FI97227C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-isoksatsolyyli-4-okso-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-isoksatsolyyli-4-okso-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI97227C FI97227C FI922267A FI922267A FI97227C FI 97227 C FI97227 C FI 97227C FI 922267 A FI922267 A FI 922267A FI 922267 A FI922267 A FI 922267A FI 97227 C FI97227 C FI 97227C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- color
- defined above
- oxoimidazo
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 phenacyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QMIWEILRJCSWFT-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-[5-(methoxymethyl)-1,2-oxazol-3-yl]imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C=12C(=O)N(CC)C3=CC=CC=C3N2C=NC=1C=1C=C(COC)ON=1 QMIWEILRJCSWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YELMWJNXDALKFE-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-f]quinoxaline Chemical class N1=CC=NC2=C(NC=N3)C3=CC=C21 YELMWJNXDALKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006196 aroyl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 abstract 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 8
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- MLPSHDFCSCRNCG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)-5h-imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound O1N=C(C)C=C1C1=C(C(=O)NC=2C3=CC=CC=2)N3C=N1 MLPSHDFCSCRNCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUFHLTZQHLODR-UHFFFAOYSA-N 3-[c-(2-cyclopropyl-2-oxoethyl)-n-hydroxycarbonimidoyl]-5-propan-2-ylimidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C=12C(=O)N(C(C)C)C3=CC=CC=C3N2C=NC=1C(=NO)CC(=O)C1CC1 TXUFHLTZQHLODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNSMSTBWCRLMFR-UHFFFAOYSA-N 5-(isocyanomethyl)-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C=C(C[N+]#[C-])ON=1 MNSMSTBWCRLMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCFGUGVVTTXIDE-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound O1N=C(C)C=C1C1=C(C(=O)N(C=2C3=CC=CC=2)C(C)(C)C)N3C=N1 YCFGUGVVTTXIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CCl)=C1 VGISFWWEOGVMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHMRPWPDDRGGGF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoprop-1-ene Chemical compound CC(Br)=C PHMRPWPDDRGGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMOQFVIBCZSPBG-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)-5-phenacylimidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound O1N=C(C)C=C1C1=C(C(=O)N(CC(=O)C=2C=CC=CC=2)C=2C3=CC=CC=2)N3C=N1 HMOQFVIBCZSPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSIFVUZXOPWHKN-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)-5-propan-2-ylimidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C=12C(=O)N(C(C)C)C3=CC=CC=C3N2C=NC=1C1=CC(C)=NO1 VSIFVUZXOPWHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBVRSMVFBYKIKM-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2-oxazol-3-yl)-5-propan-2-ylimidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C=12C(=O)N(C(C)C)C3=CC=CC=C3N2C=NC=1C(=NO1)C=C1C1CC1 YBVRSMVFBYKIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDCSQBBEOCZROD-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-4-methyl-1,2-oxazol-3-yl)-5-propan-2-ylimidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C=12C(=O)N(C(C)C)C3=CC=CC=C3N2C=NC=1C(C=1C)=NOC=1C1CC1 BDCSQBBEOCZROD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJEMTMQNOCVNCV-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)-5-(2-methylpropyl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C=12C(=O)N(CC(C)C)C3=CC=CC=C3N2C=NC=1C=1C=C(C)ON=1 HJEMTMQNOCVNCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyprop-1-yne Chemical compound COCC#C YACFFSVYSPMSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOIOGORSJHSBQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylpropyl)-4-oxoimidazo[1,5-a]quinoxaline-3-carbaldehyde Chemical compound O=C1N(CC(C)C)C2=CC=CC=C2N2C1=C(C=O)N=C2 RUOIOGORSJHSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVWYSOYTIYVUFI-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-(1,2-oxazol-3-yl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C=12C(=O)N(CC)C3=CC=CC=C3N2C=NC=1C=1C=CON=1 NVWYSOYTIYVUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PESJFVJUBLLQBA-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4-oxoimidazo[1,5-a]quinoxaline-3-carbaldehyde Chemical compound O=C1N(CC)C2=CC=CC=C2N2C1=C(C=O)N=C2 PESJFVJUBLLQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGHHJMDLPXLLDY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound O1N=C(C)C=C1C1=C(C(=O)N(C)C=2C3=CC=CC=2)N3C=N1 KGHHJMDLPXLLDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQCVKQPQZWUYSI-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-3-(3-hydroxyiminobutanoyl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C1=CC=C2N3C=NC(C(=O)CC(C)=NO)=C3C(=O)N(C(C)(C)C)C2=C1 YQCVKQPQZWUYSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKJLMRQQVTUJFW-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-3-(5-cyclopropyl-1,2-oxazol-3-yl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C=12C(=O)N(C(C)(C)C)C3=CC=CC=C3N2C=NC=1C(=NO1)C=C1C1CC1 SKJLMRQQVTUJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHACRBIYJDNQOH-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-3-[c-(2-cyclopropyl-2-oxoethyl)-n-hydroxycarbonimidoyl]imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C=12C(=O)N(C(C)(C)C)C3=CC=CC=C3N2C=NC=1C(=NO)CC(=O)C1CC1 CHACRBIYJDNQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBSCFHOUPSBFBN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(5-cyclopropyl-1,2-oxazol-3-yl)-5-methylimidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C=12C(=O)N(C)C3=C(Cl)C=CC=C3N2C=NC=1C(=NO1)C=C1C1CC1 LBSCFHOUPSBFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical class C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CACNFOBVDMRDSW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-4-oxoimidazo[1,5-a]quinoxaline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3C=NC(C(=O)OCC)=C3C(=O)N(CC)C2=C1 CACNFOBVDMRDSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine hydrochloride Substances Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M hydroxylammonium chloride Chemical compound [Cl-].O[NH3+] WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- VUXRPCHQEBBTFU-UHFFFAOYSA-N n-[(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)methyl]formamide Chemical compound CC=1C=C(CNC=O)ON=1 VUXRPCHQEBBTFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTEWKKSTWKALQI-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-ynylformamide Chemical compound O=CNCC#C MTEWKKSTWKALQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- UPUZGXILYFKSGE-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CN=C21 UPUZGXILYFKSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N tetradifon Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
97227
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-isok-satsolyyli-4-okso-imidatso[l, 5-a]kinoksaliini johdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien 3-isoksatsolyyli-4-okso- imidatso[l,5-a]kinoksaliini-johdannaisten valmistusta, joiden kaava on oc2r°
R4 V
jossa Q on R2 r2 20 joissa R1 on vety, metyyli, syklopropyyli tai metoksimetyy-li, R2 on vety tai metyyli, R3 on vety, suoraketjuinen tai haarautunut C1-C4-alkyyli, suoraketjuinen tai haarautunut C2-C4-alkenyyli tai bentsyyli- tai fenasyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeenilla tai nietoksilla, ja R4 on 25 vety tai kloori.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia psykofarmaseuttisissa sovellutuksissa esim. keskushermostosairauksien hoidossa esim. antikonvulsiivisina aineina tai anksiolyytteinä.
30 On tunnettua (Squires, R.F. ja Braestrup, C.,
Nature (Lontoo) 266 (1977) 732 - 734), että määrätyillä kohdilla selkärankaisten keskushermostossa on voimakas spesifinen affiniteetti sitoa 1,4- ja 1,5-bentsodiatse-piineja. Näitä kohtia kutsutaan bentsodiatsepiiniresep-35 toreiksi. 2 2 « 2 97227
Nyt on havaittu, että uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on voimakas affiniteetti bentsodiatsepiinire-septoreihin, mikä tekee niistä käyttökelpoisia psykofarma-seuttisissa valmisteissa.
5 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa si ten, että a) yhdiste, jonka kaava on
. QQC
R
jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka 15 kaava on cn-ch2-q (m) jossa Q tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka kaava on 20 u ^ 0 (IV) 25 R4 R3
jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinin kanssa, jolloin muodostuu yhdisteiden V ja VI seos tai yhdiste V tai yhdiste VI
30 n1ohO ? N'0» 35 R4 r3 R4 R3 .. (V) (VI) <j trt t i in me:; 3 97227 joissa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) yhdiste, jonka kaava on N-W0 (v) R4 R3 10 jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan katalyyttisen määrän kanssa happoa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on i*, R2 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai d) yhdiste, jonka kaava on
20 O N-°H
R3 r <vi> 25 ^ K3 jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saa tetaan reagoimaan katalyyttisen määrän kanssa happoa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on R3 * jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai e) yhdiste, jonka kaava on 35 • 4 4 97227 .....
Ρ4 R3 jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan N-bromisukkinimidin ja sitten alkeenin, alkyy-10 nin tai niiden ekvivalentin kanssa, jolloin saadaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa Q on R2 15 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R2 on vety, tai f) yhdiste, jonka kaava on
Qct~° 20 (VIII) r4 c<ch3)3 jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä ja Q on · “ -<£, - R r2 joissa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, dealkyloi-30 daan, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 35 *4 u
R H
«
: itl i lilli I I I H
5 97227 jossa Q ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai g) kaavan IX mukainen yhdiste, jossa Q ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, alkyloidaan alkyylihalogeni-dilla, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on <$r ..· io R R3 jossa Q ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3 on Cx_4-alkyyli.
Poistuvana ryhmänä Y voi olla mikä tahansa sopiva 15 poistuva ryhmä ja esim. sellaiset, jotka on kuvattu US-patenteissa 4 031 079 tai 4 359 420, esim. halogeeni, al-kyylitio kuten metyylitio, aralkyylitio, N-nitrosoalkyy-liamino, alkoksi, merkapto, -0P(0)(0R)2, jossa R on alem-pi-alkyyli, tai -0P(0)(NR'R" )2, jossa R' ja R" ovat kum-20 pikin alempi-alkyyli tai fenyyli tai ne muodostavat yhdessä niihin liittyvän typpiatomin kanssa heterosyklisen radikaalin, kuten morfolino-, pyrrolidino-, piperidino-tai metyylipiperatsinoradikaalin. Reaktio suoritetaan edullisesti aikalisissä olosuhteissa eli emäksen läsnäol-25 lessa ja emäksistä ovat alkalimetalli- kuten kalium- tai natriumalkoksidit tai -hydridit edullisia. Reaktio suoritetaan edullisesti orgaanisen liuottimen läsnäollessa, joka ei reagoi reaktanttien ja reaktiotuotteiden kanssa reaktio-olosuhteissa, erityisesti vedettömän liuottimen ja 30 edullisesti vedettömän, aproottisen liuottimen kuten dime-tyyliformamidin (DMF) tai vastaavan läsnäollessa. Käytettävänä lämpötilaalueena voi olla mikä tahansa sopiva alue, jolla reaktio tapahtuu hyväksyttävällä nopeudella kestämättä liian kauan tai ilman liiallista hajoamista ja siten 35 alue miinus neljästäkymmenestä (- 40) celsiusasteesta suunnilleen huoneenlämpötilaan on tavallisesti erityisen sopiva.
6 97227 Lähtöaineet voidaan valmistaa kaupan olevista orgaanisista yhdisteistä käyttäen tunnettuja synteesimenetelmiä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttiset omi-5 naisuudet voidaan osoittaa määrittämällä niiden kyky syrjäyttää radioaktiivisesti merkitty flunitratsepaami bents-odiatsepiinireseptoreista.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden syrjäyttämisaktiivi-suus saadaan selville määrittämällä niiden EDS0-arvo. ED50-10 arvolla tarkoitetaan testiaineen annosta (mg/kg), joka elävissä aivoissa aiheuttaa 50 %:n pienenemisen flunitra-atsepaamin spesifisessä sitoutumisessa bentsodiatsepiini-reseptoreihin kontrolliarvoon verrattuna.
Tällainen testi in vivo suoritetaan seuraavasti: 15 Periaate
Kaksikymmentä minuuttia 3H-flunitra-atsepaamian- noksen jälkeen (3H-FNM) (200 pCi/kg iv. ) on 3H-FNM:n spe sifinen sitoutuminen aivojen bentsodiatsepiinireseptorei-hin saavuttanut maksimiarvonsa. Tämä 3H-FNM:n spesifinen 20 sitoutuminen voidaan estää osittain tai täysin antamalla samanaikaisesti tai aikaisemmin farmakologisesti vaikuttavia bentsodiatsepiineja ja antamalla määrättyjä bentso-diatsepiinia muistuttavia aineita (Chang ja Snyder, Eur. J. Pharmavoi. 48, 212 - 218 (1978)).
25 Testimenetelmä ' Valmistetaan testiainesuspensioita (2 mg/ml) 5 %:seen Duphasol-X:ään (tavaramerkki Duphar, risiiniöljy-etyleenioksidijohdannainen öljyjen ja muiden veteen liukenemattomien aineiden emulgoimiseksi ja liuottamiseksi) 30 ultraäänikäsittelemällä 10 minuuttia Branson B15 mikrokär-jellä varustetulla ultraäänilaitteella (asetus 7). Kolmesta hiirestä (naaraita, NMR, 18 - 22 g) muodostuviin ryhmiin ruiskutetaan intraperitoneaalisesti testiainetta määränä 100 mg/kg. Viisitoista minuuttia testiaineen annon 35 jälkeen hiirille annetaan laskimoruiskeena 4 pCi yhdis- 7 97227 tettä 3H-FNM (70 - 90 Ci/mol) 200 pl:ssa fysiologista keittosuolaliuosta. Kaksikymmentä minuuttia 3H-FNM:n annon jälkeen hiiret tapetaan päänkatkaisulla, etuaivot leikataan nopeasti irti (30 sekunnissa) ja homogenoidaan 5 12 ml:aan jääkylmää 25 mM KH2P04-liuosta, pH 7,1, käyttäen N 10-varrella varustettua Ultra-Turrax homogenointilaitet-ta. Kaksi 1 ml: n määrä osaa suodatetaan välittömästi Whatman GF/C lasikuitusuodattimien läpi ja pestään 2x5 ml:11a yllä mainittua puskuria. Radioaktiivisuuden määrä 10 suodattimille määritetään tavanomaisella tuikelaskennalla. Yksi ryhmä käsittelemättömiä hiiriä toimii verrokkina. Yhdestä kolmeen hiireen ruisku tetaan intraperitoneaali-sesti 25 pg/kg klonatsepaamia 30 minuuttia ennen 3H-FNM:n antoa ei-spesifisen 3H-FNM-sitoutumisen määrittämiseksi, 15 jonka on oltava 8 - 15 % kokonaissitoutumisesta. Kun annos 100 mg/kg inhiboi enemmän kuin 50 % spesifisestä 3H-flu-nitratsepaamisitoutumisesta, testiaineita annetaan annoksina, jotka ovat 3,16-kertaa pienempiä kuin 100 mg/kg. Testiaineen EDS0-arvo määritellään annokseksi, joka inhi-20 boi 50 % spesifisestä 3H-FNM-sitoutumisesta. Spesifinen sitoutuminen on sitoutumisen määrä verrokeissa miinus sitoutumisen määrä klonatsepaamilla käsitellyissä hiirissä.
Tulokset EDS0-arvo määritellään annos-vastekäyristä. Annet-25 taessa vain yksi annos testiainetta lasketaan ED50-arvo • seuraavasti, mikäli spesifisen sitoutumisenesto on alueel la 25 - 75 %: 30 ED50 » (antomäärä) x - mg/kg C0 [ - - 1 ] C, « > 3 97227 jossa CG on spesifinen sitoutuminen verrokeissa ja Cx on spesifinen sitoutuminen testiaineella käsitellyissä hiirissä.
Eräiden kaavan I mukaisten yhdisteiden testauksessa 5 saadut tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta I.
Taulukko I
Yhdiste ED50 (mg/kg) 10 Yhdiste 29 0,37
Yhdiste 27 0,45
Yhdiste 8 1,8
Kaavan I mukainen yhdiste ja tavanomainen apuaine, 15 kantaja-aine tai laimennin ja haluttaessa yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muoto voidaan saattaa farmaseuttisten koostumusten ja niiden annos-yksikköjen muotoon ja tällaista muotoa voidaan käyttää kiintoaineina kuten tabletteina tai täytettyinä kapseleina 20 tai nesteinä kuten liuoksina, suspensioina, emulsioina, eliksiireinä tai niillä täytettyinä kapseleina, kaikki annettaviksi suun kautta, peräpuikkojen muodossa rektaa-liantoon tai steriilien ruiskeliuosten muodossa parente-raaliantoa varten (mukaanlukien subkutaanianto). Tällaiset 25 farmaseuttiset koostumukset ja niiden annosyksikkömuodot voivat sisältää tavanomaisia aineosia tavanomaisissa suhteissa muiden vaikuttavien yhdisteiden tai vaikuttavien aineiden kera tai ilman niitä ja tällaiset annosyksikkömuodot voivat sisältää minkä tahansa sopivan, keskusher-30 mostosairautta tehokkaasti lievittävän määrän vaikuttavaa ainetta, joka on sopusoinnussa käytettäväksi aiotun päivä-annostusalueen kanssa. Niinpä tabletit, joissa on yksi (1) milligramma vaikuttavaa ainetta tai yleisemmin ottaen yhdestä (1) kolmeenkymmeneen (30) milligrammaan per tablet-35 ti, ovat sopivasti edustavia annosyksikkömuotoja.
9 97227
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan siten formuloida galeenisen farmasian tavanomaisten menetelmien mu-* kaisesti farmaseuttisiksi valmisteiksi, joita voidaan an taa esim. suun kautta ja parenteraalisesti nisäkkäille 5 ihminen mukaanlukien.
Koska kaavan 1 mukaisilla yhdisteillä on voimakas affiniteetti bentsodiatsepiinireseptoreihin, ne ovat poikkeuksellisen käyttökelpoisia keskushermostosairauksien ja -häiriöiden hoidossa annettuna määränä, joka lievittää, 10 parantaa tai poistaa näitä tiloja. Yhdisteiden tärkeä vaikutus keskushermostoon käsittää sekä antikonvulsiivisen että anksiolyyttisen vaikutuksen, joka yhtyneenä vähäiseen toksisuuteen aikaansaa erittäin edullisen terapeuttisen indeksin. Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä voidaan siten tar-15 vittaessa antaa kohteelle, joka on esim. elävä eläin tai ihmiskeho, keskushermostoon ja ns. bentsodiatsepiinireseptoreihin liittyvän, tällaista psykofarmaseuttista hoitoa vaativan oireen lievittämiseksi, parantamiseksi tai poistamiseksi esim. erityisesti kouristus- ja/tai ahdistunei-20 suustiloissa, jolloin yhdisteet voivat haluttaessa olla farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolansa muodossa (esim. hydrobromidina, hydrokloridina tai sulfaattina jotka kaikissa tapauksissa on valmistettu tavalliseen eli tavanomaiseen tapaan esim. haihduttamalla vapaata 25 emästä ja happoa sisältävä liuos kuiviin). Anto tapahtuu tavallisesti peräkkäin, samanaikaisesti tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai laimentimen kanssa erityisesti ja edullisesti mainittujen aineosien farmaseuttisen koostumuksen muodossa joko oraali-, rektaali-30 tai parenteraalitietä (myös subkutaanitietä) psykofar-maseuttisesti vaikuttavana määränä keskushermostosairauden lievittämiseksi, esim. antikonvulsiivisena ja/tai anksio-lyyttisenä määränä ja joka tapauksessa määränä, joka yhdisteiden bentsodiatsepiinireseptoriaffiniteettinsa an-35 siosta pystyy lievittämään tällaista keskushermostosai- « 10 97227 rautta. Sopivia annostusaluelta ovat 1 - 200 milligrammaa päivässä, 1 - 100 milligrammaa päivässä ja erityisesti 1-30 milligrammaa päivässä riippuen kuten tavallisesti kulloisestakin antotavasta, antomuodosta, annon aiheut-5 tavasta oireesta, annon kohteesta ja annon kohteen kehonpainosta sekä hoitavan lääkärin tai eläinlääkärin valinnasta ja kokemuksesta.
Keksintöä kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin seuraa-vien esimerkkien avulla.
10 Esimerkki 1 1,3-diketonit työstettiin mono-oksiimeiksi reaktiossa hydroksyyliamiinin kanssa. Isomeerit 1- ja 3-ase-massa voitiin erottaa pylväskromatografioimalla (Si02/CH2C12:asetoni, 4:1). Monissa reaktioissa muodostui 15 vain yksi isomeeri.
Tyypillisessä kokeessa sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa tai paisutuslämpötilassa seosta, jossa oli 1,3-di-ketonia (5 mmol), hydroksyyliammoniumkloridia (10 mmol) ja K2C03:a (10 mmol) 50 ml:ssa metanolia. Reaktiota seurattiin 20 TLC:llä. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännöstä käsiteltiin vedellä. Tästä käsittelystä jäi jäljelle mono-oksiimi kiteisenä sakkana. Tapauksissa, joissa muodostui isomeerejä kummassakin asemassa, pylväs-kromatografioitiin eri asemissa olevien isomeerien erotta-25 miseksi toisistaan (isomeerit tunnistettiin MS-fragmen- toinnin avulla).
Seuraavat mono-oksiimit saatiin vastaavista dike-toneista: 30 3-(3-syklopropyyli-l-hydroksimino-3-oksopropyyli)-4,5- dihydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatso[ 1,5-a]kinoksaliini, sp. 235 - 136°C (yhdiste 1).
5-tert-butyyli-4,5-dihydro-3-(l-hydroksimino-3-oksobutyy-35 li)-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 381 - 382°C, hajoaa (yhdiste 2).
11 97227 5-tert-butyyli-4,5-dihydro-3-(3-hydroksimino-l-oksobutyy-li)-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 174 - 177eC . (yhdiste 3).
5 4,5-dihydro-3-(3-hydroksimino-l-oksobutyyli)-5-isopropyy- li-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksakiini, sp. 246 - 248°C (yhdiste 4).
5- tert-butyyli-3-(3-syklopropyyli-l-hydroksimino-3-okso- 10 propyyli )-4, 5-dihydro-4-oksoimidatso[ 1,5-a]kinoksaliini, sp. 130 - 132eC (yhdiste 5).
6- kloori-3-( 3-syklopropyyli-l-hydroksimino-3-oksopropyy-11)-4,5-dihydro-5-metyyli-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksa- 15 liini, sp. 194 - 196°C (yhdiste 6).
3-(3-syklopropyyli-l-hydroksimino-2-metyyli-3-oksipropyy-11)-4,5-dihydro-5-lsopropyyli-4-oksoimidatso[l,5-a]kin-oksaliini, sp. 195 - 199 eC (yhdiste 7).
20
Kuvatut mono-oksiimit dehydratotiin vastaaviksi isoksatsoleikseen katalyyttisillä määrillä kloorivetyhap-poa metanolissa. Yhdisteillä, joissa tert-butyyliryhmä oli 5-asemassa, reaktio toteutettiin huoneenlämpötilassa muus-25 sa tapauksessa isobutyleeni eliminoitui.
Esimerkki 2 Menetelmä A: 3-( 5-syklopropyyli-3-isoksatsolyyli )-4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatso[1,5-a]kinoksaliini 30 Suspensioon, jossa oli 3-(3-syklopropyyli-l-hydr- oksimino-3-oksopropyyli) -4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-okso-imidatso[l,5-a]kinoksaliinia (0,3 g) etanolissa (25 ml), lisättiin yksi tippa 4 M kloorivetyhappoa ja seosta kuumennettiin palautuslämpötilassa 10 minuuttia. Jäähdyttä-35 mällä muodostunut liuos huoneenlämpötilaan saatiin otsik- 12 97227 koyhdiste valkoisena kiteisenä sakkana, joka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin. Sp. 247 - 249°C (yhdiste 8).
Samalla tavoin saatiin seuraavat isoksatsolit: 5 5-tert-butyyli-4, 5-dihydro-3-( 3-metyyli-5-osoksatsolyyli)- 4- oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 391°C (yhdiste 9).
5- tert-butyyli-4,5-dihydro-3-( 5-metyyli-3-isoksatsolyyli )- 10 4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 128 - 130eC (yhdis te 10).
4,5-dihydro-5-isopropyyli-3-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)- 4- oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 291 - 292°C (yhdis- 15 te 11).
6- kloori-3-( 5-syklopropyyli-3-isoksatsolyyli )-4,5-dihydro- 5- metyyli-4-oksoimidatso[1,5-a]kinoksaliini, sp. 232 -233°C (yhdiste 12).
20 5-tert-butyyli-3-( 5-syklopropyyli-3-isoksatsolyyli )-4, 5-dihydro-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 187 -188°C (yhdiste 13).
25 3-(5-syklopropyyli-4-metyyli-3-isoksatsolyyli )-4,5-di- hydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatso[1,5-a]kinoksaliini, sp. 180 - 182°C (yhdiste 14).
Esimerkki 3 Menetelmä B: 30 5-formyy1iaminometyy1i-3-metyy1i-i soksatsoii
Sekoitettu liuos, jossa oli nitroetaania (17,9 ml, 0,25 mol) N,N-dimetyyliasetamidissa (DMA)(250 ml), lisättiin tiputtaen 25 - 30°C:ssa liuokseen, jossa oli natrium-metoksidia, joka oli valmistettu liuottamalla natriumia 35 (5,75 g) kuivaan metanoliin. Reaktioseos jäähdytettiin • · 13 97227 5°C:seen ja lisättiin 5 - 10°C:ssa asetyylikloridia (18,5 ml, 0,26 mol). Sitten lisättiin liuos, jossa oli 3-formyyliaminopropyyniä (17 g, 0,20 mol) DMA:ssa (15 ml) ja sekoitusta jatkettiin huoneenlämpötilassa yli yön.
5 Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös uutettiin eetterillä (300 ml). Eetteri haihdutettiin ja jäljelle jäi öljymäinen jäännös, josta otsikkoyhdiste eristettiin tislaamalla (120 - 140 eC/0,3 mmHg); 1H-NMR (CDC13): 2,21 (s, 3H), 4,35 (d, 2H), 5,97 (s, 1H), 7-8 (leveä, 1H), 8,13 (s, 10 1H) (yhdiste 15).
5-isosyanometyyli-3-metyyli-isoksatsoii Jäähdytettyyn ja sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5-formyyliaminometyyli-3-metyyli-isoksatsolia (5,45 g, 39 mmol) ja trietyyliamiinia (16,7 ml, 120 mmol) dikloori-15 metaanissa (50 ml), lisättiin tiputtaen 30 minuutin aikana fosforioksikloridia (4 ml, 43 mmol) pitäen lämpötila alle 0 °C. Sekoitusta jatkettiin 30 minuuttia, sitten lisättiin tiputtaen (< 0°C) liuos, jossa oli natriumkarbonaattia (4,55 9, 43 mmol) vedessä (50 ml). Lisättiin vielä vettä 20 (50 ml) ja kerrokset erotettiin toisistaan. Vesifaasi uutettiin kahdesti dikloorimetaanilla (2 x 30 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin, liuotin haihdutettiin ja jäännös uutettiin eetterillä (2 x 75 ml). Uutteet yhdistettiin ja liuotin poistettiin ja saatiin otsikko-25 yhdiste tummana öljynä, 1H-NMR (CDC13): 2,30 (s, 3H), 4,75 : (s, 2H), 6,25 (s, 1H) (yhdiste 16).
5-tert-butyyli-4,5-dihydro-3-(3-metyyli-5-isoksat-solyyli)-4-oksoimidatso[1,5-a]kinoksaliini Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1-tert-butyyli-30 1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioksokinoksaliinia (6,54 g, 30 mmol) kuivassa dimetyyliformamidissa (DMF) (30 ml), lisättiin typpisuojassa natriumhydridiä (80 % öljyssä, 9,6 g, 32 mmol). Kun oli sekoitettu 10 minuuttia, liuos jäähdytettiin -20°C:seen ja lisättiin dietyylikloorifosfaattia 35 (5,6 ml, 39 mmol). Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpö- 14 97227 tilaan ja jäähdytettiin sitten -30°C:seen, jonka jälkeen lisättiin 5-isosyanometyyli-3-metyyli-isoksatsolia (3,0 g, 25 mmol) ja lopuksi lisättiin liuos, jossa oli kalium-tert-butoksidia (3,0 g, 26 mmol) kuivassa DMF:ssä (30 ml), 5 pitäen samalla lämpötila alle -20°C. Reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, hapotettiin etikkahapolla (1 ml) ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännöstä hierrettiin vedessä ja eetterissä ja muodostunut sakka eristettiin suodattamalla ja annettiin jakaantua 0,5 M natriumhydroksivesi-10 liuokseen (50 ml) ja dikloorimetaaniin (50 ml). Orgaaninen kerros suodatettiin Celite'n läpi, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja saatiin otsikkoyhdiste, sp. 395eC (yhdiste 17).
Esimerkki 4 15 4,5-dihydro-3-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)-4-okso- imidatsoli[1,5-a]kinoksaliini
Sekoitettua suspensiota, jossa oli 5-tert-butyyli- 4,5-dihydro-3-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli )-4-oksoimidatso-[1,5-a]kinoksaliinia (0,65 g) etanolin (10 ml) ja 4 M 20 kloorivetyhapon (1 ml) seoksessa, kuumennettiin palautus- lämpötilassa 10 minuuttia. Sitten seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja lisättiin vettä (10 ml). Saostunut tuote otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin ja saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiintoaineena, sp. 393°C (yh-25 diste 18).
Esimerkki 5 4,5-dihydro-5-etyyli-3-formyyli-4-oksoimidatso- [1,5-a]kinoksaliini
Sekoitettuun, -70eC:seen jäähdytettyyn liuokseen, 30 jossa oli etyyli-4,5-dihydro-5-etyyli-4-oksoimidatsol- [1,5-a]kinoksaliini-3-karboksylaattia (800 mg, 2,5 mmol) kuivassa THF:ssä, lisättiin tiputtaen di-isobutyylialu-miinihydridin 1 M tolueeniliuosta (4 ml). Sekoitusta -70eC:ssa jatkettiin 40 minuuttia ja sitten lisättiin me-35 tanolia (2 ml). Sitten reaktioseos uutettiin ympäristö- •I : iB.i liiti Ilta 15 97227 lämpötilassa veteen ja CH2Cl2:een. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin, jonka jälkeen jäännöstä käsi-. teltiin etyyliasetaatilla. Tästä käsittelystä saatiin ot- sikkoyhdiste kiteisenä sakkana. Kiteet eristettiin suodat-5 tamalla ja pestiin etyyliasetaatilla, sp. 258 - 260eC (yhdiste 19).
Samalla tavoin valmistettiin 4,5-dihydro-3-for-myyli-5-isobutyyli-4-oksoimidatsoli[1,5-a]kinoksaliini, sp. 238 - 240 eC pelkistämällä etyyli-4,5-dihydro-5-iso-10 butyyli-4-oksoimidatsoli[l,5-a]kinoksaliini-3-karboksy-laatti (yhdiste 20).
Esimerkki 6 4,5-dihydro-5-etyyli-4-oksoimidatso[1,5-a]ki-noksaliinikarbaldoksiimi 15 Seosta, jossa oli 4,5-dihydro-5-etyyli-3-formyy- li-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliinia (1,5 g, 6 mmol) ja NH20H«HCl:ää (1 g, 14 mmol), sekoitettiin metanolissa (30 ml). pH säädettiin arvoon 11 lisäämällä trietyyli-amiinia. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen reaktio päät-20 tyi ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännöstä käsiteltiin vedellä (50 ml). Näin saatiin otsikkoyhdiste kiteisenä sakkana, joka eristettiin suodattamalla ja pestiin vedellä, sp. 272 - 273 °C (yhdiste 21).
Samalla tavoin valmistettiin 4,5-dihydro-3-(5-iso-25 butyyli-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini-3-karbaldok- siimi, sp. 273 - 278°C (yhdiste 22).
Esimerkki 7 5-etyyli-4,5-dihydro-3-(5-metoksimetyyli-3-isoksat-solyyli)-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini 30 Suspensioon, jossa oli 4, 5-dihydro-5-etyyli-4-okso- imidatso[l,5-a]kinoksaliini-3-karbaldoksiimia (0,5 g, 2 mmol) DMF:ssä (20 ml), lisättiin liuos, jossa oli N-bromi-suksinimidiä (NBS) (0,35 g, 2 mmol) DMF:ssä (10 ml) ja seosta sekoitettiin 1 h huoneenlämpötilassa. Lisättiin 35 propargyylimetyylieetteriä (0,25 ml, 3 mmol) ja trietyyli- 16 97227 amiinia (0,56 ml, 4 mmol) ja sekoitusta jatkettiin yli yön. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännöstä hierrettiin vedessä ja etyyliasetaatissa. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja puhdistettiin kromatografioimalla silika-5 geeli/asetoni-dikloorimetaanilla (1:4) ja saatiin otsik-koyhdiste, sp. 195 - 196 °C (yhdiste 23).
Samalla tavoin annettiin 4,5-dihydro-5-etyyli-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini-3-karbaldoksiimin reagoida NBS:n ja trimetyylisilyyliasetyleeni/trietyyliamiinin 10 kanssa. Muodostunut reaktioseos hydrolysoitiin käsittelemällä natriumhydroksidilla (2 mooliekvivalenttia, 4 M liuos) ja i4 saatiin kromatografisen puhdistuksen jälkeen (Si02/etyyliasetaatti) 5-etyyli-4,5-dihydro-3-(3-isoksatsolyyli)-4-oksoimidatso[l, 5-a]kinoksaliini, sp.
15 246 - 248 eC (yhdiste 24).
Esimerkki 8 4.5- dihydro-5-isobutyyli-3-(5-metyyli-3-isoksatso-lyyli)-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini Liuokseen, jossa oli NBS:ää (0,35 g, 2 mmol) kui- 20 vassa DMF:ssä (5 ml), lisättiin sekoitettu, huoneenlämpö-tilainen suspensio, jossa oli 4,5-dihydro-5-isobutyy-li-4-oksoimidatso[1,5-a]kinoksaliini-3-karbaldoksiimia (0,6 g, 2 mmol) kuivassa DMF:ssä (15 ml). 1,5 tunnin kuluttua lisättiin 2-bromipropeenia (0,26 ml, 3 mmol) ja 25 trietyyliamiinia (1,1 ml, 8 mmol). Viiden vuorokauden ku-luttua lisättiin vettä (n. 50 ml) ja saostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla. Otsikkoyhdiste eristettiin tästä epäpuhtaasta tuotteesta uuttamalla etyyliasetaatilla (30 ml) ja puhdistamalla uute pylväskromato-30 grafioimalla (Si02/etyyliasetaatti) ja saatiin vaaleita kiteitä, sp. 213 - 215 eC (yhdiste 25).
Esimerkki 9 4.5- dihydro-5-metyyli-3-(3-metyyli-5-isoksatso-lyyli)-4-oksoimidatso[1,5-a]kinoksaliini 35 Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 4,5-dihyd- ro-3- (3-metyyli-5-isoksatsolyyli) -4-oksoimidatso[ 1,5-a] - il ; »ft i IrlK I I t e· 17 97227 kinoksaliinia (150 mg, 0,56 mmol) kuivassa DMF:ssä (10 ml), lisättiin natriumhydridiä (80 % mineraaliöljys-, sä, 24 mg). Kymmenen minuutin kuluttua lisättiin ylimäärä jodimetaania (0,1 ml, 1,6 mmol) ja seosta sekoitettiin 5 2,5 h. Veden (30 ml) lisäämisen jälkeen yhdiste saostui ja eristettiin suodattamalla ja kuivattiin, sp. 302 °C (yhdiste 26).
Käyttäen lähtöaineina 4,5-dihydro-3-(3-metyy-1i-5-isoksatsolyyli)-4-oksoimidatso[1,5-a]kinoksaliinia 10 ja asianmukaisia halogenideja ja liuottimena DMF:ää val mistettiin seuraavat yhdisteet: 4.5- dihydro-5-(3-metoksibentsyyli )-3-( 3-metyyli-5-isoksat-solyyli)-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 222 - 15 224 eC, alkyloimalla 3-metoksibentsyylikloridilla (yhdis te 27).
4.5- dihydro-3-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)-4-okso-5-fena-syyli-imidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 325 °C, alkyloimal- 20 la fenasyylibromidilla (yhdiste 28).
4.5- dihydro-5-(3,3-dimetyyliallyyli)-3-(3-metyyli-5-isoks-atsolyyli)-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 257 -259 °C, alkyloimalla 3,3-dimetyyliallyylibromidilla (yh- 25 diste 29).
Claims (4)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-isoksatsolyyli-4-okso-imidatso[l,5-a]kinoksaliini-5 johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on jossa Q on -fr, - -fr, R2 r2 joissa R1 on vety, metyyli, syklopropyyli tai metoksimetyy-li, R2 on vety tai metyyli, R3 on vety, suoraketjuinen tai 20 haarautunut Cj-C^-alkyyli, suoraketjuinen tai haarautunut C2-C4-alkenyyli tai bentsyyli- tai fenasyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeenilla tai nietoksilla, ja R4 on vety tai kloori, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on 25 9? 30 jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on CN-CH2-Q (m) jossa Q tarkoittaa samaa kuin edellä, tai Il , Itt.l 1.IU « . · 35 19 97227 b) yhdiste, jonka kaava on Γ\Χ ϊ (IV) 5 ipR3 jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saa-10 tetaan reagoimaan hydroksyyliamiinin kanssa, jolloin muodostuu yhdisteiden V ja VI seos tai yhdiste V tai yhdiste VI lt'W0 O NOH oc2^r1 one* ri R*V ** R3 (V) (VI) joissa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) yhdiste, jonka kaava on 25 Ν'°Πθ (V) jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan katalyyttisen määrän kanssa happoa, jol-35 loin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on 20 97227 R2 5 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai d) yhdiste, jonka kaava on ? N‘0H OCX^"’ K4 V jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan katalyyttisen määrän kanssa happoa, jol-15 loin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on R2 " 20 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai e) yhdiste, jonka kaava on ..... K4 V 30 jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan N-bromisukkinimidin ja sitten alkeenin, alkyy-’ nin tai niiden ekvivalentin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on R2 il . mu liitti i 21 97227 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R2 on vety, tai f) yhdiste, jonka kaava on ocf° r4 C(CH3)3 jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä ja Q on 10 Ί?*’ - ~Ϋ·> 15 joissa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, dealkyloi-daan, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on pc2"° R4 H jossa Q ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai g) kaavan IX mukainen yhdiste, jossa Q ja R4 tar-25 koittavat samaa kuin edellä, alkyloidaan alkyylihalogeni- dilla, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on
30 C-3C (i) R4 R3‘ jossa 0 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3 on 35 C^-alkyyli. 22 97227
2. Förfarande enligt patentkravet 1, känne-t e c k n a t därav, att man framställer 4,5-dihydro-5-35 (3,3-dimetylallyl) -3- (3-metyl-5-isoxatsolyl) -4-oxoimidazo- [1,5-a]kinoxalin. .it ill li I i III 27 97227
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4,5-dihydro-5-(3,3-dimetyyliallyyli )-3-( 3-metyyli-5-isoksatsolyyli )-4-oksoimidatso[1,5-a]kinoksaliini.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 4,5-dihydro-5-(3-me-toksibentsyyli) -3- (3-metyyli-5-isoksatsolyyli) -4-oksoimid-atso[l,5-a]kinoksaliini.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan 5-etyyli-4,5-di-hydro-3-(5-metoksimetyyli-3-isoksatsolyyli)-4-oksoimidat-so[l,5-a]kinoksaliini. <1 1 ' lit'fc f rl M (*·*'·* - · 23 97227 , 1. Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 3-isoxazolyl-4-oxo-imidazo[l,5-a]kinoxalinde-5 rivat med formeln väri Q är väri R1 är väte, metyl, cyklopropyl eller metoximetyl, R2 är väte eller metyl, R3 är väte, rakkedjad eller förgrenad C1-C4-alkyl, rakkedjad eller förgrenad C2_4-alkenyl eller en 20 bensyl- eller fenacylgrupp, som kan vara substituerad med halogen eller metoxi, och R4 är väte eller klor, k ä n -netecknat därav, att a) en förening med formeln > gx K4 R3 väri R3 och R4 betecknar samma som ovan och Y är en av-30 gäende grupp, omsätts med en förening med formeln CN-CH2-Q (III) väri Q betecknar samma som ovan, eller 35 b) en förening med formeln 24 97227 O O 5 οα^ R4 R3 10 väri R1, R2, R3 och R4 betecknar samma som ovan, omsätts med hydroxylamin, varvid bildas en blandning av föreningarna V och VI eller föreningen V eller föreningen VI N'0H0 0 N* OH 15 r1 R4 R3 r4 R3 i 20 (V) (VI) väri R1, R2, R3 och R4 betecknar samma som ovan, eller c) en förening med formeln 25 _* V'0"? IR3 fi1 (v) R4 R3 30 " väri R1, R2, R3 och R4 betecknar samma som ovan, omsätts med en katalytisk syra, varvid erhälls en förening med formeln I, väri Q är R2 25 9 7 2 2 7 väri R1 och R2 betecknar sanuna som ovan, eller d) en förening med formeln > O N-OH 5 (VI) K4 r3 10 väri R1, R2, R3 och R4 betecknar sanuna som ovan, omsätts med en katalytisk mängd syra, varvid erhälls en förening med formeln I, väri Q är väri R1 och R2 betecknar samma som ovan, eller e) en förening med formeln 20 (wii> ζςΓ R R3 . 25 väri R3 och R4 betecknar samma som ovan, omsätts med N- bromsuccinimid och sedan med en alken, alkyn eller en ek-vivalent därav, varvid erhälls en förening med formeln I, väri Q är ·, “ 1?” väri R1 betecknar samma som ovan och R2 är väte, eller f) en förening med formeln 35 26 97227
5 Myio R C(CH3)3 väri R4 betecknar samma som ovan och Q är 1° -(¾ eller väri R1 och R2 betecknar samma som ovan, dealkyleras, var-vid erhälls en förening med formeln 15 οοτ° 20 Λ4 Η väri Q och R4 betecknar sanuna som ovan, eller g) en förening med formeln IX, väri Q och R4 betecknar samma som ovan, alkyleras med en alkylhalogenid, var-vid erhälls en förening med formeln 25 r—H ori u'> R4 V* 30 väri Q och R betecknar samma som ovan och R är Cj.*-alkyl.
3. Förfarande enligt patentkravet 1, känne-t e c k n a t därav, att man framställer 4,5-dihydro-5-(3-metoxibensyl)-3-(3-metyl-5-isoxatsolyl)-4-oxoimidazo-[1,5-a]kinoxalin. 5
4. Förfarande enligt patentkravet 1, känne- t e c k n a t därav, att man framställer 5-etyl-4,5-di-hydro-3-(5-metoximetyl-3-isoxazolyl)-4-oxoimidazo[l,5-a]-kinoxalin.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK588489 | 1989-11-22 | ||
| DK588489A DK588489D0 (da) | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK9000301 | 1990-11-22 | ||
| PCT/DK1990/000301 WO1991007407A1 (en) | 1989-11-22 | 1990-11-22 | Imidazoquinoxaline compounds, their preparation and use |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI922267L FI922267L (fi) | 1992-05-19 |
| FI922267A0 FI922267A0 (fi) | 1992-05-19 |
| FI97227B FI97227B (fi) | 1996-07-31 |
| FI97227C true FI97227C (fi) | 1996-11-11 |
Family
ID=8145919
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI922267A FI97227C (fi) | 1989-11-22 | 1992-05-19 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-isoksatsolyyli-4-okso-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5116841A (fi) |
| EP (1) | EP0502038B1 (fi) |
| JP (1) | JPH05503082A (fi) |
| KR (1) | KR920703594A (fi) |
| AT (1) | ATE148703T1 (fi) |
| AU (1) | AU645276B2 (fi) |
| CA (1) | CA2073041A1 (fi) |
| DE (1) | DE69029910T2 (fi) |
| DK (2) | DK588489D0 (fi) |
| ES (1) | ES2098276T3 (fi) |
| FI (1) | FI97227C (fi) |
| GR (1) | GR3023124T3 (fi) |
| HU (1) | HUT63421A (fi) |
| IE (1) | IE904156A1 (fi) |
| IL (1) | IL96373A (fi) |
| NO (1) | NO180634C (fi) |
| NZ (1) | NZ236157A (fi) |
| PT (1) | PT95973B (fi) |
| WO (1) | WO1991007407A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA909303B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK151890D0 (da) * | 1990-06-22 | 1990-06-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og brug |
| US5683998A (en) * | 1991-04-23 | 1997-11-04 | Toray Industries, Inc. | Tricyclic triazolo derivatives, processes for producing the same and the uses of the same |
| WO1993017025A1 (en) * | 1992-02-19 | 1993-09-02 | The Upjohn Company | 3-substituted imidazo(1,5-a)quinoxalines and quinazolines with cns activity |
| US5792766A (en) * | 1996-03-13 | 1998-08-11 | Neurogen Corporation | Imidazo 1,5-c! quinazolines; a new class of GABA brain receptor ligands |
| SE9902268D0 (sv) * | 1999-06-16 | 1999-06-16 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| US20040180898A1 (en) * | 2003-03-03 | 2004-09-16 | Bang-Chi Chen | Processes for preparing imidazoquinoxalinones, heterocyclic-substituted imidazopyrazinones, imidazoquinoxalines and heterocyclic-substituted imidazopyrazines |
| RU2750151C2 (ru) | 2015-11-20 | 2021-06-22 | Форма Терапьютикс, Инк. | Гипоксантины в качестве ингибиторов убиквитин-специфической протеазы 1 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK476885D0 (da) * | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Ferrosan As | Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf |
| DK155524C (da) * | 1987-03-18 | 1989-09-11 | Ferrosan As | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| DK160876C (da) * | 1987-12-08 | 1991-10-14 | Novo Nordisk As | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar |
| DK626288D0 (da) * | 1988-11-10 | 1988-11-10 | Ferrosan As | Kemisk proces til fremstilling af imidazoquinoxaliner og mellemprodukter til brug i processen |
| DK588389D0 (da) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| FR2659329B1 (fr) * | 1990-03-09 | 1994-06-03 | Adir | Nouveaux derives d'imidazo [1,2-c] quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
-
1989
- 1989-11-22 DK DK588489A patent/DK588489D0/da not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-11-16 IL IL9637390A patent/IL96373A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-19 IE IE415690A patent/IE904156A1/en unknown
- 1990-11-20 ZA ZA909303A patent/ZA909303B/xx unknown
- 1990-11-20 US US07/615,707 patent/US5116841A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-20 NZ NZ236157A patent/NZ236157A/xx unknown
- 1990-11-22 KR KR1019920701200A patent/KR920703594A/ko not_active Ceased
- 1990-11-22 EP EP90917268A patent/EP0502038B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-22 HU HU9201710A patent/HUT63421A/hu unknown
- 1990-11-22 JP JP3500072A patent/JPH05503082A/ja active Pending
- 1990-11-22 PT PT95973A patent/PT95973B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-22 ES ES90917268T patent/ES2098276T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-22 AU AU67535/90A patent/AU645276B2/en not_active Ceased
- 1990-11-22 AT AT90917268T patent/ATE148703T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-22 CA CA002073041A patent/CA2073041A1/en not_active Abandoned
- 1990-11-22 WO PCT/DK1990/000301 patent/WO1991007407A1/en not_active Ceased
- 1990-11-22 DE DE69029910T patent/DE69029910T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-22 DK DK90917268.6T patent/DK0502038T3/da active
-
1992
- 1992-05-13 NO NO921887A patent/NO180634C/no unknown
- 1992-05-19 FI FI922267A patent/FI97227C/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-14 GR GR970400785T patent/GR3023124T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ236157A (en) | 1992-08-26 |
| NO921887D0 (no) | 1992-05-13 |
| ZA909303B (en) | 1991-09-25 |
| IL96373A (en) | 1994-10-21 |
| AU6753590A (en) | 1991-06-13 |
| NO921887L (no) | 1992-05-13 |
| FI97227B (fi) | 1996-07-31 |
| EP0502038A1 (en) | 1992-09-09 |
| NO180634B (no) | 1997-02-10 |
| IE904156A1 (en) | 1991-05-22 |
| ATE148703T1 (de) | 1997-02-15 |
| AU645276B2 (en) | 1994-01-13 |
| NO180634C (no) | 1997-05-21 |
| DE69029910T2 (de) | 1997-07-10 |
| DK588489D0 (da) | 1989-11-22 |
| HU9201710D0 (en) | 1992-09-28 |
| KR920703594A (ko) | 1992-12-18 |
| JPH05503082A (ja) | 1993-05-27 |
| US5116841A (en) | 1992-05-26 |
| GR3023124T3 (en) | 1997-07-30 |
| HUT63421A (en) | 1993-08-30 |
| DK0502038T3 (da) | 1997-08-11 |
| IL96373A0 (en) | 1991-08-16 |
| PT95973B (pt) | 1998-01-30 |
| FI922267L (fi) | 1992-05-19 |
| FI922267A0 (fi) | 1992-05-19 |
| EP0502038B1 (en) | 1997-02-05 |
| ES2098276T3 (es) | 1997-05-01 |
| WO1991007407A1 (en) | 1991-05-30 |
| DE69029910D1 (de) | 1997-03-20 |
| CA2073041A1 (en) | 1991-05-23 |
| PT95973A (pt) | 1991-09-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0225013B1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| KR100548853B1 (ko) | 아졸로 트리아진 및 피리미딘 | |
| JP5156644B2 (ja) | 不飽和ｍＴＯＲ阻害剤 | |
| KR20010113829A (ko) | 제약학적 활성 신규 화합물 | |
| KR20010040426A (ko) | 아졸로 트리아진 및 피리미딘 | |
| LT4680B (lt) | Azolo triazinai ir pirimidinai | |
| WO2017046738A1 (en) | Triazolone compounds as perk inhibitors | |
| EP1325009B1 (en) | Amino-substituted tetracyclic compounds useful as anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CN111320624A (zh) | 三唑并吡啶类和咪唑并吡啶类化合物及其制备方法和医药用途 | |
| AU613125B2 (en) | Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use | |
| JP2983231B2 (ja) | インドロカルバゾル誘導体、その調製方法および薬剤としての使用 | |
| EP0283162A2 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| EP0241682B1 (en) | Novel benzodiazepine derivatives and their preparation and use | |
| FI97227C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-isoksatsolyyli-4-okso-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI92203B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-okso-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0226282A2 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| EP2421864B1 (fr) | DERIVES DE 1-PYRAZOLO[4,3-c]ISOQUINOLEINES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE | |
| NO315610B1 (no) | Azolotriaziner og -pyrimidiner | |
| US5804685A (en) | Deazapurine derivatives: a new class of CRF1 specific ligands | |
| IE76298B1 (en) | Tetracyclic Imidazoquinazoline Derivatives Preparation and Pharmaceutical Compositions | |
| US20040058970A1 (en) | Cognition enhancing derivatives of isoxazole triazoloindane GABA-A alpha 5 receptor subunit ligands | |
| JPWO2002062801A1 (ja) | トリアゾロキナゾリン及びピラゾロトリアゾロピリミジン誘導体、医薬組成物、アデノシンａ３受容体親和剤、眼圧低下剤、緑内障の予防及び治療のための製剤、並びに眼圧低下方法 | |
| CN118215477A (zh) | 用于治疗癌症的线粒体丙酮酸载体抑制剂[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-7（8H）-酮 | |
| EP0311321A2 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| WO2017020428A1 (zh) | 作为jak抑制剂的一类新化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |