FI97227B

FI97227B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-isoksatsolyyli-4-okso-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI97227B
Application number: FI922267A
Authority: FI
Inventors: Frank Waetjen; Holger Claus Hansen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1989-11-22
Filing date: 1992-05-19
Publication date: 1996-07-31
Also published as: EP0502038A1; ZA909303B; FI922267A0; WO1991007407A1; DE69029910D1; DK0502038T3; NO921887L; GR3023124T3; FI97227C; NZ236157A; KR920703594A; DE69029910T2; HU9201710D0; ATE148703T1; IL96373A; US5116841A; NO180634B; NO180634C; CA2073041A1; AU645276B2

Description

97227

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-isok-satsolyyli-4-okso-imidatso[l, 5-a]kinoksaliini johdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien 3-isoksatsolyyli-4-okso- imidatso[l,5-a]kinoksaliini-johdannaisten valmistusta, joiden kaava on oc2r° R4 R3 jossa Q on tai R2 p2 20 joissa R1 on vety, metyyli, syklopropyyli tai metoksimetyy-li, R2 on vety tai metyyli, R3 on vety, suoraketjuinen tai haarautunut C1-C4-alkyyli, suoraketjuinen tai haarautunut C2-C4-alkenyyli tai bentsyyli- tai fenasyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeenilla tai nietoksilla, ja R4 on 25 vety tai kloori.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia psykofarmaseuttisissa sovellutuksissa esim. keskushermostosairauksien hoidossa esim. antikonvulsiivisina aineina tai anksiolyytteinä.

30 On tunnettua (Squires, R.F. ja Braestrup, C.,

Nature (Lontoo) 266 (1977) 732 - 734), että määrätyillä kohdilla selkärankaisten keskushermostossa on voimakas spesifinen affiniteetti sitoa 1,4- ja 1,5-bentsodiatse-piineja. Näitä kohtia kutsutaan bentsodiatsepiiniresep-35 toreiksi. 1 « 2 97227

Nyt on havaittu, että uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on voimakas affiniteetti bentsodiatsepiinire-septoreihin, mikä tekee niistä käyttökelpoisia psykofarma-seuttisissa valmisteissa.

5 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa si ten, että a) yhdiste, jonka kaava on

. QgC

R

jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka 15 kaava on cn-ch2-q (m) jossa Q tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka kaava on 20 u ^ 0 (IV) 25 R4 R3

jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinin kanssa, jolloin muodostuu yhdisteiden V ja VI seos tai yhdiste V tai yhdiste VI

30 N'0H0 -N ? J1'0” oc2^r1 occ^11 35 R4 „3 B3 (V) (VI) <j trt t i in me::; 3 97227 joissa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) yhdiste, jonka kaava on <v> li4 R3 10 jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan katalyyttisen määrän kanssa happoa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on i2..

R2 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai d) yhdiste, jonka kaava on

20 O N-°H

R (VI) 25 ** jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saa tetaan reagoimaan katalyyttisen määrän kanssa happoa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on R5 * jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai e) yhdiste, jonka kaava on 35 • 4 4 97227 R4 R3 jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan N-bromisukkinimidin ja sitten alkeenin, alkyy-10 nin tai niiden ekvivalentin kanssa, jolloin saadaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa Q on R2 15 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R2 on vety, tai f) yhdiste, jonka kaava on 20 (VIII) r4 c<ch3)3 jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä ja Q on - -p* R r2 joissa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, dealkyloi-30 daan, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on gct° 35 *4 u

R H

«

: iU.i lilli I I I H

5 97227 jossa Q ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai g) kaavan IX mukainen yhdiste, jossa Q ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, alkyloidaan alkyylihalogeni-dilla, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on <#’ - io R R3 jossa Q ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3 on Cx_4-alkyyli.

Poistuvana ryhmänä Y voi olla mikä tahansa sopiva 15 poistuva ryhmä ja esim. sellaiset, jotka on kuvattu US-patenteissa 4 031 079 tai 4 359 420, esim. halogeeni, al-kyylitio kuten metyylitio, aralkyylitio, N-nitrosoalkyy-liamino, alkoksi, merkapto, -0P(0)(0R)2, jossa R on alem-pi-alkyyli, tai -0P(0)(NR'R" )2, jossa R' ja R" ovat kum-20 pikin alempi-alkyyli tai fenyyli tai ne muodostavat yhdessä niihin liittyvän typpiatomin kanssa heterosyklisen radikaalin, kuten morfolino-, pyrrolidino-, piperidino-tai metyylipiperatsinoradikaalin. Reaktio suoritetaan edullisesti aikalisissä olosuhteissa eli emäksen läsnäol-25 lessa ja emäksistä ovat alkalimetalli- kuten kalium- tai natriumalkoksidit tai -hydridit edullisia. Reaktio suoritetaan edullisesti orgaanisen liuottimen läsnäollessa, joka ei reagoi reaktanttien ja reaktiotuotteiden kanssa reaktio-olosuhteissa, erityisesti vedettömän liuottimen ja 30 edullisesti vedettömän, aproottisen liuottimen kuten dime-tyyliformamidin (DMF) tai vastaavan läsnäollessa. Käytettävänä lämpötilaalueena voi olla mikä tahansa sopiva alue, jolla reaktio tapahtuu hyväksyttävällä nopeudella kestämättä liian kauan tai ilman liiallista hajoamista ja siten 35 alue miinus neljästäkymmenestä (- 40) celsiusasteesta suunnilleen huoneenlämpötilaan on tavallisesti erityisen sopiva.

6 97227 Lähtöaineet voidaan valmistaa kaupan olevista orgaanisista yhdisteistä käyttäen tunnettuja synteesimenetelmiä.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttiset omi-5 naisuudet voidaan osoittaa määrittämällä niiden kyky syrjäyttää radioaktiivisesti merkitty flunitratsepaami bents-odiatsepiinireseptoreista.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden syrjäyttämisaktiivi-suus saadaan selville määrittämällä niiden EDS0-arvo. ED50-10 arvolla tarkoitetaan testiaineen annosta (mg/kg), joka elävissä aivoissa aiheuttaa 50 %:n pienenemisen flunitra-atsepaamin spesifisessä sitoutumisessa bentsodiatsepiini-reseptoreihin kontrolliarvoon verrattuna.

Tällainen testi in vivo suoritetaan seuraavasti: 15 Periaate

Kaksikymmentä minuuttia 3H-flunitra-atsepaamian- noksen jälkeen (3H-FNM) (200 pCi/kg iv. ) on 3H-FNM:n spe sifinen sitoutuminen aivojen bentsodiatsepiinireseptorei-hin saavuttanut maksimiarvonsa. Tämä 3H-FNM:n spesifinen 20 sitoutuminen voidaan estää osittain tai täysin antamalla samanaikaisesti tai aikaisemmin farmakologisesti vaikuttavia bentsodiatsepiineja ja antamalla määrättyjä bentso-diatsepiinia muistuttavia aineita (Chang ja Snyder, Eur.

J. Pharmavoi. 48, 212 - 218 (1978)).

25 Testimenetelmä ' Valmistetaan testiainesuspensioita (2 mg/ml) 5 %:seen Duphasol-X:ään (tavaramerkki Duphar, risiiniöljy-etyleenioksidijohdannainen öljyjen ja muiden veteen liukenemattomien aineiden emulgoimiseksi ja liuottamiseksi) 30 ultraäänikäsittelemällä 10 minuuttia Branson B15 mikrokär-jellä varustetulla ultraäänilaitteella (asetus 7). Kolmesta hiirestä (naaraita, NMR, 18 - 22 g) muodostuviin ryhmiin ruiskutetaan intraperitoneaalisesti testiainetta määränä 100 mg/kg. Viisitoista minuuttia testiaineen annon 35 jälkeen hiirille annetaan laskimoruiskeena 4 pCi yhdis- 7 97227 tettä 3H-FNM (70 - 90 Ci/mol) 200 pl:ssa fysiologista keittosuolaliuosta. Kaksikymmentä minuuttia 3H-FNM:n annon jälkeen hiiret tapetaan päänkatkaisulla, etuaivot leikataan nopeasti irti (30 sekunnissa) ja homogenoidaan 5 12 ml:aan jääkylmää 25 mM KH2P04-liuosta, pH 7,1, käyttäen N 10-varrella varustettua Ultra-Turrax homogenointilaitet-ta. Kaksi 1 ml: n määrä osaa suodatetaan välittömästi Whatman GF/C lasikuitusuodattimien läpi ja pestään 2x5 ml:11a yllä mainittua puskuria. Radioaktiivisuuden määrä 10 suodattimille määritetään tavanomaisella tuikelaskennalla. Yksi ryhmä käsittelemättömiä hiiriä toimii verrokkina. Yhdestä kolmeen hiireen ruisku tetaan intraperitoneaali-sesti 25 pg/kg klonatsepaamia 30 minuuttia ennen 3H-FNM:n antoa ei-spesifisen 3H-FNM-sitoutumisen määrittämiseksi, 15 jonka on oltava 8 - 15 % kokonaissitoutumisesta. Kun annos 100 mg/kg inhiboi enemmän kuin 50 % spesifisestä 3H-flu-nitratsepaamisitoutumisesta, testiaineita annetaan annoksina, jotka ovat 3,16-kertaa pienempiä kuin 100 mg/kg. Testiaineen EDS0-arvo määritellään annokseksi, joka inhi-20 boi 50 % spesifisestä 3H-FNM-sitoutumisesta. Spesifinen sitoutuminen on sitoutumisen määrä verrokeissa miinus sitoutumisen määrä klonatsepaamilla käsitellyissä hiirissä.

Tulokset EDS0-arvo määritellään annos-vastekäyristä. Annet-25 taessa vain yksi annos testiainetta lasketaan ED50-arvo • seuraavasti, mikäli spesifisen sitoutumisenesto on alueel la 25 - 75 %: 30 ED50 » (antomäärä) x - mg/kg C0 [ - - 1 ] C, « > 3 97227 jossa CG on spesifinen sitoutuminen verrokeissa ja Cx on spesifinen sitoutuminen testiaineella käsitellyissä hiirissä.

Eräiden kaavan I mukaisten yhdisteiden testauksessa 5 saadut tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta I.

Taulukko I

Yhdiste ED50 (mg/kg) 10 Yhdiste 29 0,37

Yhdiste 27 0,45

Yhdiste 8 1,8

Kaavan I mukainen yhdiste ja tavanomainen apuaine, 15 kantaja-aine tai laimennin ja haluttaessa yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muoto voidaan saattaa farmaseuttisten koostumusten ja niiden annos-yksikköjen muotoon ja tällaista muotoa voidaan käyttää kiintoaineina kuten tabletteina tai täytettyinä kapseleina 20 tai nesteinä kuten liuoksina, suspensioina, emulsioina, eliksiireinä tai niillä täytettyinä kapseleina, kaikki annettaviksi suun kautta, peräpuikkojen muodossa rektaa-liantoon tai steriilien ruiskeliuosten muodossa parente-raaliantoa varten (mukaanlukien subkutaanianto). Tällaiset 25 farmaseuttiset koostumukset ja niiden annosyksikkömuodot voivat sisältää tavanomaisia aineosia tavanomaisissa suhteissa muiden vaikuttavien yhdisteiden tai vaikuttavien aineiden kera tai ilman niitä ja tällaiset annosyksikkömuodot voivat sisältää minkä tahansa sopivan, keskusher-30 mostosairautta tehokkaasti lievittävän määrän vaikuttavaa ainetta, joka on sopusoinnussa käytettäväksi aiotun päivä-annostusalueen kanssa. Niinpä tabletit, joissa on yksi (1) milligramma vaikuttavaa ainetta tai yleisemmin ottaen yhdestä (1) kolmeenkymmeneen (30) milligrammaan per tablet-35 ti, ovat sopivasti edustavia annosyksikkömuotoja.

9 97227

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan siten formuloida galeenisen farmasian tavanomaisten menetelmien mu-* kaisesti farmaseuttisiksi valmisteiksi, joita voidaan an taa esim. suun kautta ja parenteraalisesti nisäkkäille 5 ihminen mukaanlukien.

Koska kaavan 1 mukaisilla yhdisteillä on voimakas affiniteetti bentsodiatsepiinireseptoreihin, ne ovat poikkeuksellisen käyttökelpoisia keskushermostosairauksien ja -häiriöiden hoidossa annettuna määränä, joka lievittää, 10 parantaa tai poistaa näitä tiloja. Yhdisteiden tärkeä vaikutus keskushermostoon käsittää sekä antikonvulsiivisen että anksiolyyttisen vaikutuksen, joka yhtyneenä vähäiseen toksisuuteen aikaansaa erittäin edullisen terapeuttisen indeksin. Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä voidaan siten tar-15 vittaessa antaa kohteelle, joka on esim. elävä eläin tai ihmiskeho, keskushermostoon ja ns. bentsodiatsepiinireseptoreihin liittyvän, tällaista psykofarmaseuttista hoitoa vaativan oireen lievittämiseksi, parantamiseksi tai poistamiseksi esim. erityisesti kouristus- ja/tai ahdistunei-20 suustiloissa, jolloin yhdisteet voivat haluttaessa olla farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolansa muodossa (esim. hydrobromidina, hydrokloridina tai sulfaattina jotka kaikissa tapauksissa on valmistettu tavalliseen eli tavanomaiseen tapaan esim. haihduttamalla vapaata 25 emästä ja happoa sisältävä liuos kuiviin). Anto tapahtuu tavallisesti peräkkäin, samanaikaisesti tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai laimentimen kanssa erityisesti ja edullisesti mainittujen aineosien farmaseuttisen koostumuksen muodossa joko oraali-, rektaali-30 tai parenteraalitietä (myös subkutaanitietä) psykofar-maseuttisesti vaikuttavana määränä keskushermostosairauden lievittämiseksi, esim. antikonvulsiivisena ja/tai anksio-lyyttisenä määränä ja joka tapauksessa määränä, joka yhdisteiden bentsodiatsepiinireseptoriaffiniteettinsa an-35 siosta pystyy lievittämään tällaista keskushermostosai- « 10 97227 rautta. Sopivia annostusaluelta ovat 1 - 200 milligrammaa päivässä, 1 - 100 milligrammaa päivässä ja erityisesti 1-30 milligrammaa päivässä riippuen kuten tavallisesti kulloisestakin antotavasta, antomuodosta, annon aiheut-5 tavasta oireesta, annon kohteesta ja annon kohteen kehonpainosta sekä hoitavan lääkärin tai eläinlääkärin valinnasta ja kokemuksesta.

Keksintöä kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin seuraa-vien esimerkkien avulla.

10 Esimerkki 1 1,3-diketonit työstettiin mono-oksiimeiksi reaktiossa hydroksyyliamiinin kanssa. Isomeerit 1- ja 3-ase-massa voitiin erottaa pylväskromatografioimalla (Si02/CH2C12:asetoni, 4:1). Monissa reaktioissa muodostui 15 vain yksi isomeeri.

Tyypillisessä kokeessa sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa tai paisutuslämpötilassa seosta, jossa oli 1,3-di-ketonia (5 mmol), hydroksyyliammoniumkloridia (10 mmol) ja K2C03:a (10 mmol) 50 ml:ssa metanolia. Reaktiota seurattiin 20 TLC:llä. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännöstä käsiteltiin vedellä. Tästä käsittelystä jäi jäljelle mono-oksiimi kiteisenä sakkana. Tapauksissa, joissa muodostui isomeerejä kummassakin asemassa, pylväs-kromatografioitiin eri asemissa olevien isomeerien erotta-25 miseksi toisistaan (isomeerit tunnistettiin MS-fragmen- toinnin avulla).

Seuraavat mono-oksiimit saatiin vastaavista dike-toneista: 30 3-(3-syklopropyyli-l-hydroksimino-3-oksopropyyli)-4,5- dihydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatso[ 1,5-a]kinoksaliini, sp. 235 - 136°C (yhdiste 1).

5-tert-butyyli-4,5-dihydro-3-(l-hydroksimino-3-oksobutyy-35 li)-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 381 - 382°C, hajoaa (yhdiste 2).

11 97227 5-tert-butyyli-4,5-dihydro-3-(3-hydroksimino-l-oksobutyy-li)-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 174 - 177eC . (yhdiste 3).

5 4,5-dihydro-3-(3-hydroksimino-l-oksobutyyli)-5-isopropyy- li-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksakiini, sp. 246 - 248°C (yhdiste 4).

5- tert-butyyli-3-(3-syklopropyyli-l-hydroksimino-3-okso- 10 propyyli )-4, 5-dihydro-4-oksoimidatso[ 1,5-a]kinoksaliini, sp. 130 - 132eC (yhdiste 5).

6- kloori-3-( 3-syklopropyyli-l-hydroksimino-3-oksopropyy-11)-4,5-dihydro-5-metyyli-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksa- 15 liini, sp. 194 - 196°C (yhdiste 6).

3-(3-syklopropyyli-l-hydroksimino-2-metyyli-3-oksipropyy-11)-4,5-dihydro-5-lsopropyyli-4-oksoimidatso[l,5-a]kin-oksaliini, sp. 195 - 199 eC (yhdiste 7).

20

Kuvatut mono-oksiimit dehydratotiin vastaaviksi isoksatsoleikseen katalyyttisillä määrillä kloorivetyhap-poa metanolissa. Yhdisteillä, joissa tert-butyyliryhmä oli 5-asemassa, reaktio toteutettiin huoneenlämpötilassa muus-25 sa tapauksessa isobutyleeni eliminoitui.

Esimerkki 2 Menetelmä A: 3-( 5-syklopropyyli-3-isoksatsolyyli )-4,5-dihydro- 5-isopropyyli-4-oksoimidatso[1,5-a]kinoksaliini 30 Suspensioon, jossa oli 3-(3-syklopropyyli-l-hydr- oksimino-3-oksopropyyli) -4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-okso-imidatso[l,5-a]kinoksaliinia (0,3 g) etanolissa (25 ml), lisättiin yksi tippa 4 M kloorivetyhappoa ja seosta kuumennettiin palautuslämpötilassa 10 minuuttia. Jäähdyttä-35 mällä muodostunut liuos huoneenlämpötilaan saatiin otsik- 12 97227 koyhdiste valkoisena kiteisenä sakkana, joka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin. Sp. 247 - 249°C (yhdiste 8).

Samalla tavoin saatiin seuraavat isoksatsolit: 5 5-tert-butyyli-4, 5-dihydro-3-( 3-metyyli-5-osoksatsolyyli)- 4- oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 391°C (yhdiste 9).

5- tert-butyyli-4,5-dihydro-3-( 5-metyyli-3-isoksatsolyyli )- 10 4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 128 - 130eC (yhdis te 10).

4,5-dihydro-5-isopropyyli-3-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)- 4- oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 291 - 292°C (yhdis- 15 te 11).

6- kloori-3-( 5-syklopropyyli-3-isoksatsolyyli )-4,5-dihydro- 5- metyyli-4-oksoimidatso[1,5-a]kinoksaliini, sp. 232 -233°C (yhdiste 12).

20 5-tert-butyyli-3-( 5-syklopropyyli-3-isoksatsolyyli )-4, 5-dihydro-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 187 -188°C (yhdiste 13). 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 • · 3-(5-syklopropyyli-4-metyyli-3-isoksatsolyyli )-4,5-di- 2 hydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatso[1,5-a]kinoksaliini, 3 sp. 180 - 182°C (yhdiste 14).

4

Esimerkki 3 5

Menetelmä B: 6 5-formyy1iaminometyy1i-3-metyy1i-i soksatsoii 7

Sekoitettu liuos, jossa oli nitroetaania (17,9 ml, 8 0,25 mol) N,N-dimetyyliasetamidissa (DMA)(250 ml), lisät 9 tiin tiputtaen 25 - 30°C:ssa liuokseen, jossa oli natrium- 10 metoksidia, joka oli valmistettu liuottamalla natriumia 11 (5,75 g) kuivaan metanoliin. Reaktioseos jäähdytettiin 13 97227 5°C:seen ja lisättiin 5 - 10°C:ssa asetyylikloridia (18,5 ml, 0,26 mol). Sitten lisättiin liuos, jossa oli 3-formyyliaminopropyyniä (17 g, 0,20 mol) DMA:ssa (15 ml) ja sekoitusta jatkettiin huoneenlämpötilassa yli yön.

5 Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös uutettiin eetterillä (300 ml). Eetteri haihdutettiin ja jäljelle jäi öljymäinen jäännös, josta otsikkoyhdiste eristettiin tislaamalla (120 - 140 eC/0,3 mmHg); 1H-NMR (CDC13): 2,21 (s, 3H), 4,35 (d, 2H), 5,97 (s, 1H), 7-8 (leveä, 1H), 8,13 (s, 10 1H) (yhdiste 15).

5-isosyanometyyli-3-metyyli-isoksatsoii Jäähdytettyyn ja sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5-formyyliaminometyyli-3-metyyli-isoksatsolia (5,45 g, 39 mmol) ja trietyyliamiinia (16,7 ml, 120 mmol) dikloori-15 metaanissa (50 ml), lisättiin tiputtaen 30 minuutin aikana fosforioksikloridia (4 ml, 43 mmol) pitäen lämpötila alle 0 °C. Sekoitusta jatkettiin 30 minuuttia, sitten lisättiin tiputtaen (< 0°C) liuos, jossa oli natriumkarbonaattia (4,55 9, 43 mmol) vedessä (50 ml). Lisättiin vielä vettä 20 (50 ml) ja kerrokset erotettiin toisistaan. Vesifaasi uutettiin kahdesti dikloorimetaanilla (2 x 30 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin, liuotin haihdutettiin ja jäännös uutettiin eetterillä (2 x 75 ml). Uutteet yhdistettiin ja liuotin poistettiin ja saatiin otsikko-25 yhdiste tummana öljynä, 1H-NMR (CDC13): 2,30 (s, 3H), 4,75 : (s, 2H), 6,25 (s, 1H) (yhdiste 16).

5-tert-butyyli-4,5-dihydro-3-(3-metyyli-5-isoksat-solyyli)-4-oksoimidatso[1,5-a]kinoksaliini Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1-tert-butyyli-30 1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioksokinoksaliinia (6,54 g, 30 mmol) kuivassa dimetyyliformamidissa (DMF) (30 ml), lisättiin typpisuojassa natriumhydridiä (80 % öljyssä, 9,6 g, 32 mmol). Kun oli sekoitettu 10 minuuttia, liuos jäähdytettiin -20°C:seen ja lisättiin dietyylikloorifosfaattia 35 (5,6 ml, 39 mmol). Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpö- 14 97227 tilaan ja jäähdytettiin sitten -30°C:seen, jonka jälkeen lisättiin 5-isosyanometyyli-3-metyyli-isoksatsolia (3,0 g, 25 mmol) ja lopuksi lisättiin liuos, jossa oli kalium-tert-butoksidia (3,0 g, 26 mmol) kuivassa DMF:ssä (30 ml), 5 pitäen samalla lämpötila alle -20°C. Reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, hapotettiin etikkahapolla (1 ml) ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännöstä hierrettiin vedessä ja eetterissä ja muodostunut sakka eristettiin suodattamalla ja annettiin jakaantua 0,5 M natriumhydroksivesi-10 liuokseen (50 ml) ja dikloorimetaaniin (50 ml). Orgaaninen kerros suodatettiin Celite'n läpi, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja saatiin otsikkoyhdiste, sp. 395eC (yhdiste 17).

Esimerkki 4 15 4,5-dihydro-3-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)-4-okso- imidatsoli[1,5-a]kinoksaliini

Sekoitettua suspensiota, jossa oli 5-tert-butyyli- 4,5-dihydro-3-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli )-4-oksoimidatso-[1,5-a]kinoksaliinia (0,65 g) etanolin (10 ml) ja 4 M 20 kloorivetyhapon (1 ml) seoksessa, kuumennettiin palautus- lämpötilassa 10 minuuttia. Sitten seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja lisättiin vettä (10 ml). Saostunut tuote otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin ja saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiintoaineena, sp. 393°C (yh-25 diste 18).

Esimerkki 5 4,5-dihydro-5-etyyli-3-formyyli-4-oksoimidatso- [1,5-a]kinoksaliini

Sekoitettuun, -70eC:seen jäähdytettyyn liuokseen, 30 jossa oli etyyli-4,5-dihydro-5-etyyli-4-oksoimidatsol- [1,5-a]kinoksaliini-3-karboksylaattia (800 mg, 2,5 mmol) kuivassa THF:ssä, lisättiin tiputtaen di-isobutyylialu-miinihydridin 1 M tolueeniliuosta (4 ml). Sekoitusta -70eC:ssa jatkettiin 40 minuuttia ja sitten lisättiin me-35 tanolia (2 ml). Sitten reaktioseos uutettiin ympäristö- •I : iB.i liiti Ilta 15 97227 lämpötilassa veteen ja CH2Cl2:een. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin, jonka jälkeen jäännöstä käsi-. teltiin etyyliasetaatilla. Tästä käsittelystä saatiin ot- sikkoyhdiste kiteisenä sakkana. Kiteet eristettiin suodat-5 tamalla ja pestiin etyyliasetaatilla, sp. 258 - 260eC (yhdiste 19).

Samalla tavoin valmistettiin 4,5-dihydro-3-for-myyli-5-isobutyyli-4-oksoimidatsoli[1,5-a]kinoksaliini, sp. 238 - 240 eC pelkistämällä etyyli-4,5-dihydro-5-iso-10 butyyli-4-oksoimidatsoli[l,5-a]kinoksaliini-3-karboksy-laatti (yhdiste 20).

Esimerkki 6 4,5-dihydro-5-etyyli-4-oksoimidatso[1,5-a]ki-noksaliinikarbaldoksiimi 15 Seosta, jossa oli 4,5-dihydro-5-etyyli-3-formyy- li-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliinia (1,5 g, 6 mmol) ja NH20H«HCl:ää (1 g, 14 mmol), sekoitettiin metanolissa (30 ml). pH säädettiin arvoon 11 lisäämällä trietyyli-amiinia. Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen reaktio päät-20 tyi ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännöstä käsiteltiin vedellä (50 ml). Näin saatiin otsikkoyhdiste kiteisenä sakkana, joka eristettiin suodattamalla ja pestiin vedellä, sp. 272 - 273 °C (yhdiste 21).

Samalla tavoin valmistettiin 4,5-dihydro-3-(5-iso-25 butyyli-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini-3-karbaldok- siimi, sp. 273 - 278°C (yhdiste 22).

Esimerkki 7 5-etyyli-4,5-dihydro-3-(5-metoksimetyyli-3-isoksat-solyyli)-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini 30 Suspensioon, jossa oli 4, 5-dihydro-5-etyyli-4-okso- imidatso[l,5-a]kinoksaliini-3-karbaldoksiimia (0,5 g, 2 mmol) DMF:ssä (20 ml), lisättiin liuos, jossa oli N-bromi-suksinimidiä (NBS) (0,35 g, 2 mmol) DMF:ssä (10 ml) ja seosta sekoitettiin 1 h huoneenlämpötilassa. Lisättiin 35 propargyylimetyylieetteriä (0,25 ml, 3 mmol) ja trietyyli- 16 97227 amiinia (0,56 ml, 4 mmol) ja sekoitusta jatkettiin yli yön. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännöstä hierrettiin vedessä ja etyyliasetaatissa. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja puhdistettiin kromatografioimalla silika-5 geeli/asetoni-dikloorimetaanilla (1:4) ja saatiin otsik-koyhdiste, sp. 195 - 196 °C (yhdiste 23).

Samalla tavoin annettiin 4,5-dihydro-5-etyyli-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini-3-karbaldoksiimin reagoida NBS:n ja trimetyylisilyyliasetyleeni/trietyyliamiinin 10 kanssa. Muodostunut reaktioseos hydrolysoitiin käsittelemällä natriumhydroksidilla (2 mooliekvivalenttia, 4 M liuos) ja i4 saatiin kromatografisen puhdistuksen jälkeen (Si02/etyyliasetaatti) 5-etyyli-4,5-dihydro-3-(3-isoksatsolyyli)-4-oksoimidatso[l, 5-a]kinoksaliini, sp.

15 246 - 248 eC (yhdiste 24).

Esimerkki 8 4.5- dihydro-5-isobutyyli-3-(5-metyyli-3-isoksatso-lyyli)-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini Liuokseen, jossa oli NBS:ää (0,35 g, 2 mmol) kui- 20 vassa DMF:ssä (5 ml), lisättiin sekoitettu, huoneenlämpö-tilainen suspensio, jossa oli 4,5-dihydro-5-isobutyy-li-4-oksoimidatso[1,5-a]kinoksaliini-3-karbaldoksiimia (0,6 g, 2 mmol) kuivassa DMF:ssä (15 ml). 1,5 tunnin kuluttua lisättiin 2-bromipropeenia (0,26 ml, 3 mmol) ja 25 trietyyliamiinia (1,1 ml, 8 mmol). Viiden vuorokauden ku-luttua lisättiin vettä (n. 50 ml) ja saostunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla. Otsikkoyhdiste eristettiin tästä epäpuhtaasta tuotteesta uuttamalla etyyliasetaatilla (30 ml) ja puhdistamalla uute pylväskromato-30 grafioimalla (Si02/etyyliasetaatti) ja saatiin vaaleita kiteitä, sp. 213 - 215 eC (yhdiste 25).

Esimerkki 9 4.5- dihydro-5-metyyli-3-(3-metyyli-5-isoksatso-lyyli)-4-oksoimidatso[1,5-a]kinoksaliini 35 Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 4,5-dihyd- ro-3- (3-metyyli-5-isoksatsolyyli) -4-oksoimidatso[ 1,5-a] - il ; »ft i IrlK I I t e· 17 97227 kinoksaliinia (150 mg, 0,56 mmol) kuivassa DMF:ssä (10 ml), lisättiin natriumhydridiä (80 % mineraaliöljys-, sä, 24 mg). Kymmenen minuutin kuluttua lisättiin ylimäärä jodimetaania (0,1 ml, 1,6 mmol) ja seosta sekoitettiin 5 2,5 h. Veden (30 ml) lisäämisen jälkeen yhdiste saostui ja eristettiin suodattamalla ja kuivattiin, sp. 302 °C (yhdiste 26).

Käyttäen lähtöaineina 4,5-dihydro-3-(3-metyy-1i-5-isoksatsolyyli)-4-oksoimidatso[1,5-a]kinoksaliinia 10 ja asianmukaisia halogenideja ja liuottimena DMF:ää val mistettiin seuraavat yhdisteet: 4.5- dihydro-5-(3-metoksibentsyyli )-3-( 3-metyyli-5-isoksat-solyyli)-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 222 - 15 224 eC, alkyloimalla 3-metoksibentsyylikloridilla (yhdis te 27).

4.5- dihydro-3-(3-metyyli-5-isoksatsolyyli)-4-okso-5-fena-syyli-imidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 325 °C, alkyloimal- 20 la fenasyylibromidilla (yhdiste 28).

4.5- dihydro-5-(3,3-dimetyyliallyyli)-3-(3-metyyli-5-isoks-atsolyyli)-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 257 -259 °C, alkyloimalla 3,3-dimetyyliallyylibromidilla (yh- 25 diste 29).

Claims

18 97227

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-isoksatsolyyli-4-okso-imidatso[l,5-a]kinoksaliini-5 johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on jossa Q on -ft - -ft R2 r2 joissa R1 on vety, metyyli, syklopropyyli tai metoksimetyy-li, R2 on vety tai metyyli, R3 on vety, suoraketjuinen tai 20 haarautunut Cj-C^-alkyyli, suoraketjuinen tai haarautunut C2-C4-alkenyyli tai bentsyyli- tai fenasyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeenilla tai nietoksilla, ja R4 on vety tai kloori, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on 25 30 jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on CN-CH2-Q (m) jossa Q tarkoittaa samaa kuin edellä, tai Il , Itt.l 1.IU « . · 35 19 97227 b) yhdiste, jonka kaava on f*\JL ϊ αν) 5 jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saa-10 tetaan reagoimaan hydroksyyliamiinin kanssa, jolloin muodostuu yhdisteiden V ja VI seos tai yhdiste V tai yhdiste VI n'oho o n-oh ögV* pCX^Rl · (V) (VI) joissa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) yhdiste, jonka kaava on 25 Ν'°Πθ (V) jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan katalyyttisen määrän kanssa happoa, jol-35 loin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on 20 97227 R2 5 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai d) yhdiste, jonka kaava on ? N‘0H OCX^"’ t4 V jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan katalyyttisen määrän kanssa happoa, jol-15 loin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on R2 * 20 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai e) yhdiste, jonka kaava on R4 V 30 jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan N-bromisukkinimidin ja sitten alkeenin, alkyy-’ nin tai niiden ekvivalentin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on R2 il . iA>i mu liitti i 21 97227 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R2 on vety, tai f) yhdiste, jonka kaava on ©2~° R4 c<ch3>3 jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä ja Q on 10 15 joissa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, dealkyloi-daan, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on oc2“° k4 H jossa Q ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai g) kaavan IX mukainen yhdiste, jossa Q ja R4 tar-25 koittavat samaa kuin edellä, alkyloidaan alkyylihalogeni- dilla, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 30 (t^t" (i) R4 R3‘ jossa 0 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3 on 35 C^-alkyyli. 22 97227

2. Förfarande enligt patentkravet 1, känne-t e c k n a t därav, att man framställer 4,5-dihydro-5-35 (3,3-dimetylallyl) -3- (3-metyl-5-isoxatsolyl) -4-oxoimidazo- [1,5-a]kinoxalin. .it itli. il.lli I I I II 27 97227

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4,5-dihydro-5-(3,3-dimetyyliallyyli )-3-( 3-metyyli-5-isoksatsolyyli )-4-oksoimidatso[1,5-a]kinoksaliini.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 4,5-dihydro-5-(3-me-toksibentsyyli) -3- (3-metyyli-5-isoksatsolyyli) -4-oksoimid-atso[l,5-a]kinoksaliini.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan 5-etyyli-4,5-di-hydro-3-(5-metoksimetyyli-3-isoksatsolyyli)-4-oksoimidat-so[l,5-a]kinoksaliini. <1 1 ' lit'fc f rl M (*·*'·* - · 23 97227 , 1. Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 3-isoxazolyl-4-oxo-imidazo[l,5-a]kinoxalinde-5 rivat med formeln 9?' väri Q är iX> ix väri R1 är väte, metyl, cyklopropyl eller metoximetyl, R2 är väte eller metyl, R3 är väte, rakkedjad eller förgrenad C1-C4-alkyl, rakkedjad eller förgrenad C2_4-alkenyl eller en 20 bensyl- eller fenacylgrupp, som kan vara substituerad med halogen eller metoxi, och R4 är väte eller klor, k ä n -netecknat därav, att a) en förening med formeln

5. OCX V R3 väri R3 och R4 betecknar samma som ovan och Y är en av-30 gäende grupp, omsätts med en förening med formeln CN-CH2-Q (III) väri Q betecknar samma som ovan, eller 35 b) en förening med formeln 24 97227 O O

5 OCX^*1 <IV) R4 R3 10 väri R1, R2, R3 och R4 betecknar samma som ovan, omsätts med hydroxylamin, varvid bildas en blandning av föreningarna V och VI eller föreningen V eller föreningen VI N'0H0 0 N* OH 15 r1 R4 R3 r4 R3 i 20 (V) (VI) väri R1, R2, R3 och R4 betecknar samma som ovan, eller c) en förening med formeln (** r1 <v) R4 R3 30 " väri R1, R2, R3 och R4 betecknar samma som ovan, omsätts med en katalytisk syra, varvid erhälls en förening med formeln I, väri Q är R2 25 97227 väri R1 och R2 betecknar sanuna som ovan, eller d) en förening med formeln > O N-OH 5 (VI) K4 r3 10 väri R1, R2, R3 och R4 betecknar sanuna som ovan, omsätts med en katalytisk mängd syra, varvid erhälls en förening med formeln I, väri Q är IX· väri R1 och R2 betecknar samma som ovan, eller e) en förening med formeln 20 <vii) QQT R R3 . 25 väri R3 och R4 betecknar samma som ovan, omsätts med N- bromsuccinimid och sedan med en alken, alkyn eller en ek-vivalent därav, varvid erhcills en förening med formeln I, väri Q är , ” väri R1 betecknar samma som ovan och R2 är väte, eller f) en förening med formeln 35 26 97227 5 xV* R C<CH3>3 väri R4 betecknar samma som ovan och Q är 10 -tl eiier _/ί> Jt* Γ*1 väri R1 och R2 betecknar samma som ovan, dealkyleras, var-vid erhälls en förening med formeln 15 PCX °

20 R4 H väri Q och R4 betecknar sanuna som ovan, eller g) en förening med formeln IX, väri Q och R4 betecknar samma som ovan, alkyleras med en alkylhalogenid, var-vid erhälls en förening med formeln 25 r—H QCi u'> R4 V 30 väri Q och R betecknar samma som ovan och R är (χ_4-alkyl.

3. Förfarande enligt patentkravet 1, känne-t e c k n a t därav, att man framställer 4,5-dihydro-5-(3-metoxibensyl)-3-(3-metyl-5-isoxatsolyl)-4-oxoimidazo-[1,5-a]kinoxalin. 5

4. Förfarande enligt patentkravet 1, känne- t e c k n a t därav, att man framställer 5-etyl-4,5-di-hydro-3-(5-metoximetyl-3-isoxazolyl)-4-oxoimidazo[l,5-a]-kinoxalin.