TW212796B

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Publication number: TW212796B
Application number: TW081109961A
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Priority date: 1992-01-13
Filing date: 1992-12-12
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Description

S-(CH2)n-C02-R4 A-B Λ 6 Β6 五、發明説明（1 ) 本發明涉及苯並呋喃基-和哮盼基甲硫基鏈烷羧酸衍生物，其製備方法及在藥物中之應用。苯並呋喃和苯並喀吩衍生物具有脂氣合酶抑制作用，如EP146243公開本中所逑。按本發明的式（I)化合物部分地被該專利申請的最廣含義範圍所包括，但其中並未提出實際的代表性物質。還知道呑噬細胞的NADPH氣化酶是超氣化物基團陰離子（〇2 )及由其衍生的活性氣物質的生理來源，這些物質對於抵抗病原體是很重要的。發炎過程中不受控的形成導致組織破隳。然而，從文獻中己知，許多NADPH氣化酶的抑制劑不具備選擇性〔見 Free Radicals in Biology and Medicine, vol. 8, PP. 77-93, 1 9 9 0 ] 〇本發明涉及式（I )的苯並呋喃基-和瞜吩基甲硫基鍵烷羧酸衍生物以及其鹽： (I) 式中： R1、R 2、R3相同或互異，代表Η、0H、多至8個碩原子的直鐽或支鐽烷氣基，或苄氣基， η 為 1，2，3，4，5 或 6， iT4 為Η 、多至8値碳原子的直鐽烷基，或苯基， -----------------I------^------,玎------線 (诔"閲--'··''·背而之;t*fIfi再塡寫本頁) . 經濟部中央標準局S工消f合作社印$取本紙張又/1適用中國Η家標準（CXS)甲4現格（210 X 297父译）五、發明説明（2 ) Λ 6 Β6 A 為 —' 値鐽或 -C :〇、 - B 為 6- 1 0 値碳原子的和具多至 3 値雜原 0 9 並可由相同或 * 所述取代基選 S 基 > 唑基 > 多至烷氣基或院氣激基代 > 其中 R 5 是 Η 或多至 4 個 m R e 代表多至 6 値 m 原 < 表多至 6 値 m 原子上這些基可任選被互異的基所 CM9 単取代羧基、氛基 X 硝基鏈院基 > 或代表具具 6- 10 偏 m 原子的 5- 7 員的飽和或不 0 9 它們任選由相 » 取代基選 g 鹵素個 m 原子的直 m 或 CH 2 -, 芳基，或5至7員、飽和或不飽子的雜環基，雜原子選自H、S、互異的取代基所單取代至三取代羧基，鹵素，氰基，苯基，四唑 8個碩原子的直鐽或支鏈烷基、，或由-CO-NR 5 -SO 2 -R 6 所取原子的直鍵或支鍵烷基，子的直鐽或支鐽全氟烷基，或代的直缠或支鏈烷基或鏈烯基，以苯基取代，而苯基又可由相同或至三取代，該取代基選自鹵素、 ,或多至6個磺原子的直鏈或支 3-7個碳原子的環烷基，或代表芳基，或具有多至3値雜原子的飽和雜環基，雜原子選自N、S、同或互異的基所單取代至三取代、羧基、氰基、硝基，或多至6 支鏈烷基， ------------------------裝------，玎------嫁 f (' (冶先閹-.'.Tlf而之;t.tp項再塡寫本頁) ：經濟部中央標準局員工消費合作社印製衍酸羧烷鐽基硫甲基盼喀一和。 T在基存 C喃式子呋形原並的 S 苯鹽或的其 ο 明以表發可代本亦按物 D 、生與其有的及提以可般本紙張又度適用中國Η家標準（CNS)甲4规格（210 X 297父:ί ) 五、發明説明（3 ) 0 機無或機有的基明喃發呋本並在苯等 A 6 B6 該 0 鹽的受接可上理生是 0 的鹽選的優成 -所中酸本或文 m—1 理生的物生衍酸羧烷 _ 基硫甲基吩喀和鹽納銨有或如邇例靨的金選的優質別物待該中的其明 0 發基本羧按的是離以游可有鹽具的們受它接時可這上 - 機、有胺，醇鹽乙銨三的、到胺得醇胺乙機二有、或胺氨乙由三及 ' 以胺 , 乙鹽二 0 、或胺鎂乙、如鉀例、胺胺酸二機乙無 '或酸機氨有賴與、是酸以氨可精還、鹽醇的乙受基接氨可基上甲理二生 '的胺明己發環本二磷馬、富酸、溴酸氬來、馬酸、鹽酸如乙酸如機酸無機與有括與包或鹽，的鹽選的優成。所鹽酸的硫成、所酸酸酸樣磺 0 二、萘酸、 '果酸蘋磺、乙酸、構異體立以可物合化明發本酸鏡磺。和甲鹽象、的具酸成以甲所可苯酸，、磺在酸苯存乳甲式、、形酸酸石磺酒苯體體映映對對非非 ί 及性以特，象式鏡形和旋象消有外具及不體或映，對 } 其體及映涉對明 ί 發性本特 0 象} 知， -已el 以li 以E 可 L » E 榜， 1 見體參映 C 對分非成同的如一式均形構旋結消體外立其為 0 分物拆合法混方 f ο (-:i-.Ttril.,.'i背而之;.t*.f4再堉寫本頁) •裝- .線. 經濟部中央標準局g工消費合作社印製飽優不 0 或子和原飽 N 、或員 \ 6 和或S ' 5 ο 選個優 2 、至員多 7 以至可 5 子表原代雜般且一並環，雜環和本紙張又度適用中國國家標準（CN\S)甲4規恪（210 X 297公坌） Λ 6 Β6 五、發明説明（4 ) 選為含一痼Ο、S和/或多至2個Ν原子的5和6員琛。以下為優選者：喀吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、批啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喀唑基、噁唑基、味唑基、毗咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四唑基。優選的式（I )化合物及其鹽是：其中 R1、R2、R3相同或互異，代表Η、ΟΗ、多至6個碩原子的直鏈或支鏈烷氣基，或苄氣基， η 為 1， 2, 3， 4或 5， R4 代表Η、多至6個磺原子的直鍊或支鐽烷基，或苯基， Α 代表一艢鐽或- CO -、-CH2-, e B 代表苯基、吡啶基、喀吩基、呋喃基、它們任選由相同或互異的基單取代至三取代，所述取代基選自羧基，氟，氛，溴，氛基，苯基，四唑基，ft.唑基 ,多至6痼碩原子的直鏈或支鏈烷基、烷氣基或院氣羰基，或由- CO-nr5-so2-rs所取代，其中 R5 是H、甲基或乙基，經濟部中央標準局W工消f合作社印製 (請乇閲.？-'!背而之;1念戸崎再塡寫本頁) 丨裝· .線 R 6 代表多至4個碩原子的直鏈或支鏈金氟烷基；或環丙基、環戊基、琛己基、或苄基、苯基、毗啶基，它們任選由取代基所單取代至二取代，所述取代基選自氟、氣、溴、羧基、氛基、硝基，或多至4個碳原子的直鏈或支鍵烷基， D 代表0或S原子。 —6 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（C!\'S)甲4規格（210 X 297公笼） 212793 A6 B6 五、發明説明（5 ) 選優 wy 另特

I /(V 物合直的子互氣化烷式_或彐的 R 鏈原硪個 4 至多中、，其0H基 , 、氣M;; 其^或及，基烷鏈支或鏈直的子原磺 0 4 4 或至 3 r 多 2 f Η 1’表為代

單基的異互或同相由，選 -任 2 Η 們 -C它 '， 0-基 -0症或吡鍵或個基一苯表表代代 A B 溴氣，烷氣、，基氟烷 6 ，鐽 R 基支2~ 矮或02 自鏈-S 選直 5 基的NR 代子0-取原-C 述碩由所値或， , 代至基取多羰三，氣至基烷代氰或中取，基其代取所 ('1-叫也閲..'!背面之注*?噌再塡寫本頁) 基 Η 甲是是基甲或基己環 \ 基丙環基甲氟三、基丙 ' 基乙單甲基、的基異羧互、或溴同、相氛由、選氟任自並選，基基代笨取或 -基代苄取，是二基者或乙或代、取基於在擻待其法方的物合化 \)/ I /t\ 〇式，子備物原製合 S 現化或發的 ο 還} 表，(11 代外式此將 D > 經濟部中央標準局g工消費合作社印製 B A- JL R2

3 R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公坌） 1 9 \—/ .6 /-V 明説明發 ' 五其當之當中或

、 B 羥是不將下在存劑化催在時義定述前

0 保基羥的型典用先時 ’基反是胺 m 亞 β 酵或珀/ 琥和代2 R 溴 - 〜與 R 氫或硼化溴三的中酸乙冰與中：，劑物溶合性化惰ΠΙ 在式後為然成 -應住反封酸基溴

R (請tril-*.T«'而之;i.tp項再堝寫本页) R2 -ΒΓ CH2-A-B0-

3 R 應反中劑 } 溶IV /HV 性，惰義在定物前合 r-R 同化 D ) 2 、IVco B ( 1 、式 A與2 物 Η 義 3 C R 合 { 定、化 S 述 Η 2 一前卩後具、'將 η 1 R , 中後中式然式 η »\/ .裝. •11 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 R7具前述R4的定義，但R7不是H, 若適合，該反應在鹸存在下，在保護氣氛中反應，在制備酸的情況下，將該酯水解，在制備帶游離羥基（R1、R2和/或R3=OH)化合物時，用慣用方法將該等保謹基除去，在製備其中B代表上述環狀基團之一、並由- NRS -S02 R5 取代的情況下，應用式（V)的磺醛胺 HNR5 -S02 -R® (V) -8 - 本紙張又度適用中國0家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公坌） ο Λ 6 Β6 五、發明説明（7 ) 式中R5、Rs如前述定義，並由該游離酸作為起始物，若適宜，在鹼和/或輔肋劑存在下，進行醛胺化反應。本發明方法可由以下反應式舉例閫明： CH,

CO N -溴代琥珀酵亞胺

CHrBr CO (請1«]‘；-'!背而之;±*?屮再填寫本頁) CN HSKCH^-COa-CHa CH2-S-(CH2)2-C〇2-CH3

CN

CO

NaOH

0 CN H+ .裝.

CH2-S-(CH2)2-COrH CO

訂. 在前述定義中所提到的羥基保護基一般代表選自以下的保護基：三甲基甲硅烷基，叔丁二甲基甲硅烷基，苄基，4 -硝基苄基，4 -甲氧基苄基，乙酸基，四氫毗喃基，苯甲醛基。該硫醚化反應適用的溶劑可以是慣用的在該反應條件下不發生變化的一般有機溶劑。其優選者包括醚類，如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚，丙酮，二甲基甲醛胺，甲基異丁基酮。一 9 本紙張尺度適用中國®家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公餐) .線· 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 C,· 7· /; 4X 2 甲氛三 / 烷甲0二如 ♦ 烴代鹵有劑溶的用 3)適 8 ( 應明反説 t 明< 發漠五代溴溴硼 N-化用溴。三苯用氯 .，、磺烯化乙氛氛四三用、使烯選乙優氯 , 二時、化烷溴甲胺氣亞四酵 '珀烷琥時。溴化酸用選優用烷甲氮硫化乙 -冰如用例選，優。質 ,銅.物時基的化丁團溴異基酸基生溴甲産氫或是酮般丙一用劑選化優催時的化用醚適代時化氣過0 甲苯二以 0 腈丁異雙氮 3¾ 0 或物化氣過。酷選甲優苯為二物式。爾爾摩摩 5 1 ο 每 =3 為1-董ο· 用選劑優化，催爾摩用使物合化至 (請先閲;-.;.背而之;£*^-項再場寫本頁) 鹼鉀機化有氣或氫 KKK 機 ' 無鈉是化般氣 1 氫鹺如的物化化醚氣代氫氳硫屬如於 '金物用#化適，括氧包氫貝多化氧鈉酸磺如鹽酸屬金0 者屬選金優土其鹼評酸磺鹽是醇或院 ·’ 屬鉀金醇土丁鹼叔或、屬鉀金醇鹼乙 » % 鈣鈉酸醇磺乙如、鹽鉀酸醇磺甲靥、金納土醇鹼甲，如 C 環-二 C 雜 /(\ 三胺機有 0二 .裝. 如物合化環雜或胺乙三如胺基烷 D 烷辛雜氮二以酸可碩還以〇中啶其哌。基鈉甲化，氫啶如吡物，化烯氫 7-其 -或磺一 , 十} 鈉 03如 /(\ 4 5靥 C金環鹺二用 .線. 經濟部中央標準局B工消費合作社印製用使計物合化 \—/ T1 /(\ 式爾摩 W—I 以。量選用優的為鹼鉀 2 的選化優溴爾摩至 °c ο 3 - 度溫為件條般本纸張尺度適用中國Η家標準（CNS)甲.S規格（210 X 297公坌）爾摩至 °c ο 2-0 優 °c 3 Q V 〔<0 i 2

A 明説。明°c 务 ο •AJ 5 、 + 五行 1 常進Ξ)用用壓5E採採5-常5-般般 ϋ 於ο 1 一如般如化化例一例醚醚丨化ί 代代行溴行硫硫進進下巴件條壓減或壓加在以可也而然件條壓。減 °c或 00壓 7加 20在選以優可，也 °c但 ο 5 > -1壓 5 用 ο使為物分化組鹵應該反於該對 f 目择 λΊ 摩量 1 用於的對鹼相 0 量爾用摩使 2 物1- 化選鹵優般爾一摩 0 摩 0 優 (請先閲._.'!片而之注.*-芬峭再塥寫本頁) 保掉除中劑溶性惰述上在如例法 C 方爾用摩慣 3 3 - 用採是基護見參可另 \_/ 開斷解氫醸基苄該使氣氫用下在存劑化催在 & 基酯甲 P 0 E’ > 3 掉77 除99 酸。3 乙理EP 氟處 ’ 三液見用溶參中醇丨烷甲的甲 Η 知氛Κ0己二用是在中物好喃合最呋化基氫} 丁四 { 叔在式是為 A 中其當且並備製下如可如例時 —裝. 訂. 線. 物合化 Λ1/ VI /(\ 式將經濟部中*標準局员工消費合作社印製

ο Η

V 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 212793 A 6 _B6_ 五、發明説明（10) 其中R1，R2，R3， D如前述定義，在惰性溶劑中，如適合，在齡存在下，與式（W)化合物反應 Α，-Β f (VII)

X 其中A'代表- CO -基画， B具前述定義， X代表典型離去基團，如氯、溴、碘、甲苯磺酸根，以溴為優裝；當A代表一痼鍵時，可將式（VI )化合物在惰性溶劑中在鹼存在下與式（VIII)化合物反應 B-C Η 2 - Υ (VIII) 其中Β具前述定義， Υ具前述X的定義，但優選是氮，轉化成式（IX )化合物 (-^間*-;;.订而之汰*声^再塡寫本頁) 裝. 訂· .線.

R3 經濟部中央標準局®:工消費合作社印5机式中如前述定義，然後以慣用方法進行環化，優選用乙酸酐； ~當八代表- CH2-基團時，先將式（VI)和式（W)化合物 -1 2 - 本纸張又度適用中0S家標準（CN'S)甲4规格（210 X 297公釐） Λ 6 Β6 五、發明説明（11) 按前述方式反應，然後將其酮官能基（A'=-CO)按慣用方式還原。與式（VI)、（W)、（VBI)和（IX)化合物反應所用的適宜溶劑是前述的溶劑和鹼。優選為丙酮和磺酸鉀。鹼的用量，按1摩爾式（VI)化合物計，用1-10摩爾，優選1 . 0 - 2 . 1摩爾。進行反應的溫度為30-10(TC,優選為常壓條件下40-8(TC 〇環化反應一般在3Q-18(TC進行，優選高常壓條件下60 -1 2 0 °C β 該酮官能基的還原可用慣用還原劑，例如用氫化物如 ( «基氫硼化納或氳硼化鈉，優選為氰基氫硼化鈉，在惰性溶劑中，例如醚、烴、醇或它們的混合物，優選為醚 ,如乙醚、四氫呋喃、二噁烷；或醇，如乙醇；溫度為 0 - 1 5 0 °C ,優選 2 0 - 5 0。0。按本發明的方法一般於常壓進行反應，但也可採用加壓或減壓條件（如，0.5-5巴）。式（V)、（VI)、（VB)、（VIII)和（IX)化合物是己知的，可按慣用方法製備〔參見，Beilstein 7, 271;

Beilstein 8, 85; H e 1 v . Chin. Acta 50, ( 1 9 6 7 ) 6 2 8 ,6 3 7, 2 2 3 3; 52 (196 9 ) , 8 8 7 8 8 8; J. 0 r g . Chem . 5 ( 1 9 4 0 ), 5 4，56; E P 1 6 5 8 1 0; Houben-Wey 1 , vol. IX， P . 4 0 7 , f f ] 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公坌） A 6 B6 212793 五、發明説明（12) (凊"閱--1."而之注并^^再塡寫本頁) 式（ΙΠ)化合物也是已知的〔參見，例如US 4,137,414 ,US 4 1 3,4 2 4 ; J . Med . Chen. 1 9 7 8, v o 1 . 21, No. 4 〕，若或它們是新化合物，例如可按前述方法製備。式（IV)化合物是已知的〔參見，Beilstein 3, 255, M S D BOOK 2, 2 4 4 7 B] 0 適用於水解的鹼是慣用的無機鹸。優選者有鹼金屬氫氣化物或齡土金屬氫氣化物，如氳氣化納，氫氣化鉀或氫氧化鋇，或鹼金屬磺酸鹽如磺酸納、碩酸鉀、硝酸氫鈉，或鹼金屬烷醇鹽如四醇納、乙醇納、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁酵鉀。特別優選的是氫氣化納或氫氧化鋰。 •装- 水解適用的溶劑是水或慣用於水解的有機溶劑，優選為醇如甲醇、乙酵、丙醇、異丙醇、丁醇；醚例如四氫呋喃或二噁烷，或二甲基甲醛胺或二甲亞fin。特別優選為醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇。也可以用上述溶劑的混合物。水解也可在酸中進行，例如用三氟乙酸，乙酸，鹽酸，氫溴酸，甲磺酸，硫酸，高氮酸；優選為三氟乙酸。水解溫度一般為〇-l〇〇°C,優選20-8Q°C。一般，水解於常壓進行。然而。也可採用加壓或減壓 (例如，0 · 5 - 5巴）。經濟部中央標準局員工消費合作社印髮當進行水解時，鹼的用量通常相對於1摩爾酯使用1 -3摩爾，優選1-1.5摩爾。待別優選是各反應物應用摩爾量。 -1 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公延）經濟部中央標準局W工消贽合作社印3βί 21279ο Α6 _Β6_ 五、發明説明（工3) 在製備式（I)化合物時，第一步先生成按本發明的羧酸（酯）化合物，可將之離析出來。要得到本發明的酸可将該羧酸酯用慣用無機酸處理，包括用無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸。在此方面業已證明，在裂備該羧酸時，從水解起以一步製成而不離析出羧酸酯是有利的。然後可以慣用方式將該酸離析出來。如果在齡性雜環的情況，ft可用上述的酸處理該羧酸酯的溶液而得到由該無機酸與.雜環化合物所成的鹽。醯胺化/磺醒胺化一般可在上述溶劑中進行，優選用二氯甲烷。也可以從該游離羧酸出發，通過一痼活化步 \ 驟，例如利用相應的醯鹵（該醛鹵可由相應的酸與亞硫醯二氯、三氱化磷、五氣化磷、三溴化磷、草酷氣反應而成）。優選，該活化階段可以由相應的酸應用二環己基磺化二亞胺、N- (3 -二甲基氨丙基）-Ν’ -乙基磺化二亞胺鹽酸鹽、羰基二眯唑，並就地與該磺醛胺反應來製備。酷胺化和磺S胺化溫度為-2 Q°C至8 G °C，優選-1 0 °C至 3 0 °C ,採用常壓。用於這些反應的除上述各種鹼之外，優選為三乙胺和/或二甲基氨基吡啶，DBU或DABC0。鹺的用量，按1摩爾式（V)化合物計，用0.5-10摩爾，優選1 - 2摩爾。 '在磺醛化時，可用的酸结合劑是鹼金屬或鹼土金屬磺 -1 5 - (^先閱.:'.!.背而之注.4芦項再塡寫本頁) -—裝. 訂. .線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公诠）

Λ 6 BG 2127C3 五 '發明説明（14 ) 酸鹽，如碩酸納，磺酸鉀；鹺金屬或鹼土金颶氫氣化物如氫氧化納，氫氣化鉀；或有機《如吡啶、三乙胺、N-甲基哌啶，或雙環脒如1, 5 -二氮雜二環〔3.4.0〕壬- 5-烯（DBN),或 1，5-二氮雜二環〔3.4.0〕十一磺-5-烯 (D B U )。優選為磺酸鉀。適用的脱水劑為碳化二亞胺類，如二異丙基碩化二亞胺、二環己基磺化二亞胺、N- (3 -二甲基氨丙基）-N'-乙基磺化二亞胺鹽酸鹽，或羰基化合物如羰基二眯唑或 1, 2 -噁唑錫化合物如2 -乙基-5-苯基-1, 2-噁唑親- 3- 磺酸鹽或丙基勝酸酐，或氯甲酸異丁酯，或苯并三唑氣基三（二甲基氨基）銹六氟磷酸鹽，或氨基礤酸二苯基酯，或甲磺酵氮，若適合，在鹼存在下如三乙胺，Ν-乙基嗎啉，Ν -甲基哌啶，二環己基磺化二亞胺，Ν -羥基琥珀醯亞胺〔參見，J.C. Sheehan , S . L . Ledis, J . A in . (请毛閉-.'.''''|1/而之;1念菸項再塡寫本頁) -裝.

C h e i . S 〇 c . 95 , 87 5 ( 1 9 7 3 ); F . E . F r e r m a n e t a 1 ., J . B i o 1 . C he». 2 2 5 , 5 0 7 ( 1 9 8 2 ) and N . B . Be no ton, K . K 1 u r o d a ,I n t . P e P t . P r o t . Re s . 13， 4 0 3 (1 9 7 9 ) ,17 , 18 7 (1981)] O .線. 經濟部中央標準局0Κ工消費合作杜印製該酸結合劑和脱水劑一般用量為每1摩爾相應的羧酸使用0 . 5 - 3摩爾，優選1 - 1 . 5摩爾。本發明的苯並呋喃基-和瞎吩硫基鏈烷羧酸衍生物表現出未曾預見到的、有用的藥理作用譜。本發明的化合物待別能抑制呑噬細胞的N A D P Η氣化酶 -1 6 - 本紙張又度適用中园國家標準（CNS)甲.1规格（210 X 297公發） 212( A 6 B6 五、發明説明（15) 碟鍵。吸物呼藥或的用症作炎粒性去慢，和如性例急 , 制能控功K 胞用細應他可其們有。它帶用，不作此並化因，酸和、性喘急氣的、下克以休防肺預、和病理周處牙於，用胸適膜 isn D 8¾ 持、物道合吸化呼的 ·· 明症發炎本性慢節氣關再，轉化減硬於脈適動還如物病合管化血明情，發此病本在濕。。風炎壞如肌破病心的節，織關炎組 '道死炎腸梗管胃對氣，後支病合昤嘌 -nu 另以給時同下況起除 1 消酶園化基枝氣物的氣新超是與物 ο 合的化益明有發是本酶。化的氣用昤有嘌是黃也額 0 0 '1 λ 抑治 1備來合。.1梨醇聯劑y 並血取剌穿脈靜過通體個康健從介子衝離缓陰在甚浮物懸氛且結並的，化胞激細白性制中抑化 2 純來降沉糖聚 ;匍 0 用中 i 利質d (^也間.；-'!«-而之;£.*^項再塥寫本頁) 裝 --5 . 胞細白性中將升毫 6M 亞甲二於為度濃终最的物合化明發本合混物合化明發本與中體 \ 鐙 /ίν % 1Μ 為度港後之 0 米魯入加在線. 及以經濟部中央標準局員工消費合作社印製約度 Η,濃 5 终 - 最 10用約胞度细濃些終這最，克微素馳鬆胞細升毫

X 化激 -Ί /4— 進化激類按 & Ρ L 原 FM還由的〇 C 峰素光色發胞學細化和其制定抑測的計物光化發氣 5 超 2 - rv 1 該 B 對 LK胞用細應、的本紙張又度適用中國®家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 212793 Λ 6 Β6 五、發明説明（16) 似方式測定》如在該化學發光試驗中，將中性白细胞（2.6X105 /毫升）與本發明化合物混合。也存在濃度3.8X10 -M FMLP的細胞色素C 。應用一種分子裝置Thermomax板謓出器來測定與超氣化物有關的細胞色素C還原。對超氣化物生成的抑制按下式計算： E〇 E x =含本發明化合物的小池發射強度 < E 〇 =對照组小池發射強度 FMLP引發的多形核粒細胞，給以10# Μ受試物質的抑經濟部中央標準局员工消費合作社印44 制％，以及 I C so 〔 a Μ〕表 A 實例 %抑制 I Cso 17 g 6 土 2 0 . 7 18 7 7 士 8 19 4 3 ± 1 5 2 0 5 9 土 18 2 1 5 1 土 Ί 2 2 0 . 4 "2 3 2 . 5 2 4 5 . 8 _ 1 8 - --------------------------裝------.玎------$ ('^也間"背而之注*萚項再項寫本頁> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4蜆格（210 X 297公釐）

A 6 BG 五、發明説明（17 ) (請尤間，.;!背而之;t*iJf!再填寫本頁} 3 ·絲渦Μ化物醮的抑制應用己有方法〔Bos, A. J.等，Infection and Immunity, 1981, 32(2), 427-431〕，試驗本發明化合物對於人類噻中性髄過氧化物酶活性的作用。 4 .番皤脍Μ化確試驗將帶有本發明化合物或載體的等份童底物（7. 5ΠΜ次黃嘌昤）於2 5 °C ig育，恰在發光測定開始之前，加入 10 — 5 Μ魯米諾和該種酶，黃嘌昤氣化酶。然後用1251 發光計測定1 4 0秒的超氣化物生成。活性測定是在有或無本發明化合物存在下針對黃嗦昤氧化酶的活性，是借 \ 肋於監測由於尿酸形成而出現的292毫微米吸收率的增加。 5 .特里件湖丨宙當中性白細胞被PM A或FMLP所活化，它們釋放出溶酶體酶，办-葡糖苜酶。初步試驗表明，在細胞鬆弛素B存在下，“!^比{^有更強的激化效應。採用濃度為1〇6 細胞/毫升試驗本發明化合物，同時應用其細胞製劑進行平行試驗，用以量度其對FMLP-引發的超氧化物生成和FMLP引發的召-¾糖苜酶釋放的抑制作用。 6 . Ν Α Π P Η氛化試驗經濟部中央標準局員工消t合作社印製備製且並理處波磬超用並胞细白性中化激 D 最 ΝΑ以源物外合的化生等産該分〇部降此下由率測收觀吸法的度米光撤光毫分 ο \ 4 以 3 Ο 在分即 Ρ 部，用膜化份y氣本紙張尺度適用中國a家標準（CNS)甲<1規格（210 X 297公璉）經濟部中央標準局員工消費合作社印^^ Λ 6 Β6 五、發明説明（18) 終濃度33# Μ進行_定。膜部分中NADPH氣化酶的抑制百分率（％ ),以受試物質33# Μ最终濃度測定。表 Β 實例 N A D Ρ Η氣化酶抑制，％ 17 2 1 ± 7

由豚鼠心臓的精細切件製備線粒體部分。對於由於 NADH的兩種煙S胺腺瞟昤二核f酸的氣化借肋於Cladon ‘ S c i e n t i f i c Μ 〇 d e 1 5 3氧電極進行觀测。對於本發明化 < 合物試驗其對细胞呼吸的抑制，辦法是於最高逹1〇〇徹克/毫升濃度測定其對於該兩種物質氣化的效應。由於線粒饈對於NADPH氧化的抑制百分率（％),受試物質最终濃度300# M,

表 C 實例抑制（％)(線粒體呼吸） 17 2 4 ± 2 3 1 0 ± 7 本發明的新化合物可以己知方式加工成慣用的製劑形式，如片劑、包衣片劑、九劑、顆粒劑、氣溶膠、糖漿劑、乳液、懸浮液、溶液。配製時使用惰性、無毒、適 ¥於藥物的賦形劑或溶劑。在製劑中，該治療活性化合 -2 0 - 衣紙張尺度適用中國國家桴準（CNS)甲4规格（210 X 297公坌） ------------------------^------.玎------Μ ·* (請屯閲-背而之·;t"-pJfi再塡，eT 本頁).·..-- Λ 6 Β6 2127^^ 五、發明説明（19) 物的濃度應為混合物總量的約0.5-90¾ (重量），亦即其量應足以逹到處方劑量範圍。製劑的製備例如可以用溶劑和/或賦形劑將活性化合物沖淡而增量，若適合，可使用乳化劑和/或分散劑，例如在用水作為稀釋劑時，若適合，可以用有機溶劑作為輔助溶劑。可以慣用方式給藥，優選為口服或非腸道方式，特別性活的體載體液當適. 用採用 0 使式以方可内，脈時靜藥或給式道方腸舌非經在是约量藥用時 0 給〇脈液靜溶，物般合一 , 化克千 \ 克毫重約體為克量千劑 \ , 克時毫藥 -5给 1A · ο 服 o P 約選果優結效有到逹於利有明證己優克千 \ 克毫是製別配待劑量，藥應上反以的離物镉藥要對需體。也値重時，體有徑克，途千字藥 \ 數给克列或毫上重 10有體卜管於 Q 盡決選取小須用必採，下下況況情情此二Jit工有另，在此而因，〇夠隔足間已間能時可或量間劑時低藥最給的，述式上方於經濟部中央標準局員工消#合作社印製曰每把議建時置藥大較以給在〇量〇劑藥高給最次述數上為過分酬超量容 dK. . χί 本紙張尺度迺用中國國家標毕（CN'S)甲4規格（210 X 297公坌）

Λ 6 BG 2127C3 五、發明説明（20) A 5 = C Η 2 C1 2 /CH a OH 9 5:5 A 10 = C H 2 C1 2 /CH a OH 9:1 B =乙醚/石油醚1 : 1 未註明：R P - H P L C ( C os柱）洗脱劑1 〇 - 9 Ο %乙腈，於磷酸鹽緩衝液中（0.01Μ, ρΗ = 7 . 5)。本發明化合物的基本结樽及實例中所述取代基位置由下式表示 (汸1間-'-1:而之注-^^再場寫本頁)

紀始彳卜，合物奩例T 2-(4-溴苯甲酷）-3-甲基-苯並[b]呋喃 —裝·

*-». 線· 經濟部中央標準局R工消費合作社印製相同當量的10.8克（0.079摩爾）2 -羥基乙醛苯和 2 2 . 1克（0 . 0 7 9摩爾）ω -溴代-4 -溴代乙醯苯溶解於5 0 毫升丙酮並加入22. Q克（0.159摩爾）碳酸鉀。將此懸 &液加熱回流16小時。趁熱過濾混合物並用熱丙_洗滌 -2 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公坌） Λ 6 Β6 212793 五 '發明説明（21) ，收集萃取液，減壓脱溶劑。粗産物於甲醇中重結晶或，若適合，用色譜純化（硅膠60)。收率：17.2 克（69%) 熔點：1 1 3 °C R f : 0.84 ( A) 按實例I相似方式，製備表I所示化合物。 (-i-?tril*i;;->i而之;t,tp.Jij再填寫本頁) .丨裝. .線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印*)·«. -2 3 - 本紙張尺度適用中國0家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公缝）

五、發明説明（22 ) 表 I

收率實例 D R1 T X z R, M.D.*C (理論 II 0 R H H H 0.63 (A) 95 III 0 Η H CH R 0.27 (A) 19 IV 0 Β -CH H H 0.26 (A) 15 V 0 Β -co2ch3 OCH3 H 0.47 (A) 79 VI 0 Η H C02CH, H 0.57 (A) 47 VII 0 4-ΟΗ H ch3 R 0.6? ⑷ 29 VIII 〇 fi^OCB^CgHj H CK3 H 0.70 ⑷ 26 IX 0 6-OCH3 —CHj H R 0.64 (A) 55 X 0 6-OCH3 H och3 ch3 0.56 (A) 85 XI 〇 p-OCHj H Br H 0.71 (A) 66 XII 0 H H Cl H 107 56 XIII 0 4—O^CHjCgHj H ch3 R 0.Θ2 (A) XIV 〇 5-OCH3 H ch3 Π 0.€7 (B) XV 0 6-OCH3 H ch3 H 0.7B (A) 57 XVI S* H n Cl R 0.65 (A) 101 Θ9 HPLC 保留時間，Si02 60 (CH3/CN)/H20 梯度 /*苯并[b ]啤吩 -----------------1------裝-------訂----^ 嫁 ί^^:ν,-:.'背面之：M''"r項冉硝'^本1) ' ‘ ‘· 經濟邡中央標準局δ工消费合作社印製本纸張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 212/, 212/, Λ 6 Β6 五、發明説明（23 ) g 例 X V Τ ί 2- (4 -溴苯甲醯）-3 -溴甲基-苯並[b]呋喃·

Br

將16. 9克（0.054摩爾）實例I化合物溶解於100毫升四氮化磺，加入9. 5克（0.0 5 4摩爾）卜溴代琥珀輕亞胺，混合物用Q. 3克二苯甲醯過氣化物處理，加熱回流8小時。混合物趁熱過濾，減壓蒸出溶劑，剩餘物任選進行色譜分離。R f = 〇 . 9 1 ( C H 2 C 1 2 , S i 0 2 )

熔點：1 3 8 °C 收率：1 4 · 7克（理論的6 9 % ) 啻例X V Τ Τ ί 3-溴甲基-2-(4-甲基苯甲醛基）-6-羥基苯並[b]呋喃 -----------------------裝------#------線 ί (诗1閲;';.背而之;1.-4开；？再塡寫本頁). . 經濟部中央標準局員工消費合作社印¾

Br

CH3 -25- 本紙張又度適用中國國家桴準（CNS)甲4規格（210 X 297公发）

Λ 6 Β6 五、發明説明（24) 將克毫 ο 5 於解溶物合化 V X 例實爾摩 }將爾 C 摩夜 3 r! ο 過 2溫 (0室 f 至升熱 r:"·' 毫 3 0 ο 2 ) 加液滴溶 Μ I 1Χ Ρ 的 20中 f 2 至 1 冷C 2 ， Η 烷：甲氣二升在併中合烷相甲機氣有二，從次物三餘取剩 •萃，酯劑乙溶酸除乙脱用壓後減然，，燥中乾 5 冰鈉10 傾酸 C : 物硫晶率合用結收混，重克 % Π 熱中 ζ 毫冰 ο 升15 毫於 20物將合，化備II 製 V 下例如實可克亦75 物1. 合到化加0 )ο % 標 3 本(3 稀水冷。用燥。乾縮 5 濃ο 2 壓 Ρ 減壓，減時，小洗 2水 °c, 60據至過。熱，率液物收溶産量。體定中 '由：酸得率乙< ，牧冰釋例實。按物合化的示所 2 之備製式方似相的 (凊先閱:;,-.货而之.;1**^項再塡寫本頁) -裝. .線· 經濟部中央標準局其工消费合作社印製本纸張尺度適用中國國家桴準（CNS)甲4規格（210 X 29?公坌） Λ6Βί；

收率貢例 R1 T X t nf( *1 (理 m XIX Η H H H 0.92 <A) 102 37 XX Η H CH H 0.64 (A) 58 XXI Η CH H H 0.64 (A) 40 XXII Η co2ch3 OCH3 H 0.24 ⑷ 57 XXZIZ Η H co2ch3 H 0.60 (A) 38 XXIV 4-ΟΗ B ch3 R 0.56 <A1) 20 XXV «-ΟΗ H ch3 H 0.28 (A) 41 XXVI S-OH H ch3 R 0.22 (A) 52 XXVII 6-0-CH2C6H5 H ch3 H 0.74 (A) 28 XXVIII 6-OH C"3 H 8 0.32 <A1) 66 XXIX 6-ΟΒ H OCH3 ch3 0.20 (A) 78 XXX R H Cl H 0.85 (a) 126 41 XXXI 4-OCH3C6H5 H ch3 n 0.91 («Ϊ 19 XXXII 6**OCHj H ch3 B 0.78 (A) 39 XXXIII 5-OCH3 R CH3 B 0.B6 (A) 31 XXXIV C-OCH3 H Br H 0.87 (A) βο XXXV <-ocr3 H3C H H 0.85 (Al) 48 XXXVI 6-OCB3 C®3 0.82 (A) 67 裝訂經濟部中央桴準局目工消費合作社印製 i紙译準（CNS)甲 4 规格（MO - 二:¾) 81.9.20,000 Λ 6 B6 五、發明説明（26 ) -T先問*:.τ片而之;±*^,(|再塥寫本頁) 齬備審例蒼例1 2- (4 -溴苯甲醯）-3-〔 1-(2 -甲氣羰乙基）甲硫基〕苯並[b ]呋喃

5.0克（0.013摩爾）實例XVII化合物，1.7克（0.014 摩爾）3 -颡基丙酸甲酯，1.81克（0.013摩爾）碳酸鉀懸浮於50毫升丙酮或甲異丁酮中，加入0.5克KI,氬氣氛中混合物加熱回流8小時，冷卻，過濾，用丙酮洗固體物，將合併的萃取液濃縮。剩餘物溶於二氯乙烷，溶液用碩酸氫鹽溶液洗數次，用硫酸鎂乾燥，用旋轉蒸發器濃縮。若需要，將産物色譜純化（硅膠60)。收率：定量值 R f : 0.51 ( A) 採用類似實例1的方式，制備表1中的化合物經濟部中央標準局員工消費合作社印i4 - 2 8 _ 本紙張又度適用中國®家標準（CN’S)甲4规格（2L0 X 297公兌）

A6 HC 五、發明説明（27 ) < < < < ιητ.ο 畤ε·ο <Ν_·08S· ο rr**l (2¾) ln8 06 99 06

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σί« 18 LL * 惻吋ε tn畤 9/. 8VO κυ-ST3-κυ_ Dia— aru— Mffiuu-MKUU— Bu丨 = =3 85 * H X = = -5 = -ffiu =3 =3 =u°u— ffl *u· = X E X = T l τ τ τ τ e τ {請tM.-w背·§之;'1*识項#續'4衣'| -裝. ,-t,. 線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製灌) 撇 w0_9 mo—9 ®0_9 "W^J—^mu—o ffio—^ wo—9 wo 丨^-n ει TT 01 6 ® Γ 9 o 3 本纸張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 c A 6 B6 五、發明説明（29 ) 實例1 4及1 5 2-〔3-羧基-4-甲氧基-苯甲醯〕-3-〔（2-叔丁氣羰乙基）甲硫基〕笨並[b]呋喃（實例14)

2-〔3_羧基-4-甲氧基-苯甲醯]-3-〔（2-羧乙基甲硫基〕苯並[b]呋喃（實例15)

烴濟部中央標準局員工消費合作社印製 49.2克（0.100摩爾）實例5的酯溶解於400毫升甲醇 /四氫呋喃（5:3)中，冷卻至0°〇,用55.9毫升2^)以0^1 處理。室溫攪拌24小時，減壓濃縮，剩餘物溶解於水，用硅藻土使溶液中不溶物分離，用磷酸鹽缓衝液和〇 . 1 N HC1調節PH=7.0。含水相用乙酸乙酯萃取數次，用硫酸鎂乾燥。濃縮。剩餘物從異丙醚中重結晶。離析出2 6 . 1 克（收率5 5 % )實例1 4的單酯，帶有少量（4克，9 · 6 % ]實例15的二羧酸，使母液酸化（pH含3 )後，由其中 -31- 本紙張尺度適用中國®家標準（CNS)甲4规格（210 X 297 乂笼） --------------------------裝------.玎------ί I (^毛閏-.',-.«'而之;±*-*^?'-再塡寫本頁). ： ' ' 212'^- Λ 6 Β6 五、發明説明（30 ) 得到純態産物。實例1 4 :收率：5 8 %

Rf=0.24(二氛甲烷 / 甲醇，99: 1) 實例1 5 :收率：1 0 % R f = 0.78 奮例1 6 2-〔4-甲氣基-3-(2-甲苯磺醯氨基羰基）-苯甲醯〕 -3-〔（2-叔丁氣羰乙基）甲硫基〕苯並[b]呋喃 (;"毛"----货而之;15$屮再堝寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1.8克（0.011摩爾）鄰甲苯磺醯胺，5.0克（0.011摩爾）實例11的羧酸，1.3克（0.011摩爾）二甲基氨基吡啶，2 . 4克（0 · 0 1 3摩爾）N -乙基-N ' - ( 3 -二甲基氨丙基 )碩化二亞胺鹽酸鹽溶解於二氛甲烷。隔離潮濕，將混合物攪拌12小時。然後，相繼加入IN HC1和水振搖，有機相用硫酸納乾燥，減壓濃縮。剩餘物從甲醇/二氯甲烷中重結晶。收率：9 9 %

Rf=0.39(二氣甲烷 / 甲醇，99: 1) &例1 7 -3 2 - 本纸張又度適用中國0家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公;^ ) 212'^ 3 A6 B6 五、發明説明（31 ) 2-〔4-甲氣基-3-(2-甲苯磺醯胺-羰基）-苯甲醛〕 -3-〔（2 -羧乙基）甲硫基〕苯並[b]呋喃

4.8克（0.008摩爾）實例16的叔丁酯溶解於50毫升純三氟乙酸，並於室溫放置2小時。減壓蒸餾除去二氟乙酸，剩餘物從二氨甲烷/乙酸乙酯中重結晶。産物用水小心洗滌，用P 2 〇 s減壓乾燥。按實例14的相似方式將甲酯溶解於四氫呋喃，用1.1 當量於甲醇中的IN NaOH(對於羥基苯並[b]呋喃的情況，用2.2當量），並攙拌過夜。減壓濃縮此溶液，剩餘物溶解於水。然後用乙醚洗該溶液數次，用1 N H C 1酸化。濾出産物，或，若適宜，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂乾燥，減壓脱除溶劑。 ------------------------^------,玎------線 ί (' (請电間-.··-·'背面之注*?碩再填寫本頁). 經濟部中央標準局i工消費合作社印製丨例物烷實合甲 { 化氛酯例二酸實 % ί 羧各 6 6 I 7 4 的示 :Q 述所率 II 上中收Rf由2 表備製解水經驟步般 1 按本紙張尺度通用中國國家標準（CN'S)甲4规格（210 X 297公坌） οώ " Λ G fy. 2 3 /c\ 明説明發 ' 五 tsv) 2·0 SZ.9 Ι8Ζ.9 31^ 8Γ0 ΓΝιη οιη (;frt:VJ.:-'!-lf-§之;.ii)^-jrl#ia”yr 木:·!)

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A B 明説明發 '五 3 3 100 <sv) IS 口 0S.9/UV)卜0 99 S Ι86.5/οτν}茗 tNs(N.9/oTV) 6ε {ιην} Ι«Ν Ηκοτν) ιε uz.9/{si9z 069·9/οτ18ΓΟ 8Ζ.6 ua漣勸) 令νο οζ. 01 S 81 Τ8 LL9Ζ. ”»η 9L S_ 佃 (請1:ν.ι.ύ背面之注+?识項存填*'1衣"!)

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Claims

Α7 Β7 C7 D7 申請專利範園 I μτ * ί / \ /· '» -.. 1 . ：^ Τ7 V、」專利β -掩蔡尊81 4 Θ· 99各i號 ROC Patent，Appln. No. 81 109961 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Aifinded Claims in Chinese - Rnr 1 . (民國82年8月4日送呈） (Submitted on August 4, 1993) 1.式（I)的苯並呋喃基-甲硫基鏈烷羧酸衍生物以及其鹽 R, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝- R2

〇c: I) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製式中： Ri、R2、R3相同或互異，代表氫、羥基、至多4傾硪原子的直鐽或支鐽烷氧基，或苄氧基， η 為 1，2，3 或 4 ，’ R- 代表氫、至多4個碳原子的直鐽或支鐽烷基， Α 代表-C0-基.且 36 - 93-A\6\9bayer.567-Y 衣纸張尺度適用中國囷家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 2沒） A7 2127f>3 C7 --- D7 六、申請專利範圍 B 代表苯基，其任選地由相同或互異的取代基單取代至三取代，所述，取代基選自羧基、氰基、氯、溴、及各別含至多4個硪原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧 V 基或烷氧羰基，或由-CO-NRs-S〇2-R6所取代，其中是氫*且是任選地由甲基取代的苯基。 2. 如申請專利範圍第1項的苯並呋喃基-甲硫基鐽烷羧酸衍生物，其係用於控制急性和慢性發炎症•和減鞋再氧合後對梗死組織的破壞。 3. —種式（I)的苯並呋喃基-甲硫基鏈烷羧酸衍生物以及其鹽的裂備方法： _ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .装· -11. Ri

S-CCH^n-CO^R, 人 (I) A-B 式中： R：L、R2、R3相同或互異‘•代表氫、羥基、至多4個碳原子的直鏈或支_烷氧基，或苄氧基， η 為 1，2，3 或 4 ，本纸张尺及適用中园囷家標準（CNS)甲4規格（2丨0 X 297公朵） .4. 烴濟部中央標準局8工消費合作社印*·!衣 B7 C7 D7 六、申請專利範園 U 為鬉、至多4«磺原子的直鍵或支鐽烷基， A 為-CO-基，且. B 代表苯基，其任邐地由相同或互異的取代基單取代、至三取代*所述取代基S自羧基、《基、氯及各別含至多4傭磺原子的直鏞或支鐽垸基基或垸氣羶基•或由-CO-NlU-SOdU所取代 R* 是氳，且 R« 遘任灌地由甲基取代的苯基，其待激在於，将式（II)的化合物，溴、垸氧其中 R, CH A-B 3 (II) ----------------乂------装-------.ΤΓ------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 绠濟尊肀央檬準屬β:X消#合作杜印製其中Ri、R：»、R3、A和B如萠述定義* 當Rx、R3和/或1U不是羥基時•在值化爾存在下将之輿 N-溴代琥珀醮亞膣反應· 當訂、IU和/或IbS羥基時，先用典型的羥基保護基封住•然後在憮性瀋飇中輿冰乙醜中的三瀵化_或氳澳醴埂•成為III化合物： -38 - 本遍·會··家雄準（CNSkn實.秦 ¢2¾¾ X· 29E 欠麗

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CH2-Br 〇 A-B 六、申請專利範圍 (III) 式中Ri_、R2、R3、A和B同前定義，然後 > 將後一化合物與式（IV)化合物在惰性溶劑中反應 HS-(CH2)n - C〇2Rv (IV) 式中* η具前述定義， R7具前述R4的定義•但R7不是Η ，若適合，該反應在齡存在下，-在保護氣氛中反應，在裂備酸的情況下，將該酯水解* 在製備帶游離羥基（R：l、R2和/或R3 = OH)化合物時用慣用方法將該等保護基除去· 在製備其中8代表苯基並由-(：0-卩1?5-5〇2卩6取代的情況下，應用式（V)的磺醯胺 HNRs-S〇2R6 (V) 式中Rs、R6如前述定義，並由該游離酸作為起始物，若適宜•在_和/或輔肋劑存在下，進行醯胺化反應。 -39 - 本纸張尺度適用中S國家標準（CN’S)甲4规格（210 X 297 ϋ ) ----------------(-------裝------.玎-----錢.4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經埼部中央標準局S工消费合作社印製 A7 212 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 4.一種用於控制急性和慢性發炎症，和用於減軽再氧合後對梗死组绻的破壞的藥组合物，其含有至少一種如申請專利範圔第1項的苯並呋喃基-甲硫基鐽烷羧眩衍生物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 訂. <* -線. 經濟部中央標準局R工消费合作社印« 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）