátok, például a nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát, továbbá az alkálifém-alkoxidok, például a nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-metoxid, kálium-etoxid vagy a kálium-tercier-butoxid. Különösen előnyösen alkalmazható a nátrium-hidroxid vagy a kálium-hidroxid.
A hidrolízishez előnyös oldószer például a viz, vagy a hidrolízishez általábna alkalmazott szerves oldószerek. Ezek közül megemlítjük az alkoholokat, például a metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt vagy butanolt, az étereket, például a tetrahidrofuránt vagy dioxánt, vagy a dimetil-formamidot és a dimetil-szulfoxidot. Előnyösen alkalmazhatók az alkoholok, például a metanol, etanol, propanol vagy az izopropanol. Az említett oldószerek keverékét is alkalmazhatjuk.
A hidrolízist savakkal is elvégezhetjük, például trifluor-ecetsavval, ecetsavval, sósavval, hidrogén-bromiddal, metán-szulfonsawal, kénsavval vagy perkiőrsavval, ezek közül előnyös a trifluor-ecetsav.
A hidrolízist általában 0-100 °C közötti, előnyösen +20 °C - +80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A hidrolízist általában normál nyomáson végezhetjük, elvégezhetjük azonban csökkentett vagy nagyobb nyomáson is, például 0,5-5 bar közötti nyomáson.
A hidrolízis során a bázist általában 1-3 mól, előnyösen 1-1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól észterhez. Külö• · · • ·« · ···· ······ · • · ·· ··········
- 16 nősen előnyös, ha a reagensekből ekvimoláris mennyiségeket alkalmazunk.
Az (I) általános képletü vegyületek előállítása során első lépésben intermedierként a találmány szerinti vegyületek karboxilátjai keletkeznek, és izolálhatok is. A találmány szerinti savakat úgy állítjuk elő, hogy a karboxilátokat szokásos szervetlen savakkal reagáltatjuk. Ezek előnyösen ásványi savak, például sósav, hidrogén-bromid, kénsav vagy foszforsav. A karbonsavak előállítása során előnyösnek találtuk, ha a hidrolízisből eredő lúgos reakcióelegyet egylépésben savanyítjuk a karboxilátok izolálása nélkül. A savakat azután ismert módon izolálhatjuk. Bázikus heterociklusok esetén a heterociklusos vegyületek szervetlen savakkal alkotott sóit ugyancsak előállíthatjuk a karboxilát oldatok fent említett savakkal történő reagáltatásával.
Az amidálás/szulfoamidálás lépést általában valamely fent említett oldószerben, előnyösen diklór-metánban végezzük. Adott esetben úgy is eljárhatunk, hogy a szabad karbonsavból kiindulva egy aktivált lépésen keresztül végezzük a reakciót, például a megfelelő savhalogenid segítségével, a savhalogenidet a megfelelő savból állíthatjuk elő tionil-kloriddal, foszfor-triklóriddal, foszfor-pentakloriddal, foszfor-tribromiddal vagy oxalil-kloriddal való reakcióval. Előnyösen az aktivált közbenső terméket a megfelelő savból állítjuk elő diciklohexil-karbodiimid, N-(3-dimetil-amino-propil)-Ν'-etil-karbodiimid-hidroklorid vagy karbonil-diimidazol alkalmazásával, amelyeket in situ reá• · · • · · » · · · • · ·· · · · ··«····
- 17 gáltatunk a szulfonamidokkal.
Az amidálást és a szulfoamidálást általában -20 °C és +80 °C közötti, előnyösen -10 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten és normál nyomáson végezzük.
A fent említett bázisokon kívül a reakcióban előnyösen alkalmazhatunk trietilamint és/vagy dimetil-amino-piridint, DBU-t vagy DABCO-t.
mól (V) általános képletű vegyületre vonatkoztatva a bázisból 0,5-10 mól, előnyösen 1-2 mól mennyiséget alkalmazunk .
A szulfoamidáláshoz alkalmazható savmegkötőszerek közül megemlítjük az alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokat, például a nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, például a nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, vagy a szerves bázisokat, például a piridint, trietilamint, N-metil-piperidint és a biciklusos amidineket, például az 1,5-diazabiciklo[3.4.0] -non-5-ént (DBN) vagy 1,5-diazabiciklo[3.4.0]undec-5-ént (DBU). A bázisok közül előnyös a kálium-karbonát.
Az alkalmas dehidratáló reagensek közül megemlítjük a karbodiimideket, például a diizopropil-karbodiimidet, a diciklohexil-karbodiimidet, vagy az N-(3-dimetil-amino-propil)-Ν'-etil-karbodiimid-hidrokloridot, és a karbonil-vegyületeket, például a karbonil-diimidazolt vagy az 1,2-oxazolium-vegyületeket, például a 2-etil-5-fenil-l,2-oxazólium-3-szulfonátot, továbbá a propán-foszfonsav-anhidridet, a klór-hangyasav-izobutil-észtert, a benzotriazolil-oxi• · · « • · · · »··· • · ·· ··········
- 18 -trisz(trimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfátot, a difenil-foszfor-amidátot, a metán-szulfonil-kloridot és adott esetben ezeket a vegyületeket bázis jelenlétében pédául trietilamin, N-etil-morfolin, N-metil-piperidin, diciklohexil-karbodiimid vagy N-hidroxi-szukcinimid jelenlétében alkalmazzuk (lásd J.C. Sheehan, S.L. Ledis: J. Am. Chem. Soc. 95, 875 (1973); F.E. Frerman és munkatársai: J. Bioi. Chem. 225, 507 (1982); N.B. Benoton, K. Kluroda: Int. Pept. Prot. Rés. 13, 403 (1979); 17, 187 (1981)).
A savmegkötő és dehidratáló szereket általában 1 mól megfelelő karbonsavra vonatkoztatva 0,5-3 mól, előnyösen 1-1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk.
A találmány szerinti benzofuranil- és -tiofenil-metil-tio-alkán-karbonsav-származékok előre nem látható hasznos farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek specifikusan gátolják a fagocita NADPH oxidázt anélkül, hogy más sejtfunkciót, például degranulációt vagy légzési lánc foszforilációt kifejtenének .
Ezért gyógyszerként használhatók akut és krónikus gyulladásos folyamatok csökkentésére.
A találmány szerinti vegyületek előnyösen alkalmazhatók akut és krónikus gyulladások kezelésére és megelőzésére a következő területeken: légutak, például emfiszéma, alveolitisz, asztma, bronchitisz, Ízületek, például reumás megbetegedések, véredények, például arterioszklerózis, artózis, továbbá a gyomor-bél-rendszer és miokarditisz. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak továbbá infarktusos szövet reoxigenáció utáni károsodásának csökkentésére. Ebben az esetben előnyös allopurin egyidejű adagolása a xantin-oxidáz gátlására. Szuperoxid-diszmutázzal való kombinációs terápia is jól használható. A találmány szerinti vegyületek uj oxigéngyök befogók.
A vizsgálatok leírása
1. Humán PMN előállítása
Egészséges egyedektől vénásan vért veszünk, és a neutrofileket dextrán ülepitéssel tisztítjuk, majd pufferált közegben újra szuszpendáljuk.
2. Szuperoxid gyökös anionok FMLP által stimulált képződésének gátlása
Neutrofileket (2,5 x 105 ml'1) elkeverünk a találmány szerinti vegyületekkel dimetil-szulfoxidban (DMSO), a találmány szerinti vegyületek végső koncentrációja 10 μπιόΐ, a DMSO koncentráció 1 térfogat%. Az elegyhez mintegy 10-5 mól végső koncentrációval luminolt, majd 33 ^g/ml citokalazin B-t adunk, majd a sejteket mintegy 5 x 10θ mól FMLP végső koncentrációval stimuláljuk. Megmérjük a kemilumineszcencia csúcsokat LKB 1251 luminométerrel. A szuperoxid gátlást és a citokróm C csökkenést FMLP stimulált sejtek hatására hasonlóképpen mérjük.
····
- 20 Neutrofileket (2,6 x 105 ml-1) hasonlóképpen a kérni lumineszcencia vizsgálatnál leírtakhoz összekeverünk a találmány szerinti vegyületekkel. Citrokróm C 3,8 x 10-8 mól FMLP koncentrációval ugyancsak jelen van. A szuperoxid-függő citokrom C csökkenést Molecular Devices Thermomax lemezes leolvasóval mérjük.
A szuperoxid képződés gátlását a következőképpen számoljuk:
' — —I
Ex _ (------) x 300
EO ahol
Ex = a találmány szerinti vegyületet tartalmazó kémcső emissziója,
Eo = az összehasonlító kémcső emissziója.
FMLP-indukált polimorfonukleáris granulocita kemilumineszcencia, 10 μπιόΐ vizsgálandó anyag adagolására a gátlás %-ban és IC50 (μπιόΐ) • · • · · ·
- 21 A táblázat
Példa száma
Gátlás (%)
17 . 96 + 2 0,7
18. 77 + 8
19. 43 + 15
20. 59 + 18
21. 51 + 7
22 . 4,0
23 . 2,5
24 . 5,8
3. Mieloperoxidáz gátlása
Megvizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek hatását humán neutrofil mieloperoxidáz aktivitásra. A vizsgálatot ismert eljárással végeztük (lásd Bős. A.J. és munkatársai: Infection and Immunity, 1981, 32 (2), 427-431).
4. Xantin-oxidáz vizsgálat
Egyenlő mennyiségű szubsztrátumot (7,5 mmól hipoxantin) 25 °C-on inkubálunk a találmány szerinti vegyülettel vagy vivőanyaggal, és közvetlenül a lumineszcencia mérés kezdete előtt 10“5 mól luminolt és xantin-oxidáz enzimet adunk hozzá. A szuperoxid képződést 140 másodpercig mérjük az • · · · • ·· · ···· ······ · ·· ·· ··········
- 22 1251 tipusu luminométerrel. Minden esetben megmérjük a xantin-oxidáz elleni hatást a találmány szerinti vegyület jelenlétében vagy anélkül olymódon, hogy figyeljük a 292 nm-en tapasztalható abszorpció növekedését, ami a hugysav képződés eredménye.
5. A specifikusság meghatározása
Amikor neutrofileket PMA-val vagy FMLP-vel aktiválunk, ezek a β-glukoronidáz lizoszóma enzimet szabadítják fel. Előzetes kísérletek azt mutatták, hogy citokalazin-B jelenlétében az FMLP nagyobb stimuláló hatást fejt ki, mint a PMA. 108 sejt/ml koncentrációt alkalmazva megvizsgáltuk párhuzamosan a találmány szerinti vegyületek hatását is, ezekből készült sejtpreparátum segítségével, és meghatároztuk az FMLP indukált szuperoxid képződésre és az FMLP által indukált β-glukoronidáz felszabadításra gyakorolt gátló hatásukat .
6. NADPH-oxidáz vizsgálat
Neutrofileket stimulálunk PMA-val, majd ultrahanggal kezeljük, és membrán frakciót készítünk. Spektrofotometriásán figyeljük meg, hogy ez a frakció mennyire oxidálja az exogén NADPH-t - ez a 340 nm-nél megfigyelhető abszorpció csökkenéséből látszik. A vegyűleteket 33 gmól-os végső koncentrációval vizsgáljuk.
• · · · ····«· · ·· ·· ··· ···· ···
- 23 NADPH-oxidáz százalékos gátlása membrán frakcióban μιηόΐ-os vizsgálandó vegyület végső koncentrációnál mérve.
Az eredményeket a B táblázatban tüntetjük fel.
B táblázat
Példa száma NADPH oxidáz %-os gátlása
17. 21 ± 7
31. 20
7. Mi tokondriális szubsztrátum oxidációs vizsgálata
Mitokondriális frakciót készítünk finoman vágott tengerimalac szívből Clandon Scientific Model 53 oxigén elektróda segítségével megfigyelhető mindkét NADH-hoz kötődő nikotinamid-adenin dinukleotid oxidációja. A találmány szerinti vegyületeket megvizsgáltuk abból a szempontból, hogy mennyire gátolják a sejtlégzést. Ezt olymódon végeztük, hogy egészen 100 Mg/ml koncentrációnál megmértük ezen két anyag oxidációjára gyakorolt hatásukat.
NADPH mitokondria általi oxidációjának százalékos gátlása a vizsgálandó vegyület 300 ^mól-os végső koncentrációjánál .
Az eredményeket a C táblázatban tüntetjük fel.
C táblázat
Példa száma
Százalékos gátlás (mitokondriális légzés) + 2
31.
Az uj hatóanyagok ismert módon alakíthatók a szokásos készítményekké. Ilyenek például a tabletták, drazsék, pirulák, granulátumok, aeroszolok, szirupok, emulziók, szuszpenziók és oldatok. A készítményekhez inért, nem-toxikus, gyógyászatilag alkalmas vivőanyagokat vagy oldószereket használunk. A gyógyszer hatóanyag minden esetben mintegy 0,5-90 tömeg%-ban van jelen a keverékben, vagyis olyan mennyiségben, amely elegendő a jelzett dózis tartomány biztosításához .
A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat oldószerekkel és/vagy vivőanyagokkal keverjük el adott esetben emulgeátorok és/vagy diszpergálőszerek alkalmazásával. Amikor higitószerként vizet alkalmazunk, adott esetben segédoldószerként szerves oldószereket is használhatunk .
Az adagolást szokásos módon végezhetjük, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen előnyösen perlinguálisan vagy intravénásán.
Parenterális adagolás esetén a hatóanyag oldatát használhatjuk, amely oldatot megfelelő folyékony vivőanyaggal • ·· · · ··· ······ · • · ·· ··· ···· · <* ·
- 25 készítjük el.
Általában intravénás adagolás esetén a megfelelő eredmény eléréséhez mintegy 0,001-10 mg/kg, előnyösen 0,01-5 mg/kg testtömeg dózist alkalmazunk. Orális adagolás esetán a dózis mintegy 0,01-25 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg testtömeg .
Szükség esetén az említett dózisoktól eltérő dózist is adagolhatunk. Ez függ a testtömegtől, az adagolás módjától, a gyógyszerrel szemben mutatott egyéni viselkedéstől, a gyógyszerkészítmény fajtájától, valamint az adagolás időtartamától és intervallumától. Bizonyos esetekben tehát elegendő lehet az említett minimumnál kevesebb hatóanyagot alkalmazni, más esetekben a felső határt is túl kell haladni. Ha viszonylag nagy mennyiségben adagoljuk a hatóanyagot, előnyös lehet a dózist több részre elosztva adni a nap folyamán.
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk.
Az oldószerekre a következő jelöléseket használjuk:
A = CH2C1
A1 = CH2CI2/CH3OH 99:1
A5 = CH2C12/CH3OH 95:5
A10= CH2C12/CH3OH 9:1
B = dietil-éter/petrol-éter 1:1
Ahol az oldószert nem adjuk meg, ott RP-HPLC (C18 kolonna) eluens 10-90 térfogat%-os acetonitril foszfát pufferban, amely 0,01 mól-os, pH = 7,5.
A példákban a szubsztituens helyzetének könnyebb meg26 értése céljából elfogadjuk, hogy a találmány szerinti vegyület alapszerkezetét az (a) képleten látható módon számozzuk.
A kiindulási vegyületek előállítása
I. példa
2-(4-Bróm-benzoil)-3-metil-benzo[b]furán ((1) képletű vegyület)
10,8 g (0,079 mól) 2-hidroxi-acetofenont és ekvivalens mennyiségű, vagyis 22,1 g (0,079 mól) ómega-bróm-4-bróm -acetofenont 50 ml acetonban feloldunk, és hozzáadunk 22,0 g (0,159 mól) kálium-karbonátot. A szuszpenziót visszafolyató hütő alatt 16 órán keresztül forraljuk, majd forrón leszűrjük, forró acetonnal mossuk, és a szürletből az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A nyersterméket metanolból átkristályositjuk, vagy adott esetben kromatográfiása eljárással szilikagél 60-on tisztítjuk. 17,2 g vegyületet kapunk. Kitermelés: 69 %.
Olvadáspont: 113 °C.
Rf = 0,84 (A)
Az I. példában leírtak szerint állítjuk elő a I. táblázatban feltüntetett vegyületeket is.
•·«· ·« • B
- 27 ·· β
<A» •H w p Ό) φ
Φ 'Φ £ r—1 95 0> rH LA H σ r- cn CM 00 CN in in LA 00 ko ko kO in
Φ Φ
P
•H N
tó OJ
r~ σι m co
I. táblázat (2) általános képletű vegyületek
>« t—ι tó
N Φ ι—I tó
<=< tó <=C
*** —
CO Γ kO Γ- C CM o M· kű ι—1 CN t 00 in
00 ni CM in kű kű in r- 00 kű co
o o O o o O o O o o o o o o
tó tó tó tó a tó
U
HH MH HfH Μ HM »-»-1 HH hH HH Fl-t »T* pH Ph pH P-t pH PM p4 HM pH HM P-í u
m
m tó m
tó U m m tó
U CN tó tó tó U
O O U U O O m
tó in
kO tó
U cn m m kO m m
CN tó tó K U tó tó
tó tó U U U CM U O
o O o O O tó tó O O
1 O 1 1 1 U 1
M* 1 kű kű Itó 1 in kű
MH
H HM Η Η >M
Η Η > Η Η Μ X Μ Η Η H >>
HHH>>>>MXXXXXXX
A retenciós időt HPLC eljárással SiC>2 60-on acetonitril/viz gradiens oldószer se gitségével mérjük.
* = benzo[b]furán
IV · · · ·
- 28 XVII. példa
2- (4-Bróm-benzoil) -3-brőm-metil-benzo [b] furán ((3) képletü vegyület)
16,9 g (0,054 mól) I. példa szerint előállított vegyületet feloldunk 100 ml széntetrakloridban, hozzáadunk
9,5 g (0,054 mól) N-bróm-szukcinimidet, és az elegyhez 0,3 g dibenzoil-peroxidot adunk, majd visszafolyató hütő alatt 8 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet forrón leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot adott esetben kromatográfiás eljárással tisztítjuk.
Rf = 0,91 (CH2C12, SiO2)
Olvadáspont: 138 ’C
Kitermelés: 14,7 g (az elméleti 69 %-a).
XVIII. példa
3-Brőm-metil-2-(4-metil-benzoil)-6-hidroxi-benzo[b] furán ((4) képletü vegyület)
a) 14,6 g (0,041 mól) XV. példa szerint előállított vegyületet feloldunk 50 ml diklór-metánban, az oldatot -20 °C-ra lehűtjük, és hozzácsepegtetünk 203 ml (0,203 mól) BBr2-at (1 mólos CH2Cl2-vel készített oldat formájában). Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékletig felmelegitjük, majd jégre öntjük, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett megszáritjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a • ••τ *· ·
- 29 maradékot metilén-kloridból kristályosítjuk.
Kitermelés: 10,5 g (az elméleti 75 %-a)
Rf = 0,16 (A) .
b) A cim szerinti vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy
1,75 g VIII. példa szerint előállított vegyületet 150 ml meleg jégecetben feloldunk, és hozzáadunk 20 ml 33 %-os jégecetes hidrogén-bromidot. Az oldatot 60 °C-ra melegítjük 2 órán keresztül, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot hideg vízzel felhígítjuk, a kapott szilárd terméket leszűrjük, vízzel mossuk, és foszfor-pentoxid felett vákuumban megszáritjuk.
Kitermelés: kvantitatív.
A II. táblázatban feltüntetett vegyületeket a XVII. és XVIII. példákban leirt eljárással analóg módon állítjuk elő.
- 30 Ö (Ö Λ
I <#>
•Η ra aj uu a)
Φ 'Φ ε Γro 00 in o oin 00 co o oi rd oi in 00 04 ID lű 00 Γ rd 03 rd
Φ Φ
AJ
•rí N
<0
03 rH o 00
m m 00 10
X φ AJ Φ r4 u o á o
Φ > 4-1
AJ tü tó
Φ
N r4
'Φ tó
í—1 'Φ
•Q X N
40 AJ m
0 a
1—1 '<0
hd r-1
«0 X X
rd '<0
r-1
Dl
N ra
Ό
I—i tó
O r-1
Ol
< < Φ m < < <
CN o kD 00 04 (N o in t—i 00 <0 t in Ol
03 kO ID Ol lű in Ol 04 m 04 00 cn o- 00 00 00 00
- - - - - •k - - — - - - — -
O o o o o o o o o o o o o o o o o o
co co
SC tó te SC M SC te te K te te te te te te te tó
u u co
Γ0 U co co Γ0 C0 co co co CO
K 53 te te 04 te « te ® te SC i—1 te te te se
U Cl o u o u o O o u o o CQ
Ο O O
co te ΓΩ u
se se s u se te te W-4 Μ hH M l-H hH M-i »-M FH HH FH FM se se te co te
o Ol o se
in SC
SS SC SC
se o te o se o O Ol se u | se o se o
M* IO in 1 o 1 <o IO 10
in SC
ID Γ0 Γ0 m ro m
u K se K X X
04 U o U U U
se O o O O O
u 1 1 1 1 1
o kD in kD kD kű
H
M H H H
X H H H hd M > M > 1-4 > M t> 1-4 > X H X 1-4 X H X
M X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X
M > H
1-4 Hl > >
X X X X
X X X X
X X X X
• ·
- 31 A találmány szerinti vegyületek előállítása
1. példa
1-(4-Bróm-benzoil)-3- [1-(2-metoxi-karbonil-etil) -tio-
-metil]-benzo[b]furán ((6) képletü vegyület)
5,0 g (0,013 mól) XVII. példa szerint előállított vegyületet, 1,7 g (0,014 mól) metil-3-merkapto-propionátot és
1,8 g (0,013 mól) kálium-karbonátot 50 ml acetonban vagy metil-izobutil-ketonban szuszpendálunk, hozzáadunk 0,5 g kálium-jodidot, és az elegyet 8 órán keresztül argon atmoszférában visszafolyató hütő alatt forraljuk. Lehűtés után a reakcióélegyet leszúrjuk, a szilárd anyagot acetonnal mossuk, a szürleteket egyesitjük, és bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal felvesszük, az oldatot néhányszor mossuk nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízmentes magnézium-szulfát felett megszáritjuk, és rotációs bepárlókészülékben bepároljuk. A terméket adott esetben szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk.
Kitermelés: kvantitatív
Rf = 0,51 (A)
Az 1. táblázatban feltüntetett vegyületeket az 1. példában leirt eljárással analóg módon állítjuk elő.
- 32 N (β táblázat
fi (β XI
I <λ® •Η U Φ A 'Φ e A Φ
fi
Η
Pi
Ν ω
Ό Α Οι
ιη γΗ
< < <
00 CM ιη 00 00 οο 00 ΓΜ γΗ σ
LA ΤΗ ΓΩ γΗ γΗ CN (Μ LD ΓΩ ι—1 ΓΩ ο
Ο Ο ο ο ο Ο Ο Ο ο ο ο ο
ο LD σ> co
00 <0 ιη 4J Γ' γΗ σ
<ο Γ ΓΩ fi <β > Λ! 00
η mm
γω m m ιη
γω γω γω κ ΓΩ Μ Κ ΓΩ ΓΩ ΓΩ ΓΩ
Μ Μ Μ ο X Ο υ Κ π κ « CN
U Ο Ο '—τ ο — —- υ ο Ο υ Ο
I ι ι ο I Ο υ I I ι I I
ι ι ι
Μ Μ Μ Μ W W Μ Μ Μ W Μ υ W
m
W
m Ο m m m m m
W W Μ CN Κ » W » W κ Κ
Ο Ο Ο Ο U Ο Ο Ο
Ο Ο
I I
<Ν CN (Ν (Μ (Ν (Ν (Ν CN (Ν m CM rd
ιη
Μ
W W W kű W W X
Ο ο Ο Ο Ο ο ο
π κ X Μ 1 ι I I 1 I
UJ ιη (Ν KD <φ ω
Ο cxim^tn'X)>oocTiOH<Nm A Η Η Α
14. és 15. példa
2-[3-Karboxi-4-metoxi-benzoil]-3-[(2-terc-butoxi-karbonil-etil)-tio-metil]-benzo[b]furán (14. példa, (8) képletü vegyület)
2-[3-Karboxi-4-metoxi-benzoil]-3-[(2-karboxi-etil)-tio-metil]-benzo[b]furán (15. példa, (9) képletü vegyület)
49,2 g (0,100 mól) 5. példa szerint előállított észtert feloldunk 400 ml metanol/tetrahidrofurán 5:3 térfogatarányú oldószerelegyben, majd az elegyet 0 °C-ra lehűtjük, és hozzáadunk 55,9 ml 2n nátrium-hidroxidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben feloldjuk, és az oldatot szilikagélen elválasztjuk az oldhatatlan részektől, majd végül a pH-ját foszfát-pufferrel és 0,ln sósav oldattal 7,0-ra állítjuk be. A vizes fázist néhányszor extraháljuk etil-acetáttal, a szerves fázisokat puffer oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot izopropil-éterből átkristályositjuk. 26,1 g (az elméleti 55 %-a) monoésztert (14. példa) izolálunk kis mennyiségű (4 g, 9,6 %) 15. példa szerinti dikarbonsawal együtt, amelyet tiszta állapotban az anyalugból nyerünk ki savanyítás után (pH s 3).
14. példa: kitermelés az elméleti 58 %-a
Rf = 0,24 (CH2C12/CH3OH 99:1)
15. példa: kitermelés az elméleti 10 %-a
Rf = 0,78
16. példa
2-[4-Metoxi-3-(2-tolil-szulfonamido-karbonil)-benzoil] -3-[(2-terc-butoxi-karbonil-etil)-tio-metil]-benzotb] furán ((10) képletü vegyület)
1.8 g (0,011 mól) o-tolil-szulfonamidot, 5,0 g (0,011 mól) 11. példa szerint előállított karbonsavat, 1,3 g (0,011 mól) dimetil-amino-piridint és 2,4 g (0,013 mól) N-etil-N'-
-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot metilén-kloridban feloldunk. Az oldatot 12. órán keresztül nedvesség kizárásával keverjük. A feldolgozáshoz a reakcióelegyet kétszer In sósavval, majd kétszer vízzel extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszáritjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanol/metilén-klorid elegyből átkristályositjuk.
Kitermelés: az elméleti 99 %-a.
Rf = 0,39 (CH2C12/CH3OH 99:1).
17, példa
2-[4-Metoxi-3-(2-tolil-szulfonamid-karbonil)-benzoil] -3-[(2-karboxi-etil)-tio-metil]-benzo[b]furán ((11) képletü vegyület)
4.8 g (0,008 mól) 16. példa szerint előállított t-butil-észtert feloldunk 50 ml tiszta trifluor-ecetsavban, majd az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán keresztül állni hagyjuk. A • · ·
- 35 trifluor-ecetsavat vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot diklór-metán/etil-acetát elegyből kristályosítjuk. A terméket óvatosan vízzel mossuk, és vízmentes foszfor-pentoxid felett szárítjuk vákuumban.
A metil-észtereket tetrahidrofuránban feloldunk a 14. példával analóg módon 1,1 ekvivalens (hidroxi-benzo[b]furán esetében 2,2 ekvivalens) ln-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, és egy éjszakán át keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben feloldjuk. Az oldatot azután néhányszor etil-éterrel mossuk, majd In sósav-oldattal savanyítjuk. A terméket leszűrjük, és adott esetben etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban oldószermentesitjük.
Kitermelés: az elméleti 76 %-a
Rf = 0,46 (CH2C12)
A 2. táblázatban feltüntetett példákat a fentiekben az 1-17. példa szerint előállított karbonsav-észterekből állítjuk elő hidrolízissel (lásd az általános eljárást).
- 36 U-l
ÍÜ
N (Ö
Φ r>
ra <A°
'Φ
1—1 •rí
Φ 4-1
Λ! £ Φ
Φ H
4-1 Φ 'Φ
<D 4J S
rH •H H
:0 w Φ
0 •M· m t—1
cn rH rH in 00 0
kű n- •tf* ni Ok ro
·. ni «. *. 0
kO kD kű in
kű kű
X—>. ,χ-^ x—^ \
0 .—. 0 0 0 x->. x-x
LT) i—l m rH in rH 1—1 r-1 in
< < <
·*—* ’O- ·*—* *—*·
i—1 co 00 rH
00 0 ok t- 00 kű rH rH Ok kű n- m i—1 0
ni ni v ok m ni ΓΩ ni ro ·<# kű kű 0 r- in 0
kű ko o in 0 0 0 0 0 o kű 0 in 0 in
táblázat
Ci
H >H
Oi
N to
Ό f—I cu o in
m in
PC
PC
co co
4J
Ö ni kű ko η-
Φ > kű r- in t'' η-
►H M f-i-t M HM HH
Um HM HM HM MM HM pc
m 00 00 on on
O X PC PC a
U O CJ U O
I
ni ΟΙ (N ΓΊ m m
H 00 co sr
CO xl* 0 0
rH 00 H r~
kű co PC PC U
PQ
K K ÍC K co ro PC rH PC U u u o m
I I I
PC ni
PC PC O PC u
PC ro PC u o
PC (N o o
CNCN(NfN(N(NrHCNCN(N in PC iű u
PC PC PC 1 PC PC PC PC
O 0 0 ni 0 0 0 0
1 1 1 PC 1 1 PC PC 1 PC PC >
kű in u kű kű 0 kű kű
o kű oookOHmro^inkűr^oookOHmco <-ι<-ιηιηιηιηιηιηιηιηιηη]οοοηοοοο

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű benzofuranil- és -tiofenil-metil-alkán-karbonsav-származékok, ahol
    R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkoxicsoport vagy benzil-oxi-csoport, n értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6,
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy fenilcsoport,
    A jelentése vegyértékkötés vagy -CO- vagy -CH2- csoport,
    B jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 5-7-tagu telitett vagy telítetlen, legfeljebb három, a nitrogénatom, kénatom és oxigénatom közül választott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel helyettesítve lehet, ahol a szubsztituens jelentése karboxilcsoport, halogénatom, cianocsoport, fenilcsoport, tetrazolilcsoport, tiazolilcsoport, vagy 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, alkoxicsoport vagy alkoxi-karbonil-csoport, vagy a szubsztituens lehet még -CO-NR5-SO2R6 általános képletű csoport, ahol
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport és
    R^ jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu perfluor-alkil-csoport vagy legfeljebb • · · · • · · · ···· • · · · · · · • · ·· ··· ·······
    6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkil- vagy alkenilcsoport, ahol valamennyi említett csoport adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, amely fenilcsoport egy-háromszorosan azonos vagy különböző, a következők közül választott szubsztituensekkel helyettesítve lehet: halogénatom, karboxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport vagy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, vagy r6 jelenthet még 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot,
    6-10 szénatomos arilcsoportot vagy 5-7-tagu, telített vagy telítetlen, legfeljebb három, a nitrogénatom, kénatom és oxigénatom közül választott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amelyek adott esetben egy-három, azonos vagy különböző szubsztituenssel helyettesítve lehetnek, ahol a szubsztituens jelentése halogénatom, karboxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport vagy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, D jelentése oxigénatom vagy kénatom, és sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyűletek, ahol R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkoxicsoport vagy benzil-oxi-csoport, n értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5,
    - 39 R4 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport vagy fenilcsoport,
    A jelentése vegyértékkötés vagy -CO- vagy -CH2- csoport, B jelentése fenilcsoport, piridilcsoport, tienilcsoport vagy furilcsoport, az említett csoportok adott esetben egy-három, azonos vagy különböző, a következők közül választott szubsztituenssel helyettesítve lehetnek: karboxilcsoport, fluor-, klór-, brómatom, cianocsoport, fenilcsoport, tetrazolilcsoport vagy tiazolilcsoport, vagy a szubsztituens lehet még egyenes vagy elágazó szénláncu, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, alkoxicsoport vagy alkoxi-karbonil-csoport, vagy egy -CO-NR5-SO2R6 általános képletü csoport, amelyben R5 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, és
    R6 jelentése legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy perfluor-alkil-csoport, vagy ciklopropilcsoport, ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport, vagy benzilcsoport, fenilcsoport vagy piridilcsoport, amely utóbbi három csoport adott esetben egy vagy két, azonos vagy különböző, a kövektezők közül választott szubsztituenssel helyettesítve lehet: fluor-, klór- vagy brómatom, karboxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu ·· • · alkilcsoport,
    D jelentése oxigénatom vagy kénatom, és sóik.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol
    R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, vagy legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport vagy benzil-oxi-csoport, n értéke 1, 2, 3 vagy 4,
    R4 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
    A jelentése vegyértékkötés vagy -CO- vagy -CH2csoport,
    B jelentése fenilcsoport vagy piridilcsoport, amely csoportok adott esetben egy-három, azonos vagy különböző, a következők közül választott szubsztituenssel helyettesítve lehet: karboxilcsoport, cianocsoport, klóratom, brómatom vagy legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, alkoxicsoport vagy alkoxi-karbonil-csoport, vagy egy -CO-NR5-SO2R6 általános képletü csoport, ahol r5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és
    R6 jelentése metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, trifluor-metil-csoport, ciklopropilcsoport vagy ciklohexilcsoport, vagy benzilcsoport vagy fenilcsoport, amely utóbbi kettő adott esetben azonos vagy különböző szubsztituensekkel mono- vagy di• ·· · ···· • · · · · · ·· ·· ··· ···♦ ··· szubsztituált lehet, a szubsztituens jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, karboxilcsoport, metilcsoport vagy etilcsoport,
    D jelentése oxigénatom vagy kénatom, és sóik.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti benzofuranil- és -tiofenil-metil-tio-alkán-karbonsav-származékok betegségek gyógyítására .
  5. 5. Eljárás (I) általános képletű benzofuranil- és tιο- ί enil -metil -tio-alkán-karbonsav- származékok, ahol
    R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkoxicsoport vagy benzil-oxi-csoport, n értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6,
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy fenilcsoport,
    A jelentése vegyértékkötés vagy -CO- vagy -CH2- csoport,
    B jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 5-7-tagu telitett vagy telítetlen, legfeljebb három, a nitrogénatom, kénatom és oxigénatom közül választott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel helyettesítve lehet, ahol a szubsztituens jelentése karboxilcsoport, halogénatom, cianocsoport, fenilcsoport, tetrazolilcsoport, tiazolilcsoport, vagy 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, alkoxicsoport vagy alkoxi-karbonil-csoport, vagy a
    - 42 szubsztituens lehet még -CO-NR5-SO2R^ általános képletü csoport, ahol r5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport és
    R6 jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu perfluor-alkil-csoport vagy legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkil- vagy alkenilcsoport, ahol valamennyi említett csoport adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, amely fenilcsoport egy-háromszorosan azonos vagy különböző, a következők közül választott szubsztituensekkel helyettesítve lehet: halogénatom, karboxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport vagy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, vagy jelenthet még 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot, 6-10 szénatomos arilcsoportot vagy 5-7-tagu, telitett vagy telítetlen, legfeljebb három, a nitrogénatom, kénatom és oxigénatom közül választott heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amelyek adott esetben egy-három, azonos vagy különböző szubsztituenssel helyettesítve lehetnek, ahol a szubsztituens jelentése halogénatom, karboxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport vagy 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, D jelentése oxigénatom vagy kénatom, és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy « ·
    - 43 egy (II) általános képletű vegyületet, ahol
    R1, R2, R3, A, B és D jelentése a tárgyi körben megadott, abban az esetben, amikor R1, R2 és/vagy R3 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, N-bróm-szukcinimiddel katalizátor jelenlétében reagáltatunk, abban az esetben, amikor R1, R2 és/vagy R3 jelentése hidroxilcsoport, ezeket a vegyületeket először hidroxilcsoport védőcsoporttal védjük, majd bór-tribromiddal vagy hidrogén-bromiddal reagáltatjuk jégecetben inért oldószerben, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, R3, A, B és D jelentése a tárgyi körben megadott, egy (IV) általános képletű vegyülettel - ahol n értéke a tárgyi körben megadott, és R7 jelentése megegyezik a fentiekben R4-re adott definícióval, de hidrogénatomtól eltérő, inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében védőgáz atmoszférában reagáltatjuk, majd sav előállítására az észtert hidrolizáljuk, a szabad hidroxilcsoport előállítására (R1, R2 és/vagy R3 jelentése hidroxilcsoport) a védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk,
    B helyén az -NR^-SC^R8 általános képletű csoporttal szubsztituált, fent említett gyűrűs csoportot tartalmazó vegyületek előállítására a szabad karbonsavat egy (V) általános képletű szulfonamiddal reagáltatjuk, ahol R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott, ·♦ ··♦ adott esetben bázis és/vagy segédanyag jelenlétében, és amidálást végzünk, és kívánt esetben bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletü vegyületből sót képzünk.
  6. 6. Gyógyszerek, azzal jellemezve, hogy legalább egy 1. igénypont szerinti benzofuranil- vagy -tiofenil-metil-tio-alkán-karbonsav-származékot tartalmaznak.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti gyógyszerek akut és krónikus gyulladásos folyamatok kezelésére.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti gyógyszerek infarktusos szövetek oxigén ujrafelvétel utáni károsodásának csökkentésére
  9. 9. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több az 5. igénypont szerint előállított (I) általános képletü vegyületben, ahol R1, R2, R3, n, R4, A, B és D jelentése az 5. igénypontban megadott, gyógyszerészeti vivőanyagokkal és adott esetben egyéb segéd anyagokkal összekverünk, és a keveréket gyógyszerkészítmény nyé alakítjuk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti benzofuranil és -tiofenil-metil-tio-alkán-karbonsav-származékok felhasználása gyógyszerkészítmények előállítására.
HU9300078A 1992-01-13 1993-01-13 Benzofuranyl-methyl-thio-alkane-carboxylic acid derivatives and thiophenyl ones HUT64952A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929200623A GB9200623D0 (en) 1992-01-13 1992-01-13 Benzofuranyl and thiophenyl-methylthio-alkanecarboxylic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9300078D0 HU9300078D0 (en) 1993-04-28
HUT64952A true HUT64952A (en) 1994-03-28

Family

ID=10708497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9300078A HUT64952A (en) 1992-01-13 1993-01-13 Benzofuranyl-methyl-thio-alkane-carboxylic acid derivatives and thiophenyl ones

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0551662A1 (hu)
JP (1) JPH05271214A (hu)
KR (1) KR930016413A (hu)
CN (1) CN1074904A (hu)
AU (1) AU3108293A (hu)
CA (1) CA2086987A1 (hu)
GB (1) GB9200623D0 (hu)
HU (1) HUT64952A (hu)
IL (1) IL104356A0 (hu)
MX (1) MX9207557A (hu)
PL (1) PL297337A1 (hu)
TW (1) TW212796B (hu)
ZA (1) ZA93190B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69507197T2 (de) * 1994-05-31 1999-05-27 Bayer Ag Aminobenzofuryl- und -thienylderivate
HRP950288A2 (en) * 1994-05-31 1997-08-31 Bayer Ag Oxalylamino-benzofuran- and benzothienyl-derivatives
GB9410877D0 (en) * 1994-05-31 1994-07-20 Bayer Ag Heterocyclycarbonyl substituted benzoduranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acid derivatives
GB9504460D0 (en) * 1995-03-06 1995-04-26 Bayer Ag N-(3-Benzofuranyl)urea-derivatives
US5763496A (en) * 1995-11-27 1998-06-09 The Research Foundation Of State University Of New York Prevention of atherosclerosis using NADPH oxidase inhibitors
GB9614718D0 (en) 1996-07-12 1996-09-04 Bayer Ag 3-ureido-pyridofurans and -pyridothiophenes
US5908859A (en) * 1997-08-11 1999-06-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia
WO1999012539A1 (en) * 1997-09-10 1999-03-18 The Johns Hopkins University School Of Medicine The use of an nadph-oxidase inhibitor in the treatment of reperfusion injury
US6242473B1 (en) * 1999-01-08 2001-06-05 Maxim Pharmaceuticals, Inc. Treatment and prevention of reactive oxygen metabolite-mediated cellular damage
NZ534255A (en) 2002-02-22 2007-06-29 Bayer Pharmaceuticals Corp Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders
US7144885B2 (en) 2002-02-22 2006-12-05 Bayer Pharmaceuticals Corporation Fused tricyclic heterocycles useful for treating hyper-proliferative disorders
AU2003224549A1 (en) 2002-04-17 2003-10-27 Biovitrum Ab Nad)p)h oxidase inhibitors for increased glucose uptake and treatment of type ii diabetes
AU2003252140A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Acetylenic compounds useful in treating inflammatory disorders
US7022703B2 (en) 2003-07-24 2006-04-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. Acetylenic compound useful in treating inflammatory disorders
US7119214B2 (en) * 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
CN102267990B (zh) * 2011-06-03 2013-11-13 浙江工业大学 一种2,3-二氢苯并呋喃类衍生物及其制备与应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0146243A1 (en) * 1983-10-31 1985-06-26 Merck Frosst Canada Inc. Lipoxygenase inhibitors
JP2855341B2 (ja) * 1988-06-10 1999-02-10 武田薬品工業株式会社 新規２―置換クマラン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
IL104356A0 (en) 1993-05-13
GB9200623D0 (en) 1992-03-11
KR930016413A (ko) 1993-08-26
TW212796B (hu) 1993-09-11
CA2086987A1 (en) 1993-07-14
PL297337A1 (en) 1994-01-24
EP0551662A1 (en) 1993-07-21
ZA93190B (en) 1993-08-13
MX9207557A (es) 1993-07-01
JPH05271214A (ja) 1993-10-19
HU9300078D0 (en) 1993-04-28
AU3108293A (en) 1993-07-15
CN1074904A (zh) 1993-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6099644B2 (ja) プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤としての化合物の多形体、およびその使用
HUT64952A (en) Benzofuranyl-methyl-thio-alkane-carboxylic acid derivatives and thiophenyl ones
JP2024514703A (ja) ピペラジン構造を有するｐａｒｐ阻害剤、その調製方法およびその医薬的使用
SK17252002A3 (sk) Deriváty acylfenylmočoviny, spôsoby ich výroby a použitie ako liečivo
WO2018157842A1 (zh) 2-(取代苯氨基)苯甲酸类fto抑制剂治疗白血病的用途
KR100339059B1 (ko) 이미다조[1,2-a]피리딘의알콕시알킬카르바메이트
JPH0557983B2 (hu)
EP0634400B1 (en) Pyridinecarboximidamide compound and use thereof
AU2010271746B2 (en) 2-[[[2-[(hydroxyacetyl)amino]-4-pyridinyl]methyl]thio]-N-[4-(trifluoromethoxy) phenyl]-3-pyridinecarboxamide benzene- sulfonate, crystals of same, polymorphs thereof, and processes for production thereof
EA003941B1 (ru) 2-аминопиридины, содержащие конденсированные кольца в качестве заместителей
AU2020424661B2 (en) Disubstituted adamantyl derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, and pharmaceutical composition for suppressing cancer growth comprising same as active ingredient
CN111349077B (zh) 一种哒嗪衍生物及其制备方法和医药用途
CZ390392A3 (en) Benzofuranyl- and thiophenylmethylthio alkanecarboxylic acid derivatives, process of their preparation and use
SK86593A3 (en) Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives
CN110382468B (zh) 具有聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制活性的二氢吡啶并二氮杂萘酮化合物及其用途
EP0831092B1 (en) Hydroquinone derivative and pharmaceutical use thereof
EP2781508B1 (en) Nitrogen-containing fused ring compounds for use as crth2 antagonists
JP2008273852A (ja) ３環性ピリミジノン誘導体及びこれを含有するｓｔａｔ６活性化阻害剤
US6660745B1 (en) Purine derivative dihydrate, drugs containing the same as the active ingredient and intermediate in the production thereof
EP2802558B1 (en) Compounds having antibacterial activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
SK62293A3 (en) Substituted (benzothiazolyl and quinaxalyl-methoxy) phenyl-acetic acid derivatives
JP2008201756A (ja) トリプトファン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とするインドールアミン酸素添加酵素阻害剤
JP3484115B2 (ja) 縮合ピリダジン誘導体、その製造法および用途
WO2019232663A1 (zh) 一类具有抗癌活性的氨基取代吲嗪类化合物及其衍生物
WO2019232665A1 (zh) 一类具有抗癌活性的硫代吲嗪类化合物及其衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal