HUT63852A - Process for producing antiviral compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing antiviral compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HUT63852A
HUT63852A HU9300462A HU9300462A HUT63852A HU T63852 A HUT63852 A HU T63852A HU 9300462 A HU9300462 A HU 9300462A HU 9300462 A HU9300462 A HU 9300462A HU T63852 A HUT63852 A HU T63852A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
zidovudine
mixture
derivative
compound
formula
Prior art date
Application number
HU9300462A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9300462D0 (en
Inventor
Bruno Konrad Radatus
Khashayar Karimian
Original Assignee
Acic Canada Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acic Canada Inc filed Critical Acic Canada Inc
Publication of HU9300462D0 publication Critical patent/HU9300462D0/hu
Publication of HUT63852A publication Critical patent/HUT63852A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Eljárás ismertetnek zidovudin vagy származékai kinyerésére zidovudint vagy származékait tartalmazó vegyület elegyekből oly módon hogy,
i) a zidovudint vagy annak származékát az elegyben egy reagenssel - amely guanidin, egy guanidin só és egy bázis kombinációja vagy ezek elegye lehet - reagáltatjuk, és így kicsapnak egy sót;
ii) a kicsapott sót 9-nél kisebb pH-értékre savanyítják, ezáltal lényegében tiszta zidovudint vagy zidovudin—származékot kapnak; és iii) a lényegében tiszta zidovudint vagy származékát kinyerik.
Az AZT néven is ismert zidovudin és származékai ismert antivirális szerek, amelyek többek között AIDS kezelésére alkalmasak.
Ismertetik az (I) általános képletű új vegyületeket
- a képletben
X jelentése hidrogénatom, metilcsoport, trilfuor-metil-
—csoport, propenilesöpört, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom -, valamint az ezek előállítására szolgáló eljárást is.
76762-6102 Sí • · · ·
Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
\
I • · · · · · ····«· ·
Képviselő:
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Danubia , Λ
ANTIVIRÁLIS HATÁSÚ ÚJ VEGYÜLETEK .ÉS ELJÁRÁS ANTJVTRÁLIS
HATÁSÚ-VEGYÜLETEIA ELŐÁLLÍTÁSÁRA
ACIC (Canada) Inc., Brantford, Ontario, Kanada
Feltalálók:
RADATUS Brúnó, Konrad, Brantford, Ontario,
KARIMIAN Khashayar, Brantford, Ontario,
Kanada
A bejelentés napja: 1992. 06. 22.
Elsőbbsége:
1991. 06. 21.
(/17 831)
Kanada
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/CA92/00269
A nemzetközi közzététel száma: WO 93/00351
76762-6102 Sí • · • · ······ · · ··· ·· · .....
- 2 A találmány új, vírusellenes hatású vegyületekre és vírusellenes hatású vegyületek előállítására és tisztítására alkalmas eljárásokra vonatkozik.
Már ismeretesek vírusellenes aktivitással rendelkező nukleotid származékok. így például a 4 211 773 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Lopez és munkatársai) pirimidin-nukleozidokat, közelebbről 5-szubsztituált-l-(2' —dezoxi—2'-szubsztituált-B-D-arabinofuranozil)-pirimidin-nukleozidokat ismertet, amelyek antivirális hatásokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek az (A) általános képlettel jellemezhetők, a képletben
A jelentése többek között oxi-alkil-csoport;
B jelentése oxigén- vagy kénatom;
X jelentése többek között halogénatom;
Y jelentése többek között halogénatom vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan aminocsoport;
Z jelentése metincsoport vagy nitrogénatom; és
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül többek között hidrogénatom is lehet.
Ezenkívül a 4 904 770 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet további timidinszármazékokat, amelyek in vitro specifikus aktivitással rendelkeznek AIDS vírus ellen. A fenti timidinszármazékok közé tartozik a 2',3'-didezoxi-2',3-didehidro-timidin (d4T) is, amely a (B) általános képletű vegyületek körébe tartozik, ahol
X, Y és Z jelentése többek között nitrogénatom vagy metincsoport, és
R4 jelentése hidroxil- vagy aminocsoport lehet.
- 3 A 3'-azido-3'-dezoxi-timidin - amely AZT vagy zidovudin néven van kereskedelmi forgalomban - egyike a legismertebb AIDS vírus elleni hatású nukleozid-származékoknak és így a fenti a vírussal fertőzött betegek kezelésére alkalmazható. Az AZT gyógyászatilag elfogadható bázikus sói, valamint az AZT 5'-mono-, -di- és -trifoszfátjai és ezek bázikus sói (azaz származékai) szintén alkalmasak AIDS kezelésére. Amint az ismeretes, a zidovudin a (C) képlettel jellemezhető.
A zidovudin vagy a rokon szerkezetű vegyületek, például gyógyászatilag elfogadható bázikus sói és 5'-mono-, -divagy -trifoszfátjainak előállítására alkalmas különféle eljárások és/vagy alkalmazásuk például az alábbi irodalmi helyekről ismert: Glinski és munkatársai, J. Org. Chem. 38, 4299 (1973); Watanabe és munkatársai: Nucleosides and Nucleotides 9, 629 (1990) ; valamint az alábbi amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból: 4 724 232 (Rideout és munkatársai) , 4 818 538 (Rideout és munkatársai), 4 818 750 (Rideout és munkatársai), 4 828 838 (Rideout és munkatársai), 4 833 130 (Rideout és munkatársai), 4 837 208 (Rideout és munkatársai), 4 847 244 (Rideout és munkatársai), 4 857 511 (Rideout és munkatársai), 4 874 609 (Rideout és munkatársai), 4 916 218 (Almond és munkatársai) , amelyeket leírásunkba referenciaként beépítettünk.
Ismeretes a zidovudin ipari méretű előállítása is a fentebb hivatkozott irodalmi helyeken ismertetett egy vagy több eljárás alapján. A kapott nyers kristályos zidovudin ismert módszerekkel gyógyászatilag elfogadható tisztaságúvá • · ··· · · · · · • ····♦· ··· • · ······ · * · ·
- 4 (azaz 99,5%-nál nagyobb tisztaságúvá) kristályosítható át ismert technikákkal. Noha ezekkel a módszerekkel a szennyezések koncentrációja csökkenthető, több átkristályosítási lépés is szükséges és így a gyógyászatilag elfogadható tisztaságú zidovudin kinyerésének hatékonysága lényegesen kisebb, mint az elméleti, a hozam általában legfeljebb mintegy 30% és mintegy 60% közötti. így például Glinski és munkatársai (lásd fent) az elméleti hozamnak csak mintegy 30%át érték el. Mivel a zidovudin előállításának költsége meghaladja az 5000 USD/kg-ot, az olyan eljárások, amelyekben a gyógyászatilag tiszta formájú végterméket az elméletinél lényegesebb kisebb hozammal állítják elő, nem tekinthetők hatékony eljárásnak. Fentieknek megfelelően szükség volt olyan javított eljárásra a zidovudin származékai kinyerésére, amellyel a végtermék nagyobb összhozammal állítható elő.
A találmány tárgya ennek megfelelően új eljárás a zidovudin vagy származékai kinyerésére valamely elegyből, amely többek között zidovudint vagy annak származékát tartalmazza.
Bizonyos esetekben az AIDS kezelése zidovudinnal nem megfelelő, mivel a zidovudin nagyon toxikus vegyület. Ezért kívánatos lenne a retrovírussal, például AIDS-zel fertőzött betegek számára alternatív kezelést lehetővé tenni.
A találmány ennek megfelelően egy új vegyületre is vonatkozik, amely vírusfertőzések ellen hatásos.
Sikerült találnunk egy új dimer vegyületet, amely vírusfertőzések elleni hatással rendelkezik, valamint egy eljárást a fenti vegyület előállítására. Az új dimer vegyület
kifejlesztése során egy olyan eljárást is kidolgoztunk, amely lehetővé teszi a zidovudin vagy származékai nagyobb hozammal való előállítását.
A találmány szerinti új dimer vegyületek előállítására szolgáló eljárás egy pirimidin-származék és egy 3'-azido-3'—dezoxi-5' -O-szubsztituált-pirimidin vegyület kapcsolási reakciójából áll. Az utóbbi vegyület előnyösen a zidovudin. Azt tapasztaltuk, hogy abban az esetben, amikor a zidovudin előállítása a dimer antivirális vegyület előállítási eljárásának részét képezi, a dimer antivirális vegyület ko-kristályosodásának megakadályozása ténylegesen a zidovudin nagyobb hozamaihoz vezethet.
A találmány szerinti eljárás alkalmazásával lényegében meg tudjuk akadályozni a dimer antivirális vegyület ko-kristályosodását, ami a zidovudin nagyobb hozamát eredményezheti és a reakcióban kapott anyalúgból a dimer bármely megfelelő módszerrel, például kromatográfiás eljárásokkal nagyobb százalékos mennyiségben kinyerhető.
A találmány tehát egyrészt az (I) általános képletű új vegyületekre vonatkozik, a képletben
X jelentése hidrogénatom, metilcsoport, trifluor-metil—csoport, propenilcsoport, vagy fluor-, klór-, brómvagy jódatom.
A találmány tárgya továbbá eljárás az új, (I) általános képletű vegyületek - a képletben
X jelentése hidrogénatom, metilcsoport, trifluor-metil—csoport, propenilcsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom - 6 -
• · ·· ···· « ♦ · • · · · · • · · • · · · · előállítására oly módon, hogy a) egy (II) általános képletű pirimidinszármazékot egy (III) általános képletű 3 ·-azido-3’-dezoxi-51-O-szubsztituált—pirimidin-vegyülettel - a képletekben
X jelentése hidrogénatom, metilcsoport, trilfuor-metil-.
—csoport, propenilcsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom elegyítünk szerves oldószerben, megfelelő bázis jelenlétében, lényegében vízmentes körülmények között;
b) az elegyet 80 és 120 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a reakció befejeződéséig; és
c) a kapott (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből megfelelő szerves oldószerrel végzett extrahálással kinyerjük.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy
a) egy (IV) általános képletű pirimidinszármazékot egy (V) általános képletű 3 *-azido-3’-dezoxi-5'-O-szubsztituált —pirimidin—származékkal - a képletekben
R jelentése védőcsoport, és
X jelentése hidrogénatom, metil-, trifluor-metil-, propenilcsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom elegyítünk szerves oldószerben, megfelelő bázis jelenlétében, lényegében vízmentes körülmények között;
b) az elegyet 80-120 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a reakció befejeződéséig;
c) az (I) általános képletű vegyület védett származékát megfelelő szerves oldószerrel végzett extrahálással ki• · · • · ······ · ··· ·· · · ·
-7nyerjük, és
d) a védett származékból a védőcsoportot eltávolítva előállítjuk az (I) általános képletű vegyületet.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy készítmény is, amely egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése hidrogénatom, metilcsoport, trifluor-metil—csoport, propenilcsoport, fluor-, króm-, bróm- vagy jódatom és egy gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaz.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy antivirális hatású kompozíció is, amely egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben
X jelentése hidrogénatom, metilcsoport, trifluor-metil—csoport, propenilcsoport, fluor-, króm-, bróm- vagy jódatom és egy gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaz.
A találmány tárgyát képezi ezenkívül egy eljárás is a zidovudin vagy származéka kinyerésére zidovudint vagy annak származékát tartalmazó elegyekből oly módon, hogy
i) a zidovudint vagy annak származékát az elegyben egy reagenssel - amely guanidin, egy guanidinsó és egy bázis kombinációja vagy ezek elegye lehet - reagáltatjuk, és így kicsapunk egy sót;
ii) a kicsapott sót 9-nél kisebb pH-értékre savanyítjuk, ezáltal lényegében tiszta zidovudint vagy zidovudin—származékot kapunk; és iii) a lényegében tiszta zidovudint vagy származékát nyerjük.
··♦· • · ♦ · ··· ·· · · · • ·· ·· · ···· • · ······ · · ··· ·· · · · ···
- 8 A fenti eljárást alkalmazva az (I) általános képletű dimer antivirális vegyület ko-kristályosodása lényegében minimálisra csökken, ami az alapvetően tiszta zidovudin vagy származéka hozamát növeli.
A guanidinsó megválasztása nem különösebben kritikus, és a guanidinsók általában ismertek a szakirodalomban. Guanidinsóként megfelelnek például a klorid-, bromid-, jodid-, szulfát-, foszfát-, acetát-, nitrát- és karbonátsók. Előnyös guanidinsó a klorid.
A fenti i) lépésben bázis alatt olyan vegyületeket értünk, amelyek képesek Lewis savként hatni (azaz olyan vegyületeket, amelyek elektronpárokat tudnak adni egy kovalens kötés képződéséhez). Bázisként alkalmazhatunk például alkálifém-vegyületeket, alkáliföldfém-vegyületeket, ammónium-hidroxidot és szerves bázikus vegyületeket. Az alkálifém-vegyületekre példaként az alábbiakat említhetjük: lítium-hidroxid, kálium—hidroxid és előnyösen nátrium—hidroxid. Az alkáliföldfém—vegyületek például az az alábbiak: magnézium—oxid, magnézium-hidroxid, kalcium-oxid, bárium-oxid, bárium—hidroxid és legelőnyösebben kalcium-hidroxid. Szerves bázikus vegyületként alkalmazhatunk például alkil-aminokat, például egy R1R2R3N általános képletű vegyületet, ahol R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom. Előnyösek például a metil-amin, etil-amin, izopropil—amin, n-butil-amin, terc-butil-amin, dimetil-amin, dietil-amin, diizopropil-amin, trietil-amin, piperidin és piperazin.
Előnyös szerves bázisok például az izopropil-amin, n-butil-amin, terc-butil-amin, dietil-amin, diizopropil-amin és ·· · ·· ···· • ♦ ♦ Γ · · ·· · ♦ · · ··· • ······ · · trietil-amin.
Az (I) általános képletű dimer vegyületek vizsgálataink szerint vírusfertőzések elleni aktivitással rendelkeznek. Közelebbről ezek a vegyületek retrovírus fertőzések, például az AIDS retrovírusa a HIV-1 elleni hatással rendelkeznek.
Az (I) általános képletű dimer vegyületeket egy pirimidinszármazék és egy 3 *-azido-3*-dezoxi-51-O-szubsztituált—pirimidin-vegyület kapcsolási reakciójával állíthatjuk elő. Ezt a reakciót megfelelő aprotikus, szerves oldószerben, vízmentes körülmények között hajthatjuk végre. Oldószerként például dimetil-formamidot, dimetil-szufoxidot és HMPA-t alkalmazhatunk.
A dimerizációs reakciót megfelelő bázis jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióelegyben bázisként alkalmazható például a kálium-karbonát, nátrium-karbonát, trietil-amin, és nátrium-metoxid. A fenti reakcióban alkalmazhatók egyéb bázisok is, amelyek megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik.
A dimerizációs reakciót mintegy 80 °C és mintegy
120 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A legelőnyösebb hőmérséklet a dimerizációs reakció végrehajtására mintegy 110 °C.
A dimerizációs reakció lejátszódása után a dimer terméket a reakcióelegybol szokásos extrakciós eljárásokkal extraháljuk. A dimer az elegyből a szerves fázisban, megfelelő szerves oldószerrel extrahálható. Az extrakciós lépésben szerves oldószerként például metil-izobutilt, ketont, kloroformot, diklór-metánt és etil-acetátot alkalmazhatunk. Azonban a * ·
- 10 fenti oldószereket csak példaként említjük a megfelelő extrakciós oldószerekre. Egyéb megfelelő oldószerek is alkalmazhatók az extrakcióra, amelyek a szakirodalomból jól ismertek.
A kívánt dimer terméket az extrahált szerves fázisból szokásos elválasztási módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk. A kívánt vegyület elválasztására és izolálására megfelelőek a különféle kromatográfiás módszerek. Jelen esetben az oszlopkromatográfiás eljárás különösen alkalmas. A találmány szerinti eljárásban oszlopként például szilikagél oszlop alkalmazható.
Az (I) általános képletű dimer vegyületeket egy másik eljárással is előállíthatjuk. Amint azt fentebb említettük, a pirimidinszármazékot és a 3'-azido-3'-dezoxi-5'-0-szubsztituált-pirimidin-származékot (I) általános képletű vegyületté való kapcsolásuk előtt egy R védőcsoporttal szubsztituálhatjuk. A védőcsoport bármely olyan csoport lehet, amely alkalmas a szubsztitúció helyén a reakciót megakadályozni. Védőcsoportként alkalmazhatunk például trifenil-metil-, monometoxi-tritil-, dimetil-tritil-, benzoil- és acetilcsoportot. Ebben az esetben a találmány szerinti eljárás egy utólagos védőcsoport eltávolítás! lépést is magában foglal annak érdekében, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű dimer vegyületet megkapjuk. A védőcsoport eltávolítását úgy végezhetjük, hogy a védett dimer vegyületet megfelelő savban, például trifluor—ecetsavban, sósavban vagy ecetsavban visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
Az (I) általános képletű dimer vegyületeket vírusfertőzések kezelésére gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A ·· · · · ··*· • ····«« · · ·« · ·· ♦·· gyógyászati készítmények lehetővé teszik a kezelés során a dozírozás változtatását, ami nem szükségszerűen egy adott hatóanyag egyetlen egységdózisának beadásából áll. A találmány szerinti készítmények egy vagy több, ugyanazt vagy különböző anyagot vagy hatóanyagokat tartalmazó, egységből állhatnak, amelyek a beteg kezelése céljából a betegnek beadhatók.
Gyógyászatilag elfogadható segédanyag alatt olyan segédanyagokat értünk, amelyeket a szokott gyógyszeradagolási módokon adagolható gyógyászati készítmények formálására szokásosan alkalmaznak. Orális adagolásra szánt készítmények előállítására megfelelő gyógyászati segédanyagok a nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok, például keményítő, glükóz, laktóz, dextróz, szacharóz, mannit, szorbit, zselatin, maláta, rizs, liszt, kréta, szilikagél, magnézium—sztearát, gliceril-monosztearát, nátrium-klorid, talkum, tejpor, glicerin, propilén-glikol, víz, etanol és hasonlók.
Egy hatóanyagként (I) általános képletű dimer vegyületet tartalmazó készítményt injekció formájában is adagolhatjuk. A fenti célra a dimer vegyületet segédanyaggal, például pufferőit vizes sóoldattal elegyítjük.
A találmány zidovudint vagy annak származékát tartalmazó elegyekből a zidovudin és származékai visszanyerésére alkalmas eljárásra is vonatkozik (a továbbiakban zidovudin visszanyerési eljárásnak nevezzük). A leírásban visszanyerés alatt a zidovudinnal és származékaival kapcsolatban azt értjük, hogy a lényegében tiszta zidovudint vagy származékát kinyerjük a lényegében nem tiszta zidovudint vagy származékát tartalmazó forrásból. Tiszta zidovudin vagy származéka alatt • 4 « ··«·«· ·· · * 9 9· · • ···♦·· ··· • 4 ······ ·* «·4 ·· · ·*♦··
- 12 a szakemberek által gyógyászati minőségűnek tekintett tisztaságú, azaz legalább 99,5% tisztaságú zidovudint vagy származékát értjük. Ennek az analógiájára szenynyezett zidovudin vagy annak származéka alatt olyan zidovudint vagy származékot értünk, amely nem elég tiszta ahhoz, hogy szakember azt gyógyászati tisztaságúnak tartsa, azaz 99,5%-nál kisebb tisztaságú.
A nem tiszta zidovudin vagy származéka forrásaként olyan elegyeket értünk, amelyek különféle vegyületek mellett zidovudint vagy annak származékát tartalmazzák. Általában a fenti vegyületelegy pontos forrása nem kritikus. Az elegy például egy hagyományos zidovudin előállítási eljárásból is származhat, így például a Glinski és munkatársai [J. Org. Chem. 38, 4299 (1973)] vagy Watanabe és munkatársai [Nucleosides and Nucleotides, 9, 629 (1990)] által ismertetett eljárásból. Ebben az esetben a találmány szerinti eljárást tisztítási vagy izolálási lépésként használhatjuk a zidovudin vagy annak származéka előállítására alkalmazott teljes eljárásban. A találmány szerinti eljárás előnyösen arra is alkalmazható, hogy a zidovudint vagy annak származékát a fenti hagyományos eljárás tisztítási lépésében kapott anyalúgból nyerjük ki. A fenti kiviteli alakok bármelyikében a találmány szerinti eljárással kapható tiszta zidovudin vagy származéka teljes hozama elérheti a 75%-ot, vagy annál nagyobb is lehet a két lépésben. Ez jelentős megtakarítást eredményez a teljes eljárás költségeit tekintve.
A zidovudin származéka alatt a zidovudin gyógyászatilag elfogadható sóit értjük. Ezekre példaként említjük az alkálifémsókat (például nátrium-, káliumsót), alkáliföldfém sókat, szerves bázisokkal (például aminokkal) képzett sókat és az ammóniumsókat. A zidovudin találmány szerinti eljárásban alkalmazható egyéb származékai például a zidovudin mono-, diés trifoszfátjai, amelyek kémiai szerkezete a (C-l), (C-2) és (C-3) képlettel írható le.
A zidovudin visszanyerési eljárásának i) lépésében a zidovudint vagy egy származékát guanidinnel reagáItathatjuk, a reakció termékeként csapadék formájában só képződik. Előnyösen úgy is eljárhatunk, hogy a zidovudint vagy annak származékát egy bázis és egy guanidinsó (előnyösen guanidin-klorid) kombinációjával reagáltatjuk, és így képződik a só csapadék formájában.
Mindkét esetben a képződött só a legtöbb vizes és nem-vizes oldószerből kicsapódik. Ezért az i) lépésben alkalmazott oldószer megválasztása nem kritikus. Az oldószer előnyösen poláros, még előnyösebben az oldószert víz, alkoholok (például metanol, etanol és izopropanol), vagy ketonok (például metil-izobutil-keton és aceton) közül választjuk. Legelőnyösebben oldószerként vizet alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárás i) lépésében zidovudin vagy zidovudin-származék guanidinnel való reagáItatásának módja nem különösebben kritikus. Egyik kiviteli mód szerint a zidovudint megfelelő oldószerben, például etanolban oldjuk, amelyhez hozzáadjuk a guanidin etanolos oldatát. Ebben a kiviteli módban a guanidin etanolos oldatát úgy állíthatjuk elő, hogy a guanidin-hidrogén-kloridot etanolban szuszpendáljuk, hozzáadunk például 50%-os nátrium-hidroxidot vagy
- 14 bármely egyéb megfelelő bázist, és a kicsapódott nátriumklorid sót leszűrjük. Egy másik kiviteli mód szerint úgy járhatunk el, hogy a zidovudint vízben szuszpendáljuk, és például 50%-os nátrium-hidroxid vagy bármely egyéb megfelelő bázis hozzáadásával szolubilizáljuk, eközben a pH mintegy
12-ről mintegy 13-ra emelkedik. Ebben a kiviteli módban az alkalmazott bázis koncentrációja nem különösebben kritikus, feltéve, hogy legalább mintegy 1,0, még előnyösebben mintegy 1,0 - mintegy 1,1 mólekvivalens bázist alkalmazunk. Ez általában az egész elegyben a pH-t mintegy 10-ről mintegy 14-re, előnyösen mintegy 12-ről mintegy 13-ra emeli. Ezután a zidovudin oldatához szilárd formában vagy vizes oldat formájában hozzáadjuk a guanidin-hidrogén-kloridot.
A zidovudin visszanyerési eljárásának ii) lépésében az i) lépésben kicsapódott sót megsavanyítjuk, ezáltal lényegében tiszta zidovudint vagy zidovudin-származékot kapunk. A sav megválasztása nem különösebben kritikus, feltéve, hogy azzal az elegy pH-ját mintegy 9-nél kisebb, előnyösen mintegy 1 és mintegy 9 közötti, még előnyösebben mintegy 6 és mintegy 8 közötti, legelőnyösebben mintegy 7 pH-értékre állíthatjuk. A savanyítást előnyösen vizes oldószerben, még előnyösebben vízben hajtjuk végre. Az ii) lépésben alkalmazható savakra példaként említhetjük - a korlátozás szándéka nélkül - a hidrogén-halogenideket (hidrogén-kloridot, -bromidot, -jodidot), ecetsavat, szulfonsavat, nátrium-hidrogén-szulfátot, foszforsavat és a mononátrium-foszfátot. Savként előnyösen hidrogén-kloridot, ecetsavat vagy szulfonsavat alkalmazunk. Legelőnyösebb sav az ecetsav.
• · • · · · • · ······ · · ··· ·· · ♦· ···
- 15 Az egyik kiviteli mód szerint az ii) lépésben a képződött só tömegével ekvivalens térfogatú vizet 1 ekvivalens (32 tömeg%-os) hidrogén-kloriddal elegyítjük, és mintegy 75 °C és mintegy 80 °C közötti hőmérsékleten melegítjük. Ezután hozzáadjuk a sót, és ebben a meleg oldatban feloldjuk, ezután az oldat pH-ját először szükség esetén 9-nél kisebb értékre, előnyösen mintegy 1 és mintegy 9 közötti értékre, még előnyösebben mintegy 6 és mintegy 8 közötti értékre, legelőnyösebbe mintegy 7-re állítjuk be további (például 32 tömeg%os) hidrogén-klorid vagy bármely egyéb megfelelő sav hozzáadásával. Még előnyösebben 1 ekvivalens ecetsavat alkalmazva 70 - 95 ’C-on a pH-t mintegy 6-7-re állítjuk, majd hűtés közben végbemegy a kristályosodás. Ecetsav alkalmazása esetén rozsdamentes acél reaktorban dolgozhatunk. A kristályosodást úgy indukálhatjuk, hogy a beállított pH-jú oldat hőmérsékletét mintegy 5 °C-ra csökkentjük. Ha a hűtés közben nem képződnek könnyen kristályok, az oldatot előnyösen 45 °C-on beoltjuk. Szakemberek számára nyilvánvaló módon a beoltást úgy végezzük, hogy a kristályosítandó vegyület tiszta kristályainak kis mennyiségét a vegyület oldatához adjuk. A vegyület kristályai ezután a beadagolt kristálymagokon növekednek.
A zidovudin vagy származéka kristályait ezután átkristályosíthatjuk a szokásos módon, ezáltal lényegében tiszta zidovudint vagy zidovudin-származékot kapunk. A találmány szerinti eljárás iii) lépésében a viszonylag tiszta zidovudin vagy származéka szokásos fizikai szétválasztási módszerekkel, például szűréssel, dekantálással, bepárlással és egyéb hasonlóval nyerhető vissza. Természetesen alkalmazhatók ezen mód• · · · · · • · • · · · • · · · ·
szerek kombinációi is. Ha a visszanyert zidovudin lényegében nem tiszta (azaz tisztasága kisebb, mint legalább 99,5%), akkor további hagyományos tisztítási módszerekkel tisztítható.
A találmány szerinti eljárás ii) lépésében a kristályosításból származó anyalúg rendszerint kis mennyiségben még tartalmaz zidovudint vagy zidovudin-származékot. Ennek a maradék mennyiségnek legalább egy része visszanyerhető oly módon, hogy nátrium-hidroxidot (vagy bármely egyéb megfelelő bázist) adunk hozzá legfeljebb 1,0 (előnyösen legfeljebb 0,5) ekvivalens mennyiségben az alkalmazott savra (például hidrogén-kloridra) számítva. A kapott csapadékot ezután a találmány szerinti eljárás ii) lépésének kezdeti szakaszába visszacirkuláltathatjuk.
A találmányt részeleteiben - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.
1. példa
4,97 g (0,022 mól) 2,3'-anhidro-1-(21-dezoxi-B-D-treo—pentofuranozil)-timin [Glinski és munkatársai J. Org. Chem.
38, 4299 (1973)], 5,34 g (0,020 mól) 3'-azido-3'-dezoxi—timidin [Glinski és munkatársai] és 5,6 g (0,040 mól) vízmentes kálium-karbonát 50 ml dimetil-formamiddal készült elegyét keverés közben, 110 °C-on, 5 napon keresztül melegítjük. Ennyi idő szükséges ahhoz, hogy etil-acetáttal kifejlesztett vékonyréteg-kromatogrammban ne mutatkozzék további változás.
Az elegyet lehűtjük és 100 ml metil-izobutil-ketonnal és 100 ml vízzel hígítjuk, majd 16%-os sósav alkalmazásával pH 7,0 értékre savanyítjuk. Az elegyet kirázzuk, majd a vizes és a szerves fázist szétválasztjuk. A vizes fázist vákuumban ···· ··· · · · · · • ·· ·· · ···· • · ······ · · ··· ·· · ·· ···
- 17 4 sziruppá koncentráljuk. A sziruphoz 100 ml vizet adunk, és vákuumban bepároljuk. A kapott sűrű szirupot 50 ml vízben feloldjuk és háromszor 50 ml metil-izobutil-ketonnal extraháljuk. Az egyesített metil-izobutil-ketonos extraktumokat vákuumban bepárolva 3,09 g sűrű szirupot kapunk.
A szirupot szilikagélben preabszorbeáljuk, majd 50 g szilikagélből álló oszlopra visszük. Az oszlopot etil-acetáttal eluáljuk. Az oszlopról első komponensként Rf = 0,45 értékkel 1,45 g 3'-azido-31-dezoxi-timidin eluálódik. A második komponens Rf = 0,19 értékkel a timin (0,08 g) . Harmadik komponensként Rf = 0,13 értékkel a kívánt dimert kapjuk (0,41 g) . A szilárd dimert 2,5 ml etanolból átkristályosítjuk, szűrjük és etanollal mossuk. 0,26 g (2,6%) anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 203 - 205 °C. Etanolból átkristályosítva az olvadáspont 209,5 -211,5 °C-ra emelkedik.
A dimer elemanalízis adatai a C2qh25n7°8 összegképlet alapján:
számított: C = 48,88% H = 5,13% N = 19,95% 0 = 26,05%;
talált: C = 49,07% H = 5,23% N = 19,87% 0 = 25,83%.
UV-spektrum (etanol): λ max = 268;
IR-spektrum (KBr): Vmax = 2101 cm-1 (N3);
NMR-spektrum (500 MHz - DMSO-dg): S 1,78 és 1,84 (2 x S,
X 3H, 2 X CH3); 2,05-2,47 (m, 4H, H-2!', -22',
-2!', -22’); 3,44-3,71 (m, 4H, Η-5χ’, -5χ·, -52 ’ , -5!’, -52’); 3,82 (m, 1H, H-4'”); 4,10 (m, 1H, H-4·); 4,39 (dd, 1H, H-3”'); 4,95 és 5,25 (2 x 6S, x 1H, kicserélhető, 2 x OH); 5,53 (m, 1H, H-3 ·) ;
6,14 (t, 1H, H-l'); 6,57 (t, 1H, H-l'); 7,79 (s, 2H, H-6, -6”); 11,27 (s, 1H, kicserélhető, NH).
• ·· * ·· ···· ··· ·· · ·· • ···«·· ··· • · ·····« · · ··· ·· · · · ···
Az NMR jeleket a 3'-azido-3’-dezoxi-timidin jeleivel hasonlítottuk össze.
2. példa
4,67 g (0,01 mól) 2,3 ' -anhidro-1- (2 ’ -dezoxi-5 ' -0-tritil-B-D-treo-pentofuranozil)-timin (Glinski és munkatársai), 5,09 g (0,01 mól) 3 '-azido-3 '-dezoxi-5'-O-tritil-timidin (Glinski és munkatársai) és 2,8 g (0,02 mól) kálium-karbonát 25 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült elegyét 110 °C-on keverés közben 54 órán keresztül melegítjük, ennyi idő alatt az anhidroszármazék teljes mennyisége elreagál vékonyréteg kromatográfiás analízis (etanol) szerint.
Az elegyet 75 ml metil-izobutil-ketonnal 50 ml sóoldattal és 50 ml vízzel hígítjuk, majd 16%-os sósavoldattal pH 7-re semlegesítjük. Ezután az elegyet kirázzuk, és a kapott vizes és szerves fázist szétválasztjuk. A vizes fázist 3 x 50 ml metil-izobutil-ketonnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, egyszer 50 ml sóoldattal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. 8,8 g szirupot kapunk.
A szirupot 15 g szilikagélen preabszorgeáljuk, majd szilikagél oszlopra visszük és 2:3 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Első komponensként oszlopról Rf = 0,75 értékkel az azid kiindulási anyag eluálódik (0,7 g) . Második komponensként Rf = 0,76 és Rf = 0,56 értékkel két vegyület elegye. A vegyületek egyike az azid kiindulási anyag és a másik egy ismeretlen vegyület (0,35 g ). Harmadik komponensként három vegyület elegye eluálódik Rf = 0,76, 0,66 és 0,56 értékkel (0,5 g). Negyedik komponensként Rf = 0,66 értékkel eluálódik a kívánt tritilezett dimer (1,5 g).
• · • ·· · · 4«444 • 4 « · 4 4 · 4 4· • 44 44 4 · ·4 · 4
- 19 A dimert 8 ml etanol és 4 ml kloroform elegyében oldjuk, és hozzáadunk 1,2 g trifluor-ecetsavat. A kapott elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ez alatt az idő alatt a vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint a reakció teljesen végbemegy. Az elegyet bepároljuk. A kapott szirupot ezután 8 ml etanolban oldjuk. 50 ml vizet adunk hozzá és néhány szem tritil-alkohol kristállyal beoltjuk. Az elegyet celiten átszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 0,49 g szirupot kapunk. A szirupot 3,5 ml etanolban oldjuk, és félretesszük kristályosodni. A kristályokat szűrjük és mossuk.
0,3 g (6,1%) kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja
196,5-199,0 °C.
3. példa
18,76 g szennyezett zidovudint [81,4% zidovudin és 18,6% 31-N”-(3'-azido-3'-dezoxi-timid-3-il)-3 1 -dezoxi-timidin dimer] 57 ml forró metanolban oldunk. 7 g (0,0733 mól) guanidin-hidrogén-kloridot metanolban oldunk. (Szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a guanidin-klorid és a guanidin-hidrogén-klorid ugyanazt a vegyületet jelöli.) A guanidin—hidrogén-klorid-oldathoz 17 ml metanolban oldva 5,6 g (0,07 mól) 50%-os nátrium-hidroxidot adunk. Az elegyet 30 percen keresztül keverjük. Ezután az elegyet szűrjük, és a szűrletet hozzáadjuk a szennyezett zidovudin oldathoz. Néhány perc múlva kristályok kezdenek kiválni. Az elegyet 5 °C-on 3 órán keresztül keverjük, majd leszűrjük, mossuk, és szárítjuk. 15,56 g csapadékot kapunk, amely zidovudin-guanidin-sóból áll.
A csapadékot HPLC eljárással analizálva azt találtuk,
- 20 hogy az 93,05% zidovudint és 6,85% dimert tartalmaz. A csapadék anyalúgjának HPLC analízise azt mutatja, hogy az 59,1% zidovudint és 40,9% dimert tartalmaz. Az anyalúgot semlegesíthetjük, szilikagélen preabszorbeálhatjuk, és szilikagél oszlopon kromatografálhatjuk, amelyről 7:3 térfogatarányú etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kapjuk a dimert.
4. példa
26,7 g zidovudint 119 ml vízzel szuszpendálunk, melegítjük, és 8,94 g 50%-os nátrium-hidroxiddal pH 12,5-re lúgosítjuk. Ezután egyszerre hozzáadjuk 11,5 g guanidin-hidrogén-klorid 15 ml vízzel készült oldatát. Néhány másodperc alatt csapadék válik ki, az elegyet 5 °C-on, 4 órán keresztül keverjük. A kristályokat szűrjük, és vízzel mossuk. 28,71 g törtfehér színű kristályos anyagot kapunk. Az anyalúgot mintegy 1/3 térfogatra koncentrálva további 1,28 g kristályos anyagot kapunk.
5. példa ml víz és 31,4 g 32%-os sósavoldat elegyét 75 °C-ra melegítjük. A vizes oldathoz több részletben hozzáadunk 90 g
3. példa szerint előállított zidovudin-guanidin komplexet. A beadagolás befejezésekor a pH 7,56. Ezután a pH-t 32%-os sósavoldat hozzáadásával 1,0-ra állítjuk. Az elegyet lehűtjük, eközben spontán módon kristályok válnak ki. Néhány óra elteltével a kristályokat leszűrjük. 61,64 g nyers zidovudint kapunk, amely a végső tisztításra megfelelő. Az anyalúghoz 22 g 50%-os nátrium-hidroxidot adunk, csapadék válik ki. 30 perc elteltével a csapadékot szűrjük. 7,99 g zidovudin-guanidin komplexet kapunk, amely a visszacirkuláltatásra (azaz sava-
- 21 nyitásra) alkalmas.
6. példa
A szennyezett zidovudin oldatát hagyományos eljárással állítjuk elő Glinski és munkatársai fent idézett módszere szerint, kiindulási anyagként 186,6 g (0,4 mól) 2,3'-O-anhidro-5-0-tritil-timidint alkalmazva. A reakcióelegy fő komponenseinek összetételét az 1. táblázatban A) kompozíció alatt találjuk. Az A) kompozíció elméleti tömege 107 g.
Ezután az A) kompozíciót oldatból kristályosítva
77,97 g nyers zidovudint kapunk - lásd 1. táblázat B) kompozíciót.
Az átkristályosítási lépésből származó anyalúgot koncentrálva újabb 3,25 g zidovudin kristályt kapunk - lásd 1. táblázat C) kompozíciót.
A B) és C) kompozícióból a zidovudin kristályokat egyesítjük, és szokásos módszerrel aktívszenes kezeléssel tiszítjuk. 62,93 g (0,235 mól, 58,9%) gyógyászati tisztaságú zidovudint kapunk.
A B) és C) kompozíció előállítása során kapott anyalúgot és a gyógyászati tisztaságú zidovudin előállítása során kapott anyalúgot egyesítjük és bepároljuk. Mintegy 34 g szirupot kapunk - lásd az 1. táblázatban a D) kompozíciót - amelyet 100 ml etanolban oldunk. 15 g guanidin-hidrogén-kloridot adunk hozzá 23 ml etanolban és 11,5 g 50%-os nátrium-hidroxidban oldva. A kapott elegyet 10 percen keresztül keverjük. Az elegyet szűrjük és a kicsapódott nátrium-kloridot 25 ml etanollal mossuk. Az etanolos guanidint és az etanolos szubsztrát—oldatot külön-külön 75 °C-ra melegítjük és ezután • ·
- 22 keverés közben egyesítjük. Mintegy 1 perc alatt csapadékképződést észlelünk. Az elegyet 5 ’C-ra hűtjük, szűrjük és etanollal mossuk. 21,62 g zidovudin-guanidin-sót kapunk
- lásd 1. táblázat E) kompozíciót. Az E) kompozíció előállítása során kapott anyalúgot az eredeti térfogat mintegy 1/3-ra koncentráljuk, így további 1,23 g zidovudin-guanidin kristályt kapunk - lásd 1. táblázat F) kompozíció. Az F) kompozíció előállítása során kapott anyalúgot ezután HPLC eljárással tisztítjuk - lásd 1. táblázat G) kompozíciót.
Az E) és F) kompozíció előállítása során kapott zidovudin-guanidin-sót egyesítjük, és 23 ml víz és 7,98 g 32%-os sósav elegyéhez adjuk, amelyet előzőleg 85 °C-ra melegítettünk. A só néhány perc alatt teljesen feloldódik, és az elegy pH-ja 8,2 lesz. A pH-t ezután 32%-os sósavoldat hozzáadásával 1-re állítjuk, az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 16 órán keresztül keverjük. Ezután az elegyet 5 °C-ra hűtjük, 30 percen keresztül keverjük és szűrjük, majd vízzel mossuk. 15,74 g lényegében tisztított zidovudint kapunk
- lásd 1. táblázatban a H) kompozíciót. A H) kompozíció előállítása során kapott anyalúgot 50%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával pH 12,35-re lugosítjuk, az így képződött csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. 2,18 g zidovudin—guanidin-sót kapunk - lásd 1. táblázat I) kompozíciót -, amely megfelelő tisztaságú ahhoz, hogy a többi zidovudin-guanidin—sóval [azaz az E) és F) kompozíció szerinti sókkal] kombináljuk. Az anyalúgot pH 1-re savanyítjuk, és metil-izobutil-ketonnal néhányszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot félretesszük.
- 23 15,74 g A) kompozíció szerinti nyers zidovudint csontszenes kezelés után vízből átkristályosítva tisztítunk. 12,94 g (0,048 mól, 12%) gyógyászati tisztaságú zidovudint kapunk. Fentieknek megfelelően a gyógyászati tisztaságú zidovudin összhozama 70,9%, ami 12% javulást jelent a szakirodalomból ismert zidovudin előállítási eljárás hozamához képest.
A H) kompozíció tisztításából kapott anyalúgot az I) kompozícióból kapott extraktummal egyesítjük, és mintegy
10,4 g-ra bepároljuk - lást 1. táblázat J) kompozíciót. Az anyagot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást először 7:3 térfogatarányú etil-acetát/hexánok eleggyel, majd etil-acetáttal és végül etanollal végezve dimert [3'-N-(3'-azido-3'-dezoxi-timid-3-il) -3'-dezoxi- —timidint] tartalmazó frakciókat kapunk, az anyagot etanolból kristályosítjuk. Két hozamból 0,91 g terméket kapunk. A dimer
NMR-spektruma (500 MH2-DMS0-d6) az alábbi:
Eltolódás (5) Mecrielölés
1,78 és 1,84 2 x 5,3 x 3H, 2 x CH3
2,15 DDD, 1H, J21’22'=13,9 Hz, 11^^=7,3, J21'3'=ll,9, H-2!1
2,33 DDD, 1H, J21'2=13,6 Jl’ 2^ =6,1, J21'3'=7,0, H-2!'
2,43 DDD, 1H1Z Jl ' 22’=6,1, J223=5,6, H-22·”
2,43 DDD, 1H, Jl'22'=7,3, J22'3'=5,8,
H-22· • · 4 · · ··»· • « · 9 ♦ · ·· · · · · ··· • ·*···· · · • ·· · ·· ···
- 24 Eltolódás (δ)
Megjelölés
3,49 DDD, 1H, J51 ,52'=ll,7, J5X·5·-0H=5,0, J5i’4'=5,0, H-5X '
3,56 DDD, 1H, J52'5-0H=5,0, J52'4'=3, H-52·
3,59 DDD, 1H, J51'52=12,l, J5! ' 5 · -OH=5,3 , J51'4'=3,9, H-5!'
3,67 DDD, 1H, J52'5'-OH=5,3, J52 ' 4 =3,9 , H-52'
3,83 DT, 1H, J3'4'=5,5, H-4'
4,11 M, 1H, J3'4'=3,4, H-4'
4,38 DT, 1H , H-3'
4,97 t, 1H, kicserélhető, 5'-OH
5,23 t, 1H, kicserélhető, 5'-OH
5,57 DDD >, 1H, H-3 ’
6,14 t, 1H, H-l'
6,56 t, 1H, H-l'
7,78 s, 2H, 2XH-6
11,27 s, 1H, kicserélhető, NH.
Az NMR megjelöléseket a zidovudin spektrumával való összehasonlítással és egy kétdimenziós (COSY) kísérlet analízisével határoztuk meg, mely utóbbi segítségével a cukor protonokat a megfelelő furanóz gyűrűhöz tudtuk rendelni.
··«· ·· · * · * · · • ·· · e · ···· • · ·»···« · » ··· «· · ·· ···
- 25 1. Táblázat
Kompozíció Fő komponensek tömeae ftömea%-ban)
1 2 3 4
A 86,6 4,6 3,0 2,3
B 96,5 2,1 0,08 0,96
C 95,8 1,4 0,25 1,81
D 68,7 6,5 9,5 9,0
E 94,4 1,2 0,06 3,19
F 91,8 1,6 1,0 3,8
G 19,65 18,2 37,63 19,3
H 98,2 0,8 - 0,2
I 92,84 1,4 - 1,6
J 42,8 3,2 32,6 16,6
Fő komponensek száma a megfelelő képletek számát jelöli:
(1) vegyület: 3'-azido-3'-dezoxi-timidin (zidovudin) (2) vegyület: timin (3) vegyület: 3-(3-azido-2,3-didezoxi-B-D-eritro-pento- furanozil)-timin (4) vegyület: 3 1-N-(3 '-azido-3 '-dezoxi-timid-3*'-il) -
-3'-dezoxi-timidin.
7. példa
A szennyezett zidovudin 850 ml vízzel készült bázikus oldatát (pH 12,5) a hagyományos eljárással állítottuk elő
0,8 mól 2,3 '-O-anhidro-5'-O-tritil-timidinből. A bázikus oldat a fő komponensei a 2. táblázat A) kompozíciójában láthatók, ahol az (1), (2), (3) és (4) vegyület azonos a 6. példa 1.
táblázatában megadottakkal. A bázikus oldathoz 92 g guanidinhidrogén-koridot adunk 200 ml vízben oldva. Néhány perc múlva nagy mennyiségű csapadék képződik. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. A csapadékot szűrjük, és vízzel mossuk. 221,19 g terméket kapunk - lásd 2. táblázat B) kompozícióját.
A B) kompozíció előállításából származó anyalúgot az eredeti térfogat mintegy felére koncentráljuk. A kivált csapadékot szűrjük és mossuk. Ily módon további 12,8 g zidovudin—guanidin-sót kapunk - 2. táblázat C) kompozíció. A C) kompozíció előállításából származó anyalúgot pH 1,0 értékre savanyítjuk, és metil-izobutil-ketonnal néhányszor extraháljuk. Az extraktumot félretesszük.
234 ml víz és 81,7 g 32%-os sósavoldat elegyét °C-ra melegítjük és hozzáadjuk a B) és C) kompozíció szerinti egyesített zidovudin-guanidin-sót. Néhány perc múlva a só oldódik és az elegy pH-ja 6,0 lesz. Az elegy pH-ját 32%-os sósavoldattal 1,0-ra állítjuk. Ezután az elegyet lehűtjük és 16 órán keresztül keverjük. A kapott nyers zidovudint szűrjük és mossuk. 152,39 g kristályt kapunk - 2. táblázat D) kompozíció. A D) kompozíció előállításából származó anyalúgot 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal pH 12,75-re lúgosítjuk és 4 órán keresztül keverjük. A kapott nyers zidovudin-guanidin—só kristályokat szűrjük és mossuk. 22,96 g terméket kapunk - 2. táblázat E) kompozíció -, amelyet az alábbiak szerint visszavezetünk. Az E) kompozícióból származó anyalúgot néhányszor extraháljuk metil-izobutil-ketonnal és az extraktumot félretesszük.
« ·· · · «·«· ·· » « · · · * « ·.··*· ··· ♦ » «·*··· · · • · · ·» · ·· ···
- 27 A D) kompozíció szerinti 152,39 g nyers zidovudint szokásos módon aktívszenes kezelés után vízből átkristályosítva 135,7 g (0,51 mól, 63,5%) gyógyászati tisztaságú zidovudint kapunk.
A C) és E) kompozíció anyalúgjaiból kapott két metil—izobutil-ketonos extraktumot egyesítjük és bepároljuk. A kapott szirupot és az egyesített anyalúgokat összeöntjük és 200 ml-re bepároljuk. Az elegy pH-ját 50%-os nátrium-hidroxid—oldattal 12,3-ra állítjuk. Az elegyet ezután 70 °C-ra melegítjük, hozzáadunk 16 g szilárd guanidin-hidrogén-kloridot és a hőmérsékletet 95 °C-ra emeljük, majd hagyjuk lehűlni. Amikor az elegy hülés közben eléri a 65 °C-ot, megkezdődik a csapadékképződés. Az elegyet 5 °C-ra tovább hűtjük, majd szűrjük. 21,99 g zidovudin-guanidin-sót kapunk - 2. táblázat F) kompozíció. Az F) kompozíció előállítása során kapott anyalúgot pH-re savanyítjuk a C) és E) kompozíciókkal kapcsolatban ismertetett módon, majd metil-izobutil-ketonnal extraháljuk és félretesszük.
Az E) és F) kompozíció szerinti zidovudin-guanidin-sót a B) és C) kompozícióhoz hasonló módon kezelve 29,44 g nyers zidovudint kapunk - 2. táblázat G) kompozíció. A G) kompozíció előállítása során kapott anyalúgot pH 12,2-re lugosítjuk, és a kapott kristályokat szűrjük. 4,28 g zidovudin-guanidin-sót kapunk - 2. táblázat H) kompozíció. A H) kompozíció előállítása során kapott anyalúgot pH 1,0-ra savanyítjuk és metil-izobutil-ketonnal néhányszor extraháljuk, majd félretesszük.
A G) kompozíció szerinti 29,44 g nyers zidovudint tisztítva 26,7 g (0,1 mól, 12,5%) gyógyászati tisztaságú
- 28 zidovudint kapunk. Eszerint a gyógyászati tisztaságú zidovudin teljes hozama 162,4 g (76%), amely 17,1% javulást jelent a zidovudin előállítására szolgáló ismert eljáráséhoz képest.
A tisztítási lépésből származó anyalúgot egyesítjük az F) és H) kompozíció előállítása során kapott anyalúg extraktumokkal és bepároljuk. A kapott szirupot etanolban oldjuk, etanolos guanidinnel kezeljük, és a kapott csapadékot szűrjük. 3,85 g nyers zidovudin-guanidin-sót kapunk - 2. táblázat I) kompozíció. Az I) kompozíció előállítása során kapott anyalúgot bepároljuk, a kapott maradékot vízben oldjuk, a pH-ját 1,0-ra állítjuk és a kapott elegyet metil-izobutil-ketonnal néhányszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és bepároljuk. 11,39 g híg szirupot kapunk - 2. táblázat J) kompozíció. A szirupot oszlopokromatográfiás eljárással tisztítva kapjuk kívánt esetben a dimer vegyületet [(4) vegyület].
Analitikai tisztaságú zidovudin-guanidin-sót úgy állítunk elő, hogy 53,4 g gyógyászati tisztaságú zidovudint 250 ml vízben szuszpendálunk, és 17,6 g 50%-os nátrium-hidroxid hozzáadásával az elegy pH-ját 13,0-ra állítjuk. Az elegyet 70 °C-ra melegítjük. Ezután hozzáadunk 23 g guanidin-hidrogén-kloridot szilárd formában, és az elegyet 97 °C-ra melegítve oldjuk a kiváló csapadékot. Az elegyet ezután félretesszük hűlni és kristályosodni, és 16 órán keresztül keverjük. Ezután a kristályokat leszűrjük, és vízzel, majd etanollal mossuk. 58,76 (90%) fehér, kristályos anyagot kapunk. A kristályos anyag olvadáspontja 210,9-212 °c.
A zidovudin-guanidin-só elemanalízis eredménye a c11h18n8°4 összegképlet alapján:
• · · ·
számított: C = 40,49% H = 5,56% N = 34,34% 0 = 19,61%
talált: C = 40,92 H = 5,45% N = 34,17%.
UV-spektrum IR-spektrum (H2O) : A. max — 268 nm (KBr tabletta): 2095 cm -1 (azid kötés).
A dimer NMR-spektruma (500 MH2-DMSO-d5) :
Eltolódás (8) Megjelölés
1,71 S, 3H, CH3
2,12 m, 1H, Η-2χ'
2,25 m, 1H, H-22'
3,57 m, 2H, Η-δχ·, -52'
3,75 m, 1H, H-4'
4,33 m, 1H, H-3'
6,12 t, 1H, H-l'
7,29 S, 1H, H-6
7,38 széles szingulett, 7H, ki-
cserélhető, 3-NH, 5'-OH, guanidin.
·· · ·· ···· • · · · · « • · ·· · · · · · • ······ · · • · · ·· ···
2. Táblázat
Kompozíció Fő komponensek tömecre (tömecr%-ban)
1 2 3 4
A 86,6 4,6 3,0 2,3
B 95,2 1,5 0,87 1,3
C 92,0 2,5 1,1 1,51
D 98,26 0,68 - 0,11
E 94,7 1,4 0,12 1,6
F 94,48 1,5 0,17 1,0
G 97,77 0,56 - 0,05
H 93,41 1,04 0,08 2,94
I 90,58 1,63 0,57 2,97
J 12,08 1,98 72,2 7,38
A fentiek alapján a zidovudin-guanidin-só szerkezete az (5) képlettel jellemezhető.
8. példa g zidovudint 15 ml vízben szuszpendálunk és enyhén melegítjük. Enyhén zavaros elegyet kapunk. 1,2 ekvivalens bázis - amelynek típusa a 3. táblázatban látható - hozzáaádásával az elegyből tiszta oldatot kapunk. Az oldathoz ezután keverés közben 1,38 g guanidin-hidrogén-kloridot adunk. Néhány perc múlva csapadék képződik (kivéve, ha bázisként imidazolt vagy piridint alkalmazunk). 1 óra múlva a kristályokat leszűrjük, vízzel és etanollal mossuk, majd a zidovudin-guanidin—sót NMR-spektruma alapján azonosítjuk. Ettől eltérő a helyzet abban az esetben, ha bázisként imidazolt vagy piridint hasz31 nálunk, amikoris szabad sav formában lévő zidovudint kaptunk (izoláltuk és NMR-spektruma alapján azonosítottuk) . A fenti példa eredményeiből nyilvánvaló, hogy az aromás heterociklusos aminok - mint például az imidazol - nem alkalmazhatók bázisként a találmány szerinti eljárás i) lépésében.
3. Táblázat
Bázis Zidovudin-guanidin-só (q) Hozam (%)
metil-amin 1,87 51,0
izopropil-amin 3,00 81,9
n-butil-amin 2,91 74,6
terc-butil-amin 2,97 81,3
dietil-amin 2,88 78,8
diizopropil-amin 3,10 84,6
piperidin 2,69 73,6
piperazin 2,11 57,7
trietil-amin 2,81 76,9
imidazol 0,00 0,0
piridin 0,00 0,0
9. példa ml víz és a 4. táblázatban megadott menyiségű
32%-os sósav oldat elegyét 75 °C-ra melegítjük, és az elegyhez
105 g zidovudin-guanidin-sót adunk, amelynek nedvességtartalma 38 tömeg%. Az elegyet addig melegítjük, amíg az összes • ·· · ·« ···· ··· · · · ·· • ·· ·· · ···· • · ······ · · ··· · · · · · ·· · anyag oldódik. A kapott oldat pH-ját mérjük, majd a kívánt pH-ra állítjuk - lásd 4. táblázatot. Az elegyet 60 °C-ra hűtjük és beoltjuk. Az elegyet 25 °C-ra tovább hűtjük, és 2 órán keresztül keverjük. A kapott kristályos anyagot szűrjük és mossuk. Minden esetben közelítőleg azonos mennyiségű kristályos zidovudint kapunk - lásd 4. táblázatot. Minden esetben a kristályok 99% tisztaságúak és tovább tisztíthatok gyógyászati tisztaságú zidovudin (tisztasága legalább 99,5%) előállítása céljából.
Az egyes mintákból származó anylúgokat pH 12-13-ra lúgosítva 4,5-5,5 g zidovudin-guanidin-só csapadékot kapunk. A kristályok minden esetben 91-95% tisztaságúak és visszaalakíthatok lényegében tiszta zidovudinná, amelyet viszont tovább tisztíthatunk, hogy gyógyászati tisztaságú zidovudin (tisztasága legalább 99,5%) kapjunk.
4. Táblázat
Minta HC1 (g) Kapott pH Beállított pH Zidovudin (q)
1 20,5 1,0 1,0 40,31
2 18,5 7,9 5,8 40,46
3 18,0 8,0 8,0 38,24
4 18,0 8,0 6,0 39,81
10. példa ml víz és az 5. táblázatban megadott mennyiségű ecetsav elegyét 75 °C-ra melegítjük és 105 g, 38 tömeg% víztartalmú nedves zidovudin-guanidin-sót adunk az elegyhez.
Az elegyet addig melegítjük, amíg az összes anyag feloldódik. A kapott oldat pH-ját mérjük - lásd 5. táblázatot. Az elegyet 60 °C-ra hűtjük és beoltjuk. Az elegyet 25 °C-ra tovább hűtjük, és órán keresztül keverjük. A kapott kristályos anyagot szűrjük és mossuk. Minden egyes esetben közel azonos mennyiségű kristályos zidovudint kapunk - lásd 5. táblázatot. Minden egyes esetben a kristályok 99% tisztaságúak voltak és gyógyászati tisztaságú zidovudin (tisztasága legalább 99,5%) előállítása céljából tovább tisztíthatok. Az izolált zidovudin NMR-spektruma abban az esetben, mikor 14,4 g ecetsavat alkalmaztunk, egy mintegy 10%-os acetil abszorpciót mutat. Ennek megfelelően nemcsak nem szükséges feleslegben alkalmazni a savat ugyanazon zidovudin hozam elérésére, hanem bizonyos esetekben még a termék minőségét is befolyásolhatja.
Az egyes mintákból kapott anyalúgokat pH 12—13-ra lugosítva 4,5-6,0 g zidovudin-guanidin-só csapadékot kapunk. A kristályok minden esetben 91-95% tisztaságúak és visszaalakíthatok lényegében tiszta zidovudinná, amelyet viszont tovább tisztíthatunk, hogy gyógyászati (legalább 99,5% tisztaságú) tisztaságú zidovudint kapjunk.
5. Táblázat
Minta Ecetsav (q) Kapott pH Zidovudin (a)
1 9,6 8,2 40,95
2 11,0 6,5 40,73
3 12,0 6,0 40,26
4 14.4 5.5 39.39

Claims (37)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás zidovudin vagy annak származéka kinyerésére zidovudint vagy annak származékát tartalmazó vegyületelegyből, azzal jellemezve, hogy
    i) a zidovudint vagy annak származékát az elegyben egy reagenssel - amely guanidin, egy guanidinsó és egy bázis kombinációja vagy ezek elegye lehet - reagáltatjuk, és így kicsapunk egy sót;
    ii) a kicsapott sót 9-nél kisebb pH-értékre savanyítjuk, ezáltal lényegében tiszta zidovudint vagy zidovudin—származékot kapunk; és iii) a lényegében tiszta zidovudint vagy származékát kinyerjük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az i) lépésben a zidovudin vagy származéka oldatát guanidin oldatával reagáltatjuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a guanidin oldatát úgy állítjuk elő, hogy guanidin-hidrogén-kloridot oldószerben szuszpendálunk, bázist adunk hozzá, a kivált csapadékot szűrjük, és a szűrletet alkalmazzuk guanidin oldataként.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként nátrium-hidroxidot alkalmazunk és a csapadék nátrium-klorid.
  5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként poláros oldószert alkalmazunk.
    • · · · • ·
    9 9 99 • · · β · · • ·
  6. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként etanolt alkalmazunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az i) lépésben a zidovudin vagy annak származéka szuszpenzióját bázissal hozzuk érintkezésbe, az így kapott oldathoz - amelynek pH-ja mintegy 10-14 - adjuk a guanidin-hidrogén-kloridot.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a guanidin-hidrogén-kloridot szilárd anyag formájában alkalmazzuk.
  9. 9. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a guanidin-hidrogén-kloridot vizes oldat formájában alkalmazzuk.
  10. 10. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az i) lépést poláros oldószer jelenlétében végezzük.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy poláros oldószerként vizet, metanolt, etanolt, izopropanolt, metil-izobutil-ketont vagy acetont alkalmazunk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ii) lépést vizes oldószer jelenlétében hajtjuk végre.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ii) lépésben a sót víz és sósav elegyéhez adjuk.
  14. 14. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal • · · jellemezve, hogy az elegyet mintegy 70-85 °C-ra melegítjük.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ii) lépésben a sót víz és sósav elegyéhez adjuk, a kapott elegyet mintegy 70-85 °C-ra melegítve oldjuk a sót, és az elegy pH-ját 9-nél kisebbre állítjuk.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elegy pH-ját mintegy 1 és mintegy 9 közötti értékre állítjuk.
  17. 17. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elegy pH-ját mintegy 6 és mintegy 8 közötti értékre állítjuk.
  18. 18. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elegy pH-ját mintegy 7-re állítjuk.
  19. 19. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ii) lépésben az elegyet a pH beállítása után legalább 5 °C-kal hűtjük a zidovudin vagy származéka kristályosodásának megindítására.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a zidovudin kristályok átkristályosításával kapjuk a lényegében tiszta kristályos zidovudint vagy annak származékát.
  21. 21. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként alkálifém, alkáliföldfém bázist, ammónium-hidroxidot vagy szerves bázisokat alkalmazunk.
    • ·· · ·· ···· ····« ··· • ·· · · · ···· • · ····«· · ·
  22. 22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy alkálifém bázisként lítium-hidroxidot, nátrium—hidroxidot vagy kálium-hidroxidot alkalmazunk.
  23. 23. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy alkáliföldfém bázisként magnézium—oxidot, magnézium-hidroxidot, kalcium-oxidot, kalcium- —hidroxidot, bárium-oxidot vagy bárium-hidroxidot alkalmazunk.
  24. 24. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy szerves bázisként metil-amint, etil-amint, izopropil-amint, n-butil-amint, terc-butil—amint, dimetil-amint, dietil-amint, diizopropil-amint, trietil—amint, piperidint vagy piperazint alkalmazunk.
  25. 25. Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    X jelentése hidrogénatom, metilcsoport, trifluor-metil—csoport, propenilesöpört, fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom.
  26. 26. A 25. igénypont szerinti vegyület, ahol
    X jelentése hidrogénatom.
  27. 27. A 25. igénypont szerinti vegyület, ahol
    X jelentése metilcsoport.
  28. 28. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    X jelentése hidrogénatom, metilcsoport, trifluor-metil—csoport, propenilcsoport, fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom előállítására, azzal jellemezve, hogy
    444 4 ··· · · 4 44 • 4 4 4 4 44444
    4 4 4 4 4 4 · 4 4·
    444 44 4 44444 a) egy (11) általános képletű pirimidinszármazékot egy (III) általános képletű 3 '-azido-3 '-dezoxi-5 '-O-szubsztituált—pirimidin vegyülettel - a képletekben
    X jelentése hidrogénatom, metilcsoport, trilfuor-metil—csoport, propenilesöpört, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom - elegyítünk szerves oldószerben, megfelelő bázis jelenlétében lényegében vízmentes körülmények között;
    b) az elegyet 80 és 120 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a reakció befejeződéséig; és
    c) a kapott (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből megfelelő szerves oldószerrel a végzett extrahálással kinyerjük.
  29. 29. A 28. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az extrakcióra szerves oldószerként metil-, izobutil-, ketont, kloroformot, diklór-metánt vagy etil-acetátot alkalmazunk.
  30. 30. A 28. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként kálium-karbonátot, nátrium—karbonátot, trietil-amint vagy nátrium-metoxidot alkalmazunk.
  31. 31. Eljárás a 26. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (IV) általános képletű pirimidinszármazékot egy (V) általános képletű 3 '-azido-3'-dezoxi-5'-O-szubsztituált pirimidinszármazékkal - a képletekben
    R jelentése védőcsoport, és
    X jelentése hidrogénatom, metilcsoport, trifluor-metil—csoport, propenilcsoport, fluor-, klór-, bróm- vagy • · · • « · • · · · • ···«·* • Λ ’ ·«
    J jódatom elegyítünk zerves oldószerben, megfelelő bázis jelenlétében, lényegében vízmentes körülmények között;
    b) az elegyet 80-120 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a reakció befejeződéséig;
    c) az (I) általános képletű vegyület védett származékát megfelelő szerves oldószerrel végzett extrakcióval kinyerjük, és
    d) a védett származékból a védőcsoportot eltávolítva előállítjuk az (I) általános képletű vegyületet.
  32. 32. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy védőcsoportként trifenil—metil—csoportot alkalmazunk.
  33. 33. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a védőcsoport eltávolítását a védett vegyület erős, nem-oxidáló savban való visszafolyató hűtő alatti forralásával végezzük.
  34. 34. A 33. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savként trifluor-ecetsavat alkalmazunk.
  35. 35. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az extrakciós lépésben szerves oldószerként metil-izobutil-ketont, kloroformot, diklór—metánt vagy etil-acetátot alkalmazunk.
  36. 36. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként kálium-karbonátot, nátrium—karbonátot, trietil-amint vagy nátrium-metoxidot alkalmazunk.
    « ·· « ·► ·**· ·· J · · · * · • ·«*··· ···
    9 · · *·»· · · · • »· ·· « ·· ···
    - 40 }
    I t
  37. 37. Antivirális kompozíció, amely egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben
    X jelentése hidrogénatom, metilcsoport, trilfuor-metil—csoport, propenilesöpört, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom és gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaz.
HU9300462A 1991-06-21 1992-06-22 Process for producing antiviral compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HUT63852A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71783191A 1991-06-21 1991-06-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9300462D0 HU9300462D0 (en) 1993-05-28
HUT63852A true HUT63852A (en) 1993-10-28

Family

ID=24883679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9300462A HUT63852A (en) 1991-06-21 1992-06-22 Process for producing antiviral compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (9)

Country Link
US (2) US5387677A (hu)
EP (1) EP0550714B1 (hu)
AT (1) ATE134643T1 (hu)
AU (1) AU2181592A (hu)
CA (1) CA2090026C (hu)
DE (2) DE69208636T2 (hu)
ES (1) ES2085023T3 (hu)
HU (1) HUT63852A (hu)
WO (1) WO1993000351A1 (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2111970C1 (ru) * 1996-06-25 1998-05-27 Иван Игоревич Федоров 3'-оксимино-2',3'-дидезоксинуклеозиды
CN102731600B (zh) * 2012-03-13 2013-06-19 绿洲生物技术（南通）有限公司 齐多夫定及其中间体的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4211773A (en) * 1978-10-02 1980-07-08 Sloan Kettering Institute For Cancer Research 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides
US4724232A (en) * 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
US4874751A (en) * 1985-03-16 1989-10-17 Burroughs Wellcome Co. Antibacterial treatment
US4857511A (en) * 1985-09-17 1989-08-15 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
DK167377B1 (da) * 1985-09-17 1993-10-25 Wellcome Found 3'-azidopyrimidinnucleosider eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf til anvendelse ved behandling af eller profylakse for en human retrovirusinfektion
US4847244A (en) * 1985-09-17 1989-07-11 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
US4818750A (en) * 1985-09-17 1989-04-04 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
GB8707421D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
US4837311A (en) * 1987-06-22 1989-06-06 Hoffman-La Roche Inc. Anti-retroviral compounds
US4904770A (en) * 1988-03-24 1990-02-27 Bristol-Myers Company Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
US4921950A (en) * 1988-06-09 1990-05-01 Burroughs Wellcome Co. Preparation of 3'azido-3-'-deoxythymidine
US4916218A (en) * 1988-06-09 1990-04-10 Almond Merrick R 1-(β-D-xylofuranosyl)thymine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US5387677A (en) 1995-02-07
AU2181592A (en) 1993-01-25
ATE134643T1 (de) 1996-03-15
ES2085023T3 (es) 1996-05-16
EP0550714A1 (en) 1993-07-14
EP0550714B1 (en) 1996-02-28
WO1993000351A1 (en) 1993-01-07
CA2090026A1 (en) 1992-12-22
HU9300462D0 (en) 1993-05-28
DE69208636T2 (de) 1996-07-11
DE69208636D1 (de) 1996-04-04
CA2090026C (en) 1995-09-19
DE550714T1 (de) 1995-06-14
US5519129A (en) 1996-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5668113A (en) Method of using 1,5-anhydrohexitol nucleoside analogues to treat viral infections
JPH0723394B2 (ja) 新規アデノシン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物
US4071680A (en) 5'-Deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides
KR920004459B1 (ko) 2',3'-디데옥시-2'-플루오로뉴클레오사이드류
US10030043B2 (en) Method for the synthesis of clofarabine
HU208702B (en) Process for producing 3'-azido-purine nucleosides and pharmaceutical compositions containing them
US5596093A (en) Process for preparing halogenated 2,3-O-cyclocytidine derivatives
US5811408A (en) 2'-deoxy-2'-(substituted or unsubstituted)methylidene-4'-thionucleosides
HUT63852A (en) Process for producing antiviral compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
AU5691094A (en) Dihydropyrimidine nucleosides with antiviral properties
WO1999043690A1 (fr) Compose de l-4'-arabinofuranonucleoside et composition medicinale le contenant
JPH0699467B2 (ja) ２▲’▼−デオキシ−２▲’▼（ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
Chu et al. Nucleosides. 107. Synthesis of 5-(. beta.-D-arabinofuranosyl) isocytosine and related C-nucleosides
JPH05148261A (ja) 置換２’，３’−ジデオキシ−５−トリフルオロメチルウリジン類
JPH06211890A (ja) ２’−デオキシ−２’（ｓ）−置換アルキルシチジン誘導体
IL104306A (en) Derivatives of 2 Amino 9) 2,3 Dioxy 3 Floro B D Erythro Pantofuronocil (6 Transformed H9 Fiorin Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
CN111484541A (zh) 双核苷酸前体药物及其制备方法
HUT60279A (en) Process for producing 3'-fluoropyrimidine nucleosides
Cook Fluorinated pyrimidine nucleosides. 1. Synthesis of a nitrogen analog of the antitumor agent 2, 2'-anhydro-1-. beta.-D-arabinofuranosyl-5-fluorocytosine hydrochloride
US6635753B1 (en) Process for the preparation of substantially pure stavudine and related intermediates useful in the preparation thereof
HU187736B (en) Process for producing /e/ -5-/2-bromovinyl/-2-comma above-deoxyuridine and o-acyl derivatives
Mikhailopulo et al. Synthesis and biological properties of 2-amino-3-fluoro-2, 3-dideoxy-D-pentofuranosides of natural heterocyclic bases
EP1957511B1 (en) Process for the large scale production of stavudine
SU1507764A1 (ru) 1-О-Ацетил-2,5-ди-О-бензоил-3-фтор-3-дезокси-Д-рибофураноза в качестве промежуточного продукта в синтезе биологически активных 3 @ -фтор-3 @ -дезоксирибонуклеозидов
Adachi et al. Synthesis and antitumor activity of cytosine and adenine nucleosides of unsaturated 5-(aminoacyl) aminopentofuranoses

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal