HUT64748A - Method for producing benzoic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing said compounds - Google Patents
Method for producing benzoic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing said compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64748A HUT64748A HU9203866A HU386692A HUT64748A HU T64748 A HUT64748 A HU T64748A HU 9203866 A HU9203866 A HU 9203866A HU 386692 A HU386692 A HU 386692A HU T64748 A HUT64748 A HU T64748A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- aliphatic
- compound
- group
- aryl
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
S <rr o: <
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
1)^Γ·
A<^íC 2 4/^
Eljárás benzoesav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION, Philadelphia, Pennsylvania,
Amerikai Egyesült Államok
Feltalálók:
DAINES, Róbert A., Lansdale, PA,
KINGSBURY, William Dennis, PA,
PENDRAK, Israil, Norristown, PA,
Amerikai Egyesült Államok
A bejelentés napja: 1991. 05. 15.
Elsőbbsége: 1990. 06. 07. (534 388)
Amerikai Egyesült Államok
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US91/03399
A nemzetközi közzététel száma: WO 91/18880
76236-3072-SZO/KmO
A találmány helyettesített piridil-(2-hidroxi-etil)-benzoesav-származékokra és keton-analógjaikra vonatkozik, amelyek alkalmasak a leukotriénekkel kapcsolatos megbetegedések kezelésére. A vegyületek különösen hatásosak a hidroxi-leukotriének, különösen az LTB4 és LTB4-agonista aktív anyagok által okozott megbetegedések kezelésében.
A bioaktív lipidek a leukotriének és ezek farmakológiai hatásukat a légzőrendszeren, a kardiovaszkuláris rendszeren és a gasztrointesztinális rendszeren fejtik ki. A leukotriéneket általában két alosztályba sorolják, ezek a peptid típusú leukotriének (C4, D4 és E4 leukotriének), és a hidroxi-leukotriének (B4 leukotrién). Találmányunk főként a hidroxi-leukotriénekkel (LTB) kapcsolatos, de nem korlátozzuk a leukotriéneknek erre a speciális csoportjára.
A peptid típusú leukotriének az anafilaxis lassan reagáló anyagaival (SRS-A) kapcsolatos biológiai válaszban vesznek részt. Ez a válasz in vivő a megnyújtott légcsőösszehúzódásban, kardiovaszkuláris hatásokban, így koronáriás artériás érösszehúzódásban és számos egyéb biológiai válaszban jelentkezik. A peptid-leukotriének farmakológiai hatása magában foglalja a simaizom összehúzódásokat, a miokardiális depressziót, a megnövelt vaszkuláris permeabilitást és a megnövelt nyálkatermelést.
Összehasonlításként, az LTB4 biológiai hatását a leukocita és limfocita funkciók stimulálása révén fejti ki. Stimulálja a polimorfonukleáris leukociták (PMN) kemotaxisát, kemokinézisét és aggregációját.
A B4 leukotriént (LTB4) először Borgeat és Samuelsson írták le 1979-ben, majd később Corey és munkatársai leírták, hogy ez az 5-(S),12(R)-dihidroxi-(Z,E,E,Z)-6,8,10,14-eikozatetraénsav, amely megfelel az 1. ábrán bemutatott képletnek. A vegyület az LTA4 enzimatikus hidrolíziséből származó arachidonsav kaszkád terméke. A hízósejtek a polimorfonukleáris leukociták, monociták és makrofágok termelik. Az LTB4 potenciális stimuláló in vivő a PMN leukociták szempontjából, amelyek megnövelt kemotaktikus és kemokinetikus migrációt, adhéziót, aggregációt, degranulálódást, szuperoxid termelést és citotoxicitást okoznak. Az LTB4 hatásai a leukocita sejtfelületek meghatározott receptor oldalain keresztül kerülnek közvetítésre, ezek a receptorok nagyfokú sztereospecifitással rendelkeznek. Humán vér PMN leukocitákon végzett farmakológiai tanulmányok szerint a leukociták két fajta LTB4 specifikus receptor jelenlétét indikálják, amelyek különböznek a peptid kemotaktikus faktorok szempontjából specifikus receptoroktól. Mindkét fajta receptorok különböző PMN leukocita funkciókhoz kapcsolódnak. Mindkét mechanizmusban részt vesz a kalcium mobilizáció.
Az LTB4 gyulladást közvetítő mediátor in vivő. Ugyancsak kapcsolatban van kutyáknál a légúti hiperérzékenységgel, valamint komoly tüdőréndellenességben szenvedő embereknél a megnövekedett tüdőváladék megjelenésével.
Mint az egyéb leukotriének, az LTB4 részt vesz a gyulladásos bélmegbetegedések, a reumatoid artritisz, a köszvény és a pszoriázis kialakulásában. Ugyancsak szerepet játszanak a leukotriének a különböző kardiovaszkuláris, tüdő-, bőr-, vese- 4 megbetegedés ellen, allergiás és gyulladásos megbetegedésekben mediátorként, ilyen megbetegedések például az asztma, a felnőttkori légzőszervi distressz szindróma, a cisztás fibrózis, a pszoriázis és a gyulladásos bélmegbetegedések.
A találmány szerinti vegyületek antagonizálják az LTB4-nek vagy más farmakológiailag aktív mediátornak a hatását a végszerveken, például a légúti simaizomban, és így értékesek embereknél és állatoknál olyan betegségek kezelésére, amelyekben a leukotriének döntő tényezőnek minősülnek.
A találmányunk tárgyát az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és N-oxidjaik képezik. A képletben
T jelentése CO vagy CH(OH),
R jelentése C3-C20 -alifás csoport, helyettesítetlen vagy helyettesített fenil-C1-C10 alifás csoport, ahol a helyettesített fenilcsoport egy vagy több szubsztituenst tartalmaz a rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-, trihalogén-metil-csoport és halogénatom szubsztituensek közül, vagy
R jelentése ¢3-020 alifás-O-csoport, vagy
R jelentése helyettesítetlen vagy helyettesített fenil-C3~C3o alifás-O-csoport, ahol a helyettesített fenilcsoport egy vagy több szubsztituenst tartalmaz a rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-, trihalogén-metil-csoport és halogénatom szubsztituensek közül,
R3 jelentése -(C3-C5 alifás csoport)R3, -(C3-C5 alifás )-CHO, -(cl-c5 alifás)CH2OR7, R3, -CH2OH vagy -CHO képletű csoport,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül -COR4, ahol R4 jelentése -OH, gyógyászatilag elfogadható -0R5 általános képletű észterképző csoport vagy -OX általános képletű csoport, ahol X jelentése gyógyászatilag elfogadható kation, vagy R4 jelentése -N(R6)2. általános képletű csoport, ahol Rg jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alifás csoport, vagy
4-10 szénatomos cikloalkil-(CH2)n- általános képletű csoport, ahol n értéke 0-3, vagy a két Rg csoport 4-6 szénatomos gyűrűt alkot, vagy R2 jelentése amin-, amid- vagy szulfonamid-csoport, és
R7 jelentése hidrogénatom, C^-Cg alkil- vagy C^-Cg acilcsoport.
Találmányunk tárgyát képezik az előzőekben ismertetett vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, amelyek a hatóanyag mellett gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaznak.
Találmányunk oltalmi körébe tartozik a leukotriének, különösen az LTB4 és rokon farmakológiailag aktív mediátorok által okozott megbetegedések kezelésére szolgáló eljárás is. A kezelést úgy végezzük, - hogy egy vagy több (I) általános képletű vegyületet adagolunk önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal együtt a kezelt megbetegedés leküzdéséhez szükséges mennyiségű hatóanyagtartalommal.
Találmányunk tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás is, amelyet a reakcióvázlatokon és a példákban mutatunk be.
- 6 Leírásunkban a következő jelöléseket, illetve megnevezéseket használjuk.
Az alifás kifejezés telített vagy telítetlen csoportokat jelöl. Ide tartoznak az egyenes és elágazó szénláncú telített vagy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen láncú csoportok, amelyekben kettős és hármaskötés is jelen lehet bármilyen kombinációban. A rövidszénláncú alkilcsoport 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelöl bármilyen izomer formában, de általában ezek a csoportok egyenes szénláncúak.
A rövidszénláncú alkoxicsoport rövidszénláncú alkil-O-csoportot jelöl. Az acilcsoport kifejezés terminális szénatommal rendelkező csoportot jelöl. A halogénatom kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelöl. A fenilgyűrű egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet a megadott csoportokkal, feltéve, hogy ezek a szintézis szempontjából kompatibilisek. Ha több szubsztituens van, ezek lehetnek azonosak vagy különbözőek, így lehet a fenilcsoporton például három klóratom, vagy klóratom, alkilcsoport és a klóratommal és alkilcsoporttal helyettesített részben lehetnek különböző alkilcsoportok.
A gyógyászatilag elfogadható észterképző csoport kifejezés R2 és R3 jelentésében minden olyan észtert jelöl, amely a vegyületekben jelenlévő savas csoportból kialakítható. A kapott észter lehet gyógyászati szempontból elfogadható. A mono- és diészterek megtartják az alapvegyület biológiai aktivitását, és nem fejtenek ki káros hatást alkalmazásuk során a megbetegedések kezelésében. Ilyen észterek például a következő csoportokkal • · • · * ·«·· · « · ····· · • · · · · · • · · ···· ·«· · · ··
- 7 képzett észterek: R5 jelentésében a C^-C^q alkilcsoport, fenil-(Cj-Cg alkil)-csoport, cikloalkil-, aril-, aril-alkil-, alkil-aril-, alkil-aril-alkil-, amino-alkil-, indanil-, pivaloil-oxi-metil-, acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, glicil-oxi-metil-, fenil-glicil-oxi-metil- vagy tienil-glicil-oxi-metil-csoport. Az arilcsoport lehet fenil- vagy naftilcsoport, vagy heteroaromás csoport, így furil-, tienil-, imidazolil-, triazolil- vagy tetrazolil-csoport. Különösen előnyös észterképző csoportok azok, ahol R5 jelentése alkilcsoport, különösen 1-10 szénatomos alkilcsoport (azaz CH3-(CH2)n- általános képletü csoport, ahol n értéke 0-9), vagy fenil-(CH2)n általános képletü csoport, ahol n értéke. 0-4.
Ha R2 jelentése amincsoport, ez lehet -NH2 képletü csoport, vagy ennek mono- vagy dialkilezett-származéka. Előnyös alkilezett aminok a mono- vagy diszubsztituált aminok, amelyek 1-6 szénatomot tartalmaznak. Ha R2 jelentése amidcsoport, ez az NH2-csoport acilezett-származéka. Előnyös amidok az 1 - 6 szénatomos amidok.
Ha savas csoport van jelen, amidokat képezhetünk. A legelőnyösebb amidok azok, ahol Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyös a dietil-amid-származék.
A 2-hidroxi-etilén-csoportot összekötő csoport hidroxilcsoport ja lehet észterezett. Az észterek képzéséhez használhatunk 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkánsavakat, és az észterezést a szokásos reakciókörülmények között folytathatjuk le. A hidroxilcsoportot éter- formájában is védhetjük kívánt esetben.
• · · • « • · · · « « ··« ···· ··» ·· ··
- 8 Ezek a reakciók szintén ismertek.
Találmányunk magában foglalja a találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit is. Ezek olyan sók, amelyek alkalmazásuk során gyógyászatilag elfogadhatók. Ez azt jelenti, hogy a só megtartja az alapvegyület biológiai aktivitását, és nem fejt ki káros hatást alkalmazása során.
A gyógyászatilag elfogadható sókat szokásos módon állítjuk elő. Az alapvegyületet megfelelő oldószerben reagáltatjuk szerves vagy szervetlen sav feleslegével savaddíciós sók esetén, vagy pedig szerves vagy szervetlen bázis feleslegével abban az esetben, ha R4 jelentése OH. Megfelelő savak például a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a kénsav, a foszforsav, az ecetsav, a maleinsav, a borostyánkősav és a metánszulfonsav. A kationos sókat könnyen előállíthatjuk alkálifémek bázisaiból, így nátrium, kálium, kalcium, magnézium, cink, réz bázisaiból vagy ammóniával. A szerves bázisok lehetnek mono- vagy diszubsztituált aminok, etilén-diamin, aminosavak, koffein, trometamin, trisz-vegyületek.
A piridil-gyűrű nitrogénatomján képzett oxidokat ismert módon állíthatjuk elő. Ezek szintén találmányunk oltalmi körébe tartoznak.
Ha a szubsztituensek kombinációja következtében királis központ alakul ki, vagy más izomer központ van a találmány szerinti vegyületben, a különböző izomerek szintén találmányunk oltalmi körébe tartoznak. A királis központtal rendelkező vegyületeket adagolhatjuk racém elegyek formájában, vagy a racemátokat elválaszthatjuk, és az egyes enantiomereket alkalmazzuk • ·
- 9 külön.
A találmány szerinti vegyületek leukotrién antagonistákként alkalmazhatók különböző, a leukotriének, különösen az LTB4 által okozott, és ezzel kapcsolatos megbetegedés kezelésére. A vegyületek így például alkalmazhatók az allergiás megbetegedések kezelésére, ilyenek például a tüdővel kapcsolatos, vagy a nem tüdővel kapcsolatos betegségek. A vegyületek alkalmasak például az antigén által indukált anafilaxis kezelésére. Hatásosak a vegyületek az asztma és az allergiás nátha kezelésére. A szembetegségek, így az uveitis és az allergiás kötőhártyagyulladás szintén kezelhető a találmány szerinti vegyületekkel.
Előnyös találmány szerinti vegyületek azok, amelyeknek képletében R jelentése alkoxicsoport, különösen 8-15 szénatomos alkoxicsoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-C^-C^Q alifás-O-csoport, R^ jelentése -(C1-C5 alifás )-R3 vagy -(C1-C5 alifás)CH2OR7 általános képletű csoport, és R2 jelentése -COOH vagy N(A)(B) általános képletű csoport, ahol A jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és B jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos acilcsoport, vagy -SO2R8 általános képletű csoport, ahol R8 jelentése -CF3, C^-Cg alkil- vagy fenilcsoport. Különösen előnyös találmány szerinti vegyületek azok, ahol R jelentése 8-15 szénatomos alkoxicsoport, vagy alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(.Ci~C8 alkoxi)-csoport, R^ jelentése COR4 , -CH2CH2COR3 vagy -CH=CH-C0R3 általános képletű csoport; és R2 jelentése -COOH vagy -NHSO2R8 általános képletű csoport, különösen ahol R2 meta-helyzetű és R8 jelentése -CF3.
• ··· ··«
- 10 A legelőnyösebb vegyületek megfelelnek a (II) általános képletnek, és ilyen vegyületeket sorolunk fel a következő táblázatban.
(II) általános képletű vegyületek
| T | R | Rl | -R2 |
| H21C10-O- | **HOOC-CH=CH- | m-COOH | |
| •1 | H3C-O-Ph-(CH2)8-O- | II | II |
| H | H21C10-O- | HOOCCH2CH2- | II |
| »1 | H21C10-O- | **HOOCCH=CH- | p-COOH |
* A metilén szénatomja a piridilgyűrűhöz kapcsolódik. ** Transz konfiguráció.
Szintézis
A vegyületeket a következő reakcióvázlatokban bemutatott kiindulási vegyületekből, intermediereken keresztül és reagensek felhasználásával és az ott bemutatott lépéseknek megfelelően állíthatjuk elő. A reakcióvázlatokban a vegyületek általános előállítási eljárását mutatjuk be. A reakcióvázlatokban megadott konkrét kiindulási vegyületek, intermedierek és reagensek csak példaként szolgálnak, találmányunkat nem korlátozzák. A reagensek, intermedierek, reakcióhőmérséklet, oldószerek, reakció*«« • 44 · • •4· • ·· · 4·
4»4
4*4 · ·44
- 11 idő, feldolgozási körülmények a kívánt vegyület előállítását figyelembevéve változtathatók. Ezek a szakember köteles tudásához tartoznak.
A reakcióvázlatokban először azt mutatjuk be, hogy az R szubsztituenst hogyan alakítjuk ki, majd ezt követően mutatjuk be az 1. reakcióvázlat szerint előállított vagy kereskedelemben hozzáférhető, az R szubsztituens kialakítására alkalmazott csoportok felhasználásával a teljes vegyületek előállítását.
Különböző R szubsztituenseket állíthatunk elő az 1. reakcióvázlat szerint.
Abban az esetben, ha az omega-in-l-ol kereskedelemben nem hozzáférhető, előállítható a megfelelő 3-in-l-ol-ból az alkoholnak erős bázissal történő kezelése útján. Alkalmazhatunk alkálifém-amidot. Az alkoholt ezután védjük a fenil-csoportnak a terminális hármaskötésre történő bevitelésének céljából. Ezért előállítjuk a szilil-étert, ez a reakcióvázlatban egy általános előállítási módot jelöl. A halogénatommal helyettesített fenil-adduktumot használjuk a fenilcsoportnak a hármaskötésbe történő bevitelének céljából. A szililcsoportot eltávolítjuk, és a kapott alkoholt a toziláttá alakítjuk, vagy más olyan csoporttá alakítjuk, amely megfelelően reakcióképes ahhoz, hogy a vegyület szintézise során egy későbbi lépésben étert képezhessünk.
Az lb) reakcióvázlat egy másik lehetőséget mutat R helyén alkoxicsoporttal helyettesített fenil-alkoxi-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására.
A reakcióvázlatban a metoxi-fenil-csoport előállítását mutatjuk be, de a reakciólépések és reagensek alkalmazhatók más
• · ómega-(helyettesítetlen)fenil-alifás vagy ómega-(helyettesített ) fenil-alifás-csoportok előállítására az R szubsztituens helyén. A kiindulási vegyület, a benzaldehid-származék kereskedelemben hozzáférhető, vagy ismert módon könnyen előállítható.
A sav előállításának céljából először az alkil-szilazidot visszük be inért oldószerbe inért légkörben. Ezután a foszfóniumsót adagoljuk be. Az adagolást végezhetjük szobahőmérsékleten vagy e körüli hőmérsékleten. Rövid keverés után a reakcióelegy általában szuszpenzió, ekkor beadagoljuk lassan szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten a benzaldehidet. A foszfóniumsót kis moláris feleslegben alkalmazzuk. Ezután a reakcióelegyet rövid ideig keverjük szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten, majd vízzel elegyítjük. Az így kapott reakcióelegyet megsavanyítjuk, és a savat (a) megfelelő szerves oldószerrel extraháljuk. Alkalmazhatók ismert elválasztási és tisztítási eljárások is.
Az alkoholt a savnak redukálószerrel történő reagáltatásával állítjuk elő. Alkalmazható lítium-alumínium-hidrid vagy hasonló redukálószerek, és a körülmények az elérni kívánt redukálás mértékétől függenek.
A tozilátot inért oldószerben állítjuk elő p-toluolszulfonil-kloriddal, és bázissal, így piridinnel. A reakciót lefolytathatjuk szobahőmérsékleten vagy e körüli hőmérsékleten 1-5 órán át. A tozilát csoport helyett más megfelelő lehasadó csoportok is alkalmazhatók az előállítás során, és ezek alkalmasak az R csoportnak a piridil-gyűrűre való bevitelére.
Az (I) általános képletü vegyületeket a többi reakcióváz13 laton bemutatott lépések szerint szintetizálhatjuk.
Először 2,6-lutidin-a2,3-diolt oxidálunk 3-hidroxi-6-metil-2-piridin-karboxaldehiddé. Az aldehidet ezután 1-halogén-helyettesített csoporttal kezeljük, ezt a 3-hidroxilcsoporttal reagáltatjuk, és így észtert állítunk elő. A reakciót bázis, például karbonát, így Κ2ΩΟ3 alkalmazásával folytathatjuk le. Az amino-hidrazon előállításához hidrazin-hidrátot használunk. A reakciót megemelt hőmérsékleten folytatjuk le. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és bázissal kezeljük, majd kinyerjük az amino-hidrazont. A kapott hidrazont ezután triazolo[l,5-a]piridinszármazékká (2a) alakítjuk NiO2-vel vagy más oxidálószerrel, így KFe(CN)g segítségével. Ha nikkel-peroxidot használunk, a reakciót lefolytathatjuk szobahőmérsékleten vagy e körüli hőmérsékleten, bár a reakcióidő hosszú lehet. A nikkel-peroxidot használó eljárásban előnyösen inért légkörben dolgozunk, mivel ilyenkor a körülmények szárazak. Más oxidálószerek esetén megemelt hőmérsékleten dolgozunk.
Ezután előállítjuk a 2-hidroxi-etil-származékot, amely reakcióban először in situ állítjuk elő a triazolo-piridin-származékból protont elvonni képes reagenst, majd ehhez a reagenshez hozzáadjuk a triazolo-vegyületet, majd pedig a halogén-benzaldehidet. Bázisként alkalmazhatunk lítium-diizopropil-amidot. Általában csökkentett hőmérsékleten, így -40 és 0 °C közötti, vagy e körüli hőmérsékleten dolgozunk. A triazolo-piridinnek és a benzaldehidnek a beadagolása után a reakciót szobahőmérsékleten vagy e körüli hőmérsékleten folytatjuk le. Ezután a fenilgyűrűbe karboxicsoport bevitele céljából lefolytatjuk a karbonilezési reakciót, ezt Pd(OAc)2-vel és gáz halmazállapotú szén-monoxiddal végezzük megfelelő oldószerben, előnyösen megemelt hőmérsékleten, azaz 50 - 100 °C hőmérsékleten. így a karbo-metoxi-csoporttal helyettesített feni Is zárnia zékot (2b) kapjuk.
A kapott triazolo-származékot brómmal kezeljük, és így a triazol-gyűrű elhasad, és a piridingyűrű 2-helyzetében következik be brómozás, így kapjuk a 2-(a,a-dibróm-metil)-piridil-adduktumot. A reakciót általában csökkentett hőmérsékleten, azaz mint egy 0 °C hőmérsékleten folytatjuk le, és ezen a hőmérsékleten a reakció mintegy 1 óra alatt végbemegy. Ezüst-nitráttal végzett oxidálás után kapjuk az aldehidet (2c). Ezután Wittig-reakciót folytatunk le a piridil-gyűrű 2-helyzetében lévő karbometoxi-etilén-csoport kialakításának céljából. A vegyületet bázissal kezeljük, így az észtert hidrolizáljuk, majd a kapott vegyületet megsavanyítjuk, ha a szabad savat (2d) kívánjuk előállítani.
A 2-helyzetű etilén-csoport katalitikus hidrogénezéssel is telíthető, majd ezután bázissal elszappanosítható, így kapjuk a sót, vagy pedig a szabad sav előállításának céljából a kapott oldatot megsavanyítjuk (3. reakcióvázlat). A sav átalakítható gyógyászatilag elfogadható sóvá, vagy ismert módon észteresíthető. Az amidokat a savakból ismert módon állíthatjuk elő.
A 2. reakcióvázlaton szereplő vegyületekkel analóg olyan vegyületeket is előállíthatunk, ahol jelentése alkánsavból származó csoport, mégpedig úgy, hogy a láncban lévő telítetlen kötést egyszerűen hidrogénezzük. Ilyen eljárást ismertet a 3. reakcióvázlat.
A kettőskötés katalitikus redukálásánál használhatunk nehézfém katalizátort és hidrogéngázt. Enyhe körülményeket alkalmazhatunk. Az előzőekben bemutatott észtereket bázissal hidrolizálhatjuk, majd alakíthatjuk más (I) általános képletű vegyületekké, vagy pedig egy másik észter előállításának céljából átészterezhetők.
Az R3 helyén terminális hidroxilcsoportot vagy ennek észterét tartalmazó vegyületek a 4. reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
A kiindulási vegyületeket a 2. reakcióvázlat szerint állítjuk elő, folytatjuk le a felsorolt lépéseket, kivéve, hogy az R2 helyén lévő karbometoxi-csoportot nem visszük be addig a molekulába, míg az helyén lévő alkoholos funkciót ki nem alakítottuk. A 2. reakcióvázlatban szereplő lépésektől függetlenül az Rj helyén lévő karbometoxi-csoport redukálható az alkohollá redukálószerrel, így diizobutil-alumínium-hidriddel (DIBAL) vagy más redukálószerrel. A piridil-gyűrű 2-helyzetében lévő etiléncsoportot katalitikus hidrogénezéssel telíthetjük. Az észter elszappanosításához bázist használhatunk, és állíthatjuk így elő a sót, vagy a sót megsavanyíthatjuk, és így a szabad savat állíthatjuk elő.
A 2-4. reakcióvázlatokban bemutatott olyan vegyületek, amelyek hidroxilcsoportot tartalmaznak, a megfelelő ketonná oxidálhatok, azaz olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók, amelyeknek képletében T jelentése CH2C(0)-csoport, és az oxidációs reakcióban enyhe oxidálási körülményeket al kalmazhatunk ·
Készítmények
A találmány szerinti gyógyászati készítmények gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot vagy hígítószert és az (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját, így alkálifémsóját tartalmazzák, és a készítményekben a hatóanyag mennyisége olyan, hogy elegendő a leukotriének hatásának a gátlásához.
Ha a készítményt oldat vagy szuszpenzió formájában alkalmazzuk, megfelelő gyógyászati hordozóanyagok, illetve hígítóanyagok a következők: vizes rendszerek esetén a víz; nemvizes rendszerek esetén az etanol, glicerin, propilén-glikol, búzaolaj, gyapotmagolaj, földimogyoróolaj, szezámolaj, folyékony paraffinok és ezek vizes elegyei; szilárd rendszerek esetén a laktóz, kaolin és mannit; és aeroszol rendszerek esetén a diklór-difluor-metán, a klór-trifluor-etán és a cseppfolyós szén-dioxid. A gyógyászati hordozóanyag vagy hígítóanyag mellett a készítmények tartalmazhatnak egyéb komponenseket, így stabilizátorokat, antioxidánsokat, konzerválószereket, sikosítóanyagokat, szuszpendálószereket, viszkozitást módosító anyagokat, feltéve, hogy ezek a készítmény gyógyászati hatására hátrányos hatással nincsenek.
A készítmény fajtája, a gyógyászati hordozóanyag illetve hígítóanyag minősége függ az adagolás módjától, amely lehet parenterális, topikus, orális vagy történhet inhalálással.
A készítmények általában és különösen asztma megelőző kezelésére célszerűen inhalálással kerülnek adagolásra. Ilyen esetben a készítmények a hatóanyagnak a vizes szuszpenzióját vagy oldatát tartalmazzák és a szokásos aeroszolos berendezésben kerülnek adagolásra. A készítmények tartalmazhatják a hatóanyag szuszpenzióját vagy oldatát a szokásos cseppfolyós hajtóanyagokban vagy cseppfolyós gázokban, amelyeket nyomás alatti aeroszol edényből adagolunk. A készítmény tartalmazhatja a szilárd anyagot szilárd hígítószerrel együtt is por formájú inhaláló berendezésből történő adagolás céljából. A készítményekben a hordozóanyagnak illetve a hígítóanyagnak a mennyisége különböző, és hatóanyag szuszpenziójának vagy oldatának a nagyobb részét képezi. Ha a hígítószer szilárd anyag, ennek mennyisége lehet a hatóanyag mennyiségénél kevesebb, azzal egyenlő, vagy annál több.
Parenterális adagolás céljára szolgáló gyógyászati készítmények lehetnek steril injektálható folyadékok, így ampullák, vizes vagy nemvizes folyadék-szuszpenziók.
Topikus adagolásra szolgáló gyógyászati készítmények a krémek, kenőcsök, híg kenőcsök, oldatok, paszták, szemcseppek, fülcseppek vagy orrcseppek.
Orális adagolásra szolgáló gyógyászati készítmények a tabletták, kapszulák, porok, pelletek, pasztillák, szirupok, folyadékok és emulziók.
Az (I) általános képletű vegyületeket általában olyan készítmény formájában adagoljuk, amely a hatóanyag nem toxikus mennyiségét tartalmazza, amely mennyiség elegendő a leukotriének által okozott megbetegedések tüneteinek a megszüntetésére. A készítményeket olyan mennyiségben adagoljuk, hogy adagolásonként a hatóanyag mennyisége 50 és 1000 mg közötti. Naponta 1 - 5-ször adagolhatunk azonos mennyiségeket, és a napi adagolási mennyiség mintegy 50 és mintegy 5000 mg közötti lehet.
A gyógyászati készítményeket szokásos módon állítjuk elő.
Találmányunk tárgyát képezi az olyan megbetegedések kezelésére szolgáló eljárás is, amelyben az LTB4 közvetítő szerepet játszik. Az eljárás során a betegnek az (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk előnyösen gyógyászati készítmény formájában. így például a mediátor szabaddáválásból származó allergiás válasz tüneteinek a gátlására az (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk. Az adagolás történhet adagolási egységekben megfelelő intervallumokban, vagy egyszeri adagban szükség szerint. Ezt a módszert akkor alkalmazzuk, ha a tüneteknek az enyhítése szükséges. Az eljárás alkalmazható folyamatosan vagy megelőző kezelésként, a szakember tudja meghatározni a szükséges adagolási mennyiséget figyelembevéve több tényezőt, így a betegség súlyosságát, a kezelt beteg körülményeit.
A gyógyászati készítmények tartalmazhatnak az (I) általános képletű vegyület mellett H-^ blokkoló hatású vegyületeket is, és a kombináció mindkét vegyületből megfelelő mennyiséget tartalmaz ahhoz, hogy az antigén, által indukált légzőszervi anafilaxist vagy más allergiás reakciókat kezelni lehessen. blokkoló anyagok, amelyek alkalmazhatók a találmányunk szerint, például a következők: kromolin-nátrium, etanol-amin típusú vegyületek (difenhidramin), etilén-diaminok (piril-amin), alkil-amin típusú vegyületek (klór-fenilamin), piperazin típusú vegyületek (klór-ciklizin), valamint fenotiazin típusú vegyületek (prometazin).
Különösen előnyös blokkoló anyag a találmány szerint a 2—[4— (5-bróm-3-metil-pirid-2-il)-butil-amino]-5-[(6-metil-pirid-3-il) -metil]-4-pirimidon.
Biológiai vizsgálatok
A találmány szerinti vegyületek antagonista aktivitásának a specifikusságát a különböző agonistákkal, így kálium-kloriddal, karbakollal, hisztaminnal és PGF2~vel szemben mutatott viszonylag alacsony szintű antagonizmusával illusztráljuk.
A találmányunk szerint vizsgált vegyületek receptor-kötő affinitását a vegyületeknek a [3H]-LTB4 kötő oldalakhoz való kötődésén vizsgáltuk humán U937 sejtmembránokon. A vegyületek LTB4 antagonista aktivitását azon a képességükön mértük, hogy adagtól függően antagonizálják az LTB4 által elvont kalcium tranzienst, amit fura-2-vel mértünk a fluoreszcens kalcium próbán. Az alkalmazott módszerek a következők voltak:
U937 sejt tenyésztési körülmények
U937 sejteket vettünk Dr. John Bomalaski-tól (Medical Collage of PA) és Dr. John Le-től (SK&F, Immunológiai Részleg), és ezeket RPMI-1640 közegben tenyésztettük, amelyhez 10 % (térf./térf.) hőaktivált magzati borjúszérumot adtunk. A tenyésztést nedves környezetben 5 % szén-dioxidot és 95 % levegőt tartalmazó közegben végeztük 37 °C hőmérsékleten. A sejteket Tedényekben és Spinner-tenyészetekben is tenyésztettük. Az U937 sejteknek DMSO-val monocita-szerű sejtekké történő differenciálódása céljából a sejteket beoltottuk 1 x 105 sejt/ml koncentrációban a fenti közegben 1,3 % DMSO-val, és a tenyésztést 4 napon át folytattuk. A sejteket általában 0,75 - 1,25 x 106 sejt/ml sűrűségben alkalmaztuk, és 800 x g centrifugálással tenyésztettük 10 percig.
U937 sejtmembránban gazdag frakció előállítása
A tenyésztett U937 sejteket 50 mmól 7,4 pH-értékű triszHCl-lel mostuk 25 °C hőmérsékleten, amely 1 mmól EDTA-t (A puffer) tartalmazott. A sejteket az A pufferben reszuszpendáltuk 5 x 10? sejt/ml koncentrációban, majd nitrogénnel Parr-berendezésben 750 psi nyomáson 10 percig 0 °C hőmérsékleten létrehozott üregképződés útján széttörtük. A széttört sejtkészítményt 1000 x g érték mellett centrifugáltuk 10 percig. A felülúszót 50000 x g érték mellet centrifugáltuk 30 percig. A kapott pelleteket kétszer az A pufferrel mostuk. A pelleteket ezután mintegy 3 mg membrán protein/ml mennyiségben reszuszpendáltuk 50 mmól, 7,4 pH-értékű trisz-HCl-lel 25 °C hőmérsékleten, és alikvot részeket gyorsan lefagyasztottunk és -70 °C hőmérsékleten tároltunk.
[3H]-LTB4 kötése az U397 membrán receptorokhoz
A [3H]-LTB4 kötési vizsgálatot 25 °C hőmérsékleten végeztük 50 mmól trisz-HCl (pH = 7,5) pufferben, amely 10 mmól CaCl2-t, 10 mmól MgCl2-t, [3H]-LTB4-et és U937 sejtmembrán proteint [standard körülmények] tartalmazott különböző koncentrációjú LTB4 vagy SK&F vegyületek jelenlétében vagy ezek nélkül. Minden kísérleti pont három meghatározásnak az átlaga. A teljes és nem specifikus [3H]-LTB4 kötődést határoztuk meg 2 μιηόΐ nem jelzett LTB4 jelenlétében vagy.enélkül. A specifikus kötődést a teljes és a nem specifikus kötődés különbségeként számítottuk. Rádió ligandum összehasonlító vizsgálatokat végeztünk standard körülmények között mintegy 0,2 μιηόΐ [3H] -LTB4-et, 20-40 μg U937 sejtmembrán proteint és növekvő koncentrációjú LTB4-et (0,1 nmól 10 nmól) vagy más ligandumot (0,1 μιηδΐ - 30 μιηόΐ) használva 0,2 ml reakcióelegyben, és az elegyet 30 percig inkubáltuk 25 °C hőmérsékleten. A nem kötött radioligandumot és a vizsgált hatóanyagokat elválasztottuk a membrán által kötött iigandumtól vákuum szűréssel. A szűrőn lévő, a membrán által kötött radioaktivitást szűrőkön folyadék szcintillációs spektrometriával határoztuk meg.
Az U937 sejtek vonatkozásában telítési kötődési kísérleteket végeztünk standard körülmények között mintegy 15 - 50 μg U937 membrán proteint és növekvő koncentrációjú [3H]-LTB4-et (0,02 - 2,0 mmól) használva 0,2 ml reakcióelegyben, és az inkubálást 22 °C hőmérsékleten folytattuk 30 percig. Az LTB4-et (2 μτηόΐ) külön inkubációs csövekbe helyeztük a nem specifikus kötődés meghatározásának céljából. A telítési kötődési kísérletek adatait számítógép' segítségével nem lineáris legkisebb négyzet görbe analízis útján értékeltük, és Scatchard módszerével tovább analizáltuk.
Fura-2 felvétel differenciált U937 sejtek által
Tenyésztett sejteket 2xl06 sejt/ml mennyiségben Krebs-Ringer-Hensilet-pufferben reszuszpendáltunk, amely puffer tartalmazott 0,1 % BSA-t (RIA fokozat), 1,1 mmól MgSO4-et, 1,0 mmól CaCl2-t és 5 mmól HEPES-t (pH = 7,4, B puffer). A fura-2 diacetometoxi-észterét (fura-2/ΑΜ) 2 nmól végkoncentrációban beadagoltuk, és a sejteket sötétben 30 percig 37 °C hőmérsék22 • · · *«· · • · · · · *·· ···· ··· ·· ·· létén inkubáltuk. A sejteket ezután 800 x g értéknél centrifugáltuk 10 percig, majd 2 x 106 sejt/ml koncentrációban friss B pufferben reszuszpendáltuk, és 20 percig 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk az észter teljes hidrolízisének elérése céljából. A kapott sejteket 800 x g érték mellett centrifugáltuk 10 percig, majd hideg friss B pufferben reszuszpendáltuk 5 x 106 sejt/ml koncentrációban. A kapott sejteket jégen tartottuk sötétben a fluoreszcenciás mérések meghatározásáig.
Fluoreszcens kalcium mobilizálási mérések
A fura-2 tartalmú U937 sejtek fluoreszcenciáját Johnson Foundation Biomedical Instrumentation Group fluorométerével mértük. A fluorométer rendelkezett hőmérsékletszabályozóval és mágneses keverővei a küvettatartó alatt. A gerjesztésnél 339 nm, az emissziónál 499 nm hullámhosszt alkalmaztunk. A kísérleteket állandó keverés közben 37 °C hőmérsékleten folytattuk.
Az U937 sejteket friss pufferrel hígítottuk 1 x 106 sejt/ml koncentrációra, és sötétben jégen tartottuk. Alikvot sejt szuszpenziókat (2 ml) 4 ml-es küvettákba helyeztünk, és a hőmérsékletet 37 °C-ra emeltük (37 °C hőmérsékleten tartottuk vízfürdőn 10 percig). A küvettákat a fluorométerbe helyeztük, és a stimulánsok illetve antagonisták adagolását megelőzően mintegy 1 perccel mértük a fluoreszcenciát, és ugyancsak mértük a fluoreszcenciát a stimulus után 2 perccel. Az agonistákat és antagonistákat 2 μΐ-nyi alikvot mennyiségekben adagoltuk.
Először az antagonistákat adtuk a fluorométerben lévő sejtekhez, hogy a potenciális agonista aktivitást meghatározzuk. Mintegy 1 perc elteltével 10 nmól LTB4-t (közel maximális • · • ··
- 23 hatásos koncentráció) adagoltunk, és a maximális Ca2+ mobilizálást, a [Ca2+]i a következő képlet segítségével számítottuk:
F-Fmin [Ca2+]i = 224 ________
Fmax-F ahol a képletben F jelentése a mintán mért maximális relatív fluoreszcencia. Az Fmax értéket a sejteknek 10 μΐ 10 %-os Triton Χ-100-zal (0,02 % végkoncentráció) történő roncsolásával határoztuk meg. Az Fmax meghatározása után 67 μΐ 100 mmól EDTA oldatot (pH = 10) adagoltunk be a Ca2+ teljes mértékben keláttá történő alakításának céljából, és beadagoltuk a fura-2 szignált, és így kaptuk az Fmin értéket. A [Ca2+]i érték 10 nmól LTB4 esetén antagonista nélkül 100 % volt, az alap [Ca2+]i érték 0 volt. Az IC50 koncentráció az antagonistának az a koncentrációja, amely 50 %-ban blokkolja a 10 nmól LTB4 által indukált [Ca2+]i mobilizálást. Az LTB4 által indukált [Ca2+]i mobilizálásban létrejött növekedés EC5Q értéke a félmaximális növekedést eredményező koncentráció. A kalcium mobilizálás K-£ értékét a következő képlettel határoztuk meg:
IC50
Ki = -----------[LTB4]
1+ ________ [EC50]
A kísérletekben az LTB4 koncentrációja 10 nmól, és az EC50 érték 2 nmól volt.
A vizsgált vegyületekkel kapott eredményeket a 3. táblázatban foglaljuk össze.
• · • · « · • · • · ·· · ···♦
- 24 3. táblázat
Kötődés, IC5Q (Ki) , μιηόΐ Kalcium-mobilizálás
| U-937 | PMN | U-937 | PMN | ||||
| Szerkezet | Membrán | Összes | Összes | IC50 | Agonista, | Agonista | |
| sejt | sejt | umól | % | % | |||
| 1. | példa | 1,6(0,55) | 0,77 | 0,60 | 3,8 | 0 | 0 |
| 2 . | példa | 2,1(0,72) | 0,74 | - | 3,4 | 0 | 0 |
| 3 . | példa | 2,3(0,81) | 1,6 | - | 2,9 | 0 | 20 |
| 4. | példa | 8,8 (3,1) | 1,2 | - | 4,0 | 0 | 0 |
A következő nem korlátozó példákkal találmányunkat mutatjuk be.
A példa
8-(4-Metoxi-fenil)-oktán-1-(4-toluolszulfonát)
A(l) 7-0ktin-l-ol %-os ásványolajos kálium-hidroxidot (27 g, 240 mmól) argon légkörben hexánnal mosunk, majd cseppenként 1,3-diamino-propánnal kezelünk. A.reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, míg homogén lesz. Az edényt lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és lassan hozzáadunk 3-oktin-l-olt (10 g, 79 mmól, Lancesterszintézis). A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten keverjük 18 órán át. A kapott reakcióelegyet vízzel (50 ml) elegyítjük, és a terméket éterbe extraháljuk. A szerves fázist 10 %-os sósav-oldattal (3 x 15 ml) és sóoldattal mossuk és szárítjuk (MgSO4). Bepárlás után a cím szerinti terméket kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
ÍH-NMR (90 MHz, CDCI3): <5 = 3,65 (t, J = 5 Hz, 2H, OCH2), 2,23 • ·· * • 9 · ·
- 25 (m, 2H, CH2) , 2,0 (m, 1H, acetilén), 1,7-1,2 (m, 8H, (CH2)4);
IR (neat) gmax 3350, 2930, 2125 cm-1.
A(2) 7-Oktin-l-terc.butil-difenil-szilil-éter
7-Oktin-l-olt (3,8 g, 30 mmól) feloldunk dimetilformamidban (10 ml), és tere.butil-klór-difenil-szilánnal (10,2 ml, 33 mmól) és imidazollal (3,65 g, 45 mmól) kezelünk 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 10 percig keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd 3 órán át szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez vizet adunk, és a terméket etil-acetátba extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk és szárítjuk (Na2SO4). Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot flashkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, hexán). így sárga olajat kapunk.
XH-NMR (250 MHz, CDC13): S = 7,7 (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril), 3,63 (t, 2H, OCH2), 2,23 (m, 2H, CH2), 1,97 (t, 1H, acetilén), 1,6-1,3 (m, 8H, (CH2)4), 1,05 (s, 9H, tere.butil);
IR (film) gmax 3321, 2940, 2125 cm-1.
A(3) 8-(4-Metoxi-fenil)-7-oktin-l-terc.butil-difenil-szilil-éter
Lángálló edényben argon légkörben beadagolunk 4-jód-anizolt (5,34 g, 22 mmól) trietil-aminban (50 ml), majd beadagolunk 7-oktin-l-terc.butil-difenil-szilil-étert (9,84 g, 27 mmól), (PI13P) 2PdCl2-t (350 mg, 0,44 mmól) és Cul-t (200 mg, 0,88 mmól). A kapott reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten melegítjük 4 órán át. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot megosztjuk etil-acetát és víz között, és a szerves fázist összegyűjtjük, sóoldattal mossuk és szárítjuk (Na2SO4). Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot flashkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 1 % etil-acetát hexánban), így olajat kapunk.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ = 7,7 (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril), 7,35 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril), 3,8 (s, 3H, OCH3),
3,7 (t, 2H, OCH2), 2,4 (t, 2H, CH2), 1,7-1,3 (m, 8H, (CH2)4),
1,05 (s, 9H, terc.butil).
A(4) 8-(4-Metoxi-fenil)-oktán-l-terc.butil-difenil-szilil-éter
Éternek (2,2 g, 4,6 mmól) etanolban (10 ml) és etil-acetátban (10 ml) készített oldatához hozzáadunk 5 %-os Pd/C-t (100 mg). A reakcióelegyet 75 psi nyomáson hidrogénezzük 4 órán át. A kapott reakcióelegyet celiten szűrjük és az oldószert lepároljuk, így olajat kapunk.
íh-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 7,7 (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril), 7,05 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril), 3,8 (s, 3H, 0CH3), 3,6 (t, 2H, 0CH2) , 2,5 (t, 2H, benzil) , 1,75-1,3 (m, 12H, (C2)6), 1,0 (s, 9H, terc.butil).
A(5) 8-(4-Metoxi-fenil)-oktán-l-ol
8-(4-Metoxi-fenil)-oktán-l-terc.butil-difenil-szilil-étert (2,2 g, 4,6 mmól) tetrahidrofuránban (20 ml) lehűtünk 0 °C hőmérsékletre, és tetrabütil-ammónium-fluoriddal (14 ml, 14 mmól, 1 m tetrahidrofuránban) kezelünk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 órán át. A • ·
- 27 kapott reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és vízzel és sóoldattal mossuk majd szárítjuk (Na2SC>4) . Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 0-20 % etil-acetát hexánban), így fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 47-49 °C.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ = 7,15 (d, 2H, aril), 6,86 (d, 2H, aril), 3,85 (s, 3H, OCH3), 3,68 (t, 2H, OCH2), 2,62 (t, 2H, benzil), 1,75-1,3 (m, 12H, (CH2)6).
A(6) 8-(4-Metoxi-fenil)-oktán-1-(4-toluolszulfonát)
6-(4-Metoxi-fenil)-oktán-l-olt (5,9 g, 25 mmól) feloldunk száraz CH2C12-ben (100 ml) nitrogén légkörben, és az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kapott oldathoz piridint (2,5 ml, 30 mmól) és 4-toluolszulfonil-kloridot (5,4 g, 28 mmól) adunk. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten keverjük 20 percig, majd szobahőmérsékleten 24 órán át. A reakcióelegyet vízzel és sóoldattal mossuk és szárítjuk (Na2S04). Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 0-10 % etil-acetát hexánban), így fehér szilárd anyagot kapunk.
1-H-NMR (250 MHz, CDCI3): <5 = 7,79 (d, 2H, aril), 7,35 (d, 2H, aril), 7,09 (d, 2H, aril), 6,82 (d, 2H, aril), 4,04 (s, 2H, OCH2), 3,8 (s, 3H, OCH3), 2,55 (t, 2H, benzil), 2,46 (s, 3H, CH3), 1,75-1,15 (m, 12H, (CH2)6).
• · · ··· « · • · «*♦··· • · * 4 · « ··· «·«· ·♦♦ ·· »·
- 28 B példa
6-(4-Metoxi-fenil)-hexán-1-(4-toluolszulfonát)
B(1) 5-Hexin-l-terc.butil-difenil-szilil-éter
5-Hexin-l-olt (3 g, 30 mmól, Aldrich) feloldunk dimetil-formamidban (10 ml) és tere.butil-klór-difenil-szilánnal (10,2 ml, 33 mmól) és imidazollal (3,65 g, 45 mmól) kezeljük 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten keverjük 10 percig, majd szobahőmérsékleten 3 órán át. A kapott reakcióelegyhez vizet adunk, és a terméket etil-acetátba extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk és szárítjuk (Na2SO4). Az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, hexán), így sárga olajat kapunk.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ = 7,7 (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril), 3,65 (t, 2H, OCH2), 2,2 (m, 2H, CH2), 1,9 (t, 1H, acetilén), 1,7 (m, 4H, CH2-CH2), 1,05 (s, 9H, terc.butil).
B(2) 6-(4-Metoxi-fenil)-5-hexin-l-terc.butil-difenil-szilil-éter
Lángálló edénybe argon légkörben beviszünk 4-jód-anizolt (5,34 g, 22 mmól) trietil-aminban (50 ml), majd beadagolunk 5hexin-l-terc.butil-difenil-szilil-étert (8,83 g, 27 mmól), (Ph2P)2PdCl2-t (350 mg, 0,44 mmól) és Cul-t (200 mg, 0,88 mmól). A kapott reakcióelegyet 50 °c hőmérsékleten melegítjük 4 órán át. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet szűrjük és az oldószert bepároljuk. A visszamaradó anyagot megosztjuk etil-acetát és víz között, és a szerves fázist összegyűjtjük, sóoldattal mossuk és szárítjuk (Na2SO4). Az oldószert • ·· · ··* ·4«Α
- 29 lepároljuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 1 % etil-acetát hexánban), így olajat kapunk.
XH-NMR (250 MHz, CDC13): S = 7,7 (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril), 7,35 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril), 3,8 (s, 3H, 0CH3),
3,7 (t, 2H, OCH2), 2,4 (t, 2H, CH2), 1,7 (m, 4H, CH2~CH2), 1,05 (s, 9H, tere.bútil).
B(3) 6-(4-Metoxi-fenil)-hexán-l-terc.butil-difenil-szilil-éter
6-(4-Metoxi-fenil)-5-hexin-l-terc.butil-difenil-szilil-éterhez (2,0 g, 4,6 mmól) etanolban (10 ml) és etil-acetátban (10 ml) hozzáadunk 5 %-os Pd/C-t (100 mg). A reakcióelegyet 75 psi nyomáson hidrogénezzük 4 órán át. A kapott reakcióelegyet Celiten szűrjük, és az oldószert lepároljuk, így olajat kapunk. XH-NMR (250 MHz, CDC13): í = 7,7 (d, 4H, aril), 7,4 (m, 6H, aril), 7,05 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril), 3,8 (s, 3H, 0CH3), 3,6 (t, 2H, 0CH2), 2,5 (t, 2H, benzil), 1,55 (m, 4H, CH2-CH2),
1,3 (m, 4H, CH2-CH2), 1,0 (s, 9H, terc.butil).
B(4) 6-(4-Metoxi-fenil)-hexán-l-ol
6-(4-Metoxi-fenil)-hexán-1-tere.butil-difenil-szilil-étert (2,0 g, 4,6 mmól) tetrahidrofuránban (20 ml) lehűtünk 0 °C hőmérsékletre, és tetrabutil-ammónium-fluoriddal (14 ml, 14 mmól, 1 m tetrahidrofuránban) kezelünk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 órán át. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (Na2SO4). Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 0-20 % etil-acetát hexánban), így fehér szilárd anyagot kapunk.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): δ = 7,05 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril) , 3,8 (s, 3H, OCH3), 3,65 (t, 2H, OCH2), 2,55 (t, 2H, benzil), 1,6 (m, 4H, CH2-CH2), 1,4 (m, 4H, CH2-CH2).
B(5) 6-(4-Metoxi-fenil)-hexán-1-(4-toluolszulfonát)
6-(4-Metoxi-fenil)-hexán-l-olt (5,36 g, 25 mmól) feloldunk száraz CH2Cl2-ben (100 ml) argon légkörben, és az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A kapott oldathoz piridint (2,5 ml, 30 mmól) és 4-toluolszulfonil-kloridot (5,4 g, 28 mmól) adunk. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten keverjük 20 percig, majd 24 órán át szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (Na2SO4). Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 0-10 % etil-acetát hexánban), így fehér szilárd anyagot kapunk.
ÍH-NMR (250 MHz, CDCI3): 8 = 1,6-1,3 (m, 8H, (CH2)4), 2,4 (s,
3H, CH3), 2,5 (t, 2H, benzil), 3,8 (s, 3H, OCH3), 4,0 (t, 2H, OCH2), 6,80 (d, 2H, aril), 7,0 (d, 2H, aril), 7,3 (d, 2H, aril),
7,8 (d, 2H, aril).
C. példa
E-6-(4-Metoxi-fenil)-1-(4-toluolszulfonát)-5-hexén
C(1) E-6-(4-Metoxi-fenil)-5-hexénsav
Lítium-hexametil-diszilazidnak (64 mmól) tetrahidrofuránban
• ·
- 31 (30 ml) frissen készített oldatához argon légkörben hozzáadjuk (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromidnak (17,6 g, 30 mmól) tetrahidrofuránban (45 ml) készített szuszpenzióját. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, ezalatt narancsvörös szinű ilid keletkezik. A reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük 4-ánizsaldehidnek (4,5 g, 30 mmól) tetrahidrofuránban (30 ml) készített oldatát, és a reakcióelegyet további 20 percig keverjük. A kapott reakcióelegyet vízzel (50 ml) és éterrel (30 ml) hígítjuk. A vizes fázist 3 n sósav-oldattal pH = 1,0 értékre megsavanyítjuk, és a kapott terméket etil-acetátba (3x50 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk (MgSC>4) , és a kapott terméket flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 1 % metanol, C^C^-beh) , így az E-olefint szilárd anyagként kapjuk.
ÍH-NMR (200 MHz, CDC13): 8 = 7,3 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril), 6,3 (d, 1Η, olefin), 6,0 (m,lH, olefin), 3,8 (s, 3Η, OCH3), 2,3 (m, 4H, allil CH2 és CH2CO2), 1,8 (q, 2H, CH2).
C(2) E-6-(4-Metoxi-fenil)-5-hexén-l-ol
E-6-(4-Metoxi-fenil)-5-hexénsavat (1,1 g, 5,0 mmól) száraz éterben (10 ml) lassan hozzáadunk LiAlH4-nek (240 mg, 6,0 mmól) éterben (10 ml) készítétt szuszpenziójához argon légkörben. A reakcióelegyet 45 percig visszafolyatás közben forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet vízzel (10 ml) hígítjuk, majd 6 n kénsav-oldatot (7 ml) adunk hozzá. A kapott reakcióelegyhez etil-acetátot (20 ml) adunk, és a szerves fázist elválasztjuk és szárítjuk (MgSO4). Bepárlás után kristályos fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 65-66 °C.
l-H-NMR (200 MHz, CDC13): S = 7,2 (d, 2H, ail) , 6,8 (d, 2H, aril), 6,3 (d, 1H, olefin), 6,1 (m, 1H, olefin), 3,8 (s, 3H, OCH3), 3,6 (t, 2H, OCH2), 2,2 (q, 2H, allil), 1,5 (m, 4H, CH2CH2) .
Elemanalízis a C13H18O2 összegképlet alapján:
számított: C % = 75,65, H % = 8,80;
kapott: C % = 75,45, H % = 8,95.
MS (Cl): 207 (M+H).
C(3) E-6-(4-Metoxi-fenil)-1-(4-toluolszulfonát)-5-hexén
E-6-(4-Metoxi-fenil)-5-hexén-l-olt (1,6 g, 7,0 mmól) feloldunk száraz CH2Cl2-ben (50 ml) argon légkörben, és az oldatot 4-toluolszulfonil-kloriddal (7,0 g, 36 mmól) és piridinnel (3 ml) kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 3,5 órán át. A kapott reakcióelegyhez vizet (40 ml) adunk, és a szerves fázist elválasztjuk és szárítjuk (MgSÖ4). A kapott terméket flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 10 % etil-acetát hexánban), így olajat kapunk.
ÍH-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 7,8 (d, 2H, aril), 7,3 (d, 2H,
| aril), 7,2 | (d, 2H, aril), 6,8 | (d, 2H, | aril), 6,2 | (d, | 1H, |
| olefin), 6, | 0 (m, 1H, olefin), | 4,1 (t, | 2H, OCH2), | 3,8 | (s, |
| OCH3), 2,4 | (s, 3H, CH3), 2,1 | (q, 2H, | allil), 1,6 | (m, | 4H, |
CH2-CH2);
MS (Cl): 361 (M+H).
1. példa
2-(Ε-2-Karboxi-etenil)-3-(decil-oxi)-6-[2-(3-karboxi-
-fenil)-2-hidroxi]-etil-piridin-dilítium-só
1(a) 3-Hidroxi-6-metil-2-piridin-karboxaldehid
2,6—Lutidin—a2,3-diolt (1,0 g, 7,18 mmól, Aldrich) száraz CH2Cl2-ben (40 ml) szuszpendálunk és MnO2-vel (6,1 g, 70 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 6 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet Celiten szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott aldehidet közvetlenül használjuk fel a következő lépésben további tisztítás nélkül. l-H-NMR (250 MHz, CDCI3): 5 = 10,65 (s, 1H, OH), 10,30 (s, 1H, CHO), 7,30 (dd, 2H, 4-piridil, 5-piridil), 2,55 (s, 3H, CH3).
1(b) 3-(Decil-oxi)-6-metil-2-piridin-karboxaldehid
Az előzőek szerint előállított 3-hidroxi-6-metil-2-piridin-karboxaldehidet feloldjuk száraz dimetil-formamidban (10 ml), és 1-jód-dekánnal (2,1 ml, 8,62 mmól) és vízmentes K2CO3~ mal (3,1 g, 21,7 mmól) kezelünk argon légkörben. A reakcióelegyet 1 órán át erélyes keverés közben 90 °C hőmérsékleten melegítjük. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet etil-acetátba (100 ml) öntjük, az etil-acetátos oldatot vízzel (3x20 ml) és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (MgSO4). Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a nyersterméket közvetlenül használjuk fel a következő lépésben további tisztítás nélkül.
1-H-NMR (250 MHz, CDCI3): S = 10,40 (s, 1H, CHO), 7,30 (dd, 2H,
4-piridil, 5-piridil), 4,07 (t, 2H, OCH2), 2,6 (s, 3H, CH3),
1,85-0,90 (m, 19H, alifás).
1(c) 3-(Decil-oxi)-6-metil-2-piridin-amino-hidrazon
3-(Decil-oxi)-6-metil-2-piridin-karboxaldehidet (2,15 g,
7,8 mmól) hidrazin-hidráttal melegítünk 1 órán át 90 °C hőmérsékleten. Szobahőmérsékletre való lehűlés után az elegyhez 25 %-os NaOH-oldatot adunk, és az így kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (Na2SO4). Az oldószert lepároljuk, így amorf szilárd anyagot kapunk.
ÍH-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 8,75 (széles szingulett, 2H, NH2), 7,55 (s, 1H, CH-N), 7,10 (d, 1H, 5-piridil), 6,95 (d, 1H, 4-piridil), 3,95 (t, 2H, OCH2), 2,55 (s, 3H, CH3), 1,80-0,90 (m, 19H, alifás csoport).
1(d) 4-(Decil-oxi)-7-metil-l,2,3-triazolo[1,5-a]piridin
Lángálló edényben argon légkörbe beviszünk 3-(decil-oxi)-6-metil-2-piridin-amirio-hidrazont (2,12 g, 7,2 mmól) száraz benzolban (30 ml). A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 72 órán át, majd Celiten szűrjük. Az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan (szilikagél, 10-15 % etil-acetát hexánban) tisztítjuk, így fehér szilárd anyagot kapunk.
!h-NMR (250 MHz, CDCI3): <5 = 8,2 (s, 1H, CH-N), 6,68 (d, 1H, 6-piridil), 6,4 (d, 1H, 5-piridil), 4,1 (t, 2H, OCH2), 2,8 (s,
3H, CH3), 1,90-0,90 (m, 19H, alifás csoport);
Elemanalízis a C17H27N3 összegképlet alapján: számított: C % = 70,55, H % = 9,40, N % = 14,52; kapott: C % = 70,60, H % = 9,14, N % = 14,47.
1(e) 1-(3-Jód-fenil)-2-[4-(decil-oxi)-1,2,3-triazolo[l,5-a]piridin-7-il]-etán-l-ol
Lángálló edénybe argon légkörben beviszünk diizopropil-amint (500 mg, 4,9 mmól) száraz éterben (10 ml). A kapott oldatot lehűtjük -40 °C hőmérsékletre (C^CN/száraz jég fürdő), és hozzáadunk 2,5 m n-BuLi-oldatot (1,97 ml, 4,97 mmól). A reakcióelegyet -40 °C hőmérsékleten keverjük 10 percig, majd hozzácsepegtetünk 4-(decil-oxi)-7-metil-l,2,3-triazolo[1,5-a] piridint (1,3 g, 4,4 mmól) száraz éterben (40 ml) csepegtetőtölcsérből. A kapott téglavörös reakcióelegyet -40 °C hőmérsékleten keverjük 6 órán át. Az így kapott reakcióelegyhez 3-jód-benzaldehidet (1,15 g, 4,9 mmól) adunk éterben (30 ml). A reakcióelegy szine ekkor mélyvörösből sárgára változik. A kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni 2 órán át, majd szobahőmérsékleten keverjük 12 órán át. A kapott reakcióelegyet megosztjuk etil-acetát és víz között, és a szerves extraktumot vízzel, sóoldattal mossuk és szárítjuk (Na2SO4). Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan (szilikagél, 10-30 % etil-acetát hexánban) tisztítjuk, így kapjuk az alkoholt fehér szilárd anyagként. Második komponensként 3-helyettesített triazolo-piridint izolálunk.
l-H-NMR (250 MHz, CDCI3) : 8 = 8,2 (s, 1H, CH-N) , 7,80 (s, 1H, aril), 7,59 (d, 1H, aril), 7,35 (d, 1H, aril), 7,07 (t, 1H, aril), 6,65 (d, 1H, 6-piridil), 6,4 (d, 1H, 5-piridil), 5,36 (m, 1H, CH-O), 4,11 (t, 2H, OCH2), 3,64 (dd, 1H, Py-CH), 3,45 (dd, 1H, Py-CH'), 3,25 (d, 1H, OH), 1,88-0,88 (m, 19H, alifás csoport).
1(f) 1-(3-Karboxi-metil-fenil)-2-[4-(decil-oxi)-1,2,3-triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-etán-l-ol
1-(3-Jód-feni)-2-[4-(decil-oxi)-1,2,3-triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-etán-l-ol-nak (500 mg, 0,96 mmól) dimetil-szulfoxidban (10 ml) készített oldatához hozzáadunk metanolt (4 ml), trietil-amint (0,3 ml, 2,1 mmól), Pd(0Ac)2 -t (6,4 mg, 0,029 mmól) és bisz-difenil-foszfino-propánt (11,9 mg, 0,029 mmól). A reakcióelegyen 4 órán át szén-monoxidot buborékoItatunk át. A kapott reakcióelegyet 85 °C hőmérsékleten melegítjük pozitív szén-monoxid nyomás alatt 6 órán át. A kapott reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és megosztjuk etil-acetátés víz között. A szerves fázist vízzel, sóoldattal mossuk és szárítjuk (Na2SO4). Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan (szilikagél, 5-20 % etil-acetát hexánban) tisztítjuk, így fehér szilárd anyagot kapunk.
| fH-NMR | (250 | MHz | , CDC13): 5=8,2 (s, | 1H | , CH-N) | , 8,1 (s, 1H | |
| aril) , | 7,95 | (d, | 1H, | aril), 7,63 (d, | 1H, | aril), | 7,4 (t, 1H, |
| aril), | 6,65 | (d, | 1H, | 6-piridil), 6,4 | (d, | 1H, 5 — | piridil), 5,45 |
| (m, 1H, | , CH-i | 0) , | 4,11 | (t, 2H, OCH2), 3 | ,9 | (s, 3H, | CO2CH3), 3,70 |
(dd, 1H, Py-CH), 3,45 (dd, 1H, Py-CH'), 3,25 (d, 1H, OH), 1,90-
| - 37 - | ||
| 0,88 (m, 19H, alifás); | ||
| Elemanalízis a C26H35N3Ö4 | összegképlet | alapján: |
| számított: C % = 68,85, | H % = 7,78, | N % = 9,26; |
| kapott: C % = 68,81, | H % = 7,731 | N % = 9,31. |
| l(g) 3-(Decil-oxi)-2-(α,a- | -dibróm-metil) | —6—[2—(3—karboxi |
-fenil)-3-hidroxi]-etil-piridin
1-(3-Karboxi-metil-fenil)-2-[4-(decil-oxi)-1,2,3-triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-etán-l-olt (130 mg, 0,28 mmól) feloldunk CH2Cl2-ben (3 ml) és lehűtünk 0 °C hőmérsékletre. A kapott reakcióelegyhez lassan hozzáadjuk brómnak (46 mg, 0,28 mmól) CH2Cl2-ben (3 ml) készített oldatát, ekkor gázfejlődés figyelhető meg, és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten. A CH2Cl2-oldatot NaHCC^-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (Na2S04). Az oldószert bepároljuk, így sárga olajat kapunk.
ÍH-NMR (250 MHz, CDC13): δ = 8,1 (s, 1H, aril), 7,92 (d, 1H, aril), 7,63 (d, 1H, aril), 7,4 (t, 1H, aril), 7,09 (d, 1H, 3-piridil), 7,07 (s, 1H, CHBr2), 7,0 (d, 1H, 4-piridil), 6,08 (d, 1H, OH), 5,25 (m, 1H, CH- 0), 4,05 (t, 2H, OCH2), 3,9 (s, 3H, CO2CH3), 3,15 (m, 2H, pir-CH2), 1,90-0,88 (m, 19H, alifás csoport).
1(h) 3-(Decil-oxi)-6-[2-(3-karboxi-metil-fenil)-2-hidroxi]-etil-2-piridin-karboxaldehid
3-(Decil-oxi)-2-(a,a-dibróm-metil)-6-[2-(3-karboxi-metil-fenil)-2-hidroxi]-etil-piridinnek (150 mg, 0,26 mmól) etanolban (3 ml) készített oldatához hozzáadunk AgNO3-t (90 mg, 0,56 mmól) vízben (1 ml). A kapott reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és hozzáadunk tömény sósav-oldatot (1 ml) , és a kiváló ezüstsót szűréssel elválasztjuk. A szűrletet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot telített NaHCC^-oldattal kezeljük. A kapott terméket etil-acetátba extraháljuk, és vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (Na2SO4). Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan (szilikagél, 10-30 % etil-acetát hexánban) tisztítjuk, így sárga olajat kapunk.
1H-NMR (250 MHz, CDC13): 6 = 10,4 (s, 1H, CHO), 8,1 (s, 1H, aril), 7,92 (d, 1H, aril), 7,63 (d, 1H, aril), 7,4 (t, 1H, aril), 7,33 (d, 1H, 3-piridil), 7,25 (d, 1H, 4-piridil), 5,25 (m, 1H, CH-0), 5,0 (d, 1H, OH), 4,1 (t, 2H, OCH2), 3,9 (s, 3H, C02CH3), 3,15 (τη, 2H, pir-CH2), 1,90-0,88 (in, 19H, alifás); MS (Cl): 277 (M+H).
1(i) 2—(Ε-2-Karboxi-metil-etenil)-3-(decil-oxi)-6-[2-(3-karboxi-metil-fenil)-2-hidroxi]-etil-piridin
3-(Decil-oxi)-6-[2-(3-karboxi-metil-fenil)-2-hidroxi]-etil-2-piridin-karboxaldehidet (40 mg, 0,09 mmól) feloldunk száraz benzolban (2 ml) argon légkörben. A kapott oldathoz metil-(trifenil-foszforanilidén)-acetátot (60 mg, 0,18 mmól) adunk, és a kapott reakcióelegyet 1 órán át 45 °C hőmérsékleten keverjük. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (Na2SO4). Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan (szilikagél 15-20 % etil-acetát hexánban) tisztítjuk, így sárga olajat kapunk.
l-H-NMR (250 MHz, CDC13) : δ = 8,1 (s, 1H, aril), 8,1 (d, J = 16 Hz, 1H, olefin), 7,9 (d, 1H, aril), 7,65 (d, 1H, aril), 7,4 (t, 1H, aril), 7,15 (d, 1H, 5-piridil), 7,03 (d, 1H, 4-piridil), 6,95 (d, J = 16 Hz, 1H, olefin), 5,65 (d, 1H, OH), 5,2 (m, 1H; CH-O), 4,05 (t, 2H, OCH2), 3,9 (S, 3H, CO2CH3), 3,8 (s, 3H, CO2CH3), 3,10 (m, 2H, pir-CH2), 1,90-0,88 (m, 19H, alifás csoport);
MS (Cl): 498 (M+H).
1(j) 2-(Ε-2-Karboxi—etenil)-3-(decil-oxi)-6-[2-(3-karboxi—1—fenil)-2-hidroxi]-etil-piridin-dilítium-só
2-(Ε-2-Karboxi-metil-etenil)-3-(decil-oxi)-6-(2-(3-karboxi-metil-fenil)-2-hidroxi-etil]-piridint (22 mg, 0,04 mmól) feloldunk tetrahidrofuránban, vízben és metanolban (mindegyikből 0,50 ml) és az oldatot LiOH-monohidráttal (5 mg, 0,2 mmól) kezeljük- A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 órán át. Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot feloldjuk vízben és fordított fázisú közepes nyomású folyadékkromatográfiásán (RP-18 szilikagél, 10-40 % MeOH vízben) tisztítjuk. A kívánt frakciókat liofilizáljuk, így színtelen amorf szilárd anyagot kapunk.
l-H-NMR (250 MHz, CD3OD) : δ = 8,01 (s, 1H, aril), 7,80 (d, 1H, aril), 7,76 (d, J = 16 Hz, 1H, olefin), 7,36 (d, 1H, aril), 7,30 (t, 1H, aril), 7,24 (d, 1H, 5-piridil), 7,07 (d, J = 16
Hz, 1H, olefin), 7,01 (d, 1H, 4-piridil), 5,11 (t, 1H, CH-O),
4,0 (t, 2H, OCH2), 3,1‘ (m, 2H, pir-CH2), 1,83-0,89 (m, 19H, alifás);
FAB-MS: 474,3 (M-H, monolítium só), 468 (M-H, szabad sav).
2. példa
2—(2—Karboxi—etil)-3-(decil-oxi)-6-[2-(3-karboxi-fenil)-2-hidroxi]-etil-piridin-dilítium-só
2(a) 2-(2-Karboxi-metil-etil)-3-(decil-oxi)-6-[2-(3-karboxi-metil-fenil)-2-hidroxi]-etil-piridin
2-(Ε-2-karboxi-metil-etenil)-3-(decil-oxi)-6-(2-(3-karboxi-metil-fenil)-2-hidroxi]-etil-piridinhez (13 mg, 0,02 mmól) etanolban (3 ml) hozzáadunk 5 %-os Pd/C-t (2 mg). A reakcióelegyet 5 psi nyomáson hidrogénezzük 1 órán át. A kapott reakcióelegyet Celiten szűrjük, és az oldószert lepároljuk, így
| olajat kapunk. | |||
| iH-NMR (250 MHz, CDC13) : <5 = 8,08 | (s, | 1H, aril), 7,9 (d, | 1H, |
| aril), 7,6 (d, 1H, aril), 7,4 (t, | 1H, | aril), 7,05 (d, 1H, | 5-pi |
| ridil), 6,87 (d, 1H, 4-piridil), 6 | ,0 | (széles szingulett, | 1H, |
| OH), 5,15 (m, 1H, CH-O), 4,01 (t, | 2H, | OCH2), 3,9 (s, 3H, | |
| CO2CH3), 3,8 (s, 3H, CO2CH3), 3,2 | (t, | 2H, CH2), 3,05 (m, | 2H, |
| CH2), 2,8 (t, 2H, CH2), 1,83-0,88 | (m, | 19H, alifás). |
2(b) 2—(2-Karboxi-etil)-3-(decil-oxi)-6-[2-(3-karboxi-fenil)-2-hidroxi]-etil-piridin-dilítium-só
2-(2-Karboxi-metil-etil)-3-(decil-oxi)-6-[2-(3-karboxi-metil-fenil)-2-hidroxi]-etil-piridint (10 mg, 0,015 mmól) feloldunk tetrah.idrof uránban, vízben és metanolban (mindegyik
0,5 ml), és LiOII-monohidráttal (2 mg, 0,10 mmól) kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 órán át. Az oldószert leporoljuk, és a visszamaradó anyagot feloldjuk vízben,
| n y 1 ο n : | zúrőn sz | űr jük, | é s L o r d j | tott fáz is | ú közepes nyomású fo- | ||||
| iy | adok k | roma | tog r | ki í i asan | (RP-1.8 | sz i 1 ikaeje 1 | , 1.0 | -4 0 ‘<, metán | ol |
| Z ÍO I | 11 | z i í 5 | η. λ | kívánt t | ra a? í óúi’ | 1 i o f | i. 1 i za 1 ’i i.il; , | i g y | |
| i n t z' 1 | on '» | m o r f | szilár | ti a n y a a o | t k a p unk. | ||||
| bí | -ΝΜΓ5 | ( 2 5 0 | Mik | , cd3op | ) : 4 - 0 | ,0 fs, III. | ári | 1 ) , 7,8 (d, | in.. |
| a, r | i 1 ) , | 7 , 3 2 | ('51 | 1 , a r i | 1 ) , 7 , / 5 | Π, III, a | ri 1) | , 7 , 1 (d , 1 | Π , 5-pi - |
| r i | uil) , | 6,9 | (d, | 1H, 3- | p midii) | , 3,1 ( t , | 1H, | Cíi-O) , 4,0 | (L, 211, |
| OC’IIp ) . | 3 , 1 | (y, | 2II, Ciki | ), 3,05 | (m, 211, CH | 3 ) ' | 2,5 (t, 211, | CII2) , |
1,8-0,90 (m, 19H, alitas csoport);
9ΛΒ-Μ9: /]?>/] (M4 1I).
3. példa
2- (Ε-3-IIidroxi-propenil) -3- (decil-oxi) -6- [2- ( 3-karboxi-fenil)-2-hidroxi]-etil-piridin-lítium-só
3(a) 3 -(Decil-oxi)-2-(a,a-dibróm-metil)-6-[2 -(3-jód-fenil)-2-hidroxi]-etil-piridin
A vegyületet 1 - ( 3-- j od - f cn i 1)-2 - | 4-(dac: í-oxi)-1 ,2,3-triazolo; I. , 5 - a ] p i r i d i n - 7.....i. 1 ] -eta η- 1 -ο 1 -beül | 1 (d) példa] állítjuk elő a 3-(dccil-oxi)-2-(a,a-dibróm-metil)-6-[2-(3-karboxi-meti1-fen i1)-2-hidroxi]-etil-pirid i n előáll ításánál leírtak szerint [1(f) példa].
3(b) 3-(Decil-oxi)-6-[2-(3-jód-fenil)-2-hidroxi]-etil-2-piridin-karboxaldehid
A vegyületot 3-(docil-oxi)-2-(u,α-dibróm-metil)-G-[2-(3- j ód-fen:i 1)-2-h i drox i ] -et i I -p i ri dinből állítjuk elő az 1 (g) példában leírtak ezerint. A vegyületek fehér szilárd anyagként kapj uk.
| í Π......MMV | ( 'Z> ' > Ω Μ! ? '.· | rnr 1-.1- | λ - i n / | 1 í ’ 4 | III, | énen | 7 . 7 ( c: | 1 fi |
| ! r i 1) , | 7 , Γ, ( d , | ! H, ar (1 ) , | 7 4 ' rp | 2Ur | 3d | p i r i d i | i 1 , a r i 1 ) , | 7 , 3 |
| 1H | , f......pirid | i ] ; 7 . 1 | ( p , Ili, . | í } | / 1 1 | , 1 (m, | 1H, CH.....0) | , 4,°' |
(d, 1H, OH;, 4,1 (t, 2H , OCll·,), 5,1 (in, 2H, Pyd CII2) , 1,80-0,90 (m, 19H, alifás).
3(c) 2-(Ε-2-Karboxi-metil-etenil)-3-(decil-oxi)-6-[2-(3-jód-fenil)-2-hidroxi]-et i .1-pir.idin
| A c í m s z o r i n t i v | eg y ii 1 | etc t | 3 - (d e c i 1 - o x i ) - 5 - [ 2 | - ( 3 - j ód- |
| fen i 1)--2 -li i d rox i j -rt i | Í-7-P | i r i. d | ί π -- k a τ o x < i i (1 g h .1 (Π > ο i | ( i ( b) pe1da |
| á 11 í t j u k e 1 ő a 7. 1 ( h ) | pc 1 dá | bán | 1 e í r t a k s z e r i n t.. | |
| ΊΙΙ-ΝΜΚ (2 50 MHz, CDC1 | 3 ) = * | = 8 | , 1 (d , J =< 1 5,9 Hz, | III, ο 1 e f i n) |
| 7,8 (s, 111, aril), 7, | 6 (d, | 1H, | a i- i 1 ) , 7,4 (d , III, | a r i1) , 7,2 |
| (d, 1H, 5-piridil), 7 | ,05 (m, 2 | II, 4 - p i r i d i 1, aril) | , G , 9 5 (d , J | |
| 1 ' - ,‘ · Hz, III, olefin), | 5 7 6 | (d, | III, OH), 5,1 (ni, 1H | , CH-O), 4,0 |
| (t, 2H, OCH2), 3,8 (s | , 3H, | Co2 | CII3) , 3,05 (m, 2H, | pir-CII2) , |
1,85-0,90 (m, 19H, alifás).
3(d) 2-(E-3-Hidroxi-propenil)-3-(decil-oxi)-6-[2-(3-jód-fenil)-2-hidroxi]-etil-piridin
-(3-2-Karbox i-meti1-eteni1)-3 -(deci1-oxi)-6-[2-(3-jód
-f eni '1 ) -2-hidroxi ]-et i. l-ρ ír idint ( 340 mg, 0,60 mmól) feloldunk száraz CII2Cl2-ben (6 ml), argon légkörben, és lehűtünk 0 °C hőmérsékletre. A reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk DIBAT.-t (1,5 ml, 1,5 mmol, 1 m CH2Cl2-ben készített oldat), és a kapott reakcióelegyet 20 percig 0 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet metanollal (10 ml) elegyítjük cs az oldószert lepárol-
| j ί ι h v *. f' 7. ; 7' . r | aóé anyagot meg | - v l· ή 1 .1.- ,-^4- ; 1 0 +- Λ i- A * / | ||||
| között, cs a | í i 7. O | rvcs híz irt | vízzé 1 é 0 s ó 01d < 111 a 1 | m 0 s s u k | , majd | |
| szárítjuk (N | a ·> SS | (/j ) . Az oldó | r. z 0 r | t h?pároljuk, és a | v i s s z | a mar aclo |
| anyagot 1 he- | h- h | omaf og ra f i á | sin | (szi 1 ikagcl , 10-30 | 7 et i | i-aceta |
| he xán bán) ti | s z. t í | tjük, így s | a rga | olajat kapunk. | ||
| -’li-NMk (250 | Mliz , | CI1C1 3 ) : <5 | ' f | 8 (s, Ili, aril), 7 | ,6 (d , | III, |
| ári 1) , 7,4 ( | d , 1 | H , a r i 1 ) , 7 | , 10 | (m, 5H, olefin, 4- | p i r i d i | 1, 3- |
| n 1 r ti i 1 . a r i | 1 \ | 0.4 hhhz | sz i | nm; lett, 1 Η , 010 , | 5,0 5 ( | m, 1 , |
| 0Η-Ό), 4,4 ( | d , 2 | 1 i, a 1 1 1 1 ) , | > , 9 5 | (t, óh, ocio), 3, | 0 (m, | 211, Py- |
| CIh), 1,9 0-0 | , 9 0 | (m, 1911, al | i f ás | ) |
3(e) 2-(E-3-Hidroxi-propenil)-3-(decil-oxi)-6-[2-(3-karboxi-metil-fenil)-2-hidroxi]-etil-piridin
A vegyületet 2- ( E-3 -h:i droxj - propeni 1) - 3 - (dec il-oxi)-6-(2- ( 3 - j ód-f eni 1) -2-hi droxi 1-et ,i 1-pi r idinből állítjuk elő az l(e) példában leírtak szerint.
1H-NMR (250 MHz, CI)C13): 0' - 8,15 (s, 111, aril), 7,9 (d, III, aril), 7,65 (d, 1H, aril), 7,4 (t, 1H, aril), 7,10 (m, 4H, olefinsav, 3-piridil, 4-piridil), 6,4 (széles szingulett, 1H, OH), 5,2 (m, 111, CH-O) , 4,4 (d, 2H, allil) , 4,0 (t, 2H, 0CII2),
4,9 (s, 311, CO2CH3), 3,1 (m, 2H, pir-CII2), 1,90-0,90 (m, 19H, a 1 i fás) .
3(f) 2 - (E-3-Hidroxi-propeni1)-3-(decil-oxi)-6-[2-(3-karboxi-fenil)-2-hidroxi]-etil-piridin-lítium-só
| Λ | cot | ( | E-2 - | h1d o ox i- | propeni1)-3 | - (d e c i 1 - o x i | ) - | (> a | 2-(3- |
| k a r boxi | -mot | i 1 - | fon i | ;1)-2-hid | roxi ’] -etil- | p i r i d i nbő1 | (e) | pé 1da] | |
| ál i í tahi | \\ (' í | o a | > | áW-mrri | av j -at.ari ϊ ; | \ - (' :· ’ i -O | a i | ) -E | a^a-- |
| -k a rbox | i - f e | n i 1 | \ ... i | n i cl r o x i ] | -ok i] p i r i d | i n-d i 1 í t. i nm | -S | o a | 1őá11ítá |
| sánal 1 | a- í r r | ak | : 7. a 1 | i nt. i 1 ( i | 1 imlíkil. | ||||
| 1 [ i „ p g o | ( 2 1 > 0 | MH | z f ( | E ,0í)) : 1 | 3,9 (S, | 111, a r i I ) , | 7 , | 8 ( | d , 111 , |
| a r i 1 ) , | 7,4 | (cl, | 1H, | . aril), | 7,3 (t, 1H, | aril),7,2 | (cl | , 1 | H, 3- |
| ρ i rldi1 | ) , 4 | , 9 | (in, | 311, ölel | in, 4 - p i r i d | 11), 5,1 (m | f | 1H, | C1I-O) , |
(cl
211, /
f
4. példa
-(E-2-Karboxi-etenil)-3-[6-(4-metoxi-fenil)-hexil-oxi]-6-(2-(3-karboxi-fenil)-2-hidroxi]-etil-piridin-di1ítium-só
- ( E 2 -Ka rbox i -öten i 1 )......3- | (,.....( Ί -nie t ox i - f en.i 1 ) -liox i 1-oxi j ~C>
- [ 2 - (-ka r box i - feni! ) — 2 — h i cl r ο x i 1 - c t i 1 -p i r 1 d i n-d i 1 í t i um- sót állítunk elő a 2-(Ε-2-karboxi-eteni1)-3-(decil-oxi)-6-[2-(3-karboxi.-fenil)-2-hidroxi]-éti 1-píridin-dilítium-só előállítására az 1. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy az 1 —jód-dodekán helyett 6-(4-metoxi-fenil)-hexán-1-(4-toluolszulfonát)-ot (B(5) példa] alkalmazunk.
4(a) 3-(6-(4-Metoxi-fenil)-hexil-oxi]-6-metil-2-piridin-karboxaldehid
| 1JI_ | NMR (250 | MHz, CRC1 | 3 ) : Λ | 10,4 (s, | III, | CHO) | , 7, | 3 (s, 2H, | 4- | ||
| -pi | r i d i 1, 5 - | pir i d i 1 ) , | 7 , 0 5 | (cl | , 211, ári | 1) , | 6,8 | (d, | 2H, | ári 1) | f |
| 4 , 1 | (t, 211, | OCIÍ2) , 3 , | 3 m, | 3H | , och3), | 2 , 6 | (s f | 3H , | CIL | ϊ) , 2,6 | (t, |
| 211, | benzil), | 1. ,8-1,35 | (rri, | 811 , | a 11 fa s) ; | ||||||
| E 1 p | ma na 1 í z, 'i f- | ; - mim | NO : Ί | / 8 | H3O össze | Gkeo | 1 et | a 1 íí e | Ί a r | Ί : | |
| sza | m í t. o 1.1: | C E 7m | 3 / , | H , | 7 , 7 2 , | FT | ,25; | ||||
| k a p | 4-4- . | < ’ Ό . - I ') | 7 7 , | I í 7 | ’ . ( ·>L) t | N 7 | , 1 0 . | ||||
| MR | (CD: 32 7 | : (M Hl! . | |||||||||
| Άζ 1(b) | és ezt k | öve tő | pé | Idákban 1 | e j r t | . a k : | ; z c r i | nt, | , d e a | meq- | |
| tol | elő addak | famot. Has | z. n a 1 v | a a | ί 1 11 i u k e | 1 ő a | követ ke | z ö | veqyü- |
(b) 3-(6-(4-Metoxi-feni1) -hexil-oxi]-6-meti.l-2-piridin-
-amino-hidrazon 1 II-NMR (2 50 MHz, CDC13): 5 - 8,2 (s, III, CII-N), 7,15 (d, 211,
| aril), | 7 , 1 | (cl, | 1H, 5-piridil), 7,0 | (d, | , 1H, 4-piridil), 6,8 (d |
| 2H, ar | 11) , | 5 , 7 | (széles szinqulett, | 2H, | NH3), 3,95 (t, 2H, |
| OCI13 ) , | 3 t <“ í | (:L | 3H, Oi’íl 6) . 2,6 (s, | ML ( | 3H j , 2,6 (t, 2H, |
| benzi 1 | ) , 1 | ,8-1 | , 3 5 (m, 8H, ali fa s } . |
4(c) 4-(6-(4-Metoxi-fenil)-hexil-oxi]-7-metil-l, 2,3-triazolo[1,5-a]piridin l-H-NMR (250 MHz, CDC13): δ = 8,2 (s, 1H, CH-N) , 7,1 (d, 2H, aril), 6,8 (d, 2H, aril), 6,6 5 (d, III, 6-piridil), 6,4 (d, 1H,
5-piridil), 4,1 (t, 2H, OCH2), 3,8 (s, 3H, OCH3), 2,8 (s, 3H,
CH3), 2,63 (t, 2H, benzil), 1,90-1,35 (m, 8II, alifás).
4(d) l-(3-Jód-fenil)-2-{4-[6-(4-metoxi-fenil)-hexil-oxi]-1,2,3-triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-etán-l-ol
| 1II-NMR | (250 MHz, | CDC13) : | δ = 8 , | .2 (s, III, CH-N), 7,8 (s, | 1H, | ||||
| a r i 1 + · | Ί . | .6 + d . 1 | H , a r Z + | 7.37 | í rl . | 1 H , | aril). | 7 , 0 6 (Ι- | 1 H . |
| aril) , | 7, | .05 (d, | 2H, aril | ),6,8 | (cl, | 2H, | aril), | Ο, 65 (d, | 1H, 6- |
| -piri d+ | 1 ) | !, 6,4 ( | d„ 1H, 5 | - p i r i cl : | Z ) , | 5,4 | (X, III, | CH-O), 4 | ,1 (t, |
| 211, OCII | Z i | I, 3,8 ( | s, 3Π, 0 | cii3) , | ' ! ' | (dd , | ΊΗ, Py- | C'H ) , 3,5 | (dd, 1H |
| Py-CII' ) | t | 3,2 (d, | 1H, OH) | , 2,63 | (t, | 2H, | benz il) | , 1,90-1, | 3 5 (m, |
8H, alifás);
MS (CT): 572 (M + H).
4(e) 1-(3-Karboxi-metil-fenil)-2-(4-(6-(4-metoxi-fenil)-hexil-oxi]-1,2,3-triazolo[1,5-a]piridin-7-il}-etán-l-ol
| 1II-NMR | (250 MHz, CDC13) : 0' = 8,2 (s, III, CH-N), 8 | , 11 | (Ξ, 1H, | ||
| aril), | 7,95 | (d, III, aril), 7,6 | (d, III, aril), 7,4 | (t, | , 1H, |
| aril), | 7,1 | (d, 2 H, a r i1) , 6,8 | (d, 211, aril), 6,6 | (d, | III, 6- |
| - p i r ,i d | i 1 ) , | 6,3 fd, ΊΗ, a-piritl | cl), 5,5 (m, III, CH | -o) , | 4 1 1 + |
| 211, OCH2) , | 3,9 (s, 311, CO2CH3) | , 3,8 (s, 3H, OCH3) | , 3, | ,7 (dd, 1H |
Py-CII) , 3,5 (dd, III, Py-CII' ) , 3,2 (d, III, OH), 2,55 (t, 2H, benzil), 1,90-1,40 (m, 8H, alifás);
MS (Cl): 504 (M+H).
4(f) 3-[6-(4-Metoxi-fenil)-hexil-oxi]-2-(a,a-dibróm-metil)-6-[2-(3-karboxi-metil-fenil)-2-hidroxi]-etil-piridin ^-H-NMR (250 MHz, CDC13):
δ = 8,15 (s, 1H, aril), 7,9 (d, 1H, aril), 7,65 (d, 1H, aril) (t,
1H, aril),
7,1 (m, 4H,
33-piridil, 4-piridll, aril (d
2II, ar 1 1) , 5,3 (m, III,
CH
0), 4,1 (t, 2H,
OCH2), 3,95 (s,
3II,
CO2CH3),
3,9 (s, 1H,
M pir-CHJ,
H, bonz i 1) , '1 ,8 5- 1 (g) 3-[6-(4-Metoxi-feni1)-hexi1-oxi]-6-[2 -(3-karboxi-metil-
-fenil)-2-hidroxij-etil-2-pir idin-karboxaldehid 1H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ 10,4 (s, 1H, CHO), 8,1 (s, 1H, aril), 7,9 (d, 1H, aril), 7,65 (d, 1H, aril), 7,4 (t, 1H, aril), 7,35 (d, 1H, 3 ~pi r i d i 1 ) , 7,25 (d, 1H, 4-p.iridil), 7,1 (d, 2II, aril) , 6,8 (d, 2Π, aril) , 5,4 (m, III, CII-0) , 5,0 (d, 1H, OH), 4,41 (t, 211, 0CII2), 3,95 (s, 3H, CO2CH3), 3,8 (s, 3H, OCII3), 3,2 (in, 211, pir-CH2), 2,5 (t, 211, benzil), 1,90-1,40 (m,
811, alifás) ;
Mii (Cl) : 4 92 (M+H) .
4(h) 2-(F-2-Karboxj-metil-eteni
1)—3—Γ6—(4-metoxi-fenil)-hexil-oxi]-6-[2-(3-karboxi-metil-fenil)-2-hidroxi]
-etil-piridin i-H-NMR (250 MHz, CDCI3): δ = 8,07 (Ξ,
1H, aril),
Hz, 1H, olefin)) , 7,9 (d, 1H, aril) , 7,65 (d,
1H, aril, 7,4 (t, 1H, aril), 7,1 (m, 4H, 4-piridil,
5-piridi1, aril), 6,5 (d, J = 16 Hz, 1H, olefin), 6,8 (d, 2H, aril), 5,7 (d, 1H, OH),
5,2 (m, 1H, CH-O); 4,05 (tó 2H, OCH2), 3,9 (s, 3H, CO2CH3), 3,8 (ε, 3H, OCH3), 3,75 (s, 3H, CO2CH3), 3,15 (m, 2H, pír-CH2),
2,55 (t, 2H, benzil), 1,90-1,40 (m, 8H, alifás);
Elemanalízis a Ο32Η37ΝΟ7·9/8 II2O összegképlet alapján:
| számított: | C % | 6 7,68, | II % | - 6,97, | N % | = 2, | 47; |
| kapott: | c % | = 67,45, | H % | = 6,63, | N % | = 2, | 3 4 . |
| MS íCT) : 54 < | ; (M- | Hl) . |
4(i) 2-(Ε-2-Karboxi-eteni1)-3-(6-(4-metoxi-fenil)-hexil-oxi]-6-(2-(3-karboxi-fenil)-2-hidroxi]-etil-piridin-dilítium-só
| tól-NMR (2 50 | MHz , | CD3OD) : 5=8,05 (s, III, | aril), 7,8 | (d, | III, | |
| aril) , 7,7 5 | (d, J | = 16 | IIz , III, ol ef in) , 7 | ,35 (d, llf, | aril), | |
| 7,2 5 (t, III, | a r i 1 | tó 7,2 | (d, J = 16 Hz, 1H | , olefin), | 7,0 | (m, |
| 411, 4 - p i r i d i | 1 5 - | p í r i d i | 1, aril), 6,75 (d, | 2H, ar i 1) , | 5,1 | 5 (t, |
| III, CH-O) , 4 | ,o (t | , 211, | 0CI'i2), 3,7 tó, 3H, | 0Cli3) , 3,1 | (rn, | 211, |
| pir-CH2), 2, | tó (t- | 211, benzil), 1,80-1,35 | (τη, 811, alifás) | / |
FAB-MS: (ive) 524,4 (M-bi).
5. Példa
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását a következő példákban mutatjuk be.
Inhalációs készítmény
Az (I) általános képletű vegyületet 1-10 mg/ml mennyiségben feloldjuk izotóniás sóoldatban, és aeroszolos készülékbe helyezzük, amely a megfelelő mennyiségű hatóanyagot teszi szabaddá használat során.
Tabletták
Komponens Mennyiség Mennyiség tablettánként 10000 tablettára számítva
1. Hatóanyag
I (' !.') á Ita '1 á nos
| kepletű vegyület 1 | 4 0 | mg | 4 00 | g |
| 2. Búza | ||||
| keményítő | 2 0 | mg | 2 0 0 | g |
| 3. Alginsav | 20 | mg | 200 | g |
| 4. Ná tr i um-a1g i nát | 2 0 | mg | 200 | g |
| 5. Maqnéz ium-sztea rét | .1 . | , 3 mg | 73 | /j. |
| 1 0 1 | , 3 mg | 1 01 3 | g |
Λ tablettákat a következők szerint állítjuk elő:
1. lépes: Az 1., 2., 3. és 4. számú anyagokat megfelelő keverő berendezésben összekeverjük.
2. lépés: Az 1. lépésből származó keverékhez megfelelő mennyiségű vizet adunk részletekben óvatos keverés közben. A vízadagolást és a keverést addig folytatjuk, amíg a massza olyan konzisztenciájú lesz, hogy nedvesen granulálható.
3. lépés: A nedves masszát oszcilláló granuláló berendezésen való átvezetéssel granuláljuk 8 mesh (2,38 mm) méretű szűrőt vagy szitát használva.
4. lépés: A nedves granulátumokat szárítószekrényben (60 °C hőmérséklet) szárítjuk, míg szárazak lesznek.
5. lépes: A száraz granulátumokat az 5. számú anyaggal keverjük össze.
6. lépés: Az így kapott granulátumokat megfelelő tablettasajtoló berendezésen sajtoljuk.
| Kúpok | ||
| Komnonons | Menny i séq | Menny i scg |
| kuponként | 10000 kúpra | |
| számítva | ||
| 1 . (I) ált a1ános | ||
| képletű hatóanyag | 4 0,0 mg | 4 0 g |
| 2 . Po 1 i e t11én-g1i ko1 | ||
| 1 0 0 0 | 1350,0 mg | 13 50 g |
| 3 . Pol.réti 1 cn-q 1 iko 1 | ||
| 4 0 0 0 | ________4 5 0,0 mg _ | __4 50 g |
| 1340,0 mg | 1840 mg |
Eljárás:
1. lépés: A 2. és 3. komponenseket összeolvasztjuk és addig keverjük, míg egyenletes keveréket kapunk.
2. lépés: Λζ 1. komponenst feloldjuk az 1. lépésből származó olvadékban és a keveréket egyenletessé keverjük.
3. lépés: A 2. lépésből származó olvadt masszát kúp készítő formákba öntjük, lehűtjük, és a kúpokat a formákból kivesszük és csomagoljuk.
Claims (2)
- Szabadalmi igénypontok1. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik vagy oxidjaik - a képletbenT jelentése CO vagy CII(OII) ,I?. jelentése Cg-CgQ alifás csoport, helyettesítetlen vagy hnlynftnnított feni 1-Ci-Cin alifás csoport, ahol a helyettesített fcnLΊcsoport egy vagy több szubsztituenst tartalmaz a rövidszón 1áncú alkoxi-, rövi dszénláncú alkil-, trihalogcn-meti1-csoport és ha 1ogenatóm szubsztituensek közül., vagyR jelentése Cy-Cgg a 1 i f ás-O-csoport, vagyR jelentése helyettesítetlen vagy helyettesített fenil-Cj-CjQ al11ás-O-csoport, ahol a helyettesített fenilesöpört egy vagy több szubsztituenst tartalmaz a rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alk.il-, tri hal ogón-meti .1-csoport és halogénatom szubsztituensek közül,Rj jelentése -(Cj-Cg alifás csoport)Rg, ~(Cj-Cg alifás )-CIIO, — (Cy —Cg alifás) CII2OR7 , Rg , -CIIgOH vagy -CIIO képletű csoport,Ry és Ry jelentése egymástól függetlenül -COR4, ahol Rg jelentése -OH, gyógyászatilag elfogadható -ORg általános képletű észterképző csoport vagy -OX általános képletű csoport, ahol X jelentése gyógyászatilag elfogadható kation, vagy R4 jelentése -N(Rg)2 általános képletű csoport, ahol Rg jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alifás csoport, vagy4-10 szénatomos cikloalki 1-(CII2 ) n- általános képletű csoport, ahol n értéke 0-3, vagy a két Rg csoport 4-6 szénatomos gyűrűt alkot, vagy R2 jelentése N(A) (B) általános képletű csoport, ahol A jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és B jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1 - 6 szénatomos acil-csoport vagy -OO2Rg .általános képletű csoport, ahol Rg jelentése -CF3,
C 1 ’ -C.· alkilcsődőrt vactv 2οϊ ί)lesöpört e s R·/ je 1 ent ése h i dr 0gcna tom, C ] -C6 alkil- vagy Cg-CG a c ilesöpört. 2 . Az 1. igénypont szerint. i vegyület, , ahol Z jelentése CIT(OH). 3 . A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése Cg- C'20 a lif ás-O-csoport, R-] jelentése -(C-j-Cg alifás)Rg általános kép 1etű csoport.4. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése -Cgθ'] 5 alki l-O- csoport, Rí jelentése -CH-CIICOR5 általános képletű csoport, ahol a kottóskötésen levő szubsztituensek transz-állásüak és R2 jelentése -COOH vagy -NHSO2Rg általános képletű csoport.5. Ά 4. igénypont szerinti vegyület, amely 2-(E-2-karboxietenil)-3-(deci 1 oxi) 6 [2 - (3-karboxi-fenil)-2-hidroxi]-éti 1 -piridin vagy gyógyászatilag elfogadható sója.6. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése Cg-Cg^-alkil-O-csoport, Rg jelentése -(C3-C5 alifás)CH2OR7 általános képletű csoport, és R2 jelentése -COOII vagy -NHSO2R8 általános képletű csoport, amelyek meta-helyzetben helyezkednek • ·· « * ··« .• *♦ « • 4·· fc· « w·7. A 6. igénypont szerinti vegyület, amely 2-(Ε-3-hidroxi-propenil)-3-(decil-oxi)-6-[2-(3-karboxi-fenil)-2-hidroxi]-eti1-piridin vagy gyógyászatilag elfogadható sója.8. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-C^-C^Q alifás csoport, Rp jelentése -(Cp-C^ alifás)R3 általános képletű rcoprirt 6Pjnlpntó^p -í’OOll v.aav -NHSO-,Ro ál talános kén le csoport, amelyek méta- vagy paca -helyzetben helyezkednek el.9 . A 8. igenvpont szerinti vegyület, ahol R jelentése rövidszón i láncú alkoxi csoporttal helyettesített f eni l-C-j -C^...... a Ik i 1 -0-cí söpört. 10. A 9. igénypont szerinti vegyület, amely 2-(E-2karboxi-etenil) -3-(6-( 4-metoxi-fenil) -hexil-ox.i ] -6- (2-(3karboxi-fcn.il ) -2-hi.droxi ] -et i 1 -p i riclin vagy gyógyászatilag el fogadható sója.11. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol Rj jelentése -(C^-Ct- al.kil)C0R4 általános képletű csoport.12. A 11. igénypont szerinti vegyület, amely 2 -(2-karboxi-cti1)-3-(decil-oxi)-6-(2-(3-karbox i-feni1)-2-hidroxi]-etil-piridin vagy gyógyászatilag elfogadható sója.13. Λ 2. igénypont szerinti vegyület, ahol R2 para-helyzetű .14. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol T jelentéseCO.15. A 14. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése C^-Cpo alifás-O-csoport, R3 jelentése -(C3-C5 alifás)R3 vagy -(C3-C5 alifás)CH2OR7 általános képletű csoport, és R2 jelenté- se -COOII vagy -NIISC/Rg általános képletű csoport, amelyek métavagy para-helyzetben helyezkednek el.16. A 15. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése c8~c15 alkil-O-csoport, R-j jelentése -CH^CHCOR4 általános képletű csoport, ahol a kettőskötésen lévő szubsztituensek cisz- vagy transz-állásúak és R2 jelentése -COOII.17. λ 14. iaénvpont szerinti vegyület, ahol R jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen feni1-C^-C^q alifás-Ocsoport, Rj jelentése -(Ο’η-Cg alifás)R2 vagy -(C^-Cg alifás)CIIpOIv; általános képJetű csoport, és R2 jelentése -COOII vagy -NH8O2Rg általános képletű csoport, amelyek méta- vagy parahelyzotűek.18. A 18. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése C-]-C2o alifás-O-csoport, Rj jelentése -(C-^-Cg alifás) Rj általános képletű csoport.19. Λ 19. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése -Cji-C-j g-alki.l-O-csoport, Rj jelentése -CU=CIICOR általános képletű csoport, ahol a kettőskötésen lévő szubsztituensek transz-állásúak és R2 jelentése -COOH vagy -NIISO2Rg általános képletű csoport.20. Gyógyászati készítmény, amely tartalmaz gyógyászati1ag elfogadható hordozóanyagot vagy hígítószert, és egy 1. igénypont szerinti vegyületet.21. A 18. igénypont szerinti gyógyászati készítmény inhalálással, parenterális, orális vagy topikus adagolással alkalmazható formában.22. A 19. igénypont szerinti készítmény, ahol T jelentéseCII (OH) .23. A 19. igénypont szerinti készítmény, ahol T jelentése CO. - 2.4. Eljárás a tüdő olyan megbetegedéseinek a kezelésére, amelyekben a leukotriének szerepet játszanak, azzal jellemezve, hogy <i betegnek az 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyisécfét adagoljuk önmagában vagy gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal együtt.22. Eljárás nem a tüdővel kapcsolatos megbetegedések kezelésére, amelyekben a leukotriének szerepet játszanak, azzal jellemezve, hogy a betegnek az 1. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk önmagában vagy gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal együtt.A méghataImazott:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53438890A | 1990-06-07 | 1990-06-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9203866D0 HU9203866D0 (en) | 1993-03-29 |
| HUT64748A true HUT64748A (en) | 1994-02-28 |
Family
ID=24129833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9203866A HUT64748A (en) | 1990-06-07 | 1991-05-15 | Method for producing benzoic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing said compounds |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0532550A1 (hu) |
| JP (1) | JPH05507475A (hu) |
| KR (1) | KR930700445A (hu) |
| CN (1) | CN1058016A (hu) |
| AU (1) | AU7901791A (hu) |
| CA (1) | CA2083958A1 (hu) |
| FI (1) | FI925544A0 (hu) |
| HU (1) | HUT64748A (hu) |
| IE (2) | IE911913A1 (hu) |
| IL (1) | IL98388A0 (hu) |
| MA (1) | MA22196A1 (hu) |
| MX (1) | MX26142A (hu) |
| PL (1) | PL290586A1 (hu) |
| PT (1) | PT97912A (hu) |
| WO (1) | WO1991018880A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA914323B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993022285A1 (en) * | 1992-05-01 | 1993-11-11 | Smithkline Beecham Corporation | Leukotriene antagonists |
| IL106156A0 (en) * | 1992-06-30 | 1993-10-20 | Smithkline Beecham Corp | Pyridinyl compounds |
| EP0675718A1 (en) * | 1992-12-23 | 1995-10-11 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted pyridyl compounds useful as leukotriene antagonists |
| JPH09506367A (ja) * | 1993-12-08 | 1997-06-24 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 化合物 |
| JP2866202B2 (ja) * | 1994-04-13 | 1999-03-08 | エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 置換ピリジンロイコトリエンｂ▲下４▼拮抗物質 |
| JP4170765B2 (ja) * | 2001-03-27 | 2008-10-22 | 明治製菓株式会社 | 膨化スナックの製造方法及びその製造装置 |
| CA2536918A1 (en) | 2003-08-26 | 2005-03-03 | Leland Shapiro | Compositions of, and methods for, alpha-1 antitrypsin fc fusion molecules |
| US8093253B2 (en) | 2008-03-06 | 2012-01-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Leukotriene B4 inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4563446A (en) * | 1983-07-27 | 1986-01-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thromboxane synthetase inhibiting 3-(1-alkenyl) pyridines |
| GB8505285D0 (en) * | 1985-03-01 | 1985-04-03 | Beecham Group Plc | Compounds |
-
1991
- 1991-05-15 KR KR1019920703090A patent/KR930700445A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-05-15 CA CA002083958A patent/CA2083958A1/en not_active Abandoned
- 1991-05-15 EP EP91909997A patent/EP0532550A1/en not_active Withdrawn
- 1991-05-15 HU HU9203866A patent/HUT64748A/hu unknown
- 1991-05-15 AU AU79017/91A patent/AU7901791A/en not_active Abandoned
- 1991-05-15 JP JP91509448A patent/JPH05507475A/ja active Pending
- 1991-05-15 WO PCT/US1991/003399 patent/WO1991018880A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-06-03 MA MA22442A patent/MA22196A1/fr unknown
- 1991-06-05 IL IL98388A patent/IL98388A0/xx unknown
- 1991-06-05 IE IE191391A patent/IE911913A1/en unknown
- 1991-06-05 IE IE191291A patent/IE911912A1/en unknown
- 1991-06-06 MX MX2614291A patent/MX26142A/es unknown
- 1991-06-06 ZA ZA914323A patent/ZA914323B/xx unknown
- 1991-06-07 CN CN91104564A patent/CN1058016A/zh active Pending
- 1991-06-07 PT PT97912A patent/PT97912A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-06-07 PL PL29058691A patent/PL290586A1/xx unknown
-
1992
- 1992-12-07 FI FI925544A patent/FI925544A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1991018880A1 (en) | 1991-12-12 |
| IL98388A0 (en) | 1992-07-15 |
| FI925544A (fi) | 1992-12-07 |
| IE911912A1 (en) | 1991-12-18 |
| AU7901791A (en) | 1991-12-31 |
| PL290586A1 (en) | 1992-04-06 |
| CA2083958A1 (en) | 1991-12-08 |
| JPH05507475A (ja) | 1993-10-28 |
| HU9203866D0 (en) | 1993-03-29 |
| MA22196A1 (fr) | 1992-04-01 |
| PT97912A (pt) | 1992-03-31 |
| EP0532550A1 (en) | 1993-03-24 |
| MX26142A (es) | 1994-02-28 |
| FI925544A0 (fi) | 1992-12-07 |
| IE911913A1 (en) | 1991-12-18 |
| CN1058016A (zh) | 1992-01-22 |
| KR930700445A (ko) | 1993-03-15 |
| ZA914323B (en) | 1992-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2353618C2 (ru) | Замещенные амиды бензойной кислоты и их содержащий фармацевтический препарат | |
| JP2690006B2 (ja) | 糖尿病及び肥満の治療のための選択的β３作働薬としての置換フェニルスルホンアミド | |
| JP2021500330A (ja) | Ｐａｄ阻害剤としてのイミダゾ−ピリジン化合物 | |
| KR20170040805A (ko) | 히스톤 데메틸라제를 억제하기 위한 화합물 및 방법 | |
| KR20020032537A (ko) | 카복실산 아미드, 이를 함유하는 약제, 이의 용도 및 이의제조방법 | |
| JP2001521504A (ja) | メタロプロテイナーゼ阻害薬、それらを含有する薬剤組成物および薬剤としてのそれらの使用 | |
| JPH11508576A (ja) | 化合物およびこれを含有する医薬組成物 | |
| AU606621B2 (en) | Azaindole and indolizine derivatives, processes for their production and their use as pharmaceuticals | |
| JP2002520317A (ja) | ２−アミノピリジン誘導体、その医薬としての使用及びそれを含有する医薬組成物 | |
| HUT64748A (en) | Method for producing benzoic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing said compounds | |
| HUT64747A (en) | Process for producing benzoic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them | |
| WO2008025526A1 (en) | Indole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents | |
| JP3655551B2 (ja) | 基質メタロプロテイナーゼの阻害剤としてのピリミジン−２，４，６−トリオン類 | |
| CA2819106C (en) | Kat ii inhibitors | |
| DD206376A5 (de) | Verfahren zur herstellung von benzofuranonen | |
| EP3057949B1 (en) | Secondary alcohol quinolinyl modulators of ror gamma t | |
| CA2837529C (en) | Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor | |
| JP7370032B2 (ja) | Ｐａｒｒ阻害剤としてのキナゾリン―２．４―ジオン誘導体 | |
| HUT56340A (en) | Process for producing tetrahydronaphthalene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JPH0512336B2 (hu) | ||
| EP0532634A1 (en) | Phthalamic acids and their isomers for treating leukotriene-related diseases | |
| AU7982591A (en) | Amide linked pyridyle-benzoic acid derivatives for treating leukotriene-related diseases | |
| WO1999002527A1 (fr) | Derives de naphthyridine | |
| JPH02275846A (ja) | カルボン酸誘導体 | |
| EP0162217A1 (de) | 1,2,4-Triazacycloalkadienderivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |