HUT64334A - Process for producing benzodioxane derivatives and pharmaceutical preparatives containing them - Google Patents

Process for producing benzodioxane derivatives and pharmaceutical preparatives containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT64334A
HUT64334A HU9202698A HU9202698A HUT64334A HU T64334 A HUT64334 A HU T64334A HU 9202698 A HU9202698 A HU 9202698A HU 9202698 A HU9202698 A HU 9202698A HU T64334 A HUT64334 A HU T64334A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
benzodioxane
formula
piperazino
butyl
compound
Prior art date
Application number
HU9202698A
Other languages
English (en)
Inventor
Henning Boettcher
Christoph Seyfried
Hartmut Greiner
Gerd Bartoszyk
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HUT64334A publication Critical patent/HUT64334A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
A találmány (I) általános képletű 1,4-benzo-dioxán-származékokra és ezek sóira vonatkozik, ahol
B szubsztituálatlan vagy CN-, -CO-R1, -CnH2n-R1, Hal, OH-, 0A-, -O-C-^n-COR1 vagy -NHR2-csoporttal egyszeresen helyettesített indol-3-il- vagy benzimidazol-l-il-csoportot,
R1 0H-, OA-, NH2, NHA-, -NA2, -ΝΗ-3-kinuklidinil-, NH-CH23-piridinil-, ΝΗ-1-piperazinil- vagy NH-4-(N',N”-dikarbetoxi-pirazolidinil)-csoportot,
R2 hidrogénatomot, A, -CO-A, -CO-Ar, -CO-NH2, -CO-NHA, -CO-NH2, -SO2-Ar vagy -SO2A csoportot,
Q θηΗ2η csoportot, ahol n jelentése 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6,
A 1-6 szénatomos alkilcsoportot,
Ar szubsztituálatlan vagy A-, Hal, CN-, OH- és/vagy
-0A csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoportot és
Hal fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.
A találmány célkitűzése az volt, hogy gyógyszerek előállítására alkalmas vegyületeket találjunk fel.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és ezek farmakológiailag elfogadható savaddíciós sói értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen a központi idegrendszerre gyakorolnak hatást, mindenekelőtt szerotonin-agonista- és -antagonista-hatást mutatnak. Atriciált szerotonin-ligandoknak a hippokampális re·· *··· ·· b
ceptorokhoz való kötődését gátolják [Cossery és munkatársai, European J. Pharmacol. 140, (1987), 143-155]. Ezen ©OPAtúlmenően a sztriátum akkumulációjában és az N. rapha 5-HTP akkumulációjában lépnek fel változások [Seyfried. és munkatársai, European J. Pharmacol. 160 (1989), 31-34]. Továbbá fájdalomcsillapító és vérnyomáscsökkentő hatások is mutatkoznak; így katéterezett spontán hipertóniás patkányoknál ébrenlét! állapotban [SHR törzs (Okamoto) NIH-MO-CHB-Kisslegg; összehasonlító módszer Weeks és Jones, Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med., 104, (1960), 646-648] a közvetlenül mért vérnyomás a vegyületek perorális adagolása után csökken. Ugyancsak alkalmazhatóak agyi infarktus-események (Apoplexia cerebri), így gutaütés és agyi isémiák következményeinek megelőzésére is.
Fentiek értelmében az (I) általános képletű vegyületek és ezek fiziológiailag elfogadható sói gyógyszerhatóanyagként alkalmazhatóak anxiolitikumként, antidepresszívumként, neuroleptikumként és/vagy vérnyomáscsökkentőként, továbbá gutaütés után az agy védelmére illetve az Alzheimer-kór megelőzésére, de köztitemjrékként más gyógyászati hatóanyagok előállítására is.
A találmány tárgyai az (I) általános képletű 1,4-benzo-dioxán-származékok, valamint ezek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói. Az A csoport 1, 2, 3, 4, 5, vagy 6 szénatomos, kiváltképpen 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metil továbbá etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, vagy terc-butil-csoportot jelent. OA előnyösen metoxi-, továbbá etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxi-csoportot is jelent. NHA előnyösen metilamino-, továbbá etilamino-, n-propilamino-, izopropilamino-, n-butilamino-, izobutilamino-, szek-butilam8ino- vág terc-butilamino-csoportot jelent. NA2 előnyösen dimetilamino-, továbbá Ν-etil-N-metil-amino-, dietilamino-, di-n-propilamino-, diizopropilamino- vagy di-n-butilamino-csoportot jelent.
Hasonló -CO-NHA jelentése előnyösen N-metil-karbamoil- vagy N-etil-karbamoil-csoport; -CO-NA2 előnyösen N,N-dietil-karbamoil-csoportot és -SO2A előnyösen metilszulfonil-csoportot jelent.
Az Ar előnyösen helyettesítetlen fenilcsoportot jelent, de egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsopoft is lehet. A kétszeresen helyettesített fenilcsoport esetében a szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek. A fenilcsoportok előnyös szubsztituensei a fluor-, klóratom, metoxi-yciano-, CF3- vagy metilcsoportok. Helyettesített fenilcsoportok esetében a szubsztituensek orto-, méta- és/vagy para-helyzetben, kétszeresen helyettesített fenilcsoportok esetében előnyösen orto- és para-helyzetben vannak. Közelebbről Ar előnyösen fenil-, ο-, m- vagy p-metoxi-fenil-, ο-, m- vagy p-metil-fenil-, ο-, m- vagy p-ciano-fenil- vagy 2,4-dimetoxi-fenilcsoport, de lehet ο-, mvagy p-etoxi-fenil-, ο-, m- vagy p-bróm-fenil-, 2,3-, 2,5-,
2,6-, 3,4- vagy 3,5-dimetoxi-fenil-, 2,3- vagy 3,4-metilidéndioxi-fenilcsoport is.
B szubsztituálatlan vagy a fent megadott szubsztituensekkel egyszeresen helyettesített indol-3-il- vagy benzimidazol-l-il-csoportot jelent. Előnyösen csoportok előnyösen az 5-helyzetben, továbbá a 4-, 6- vagy 7-helyzetben szubsztituáltak. Az indol-3-il-csoport szubsztituensei előnyösen -co2ch3, -co2h, -cn, -conh2, -ch2oh, h2n-co-nh-, CH3-SO2-NH- és CHg-CO-NH-csoportok, ezek mellett 0H-, metoxi-, etoxi-, amino- vagy NHA-csoportok is, haol A előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent.
A benzimidazolil-l-csoport előnyösen szubsztituálatlan, amennyiben helyettesített, különösen előnyösek azok a szubsztituensek, amelyeket az indol-3-il-csoport esetében már megadtunk.
értéke lehet 1, 2, 3,
4, 5 vagy 6, előnyösen 1, 2 vagy 4.
jelentése előnyösen
-(0Η2)4-, továbbá
-CH2-,
-(ch2)2vagy -(CH2)3~ csoport.
Rl előnyösen 0H-, metoxi- vagy NH2-csoport, előnyös továbbá az etoxi-, -NH-CH3 vagy -N(CH3)2-csoport.
továbbá
-CO-NH-CH3 vagy -CO-N(CH3)2 csoport, de lehet -CO-fenil vagy -S02-metil-csoport is.
Ennek megfelelően a találmány tárgyát különösen azok az (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyekben a megadott csoportok legalább egyike az előzőekben említett előnyös jelentésű csoport. A vegyületek egyes előnyös csoportjait az Ia-tól Ij-ig terjedő részképletekkel fejezhetjük ki, amelyek az (I) általános képletnek felelnek meg és amelyekben a közelebbről meg nem jelölt részek és paraméterek az (I) általános képletben megadott jelentéssel rendelkeznek és ahol
Ia-ban B 5-helyzetben -CO-Rj-csoporttal helyettesített indol-3-il-csoportot jelent;
Ib-ben B 5-helyzetben NHR2~csoporttal helyettesített indol-3-il-csoportot jelent;
Ic-ben B 5-helyzetben COOH-csoporttal helyettesített indol-3-il-csoportot jelent;
Id-ben B 5-helyzetben COOCHg-csoporttal helyettesített indol-3-il-csoportot jelent;
Ie-ben B 5-helyzetben CONH2-csoporttal helyettesített indol-3-il-csoportot jelent;
If-ben B 5-helyzetben CN-csoporttal helyettesített indol-3-il-csoportot jelent;
Ig-ben B 5-helyzetben CI^OH-csoporttal helyettesített indol-3-il-csoportot jelent;
Ih-ban B 5-helyzetben OA-csoporttal helyettesített indol-3-il-csoportot jelent;
Ii-ben B nem helyettesített benzimidazol-l-il-csoportot jelent;
Ij-ben B 5-helyzetben CO-Ri-csoporttal helyettesi1 » .: .·· ί .·· • I *« · ·
- Ί tett benzimidazol-l-il-csoportot jelent.
Különösen előnyösek az Ik, valamint az lak-tói Iik-ig jelölt vegyületek, amelyek az (I) , valamint az Ia-Ij részképleteknek felelnek meg azzal a megkötéssel, hogy
Q -(CH2)4-csoportot jelent.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására vonatkozik, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a (II) általános képletben
X1 jelentése X vagy NH2-csoport, és
X jelentése klór-, bróm-, jódatom vagy hidroxicsoport vagy annak reakcióképes származéka
B és Q a fentebb megadott jelentéssel bírnak egy (III) általános képletű vegyülettel, mely képletében
X2 és X3 azonosak vagy eltérőek lehetnek és χ!=ΝΗ2 esetében mindig X jelű csoportot, más esetben együttesen NH-csoportot jelent reagáltatunk;
vagy egy (IV) általános képletű vegyületet, mely képletében
X, Q és B a fentebb megadott jelentésekkel bírnak, az (V) képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy egy, az (I) általános képletnek megfelelő, az 1,4-benzo-dioxán-csoport helyett azonban adott esetben mindkét hidroxilcsoportban aktivált 3,4-dihidroxi-fenilcsoportot tartalmazó vegyületet etándiollal vagy annak reakcióképes származékával reagáltatunk (I) általános képletű vegyületté, vagy egy, az (I) általános képletnek megfelelő, de egy vagy több hidrogénatom helyett egy vagy több redukálható csoportot tartalmazó és/vagy egy vagy több pótlólagos C-C és/vagy C-N kötést tartalmazó vegyületek redukáló anyaggal kezelünk, vagy egy, az (I) általános képletnek megfelelő, de egy vagy több hidrogénatom helyett egy vagy több szolvatálható csoportot tartalmazó vegyületet szolvatáló anyaggal kezelünk, és/vagy adott esetben egy OA-csoportot OH-csoport képzése közben felhasítunk és/vagy egy B csoportot másik B csoporttá átalakítunk és/vagy egy kapott (I) általános képletű bázist vagy savat savval vagy bázissal való kezeléssel a megfelelő sókká alakítunk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása egyébként önmagában ismert módszerekkel történik, ahogyan azt a szakirodalomban (pl. a standard kiadványokban mint a Houben-Weyl, A szerves kémia módszerei, Georg Thieme Kiadó, Stuttgart; a Szerves kémiai reakciók, John Wiley és Sons Inc., New York; DE-OS 3342 632) leírták, éspedig olyan reakciókörülmények között, ahogyan azt a nevezett átalakításokra nézve ismertették és alkalmazták. Emellett lehet más^ önmagában ismert e helyen közelebbről nem ismertetett variánsokat is alkalmazni.
Az igényelt eljáráshoz a kiindulási anyagokat kíván ság szerint lehet in situ is képezni oly módon, hogy azokat a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal továbbalakítjuk (I) általános képletű vegyületekké.
A (II) általános képletű 1,4-benzo-dioxán-származékok esetében χΐ jelentése előnyösen X; ennek megfelelően a (III) általános képletű vegyületekben X2 és X3 jelentése együttesen NH-csoport. Az X csoport előnyösen klór- vagy brómatom; de jelentése lehet I, hidroxilcsoport vagy annak reakcióképes származéka is, különösképpen 1-6 szénatomos alkilszulfoniloxicsoport (pl. metán-szulfoniloxi-csoport), vagy egy 6-10 szénatomos arilszulfoniloxicsoport, p-toluolszulfoniloxi-, 1- vagy 2-naftalin-szulfoniloxi-csoport).
Ennek megfelelően az (I) általános képletű 1,4-benzo-dioxán-származékok főleg a B-Q-Cl vagy a B-Q-Br általá nos képletű származékokból 6-piperazino-l,4-benzo-dioxánnal (III) általános képlet, ahol X2 és X3 együttesen NH-csoportot jelentenek; a^alábbiakban (Illa) általános képletként jelölve) állíthatók elő.
A (II) és különösen a (III) általános képletű vegyületek részben ismertek; a nem ismert (II) és (III) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok az ismert származékokkal azonos módon.
A B-Q-OH általános képletű primer alkoholok előállíthatok például a megfelelő karbonsavak vagy ezek észtereinek redukálásával. Tionilkloriddal, hidrogénbromiddal, foszfortribromiddal vagy hasonló halogénszármazékokkal tör*-·»
- 10 ténő kezeléssel a B-Q-Hal általános képletű vegyületek megfelelő halogénszármazéka keletkezik. A megfelelő szulfoniloxi-származékokat a B-Q-OH általános képletű alkoholokból a megfelelő szulfonilsavkloridokkal történő reagáltatással állíthatjuk elő.
A B-Q-i általános képletű jódszármazékok például káliumjodidos kezeléssel a megfelelő p-toluolszulfonsav-észterekből nyerhetők. A B-Q-NH2 általános képletű aminok például a megfelelő halogenidekből ftálimidkáliummal vagy a megfelelő nitrilek redukálásával állíthatók elő.
A (Illa) képletű piperazin-származékot például di-(2-klóretil)-amin és 6-amino-l,4-benzo-dioxán reakciójával állíthatjuk elő. (III) általános képletű vegyületek (X2 és X3 = mindenkor X) állíthatók elő például 6-os helyzetben -NH(CH2CO2A)2-csoportot tartalmazó 1,4-benzodioxánokból redukálással, 6-os helyzetben -N(CH2-CH2-OH)2~csoportot tartalmazó 1,4-benzo-dioxán származékok keletkeznek és adott esetben ezt követően további átalakítás végezhető tionilkloriddal illetve foszfortribromiddal.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatása olyan módszerekkel történik, amelyek az aminok alkilezésére a szakirodalomból ismerretes. A komponenseket oldószer nélkül összeolvaszthatjuk, adott esetben zárt csőben vagy autoklávban. De lehet a vegyületeket közömbös oldószerekben is reagáltatni. A következő oldószerek alkalmazhatók például: szénhidrogének, mint a benzol, toluol, xilol; ke» ·
- 11 tonok, így aceton, butanon; alkoholok, mint metanol, etanol, izopropanol, n-butanol; éter, így dioxán vagy tetrahidrofurán (THF); amidok, így dimetilformamid (DMF) vagy N-metil-pirrolidon; nitrileK, így acetonitril, adott esetben ezen oldószerek elegyét agy vizes keverékét alkalmazzuk. Előnyös, ha savmegkötő anyagokat adagolunk, például alkálivagy alkáliföldfém-hidroxidokat, -karbonátokat vagy -hidrogénkarbonátokat, vagy gyenge savaknak alkáli- vagy alkáliföldfémekkel, előnyösen káliummal, nátriummal vagy kalciummal képzett sóit, vagy adagolhatunk szerves bázist, így trietilamint, piridint vagy kinolint, vagy a B-Q-NH2 amin komponenst adagoljuk feleslegben, illetve előnyösen alkalmazható a (Illa) általános képletű piperazin származék feleslege is. Az alkalmazott reakciókörülményektől függően a reakcióidő néhány perctől 14 napig terjedhet, a reakcióhőmérséklet mintegy 0 °C és 150 °C között van, általában 20 °C és 130 °C között.
(I) általános képletű vegyület állítható elő még úgy, hogy egy (IV) általános képletű B-Q-N(CH2-CH2-X)2 vegyületet (V) általános képletű 6-amino-l,4-benzodioxánnal reagáltatuk.
A (IV) általános képletű vegyületek részben ismertek; a nem ismert vegyületeket könnyen elő lehet állítani B-Q-NH2 vegyület és 1,2-dihalogén-etán reakciójával, ahol a halogén előnyösen klór- vagy brómatom. Éppígy lehetséges (IV) típusú vegyületeket előállítani B-Q-Cl, B-Q-Br vagy B12
-Q-J és NH-(CH2~CH2-X)2 képletu aminok reakciójával.
Az (V) általános képletu primer aminok például előállíthatok anilinból különböző önmagában ismert, az aromás gyűrűn történő elektrofil szubsztitúcióval. Lehetséges továbbá megfelelően helyettesített nitro-származékokat redukálással (V) általános képletü aminokká alakítani.
A (IV) és (V) általános képletü vegyületek reagáltatása olyan módszerekkel történik, amelyek a szakirodalomból az aminok előállítására ismeretesek. A komponenseket közvetlenül oldószer nélkül olvaszthatjuk össze adott esetben zárt csőben vagy autoklávban légköri nyomáson vagy emelt nyomás alatt, miközben a nyomás növelésére inért gázt, például nitrogént vezetünk a rendszerbe. Lehetséges azonban a vegyületeket közömbös oldószerben is reagáltatni. A (II) és (III) vegyületek reagáltatása során oldószerként az előbbiekben megnevezettek alkalmasak. Előnyös, ha savmegkötő anyagokat is adagolunk az elegybe. Ugyanazok a bázisok kerülhetnek szóba, amelyeket a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatásának részletezések az előbbiekben leírtunk.
Az optimális reakcióidő a választott reakciókörülményektől függően néhány perctől 14 napig tarthat, a reakcióhőmérséklet mintegy 0 °C és 150 °C, szokásosan 20 °C és 130 °C között van.
Egy további lehetőség az (I) általános képletü vegyületek előállítására abban van, hogy az 1,4-benzo-dioxán13
-csoport helyett 3,4-dihidroxi-fenil-csoportot tartalmazó előterméket etándiollal reagáltatunk. Ennek a módszernek a különböző változatai különösen előnyösek, ahol a reakció-partner hidroxi-csoportjai önmagában ismert módon aktiváltak.
(I) általános képletű vegyületeket lehetséges továbbá előállítani úgy, hogy hidrogénatomok helyett egy vagy több redukálható csoportot és/vagy egy vagy több kiegészítő C-C és/vagy C-N kötést tartalmazó előterméket redukálószerrel kezelünk előnyösen -80 °C és +250 °C közötti hőmérsékleten, legalább egy közömbös oldószer jelenlétében.
Redukálható (hidrogénnel helyettesíthető) csoportok különösképpen a karbonil-, hidroxil-, arilszulfoniloxi(például p-toluol-szulfoniloxi-), N-benzol-szulfonil-, N-benzil- vagy O-benzil-csoportok oxigénatomjai.
A fentiekben említett csoportok vagy járulékos kötések közül egyet vagy egymás mellett kettőt vagy többet tartalmazó származékokat (I) általános képletű vegyületté redukálhatjuk. Emellett egyidejűleg a kiindulási anyagban lévő B csoport szubsztituenseit is redukálni lehet. Erre a célra előnyösen nascens hidrogént vagy komplex fémhidrideket alkalmazunk, továbbá a Wolff-Kishner-féle redukciót, vagy hidrogéngázzal végzett redukálást fémkatalizátor jelenlétében .
A redukáláshoz előnyös kiindulási vegyületek a (VI) általános képletnek megfelelő származékok, mely képletben
- 14 B' jelentése indol-3-il-csoport, amely adott esetben az 1-helyzetben aril-szulfonil- vagy benzil-csoporttal helyettesített vagy szubsztituálatlan benzimidazol-l-il-csoportnak felel meg és
L jelentése Q vagy a Q csoportnak megfelelő lánc, amelyben azonban egy vagy több -CH2-csoport karbonil-csoporttal és/vagy egy vagy több hidrogénatom klórral, brómmal, fluorral, SH- vagy OH-csoporttal helyettesített azzal a megkötéssel, hogy egyidejűleg B' jelentése B és L jelentése Q nem lehet.
A (VI) általános képletű vegyületben L előnyös jelentése az alábbi:
-COCO-, -COCH2CO-, -CO-(CH2)2-C0-, -CO-(CH2)3-CO-, -C0-(CH2)n_2-C0-, [részletesen -COCO-, -COCH2CO-, -C0-(CH2)2-C0-, -C0-(CH2)3-CO], -(CH2)n.f-CO-, [részletesen -CH2-CO-, CH2CH2-C0-, -(CH2)3-CO- vagy -(CH2)4-CO-], továbbá például -CO-CH2CH2-, -CO-(CH2)3-, -CH2-CO-CH2CH2-, -CH2CH2-CO-CH2-, -CO-(CH2)4-, -CH2-CO-(CH2)3-, -CH2CH2-CO-CH2CH2- vagy -(CH2)3-CO-CH2-.
A (VI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például 6-piperazino-benzo-l,4-dioxán és (VII) általános képletű vegyület reagáltatásával - a (VII) általános képletben B', L és χί jelentése az előzőekben megadott, olyan feltételek között, amelyeket a (II) általános képletű vegyület és a (III) általános képletű vegyület reagáltatására az előzőekben már megadtunk.
Amennyiben redukáló anyagként nascens hidrogént alkalmazunk, az előállításához például gyenge savakkal vagy bázisokkal kezelt fémeket használhatunk. így például alkalmazhatjuk cink és alkáli-lúgok keverékét, vagy vasat ecetsavval. Alkalmas továbbá erre a célra a nátrium vagy egy másik alkálifém is alkoholban, például etanolban, izopropanolban, butanolban, amil- vagy izoamilalkoholban vagy fenolban. Előállíthatuk nascens hidrogént nátrium- vagy alumíniumamalgámmal vizes-alkoholos vagy vizes oldatban is. Az átalakítást végezhetjük heterogén fázisban is, amikor célszerűen vizes és benzolos vagy toluolos fázist alkalmazunk.
Különösképpen előnyösen alkalmazhatunk továbbá redulálószerként komplex fémhidrideket, mint a L1AIH4, NaBH4, diizobutilalumíniumhidrid vagy NaAl(OCH2CH2OCH3)2¾, valamint diborán, kívánt esetben katalizátorok, például BF3, AICI3 vagy LiBr hozzáadásával. Ebben az esetben oldószerként különösen alkalmasnak bizonyulnak az éterek, például dietil-éter, di-n-butiléter, tetrahidrofurán, dioxán, diglim vagy az 1,2-dimetoxi-etán, valamint szénhidrogének, például a benzol. A nátriumborohidrides redukáláshoz oldószerként elsősorban alkoholokat alkalmazhatunk, így metanolt vagy etanolt, továbbá vizet vagy vizes alkoholokat.
Ezen módszerek alkalmazásakor a redukálást előnyösen -80 °C és +150 °C között, különösképpen 0 °C és 100 °C kö16 zött végezzük.
A -CO-csoportokat különösen előnyösen redukálhatjuk CH2-csoportokká savamidokban [például (VI) általános képlet szerinti vegyületekben, ahol L -(CH2)n_i-CO-csoportot jelent] , lítiumalumíniumhidrid tetrahidrofurános oldatában mintegy 0 °C és 66 °C közötti hőmérsékleten. Emellett így az indol-gyűrű 1-es helyzetében lévő aril-szulfonil-védőcsoport egyidejűleg lehasítható. Az N-benzoil-csoportokat nátriummal folyékony ammóniában távolíthatjuk.
Egy vagy több karbonil-csoportot redukálhatunk továbbá CH2-csoportokká Wolff-Kishner módszerével is, például vízmentes hidrazin abszolút alkoholos oldatában nyomás alatt mintegy 150 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten. Katalizátorként előnyösen nátriumalkoholátot alkalmazunk. A redukálást Huang-Minlon módszerével is variálhatjuk, amikor az átalakítást vízzel elegyedő, magas forráspontú oldószerrel, így dietilénglikollal vagy trietilénglikollal alkáli-, például nátriumhidroxid jelenlétében végezzük. A reakcióelegyet általában 3-4 órán át forraljuk. Végül a vizet ledesztilláljuk és a keletkező hidrazont mintegy 200 °C-ig terjedő hőmérsékleten elbontjuk. A Wolff-Kishner redukciót végezhetjük szobahőmérsékleten is, hidrazinnal dimetil-szulfoxidban. Ezen túlmenően bizonyos redukálásokat hidrogéngázzal is kivitelezhetünk átmeneti fémek katalitikus hatására, például Raney-nikkel vagy palládium jelenlétében. Ilyen módon klórt, bromot, jodot, SH- vagy meghatározott »♦ «· ·* * * · ♦ · · · • 9 ·9 esetekben hidroxil-csoportokat is hidrogénatomokra cserélhetünk. Ugyanígy alakíthatunk át nitro-csoportokat katalitikus hidrogénezéssel palládium-katalizátorral és hidrogéngázzal metanolban vagy tetrahidrofuránban amino-csoportokká.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek egy vagy több hidrogénatom helyett egy vagy több szolvatálható csoportot tartalmaznak (I) általános képletű vegyületekké szolvatáljuk,különösképpen hidrolizálhatjuk.
A szolvatálás kiindulási anyagait előállíthatjuk például (Illa) vegyületek olyan (II) általános képletű (X1 = X) vegyületekkel kivitelezett reakciójával, melyekben egy vagy több hidrogénatom helyett egy vagy több szolvatálható csoport van. így különösen az (I) általános képletnek megfelelő, de az indol-csoport 1-es helyzetében legfeljebb 10 szénatomos acil-csoportot, előnyösen alkanoil-, alkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-, így metán-, benzú.- vagy p-toluol-szulfonil-csoportot tartalmazó 1-acil-indol származékokat, például savas, előnyösebben semleges vagy lúgos közegben 0 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten a megfelelő, az indol-gyűrű 1-es helyzetében nem helyettesített indolszármazékokká hidrolizálhatjuk. Bázisként célszerűen nátrium-, kálium- vagy kalciumhidroxidot, nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy ammóniát használunk. Oldószerként előnyösen vizet választunk; alacsony' szénatom-számú alkoholokat, így metanolt, etanolt; étert, így tetrahidrofuránt, dioxánt;
szulfonokat, így tetrametilén-szulfont; vagy oldószer-elegyeket, különösen víztartalmúakat. Hidrolízis bekövetkezhet csak vízzel történő kezeléskor is, különösen a forrásponton .
Átalakítható továbbá egy (I) általános képletű vegyület másik (I) általános képletű vegyületté önmagában ismert módon is.
(I) általános képletű vegyületeket, ahol B jelentése CO-RÍ csoporttal helyettesített benzimidazol-l-il- vagy indol-3-il-csoport, a megfelelő karboxi-benzimidazol-l-ilvagy karboxi-indol-3-il vegyületekből nyerhetünk. Észterezhetünk például savakat, vagy reakcióképes származékaikat, például savhaloidokat vagy anhidrideket a megfelelő alkoholokkal vagy alkoholátokkal önmagában ismert módszerekkel, vagy ezek számtalan változatainak egyikével. Amidálhatunk továbbá savakat, savhaloidokat, anhidrideket vagy észtereket primer vagy szekunder, alifás vagy ciklusos aminokkal. Előnyös a szabad karbonsavat aminnal a peptidszintézisnél alkalmazott feltételek mellett reagáltatni. Ez a reakció előnyösen dehidratáló anyagok, például karbodiimid, így diciklo-hexil-karbodiimid vagy N-(3-dimetil-amino-propil)-N-etil-karbodiimid, továbbá propán-foszfon-savanhidrid [v.ö.: Angew. Chemie 92., 129 (1980)], difenil-foszforil-azid vagy 2-etoxi-N-etoxikarbonil-l,2-dihidrokinolin jelenlétében sikerül közömbös oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így diklórmetánban; észterben, példá19 ul tetrahidrofuránban vagy dioxánban; amidban, például dimetilformamidban vagy dimetilacetamidban; nitrilben, így acetonitrilben, mintegy -10 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 30 °C között. Savak vagy amidok helyett ezen anyagok reakcióképes származékait is alkalmazhatjuk a reakcióban, például olyanokat, amelyekben az aktív csoportok átmenetileg védőcsoportokkal blokkoltak. A savakat észter formájukban is alkalmazhatjuk, amelyeket célszerűen in situ képezünk ki, például 1-hidroxi-benztriazol vagy N-hidroxi-szukcinimid adagolásával.
Ha B cián-szubsztituált csoport, ez karboxi-indol-3-il- vagy karboxibenzimidazol-l-il-csoportokká vagy karbamido-indol-3-il- illetve karbamido-benzimidazol-l-il-csoportokká hidrolizálható.
Az alkoxicsoporttal szubsztituált (I) általános képletű vegyületeket éterhasítással a megfelelő hidroxil-származékokká alakíthatjuk^ felhasíthatjuk az éter-csoportokat például dimetil-szulfid-brótribromid komplexszel például toluolban, éterben, így tetrahidrofuránban vagy dimetilszulfoxidban, vagy pedig piridin- vagy anilin-hidrohalogenides ömlesztéssel, előnyösen piridinhidrokloriddal mintegy 150-250 °C közötti hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetria centrummal rendelkezhetnek. Előállításuknál kiindulási anyagként használhatunk racemátot, abban az esetben azonban, ha optikailag aktív kiindulási anyagot alkal mázunk, akkor a végtermékek optikailag aktív formában is kinyerhetőek. Ha a vegyületeknek két vagy több aszimmetria centruma van, akkor a szintézis folyamán általában racemátok keverékeként keletkeznek, amelyekből az egyes racemátokat például közömbös oldószerből való átkristályosítással tiszta formában izolálhatjuk. Kívánt esetben a kapott racemátokat önmagában ismert módon mechanikusan vagy kémiailag az optikai antipódokra szétválaszthatjuk. A racemátból előnyösen optikailag aktív elválasztó anyaggal diasztereomereket képezünk. Elválasztó anyagként alkalmasak például az optikailag aktív savak, így a borkősav, dibenzoil-borkősav, diacetil-borkősav, kámforszlfonsavak, mandulasav, almasav vagy tej sav D és L formái. A diasztereomerek különböző alakjait önmagában ismert módon, például frakcionált kristályosíltással választhatjuk szét és az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket a diasztereomerekből önmagában ismert módon állíthatjuk elő.
A kapott (I) általános képletű bázisokat savakkal a megfelelő savaddíciós sókká alakíthatjuk. Ehhez az átalakításhoz olyan savak alkalmasak, amelyek fiziológiailag elfogadható sókat képeznek. így alkalmazhatunk szervetlen savakat, például kénsavat, haloidsavakat, így ssavat vagy brómhidrogént, foszforsavakat, így ortofoszforsavat, salétromsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, így egyenként alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy többértékű karbon-, szulfon- vagy kénsava- 21 kát, így hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, benzoesavat, szalicilsavat, 2-fenil-propionsavat, citromsavat, glukonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izo-nikotinsavat, metán- vagy etán-szulfonsavat, etán-diszulfonsavat, 2-hidroxi-etán-szulfonsavat, benzol-szulfonsavat, naftalin-mono- és diszulfonsavat, laruil-kénsavat.
kívánt esetben sóikból szabadíthatjuk fel erős bázisokkal, így nátriumkarbonáttal, élő. Azokban vagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium ha a molekulában több savas csoport nem fordul az esetekben, amikor^az (I) általános vegyületek szabad savas csoportokkal rendelkeznek, /1 történi? kezeléssel ugyancsak sóképződés következik lúgokkal be. Bázisként alkalmasnak bizonyulnak az alkáli-fémhidroxidok, alkáli-földfémhidroxidok, vagy szerves bázisok primer-, szekunder vagy tercier aminok formájában.
A találmány tárgyát képezik továbbá az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóinak alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására, különösképpen nem kémiai úton. így legalább egy hordozó- vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több más hatóanyaggal kombinálva alkalmas kiszerelési formába hozhatók.
A találmány tárgyai továbbá azok az anyagok, külö··
- 22 nősképpen gyógyászati kiszerelések, amelyek legalább egy (I) általános képletu vegyületek és/vagy ennek vagy ezeknek farmakológiailag elfogadható sóit tartalmazzák. Ezeket a kiszerelési formákat az ember- és állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatjuk. Vivőanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek számításba, amelyek enterális (például orális), parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelnek és az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba, mint például a víz, növényi olajok, benzilalkohol, polietilénglikol, zselatin, szénhidrátok, mint például a laktóz vagy keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin. Enterális alkalmazásra különösen a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, szörpök, cseppek vagy kúpok, parenterális alkalmazásra előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, helyi alkalmazásra kenőcsök, krémek agy púderek alkalmasak. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk és a keletkező liofilizátumokat például injekciós készítmények előállítására használhatjuk.
A megadott kiszerelési formákat lehet sterilezni és/vagy a következő segédanyagokat tartalmazhatják: csúsztató-, konzerváló-, stabilizáló és/vagy térhálósító anyagok, emulgeátorok, sók az ozmotikus nyomás befolyásolására, puffer-anyagok, színező-, íz- és/vagy aromaanyagok. Kívánt esetben a kiszerelési formák tartalmazhatnak továbbá egy vagy több további hatóanyagot is, például egy vagy több vitamint.
Az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható sóit az emberi és állati szervezetek terápiás kezelésére és a betegségek leküzdésére alkalmazhatjuk. E vegyületek alkalmasak a központi idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére, így feszültségi állapotokban, depressziónál és/vagy pszichózisoknál. A magas vérnyomás, például α-metil-dopával végzett kezelése során kialakuló mellékhatások ellen is alkalmazhatók. E vegyületeket felhasználhatjuk továbbá az endokrinológiában és nőgyógyászatban például az akromegália, Hypogonadizmus, szekunder amenorrhea, premenstruációs szindróma, nem kívánatos gyermekágyi laktáció gyógykezelésére, különösképpen a gerontológiában bizonyos ergot-alkaloidokhoz hasonlóan és az agyi infarktusos események következményeinek (agyi apoplexia) leküzdésében, valamint gutaütés és isémiák esetében.
A találmány szerinti anyagokat rendszerint a kereskedelmi forgalomban lévő ismert vegyületekhez (például Bromocriptin, Dihidroergocornin) hasonlóan adagoljuk, előnyösen mintegy 0,2 és 500 mg-os adagolási egységekben, különösképpen 0,2 és 50 mg-os adagolási egységekben. A napi adag előnyösen mintegy 0,001-10 mg testsúly-kilogrammonként. Alacsony adagokat (mintegy 0,2-1 mg-os egységnyi adagokat; mintegy 0,001-0,005 mg hatóanyag testsúly-kilogrammonként) különösen migrén-ellenes felhasználás esetén alkalmazunk; a további indikációs esetében 10-50 mg hatóanyagot alkalmazunk dózis-egységenként. Azonban az adag minden egyes betegre nézve különböző tényezőktől függ, így például az alkalmazásra kerülő anyag fajlagos hatékonyságától, a kortól, a testtömegtől, az általános egészségi állapottól, a nemtől, a táplálkozástól, az adagolás idejétől és módjától, a kiürülés sebességétől, gyógyszerkombinációtól és a gyógykezelésre vonatkozó betegség mindenkori súlyosságától. Az orális adagolást előnyben részesítjük.
Az alábbi példákban a szokásos feldolgozás alatt a következők értendők: amennyiben szükséges, vizet adagolunk, diklórmetánnal kivonatolunk, szétválasztjuk a fázisokat, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett megszárítjuk, szűrünk, bepárolunk és kromatográfiásan kovasavgélen és/vagy kristályosítással tisztítunk. A hőmérsékleteket °C-ban adtuk meg. Az Rf-értékeket kovasavgélen vékonyréteg-kromatográfiával kaptuk.
1. példa
3,6 g 3—(4—klórbuti1)—5—metoxikarbonil—indol [5-metoxikarbonil-indolt 4-klórbutirilkloriddal reagáltatva 3-(4-klórbutiril)-5-metoxi-indol keletkezik és ennek diborános redukálásával 3-(4-klórbutil)-5-metoxikarbonil-indol állítható elő] és 3,4 g 6-piperazino-l,4-benzodioxán (A) 200 ml acetonitrillel készített oldatát 14 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, a szokásos módon feldolgozzuk, 6-[4-(4-/5-metoxikarbonil-indol-3-il/-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxánt kapunk, op. 177-179 °C (dihidroklorid).
·.·· • -· ««·· .. ·· · · . « • ·· . . . .:. *..· ·..· ..·
- 25 A-val történő reagáltatással hasonlóképpen a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
3-(klórbutil)-5-fluor-indollal
6-[4-(4-/5-fluor-indol-3-il/-butil)-piperazino]-1,4-benzo- dioxán, op. 227-228 °C (hidroklorid);
3-(4-brómbutil)-5-bróm-indollal
6-[4-(4-/5-bróm-indol-3-il/-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
3-(4-klórbutil)-5-ciano-indollal
6-[4-(4-/5-ciano-indol-3-il/-butil)-piperazino]-1,4-benzo- dioxán;
3-(4-klórbutil)-5-indol-karbonsavval
6-[4-(4-/5-karboxi-indol-3-il/-butil)-piperazino]-1,4-benzo- kinon, op. 241-243 °C (hidroklorid);
3-(klórbutil)-6-indol-karbonsavval
6-[4-(4-/6-metoxikarbonil-indol-3-il/-butil)-piperazino]-
-1,4-benzodioxán;
3-(3-klórpropil)-5-fluor-indollal
6-[4-(3-/5-fluor-indol-3-il/-propil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
3-(3-brómpropil)-5-bróm-indollal
6-[4-(3-/5-bróm-indol-3-il/-propil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
3-(3-klórpropil)-5-ciano-indollal
6-[4-(3-/5-ciano-indol-3-il/-propil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
3-(3-klórpropil)-6-ciano-indollal
6-[4-(3-/6-ciano-indol-3-il/-propil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
3-(4-klórbutil)-5-metoxi-indollal
6-[4-(4-/5-metoxi-indol-3-il/-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán, op. 107-109 °C;
3-(4-klórbutil)-5-hidroxi-indollal
6-[4-(4-/5-hidroxi-indol-3-il/-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán, op. 212-214 °C;
3-(3-klórpropil)-indol-5-karbonsavval
6-[4-(3-/5-karboxi-indol-3-il/-propil)-piperazino]-1,4-benzodioxán, op. 212-214 °C;
3-(2-klóretil)-5-fluor-indollal
6-[4-(2-/5-fluor-indol-3-il/-etil)-piperazino]-1,4-benzodioxán.
2. példa
Az 1. példához hasonlóan az 1-(4-brómbutil)-benzimidazolt 6-piperazino-l,4-benzodioxánnal (A) reagáltatva 200 ml acetonitrilben 6—[4—(4-/benzimidazo-l-il/-butil)-piperazino] -1,4-benzodioxánt nyerünk, op. 247-248 °C.
A-val történő reagáltatás útján analóg módon a következő vegyületeket állítjuk elő:
1-(4-klórbutil)-5-fluor-benzimidazollal
6-[4-(4-/5-fluor-benzimidazol-l-il/-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
1-(4-brómbutil)-5-bróm-benzimidazollal
7.Ί
- [ 4-(4-/5-bróm-benzimidazol-l-il/-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
1-(4-klórbutil)-5-ciano-benzimidazollal
6-[4-(4-/5-ciano-benzimidazol-l-il/-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
1-(4-klórbutil)-5-benzimidazol-karbonsavamiddal
6-[4-(4-/5-karbamoil-benzimidazol-l-il/-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
1-(4-klórbutil)-5-benzimidazol-karbonsavval
6-[4-(4-/5-karboxi-benzimidazol-l-il/-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
1-(4-klórbutil)-5-benzimidazol-karbonsav-metilészterrel
6-[4-(4-/5-metilkarboxi-benzimidazol-l-il/-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
1-(3-klórpropil)-5-fluor-benzimidazollal
6-[4-(3-/5-fluor-benzimidazol-l-il/-propil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
1-(3-brómpropil)-5-bróm-benzimidazollal
6-[4-(3-/5-bróm-benzimidazol-l-il/-propil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
1-(3-klórpropil)-5-ciano-benzimidazollal
6-[4-(3-/5-ciano-benzimidazol-l-il/-propil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
1-(3-klórpropil)-5-benzimidazol-karbonsavamiddal
6-[4-(3-/5-karbamoil-benzimidazol-l-il/-propil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
1-(3-klórpropil)-5-benzimidazol-karbonsavval
6-[4-(3-/5-karboxi-benzimidazol-l-il/-propil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
1-(2-klóretil)-5-fluor-benzimidazollal
6-[4-(2-/5-fluor-benzimidazol-l-il/-etil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
1-(2-brómetil)-5-bróm-benzimidazollal
6-[4-(2-/5-bróm-benzimidazol-l-il/-etil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
1-(2-klóretil)-5-ciano-benzimidazollal
6-[4-(2-/5-ciano-benzimidazol-l-il/-etil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
1-(2-klóretil)-5-benzimidazol-karbonsavamiddal
6- [4-(2-/5-karbamoil-benzimidazol-l-il/-etil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
1-(2-klóretil)-5-benzimidazol-karbonsavval
6-[4-(2-/5-karboxi-benzimidazol-l-il/-etil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
3. példa
2,18 g 3-(4-aminobutil)-5-etoxikarbonil-indol [5-etoxikarbonil-indolból 4-klórbutiril-kloriddal nyerhető, a termék redukálásával 3-(4-klórbutil)-5-etoxikarbonil-indolt kapunk, melyet 3-(4-ftálimido-butil)-5-etoxikarbonil-indollá alakítunk] és ekvivalens mennyiségű 6-[N,N-bisz(2-klóretil)-amino]-1,4-benzodioxán (B) keverékét 40 ml acetonban és 40 ml vízben 24 órán át forraljuk és a szokásos mó29 dón dolgozzuk fel. 6-[4-(4-/5-etoxikarbonil-indol-3-il/-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxánt nyerünk.
B-vel történő reagáltatás útján analóg módon a következő vegyületeket állítjuk elő:
3-(4-aminobutil)-5-N-metil-karbamoil-indollal
6-[4—(4-/5-N-metil-karbamoil-indol-3-il/-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
3-(4-aminobutil)-5-N,N-dimetil-karbamoil-indollal
6-[4-(4-/5-N,N-dimetil-karbamoil-indol-3-il/-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
3-(4-aminobutil)-6-ciano-indollal
6-[4-(4-/5-ciano-indol-3-il/-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
3-(4-aminobutil)-6-bróm-indollal
6-[4-(4-/6-bróm-indol-3-il/-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
3-(4-aminobutil)-5-indolil-N-metil-karbamiddal
6-[4-(4-/5-N-metil-ureido-indol-3-il/-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
3-(4-aminobutil)-5-indolilil-N,N-dimetil-karbamiddal
6-[4-(4-/5-N,N-dimetil-ureido-indol-3-il/-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
3—(3-aminopropil)-5-metoxi-indollal
6-[4-(3-/5-metoxi—indol-3-il/-propil)-piperazino]-1,4-benzodioxán ;
3-(3-aminopropil)-6-bróm-indollal
6-[4-(3-/6-bróm-indol-3-il/-propil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
3-(3-aminopropil)-6-metoxi-indollal
6-[4-(3-/6-metoxi-indol-3-il/-propil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
3-(3-aminopropil)-4-metoxi-indollal
6-[4-(3-/4-metoxi-indol-3-il/-propil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
3-(3-aminopropil)-4-ciano-indollal
6-[4-(3-/4-ciano-indol-3-il/-propil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
3-(3-aminopropil)-5-etoxi-indollal
6-[4-(3-/5-etoxi-indol-3-il/-propil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
3-(3-aminopropil)-indol-6-karbonsavmetilészterrel
6-[4-(3-/6-metoxikarbonil-indol-3-il/-propil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
3-(4-aminopropil)-5-N-(3-kinuklidinil)-karbamoil-indollal
6-[4-(4-(5-N-/3-kinuklidinil/-karbamoil-indol-3-il)-butil)-piperazino]-l,4-benzodioxán, op. 212-219 °C;
3-(4-aminobutil)-5-N-[(3-piridinil)-metil]-karbamoil-indollal
6-[4-(4—(5—N-/3—piridini1/—metil-karbamoil—indol—3—il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán, op. 150-152 °C;
3-(4-aminobutil)-indol-5-karbonsav-piperaziddal
6-[4-(4-/5-piperazino-karbonil-indol-3-il)-butil)-piperazino] -1 , 4-benzodioxán, op. 164-166 °C;
• ·
- 31 3-(4-aminobutil)-5-N-(N',N-dikarbetoxi-pirazolidin-4-il)-karbamoil-indollal
6- [ 4 - (4 - (5-N-/N', N-dikarbetoxi-pirazolidin-4-il/-karbamoil-indol-3-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán, op. 218-222 °C;
3-(2-aminoetil)-4-fluor-indollal
6-[4-(2-/4-fluor-indol-3-il/-etil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
4. példa
A 3. példában leírtakhoz hasonlóan 1-(4-amino-butil)-5-etoxikarbonil-benzimidazol és 6-[N,N-bisz(2-klóretil)-amino]-1,4-benzodioxán (B) reakciójával 6-(4-(4-/5-etoxikarbonil-benzimidazol-l-il/-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán állítható elő.
A B reagáltatásával analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
1-(4-aminobutil)-5-N-metil-karbamoil-benzimidazollal
6-[4-(4-/5-N-metil-karbamoil-benzimidazol-l-il)-butil)-piperazino] -1,4-benzodioxán;
1-(4-aminobutil)-5-N,N-dimetil-karbamoil-benzimidazollal
- [ 4-(4-/5-N,N-dimetil-karbamoil-benzimidazol-l-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
1-(4-aminobutil)-6-ciano-benzimidazollal
6-[4-(4-/6-ciano-benzimidazol-l-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
1-(4-aminobutil)-6-bróm-benzimidazollal
- [ 4-(4 — /6-bróm-benzimidazol-l-il)-butil)-piperazino]-1,4- 32 -benzodioxán;
1-(4-aminobutil)-5-benzimidazolil-N-metil-karbamiddal
6-[4-(4-/5-N-metil-ureido-benzimidazol-l-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
1-(4-aminobutil)-5-benzimidazolilil-N,N-dimetil-karbamiddal
6-[4-(4—/5—N,N—dimetil—ureido—benzimidazol—1-i1)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
1-(3-aminopropil) -5-metoxi-benzimidazollal
6-[4-(3-/5-metoxi-benzimidazol-1-i1)-propil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
1-(3-aminopropil)-6-bróm-benzimidazolla1
6-[4-(3-/6-bróm-benzimidazol-1-i1)-propil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
1-(3-aminopropil)-6-metoxi-benzimidazolla1
6-[4-(3-/6-metoxi-benzimidazol-l-il)-propil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
1-(3-aminopropil)-4-metoxi-benzimidazollal
6-[4-(3-/4-metoxi-benzimidazol-l-il)-propil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
1-(3-aminopropil)-4-ciano-benzimidazolla1
6-[4—(3-/4-ciano-benzimidazol-1-i1)-propil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
1-(3-aminopropil)-5-etoxi-benzimidazollal
6-[4-(3-/5-etoxi-benzimidazol-1-i1)-propil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
1-(3-aminopropil)-6-benzimidazol-karbonsavmetilészterrel
- 33 6-[4-(3-/6-metoxi-karbonil-benzimidazol-l-il)-propil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
1-(2-aminoetil)-4-fluor-benzimidazolla1
6-[4-(2-/4-fluor-benzimidazol-l-il)-etil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
5. példa
Az 1. példához hasonlóan 3-(4-klórbutil)-5-nitro-indol és A reakciójával 6-[4-(4-/5-nitro-indol-3-il)-butil) -piperazino]-1,4-benzodioxán nyerhető.
6. példa
4,21 g 6-[4—(4-/5-amino-indol-3-il)-butil)-piperazino ]-1,4-benzodioxán (C) [5. példa szerint nyerhető] 35 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 10 ml 0,9 g acetilkloridot tartalmazó tetrahidrofuránnal 2 órán át 50 °C-on kevertetjük, majd az elegyet bepároljuk és a szokásos módon feldolgozzuk. 6-[4-(4-/5-acetamido-indol-3-il)-butil)-piperazino] -1,4-benzodioxánt kapunk.
A C vegyületet analóg módon reagáltatva a következő vegyületeket állítjuk elő:
benzoilkloriddal
6-[4-(4-/5-benzamido-indol-3-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
metán-szülfonilkloriddal
6-[4-(4-/5-metánszulfonilamino-indol-3-il)-butil) -piperazino] -1, 4-benzodioxán;
N,N-dimetil-karbamoil-kloriddal
6-[4-(4-/5-Ν,N-dimetil-ureido-indol-3-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
N,N-dietil-karbamoil-kloriddal
6-[4-(4-/5-N,N-dietil-ureido-indol-3-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
7. példa
A 6. példához hasonlóan 6-[4-(4-/6-aminobenzimidazol-l-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxánt (D) acetilkloriddal reagáltatva 6-[4-(4-/6-acetamido-benzimidazol-l-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxánt állítunk elő.
D reagáltatásával analóg módon a következő vegyületeket állítjuk elő.
benzoilkloriddal
6-[4-(4-/6-benzamido-benzimidazol-l-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
metán-szulfőnilkloriddal
6-[4-(4-/6-metánszulfonilamido-benzimidazol-l-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
N,N-dimetil-karbamoil-kloriddal
6-[4-(4-/6-N,N—dimetil-ureido-benzimidazol—1-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
N,N-dietil-karbamoil-kloriddal
6-[4-(4-/6-N,N-dietil-ureido-benzimidazol-l-il)-butil) -piperazino]-1,4-benzodioxán;
8. példa
A 7. példához hasonlóan 6-[4-(4-/amino-benzimidazol-1-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán (E) és acetilklorid reagáltatásával 6-[4-(4-/5-acetamido-benzimidazol-l-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxánt nyerünk.
E reagáltatása útján analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
benzoilkloriddal
6-[4-(4-/5-benzamido-benzimidazol-l-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
metán-szulfonilsavval
6-[4-(4-/5-metánszulfonilamido-benzimidazol-l-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
N,N-dimetil-karbamoil-kloriddal
6-[4-(4-/5-N,N-dimetil-ureido-benzimidazol-l-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
N,N-dietil-karbamoil-kloriddal
6-[4-(4-/5-N,N-dietil-ureido-benzimidazol-l-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
9. példa
3,8 g 6-[4-(4-/5-nitro-indol-3-il)-butil)-piperazino] -1 , 4-benzodioxán 45 ml metanolban készített szuszpenzióját kevertetés mellett 0,1 %-os palládium/szén katalizátorral 20 °C hőmérsékleten 1 bar nyomáson a hidrogén-felvétel végéig hidrogénezzük. Az elegyet jeges vízre öntjük, a szó- 36 kásos módon feldolgozzuk, 6-[4-(4-/5-amino-indol-3-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxánt nyerünk.
Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:
6-[4-(4-/4-nitro-indol-3-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxánt;
6-[4-(4-/4-amino-indol-3-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxánt;
6-[4-(4-/6-nitro-indol-3-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxánból
6-[4-(4-/6-amino-indol-3-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxánt ;
6-[4-(4-/5-nitro-benzimidazol-l-il)-butil)-piperazino]-1,4benzodioxánból
6-[4-(4-/5-amino-benzimidazol-l-il)-butil)-piperazino]-1,4benzodioxánt;
6-[4-(4-/4-nitro-benz imidazol-l-il)-butil)-piperazino]-1,4benzodioxánból
6-[4-(4-/4-amino-benzimidazol-l-il)-butil)-piperazino]-1,4benzodioxánt;
10. példa
4,16 g 6-[4-(4-/5-ciano-benzimidazol-l-il)-butil)piperazino]-1,4-benzodioxán, 2,4 g nátrium-hidroxid, 50 ml víz és 40 ml dietilénglikolmonoetiléter elegyét 3 órán át 140 °C hőmérsékletű fürdőben kevertetjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagjyuk kihűlni, szokásos módon feldől37 gozzuk, 6-[4-(4-/5-karbamoil-benzimidazol-l-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxánt kapunk.
Hasonló módon a megfelelő nitrilek parciális hidrolízisével a következő vegyületeket álltjuk elő:
6-[4-(4-/6-karbamoil-benzimidazol-l-il)-butil)-piperazino]—1,4-benzodioxánt;
6-[4-(4-/5-karbamoil-indol-3-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxánt;
6-[4-(4-/6-karbamoil-indol-3-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxánt.
11. példa
0,6 g lítiumalumíniumhidrid 20 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés mellett nitrogén atmoszférában 20 °C hőmérsékleten 4,4 g 6-[4-(4-/5-metoxikarbonil-benzimidazol-l-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Egy órán át 20 °C-on kevertetjük a reakcióelegyet, majd megbontjuk híg nátrium-hidroxid-oldattal, szűrjük és a szűrletet a szokásos módon feldolgozzuk, 6-[4-(4-/5-hidroximetil-benzimidazol-l-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxánt kapunk.
12. példa
3,1 g 6-[4-(4-/5-karboxi-benzimidazol-l-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán 50 ml vízmentes metanollal ké• ·
szített, forrásban lévő oldatába 2 órán át sósav-gázt vezetünk be. Ezután további egy órán át forraljuk a reakcióelegyet, majd a szokásos módon dolgozzuk fel, 6-[4-(4-/5-metoxikarbonil-benzimidazol-l-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxánt kapunk. (Dihidroklorid), op. 177-179 °C.
13. példa
3,1 g 6-[4-(4-/5-karboxil-indol-3-l-il)-butil)-piperazino] -1 , 4-benzodioxán 50 ml vízmentes metanollal készített, forró oldatába sósav-gázt vezetünk be. Ezután 1 órán át tovább forraljuk a reakcióelegyet és a szokásos módon dolgozzuk fel, 6-[4-(4-/5-metoxi-karbonil-indol-3-l-il)-butil) -piperazino]-1,4-benzodioxánt kapunk.
14. példa
4,7 g 6-[4-(4-/5-metoxi-karbonil-indol-3-l-il)-butil) -piperazino] -1 , 4-benzodioxán 100 ml 2N etanolos káliumhidroxid-oldattal készített elegyét 0,5 órán át forraljuk, ezután a szokásos módon feldolgozzuk, 6-[4-(4-/5-karboxi-indol-3-l-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxánt nyerünk, op. 241-243 °C (hidroklorid).
15. példa
7,4 g 3-[4—N,N-bisz(2—klóréti1)-aminobutil]—5—etoxi— -indol és ekvivalens mennyiségű 6-amino-l,4-benzodioxán 200 ml acetonitrillel készített oldatával szobahőmérsékleten ••f
- 39 keverjük 12 órán át, majd a szokásos módon feldolgozzuk, 6-[4-(4-/5-etoxi-indol-3-l-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxánt nyerünk.
Hasonló módon 6-amino-l,4-benzodioxán átalakításával a következő vegyületek nyerhetők:
3-(4-N,N-bisz(2-klóretil)-amino-butil)-4-etoxi-indollal
6-[4-(4-/4-etoxi-indol-3-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzo dioxán;
1-(4—N,N-bisz(2-klóretil)-amino-butil)-5-etoxi-benzimidazollal
6-[4-(4-/5-etoxi-benzimidazol-l-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
1-(4-N,N-bisz(2-klóretil)-amino-butil)-6-etoxi-benzimidazollal
6-[4-(4-/6-etoxi-benzimidazol-l-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
1-(3-N,N-bisz(2-klóretil)-aminopropil)-5-etoxi-benzimidazollal
6-[4-(3-/5-etoxi-benzimidazol-l-il)-propil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
3-(2-N,N-bisz(2-klóretil)-amino-etil)-5-etoxi-benzimidazollal
6-[4-(2-/4-etoxi-indol-3-il)-propil)-piperazino]-1,4-benzodioxán ;
3-(2-N,N-bisz(2-klóretil)-amino-etil)-5-metoxi-indollal
6-[4-(2-/5-metoxi-indol-3-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán.
16. példa
4,7 g 6-[4-(4-/l-benzoszulfonil-5-bróm-indol-3-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán 1,5 g káliumhidroxidot tartalmazó vizes etanollal készített oldatát 16 órán át forraljuk, majd a szokásos módon feldolgozzuk, 6-(4-(4-/5-bróm-indol-3-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxánt nyerünk.
17. példa
A 9. példához hasonlóan katalitikus redukálással (Pd-C/H2) a következő vegyületeket állítjuk elő:
6- [ 4-(4-/6-nitro-benzimidazol-l-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxánból
6-[4—(4-/6-amino-benzimidazol-l-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
6- [ 4-(4-/7-nitro-benzimidazol-l-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxánból
6-[4-(4-/7-amino-benzimidazol-l-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán.
18. példa
3,1 g 6-[4-(3-/5-ciano-indol-3-il)-butil)-piperazino] -1 , 4-benzodioxán, 2,7 g nátriumhidroxid, 100 ml víz és 50 ml dietilénglikolmonoetiléter keverékét 3 órán át 140 °C hőmérsékletű fürdőben kevertetjük. Az elegyet lehűtjük, majd a szokásos módon feldolgozzuk, 6-[4-(3-/5-karbamoil-indol-3-il)-propil)-piperazino]-!,4-benzodioxánt nyerünk.
A megfelelő ciánindolok parciális hidrolízisével hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
6-[4-(4-/5-karbamoil-indol-3-il)-butil)-piperazino]-1, 4-benzodioxán, op. 215 °C (bomlás közben);
6-[4-(4-/6-karbamoil-indol-3-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
6-[4-(4-/7-karbamoil-indol-3-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán.
Az alábbi példák gyógyászati készítményekre vonatkoznak, amelyek az (I) általános képletű aminokat és azok savaddiciós sóit tartalmazzák.
A) példa - tabletták kg 6—[4-(benzimidazol-l-il)-butil)-piperazino]— -1,4-benzodioxánt, 4 kg laktózt, 1,2 kg burgonyakeményítőt, 0,2 kg talkumot és 0,1 kg magnéziumsztearát keverékét a szokásos módon tablettákká préseljük, oly módon, hogy minden tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmazzon.
B) példa - drazsék
Az A) példa szerint tablettákat préselünk, melyeket ezt követően szokásos módon szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, vivőanyagból és színezőanyagból készített bevonattal látunk előállít.
C) példa - kapszulák kg 6-[4-(4-/5-metoxi-indol-3-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxánt szokásos módon kemény zselatin kapszulákba töltünk oly módon, hogy minden kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmazzon.
D) példa - ampullák kg 6-[4-(4-/5-metoxi-indol-3-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxánt 60 ml kétszer desztillált vízzel készített oldatát sterilre szűrjük, ampullákba fejtjük, steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Az ampullánként! hatóanyag mennyiség 10 mg.
Fentiekhez hasonló módon készíthetünk az (I) általános képletű további egy vagy több hatóanyagot és/vagy ezek fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóit tartalmazó tablettákat, drazsékat, kapszulákat és ampullákat.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű 1,4-benzodioxán származékok, ahol
    B szubsztituálatlan vagy CN-, -CO-R1, -CnH2n-R^·,
    Hal, 0H-, OA-, -O-C-nH2n-CORl vagy -NHR2-csoporttal egyszeresen helyettesített indol-3-il- vagy benzimidazol-l-il-csoportot,
    R1 0H-, 0A-, NH2, NHA-, -NA2, -ΝΗ-3-kinuklidinil-,
    NH-CH23-piridinil-, ΝΗ-1-piperazinil- vagy NH-4-(N',N-dikarbetoxi-pirazolidinil)-csoportot,
    R2 hidrogénatomot, A, -CO-A, -CO-Ar, -CO-NH2,
    -CO-NHA, -CO-NH2, -SO2-Ar vagy -SO2A csoportot,
    Q CnH2n csoportot, ahol n jelentése 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6,
    A 1-6 szénatomos alkilcsoportot,
    Ar szubsztituálatlan vagy A-, Hal, CN-, OH- és/vagy
    -OA csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoportot és
    Hal fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, valamint e vegyületek savaddíciós sói.
  2. 2. a.) 6-[4-(4-/benzimidazol-l-il)-butil)-piperazino]-1,4-benzodioxán;
    b.) 6-[4-(4-/5-metoxi-indol-3-il)-butil)-piperazino]-!, 4-benzodioxán;
    Μ >
    - 44 c.) 6-[4-(4-/karbamoil-indol-3-il)-butil)-piperazino] -1 ,4-benzodioxán, valamint fentebb megnevezett vegyületek savaddíciós sói.
  3. 3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület 1,4-benzodioxán-származékok, valamint sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol χΐ jelentése X vagy NH2-csoport, és
    X jelentése klór-, bróm-, jódatom vagy hidroxicsoport vagy annak reakcióképes származéka
    B és Q a fentebb megadott jelentéssel bírnak egy (III) általános képletű vegyülettel, mely képletében
    X2 és X3 azonosak vagy eltérőek lehetnek és χ!=ΝΗ2 esetében mindig X jelű csoportot, más esetben együttesen NH-csoportot jelent reagáltatunk;
    vagy egy (IV) általános képletű vegyületet, mely képletében
    X, Q és B a fentebb megadott jelentésekkel bírnak, az (V) képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy egy, az (I) általános képletnek megfelelő, az 1,4-benzo-dioxán-csoport helyett azonban adott esetben mindkét hidroxilcsoportban aktivált 3,4-dihidroxi-fenilcsoportot tartalmazó vegyületet etándiollal vagy annak reakcióképes származékával reagáltatunk (I) általános képletű vegyületté, vagy egy, az (I) általános képletnek megfelelő, de egy vagy több • « ·. ···· .· • ·· · · ·.
    • · * ·· · « * *··· · · V · · · • ♦ ·· »« »· ·>» hidrogénatom helyett egy vagy több redukálható csoportot tartalmazó és/vagy egy vagy több pótlólagos C-C és/vagy C-N kötést tartalmazó vegyületek redukáló anyaggal kezelünk, vagy egy, az (I) általános képletnek megfelelő, de egy vagy több hidrogénatom helyett egy vagy több szolvatálható csoportot tartalmazó vegyületet szolvatáló anyaggal kezelünk, és/vagy adott esetben egy OA-csoportot OH-csoport képzése közben felhasítunk és/vagy egy B csoportot másik B csoporttá átalakítunk és/vagy egy kapott (I) általános képletű bázist vagy savat savval vagy bázissal való kezeléssel a megfelelő sókká alakítunk.
  4. 4. Eljárás gyógyszerészeti készítmények előállításá- ra, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és/vagy annak fiziológiailag elfogadható sóját legalább egy szilárd, folyékony vagy félfolyékony vivő- vagy segédanyaggal együtt alkalmas kiszerelési formába hozunk.
  5. 5. Gyógyszerészeti készítmények, azzal jel-
    1 eme zve, hogy az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületekből vagy azok fiziológiailag elfogadható sóiból legalább egyet tartalmaznak.
HU9202698A 1991-08-22 1992-08-19 Process for producing benzodioxane derivatives and pharmaceutical preparatives containing them HUT64334A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4127849A DE4127849A1 (de) 1991-08-22 1991-08-22 Benzodioxanderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT64334A true HUT64334A (en) 1993-12-28

Family

ID=6438878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202698A HUT64334A (en) 1991-08-22 1992-08-19 Process for producing benzodioxane derivatives and pharmaceutical preparatives containing them

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5242925A (hu)
EP (1) EP0529462A1 (hu)
JP (1) JPH05230059A (hu)
AU (1) AU653847B2 (hu)
CA (1) CA2076573A1 (hu)
CZ (1) CZ257892A3 (hu)
DE (1) DE4127849A1 (hu)
HU (1) HUT64334A (hu)
MX (1) MX9204844A (hu)
NO (1) NO923283L (hu)
PL (1) PL295673A2 (hu)
RU (1) RU2056420C1 (hu)
TW (1) TW221432B (hu)
ZA (1) ZA926334B (hu)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2692264B1 (fr) * 1992-06-12 1994-08-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
ES2050623B1 (es) * 1992-11-06 1994-12-16 Merck Patent Gmbh Derivados de 1,4-benzodioxano.
RU2118322C1 (ru) * 1993-07-05 1998-08-27 Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. 2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли
DE4333254A1 (de) 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
FR2712591B1 (fr) * 1993-11-19 1996-02-09 Pf Medicament Nouvelles arylpipérazines dérivées d'indole, leur préparation et leur utilisation thérapeutique.
FR2734819B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes de la piperazine, de la piperidine et de la 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
DE69615376T2 (de) * 1995-07-13 2002-09-05 Knoll Gmbh Piperazin-derivate als heilmittel
AU708053B2 (en) * 1996-03-29 1999-07-29 Duphar International Research B.V. Piperazine and piperidine compounds
US6227859B1 (en) 1997-05-24 2001-05-08 Franz Sutter Dental implant and device with a dental implant
AR013206A1 (es) * 1997-07-25 2000-12-13 Lundbeck & Co As H Derivados indol y 2,3-dihidroindol, composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de desordenes sensibles a la inhibicion de la reabsorcion de serotonina y antagonismo de receptores 5-ht1a.
KR100545329B1 (ko) * 1997-07-25 2006-01-24 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 인돌 및 2,3-디히드로인돌 유도체, 그들의 제조방법 및 사용
SK287018B6 (sk) * 1999-08-23 2009-09-07 Solvay Pharmaceuticals B. V. Deriváty fenylpiperazínov, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie
CZ301464B6 (cs) * 2000-05-12 2010-03-10 Solvay Pharmaceuticals B. V. Piperazinové a piperidinové slouceniny, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují
AR032712A1 (es) 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
US7041683B2 (en) * 2001-04-24 2006-05-09 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1, 4-benzodiozan
AU2002258971A1 (en) 2001-04-24 2002-11-05 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
DE10217006A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
DE102004063797A1 (de) * 2004-12-30 2006-07-13 Schwarz Pharma Ag Sauerstoffhaltige annelierte Phenylpiperazin- und Phenyldiazepancarboxamide
AU2008225014B2 (en) * 2007-03-15 2014-12-11 Protocell Therapeutics, Inc. Dibenzo(b,f)(1,4)oxazapine compounds
FR2941947B1 (fr) * 2009-02-12 2011-03-25 Sanofi Aventis Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one subtitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20140138851A (ko) 2012-03-06 2014-12-04 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 류코트리엔 생성 억제를 위해 기타 활성제와 병용된 벤조디옥산
WO2014014874A1 (en) 2012-07-17 2014-01-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole derivatives which inhibit leukotriene production
US9573957B2 (en) 2013-07-15 2017-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of leukotriene production
WO2015009609A1 (en) 2013-07-15 2015-01-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of leukotriene production
US9598401B2 (en) 2013-07-29 2017-03-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
US10316025B2 (en) 2015-06-03 2019-06-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof
AU2022376563A1 (en) 2021-11-01 2023-12-07 Alkahest, Inc. Benzodioxane modulators of leukotriene a4 hydrolase (lta4h) for prevention and treatment of aging-associated diseases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB944443A (hu) * 1959-09-25 1900-01-01
GB1075156A (en) * 1963-08-27 1967-07-12 Luso Farmaco Inst Substituted piperazines
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
US4684651A (en) * 1981-03-17 1987-08-04 Mitsubishi Chemical Industries Limited Alkylenedioxybenzene and acid addition salts thereof useful as hypotensives
DE3132916A1 (de) * 1981-08-20 1983-03-03 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 1-phenylindazol-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
DE3923045A1 (de) * 1989-07-13 1991-01-17 Merck Patent Gmbh Indolderivate

Also Published As

Publication number Publication date
AU653847B2 (en) 1994-10-13
JPH05230059A (ja) 1993-09-07
NO923283D0 (no) 1992-08-21
US5242925A (en) 1993-09-07
ZA926334B (en) 1993-04-22
NO923283L (no) 1993-02-23
RU2056420C1 (ru) 1996-03-20
CZ257892A3 (en) 1993-03-17
CA2076573A1 (en) 1993-02-23
DE4127849A1 (de) 1993-02-25
AU2121092A (en) 1993-02-25
PL295673A2 (en) 1993-05-17
MX9204844A (es) 1993-04-01
TW221432B (hu) 1994-03-01
EP0529462A1 (de) 1993-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT64334A (en) Process for producing benzodioxane derivatives and pharmaceutical preparatives containing them
KR100341190B1 (ko) 피페리딘및피페라진
EP0690843B1 (en) Formyl- or cyano- substituted indole derivatives having dopaminergic activity
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
KR100528684B1 (ko) 피페라진 유도체
IL91126A (en) Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP3834098B2 (ja) ベンゾニトリル類およびベンゾフルオリド類
US5693655A (en) 3-indolylpiperidines
SK283870B6 (sk) 2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chróman, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
CZ300754B6 (cs) Arylsulfonamidy a jejich analogy, zpusob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostredky tyto látky obsahující a jejich použití
EP1246815B1 (en) Phenylpiperazinyl derivatives
JP2003524571A (ja) インドール−及び２，３−ジヒドロインドール誘導体、その製造方法及びその使用方法
HU220061B (hu) Eljárás indolszármazékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
EP0812831A1 (en) Benzimidazole derivatives and their use as corticotropin releasing factor antagonists
HU196786B (en) Process for production of new indol-derivatives and medical compositions containing them
US20090005436A1 (en) Substituted Aminoalkyl- and Amidoalkyl-Benzopyran Derivatives
CN111205291A (zh) 三唑并环类化合物、其制备方法、中间体和应用
HU186523B (en) Process for producing quinoline derivatives
JPH06184140A (ja) １，４−ベンゾジオキサン誘導体
HUP0202282A2 (hu) Új oktahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-vegyületek, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US5472966A (en) Antidepressant heteroarylaminoalkyl derivatives of naphthyl-monazines
HUP0003997A2 (en) 3-benzylpiperidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
KR20010031297A (ko) 2-치환된 1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 세로토닌 길항제(5-ｈｔ1ａ, 5-ｈｔ1ｂ 및 5-ｈｔ1ｄ)로서의 그의 용도
KR20020072782A (ko) 이소인돌로인돌론 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들을함유하는 약제 조성물
AU2746902A (en) New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee