HUT63421A

HUT63421A - Process for producing new imidazoquinoxaline derivatives and pharmaceutical compositions comprisiung same

Info

Publication number: HUT63421A
Application number: HU9201710A
Authority: HU
Inventors: Frank Waetjen; Holger Claus Hansen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1989-11-22
Filing date: 1990-11-22
Publication date: 1993-08-30
Also published as: FI97227C; PT95973A; DK0502038T3; NO921887L; FI97227B; GR3023124T3; IL96373A0; JPH05503082A; AU645276B2; DE69029910T2; PT95973B; KR920703594A; NO180634C; HU9201710D0; FI922267A; NO180634B; IE904156A1; AU6753590A; IL96373A; DK588489D0

Description

A találmány tárgyát gyógyászati hatású imidazo-kinoxalin-származékok, előállítási eljárásuk, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk képezi. Az új vegyületek pszichofarmakumokként alkalmazhatók például a központi idegrendszer kezelésére, így antikonvulzáns szerekként és anxiolitikus szerekként.

Ismert, hogy a gerincesek központi idegrendszerének specifikus oldalai nagy affinitást mutatnak az 1,4- és 1,5-benzodiazepinek megkötésében [Squires, R.F. és Braestrup, C., Natúré (London) 266 (1977), 732-734].

Ezeket a részeket benzodiazepin-receptoroknak nevezzük.

Azt tapasztaltuk, hogy bizonyos új imidazo-kinoxalin-származékok erős affinitásúak a benzodiazepin-receptorokkal szemben, és így ezek alkalmazhatók pszichofarmakumokként.

Találmányunk tárgyát képezik ezért az új imidazo-kinoxalin-származékok. Az imidazo-kinoxalin-származékok a találmányunk szerint az (I) általános képlettel ábrázolhatok, ebben Q jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, r1 és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 cikloalkilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú

- 6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-6 szénatomos alkenilesöpört vagy aralkilvagy aroil-alkil-csoport, amelyek halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal lehetnek helyettesítve, R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogén·*·· · ··«· ·· ·· • · · · · · · • · ···· · · ··· ···· · · * ·

- 3 atom, 1-6 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport.

A találmány tárgyát képezi a vegyületek előállítási eljárása is. Eszerint

a) egy (H) általános képletű vegyületet - a képletben R³, R⁴ és R⁵ jelentése a megadott és Y jelentése lehasadó csoport egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Q jelentése a megadott - reagáltatunk, és így az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, vagy

b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a megadott - hidroxil-aminnal reagáltatunk, és így az (V) és (VI) általános képletű vegyületek elegyét vagy az (V) vagy a (VI) általános képletű vegyületet a képletben R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a megadott állítjuk elő, vagy

c) egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a megadott - katalitikus mennyiségű savval reagáltatunk, és így az olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol Q jelentése (b) általános képletű csoport, és R¹ és R² jelentése a megadott -, vagy

d) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a megadott - katalitikus mennyiségű savval reagáltatunk, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében Q jelentése (a) általános képletű csoport, és R¹ és R² jelentése a megadott -, vagy

e) egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R³, R⁴ és R⁵ jelentése a megadott - alkénnel, alkinnel vagy ek vivalens vegyülettel reagáltatunk, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében Q jelentése (b) általános képletű csoport, és ebben R¹ jelentése a megadott és R² jelentése hidrogénatom -, vagy

f) egy (VIII) általános képletű vegyületet - R⁴ és R⁵ jelentése a megadott és Q jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol R¹ és R² jelentése a megadott - dezalkilezünk, és így a (IX) általános képletű vegyületeket - a képletben Q, R⁴ és R⁵ jelentése a megadott - állítjuk elő, vagy

9) egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben Q, R⁴ és R⁵ jelentése a megadott - alkil-halogeniddel alkilezünk, és így az (I) általános képletű vegyületeket - a képletben Q, R³, R⁴ és R⁵ jelentése a megadott - állítjuk elő.

Az Y lehasadó csoport bármely megfelelő lehasadó csoport lehet, így például a 4 031 079 vagy 4 359 420 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett csoportok, például halogénatom, alkil-tio-csoport, például metil-tio-csoport, aralkil-tio-csoport, N-nitrozo-alkil-amino-csoport, alkoxicsoport, merkaptocsoport, -0P(0)(OR)2 általános képletű csoport, ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, vagy -OP(O)-(NR'R)₂ általános képletű csoport, ahol R' és R” jelentése rövidszénláncú alkil- vagy fenilcsoport, vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot, így morfolino-, pirrolidino-, piperidino- vagy metil-piperazinocsoportot alkotnak. A reakciót előnyösen lúgos körülmények között, azaz bázis jelenlétében, így alkálifém, például kálium vagy nátrium, alkoxidok vagy hidridek jelenlétében folytatjuk • 4 • «

- 5 le. A reakciót előnyösen szerves oldószerben végezzük, amely a reagensekkel és a reakciótermékekkel a reakciókörülmények között nem lép reakcióba, különösen vízmentes oldószereket és előnyösen vízmentes aprotikus oldószert, így dimetil-formamidot használunk. A reakcióhőmérséklet bármely olyan hőmérséklet lehet, amely mellett a reakció megfelelő sebességgel és bomlás nélkül megy végbe, és ez lehet -40 °C-tól mintegy szobahőmérsékletig terjedő hőmérséklet.

A kiindulási vegyületeket kereskedelmi forgalomban hozzáférhető vegyületekből ismert eljárások szerint állíthatjuk elő.

A találmány szerinti vegyületek gyógyászati tulajdonságait a benzodiazepin-receptorokból a radioaktív úton jelzett flunitrazepamnak a felszabadítása útján vizsgálhatjuk.

A találmány szerinti vegyületeknek ennek a vegyületnek a helyettesítésében megmutatkozó aktivitását az ED50 érték meghatározása útján jellemeztük. Az ED50 érték azt az adagolási mennyiséget jelöli (mg/kg), amely az élő agyban a benzodiazepin-receptorokhoz kötött flunitrazepam specifikus kötődését a kontroll értékhez képest 50 %-kal csökkenti.

Ilyen in vivő kísérleteket a következők szerint végeztünk. A kísérlet elve. 20 perccel a ³H-flunitrazepam (³H-FNM) (200 μCi/kg, i.v.) adagolása után az agy benzodiazepin-receprai útján való ³H-FNM kötés eléri a maximális értéket. Ezt a ³H-FNM kötődést részben vagy teljesen meg lehet akadályozni farmakológiailag aktív benzodiazepineknek vagy benzodiazepinhez hasonló vegyületeknek az egyidejű vagy megelőző adagolásával [Chang és Snyder, Eur. J. Pharmacol. 48, 212-218 (1978)].

• *· ·

A vizsgálati eljárás. A vizsgált vegyületeknek 5 %-os Duphasol-X-ben (TM Duphar, ricinusolaj/etilén-oxid-származék emulgeálószer és szolubilizálószer olajoknál és egyéb vízben oldhatatlan anyagoknál) készített szuszpenzióját (2 mg/ml) állítottuk elő 10 percig Branson B15 mikro típusú ultrahang berendezéssel történő ultrahangos kezelés útján (7. fokozat). Három egérből álló csoportot (nőstény NMR egerek, 18-22 g testtömegnek) 100 mg/kg mennyiségben intraperitoneálisan beoltottunk a vizsgált vegyületekkel. A vizsgált vegyületek beadagolását követően 15 perccel az egereknek intravénásán 4 pCi ³H-FNM-t (70-90 Ci/mól) adtunk 200 pl fiziológiai sóoldatban. 20 perccel a ³H-FNM adagolását követően az egereket fejük levágásával megöltük, az előagyat gyorsan kivettük (30 másodpercen belül) és 12 ml jéghideg 25 mmól KH₂P04-oldatban, pH = 7,1 érték mellett homogenizáltuk Ultra-Turrax homogenizáló berendezésben, amely N 10 tengellyel rendelkezett. Kétszer 1 ml-es mennyiségeket azonnal szűrtünk 60 GF/C üvegszűrőn és mostunk 2 x 5 ml előzőekben említett pufferral. A szűrőn lévő radioaktivitást a szokásos szcintillációs számlálással határoztuk meg. A kezeletlen egerek csoportja szolgált kontrollként. A három egér közül egynek 25 mg/kg klonazepamot adtunk intraperitoneálisan 30 perccel a ³H-FNM adagolása előtt a nem-specifikus ³H-FNM kötődés meghatározása céljából, amely az összes kötődés 8-15 %-a közötti. Ha a 100 mg/kg-os adagolási mennyiség a specifikus ³H-flunitrazepam kötődést 50 %-nál nagyobb mértékben gátolta, a vizsgált vegyületeket olyan mennyiségben adagoltuk, amely 3,16-szor kevesebb, mint a 100 ···· · ···· ·· ·* • · · · · · · • · ··*· · · · · • · · · · · · mg/kg. A vizsgált vegyület ED50 értékét az az adagolási mennyiség jelöli, amely a specifikus ³H-FNM kötődést 50 %-ban gátolja. A specifikus kötődés a kontroliban való kötődés mínusz a klonazepammal kezelt egerekben való kötődés.

Az eredmények. Az ED50 értéket az adag-válasz-görbéből határoztuk meg. Ha csak egy vizsgálati anyag mennyiséget alkalmaztunk, az ED50 értéket a következők szerint határoztuk meg, feltéve, hogy a specifikus kötődés gátlása 25 - 75 %:

ED50 = (adagolt mennyiség) x ----------------- mg/kg

J ahol Cq a kontroliban mért specifikus kötődés és C_x a vizsgált vegyülettel kezelt egerekben mért specifikus kötődés.

A vizsgált vegyületekkel kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.

1. táblázat

Vegyület ED50 (mg/kg)

29.	sz.	vegyület	0,37
27.	sz.	vegyület	0,45
8.	sz.	vegyület	1,8
A találmány	szerinti vegyületek a	szokásos adjuvánsokkal,

hordozóanyagokkal és hígítószerekkel vagy kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóik formájában gyógyászati készítményekké vagy adagolási egységformákká alakíthatók. Ilyen • · t ···· · ·«·· · · • · · · · · • · ·«·· · · ···· · · · ·

- 8 adagolási formák például a szilárd készítmények, így a tabletták vagy kapszulák, vagy a folyékony készítmények, így az oldatok, szuszpenziók, emulziók, elixírek vagy ezekkel töltött kapszulák orális alkalmazás céljára vagy lehetnek kúpok rektális adagolás céljára, valamint a készítmények lehetnek steril injektálható parenterális oldatok (szubkután adagolható oldatok) is. A gyógyászati készítmények és adagolási egységformák a szokásos komponenseket tartalmazhatják a szokásos mennyiségben, további hatóanyaggal vagy további hatóanyag nélkül. Az adagolási egység formák a hatóanyag olyan mennyiségét tartalmazzák, amelyek megfelelőek a központi idegrendszer megbetegedésének kezelésére a szokásos napi adagolási mennyiségben. Az adagolási egységformák példájaként megemlítjük például az olyan tablettákat, amelyek 1 mg vagy 1 - 30 mg hatóanyagot tartalmaznak tablettánként.

A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk orálisan vagy parenterálisan emlősöknek, így embereknek adagolható gyógyászati készítmények előállítására.

A szokásos segédanyagok gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen hordozóanyagok, amelyek megfelelőek parenterális vagy orális adagolás céljára, és nem reagálnak hátrányosan a hatóanyaggal.

A hordozóanyag lehet víz, sóoldat, alkohol, polietilén-glikol, polihidroxi-etoxilezett ricinusolaj, zselatin, laktóz, amilóz, magnézium-sztearát, talkum, kovasav, zsírsav-monoglicerid, vagy -diglicerid, pentaeritrit-zsírsav-észter, hidroxi-metil-cellulóz és polivinil-pirrolidon.

*· · • ·· · · • · · · « • * * · * · · *··**·* ··

- 9 A gyógyászati készítményeket sterilizálhatjuk, és kívánt esetben segédanyagokkal, így sikosítóanyagokkal, konzerválószerekkel, stabilizátorokkal, nedvesítőszerekkel, emulgeálótorokkal, ozmotikus nyomást befolyásoló sókkal, pufferanyagokkal és/vagy színezékekkel keverhetjük össze. Ezek a hatóanyaggal hátrányos módon nem léphetnek reakcióba.

Parenterális adagolás céljára különösen megfelelőek az injektálható oldatok vagy szuszpenziók, előnyösek a vizes oldatok, amelyek a hatóanyagot polihidroxilezett ricinusolajban oldott állapotban tartalmazzák.

Szokásos adagolási forma még az ampulla.

Orális adagolás céljából különösen alkalmasak a tabletták, drazsék, kapszulák, amelyek hordozó- illetve kötőanyagként talkumot és/vagy szénhidrátot tartalmaznak, és a hordozóanyag előnyösen laktóz és/vagy búzakeményítő és/vagy burgonyakeményítő. A szirupokat, elixíreket akkor alkalmazzuk, ha édesítő hatású hordozóanyagot használunk. A találmány szerinti vegyületek az adagolási egységekben általában 0,05 - 100 mg mennyiségben vannak jelen gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt.

Tablettát állíthatunk elő például ismert módon a következő összetételben:

Hatóanyag	1,0 mg
Lactosum	67,8 mg Ph. Eur
Avicel^R	31,4 mg
Amberlite^R IRP 88	1,0 mg

Magnesii stearas

0,25 mg Ph. Eur.

• ·· · · • · · ·*f · · ··· • · · · ··· ·

- 10 Minthogy a találmány szerinti vegyületek nagy affinitásúak a benzodiazepin-receptorokkal szemben, rendkívül hatásosan alkalmazhatók a központi idegrendszer megbetegedései és rendellenességei kezelésére a betegség megszüntetéséhez szükséges mennyiségben adagolva. A találmányunk szerinti vegyületeknek a központi idegrendszerre kifejtett aktivitása magában foglalja mind az antikonvulzáns, mind az anxiolitikus aktivitást, alacsony toxicitás mellett és kedvező gyógyászati indexszel. A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk élő állatnak, embernek a központi idegrendszerrel és az úgynevezett benzodiazepin-receptorokkal kapcsolatos megbetegedések gyógyítására, kezelésére és megelőzésére. Ilyen pszichofarmakológiai kezelések magukban foglalják különösen a görcsös és/vagy nyugtalan állapotok kezelését. Kívánt esetben a vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója (így hidrobromid, hidroklorid vagy szulfát) is alkalmazható, ezeket ismert módon például az oldatban lévő szabad bázisnak a savval együtt történő szárazra párlása útján állítjuk elő. A vegyületeket vagy a gyógyászatilag elfogadható sókat a gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy hígítószerrel egyidejűleg, vagy azzal együtt különösen előnyösen gyógyászati készítmény formájában adagoljuk orálisan, rektálisan vagy parenterálisan (szubkután is) a pszichofarmakológiai szempontból hatásos mennyiségben, amellyel a központi idegrendszer megbetegedése gyógyítható, így antikonvulzánsként és/vagy anxiolitikus szerként. A vegyületeket, sóikat vagy a készítményeket adagolhatjuk a központi idegrendszer megbetegedéseinek a kezelésére, melyek a benzodiazepin-receptorokkal • ·«*· * ♦ · · » · « * · « · <·♦ « · ·* · ···· ·♦· ·

- 11 kapcsolatos affinitás következtében lépnek fel. A megfelelő adagolási mennyiség 1 - 200 mg naponta, 1 - 100 mg naponta, különösen 1 - 30 mg naponta, és függ az adagolás módjától, a kezelendő betegségtől, a betegtől, a beteg testtömegétől, és az orvos, illetve az állatorvos előírásától és tapasztalatától.

A találmányunkat a következőkben a nem korlátozó példákkal mutatjuk be.

1. példa

Az 1,3-diketon-származékokat a monooximokká hidroxo-aminnal alakítjuk át. Az 1- és 3-helyzetű izomereket oszlopkromatográfiásan választhatjuk szét (SiO2/CH₂Cl₂ : aceton 4:1). Sok reakcióban csak egy izomer keletkezik.

Egy tipikus kísérletben 1,3-diketonnak (5 mmól) hidroxil-ammónium-kloriának (10 mmól) és K₂CO₃-nak (10 mmól) az elegyét metanolban (50 ml) keverjük szobahőmérsékleten vagy visszafolyatás közben. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követjük. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot vízzel kezeljük. így a monooxim kristályos termékként válik ki. Ha mindkét izomer keletkezik, ezeket őszlopkromatográfiásan választjuk szét (az izomereket az MS-fragmentáció útján azonosítottuk).

A következő monooximokat állítjuk elő a megfelelő diketonokból:

3-(3-ciklopropil-l-hidroxiimino-3-oxo-propil)-4,5-dihidro-5-izopropil-4-oxo-imidazo[l,5-a]kinoxalin, op.: 235-236 °C (1. számú vegyület),

5-(terc-butil)-4,5-dihidro-3-(l-hidroxiimino-3-oxo-butil)-4- *·<· « ·«·· ·» «· • · « · Λ · · oxo-imidazo[l,5-a]kinoxalin, ορ.: 381-382 °C (bomlás) (2. számú vegyület),

5-(terc-butil)-4,5-dihidro-3-(3-hidroxiimino-3-oxo-butil)-4oxo-imidazo[l,5-a]kinoxalin, op.: 174-177 °C (3. számú vegyület) ,

4.5- dihidro-3-(3-hidroxiimino-l-oxo-butil)-5-izopropil-4oxo-imidazo[l,5-a]kinoxalin, op.: 246-248 °C (4. számú vegyület) ,

5- (terc-butil)-3-(3-ciklopropil-l-hidroxiimino-3-oxo-propil)-

4.5- dihidro-4-oxo-imidazo[l,5-a]kinoxalin, op.: 130-132 °C (5. számú vegyület),

6- klór-3-(3-ciklopropil-l-hidroxiimino-3-oxo-propil)-4,5-dihidro-5-metil-4-oxo-imidazo[l,5-a]kinoxalin, op.: 194-196 ’C (6. számú vegyület),

3-(3-ciklopropil-l-hidroxiimino-2-metil-3-oxo-propil)-4,5-dihidro-5-izopropil-4-oxo-imidazo[l,5-a]kinolin, op.: 195-199 °C (7. számú vegyület).

A monooximokat a megfelelő izoxazolokká dehidratáljuk katalitikus mennyiségű sósavnak etanolban történő alkalmazásával. Ha a vegyületek az 5-helyzetben terc-butil-csoportot tartalmaznak, a reakciót szobahőmérsékleten folytatjuk le, mivel különben izobutilén válik szabaddá.

2. példa

A) eljárás

3—(5-Ciklopropil—3—izoxazolil)-4,5-dihidro-5-izopropil-4-oxo-imidazo[1,5-a]kinoxalin

3-(3-Ciklopropil-l-hidroximino-3-oxo-propil)-4,5-dihidro-5-izopropil-4-oxo-imidazo[l,5-a]kinoxalinnak (0,3 g) etanolban (25 ml) készített szuszpenziójához hozzáadunk 1 csepp 4 m sósav-oldatot, és a reakcióelegyet 10 percig visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, így a cím szerinti vegyületet fehér kristályos csapadékként kapjuk, amelyet szűréssel összegyűjtünk és szárítunk. Op.: 247-249 °C (8. számú vegyület).

Hasonló módon állítjuk elő a következő izoxazol-származékokat:

5-(terc-butil)-4,5-dihidro-3-(3-metil-5-izoxazolil)-4-oxoimidazo[l,5-a]kinoxalin, op.: 391 °C (9. számú vegyület),

5- (terc-butil)-4,5-dihidro-3-(5-metil-3-izoxazolil)-4-oxoimidazo[l,5-a]kinoxalin, op.: 128-130 °C (10. számú vegyület),

4,5-dihidro-5-izopropil-3-(3-metil-5-izoxazolil)-4-oxoimidazo[l,5-a]kinoxalin, op.: 291-292 °C (11. számú vegyület),

6- klór-3-(5-ciklopropil-3-izoxazolil)-4,5-dihidro-5-metil-4-oxo-imidazo[1,5-a]kinoxalin, op.: 232-233 °C (12. számú vegyület),

5-(terc-butil)-3-(5-ciklopropil-3-izoxazolil)-4,5-dihidro-4-oxo-imidazo[l,5-a]kinoxalin, op.: 187-188 °C (13. számú vegyület),

3-(5-ciklopropil-4-metil)-3-izoxazolil)-4,5-dihidro-5izopropil-4-oxo-imidazo[1,5-a]kinoxalin, op.: 180-182 °C (14. számú vegyület).

B eljárás

5-(formil-amino-metil)-3-metil-izoxazol

Nitro-etánnak (17,9 ml, 0,25 mól) N,N-dimetil-acetamidban • * · • · · ·

- 14 (DMA) (250 ml) készített oldatához keverés közben 25-30 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük nátriumnak (5,75 g) száraz metanolban való feloldásával készített nátrium-metoxid-oldatot. A reakcióelegyet lehűtjük 5 °C hőmérsékletre, és 5 - 10 °C hőmérsékleten hozzáadunk acetil-kloridot (18,5 ml, 0,26 mól). A kapott reakcióelegyhez 3-formil-amino-propinnek (17 g, 0,20 mól) DMA-ban (15 ml) készített oldatát adjuk, és a keverést egy éjszakán át folytatjuk szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot éterrel (300 ml) extraháljuk. Az étert lepároljuk és a visszamaradó olajos anyagból desztillálással (120 - 140 °C/0,3 Hgmm) izoláljuk a cím szerinti vegyületet.

iH-NMR (CDC1₃): 6 = 2,21 (s, 3H), 4,35 (d, 2H), 5,97 (s, 1H), 7,8 (br, 1H), 8,13 (s, 1H). (15. számú vegyület).

5-(Izociano-metil)-3-metil-izoxazol

5-(Formil-amino-metil)-3-metil-izoxazolnak (5,45 g, 39 mmól) és trietil-aminnak (16,7 ml, 120 mmól) diklór-metánban (50 ml) készített oldatához keverés és hűtés közben hozzácsepegtetünk 30 perc alatt foszfor-oxi-kloridot (4 ml, 43 mmól), miközben a reakcióelegyet 0 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 30 percig tovább keverjük, majd hozzácsepegtetjük (0 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten) nátrium-karbonátnak (4,55 g, 43 mmól) vízben (50 ml) készített oldatát. A reakcióelegyhez további vizet (50 ml) adunk, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist kétszer diklór-metánnal (2 x 30 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk, az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot éterrel (2 x 75 ml) extraháljuk. Az • · · ·

- 15 extraktumokat egyesítjük és az oldószert eltávolítjuk, így a cím szerinti vegyületet sötét olajként kapjuk.

iH-NMR (CDCI3): S = 2,30 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 6,25 (s, 1H). (16. számú vegyület).

5- (terc-Butil) -4,5-dihi<lro-3- (3-metil-5-izoxazolil) -4-oxo-imidazo[1,5-a]kinoxalin

1-(terc-Butil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dioxo-kinoxalinnak (6,54 g, 30 mmól) száraz dimetil-formamidban (30 ml) készített oldatához keverés közben nitrogén légkörben hozzáadunk nátrium-hidridet (80 %-os ásványolajban, 9,6 g, 32 mmól). A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd lehűtjük -20 °C hőmérsékletre, és hozzáadunk dietil-klór-foszfátot (5,6 ml, 39 mmól). A kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd lehűtjük -30 °C hőmérsékletre, és hozzáadunk 5-(izociano-metil)-3-metil-izoxazolt (3,0 g, 25 mmól), majd végül káliumterc-butoxidnak (3,0 g, 26 mmól) száraz dimetil-formamidban (30 ml) készített oldatát, miközben a reakcióhőmérsékletet -20 °C alatt tartjuk. A kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, megsavanyítjuk ecetsavval (1 ml) és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot vízzel és éterrel trituráljuk, és a kiváló csapadékot szűrjük és megosztjuk 0,5 m vizes nátrium-hidroxid-oldat (50 ml) és diklór-metán (50 ml) között. A szerves fázist Celiten szűrjük, szárítjuk és bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Op.: 395 °C (17. számú vegyület).

• · ···« ·· ·· • · · · · ··♦· · · ·· • · · ·

3. példa

4.5- Dihidro-3-(3-metil-5-izoxazolil)-4-oxo-imidazo- [1,5-a]kinoxa1in

5-(terc-Butil)-4,5-dihidro-3-(3-metil-5-izoxazolil)-4-oxo-imidazo[1,5-a]kinoxalinnak (0,65 g) etanol (10 ml) és 4 m sósav-oldat (1 ml) elegyében készített szuszpenzióját 10 percig keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és vizet (10 ml) adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyagként kapjuk, op.: 393 °C (18. számú vegyület).

4. példa

4.5- Dihidro-5-etil-3-formil-4-oxo-imidazo[1,5-a]kinoxalin Etil-4,5-dihidro-5-etil-4-oxo-imidazo[l,5-a]kinoxalin-3-

-karboxilátnak (800 mg, 2,5 mmól) száraz tetrahidrofuránban készített oldatához keverés közben -70 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük diizobutil-alumínium-hidridnek 1 m toluolos oldatát (4 ml). A reakcióelegyet -70 °C hőmérsékleten keverjük 40 percig, majd metanolt (2 ml) adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten víz/CH₂Cl₂ elegyével extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot etil-acetáttal kezeljük. A kezelést követően kristályos csapadék válik ki, amely a cím szerinti vegyület. A kristályos anyagot szűrjük és etil-acetáttal mossuk.

Op: 259-260 °C (19. számú vegyület).

Hasonló módon állítjuk elő a 4,5-dihidro-3-formil-5-izobutil-4-oxo-imidazo[l,5-a]kinoxalint, melynek olvadáspontja • · · · • · · • · • · · ·

- 17 239-240 °C etil-4,5-dihidro-5-izobutil-4-oxo-imidazo[l,5-a]kinoxalin-3-karboxilátnak a redukálásával (20. számú vegyület).

5. példa

4.5- Dihidro-5-etil-4-oxo-imidazo[l,5-a]kinoxalin-karboaldoxim

4.5- Dihidro-5-etil-3-formil-4-oxo-imidazo[l,5-a]kinoxalinnak (1,5 g, 6 mmól) és NH₂OH«HCl-nek (lg, 14 mmól) az elegyét metanolban (30 ml) keverjük, majd pH-értékét trietil-amin adagolásával 11-re állítjuk be. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük, ekkor a reakció befejeződik, és ezután az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot vízzel (50 ml) kezeljük. így kristályos csapadék marad vissza, amely a cím szerinti vegyület, és ezt szűrjük és vízzel mossuk.

Op.: 272-273 °C (21. számú vegyület).

Hasonló módon állítjuk elő a 4,5-dihidro-5-izobutil-4-oxo-imidazo[1,5-a]kinoxalin-3-karbaldoximot.

Op.: 273-278 °C (22. számú vegyület).

6. példa

5-Etil-4,5-dihidro-3-[5-(metoxi-metil)-3-izoxazolilJ-4-oxo-imidazo[1,5-a]kinoxalin

4.5- Dihidro-5-etil-4-oxo-imidazo[1,5-a]kinoxalin-3-karbaldoximnak (0,5 g, 2 mmól) dimeti1-formamidban (20 ml) készített szuszpenziójához hozzáadjuk N-bróm-szukcinimidnek (0,35 g, 2 mmól) dimetil-formamidban (10 ml) készített oldatát, és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez propargil-metil-étert (0,25 ml, 3 mmól) és trietil-amint (0,56 ml, 4 mmól) adunk, és a reakcióelegyet egy • · · éjszakán át keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot vízzel és etil-acetáttal trituráljuk. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük és szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként aceton/diklórmetán (1:4) arányú elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Op.: 195-196 °C (23. számú vegyület).

Hasonló módon 4,5-dihidro-5-etil-4-oxo-imidazo[l,5-a]kinoxalin-3-karbaldoximot N-bróm-szukcinimiddel és trimetil-szilil-acetilén/trietil-amin eleggyel reagáltatunk. A kapott reakcióelegyet nátrium-hidroxiddal (2 mól ekvivalensnyi 4 m oldat) hidrolizáljuk, így kromatográfiás tisztítás (SiO2/etil-acetát) után kapjuk az 5-etil-4,5-dihidro-3-(3-izoxazolil)-4-oxo-imidazo[1,5-a]kinoxalint.

Op.: 246-248 °C (24. számú vegyület).

7. példa

4,5-Dihidro-5-izobutil-3-(5-metil-3-izoxazolil)-4-oxo-imidazo[1,5-a]kinoxalin

N-bróm-szukcinimidnek (0,35 g, 2 mmól) száraz dimetil-formamidban (5 ml) készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadjuk 4,5-dihidro-5-izobutil-4-oxo-imidazo[1,5-a]kinoxalin-3-karbaldoximnak (0,6 g, 2 mmól) száraz dimetil-formamidban (15 ml) készített szuszpenzióját. 1,5 óra elteltével a reakcióelegyhez 2-bróm-propént (0,26 ml, 3 mmól) és trietil-amint (1,1 ml, 8 mmól) adunk. 5 nap után vizet (mintegy 50 ml) adunk a reakcióelegyhez, és a kiváló szilárd csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A kapott nyerstermékből a cím szerinti vegyületet etil-acetáttal (30 ml) történő extra• · ·

V · « • · · · · · · • * · · ♦♦ · · ··· ···· ··· · • · ♦ · · « · · « · ·

- 19 hálással és az extraktumnak oszlopkromatográfiás tisztítása (Si02/etil-acetát) után kapjuk halvány kristályos anyagként. Op.: 213-215 °C (25. számú vegyület).

8. példa

4.5- Dihidro-5-metil-3-(3-metil-5-izoxazolil)-4-oxo-imidazofl,5-a]kinoxalin

4.5- Dihidro-3-(3-metil-5-izoxazolil) -4-oxo-imidazo[1,5-a]kinoxalinnak (150 mg, 0,56 mmól) száraz dimetil-formamidban (10 ml) készített szuszpenziójához hozzáadunk nátrium-hidridet (80 %-os ásványolajban, 24 mg). 10 perc elteltével a reakcióelegyhez feleslegben alkalmazott mennyiségű jód-metánt (0,1 ml, 1,6 mmól) adunk, és az elegyet 2,5 órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez vizet (30 ml) adunk, így a cím szerinti vegyület kiválik, amelyet szűrünk és szárítunk.

Op.: 302 °C (26. számú vegyület).

4,5-Dihidro-3-(3-metil-5-izoxazolil) -4-oxo-imidazo[1,5-a]kinoxalint és a megfelelő halogenideket kiindulási vegyületként alkalmazva dimetil-formamidban mint oldószerben állítjuk elő a következő vegyületeket:

4.5- dihidro-5-(3-metoxi-benzil)-3-(3-metil-5-izoxazolil)-4oxo-imidazo[l,5-a]kinoxalint, op.: 222-224 °C, 3-metoxi-benzil-kloriddal való alkilezéssel (27. számú vegyület),

4.5- dihidro-3-(3-metil-5-izoxazolil)-4-oxo-5-fenacil-imidazo[ 1,5-a]kinoxalint, op.: 325 °C, fenacil-bromiddal való alkilezéssel (28. számú vegyület),

4.5- dihidro-5-(3,3-dimetil-allil)-3-(3-metil-5-izoxazolil)-4-oxo-imidazo[l,5-a]kinoxalint, op.: 257-259 °C, 3,3-dimetil-allil-bromiddal való alkilezéssel (29. számú vegyület).

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Az (I) általános képletű imidazo-kinoxalin-származékok

- a képletben

Q jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport,

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 cikloalkilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú

1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú
2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy aralkilvagy aroil-alkil-csoport, amelyek halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal lehetnek helyettesítve,

R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport. 2 . 4,5-dihidro-5-(3,3-dimetil-allil)-3-(3-metil-5-izoxazolil)-4-oxo-imidazo[l,5-a]kinoxalin.
3. 4,5-dihidro-5-(3-metoxi-benzil)-3-(3-metil-5-izoxazolil)-4-oxo-imidazo[1,5-a]kinoxalin.
4. 5-Etil-4,5-dihidro-3-[5-(metoxi-metil)-3-izoxazolil]-4-oxo-imidazo[1,5-a]kinoxalin.
5. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) θΰΥ (II) általános képletű vegyületet - a képletben R³, R⁴ és R^ jelentése a megadott és Y jelentése lehasadó csoport egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Q jelentése a megadott - reagáltatunk, és így az (I) általános képletű

4·4·

4 · vegyületeket állítjuk elő, vagy

b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a megadott - hidroxil-aminnal reagáltatunk, és így az (V) és (VI) általános képletű vegyületek elegyét vagy az (V) vagy a (VI) általános képletű vegyületet a képletben R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a megadott állítjuk elő, vagy

c) egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a megadott - katalitikus mennyiségű savval reagáltatunk, és így az olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol Q jelentése (a) általános képletű csoport, és R¹ és R² jelentése a megadott -, vagy

d) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a megadott - katalitikus mennyiségű savval reagáltatunk, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében Q jelentése (a) általános képletű csoport, és R¹ és R² jelentése a megadott -, vagy

e) egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R³, R⁴ és R⁵ jelentése a megadott - alkénnel, alkinnel vagy ekvivalens vegyülettel reagáltatunk, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében Q jelentése (b) általános képletű csoport, és ebben Rí jelentése a megadott és R² jelentése hidrogénatom -, vagy

f) egy (VIII) általános képletű vegyületet - R⁴ jelentése a megadott és Q jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol R¹ és R² jelentése a megadott - dez- ··«>

- 22 alkilezünk, és így a (IX) általános képletű vegyületeket - a < képletben Q, R⁴ és R⁵ jelentése a megadott - állítjuk elő, vagy ’ g) egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben Q, és R⁴ jelentése a megadott - alkil-halogeniddel alkilezünk, és így az (I) általános képletű vegyületeket - a képletben Q, R³, és R⁴ jelentése a megadott - állítjuk elő.
6. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal együtt.
7. Gyógyászati készítmény, amely alkalmas a központi idegrendszer megbetegedéseinek a kezelésére és az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület olyan mennyiségét tartalmazza, amely alkalmas az említett megbetegedések kezelésére, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal együtt.
8. A 6. vagy 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely adagolási egység formában van jelen, és 1 - 100 mg hatóanyagot tartalmaz.
9. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának az alkalmazása a központi idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.