PT98726B - Processo de transformacao do acido 2-(3-benzoilfenil)propionico-r(-) no isomeros(+) - Google Patents
Processo de transformacao do acido 2-(3-benzoilfenil)propionico-r(-) no isomeros(+) Download PDFInfo
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Description
NEMÓRIA.....DESCRITIVA presente invento refere-se a um processo de transformação do ácido 2-(3-benzoilfenil)propiónico-R(-) no isómero S( + ).
ácido 2-(3-benzoilfenil)propiónico (ou cetoprofeno) apresenta propriedades anti-inflamatórias, analgésicas e/ou antipiréticas particularmente interessantes.
cetoprofeno, sob a forma racémica, é constituído por uma mistura equimolecular dos enantiómeros S(+) e R(-)«
Enquanto que, nos animais, não existem diferenças significativas entre o cetoprofeno racémico e o isómero S(+) [cetoprofenoS(+)j, rnostrou-se que, no homem, o cetoprofeno-S(+) constitui a forma activa do cetoprofeno e que o isómero R(-) não é convertido no isómero S(+).
É particularmente vantajoso poder dispor do cetoprofeno-S(+) praticamente isento do isómero R(-).
cetoprofeno-S(+) pode ser obtido por desdobramento do cetoprofeno racémico, quer por métodos físico-químicos (cromatografia líquida de alta eficiência com uma fase quiral) quer por foi— mação de um sal com uma base opticamente activa.
Estes processos conduzem à obtenção do isómero 8(+) e do isómero R(-) não tendo, este último, qualquer utilidade própria. Deste modo, é particularmente importante poder dispor de um processo que permita transformar o cetoprofeno-R(-) no cetoprofeno S(+).
Verificou-se agora, e isto constitui o objecto do presente invento, que o cetoprofeno-R(-) pode ser transformado, quer in. situ durante o desdobramento do cetoprofeno racémico utilizando, nomeadamente, o agente de desdobramento como agente de transfoi—
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mação, quer a partir dos filtrados de desdobramento, após ter eliminado, eventualmente, a Pase quiral, por tratamento com uma base forte. Como base forte pode-se utilizar o hidróxido de sódio.
De acordo com a invenção, o processo é realizado in si tu utilizando, como agente de desdobramento, uma base quiral tal como a cinchonidina e como solvente uma cetona, tal como a metilisobutilcetona, ou um álcool, tal como o etanol. É vantajoso utilizar a metilísobutilcetona que permite operar a temperaturas elevadas. Para obter um rendimento melhorado, é particularmente vantajoso provocar a cristalização do sal desejado maioritário (sal de cinchonidina com o cetoprofeno-S(+)) por concentração da solução sob pressão reduzida.
Geralmente, utiliza-se urna mole de cinchonidina por mole de cetoprofeno.
Geralmente, a operação de concentração sob pressão reduzida é regulada de modo a que a temperatura de ebulição seja constante e próxima de 100’C durante toda a duração da concentração. Os cristais do sal de cetoprofeno-S(+) que se formam são separados por filtração a quente.
A transformação pode também ser realizada, independentemente da cristalização, a partir das águas-mães de cristalização após ter eliminado a base quiral utilizada como agente de desdobramento, utilizando uma base aquiral tal como o hidróxido de sódio.
Para a realização do processo a partir das águas-mães de cristalização, efectua-se, em primeiro lugar, o desdobramento do cetoprofeno racémico utilizando de 0,5 a 1 mole de cinchonidina por mole de cetoprofeno. Após separação por filtração do sal de cinchonidina com cetoprofeno (maioritariamente, o cetoprofeno-3(+)), as águas-mães são tratadas com uma solução aquosa de uma base mineral forte, tal como o hidróxido de sódio, após libertação e separação da cinchonidina, quer sob a forma de base
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-4™'ià quer sob a forma de sal. 0 oetoprofeno (maioritariamente, o ceto-· profeno-R(-)), sob a forma de sal de sódio, permanece na solução aquosa básica que é aquecida a uma temperatura, geralmente, superior a 100°C, de preferência, próxima de 110*0, seguindo-se a evolução do título óptico em função do tempo, sendo o título óptico expresso pela relação 100 x R/R+S). A transformação caracteriza-se por uma diminuição progressiva do título óptico.
Os exemplos em prática.
seguintes mostram como a invenção pode ser posta
Ex.Q.mp.lo..„l
Desdobramento - Racemização
Num reactor de 250 cm\ íntroduzem-se 26,5 g de cetoprof eno racémico (0,104 mole), 31 g de cinchonidina (0,105 mole) e 120,6 g (ou 151 cm3) de metilisobutilcetona (.1,204 mole). Aquece-se a mistura, sob agitação, a ΙΟΟ'Ό e depois concentra-se sob pressão reduzida regulando a pressão de modo a que a temperatura de ebulição permaneça constante e igual a ΙΟΟ'Ό. Destilam-se 97,2 g de metilisobutilcetona em 8 horas. Agita-se durante uma noite a 100°C, 45 minutos a 45*0, e, depois, verte-se a mistura reaccíonal sobre um filtro termostatizado a 100*0. Lava-se o bolo de filtração com 70 cm3 de metilisobutilcetona a 20*0 e, depois, seca-se. Obtêm-se assim 19 g do sal de oetoprofeno, cujo título óptico (S/R+S) é de 88,3%.
rendimento é de 58,6%.
balanço do oetoprofeno conduz aos resultados seguintes:
(Segue Tabela)
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5' | Cetoprofeno( Titulo óptico | Cetoprofeno | j (s) | (R/S) f----------f-----------1 | (S(+) (g) l R(-) (g)1
M. MW iHM «W MW «Μ n«H MV «W >HH MMV MW Mt* iVMmV MW MVMV rtW wn* |---------j-----------(
| (Produto ( | |
| |isolado | 1 I | 8,80 |
| ! ( (Aguas-mães ( 1 I | 8,40 |
| ) 1 (Lavagens j | 9,30 |
| | 11,7/88,3 I | | 7,77 I | J 1,03 j I 1 |
| 1 ( 54,7/45,3 | 1 l 3,8 I | 1 1 1 4,6 ( I I |
| 1 ( 50,2/49,8 | 1 1 4,6 | 1 1 1 4,7 | |
Exemplo.....2 - Racemização pelo hidróxido de sódio
Num reactor, introduzem-se 10,4 g de cetoprofeno racémico (0,041 mole), 6 g de cinchonidina (0,020 mole) e 28,9 g (ou 36 cm^) de metilisobutilcetona (0,288 mole). Aquece-se a mistura a 75οϋ, depois, mantém-se a esta temperatura até à dissolução total e, depois, arrefece-se rapidamente até 70’C. Induz-se a cristalização com alguns cristais de sal de cinchonidina do cetoprof eno-S(+)» A pasta obtida é arrefecida, durante 6 horas, de 70 °C até 10à razão de cerca de -10”0 por hora, A pasta é filtrada a uma temperatura próxima de 20’C. Lava-se o bolo de filtração com 15 g de metilisobutilcetona. Obtêm-se assim 7,3 g de um sal cuja composição é a seguinte:
- sal de cinchonidina do cetoprofeno-S(+): 5,9 g (0,011 mole)
- sal de cinchonidina do cetoprofeno-R(-)s 1,4 g (0,002 mole).
rendimento é de 53,6%.
Os filtrados têm a composição seguinte:
- cetoprofeno-S(+) : 2,5 g (0,010 mole)
- cetoprofeno-R(-) : 4,5 g (0,018 mole)
- cinchonidina : 2,1 g (0,007 mole).
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A mistura reaccional, cuja massa é de 53 g, temperatura ambiente, 22,1 g de solução aquosa sódio a 10% (p/p), isto é 0,055 mole.
“óadicidnJwi-se, *ã de hidróxido de
A cinchonidina permanece na fase orgânica enquanto que o cetoprofeno, sob a forma de sal de sódio, permanece na fase aquosa,, Extracta-se a fase aquosa com 32 g (ou 40 cm3) de metilisobutilcetona e, depois, aquece-se ao refluxo durante 24 horas a 1.10- -115 °C. Determina-se a evolução do título óptico em função do tempo. Na tabela seguinte reunem-se os resultados:
[ Tempo (horas) j Título óptico expresso em cetoprofeno)
| 1 1 o,o I | 1 1 I | 100 x R/(R+S) | l —i |
| 64,8 | |||
| 1 l 2,3 | | 1 1 J | 59,6 | |
| 1 l 4,6 I | 1 1 I | 56,8 | |
| I l 21,5 | 1 1 --------J------ | 50,9 | —J |
| Exemplo 3 | - Racemização | pelo hidróxido de sódio |
Num reactor esmaltado de 300 1, introduzem-se 175 litros (145,3 kg) de um filtrado de desdobramento, do cetoprofeno racémico, pela cinchonidina, em etanol, cuja composição é a seguinte:
- sal do cetoprofeno com a cinchonidina : 23,07 kg (42,04 moles) Epureza óptica do cetoprofeno (S/S+R) próxima de 30%]
- etanol : 155 litros (122,23 kg).
A solução etanólica é concentrada sob pressão reduzida (80 mm de mercúrio; 10,7 kPa) a 30°C, até à obtenção de uma massa es~
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,X pessa pois, à qual se adicionam destilam-se ainda 20
57,7 litros (50 kg) de tolueno e, delitros de solvente.
A solução toluénica, aquecida a 50eC por uma mistura de água-vapor no involucro duplo, adicionam-se 42 litros de água destilada e 18,5 litros de ácido clorídrico 9,8N. Agita-se energicamente até que a temperatura da mistura reaccional atinga de novo os 50 0C. Após paragem da agitação e, decantação, separa-se a fase aquosa inferior e lava-se a fase orgânica com ácido clorídrico 1N„
A fase cjrgânica mantida a 50°C, adicionam-se 35 litros de ãgua destilada e 3,5 litros de ácido clorídrico 9,8N. Agíta-se energicamente durante 10 minutos. Após decantação reúne-se a fase aquosa às fases aquosas anteriormente separadas.
Lava-se a fase orgânica com 35 litros de ãgua destilada contendo 1,5 litros de ácido clorídrico 9,8N e, depois, com 30 litros de água destilada. Rejeitam-se as soluções das lavagens.
A uma solução kg; 165 moles) em solução toluénica aquece-se a 100°C mistura reaccional de 16,5 litros de hidróxido de sódio 10N (21,9 .16 litros de água destilada, adiciona-se a anterior. Agita-se vigorosamente e, depois, (vapor vivo no invólucro duplo). Mantém-se a ao refluxo durante 12 horas.
Após arrefecimento e após decantação, a mistursa reaccional é constituída por 3 fases:
1) uma fase inferior (11,9 kg) de aspecto leitoso, que é separada e rejeitada,
2) uma fase média, ligeiramente amarela (39 kg) que contém o sal de sódio do cetoprofeno,
3) uma fase superior toluénica, incolor.
A análise da fase média por HPLC quiral mostra que o título óptico (S/S+R) é de 50% : a racemização é total.
A fase média, aquecida a 50°C, adicionam-se 20 litros de to72 830
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lueno e 13 litros de ácido clorídrico 9,8N„ Agita-se energicamente. Após decantação, a fase aquosa é extractada com 20 litros de tolueno.
Reúnem-se as fases toluénicas e, depois, concentram-se por destilação de 29 litros de tolueno sob pressão reduzida (80 mm de mercúrio; 10„7 kPa) a 42°C,
A solução toluénica concentrada, aquecida a 70*0, adicionase ciclo-hexano de modo a que a relação de ciclo-hexano-tolueno seja de 6-4 (p/p) isto é, 23 litros de ciclo-hexano.
Arrefece-se até 60*C e, depois, induz-se a cristalização pela adição de 50 g de cetoprofeno racémico.
Após arrefecimento até uma temperatura próxima de 15*C, filtra-se a pasta e, depois, lava-se 2 vezes com uma mistura de 3,5 litros de tolueno e 6 litros de ciclo-hexano.
Obtém-se assim um bolo de filtração que representa 9,76 kg de cetoprofeno seco e que é utilizado tal e qual numa nova operação de desdobramento.
título do cetoprofeno, determinado por
HPLC não quíral, de 100%.
Claims (15)
1 ~ Processo de transformação do ácido 2-(3-benzoilfenil)propiónico-R(-) no isómero S(+), caracterizado por se tratar o cetoprofeno-R(-) com uma base»
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a transformação do cetoprofeno-R(-) em cetoprofeno-S(+) se efectuar in situ durante o desdobramento do cetoprofeno racémico»
3 - Processo de acordo com a reivindicação 19 caracterizado por a transformação do cetoproferio-R(-) em cetoprofeno-S(+) se efectuar sobre as águas-mães de cristalização de um sal de cetoprof eno~S(+)»
4 - Processo de acordo com a reivindicação 2„ caracterizado por se utilizar uma base quiral como agente de transformação e como agente de desdobramento»
5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, por a base quiral ser a cinchonidina» caracterizado
6 - Processo de acordo com a reivindicação 29 caracterizado por se utilizar uma mole de agente de transformação por mole de cetoprofeno racémico»
7 - Processo de acordo com a reivindicação 29 caracterizado por se utilizar como solvente uma cetona tal como a metílisobutilcetona ou um álcool tal como o etanol»
8 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se operar a uma temperatura próxima de 100°C_
9 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se utilizar uma base forte após eliminação eventual do agente de desdobramento
10 - Processo de acordo com a reivindicação 3S caracterizado ♦
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-10por a base forte ser o hidróxido de sódio.
11- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por as águas-mães resultarem do desdobramento do cetoprofeno racémico usando uma base quiral operando num solvente orgânico.
12 - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a base quiral ser a cinchonidina.
13 - Processo do por se utilizar no.
de acordo com a reivindicação 11, caracteriza0,5 mole de base quiral por mole de cetoprofe
14 - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se utilizar, como solvente, uma cetona tal como a metilisobutilcetona ou um álcool tal como o etanol.
15 - Processo de acordo com por se utilizar um excesso molar no presente nas águas-mães.
a reivindicação 3, de base em relação caracterizado ao cetoprofe16 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se operar a uma temperatura superior a 100C, de preferência, compreendida entre 110 e 115°C.
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|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19920318 |
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| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19981027 |
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