HUT63373A

HUT63373A - Process for transforming r(-)-2-(3-benzoylphenyl)-propionic acid into s(+)-isomer

Info

Publication number: HUT63373A
Application number: HU93469A
Authority: HU
Inventors: Claude Bertrand; Elie Fouque; Fur Isidore Le; Jean-Paul Richard
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1990-08-20
Filing date: 1991-08-19
Publication date: 1993-08-30
Also published as: FR2665897A1; FI101880B; FI930751A0; PT98726A; DK0544740T3; NO179001C; NO930546D0; ATE108172T1; ZA916496B; IE64689B1; DE69102767T2; EP0544740A1; AU8445691A; NO179001B; PL297972A1; FI930751A; EP0544740B1; JPH06501683A; CA2089558A1; NO930546L

Description

Eljárás R(-)-2-(3-benzoil-fenil)-propionsav átalakítására S(+)-izomerré

Rhone-Poulenc Rorer S.A., Antony, Franciaország

A bejelentés napja:1991. 08. 19.

Elsőbbsége: 1990. 08. 20. (90/10460) Franciaország

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/FR91/00670

A nemzetközi közzététel száma: WO 92/03404

A találmány a R(-)-2-(3-benzoil-fenil)-propionsav

S(+)-izomerré alakítására vonatkozik, amelyet a ketoprofén racemát hasításakor in situ végzünk egy bázissal, vagy pedig az S(+)-2-(3-benzoil-fenil)-propionsav sójának kristályosítási anyalúg jában végezzük·

63373

56.828/ΒΕ <_ . ·

1993 -02- 1 9

Eljárás R(-)-2-(3-benzoil-fenil)-propionsav átalakítására S( + )-izomerré

Rhone-Poulenc Rorer S.A., Antony, Franciaország

Feltalálók:BERTRAND Claude, Saint-Germain-les-Corbeil,

FOUQUE Elie, Saint-Maur-des-Fossés,

LE FÜR isidore, Thiais,

RICHARD Jean-Paul, Corbeil, Franciaország

A bejelentés napja:1991. 08. 19.

Elsőbbsége: 1990. 08. 20. (90/10460) Franciaország

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/FR91/OO67O

A nemzetközi közzététel száma: WO 92/03404

A találmány tárgya R(-)-2-(3-benzoil-fenil)-propionsav át-alakitása S(+)-izomerré.

A 2-(3-benzoil-fenil)-propionsav (vagy ketoprofén) kettős gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és/vagy lázcsillapító hatással rendelkezik.

A ketoprofén racém alakja a S(+)- és a R(-)-enantiomerek ekvimoláris keveréke.

Állatokban nincsen jelentős különbség a racém ketoprofén és a S(+) izomer [S(+)-ketoprofén] között, emberben azonban a

S(+)-ketoprofén alakja hatásos és az R(-)-izomer nem alakul át S( + )-izomerré.

Különösen előnyös, ha S(+)-ketoprofénnel rendelkezünk, amely gyakorlatilag mentes az R(-)-izomertől.

Az S(+)-ketoprofént a ketoprofén racemátjának hasításával állíthatjuk elő, vagy fizikai-kémiai módszerekkel (királis fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással) vagy optikailag aktív bázissal sót képzünk.

Ezekkel az eljárásokkal S(+)-izomert és R(-)-izomert állíthatunk elő, ez utóbbi önmagában nem hasznosítható. Ezért szükség van olyan eljárásra, amelynek segítségével az R(-)-ketoprofén S(+)-ketoprofénné alakítható át.

Azt találtuk, ami a találmány tárgyát képezi, hogy az R(-)-ketoprofén a racém ketoprofén hasításakor in situ alakítható át hasitó reagenst alkalmazva az átalakításhoz, vagy a hasítás szürletéből indulunk ki, adott esetben eltávolitva a királis bázist, erős bázissal történő kezeléssel. Erős bázisként nátrium-hidroxidot alkalmazhatunk.

A találmány szerinti eljárással, amikor in situ állítjuk elő, királis bázist alkalmazunk hasitó reagensként, mint cinchonidint és oldószerként egy ketont, mint metil-izobutil-ketont, vagy alkoholt, mint etanolt. Oldószerként előnyös metil-izobutil-ketont alkalmazni, hogy magasabb hőmérsékleten dolgozhassunk. A jobb hozam elérése céljából különösen előnyös, hogy ha a kívánt só [az S(+)-ketoprofén cinchonidinnel képzett sóját] kristályosodását az oldat csökkentett nyomáson való betöményitésével idézzük elő.

A ketoprofén 1 móljához általában 1 mól cinchonidint alkalmazunk.

Csökkentett nyomáson való betöményités műveletét általában a forráspont hőmérsékletén végezzük állandó hőmérsékleten, álta-lában 100°C körüli hőmérsékleten a betöményités időtartama alatt. A keletkezett S(+)-ketoprofén sóinak kristályait melegen való szűréssel különítjük el.

Kristályosítástól függetlenül az átalakítást úgy is megvalósíthatjuk, hogy a kristályosítás anyalugjáből indulunk ki, miután a hasítási reagensként alkalmazott királis bázist eltávolítjuk úgy, hogy nem királis bázist, mint nátrium-hidroxidot adunk hozzá.

Anyalúgból való kikristályositási eljárást úgy végezzük, hogy először a ketoprofén racemátot elválasztjuk úgy, hocry egy molekula ketoprofénhez 0,5-1 mól cinchonidint alkalmazunk. Miután a ketoprofén cinchonidinnel képzett sóját [nagyobbrészt S(+)-ke-toprofént] szűréssel elkülönítjük, az anyalúgot erős bázis, mint nátrium-hidroxid vizes oldatával kezeljük, miután a cinchonidin szabaddá vált elkülönítjük akár bázisként, akár só alakjában. A vizes bázisos oldatban ketoprofén marad nátriumsó alakjában [nagyobbrészt R(-)-ketoprofén], a vizes bázisos oldatot általában 100°C fölötti hőmérsékleten, előnyösen 110°C-on hevítjük, az optikai titer fejlődését követjük az idő függvényében, az optikai titert a következő aránnyal fejezzük ki: 100xR/(R+S). Az átalakítást az optikai titer progresszív csökkenése jellemzi.

A következő példák a találmány szerinti eljárás gyakorlati bemutatását szolgálják.

• ·

1. példa

Racemát hasítás - racemizáció

250 ml-es lombikba 26,5 g (0,104 mól) racém ketoprofént, 31 g (0,105 mól) cinchonidint és 120,6 g vagy 151 ml (1,204 möl) me-til-izobutil-ketont viszünk. Az elegyet 100°C-on hevítjük keverés közben, ezt követően betöményitjük csökkentett nyomáson, a nyo-mást úgy szabályozzuk, hogy a forrás hőmérséklete állandó maradjon 100°C hőmérsékleten. 8 óra alatt 97,2 g metil-izobutil-ketont desztillálunk le. Egy éjszakán keresztül 100°C hőmérsékleten ke-resztül keverjük, majd 45 percen át 45°C-on, ezt követően a re-akcióelegyet 100°C hőmérsékletű szűrőn szűrjük. A szürőlepényt 70 ml 20° C hőmérsékletű metil-izobutil-ketonnal mossuk, majd szárítjuk. így 19 g ketoprofénsót kapunk, amelynek optikai titere (S/R+S) 88,3 %.

A hozam 58,6 %.

A ketoprofén mérleg a következő eredményekhez vezetett:

Ketoprofen Optikai titer

Ketoprofen

	(g)	(R/S)	s(+) (g)	R(-) (g)
Izolált termék		8,80 11,7/88,3	7,77	1,03
Anyalúg	8,40	54,7/45,3	3,8	4,6
Mosófolyadék	9,30	50,2/49,8	4,6	4,7

2. példa

Racemizáció nátrium-hidroxiddal

10,4 g (0,041 mól) racém ketoprofént, 6 g (0,020 mól) cinchonidint és 28,9 g vagy 36 ml (0,288 mól) metil-izobutilketont viszünk egy lombikba. Az elegyet 75°C hőmérsékletre hevítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk, amíg minden oldódik, majd gyorsan 70°C hőmérsékletre lehűtjük. A kristályosodást

néhány, S(+)-ketoprofén cinchonidinnal képzett sójának kristályával megindítjuk. Az elegyet 7O°C-ról 1O°C hőmérsékletre lehűtjük, óránként -10°C-szal csökkentjük a hőmérsékletét körülbelül. Az elegyet körülbelül 2O°C hőmérsékleten szűrjük. A szürőlepényt 15 g metil-izobutil-ketonnal mossuk. így 7,3 g sót kapunk, amelynek az összetétele a következő:

- S(+)-ketoprofén cinchonídin sója: 5,9 g (0,011 mól)

- R(-)-ketoprofén cinchonidinnel képzett sója: 1,4 g (0,002 mól).

A hozam 53,6 %.

A szürlet összetétele a következő:

- S(+)-ketoprofén:	2,5	g	(0,010	mól)
- R(-)-ketoprofén:	4,5	g	(0,018	mól)
- cinchonídin:	2,1	g	(0,007	mól) .

A reakcióelegyhez, amelynek tömege 53 g, szobahőmérsékleten 22,1 g (0,055 mól), 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk.

A cinchonídin a szerves fázisban marad, a ketoprofén pedig nátriumsója alakjában a vizes fázisba kerül. A vizes fázist 32 g (40 ml) metil-izobutil-ketonnal extraháljuk és viszszafolyató alkalmazásával hevítjük 24 órán keresztéi 110-115°C hőmérsékleten. Az optikai titer fejlődését határozzuk meg az idő függvényében. Az eredményeket a következő táblázatba gyűjtöttük össze:

Idő Optikai titer ketoprofénban kifejezve (órában) 100xR/(R+S)

0,0	64,8
2,3	59,6
4,6	56,8
21,5	50, 9

• · ·· ·

• ·

3. példa

Racemizáció nátrium-hidroxiddal

300 literes zománcozott reaktorba 175 liter (145,3 kg) cinchonidinnel hasított racém ketoprofén etanolos szürletét visszük, amelynek összetétele a következő:

- ketoprofén cinchonidinnel képzett sója: 23,07 kg (42,04 mól)[a ketoprofén optikai tisztasága (S/S+R) 30 % körüli]

- etanol: 155 liter (122,23 kg).

Az etanolos oldatot csökkentett nyomáson (80 Hgmm, 10,7 kPa) 30°C-on betöményitjük, amig egy sürü masszát nem kapunk, amelyhez 57,7 liter (50 kg) toluolt adunk és 20 liter oldószert még ledesztillunk.

A toluolos oldatot kettősfalú edényben - amelyben vízgőz van - 50°C hőmérsékletre hevítjük, 42 liter desztillált vizet és 18,5 liter 9,8n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. Erőteljesen keverjük, amig a reakciőelegy az 50°C hőmérsékletet ismét eléri. A keverést abbahagyjuk és az alsó vizes fázist elkülönítjük, a szerves fázist In hidrogén-klorid-oldattal mossuk.

A szerves fázist 50°C hőmérsékleten tartjuk, majd 35 liter desztillált vizet és 3,1 liter 9,8n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. 1O percen keresztül erőteljesen keverjük. A vizes fázist leöntjük és a fentiekben elkülönített vizet fáissal egyesítjük.

A szerves fázist 35 liter desztillált vízzel, amely 1,5 li-ter 9,8n hidrogén-klorid-oldatot tartalmaz, majd 30 liter desz-tillált vízzel mossuk. A mosófolyadékot félretesszük.

16,5 liter 10η (21,9 kg, 165 mól) nátrium-hidroxid-oldathoz és 16 liter desztillált vízhez a fenti toluolos oldatot adjuk.

• · · ·· ···· • · 4 4* ···9 · · ····· · 4 ·9 ·· ··4 4 ·

Erőteljesen keverjük, majd 100°C hőmérsékleten hevítjük (a kettősfalú edényben gőz van). A reakcióelegyet 12 órán keresztül hevítjük visszafolyató alkalmazásával.

Lehűtés után a reakcióelegy három fázisból áll:

1) alsó fázis (11,9 kg) tejszerű, amelyet elkülönítünk és félreteszünk,

2) középső fázis enyhén sárgás (39 kg) amely a ketoprofén nátriumsóját tartalmazza,

3) a felső toluolos fázis színtelen.

A középső fázist királis oszloppal ellátott nagynyomású folyadék-kromatográfiás eljárással analizáltuk, az optikai titere (S/S+R) 50 %: teljes racemizáció.

A középső fázist 50°C hőmérsékleten hevítjük és 20 liter toluolt, valamint 13 liter 9,8n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. Erőteljesen keverjük, a vizes fázist leöntjük és 20 liter toluolt adunk hozzá. A toluolos fázisokat egyesítjük, és betöményitjük úgy, hogy 29 liter toluolt ledesztillálunk csökkentett nyomáson (80 Hgmm, 10,7 kPa) 42°C hőmérsékleten.

A betöményitett toluolos oldatot 70°C hőmérsékleten heitjük, és ciklohexánt adunk hozzá úgy, hogy a ciklohexán és a toluol tömegaránya 6:4 legyen, vagy 23 liter ciklohexánt.

60°C-ra lehűtjük és a kristályosodást 50 g racém ketoprofén hozzáadásával megindítjuk.

Az elegyet 15°C hőmérsékletre lehűtjük és szűrjük, majd kétszer 3,5-3,5 liter toluol és 6-6 liter ciklohexán elegyével mossuk.

így szürőlepényt kapunk, amely 9,76 kg száraz ketoprofént tartalmaz, és amelyet a racemát hasítás újabb műveleténél alkalmazhatunk.

• « · ·« ···<

• 4 r · • * » · · «*· · · · ·««·· ·« · » • ·· ·· ««·

A ketoprofén titere, amelyet királis oszloppal ellátott nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással határozunk meg, 1OO%.

* ··· β * » · ♦ 4««

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. R(-)-2-(3-benzoil-fenil)-propionsav átalakítása S( + )-izomerré, azzal jellemezve, hogy az R(-)-ketoprofént bázissal ke-zeljük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az R(-)-ketoprofén átalakítását S(+)-ketoprofénné a ketoprofén race-mát hasításakor in situ végezzük.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az R(-)-ketoprofén S(+)-ketoprofénné való átalakítását az S( + )-ketoprofén sójának kristályosító anyalúgjából végezzük.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy racemát-hasitó reagensként és átalakító reagensként királis bázist alkalmazunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy ki-rális bázisként cinchonidint alkalmazunk.
6. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 1 mól racém ketoprofén átalakításához 1 mól reagenst alkalmazunk.
7. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy oldószerként egy ketont, mint metil-izobutil-ketont vagy egy alkoholt, mint etanolt alkalmazunk.
8. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reagenseket 100°C körüli hőmérsékleten reagáltatjuk.
9. A 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy erős bázist alkalmazunk a hasitóreagens adott esetben való el távolítása után.
10. A 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy erős bázisként nátrium-hidroxidot alkalmazunk.
11. A 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a ketoprofén racemát hasítása után nyert anyalúgot királis bázissal kezeljük szerves oldószerben.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy királis bázisként cinchonidint alkalmazunk.
13. A 11. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy

1 mól ketoprofénhez 0,5 mól királis bázist alkalmazunk.
14. A 11. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy oldószerként ketont, mint metil-izobutil-ketont vagy egy alkoholt, mint etanolt alkalmazunk.
15. A 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az anyalúgban lévő ketoprofénhez képest a bázis mólfeleslegét alkalmazzuk.
16. A 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 100°C fölötti hőmérsékleten, előnyösen 110 és 115°C közötti hőmérsékleten dolgozunk.