CZ257892A3 - Derivative of 1,4-benzodioxan, process of its preparation and a pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised - Google Patents

Derivative of 1,4-benzodioxan, process of its preparation and a pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ257892A3
CZ257892A3 CS922578A CS257892A CZ257892A3 CZ 257892 A3 CZ257892 A3 CZ 257892A3 CS 922578 A CS922578 A CS 922578A CS 257892 A CS257892 A CS 257892A CZ 257892 A3 CZ257892 A3 CZ 257892A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
benzodioxane
piperazino
butyl
group
Prior art date
Application number
CS922578A
Other languages
English (en)
Inventor
Henning Dr Chem Bottcher
Christoph Dr Chem Seyfried
Hartmut Dr Chem Greiner
Gerd Psycholog Bartoszyk
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ257892A3 publication Critical patent/CZ257892A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Derivát 1,4-benzodioxanu, způsob jeho přípravy a farmceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů 1, 4-benzodioxanu, způsobu jejich přípravy a farmeceutických prostředků, které je obsahuji.
Dosavadní stav techniky
Jsou známa nejrůznější léčiva k ovlivňování centrálního nervového systému, ale také k ovlivňování krevního tlaku, mozko-, vých příhod a mozkové ischemie. Stále se však hledají nové prostředky, které by měly vyšší účinnost, popřípadě širší použitelnost a snížené vedlejší účinky. Vynález se týká právě takových nových látek, použitelných jakožto účinná složka léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou nové deriváty 1,4-benzodioxanu obecného vzorce I
(I) kde znamená
B indolyl-3-ylovou skupinu nebo benzimidazol-l-ylovou skupinu, které jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány jedním substituentem ze souboru zahrnujícího skupinu CN, CO-Ri, Hal, CnHxn-Ri, OH, OA, O-CnH2n-CORi nebo NHR2,
RI OH, OA, NH? , NHA nebo NA?,
R H, A, CO-A, CO-Ar, CO-NH.-, CO-NHA, CO-NA?, SO?-Ar nebo SOZ-A,
Q ΟηΗ2η, η 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Ar fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jejich soli.
Zjistilo se totiž, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné adiční soli s kyselinami mají hodnotné farmakologické vlastnosti. Vykazují obzvláště působeni na centrální nervový systém, především serotonin agonistické a antagonistické působeni. Brzdi vázáni tritiovaných serotonínligandů na hippokampání receptory (Cossery a kol., European J. Pharmacol. 140, 1987, str. 143 až 155). Kromě toho mění DOPA akumulascí v striatu a 5-HTP akumulaci v N.raphe (Seyfried a kol., European J. Pharmacol. 160, 1989, str. 312 až 41). Kromě toho vykazují analgetické a krevní tlak snižující působení: tak se například při jejich perorálním podání snižuje krevní tlak v případě katheterem opatřených bdělých, spontánně hypertonních krys (kmen SHR/Okamoto/ NIK-MO-CHB-Kisslegg; způsob popisuje Weeks a Jones, Proč . Soc. Exptl.Biol. Med. 104, 1960, str. 646 až 643). Sloučeniny obecného vzorce I se rovněž hodí k profylaxi a léčení následků mozkových infarktů (Apoplexia cerebri), jako jsou mrtvice a mozková ischemie.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fysiologicky vhodné soli jsou proto použitelné jakožto účinná složka anxioiytik, antidepresiv, neuroleptik a/nebo antihypertcnik dále prostředků ke chráněni mozku po mrtvici popřípadě k profylaxi,léčiv Alzheímerovy nemoci a jsou také vhodnými meziprodukty pro přípravu dalších účinných látek pro léčiva.
Ve shora uvedeném obecném vzorci I znamená A vždy alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště s 1 až 2 atomy uhlíku a s výhodou n-propylcvou, sek.-butylovou skupinu methylovou, dále skupinu ethylovou, isopropylovou, n-butyiovou, isobutylovou, nebo terč.-butylovou skupinu. Symbol OA znamená s výhodoumethoxyskupinu, dále ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sec.-butoxyskupinu nebo terč.- butoxyskupinu. Symbol NHA znamená s výhodou methylaminoskupinu, dále ethylaminoskupinu, n-propylaminoskupinu, isopropylaminoskupinu, n-buty1aminoskupinu, isobutylaminoskupinu, sek.-butylaminoskupinu nebo terč.-butylaminoskupinu. Symbol NA; znamená s výhodou dimethylaminoskupinu, dále N-ethyl-N-methylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, di-n-propylaminoskupinu, di isopropylaminoskupinu nebo di-n-butylaminoskupinu.
Podobně znamená symbol CO-NHA 3 výhodou N-methylkarbamoylovou skupinu nebo N-ethylkarbamoylovou skupinu. Symbol CO-NA^ znamená s výhodou N,N-dimethylkarbamoylovou skupinu nebo N,N-diethylkaramoylovou skupinu a symbol SO2-A znamená s výhodou methylsulfonylovou nebo ethylsulfonylovou skupinu.
Symbol Ar znamená s výhodou nesubstituovanou fenylovou skupinu, ale také fenylovou skupinu s jedním nebo se dvěma substituenty. V případě takových dvou substituentů mohou být tyto substituenty stejné nebo různé. Výhodnými substituenty fenylové skupiny jsou atom fluoru nebo chloru, methoxyskupinu, kyanoskupina, trifluormethylová skupina nebo methylová skupina. V případě substituované fenylové skupiny jsou její substituenty v poloze orto, meta a/nebo para, přičemž v případě dvou substituentů jsou tyto substituenty s výhodou v poloze orto a para. Jakožto skupiny symbolu Ar se uvádějí skupina fenylová, 0-, m- nebo p-trifluormethylová, 0-, m- nebo p-methoxyfenylová, 0-, m- nebo p-fluorfenylová, 0-, m- nebo p-methylfenylová, 0-, m- nebe p-kyanofenylová, 2,4-dimethoxyfenylová ale také skupina 0-, m- nebo pethoxyfenylová, o-, m- nebo p-bromfenylová, 2,3-, 2,5-, 2,5, 3,4nebo 3,5-dimethoxyfenyiová, 2,3- nebo 3,4-methyiendioxyfenylová skupina.
Symbol B znamená skupinu indolyl-3-yiovcu nebo benzimidazol-l-ylovou nesubstituovanou nebo substituovanou jedním ze shora uvedených substituentů. Skupina je substituována s výhodou v poloze 5, nebo také v poloze 4, 6 nebo 7. Výhodnými substituenty indoiyl-3-ylové skupiny jsou skupiny CO>CH;, CO;H, CN, CONH;, CH:-OH, H;N-CO-NH, CH3-SO;-NH a CHj-CO-NH, ale také hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, aminoskupina nebo alkylamino4
skupina, s výhodou methylaminoskupi na 3 nebo ethy výhodou
Benz imidazo1yl-1-skupi na je
pokud je substituována, pak S 3 0 «/ - Ví cbzvláště
substituenty. jako jsou uvedeny pro 1 Π .dolyl-3-y
Symbol n znamená 1. 2, 3, 4, 5 nebo ó, s
nebo 4.
Symbol Q znamená s výhodou skupinu ~(CH -CH.-, -(CH.).- nebo -(CH;}3-.
aminoskupina. nesubstituována a výho dnými stejné ovou skupinu.
výhodou však 1, dále skupinu nebo
S ymbo i R1 z name ná aminoskupinu dále s nu nebo dimethylaminoskupinu.
s výhodou hydroxyskupinu výhodou ethoxyskupinu, , methopxyskupinu methylaminoskupiSymbol Rb znamená s výhodou skupinu CO-CRí, CO-NH nebo SO-^-CHa, dále skupinu CO-NH-CH5 nebo CO-N(.'CH;.) , ale také skupinu CO-fenylovou nebo SO.·-methyl ovou.
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů znamená shora uvedenou výhodnou skupinu. Dále jsou uvedeny některé výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce I dílčích vzorců Ia až Ij, které odpovídají obecnému vzorci I, přičemž blíže nespecifikované skupiny mají shora uvede-
ný výzanm u obecného vzorce I, přičemž však symbol B má
jednotí iv ých obecných vz orců uvede ný význam:
Ia B znamená v poloze 5 skupinou CO-R'- substi tuo v aný
indol-3-ylový zbytek
lb B znamená v poloze 5 skupinou NHR-' substi t uovs ny
indo 1-3-yi.ový zbytek,
I o B znamená v poloze 5 skupinou COOH substit nova ný
i ndo1-3~y1 ový zbytek.
Id B znamená v poloze 5 skupí nou cOOCHo subst i t V n v aný
i ndo I '-3-yi ový zbytek.
Ie B znamená v pcloz3 5 skuOifiCVi CONH substi tuo v aný
ί n d *' > - 3 - y í ový zbytek
I f B X Π 3ΓΠ3 fi 3 V poloze č skupinou CN substituo váný
indol-3-yl ový zbytek.
Ig B znamená v poloze 5 skupinou CH;CK substi tuováný
indo1-3-ylový zbytek,
Ih B znamená v poloze 5 skupinou OA substituo váný
indo1-3-ylový zbytek li B znamená nesubstituovaný benzimidazol-l-ylový zbytek,
Ij B znamená v poloze 5 skupinou CO -Ri substituovaný benzimidazol-l-ylový zbytek.
Obzvláště výhodnými jsou sloučeniny dílčího obecného vzorce Ik, jakož také lak až Iik, které odpovídají obecnému vzorce I jakož také obecnému vzorce Ia až Ij, kde však přídavně znamená G skupinu vzorce -(CH2)4
Podstatou vynálezu je také způsob přípravy derivátů
1,4-benzodioxanu obecného vzorce I a jeho solí, při kterém se sloučenina obecného vzorce II
B-Q-Xi (II) kde znamená χι X nebo skupinu NH^a
X atom chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu nebo reakčně obměněnou hydroxylovou skupinu a
B a Q mají shora uvedený význam, nechává reagovat se loučeninou obecného vzorce III
X3- (CH2)2 kde jsou X2 a X3 stejné nebo odlišné a v případě, kdy Xi znamená aminoskupinu, znamená X jinou skupinu než NH, nebo se sloučenina obecného vzorce IV
B-Q-N (CH2-CH2-X) 2 (1V >
kde X, Q a B mají shora uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
H2N
(V) nebo se sloučenina, jinak odpovídající obecnému vzorci I, která však obsahuje místo 1,4-benzodioxanové skupiny 3,4-dihydroxyfeny- b lovou skupinu, přičemž však mohou být ke zvýšení reaktivity v odpovídající obě hydroxylové skupiny aktivované formě, nechává igova· ethandioiem nebo s jeho odpovídajícím aktivovaným derivátem na sloučeninu obecného vzorce I. nebo se sloučenina, jinak odpovídající obecnému vzor· však obsahuje místo· jednoho nebo několika atomů vodíku jednu nebo několik redukovatelných skupin a/nebo jednu nebo několik přídavných vazeb C-C- a/nebo C-N-, zpracovává redukčním prostředkem, nebe se sloučenina, jinak odpovídající obecnému vzorci I, která však obsahuje místo jednoho nebo několika atomů vodíku jednu nebo několik so1vo1yzovatě iných skupin, zpracovává so1voiyzačnim prostředkem, s/nsbz se popřípadě skupina OA odštěpuje za vytvořeni hydroxylové skupiny a/nebo se skupina B převádí na jinou skupinu symbolu B a/nebo se získaná zásada nebo kyselina obecného vzorce I převádí působením kyseliny nebo zásady na svoji sůl.
Příprava sloučenin obecného vzorce I se provádí o sobě známými způsoby. které jsou popsány v Houben-Weyl. Methoden der Organischen
Verlag, Stuttgart,nebo Organic Reactions. John Wiley & Sons, Inc.. New York nebo německá zveřejněná přihláška vynálezu číslo 33 42 632) a za reakčnich podmínek, které jsou známy a vhodné pro uvedené reakce. Může se používat i variant způsobů, které zde ani nejsou uvedeny.
pro uvedené íitu, při čem kf e r á literatuře (například Chemie, Georg Thieme způsoby přípravy, se z reakčního se mohou ť! v n -3? ·*· sa H Ϊ
Výchozí látky vytvářet také in neízolují, nýbrž obecného vzorce I,
V derivátech i.4-benscdioxanu obecného vzorce II znamená X‘ 3 výhodou X a v souhlase s tím pak ve sloučenině obecného vzorce III zanmená X· a X4 ? výhodou dohromady skupinu NH. Symbol X znamená s výhodou atom chloru nebo bromu, může však také znamenat atom jodu nebo hydroxyskupinu nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxyskupinu, zvláště alkylsuifonyloxyskuplnu s i až 6 atomy uhlíku (například methansul fenyl oxyskupinu.) nebo arylsuifonyioxyskupinu s 6 až 10 atomy uhliku (například ber.zo i sul řonyi oxyskupi se ihned nechávají dále reacovat na i”, X o · nu ti í ony i cxyskupi nu, 1- nebe if ta i e n sulfonylexysku* i n ’ .· U. 1 i vzorce B-Q-Ci vz oře?
nedále
V souhlase s tim jsou deriváty i , 4-benzodiosanu obecného I připravítelné zvláště reakcí sloučenin obecného vzorce nebo B-<2~Br t 6-piparazíno-1,4-benzodíoxanom (obecného III, kde zněměná X a X dohromady skupinu NH, které jsou označovány obecným vzorce lila;.
Sloučeniny obecného vzorce II a zvláště obecného vzorce III jsou 2části známy. Pokud nejsou sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III známy, mohou se připravovat obdobné jako známé sloučeniny.
Primární alkoholy obecného vzorce B-Q-CH sa připravují například redukcí odpovídající karboxylové kyseliny nebo jejího esteru. Zpracování thionylohloridem, bromovodíkem bromidem fosforitým nebo podobnými halogenovými sloučeninami poskytuje odpovídající halogeniny obecného vzorce B-Q-Hal. Odpovídající sulfonyloxysloučeníny jsou přepravitelné z alkoholů obecného vzorce B-Q-OH reakci s odpovídajícími chloridy sulfonové kysel i ny.
Sloučeniny jodu obecného vzorce B-Q-J jsou připravíte1 né například působením jodidu draselného na příslušný ester p--to 1 uensul f onové kyseliny. Aminy obecného vzorce B--Q-NH; j3ou připrav!te1 né například z halogenidů ftalimiddraslíkem nebo redukci odpovídajících nitrilů.
Derivát piperazinu obecného vzorce lila je připrav!teIný například reakcí di-(2-chlorethyl)aminu s ó-amino-1,4-benzodicxanem.Sloučeniny obecného vzorce lil (X a X- znamená vády X) jsou napříkalad připravítel né redukci 1,4-benzodioxanů, které mají v poloze 6 skupinu c-becného vzorce -N(CH„-CO . A) , na odpovídající i,4-benzodioxanové deriváty, které mají v poloze 6 skupinu vzorce -N(CH;CH. -OH') . - a popřípadě následnou reakci s SOCI .· popřípadě 3 bromidem fosforitým.
Reakce sloučenin obecného vzorce II a III probíhá způsoby, které jsou pro alkylaci aminů z literatury známy. Jednotlivé sloužky se mohou navzájem mísit bez přítomnosti rozpouštědla, popřípadě v uzavřené trubici nebo v autoklávu. Je však také možné nechávat sloučeniny reagovat v přítomnosti inertního rozpouštědla. Jakožto rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, dále ketony, jako je aceton a butanon, dále alkoholy, jako je methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, dále ethery, jako je tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, dále amidy, jako je dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrro1idon, dále nitrily jako je acetonitril. Popřípadě se uvedených rozpouštědel může používat ve vzájemných směsích nebo ve směsi s vodou. Přísada prostředku, vážícího kyselinu, jako jsou například hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitaný alkalických kovů nebo kovů alkalických zemmin, nebo jiných soli slabé kyseliny alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou draselné, sodné nebo vápenaté soli, nebo přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylani1in, pyridin nebo chinolin nebo nadbytku aminové složky obecného vzorce B-Q-NH2 popřípadě derivátu piperazinu obecného vzorce lila, může být pro reakci příznivá. Reakční doba je podle použitých podmínek několik minut až 14 dní a reakčni teplotě je O až 150 °C, zpravidla 20 až 130 ’C.
Dále je možné získat sloučeniny obecného vzorce I tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
B-Q-N(CHž-CH2-X)2 (IV) s 6-amino-l,4-benzodioxanem vzorce V.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou zčásti známy. Sloučeniny, které známé nejsou, se mohou připravovat obdobně jako známé sloučeniny. Tak je možno sloučeniny obecného vzorce IV snadno připravovat reakcí sloučniny obecného vzorce B-Q-NH; s 1,2 dihalogenethanem, přičemž je atomem halogenu s výhodou atom chloru nebo bromu. Rovněž je možné připravovat sloučeniny obecného vzorce IV reakci sloučenin obecného vzorce B-Q-Br nebo B-Q-J se sekundárními aminy obecného vzorce NH(CH;-CH?-X);.
Primární amin obecného vzorce V se může připravovat například z anilinu různými, o sobě známými způsoby elektrofilni substituce na aromátech. Kromě toho je možné převádět odpovídajícím způsobem substituované nitrosloučeniny na aminy obecného vzorce V.
Reakce sloučenin obecného vzorce IV a V probíhá známými způsoby z literatury, jako je alkyiace aminů. Složky se mohou spolu přímo tavit v nepřítomnosti rozpouštědla, popřípadě v uzavřené trubici nebo v autoklávu, za normálního nebo za vzýšeného tlaku, přičemž se pro zvýšeni tlaku zavádí inertní plyn, například dusík. Je však také možné nechávat sloučeniny reagovat v inertním rozpouštědle. Jakožto rozpouštědla jsou vhodná stejná rozpouštědla, jako jsou uvedena pro reakci sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III. Na průběh reakce může mít rovněž příznivý vliv přítomnost prostředků, vážících kyselinu. V úvahu v tomto případě přicházejí stejné zásady, které jsou uvedeny v případě reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Optimální reakční doba je v závislosti na volených reakčních podmínkách, několik minut až 14 dní a reakční teplotě je přibližně O až A5O C, zpravidla 20 až 130 3C,
Další možnost přípravy sloučenin založena na tom, že se nechává reagovat s dukt, který obsahuje
3,4-dihydroxyfenylovou několik redukovatelných přídavných vazeb C-Cobecného vzorce I je ethandiolem předpromisto skupiny 1,4-benzodíoxanové skupinu Obzvláště výhodnou je však vartianta těchto způsobů, které se používá například pro přípravu etherů, při které se hydroxidová skupina reakční složky aktivuje o sobě známým způsobem.
Dále je možné sloučeniny obecného vzorce I připravovat tak, že se předprodukt, který miste atomů vodíku obsahuje jednu nebo skupin a/nebo jednu nebo několik a/nebo C-N- zpracovává redukčním prostředkem, s výhodou při teplotě -80 až +250 JC v přítomnosti alespoň jednoho inertního rozpouštědla.
Redukovatelnými (atomem vodíku nahraditelnými .5 skupinami jsou zvláště atom kyslíku karbonylové skupiny, hydroxylové skupiny, aryisulfonyloxyskupiny (například p-toiuoisui£onyioxyskupiny.) , N-benzoi sulťony1ové skupiny, N-benzylové skupiny nebo O-benzylové skupiny.
V zásadě je možné redukčně převádět sloučeniny, které mají jen jednu nebo vedle sebe dvě nebo několik shora uvedených skupin popřípadě přídavné vazby, na sloučeniny obecného vzorce I, Přitom se mohou současně redukovat substituenty skupiny B, obsažené ve výchozí sloučenině. S výhodou se k tomuto účelu používá vodíku ve stavu zrodu nebo se používá komplexních hydridů kovu nebo se používá Wolff-Kishnerovy redukce nebo redukce plynným vodíkem, katalyzované přechodovými kovy.
Vhodné výchozí látky pro redukci odpovídají obecnému vzorce kde
B'
Β'-Ι,-θ-ζ^ (VI) znamená indol-3-ylovou skupinu, případně popřípadě v poloze 1 substituovanou arylsulfonylovou skupinou nebo benzylovou skupinou nebo nesubstituovanou benzimidazol-l-ylovou skupinu, Q nebo zbyku Q odpovidjící řetězec, kde je však jedna nebo několik skupin -CH2- nahrazeno skupinami -CO- a/nebo jeden nebo několik atomů vodiku je nahrazeno jednou nebo několika členy ze souboru zahrnujícího atom chloru, bromu nebo fluoru, hydroxyskupinu nebo skupinu SH-, přičemž však současně nemůže znamenat B' skupinu B a L skupinu Q. Ve sloučeninách obecného vzorce VI znamená L s výhodou -C0(CH2)n-2-CQ- [ např. -COCO-, -COCH2CO-, -CO-<CH2)2-CO-, -CO- (CH2) 3- C0-], -<ch2) n-i_c0” t &®Př· -ch2-co-z -ch2ch2-co-, -(CH2)3-co- nebo
- (CH2) 4-CO-], dále nepř. -CO-CH2CH2-, -CO-(CH2)3-, Cíiz -ch2ch2-co-ch2-, -co- (CH2) 4-, -ch2-co-(CH2) 3“, _ch2ch2-co-ch2ch2- neba -(CH2) 3-co-ch2-.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou připravíte 1 né reakcí 6-piperazinobenzo-l,4-dioxanu se sloučeninou obecného vzorce VII
B'- L - Χ3 (VII) kde B', L a X1 máji shora uvedený význam, za podmínek, které jsou uvedeny pro reakci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.
Pokud se jako redukčního prostředku používá vodiku ve stavu zrodu, může se takový vodík připravovat například zpracováním kovů slabými kyselinami nebo zásadmi. Tak se například může používat směsi zinku s alkalickým louhem nebo železa s kyselinou octovou, Vhodné je také použití sodíku nebo jiného alkalického kovu, alkoholu, jako ethanolu, isopropanolu, butanolu, amylalkoholu nebo isoamylalkoholu nebo fenolu. Dále je také možno používat slitin hliníku a niklu v alkalicko-vodném roztoku, popřípadě za přísady ethanolu. Pro výrobu vodiku ve stavu zrodu je také vhodný amalgam sodíku nebo hliníku ve vodněalkoholickém roztoku nebo ve vodném roztoku. Reakce se také může provádět v heterogenní fázi, přičemž se účelně používá vodná fáze a fáze benzenu a toluenu.
Jakožto redukčních prostředků se může dále obzvláště výhodně používat komplexních kovových hydridů, jako je například 1ithiumaluminiumhydrid (LiAlH-j), natriumborhydrid (NaBHi), diisobutylaluminiumhydrid nebo NaAl(OCH-CH?OCH3)2H2, jakož také diboranu, popřípadě za použití katalyzátorů, jako je fluorid boritu, chlorid hlinitý nebo bromid lithný. Jakožto rozpouštědla jsou pro tento účel obzvláště vhodná ethery, jako diethylether, di-n-butyiether, tetrahydrofuran, dioxan, diglym nebo 1,2-dimethoxyethan, jakož také uhlovodíky, jako je například benzen.Pro redukci natriumborhydridem jsou jakožto vhodná rozpouštědla především alkoholy, jako je methanol nebo ethanol, dále voda a vodné alkoholy. Tyto způsoby redukce se s výhodou provádějí při teplotě -80 až +150 ’C, zvláště při teplotě přibližně O až přibližně 100 *C.
Obzvláště výhodně se skupiny -CO- v amidech kyselin (například obecného vzorce VI, kde znamená L skupinu vzorce -(CH;)n~1-CO- redukuje lithiumaluminiumhydridem v tetrahydrofuranu při teplotě přibližně O až 66 ‘C na skupinu CH;-. Zároveň se mohou chránící arylsulfonylové skupiny na índolovém jádru současně redukčně odštěpit. N-Benzyiové skupiny se mohou redukčně odštěpit sodíkem v tekutém amoniaku.
Je dále možné redukovat jednu nebo několik karbonylových skupin Wo1ff-Kishnerovým způsobem na skupiny CH;-, například zpracováním bezvodým hydrazinem v absolutním ethanolu pod tlakem při teplotě přibližně 150 až 250 JC,Jakožto katalyzátoru ss s výhodou používá alkoholátu sodného způsobem podle Huang-Mínlona,
Redukce se také může obměňovat přiěemž se nechává reagovat hydrazinhydriát ve vysekovrouoím, s vedou mísitelném rozpouštědle jako je diethylenglyko1 nebo triethylenglyko1 v přítomnosti alkalie, například hydroxidu sodného. Reakční směs se vaří zpravidla přibližně 3 až 4 hodiny. Pak se voda oddestiluje a vytvořený hydrazon se rozkládá při teplotě přibližně 200 “C. Redukce podle Wo1ff-Kishnera se může také provádět při teplotě místnosti v dimethylsulfoxidu hydrazinem.
Kromě toho je možné provádět určité redukce plynným vodíkem za katalytického působení přechodových kovů, jako například Raneyova niklu nebo palladia. Tímto způsobem je možné nahradit například atom chloru, bromu, jodu, skupinu Sh nebo v určitých případech i hydroxylovou skujpinu atomem vodíku. Rovněž mohou zreagovat nitroskupiny katalytickou hydrogenací se systémem pal 1adium/vodík v methanolu nebo v tetrahydrofuranu na aminoskupiny.
Sloučeniny, které jinak odpovídají obecnému vzorci I, mají však místo jenoho nebo několika atomů vodíku jednu nebo několik solvolyzovatelných skupin se mohou solvoiyzovat, zvláště pak hydrolyzovat na sloučeniny obecného vzoroe I.
Výchozí látky pro solvolyzu se například připravují reakci sloučenin obecného vzorce lila se sloučeninami, které odpovídají obecnému vzorceí II (X1 - X), mají však místo jednoho nebo několika atomů vodíku jednu nebo několik solvolyzovatelných skupin. Tak se mohou hydrolyzovat zvláště l-acy1índe1ové deriváty (odpovídající obecnému vzorci I, mající však v poloze 1 ind-zbytku acylovou skupinu, s výhodou alkanoylovou skupinu, aikylsulfonylevou skupinu nebo arylsulfonyiovou skupinu vždy s až 10 atomy uhlíku, jako methansulfony1ovou, benzol sulfonylovou nebo to 1uo1sulfony i ovou skupinu) na odpovídající deriváty indolu nesubstituované v poloze 1 indoiového kruhu; taková hydrolyza se může provádět například v kyselém avšak iépe v neutrálním nebo slabě alkalickém prostředí při teplotách O až 200 ’C. Jakožto zásad se účelně používá hydroxidu sodného, draselného nebo vápenatého, uhličitanu sodného nebo draselného nebo amoniaku. Jakožto rozpouštědla se používá s výhodou vody, nižších alkoholů, například methanolu a ethanolu, etherů, například tetrahydrofuranu a dioxanu, suifonů, například tetramethylensulfonu. Také se může používat směsí těchto rozpouštědel, zvláště směsí, obsahujících vodu. K hydrolyze může docházet již při zpracováni samotnou vodou, zvláště za teplot varu.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou o sobě známými způsoby převádět na jiné sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená B benzimidazol1-ylový nebo indol-3-ylový zbytek substituovaný skupinou obecného vzorce CO-R1, se mohou derivatizací převádět na odpovídající karboxybenzimidazo.l-1-ylové nebo karboxyindol-3-ylové sloučeniny. Kyseliny nebo jejich reaktivní deriváty, například halogenidy nebo anhydridy kyselin se mohou esterifikovat působením odpovídajich alkoholů nebo alkoholátů za použití o sobě známých způsobů nebo jejich četných obměn. Dále je možné kyseliny, halogenidy kyselin, anhydridy nebo estery amidovat primárními nebo sekundárními alifatickými nebo cyklickými aminy. S výhodou se reakce volné karboxylové kyseliny s aminem provádí za podmínek peptidové syntézy. Tato reakce se daří především v přítomnosti dehydratizačniho prostředku, například karbodiimidu, jako dicyklohexylkarbodiimídu nebo N-(3-dimethylaminopropyi)-N-ethylkarbodiimidu, dále v přítomnosti anhydridu propanfosfonové kyseliny (viz Angew. Chem., 92, str. 129, 1980), v přítomnosti difenylfosforyiazidu nebo 2-ethoxy-N-ethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolinu v inertním rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku, jako je dichlormethan, v etheru, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidu, jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid, nitrilu, jako je acetonitril, pří teplotě přibližně -10 až 40 ’C, s výhodou O až 30 ’C. Místo kyseliny popřípadě amidu se může při reakci používat také reaktivních derivátů těchto látek, například derivátů, ve kterých jsou reaktivní skupiny přechodně blokovány chránícími skupinami. Kyselin se také může používat ve formě jejich aktivovaných esterů, které se
1--hydro;
i a:
učein^ vytvářet i in sítu lu nebo N-hydrcxysukcinaraidu,
Kromě toho se mohou ky-ancvou skupinou, substituo váné zbytky hvt Srv
B hydr* iyzovat r.a ksrboxyi ndo i - ř-y i o vé ob midazoi-i-yicvé žbytky nebo na korbami doi; na kartami dobenzímidazol-1-ylcvé zbytky. Sloučeniny obecného vzore? I. ktí karboxybenzi”é zbytky nebo .tucvány
O“3Ϊ ky i o v o u poví dající zpracováním v toluenu.
;kupincu, se mohc etherovým štěpením převádět, na hydroxyderiváty, Ethery se například mohou štěpit dimethylsulfidbortribrcmídovým komplexem, například jsou tetrahydrofuran nebo pyridinhydrchalogenídem nebo s pyrídinhydrchalcgenidem při v etherech, jako dimethylsulf- oxid., nebo tavením s ani 1 inhydrchal ogrení dem, s výhodou teplotě přibližně 150 až 250 1C.
Sloučeniny obecného vzorce I mchou obsahovat jedno nebo několik asymetrických center. Mohou ss tedy pří své přípravě získat ve formě racemátů, pokud -se použije opticky aktivních výchozích látek také v opticky aktivní formě. Pokud máji sloučeniny obecného vzorcs I dvě nebo několik asymetrických center, získají ss obecně při synteze jako směsi racemátů, ze které ss jednotlivé racemáty mchou v čisté formě izolovat například píekrystalováním z. inertních rozpouštědel. Získané racemáty ss mohou popřípadě dělit o sobě známými způsoby mechanicky nebo chemicky na své optické antipody,S výhodou se z racemátu vytváří reakcí s opticky aktivním dělicím prostředkem diastereomery. Jakožto dělicí prostředky osou vhodné například opticky aktivní kyseliny, dafco j s o u £· ~*· ť c r γπή ?„ L ~ í c r ni s k v $ i i riτ' v i ίΐ ρ. £ . d ί b β ρ 2 ~ y l v i π π 3 <Ί ί β c 31 v 1 — vinné, kafrsulro nové, mandlové, jablečné a mléčné. Různé formy diastereomerú se mohou dělit o tobě známými způsoby, například frakoíonovancu krystalizací, o opticky obecného vzorce I se mohou uvol hovat 2 51 5 5’ t. 3 Γ 3 2 ΓΠ 3 Γ ů
Zlí? líSP š — 3 ·'; Y ~ Λ Π 3 b 3 Y2 2· X* — ίΛ Ί kyseliny převádět na příslušné adiční soli s kyselinami. Pro tuto reakci jsou vhodné kyseliny, které vytvářejí fysiologicky vhodné akti vn ί β 1 o uč eniny sobě známým způsobem mo ho u sněním seli. Tak je možno používat anorganických kyselin : Ir ;
například kyselina sírová, kyselina halogenovodíkové jako chlorovodíková nebo bromovodíková, kyselina fosforečná jako ortofosforečná, kyselina dusičná, sulfaminová, nebo organických kyselin, jako jsou kyseliny alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednobasické nebo něko1ikabasické kyseliny karboxylové, sulfonové nebo sirové: příkladně se uvádějí kyselina mravenči, octová. propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarové, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, saiicylová, 2-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbové, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová a ethansulfonová, ethandisulfonová,
2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensuifonová, naftal enmono.sui fonová a naftal endisul fonová a laurylsírová kyselina.
Volné zásady obecného vzorce I se mohou popřípadě uvolňovat ze svých soli zpracováním silnými zásadami, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan daselný, pokud molekula neobsahuje žádné další kyselé skupiny. V případech, kdy sloučeniny obecného vzorce I obsahují volná kyselinové skupiny, může se rovněž dosáhnout vytvoření soli zpracováním zásadou. Jakožto takové zásady jsou vhodná hydroxidy alkalických kovů, hydroxidy kovů alkalických zemin nebo organické zásady ve formě primárních, sekundárních nebo terciárních aminů.
Vynález se dále týká použiti sloučenin obecného vzorce I a jejich fysiologicky vhodných soli pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickým způsobem. Za tímto účelem se sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné solí mohou zpracovávat spolu s alespoň jednou pomocnou látko·.', nebo s nosičem a popřipadě s dalšími účinnými látkami na vhodnou dávkovaci formu.
Vynález se dále týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fysiologicky nezávadnou sůl. Takových farmaceutických prostředků je možno používat v humánní i ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například oráini), parenterálni nebo topické podáni a které nereaguji se sloučeninami obecného vzorce I rostlinné oleje, benzylalkoholy jako jsou například voda, polyethylenglykoly, želatina, uhlohydráty jako laktosa nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek, vaselina. Pro enterální podání jsou vhodné zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy, kapky nebo čípky, proparenterálni podání roztoky, s výhodou olejové nebo vodné, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické podání mastí, krémy nebo pudry. Nové sloučeniny se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se muže používat například pro přípravu injekčních prostředků.
Uvedené farmaceutické prostředky se mohou sterilovat a/nebo látky, jako stabi1izačn mohou obsahovat pomocné přísady, koservační nebo jsou například kluzné činidla a/nebo mohou obsahovat smáčedla, emulgátory, soli, ovlivňující osmotický tlak, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Mohou popřípadě obsahovat ješttě další účinná látky, například alespoň jeden vitamin.
Sloučeniny obecného vzorce I a jehich fysiologícky vhodné \
soli se mohou používat pro terapeutické ošetřování lidí a zvířat a k boji proti nemccem. Hodí se k ošetřování nemocí centrálního nervového systému, jako stavů napětí. deprese a/nebo psychóz a vedlejších účinků ošetřování hypertonie (například α-methy1dopa). Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné také v endokrino1ogíi a gynekologii, například pro léčení akromegalie, hypogonadismu, sekundární amenorrhoe, předmenstrualizačního syndromu, nežádoucí pnerperální laktace, dále jsou vhodné pro profylaxi a léčení mozkových poruch (například migrény) a zvláště v geriatrii podobně jako určité ergotalkaloidy a k potírání následků mozkového infarktu, /apoplexía cerebri ) , jako je mozmová mrtvice a mozková ischemie těmito úč .OU' .ny po<
vynálezu po dáváj í zpravidla analogicky jako obchodně známé prostředky (například Bromecriptiη, Díhydroergocornín) vÝhodou v dávkách přibližně
0,2 až 500 mg, především 0,2 až 50 mg na dávkovovací jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,001 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Nižší dávky (přibližně 0,2 až 1 mg na dávkovači jednotku, přibližně 0,001 až 0,005 mg/kg tělesné hmotnosti) přicházejí v úvahu především při podáváni proti migréně. Pro ostatní indikace jsou výhodnými dávky 10 až 50 mg na dávkovači jednotku. Určitá dávka pro každého jednotlivého nemocného závisí všaak na určitých okolnostech, jako jsou například doba působeni použité určité sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, náklady, doba a způsob podávání, rychlost vylučování, kombinace léčiv a závažnost jednotlivých onemocnění. Přednost se dává orálnímu podání.
V následujících příkladech se míní výrazem zpracuje se obvyklým způsobem následující operace: popřípadě se přidá voda, extrahuje se dichlormethanem, oddělí se, organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltrujese, odpaři se a čisti se chromatografii na silikagelu a/nebo krystalizací. Teploty se udávají je “C. Hodnoty Rf jsou získány chromatografií v tenké vrstvě na silikagelu.
Následující příklady praktického provedení vynález objasňují, nijak ho však neomezuji.
Příklady provedeni vynálezu
Přiklad 1
Míchá se roztok 3,6 g 3-(4-chlorbutyl)-5-methoxykarbonylindolu (připravítelný reakcí 5-methoxykarbonylindo1u s 4-chlorbutyrylchloridem za získáni 3-(4-chlorbutyryl)-5-methoxyindolu a následnou redukcí diboranem na 3-(4-chlorbutyl)-5-methoxykarbonylindol) a 3,4 g 6-piperazino-l,4-benzodioxanu (A) ve 200 ml acetonitrilu po dobu 14 hodin při teplotě místnosti, zpracuje se běžným způsobem a tak se získá 6-[4-(4-(5-methoxkarbonylindol-3yl)butyl)piperazino]-1,4-benzodioxan o teplotě tání 177 až 179 °C (dihydrochlorid).
Obdobně se získá reakci A
- 18 s 3- (4-chlorbutyl) -5-fluor-indolem
6- [4- (4- (5-fluor-indol-3-yl) -butyl) -piperazino]-1,4-benzo dioxán,t. t.227-228 °C (hydrochlorid);
a 3- (4-brombutyl) -5-brom-indolem
6- [4- (4- (5-brom-indol-3-yl) -butyl) -piperazino] -1,4-benzodioxan;
a 3-(4-chlorbutyl)-5-kyan-indolem
6-[4- (4- (5-kyan-indol-3-yl) -butyl) -piperazino] -1, 4-benzodioxan;
s 3- (4-chlorbutyl)-5-chlor-indolem
6-(4-(4- (5-chlor-indol-3-yl) -butyl) -piperazino]-1, 4-benzo dioxán,t.t.205-207 0 (hydrochlorid);
s 3-(4-chlorbutyl)-5-indo]karboxylo vou kyselinou
6-(4-(4-(5-karboxy-indol-3-yl)-butyl)-piperazino]-1,4benzodioxan,t.t.241-243 0 (Hydrochlorid);
s 3-(4-chlorbutyl)-€-indolkarboxylovou kyselinou methylssxex*
6-(4-(4-(6-Methoxykarbony1-indol-3-y1)-buty1)-piperazino]
1,4-benzodioxan;
s 3-(3-chlorpropyl) -5-fluor-indol.em
6-[4-(3-(5-fluor-indol-3-yl) -propyl)-piperazino]-1,4benzodioxan; >
s 3-(3-brompropyl)-5-brom-indolem
6- [4- (3-(5-brom-indol-3-yl) -propyl)-piperazino]-1,4-benzo dioxán;
a 3- (3-chlorpropyl)-5-kyan-indolem
6-[4-(3-(5-kyan-indol-3-yl)-propyl)-piperazino]-1, 4-benzodioxan;
s 3-(3-c hlorpropy1)-6-kyan-indolem
6-(4-(3- (6-kyan-indol-3-yl)-propyl)-piperazino]-1, 4-benzodioxan;
g 3-(4-chlorbutyl)-5-methoxy-indolem tj-[4-(a-(5-Methoxy-i ndol-3-yl )-buty'i )-oi Derazi no]-1,4-benzodioxan,t.t,107-1091;
S 3-(4-ch1orbutyl)-5-hydroxy-indo1em t3-[4-f'4-(5-Hydrcxy-indol-3-y1 ’ι-butyl )-piperaz1no]-1,4-benzodioxant. t.212-214’;
s 3-(3-chlorpropyl)-indol-5-karboxylovou kyselinou
6-(4- (3-(5-karboxy-indol-3-yl) -propyl) -piperazino]-1,4benzodioxan;
s 3-(2-chlorethyl)-5-fluor-indol.em
6- [4- (2- (5-fluor-indol-3-yl) -ethyl) -piperazino] -1,4-benzodioxan.
Příklad 2
Podobně jako .podle příkladu 1 se získá reakcí l>-/4-brom butyl/benzimidazolu se 6—piperazino—1»4—benzodioxanem. /A/ ve 200 ml acetonitrilu 6-</”4-/4-benzimidazol-l-yl/-butyl/-pi perazino_/-l,4-benzodioxan, t.t. 247 - 248 C.
Obdobně se získá reakcí A” . s 1- (4-c'hlorbutyl) -5-fluor-benzimidazolem
6- [4- (4- (5-f luor-benzimidazol-l-yl) -butyl) -piperazino] 1,4-benzodioxan;
. s 1- (4-brombutyl) -5-brom-benzimidazolem
6-[4- (4- (5-brom-benzimidazol-l-yl) -butyl) -piperazino] -1,4benzodioxan;
:s 1-(4-C‘hlorbutyl)-5-kyan-benzimidazolem
6- (4- (4- (5-kyan-benzimidazol-l-yl) -butyl) -piperazino] -1,4benzodioxan;
s l-(4-c:hlorbutvl)-5-benzimidazolkarboxylovou kyselinou ve formě amidu
6-[4-(4-<5-karbamoyl-benzimidazol-l-yl) -butyl) -piperazino]-1, 4-benzodioxan;
s l-(4-chlorbutyl) -5-benzimidazolkarboxylovou kyseliou 6-[4- (4- (5-karboxy-benzimidazol-l-yl) -butyl) -piperazino] 1,4-benzodioxan;
s 1-(4-chlorbutvl)-5-benzimidazolkarboxylovou kyselinou ve formě methylesteru J J
6-[4- (4- (5-Methyltarboxy-benzimidazol-l-yl) -butyl) -piperazino]-1, 4-benzodioxan;
s 1- (3-chlorpropyl) -5-f luor-benzimidazolem
6- [4- (3- (5— fluor-benzimidazol-l-yl) -propyl) -piperazino] —
1,4-benzodioxan;
s l-(3-brompropyl) -5-brom-benzimidazolem
6- (4- (3- (5-brom-benzimidazol-l-yl) -propyl) -piperazino]1,4-benzodioxan;
i
- 21 s 1- (3-chlorpropyl) -5-kyan-benzimidazoXe®·
6-[4-(3-(5-kyan-benzimidazol-l-yl) -propyl) -piperazino]1,4-benzodioxan;
s l-(3-Chlorpropvl)-5-benzimidazolcarboxylovou kyselinou ve formě amidu
6- [4- (3- (5-karbamoyl-benzimidazol-l-yl) -propyl) -piperazino] -1, 4-benzodioxan;
. g l-(3-chlorpropyl)-5-benzimidazolkarboxylovou kyselinou 6-(4-(3- (5-karboxy-benzimidazol-l-yl) -propyl) -piperazino]
1,4-benzodioxan;
g 1-(2-chlorethyl)-5-fluor-benzimidazoJem
6- [4- (2- (5-fluor-benzimidazol-l-yl) -ethyl) -piperazino] 1.4- benzodioxan;
s 1- (2-bromethyl)-5-brom-benzimidazoiem
6- [4- (2- (5-b;rom-benzimidazol-l-yl) -ethyl) -piperazino] -1,4 benzodioxan;
s 1-(2-chlorethyl)-5-kyan-benzimidazolem
6- [4- (2- (5-kyan-benzimidazol-l-yl) -ethyl) -piperazino] -1,4 benzodioxan;
s 1-(2-chlorethvl)-5-benzimidazolkarboxylovou kyselinou ve formě amidu
6- [4- (2- (5-karbamoyl-benzimidazol-l-yl) -ethyl) -piperazino] -1,4-benzodioxan;
s 1-(2-dhlorethyl)-5-benzimidazolkarboxylovou kyselinou 6- [4- (2- (5-karboxy-benzimidazol-l-yl) -ethyl) -piperazino]1.4- benzodioxan.
Příklad 3
Směs 2,18 g 3-/4-aminobutyl/-5-ethoxykarbonylindolu /zís katelného z 5-ethoxykarbonylindolu reakcí se 4-chlorbutyrylchloridem, redukcí produktu na 3-/4-chlorbutyl/-5-ethoxykarbonylindol a převedením na 3-/4-ftalimidobutyl/-5-ethoxykarbonylindol/ a jednoho ekvivalentu 6-/N,N-bis-/2-chlorethyl/amino/-l, 4-benzodioxanu /B/ ve 40 ml acetonu a 40 ml vody s vaří po dobu 24 hodin a zpracuje se běžným způsobem. Získá se 6-^4-/4-/5-ethoxykarbonyl-indol-3-yl/butyl/-piperazino_7-l,4 benzodioxan.
Obdobně se získá reakcí Bn . g 3-(4-aminobutyl)-5-N-methyl-karbamoyl-indolem
6- [4- (4- (5-N-methyl-karbamoyl-indol-3-yl) -butyl) -piperazino]-1,4-benzodioxan;
s 3- (4-aminobutyl) -5-N, N-dimethyl-karbamoyl-indolem
6-[4- (4- (5-N,N-dimethyl-karbamoyl-indol-3-yl) -butyl) -piperazino]-1,4-benzodioxan;
s 3-(4-aminobutyl)-6-kyan-indolem
6-[4-(4-(6-kyan-indol-3-yl)-butyl)-piperazino]-1,4-benzodioxan;
s 3-(4-aminobutyl)-6-brom-indolem
6-[4-(4-(6-brom-indol-3-yl)-butyl)-piperazino]-1,4-benzodioxan;
s 3- (4-aminobutyl) -5-indolyl-N-methylmočoviny
6-[4-(4-(5-N-methyl-ureido-indol-3-yl)-butyl)-piperazino]1,4—benzodioxan;
s 3- (4-aminobutyl) -5-indolyl-N,N-dimethylmočovinyf
6—(4- (4— (5-N, N-dimethyl—ureido-indol-3-yl) -butyl) -piperazino] -1,4-benzodioxan;
- 23 s 3- (3-ajninopropy 1) -5-methoxy-indoiem
6-[4-(3-<5-methoxy-indol-3-yl)-propyl)-piperazino]-1,4benzodioxan;
s 3-(3-aminopropyl)-6-brom-indolem
6— (4—(3-(6-brom-indol-3-yl)-propyl)-piperazino]-1,4-benzo dioxan;
s 3- (3-aminopropyl) -6-methoxy-indoleni
6-[4-(3-(6-methoxy-indol-3-yl)-propyl)-piperazino]-1,4benzodioxan;
s 3-(3-aminopropyl)-4-methoxy-indolem
6-[4-(3-(4-Methoxy-indol-3-yl)-propyl)-piperazino]-1,4benzodioxan;
s 3-(3-aminopropyl)-4-kyan-indoJem
6-[4-(3-(4-kyan-indol-3-yl)-propyl)-piperazino]-1,4-benzo dioxan;
s 3-(3-aminopropyl)-5-ethoxy-indolem
6-(4-(3-(5-©thoxy-indol-3-yl)-propyl)-piperazino]-1, 4-ben zodioxan;
s 3- (3-aminoDroDvl) -indol-6-karboxýlovou kyselinou ve formě methyl esteru
6-[4-(3-(b-metnoxykaroonyl-indol-3-yl)-propyl)-piperazino]-!, 4-benzodioxan;
S 3-(. 4-a.mi nobuty 1 )—5—N—( 3-chinukl idmyl l-karDamoyl-indolem b- [ 4- {4- (' 5-N-(3-Chi nuk! idiny)) -karbamoy 1 - i ndo 1 -3-y ] )buty))-piperazino]-1,4-pen-ooioxan, 1.1212-219’;
S o-i 4-3 mi nobuty 1 5—N— [ (3-py π o i ny 1)-methy 1 ] ~ka rbamoy 1 - i ndo) em
S-[ 4-(4-(.5-N-(3-Pyridinyn-methy1-karbamoyl-indol-3-yiioutyi)-piperazino]-1,4-benzoaíoxan t, t 150-153’;
- 24 a 3-(4-aminobutyl )-indol-5-karboxylovou kyselinou ve formě piperazizu , t>-[4-(.4-(.5-Pi ne razí no-karponyl-indol-3-yl )butyl')-pioerazino]-1.4-benzodioxan, 1.1164-166’;
s 3-(4-aminobutyl)—5—N—(N’,N-di-karbethoxy-pyrazol idin-4-yl)karbamoyl-indol em
6-[4-(4-(5-N-(N’,N-Oi-karbethoxy-pyrazolldin-4-yl)-k'arbamoylindol-3-yl)-butyl)-piperazino]-1,4-benzodioxan ,t.i21S—222!;
s 3-(2-aminoethyl)-4-fluor-indolem'
6-(4-(2-(4-f luor-indol-3-yl)-ethyl)-piperazino]-1,4-benzodioxan .
Příklad 4
Podobně jako podle příkladu 3 se získá reakcí l-/4-amino butyl/-5-ethoxykarbonyl-benzimidazolu s 6-/N,N-bis-/2-chlorethyl/-amino/-l,4-benzodioxanu /B“/ 6-/“4-/4-/5-Οthoxykarbonylbenzimidazol-l-yl/-butyl/-piperazino _7-l,4-benzodioxan. Obdobně se získá reakcí B s 1-(4-aminobutyl)-5-N-methyl-karbamoyl-benzimidazolem
6-(4-(4-(5-N-methyl-karbamoyl-benzimidazol-l-yl)-butylpiperazino]-1,4-benzodioxan;
s 1-(4-aminobutyl)-5~N,N-dimethyl-karbamoyl-benzimidazolem
6-(4-(4-(5-N,N-dimethyl-karbamyl-benzimidazol-l-yl) butyl)-piperazino]-1,4-benzodioxan;
s 1-(4-aminobutyl)-6-kyan-benzimidazoleu
6-[4-(4-(6—kyan-benzimidazol-l-yl)-butyl)-piperazino]-1, 4benzodioxan;
- 25 s l- (4-aminobutyl) -6-brom-benzimidazolem
5_[4_(4-(6-brom-benzimidazol-l-yl)-butyl)-piperazino]-1,4benzodioxan;
is 1- (4-aminobutyl) -5-benzimidazolyl-N-methylmočovinou.
6-(4-(4- (5-N-methyl-ureido-benzimidazol-l-yl) -butyl) -pipe razino]-1, 4-benzodioxan;
1-(4-aminobutyl) -5-benzimidazolyl-N,N-dimethylmočovinou 6-(4-(4-( 5-N, N- dimethy 1-ureido-benzimidazol-1 -y 1) -butyl) piperazino]-1,4-benzodioxan;
s 1- (3-ájninopropyl) -5-methoxy-benzimidazolem
6- [4- (3- (5-methoxy-benzimidazol-l-yl) -propyl) -piperazino]
1,4-benzodioxan;
s 1- (3-aminopropyl) -6-brom-benzimidazolem
6-[4- (3- (6-brom-benzimidazol-l-yl) -propyl) -piperazino] 1,4-benzodioxan;
1- (3- sminopropyl) -6-methoxy-benzimidazoiem
6- [4- (3-(6-methoxy-benzimidazol-1-yl) -propyl) -piperazino]
1,4-benzodioxan;
. 3 1- (3-aminopropyl) -4-methoxy-benzimidazolem 6”Z 4-(’3 -(4-methoxy-benzimidazol-l-yl) -propyl) -piperazino] 1,4-benzodioxan;
s 1- (3-aminopropyl) -4-kyan-benzimidazolem
6- [4- (3-(4-kyan-benzimidazol-l-yl) -propyl) -piperazino] 1,4-benzodioxan;
s 1- (3-aminopropyl)-5-ethoxy-benzimidazolem
6-(4-(3- (5-ethoxy-benzimidazol-l-yl) -propyl) -piperazino] 1,4-benzodioxan;
- 26 3 vě<fLa™énmeUýleS'tSunZiroida2°lkarb0;í-Yl0TOU kyselinou 6- [4- (3- (6-methoxy-Jcarbonyl-benzimidazol-l-yl) -propyl) piperazino]-1,4-benzodioxan;
a 1 (2 aminoethyl)-4-fluor-benzimidazolem
6- [4-(2-(4-fluor-benzimidazol-l-yl)-ethyl)-piperazino]1,4-benzodioxan.
Příklad 5
Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 3-/4-chlorbutyl/-5-nitro-indolu s A 6-/“4-/4-/5-nitro-indol-3-yl/-butyl/-piperazino _J7-1,4-benzodioxan.
Příklad 6
Nechává se reagovat roztok 4,21 g 6-/~4-/4-/5-amino-indol 3-yl/butyl/-piperazino_^7-1,4-benzo dioxanu /”C/ /získatelného způsobem podle příkladu 5/ v 35 ml tetrahydrofuranu s roztokem 0,9 g acetylchloridu v 10 ml tetrahydrofuranu po dobu dvou hodin při teplotě 50 °C za míchání, odpaří se a zpracuje se běžným způsobem. Tak se získá 6-/“4-/4-/5-aeetamido-indol<;3-yl/butyl/-piperazino_7-l,4-benzodioxan.
Obdobně se získá reackí *C s .benzoylchlorid em
6-[4-(4-(5-benzamido-indol-3-yl)-butyl)-piperazino]-1,4benzodioxan;
s methansulfonylchloridem
6-(4-(4-(5-methansulfonylamino-indol-3-yl)-butyl)-piperazino] -1, 4-benzodioxan s N,N-dimethy lkarbamoylchloridem
6-(4-(4-(5-N, N-dimethyl-ureido-indol-3-yl)-butyl)-piperazino] -1, 4-benzodioxan;
- 27 s N,N-diethy Ikarbamoylchloridem
6-(4-(4-(5-N,N-diethyl-ureido-indol-3-yl)-butyl)-piperazino] -1, 4-benzodioxan.
Příklad 7
Obdobně jako podle příkladu 6 se získá reakcí 6-/”4-/4/6-aminobenzimidazol-l-yl/butyl/-piperazino __/-l,4-benzodioxanu /D/ s acetylchloridem 6-/“4-/4-/6-acetamido-benzimidazol
1-yl/-butyl/-piperazino-7-l,4-benzodioxan.
Obdobně ae získá reakcí D s benzoylchloridem
6-(4-(4-(6-benzamido-benzimidazol-l-yl)-butyl)-piperazino]-!, 4-benzodioxan;
3 imethansulfonylchloridem
6- (4- (4- (6-methansulfonylamido-benzimidazol-l-yl) -butyl) piperazino]-1,4-benzodioxan;
s N, N-.dimethylkarbamoylchlorid em
6-[4- (4- (6-N,N-dimethyl-ureido-benzimidazol-l-yl) -butylpiperazino]-1,4-benzodioxan;
s N, N-.diethylkarbamoylchlorid em
6-[4- (4- (6-N,N-diethyl-ureido-benzimidazol-l-yl) -butylpiperazino]-1,4-benzodioxan.
- 28 Příklad 8
Podobně jako podle příkladu 7 se získá reakcí 6-/“4-/4/aminobenzimidazol-l-yl/butyl/-piperazino__7-l,4-benzodioxanu /£/ s acetylchloridem 6-/”4-/4-/5-acetamido-iienzimidazoll-yl/-butyl/-piperazino _7-l,4-benzodioxan.
Obdobně se získá reakcí E s benzoylchloridem
6-(4-(4- (5— benzamido-benzimidazol-l-yl) -butyl) -piperazino]-1,4-benzodioxan;
s methansulfonylchlorid em
6-(4-(4- (5-JHethansulfonylamino-benzimidazol-l-ylj -butyl) piperazino]-1,4-benzodioxan;
s N, N-dimethy lkarbamoylchlorid.em
6-(4-(4-(5—Ν, N-dimethy1-ureido-benz imidazol-l-y 1) -butyl) piperazino]-1,4-benzodioxan;
s Ν,Ν-diethylfcarbamoylchíoridern
6-[4- (4- (5-N,N-diethyl-ureido-benzimidazol-l-yl) -butyl) piperazino]-1,4-benzodioxan.
Příklad 9
Suspenze 3,8 g 6-/“4-/4-/5-nitro-indol-3-yl/-butyl/-piperazino_/-l,4-benzodioxanu ve 45 ml methanolu se hydrogenuje za míchání na 0,1% palladiu na uhlí při teplotě 20 °C za tlaku 0,1 MPa až do konce přijímání vodíku. Vlije se na ledovou vodu, zpracovává se běžným způsobem, čímž se získá 6-/~4-(l·5-amino-indol-3-yl/-butyl/-piperazino_7-l,4-benzodioxan. Obdobně se získá
- 29 S 6-(4-(4- (4-nitro-indol-3-yl) -butyl) -piperazino] -1, 4-benzodioxanem
6-[4-(4-(4-amino-indol-3-yl) -butyl) -piperazino] -1, 4-benzodioxan;
s 6-[4-(4-(6-nitro-indol-3-yl) -butyl) -piperazino] -1, 4-benzodioxanem
6- (4- (4- (6-Amino-indol-3-yl) -butyl) -piperazino] -1,4-benzodioxan;
s 6- [ 4- (4- (5-nitro-benzimidazol-l-yl) -butyl) -piperazino] 1.4- benzodioxanem g— (4_ (5-amino-benz imidazol- 1-yl) -butyl) —piperazino] —
1.4- benzodioxan;
s 6- [4- (4- (4-nitro-benzimidazol-l-yl) -butyl) -piperazino] 1, 4-benzodioxanem
6— (4— (4— (4-amino—benzimidazol—1—yl) —butyl) —piperazino] — lz 4-benzodioxan.
Příklad 10
Směs 4,16 g 6-/“4-/4-/5-kyan-benzimidazol-l-yl/-butyl/piperazino_7-l,4-benzodioxanu, 2,4 g hydroxidu sodného, 50 ml vody a 40 mijdiethylenglykolmonoethyletheru se míchá po dobu tří hodin při teplotě lázně 140 °0. Pak se ochladí na teplotu místnosti, zpracuje se běžným způsobem a tak se získá 6-/4-/4/5-karbamoyl-benzimidazol-l-yl/-butyl/-piperazino _/-l,4-benzodioxan.
Obdobně se získá parciální hydrolyzou odpovídajícího nitrilu
- 30 6-[4-(4-(6-karbamoyl-benzimidazol-l-yl)-butyl)-piperazino]-1,4benzodioxan;
6- [4- (4- (5-karbamoyl-indol-3-yl) -butyl) -piperazino] -1,4-benzodioxan ;
δ- [4- (4- (6-karbamoyl—indol-3-yl) -butyl) -piperazino] -1,4-benzodioxan.
Příklad 11
De suspenze 0,6 g lithiumaluminiumhydridu ve 20 ml tetrahydrofuranu se nakape za míchání v prostředí dusíku při teplotě 20 °C roztok 4,4 g 6-/“4-/4-/5-methoxykarbonyl-benzimidazol-lyl/-butyl/-piperazino^7-1,4-benzodioxanu ve 40 ml tetrahydrofu.ranu. Michá se po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °0, rozloží se zředěným roztokem hydroxidu sodného, zfiltruje se a filtrát se zpracuje běžným způsobem. Tak se získá 6-/“4-/4-/5-hydroxysmethyl-benzimidazol-l-yl/butyl/-piperazino ^7-1,4-benzodioxan.
Příklad 12
Lo vroucího roztoku 5,1 g 6-/~4-/4-^-karboxyl-indol-3-yl/butyl/-piperazino^-1,4-benzodioxanu.v 50 ml absolutního methanolu se zavádí po dobu dvou hodin plynný chlorovodík. Pak se vaří ještě po dobu jedné hodiny, zpracuje se běžným způsobem a tak se získá 6-/4«/í—/5-methoxykarbonyl-indol-3-yl/-butyl/-piperazino^7-1,4-benzodioxan /dihydrochlorid/ o teplotě tání 177 až 179 °C.
Příklad 13
Do vroucího roztoku 3,1 g 6-/**4-/l—/5-karboxyl-benzimidazol-l-yl/butyl/-piperazino_7~1,4-benzodioxanu v 50 ml absolutního methanolu se zavádí po dobu dvou hodin plynný chlorovodík. Pak se vaří po dobu jedné další hodiny, zpracuje se běžným způsobem a tak se získá 6/”4-/4-/5-methoxykarbonyl-benzimidazoll-yl/-butyl/-piperazino/-!,4-benzodioxan.
- 31 Příklad 14
Vaří se 4,7 g 6-^~4-/4-/5-iaethoxykarbonyl-indol-3-yl/-butyl/-piperazino_7-l,4-benzodioxanu po dobu půl hodiny se 100 ml 2n ethanolického hydroxidu sodného, zpravuje se běžným způsobem a tak se získá 6-/“4-/4-/5-karboxy-indol-3-yl/-butyl/-piperaziηο_^-1,4-benzodioxan . o teplotě tání 241 až 243 °C /hydrochlorid/.
Příklad 15
Míchá se roztok 7,4 g 3-/“4-/N,N-bis-/2-chlorethyl/-aminobutyl/5-ethoxy-indolu a jednoho ekvivalentu 6-amino-l,4-benzodio xanu ve 200 ml acetonitrilu po dobu 12 hodin při teplotě místnosti, zpracuje se běžným způsobem a tak se získá 6-/’4-/4-/5ethoxy-indol-3-yl/-hutyl/-piperazino __7-l, 4-benzodioxan.
Obdobně se získá reakcí 6-amino-l,4-benzodioxanu
-s 3-[4-(Ν,Ν-bis-(2-chlorethyl)-amino-butyl)-4-ethoxy-indoiem
6-[4- (4- <4-.ethoxy-indol-3-yl) -butyl) -piperazino] -1,4-benzodioxan;
s l-(4-(Ν,Ν-bis-(2-chlorethyl)-amino-butyl)-5-ethoxy-benzimidazolem
6-[4-(4-(5-©thoxy-benzimidazol-l-yl)-butyl)-piperazino]1,4-benzodioxan;
s 1—[4—(Ν,Ν-bis-(2-chlorethyl)-amino-butyl)-6-ethoxy-benzimidazolem
6-(4-(4-(6-e thoxy-benzimidazol-l-yl)-butyl)-piperazino] 1,4-benzodioxan;
S l-[3-(Ν,Ν-bis-(2-chlorethyl)-amino-propyl)-5-ethoxy-benzimidazolem
6-(4-(3-(5-ethoxy-benzimidazol-l-yl)-propyl)-piperazino]1,4-benzodioxan;
- 32 s 3-(2-(N,N-bis-(2-chlorethyl)-amino-ethyl)-4-ethoxy-indolem 6- [4- (2- (4-e;thoxy-indol-3-yl) -butyl) -piperazino] -1, 4-benzodioxan;
.S 3-[2-(N, N-bis-(2-chiorethyl)-amino-ethyl)-5-methoxy-indol 6-[4-(2-(5-msthoxy-indol-3-yl) -butyl) -piperazino]-1, 4-benzodioxan.
Příklad 16
Vaří se 4,7 g 4-/4-/l-benzosulfonyl-5-brom-indol-3--yl/butyl/-piperazino4-benzodioxanu s 1,5 g hydroxidu sodného ve vodném ethanolovém roztoku po dobu delší než 16 hodin, zpracuje se běžným způsobem a tak se získá 6-/“4-/4-/5-bromindol-3-ylbutyl/-piperaz ino_7-l,4-b enz od ioxanu.
Příklad 17
Podobně jako podle příkladu 9 se získá katalytickou redukcí /v přítomnosti systému palladium na uhlí/ s 6-(4-(4-(6-nitro-benzimidazol-l-yl)-butyl)-piperazino]1.4- benzodioxanem
6-[4-(4-(6-amino-benzimidazol-l-yl)-butyl)-piperazino]1.4- benzodioxan s 6-(4-(4-(7-nitro-benzimidazol-l-yl) -butyl)-piperazino]1.4- benzodioxanem
6-(4-(4-(7-amino-benzimidazol-l-yl)-butyl)-piperazino]1.4- benzodioxan.
Příklad 18
Směs 3,1 g 6-^4-/3-/5-kyan-indol-3-yl/propyl/-piperazino_71.4- benzodioxanu, 2,7 g hydroxidu sodného, 100 ml vody a 50 ml diethylenglykolmonoethyletheíni/po dobu tří hodin při teplotě lázně 140 °C. Ochladí se, zpracuje se běžným způsobem a tak se získá 6-/4-/3-/5-karbamoyl-indol-3-yl/-přopyl/-piperazinoJ1.4- benzodioxan.
Obdobně se získá parciální hydrolýzou odpovídajícího kyanindolu:
Analog erhált man durch partielle Hydrolyse der entsprechenden Cyanindole:
6-[4-{4-(5-karbamoyl-indol-3-yl) -butyl) -piperazino] -1, 4-benzodioxan,, t.t,215° /za rozkladu/
6-[4- (4- (6-karbamoyl-indol-3-yl) -butyl)-piperazino] -1,4-benzodioxan;
6-(4- (4- (7-karbamoyl-indol-3-yl) -butyl) -piperazino] -1,4-benzodioxan .
Následující příklady se týkají farmaceutických prostředků, které obsahují aminy obecného vzorce I nebo jejich adiční soli s kyselinou jakožto účinnou látku.
Příklad A
Tablety
Směs 1 kg 6-/~4-/4-benzimidazol-l-yl/-butyl-piperazinoJ1,4-benzodioxanu, 4 kg laktosy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje běžným způsobem na tablety, tak, aby každá tableta obsahovala 10 mg účinné látky.
Příklad B

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát 1,4-benzodioxanu obecného vzorce I kde znamená
    B indolyl-3-ylovou skupinu nebo benzimidazol-l-ylovou skupinu, které jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány jedním substituentem ze souboru zahrnujícího skupinu CN, CO-R1, Hal, CnH2n-R1/ OH, OA, O-CnH2n-CORi nebo NHR2,
    Ri OH, OA, NH2, NHA nebo NA2, R2 H, A, CO-A, CO-Ar, CO-NH2, CO-NHA, CO-NA2, SO2-Ar nebo SO2-A, Q CnH ϊn, n 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhliku, Ar fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jed-
    nou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu a alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho soli.
  2. 2. a) 6-(4-(4-(Benzimidazo1-1-yl)butyl)piperazino]-1,4-benzodioxan
    b) 6- [4-(4-( 5-me thoxy indol -3-yl) butyl) piperazino ] -1,4-benzodioxan
    c) 6-(4-(4-(5-karbamoylindo1-3-yl)butyl)-piperazino]-1,4benzodioxan.
    podle nároku 1 a jejich adiční soli s kyselinami.
  3. 3, Způsob přípravy derivátů 1,4-benzodioxanu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
    B-Q-X1 (II) kde znamená
    X1 X nebo skupinu NH a
    X atom chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu nebo reakčně obměněnou hydroxylovou skupinu a
    B a Q mají shora uvedený význam, nechává reagovat se loučeninou obecného vzorce III
    - 56 X3-(CH2)2
    X2-(CH2)2 (III) kde jsou XJ a X3 stejné nebo odlišné a v případě, kdy Xi znamená aminoskupinu, znamená X jinou skupinu než NH, nebo se sloučenina obecného vzorce IV
    B-Q-N (CH2-CH2-X) 2 (IV) kde X, Q a B mají shora uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce V (V) nebo se sloučenina, jinak odpovídající obecnému vzorci I, která však obsahuje misto 1,4-benzodioxanové skupiny 3,4-dihydroxyfenylovou skupinu, přičemž však mohou být obě hydroxylové skupiny ke zvýšeni reaktivity v odpovidajici aktivované formě, nechává reagovat s ethandiolem nebo s jeho odpovídajícím aktivovaným derivátem na sloučeninu obecného vzorce I, nebo se sloučenina, jinak odpovídající obecnému vzorci I, která však obsahuje místo jednoho nebo několika atomů vodíku jednu nebo několik redukovatelných skupin a/nebo jednu nebo několik přídavných vazeb C-C- a/nebo C-N-, zpracovává redukčním prostředkem, nebo se sloučenina, jinak odpovídající obecnému vzorci I, která však obsahuje místo jednoho nebo několika atomů vodíku jednu nebo zpracovává so1vo1yzačním několik solvolyzovatelných skupin, prostředkem, a/nebo se popřípadě skupina OA odštěpuje za vytvořeni hydroxylové skupiny a/nebo se skupina B převádí na jinou skupinu symbolu B a/nebo se získaná zásada nebo kyselina obecného vzorce I převádí působením kyseliny nebo zásady na svoji sůl.
  4. 4. Způsob přípravy farmaceutických prostředků pro centrální nervový systém s analgetickým a tlak krve snižujícím působením a pro profylaxi a potírání následků mozkového infarktu, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fysiologicky nezávadné soli zpracovávají s alespoň jednou pevnou, polotekutou nebo tekutou látkou ze souboru, zahrnujícího nosič nebo pomocnou látku, na vhodnou dávkovači formu.
  5. 5. Farmaceutický prostředek pro centrální nervový systém s analgetickým a tlak krve snižujícím působením a pro profylaxi a potírání následků mozkového infarktu, vyznačující se t í m , že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fysiologicky nezávadnou sůl.
  6. 6. Použiti sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její fysiologicky nezávadné solí pro výrobu léčiv.
  7. 7. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její fysiologicky nezávadné soli pro výrobu léčiv.
CS922578A 1991-08-22 1992-08-21 Derivative of 1,4-benzodioxan, process of its preparation and a pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised CZ257892A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4127849A DE4127849A1 (de) 1991-08-22 1991-08-22 Benzodioxanderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ257892A3 true CZ257892A3 (en) 1993-03-17

Family

ID=6438878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922578A CZ257892A3 (en) 1991-08-22 1992-08-21 Derivative of 1,4-benzodioxan, process of its preparation and a pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5242925A (cs)
EP (1) EP0529462A1 (cs)
JP (1) JPH05230059A (cs)
AU (1) AU653847B2 (cs)
CA (1) CA2076573A1 (cs)
CZ (1) CZ257892A3 (cs)
DE (1) DE4127849A1 (cs)
HU (1) HUT64334A (cs)
MX (1) MX9204844A (cs)
NO (1) NO923283L (cs)
PL (1) PL295673A2 (cs)
RU (1) RU2056420C1 (cs)
TW (1) TW221432B (cs)
ZA (1) ZA926334B (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2692264B1 (fr) * 1992-06-12 1994-08-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
ES2050623B1 (es) * 1992-11-06 1994-12-16 Merck Patent Gmbh Derivados de 1,4-benzodioxano.
RU2118322C1 (ru) * 1993-07-05 1998-08-27 Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. 2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли
DE4333254A1 (de) * 1993-09-30 1995-04-06 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine
FR2712591B1 (fr) * 1993-11-19 1996-02-09 Pf Medicament Nouvelles arylpipérazines dérivées d'indole, leur préparation et leur utilisation thérapeutique.
FR2734819B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes de la piperazine, de la piperidine et de la 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6114334A (en) * 1995-07-13 2000-09-05 Knoll Aktiengesellschaft Piperazine derivatives as therapeutic agents
EP1014883B1 (de) 1997-05-24 2003-10-01 Sutter, Franz, Dr.h.c. Dentalimplantat sowie vorrichtung mit einem dentalimplantat
AR013206A1 (es) * 1997-07-25 2000-12-13 Lundbeck & Co As H Derivados indol y 2,3-dihidroindol, composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de desordenes sensibles a la inhibicion de la reabsorcion de serotonina y antagonismo de receptores 5-ht1a.
NZ502252A (en) * 1997-07-25 2001-09-28 H Indole and 2,3-dihydroindole derivatives useful for inhibiting serotonin reuptake and antagonism of 5-HT1a receptors
TR200200460T2 (tr) * 1999-08-23 2002-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Yeni fenilpiperazinler
AR032712A1 (es) 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
US7041683B2 (en) * 2001-04-24 2006-05-09 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1, 4-benzodiozan
AU2002258971A1 (en) * 2001-04-24 2002-11-05 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
DE10217006A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
DE102004063797A1 (de) * 2004-12-30 2006-07-13 Schwarz Pharma Ag Sauerstoffhaltige annelierte Phenylpiperazin- und Phenyldiazepancarboxamide
CN103214473A (zh) * 2007-03-15 2013-07-24 ARYx医疗有限公司 二苯并[b,f][1,4]氧杂氮杂*化合物
FR2941947B1 (fr) * 2009-02-12 2011-03-25 Sanofi Aventis Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one subtitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
JP6080226B2 (ja) 2012-03-06 2017-02-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 他の活性物質と組み合わせたロイコトリエン産生阻害用ベンゾジオキサン
EP2885285B1 (en) 2012-07-17 2016-10-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrazole drivatives which inhibit leukotriene production
JP6353899B2 (ja) 2013-07-15 2018-07-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロイコトリエン生成の阻害剤
EP3022194B1 (en) 2013-07-15 2017-05-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Inhibitors of leukotriene production
WO2015014256A1 (en) 2013-07-29 2015-02-05 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
WO2016192657A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof
US11957671B2 (en) 2021-11-01 2024-04-16 Alkahest, Inc. Benzodioxane modulators of leukotriene A4 hydrolase (LTA4H) for prevention and treatment of aging-associated diseases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB944443A (cs) * 1959-09-25 1900-01-01
GB1075156A (en) * 1963-08-27 1967-07-12 Luso Farmaco Inst Substituted piperazines
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
US4684651A (en) * 1981-03-17 1987-08-04 Mitsubishi Chemical Industries Limited Alkylenedioxybenzene and acid addition salts thereof useful as hypotensives
DE3132916A1 (de) * 1981-08-20 1983-03-03 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 1-phenylindazol-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
DE3923045A1 (de) * 1989-07-13 1991-01-17 Merck Patent Gmbh Indolderivate

Also Published As

Publication number Publication date
PL295673A2 (en) 1993-05-17
US5242925A (en) 1993-09-07
HUT64334A (en) 1993-12-28
NO923283D0 (no) 1992-08-21
AU2121092A (en) 1993-02-25
RU2056420C1 (ru) 1996-03-20
EP0529462A1 (de) 1993-03-03
NO923283L (no) 1993-02-23
DE4127849A1 (de) 1993-02-25
CA2076573A1 (en) 1993-02-23
JPH05230059A (ja) 1993-09-07
ZA926334B (en) 1993-04-22
MX9204844A (es) 1993-04-01
AU653847B2 (en) 1994-10-13
TW221432B (cs) 1994-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ257892A3 (en) Derivative of 1,4-benzodioxan, process of its preparation and a pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised
RU2132848C1 (ru) Производные пиперидина и пиперазина, способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и способ их получения
CA2482655C (en) Substituted indoles
US5723614A (en) Benzofurans
TWI450893B (zh) Inhibition of prostaglandin D synthase in the piper Compounds
SK282708B6 (sk) Derivát piperazínu so selektivitou pre D-4 receptor, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
US20070072870A2 (en) Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-d2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
US5693655A (en) 3-indolylpiperidines
SK279363B6 (sk) Derivát indolu, spôsob jeho prípravy, farmaceutick
TWI794294B (zh) 吡唑衍生化合物及其用途
WO2000040581A1 (en) 3,4-dihydro-2h-benzo[1,4]oxazine derivatives
AU2012367780A1 (en) Derivatives of aza adamantane and uses thereof
WO2011002103A2 (en) A cycloalkane derivative
CZ159893A3 (en) Derivatives of 1,4-benzodioxan, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
TW401417B (en) 4-Aryloxy- and 4-arylthiopiperidine derivatives
KR20000075697A (ko) 5-ｈｔ2ａ-길항제로서의 옥사졸리딘
SK3612003A3 (en) Arylpiperazine derivatives and their use as psychotropic agents
JP2012533518A (ja) グリシントランスポーター阻害物質
SK99298A3 (en) 1-(pyrazol-3-yl-ethyl)-4-(indol-3-yl)-piperidine used as medicine acting on the central nervous system
TW426680B (en) Piperidinylmethyloxazolidinones
US20130085161A1 (en) Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
CZ2002499A3 (cs) Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JP2017527632A (ja) 中枢神経系に関連している疾患または病態の治療に有用であるｎ−（ヘテロ）アリール置換複素環誘導体
MXPA01010677A (en) Azaindole derivatives for the treatment of depression
MXPA00012609A (en) 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use