HUT61299A - Process for producing derivatives comprising condensed nitrogenous heterocyclic ring - Google Patents

Process for producing derivatives comprising condensed nitrogenous heterocyclic ring Download PDF

Info

Publication number
HUT61299A
HUT61299A HU912097A HU209791A HUT61299A HU T61299 A HUT61299 A HU T61299A HU 912097 A HU912097 A HU 912097A HU 209791 A HU209791 A HU 209791A HU T61299 A HUT61299 A HU T61299A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pyridyl
triazolo
pyrazine
cyclohexylmethyl
propyl
Prior art date
Application number
HU912097A
Other languages
English (en)
Other versions
HU912097D0 (en
Inventor
Quirico Branca
Marie-Paule Heitz
Marcel Mueller
Werner Neidhart
Heinz Stadler
Eric Vieira
Wolfgang Wostl
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU912097D0 publication Critical patent/HU912097D0/hu
Publication of HUT61299A publication Critical patent/HUT61299A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Description

Találmányunk új aminosav-származékok előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I)általános képletű aminosav-származékok - mely képletben
A és B közül az egyik nitrogénatomot és a másik -CH- csoportot jelent vagy mindkettő nitrogénatomot képvisel;
X és Y közül az egyik nitrogénatomot és a másik -CH- csoportot jelent vagy mindkettő -CH- csoportot képvisel;
R1 jelentése fenil-, piridil- vagy tienilcsoport;
R2 jelentése alkil- vagy aralkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, alkil-, imidazol-2-il-metil-, imidazol-4-il-metil-, piridil-metil-, pirazol-3-il-metil-, tienil-2-il-metil-, tiazol-4-il-metil-, alkil-tio-metil-, karbamoil-metil-, karbamoil-etil- vagy benzilcsoport;
R4 jelentése ciklohexil-metil-, benzil- vagy izobutilcsoport és
R5 jelentése valamely (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése cikloalkil-, alkil-, alkenil- vagy aralkilcsoport;
m értéke 2 vagy 3 és n értéke 3 vagy 4 optikailag tiszta diasztereomerjei, diasztereomer-keverékei, diasztereomer racemátjai vagy a diasztereomer racemátok keverékei, valamint e vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói előállítására.
Találmányunk tárgya
- az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik;
- e vegyületek felhasználása gyógyászati hatóanyagként;
eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására;
- a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására;
- az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik felhasználása betegségek kezelésére illetve megelőzésére valamint az egészség javítására - különösen magasvérnyomás és szívelégtelenség kezelésére illetve megelőzésére;
- az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik felhasználása magas vérnyomás és szívelégtelenség kezelésére illetve megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A leírásban használt alkilcsoport kifejezésen önmagában vagy kombinációkban - egyenes vagy elágazóláncú telített 1-8 szénatomos - előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó
- szénhidrogéncsoportok értendők (például inetil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szekunder butil-, tercier butil-, pentil-, hexilcsoport stb.). Az alkoxicsoport kifejezés a fenti meghatározásnak megfelelő alkil-éter-csoportokra vonatkozik (például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szekunder butoxi-, tercier butoxicsoport stb). A cikloalkilcsoport kifejezésen telített gyűrűs 3-8 szénatomos - előnyösen 3-6 szénatomot tartalmazó
- szénhidrogéncsoportok értendők (például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport stb). Az alkenilcso4 •♦ *· · ·« ···· ········ · port kifejezés egyenes vagy elágazóláncú, telítetlen, 2-8 szénatomos - előnyösen 2-4 szénatomot tartalmazó - szénhidrogéncsoportokra vonatkozik (például vinil-, allil-, 2-butenil-,
3- butenilcsoport stb). Az alkanoil-oxi-csoport kifejezésen egyenes vagy elágazóláncú 1-8 szénatomos - előnyösen 2-4 szénatomot tartalmazó - alkánsavak oxigénatomon keresztül kapcsolódó savmaradékai értendők (például formil-oxi-, acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi-, valeril-oxi-, izovaleril-oxi-csoport stb). Az aralkilcsoport kifejezés egy vagy több hidrogénatom helyén arilcsoporttal vagy -csoportokkal helyettesített egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoportokra vonatkozik; az itt alkalmazott arilcsoport kifejezés adott esetben alkil-, alkoxi-, alkanoil-oxi-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkilkarbonil-amino-, hidroxil-, halogén-, trifluor-metilvagy nitro-helyettesítőkkel egyszeresen vagy többszörösen helyettesített mono- vagy biciklikus 6-14 szénatomos aromás csoportokra vonatkozik (például fenil-, a- vagy naftil-, indenil-, antril- vagy fenantrilcsoport stb). Az aralkilcsoportok példáiként a benzil-, difenil-metil-, tritil-, avagy β-naftil-metil-, 2-fenil-etil-, 3-fenil-2-propil-, 4-fenil-3-butil-, 2-(a- vagy β-naftil)-etil-, 3-a-naftil-2-propil-,
4- a-naftil-3-butil-csoportok stb. említjük meg; e csoportok aromás része adott esetben a fenti módon egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet.
A gyógyászatilag alkalmas sóik kifejezésen szervetlen és szerves savakkal képezett sók egyaránt értendők, például sósavval, bróm-hidrogénsawal, salétromsavval, kénsavval, ·· ·· · ·· ···· ····«·«» · foszforsavval, citromsawal, hangyasawal, maleinsawal, ecetsavval, borostyánkősavval, borkősavval, metánszulfonsawal, p-toluolszulfonsawal stb. képezett sók. Ezek a sók a technika állásának ismeretében és a sóvá alakítandó vegyület tulajdonságai figyelembevételével a szakember számára jólismert módszerekkel állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább három aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és ezért optikailag tiszta diasztereomerek, diasztereomer-keverékek, diasztereomer racemátok vagy diasztereomer racemátok keverékei alakjában lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek valamennyi fenti formájának előállítására és felhasználására kiterjed. A diasztereomer keverékek, diasztereomer racemátok és a diasztereomer racemátok keverékei szokásos módszerekkel (például oszlopkromatográfia, vékonyrétegkromatográfia, HPLC stb) választhatók szét.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A és B jelentése nitrogénatom. X előnyösen nitrogénatomot és Y - CH- csoportot képvisel. Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Kijelentése piridilcsoport, különösen előnyösen 3-piridil-csoport. R2 előnyösen alkil- vagy fenil-alkil-csoportot, különösen előnyösen propil-, izopropil-, izobutil-, 1-metil-propil- vagy benzilcsoportot képvisel. R3 előnyösen hidrogénatomot, imidazol-2-il-metil-, imidazol-4-il-metil- vagy piridil-metilcsoportot képvisel; különösen előnyös a két utóbbi csoport. R4 jelentése előnyösen ciklohexil-metil-csoport. R5 előnyösen (a) • · ·· · ·· ···· általános képletű csoportot képvisel. R6 jelentése előnyösen cikloalkilcsoport és m értéke előnyösen 2.
Fentiekből kitűnik, hogy különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A, B és X jelentése nitrogénatom, Y jelentése -CH- csoport, R1 jelentése 3-piridil-csoport, R2 jelentése propil-, izopropil-, izobutil-, 1-metil-propil- vagy benzilcsoport; R3 jelentése imidazol-4-il-metil- vagy piridil-3-metil-csoport; R4 jelentése ciklohexil-metil-csoport és R5 jelentése (a) általános képletű csoport; m értéke 2 és R6 jelentése cikloalkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:
(R vagy S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-propil-a,6-bisz(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamid;
(R vagy S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-izopropil-a-(imidazol-4-il-metil)-6(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamid;
(R vagy S)-N-[(IS,2R,3S)-1-ciklohexil-metil)-3-ciklohexil-2,3-dihidroxi-propil]-a-(imidazol-4-il-metil)-8-izobutil-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetát;
(R vagy S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-5
-metil-hexil]-8-propil-6-(piridil)-a-(3-piridil-metil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamid;
(S vagy R)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-
2,3-dihidroxi-propil]-8-[(RS)-1-metil-propil]-a-(3-piridil-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamid; és
N-[(IS,2R,3S)-1-((ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-[(RS)-1-metil-propil]-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-karboxamid.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületek optikailag tiszta diasztereomerjeit, diasztereomer keverékeit, diasztereomer racemátjait vagy diasztereomer racemátok keverékeit és s vegyületek gyógyászatiig alkalmas sóit oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel (mely képletben A, Β, X, Y, R1, r2 és R3 jelentése a fent megadott) vagy aktivált származékával reagáltatunk; és
b) kívánt ese -ben diasztereomer racemátok keverékét a diasztereomer racemátokra vagy optikailag tiszta diasztereomerekre szétválasztjuk; és/vagy
c) kívánt esetben egy diasztereomer keveréket az optikailag tiszta diasztereomerekre szétválasztjuk; és/vagy
d) kívánt esetben egy kapott vegyületet gyógyászatiig alkalmas sóvá alakítunk.
• · ·· « ·· ···· ····«··· ·
A (II) általános képletű vegyületek acilezését önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Acilezőszerként előnyösen akivált savszármazékokat (például észtereket, vegyes észtereket, savhalogenideket, savanhidrideket vagy vegyes savanhidrideket) alkalmazhatunk. A reakciót inért szerves oldószerekben vagy oldószer-elegyekben, kb. 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon hajthatjuk végre. Oldószerként elsősorban aromás szénhidrogének (például benzol, toluol vagy xilol), klórozott szénhidrogének (például metilén-klorid vagy kloroform), éterek (például dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán) stb. jöhetnek tekintetbe. A reakciót a peptidkémiában szokásos reakciókörülmények között végezhetjük el. így például kondenzálószer jelenlétében dolgozhatunk. Kondenzálószerként például HBTU (0-benzotriazolil-N,Ν,Ν',N'-tetrametil-uronium-hexafluorfoszfát), BOP (benzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfóniumhexafluor-foszfát), BOPC [bisz(2-oxo-2-oxazolidinil)-foszfinklorid], HOBT (N-hidroxi-benzotriazol), DBU (1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én), DCC (diciklohexilkarbodiimid), EDC [N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidroklorid], Hünig-bázis (etil-diizopropil-amin) stb. alkalmazható. A reakciót célszerűen inért szerves oldószerben, körülbelül 0 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon dolgozhatunk. Oldószerként előnyösen dimetil-formamidot, metilén-kloridot, acetonitrilt, tetrahidrofuránt stb alkalmazhatunk.
Azok a (II) általános képletű kiindulási anyagok, amelyekben R5 jelentése (a) általános képletű csoport (ahol m értéke • ·· ····· ···· ·· ··· ·· ··
3) , vagy (b) általános képletű csoport, új vegyületek és előállításuk ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. Ezeket a vegyületeket például oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) vagy (V) általános képletű vegyületből (mely képletben B jelentése valamely amino-védőcsoport, előnyösen tercier-butoxi-karbonil- vagy benziloxikarbonil-csoport és R4, R6 és n jelentése a fent megadott) az amino-védőcsoportot és egyidejűleg az O-védőcsoportot lehasítjuk.
Az N-védőcsoport és az O-védőcsoport lehasítását ugyancsak önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A reakciót inért oldószerben vagy oldószer-elegyben, körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten valamely sav (például klór-hidrogénsav, trifluor-ecetsav stb.) segítségével végezhetjük el. Oldószerként előnyösen étereket (például tetrahidrofuránt vagy dioxánt), alkoholokat (például metanolt stb.) vagy klórozott szénhidrogéneket (például metilén-kloridot stb.) alkalmazhatunk. A fenti reakciókörülmények között - mint már említettük az oxazolidingyűrű is egyidejűleg felhasad.
Azok a (II) általános képletű kiindulási anyagok, amelyekben R5 jelentése (a) általános képletű csoport és m értéke 2, ismertek vagy ismert vegyületek készítésével analóg módon állíthatók elő.
A (IV) és (V) általános képletű vegyületek szintén újak és előállításuk ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. Ezeket a vegyületeket a (VI) általános képletű vegyületekből kiindulva, önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az előállítási eljárásokat az I. reakciósémán tüntetjük fel. A képletekben Met
jelentése fématom, például lítium- vagy magnézium-atom és B, R4, R6 és n jelentése a fent megadott. A pontos reakciókörülmények vonatkozásában a megfelelő példarészre hivatkozunk.
Azok a (III) általános képletű kiindulási anyagok, amelyekben A, B és X jelentése nitrogénatom és Y jelentése -CHcsoport, a 0 369 743 számú EP-A szabadalmi bejelentésből ismertek vagy ismert vegyületek készítésével analóg módon állíthatók elő.
A többi (III) általános képletű vegyület új és előállításuk ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. Ezeket a vegyületeket különböző, önmagukban ismert, a 0 369 743. számú EP-A szabadalmi bejelentésben ismertetett módszerekkel részben analóg eljárásokkal a megfelelő pirazinon-, piridazinon- és piridinon-származékokból kiindulva állíthatjuk elő. Ezeket az előállítási eljárásokat és a 0 369 743. számú EPA szabadalmi bejelentésben leírt módszereket a II-IV. reakciósémán tüntetjük fel. A képletekben R jelentése alkilcsoport és A, B, R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott. A II. reakciósémában szereplő (XVI) általános képletű pirazinonok és a III. reakcióséma szerint alkalmazott (XXIV) általános képletű piridazinonok és előállításuk részben a 0 369 743. számú EP-A szabadalmi bejelentésben illetve a Chim. Ther., 6, 109 (1971) közleményben leírt módszerekkel vagy ismert vegyületek előállítására ismert módszerekkel analóg állíthatók elő. A IV. reakciósémában szereplő (XXXII) általános képletű piridinonok új vegyületek, azonban ismert vegyületcsaládhoz tartoznak. Ezek a vegyületek a Tetrahedron Letters 1183 (1974) és Arch. Pharm. 317. 183 (1984) irodalmi helyeken ismertetett módszerekkel analóg módon állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik a renin nevű természetes enzim hatását gátolják. A renin a vesékből a vérbe jut és ott az angiotensiogént az Angiotensin I dekapeptid képződés közben bontja. Utóbbi a tüdőben, vesékben és más szervekben az Angiotensin II oktapeptiddé hasad. Az Angiotensin II a vérnyomást csökkenti, éspedig az artériák összehúzása révén közvetlenül, valamint közvetett módon is azáltal, hogy a nátrium-ionokat visszatartó aldoszteron hormont a mellékvesékből felszabadítja; emiatt az extracelluláris folyadéktérfogat emelkedik. Ez a térfogatemelkedés az Angiotensin II vagy az oktapeptidből hasadással képződő Angiotensin III heptapeptid hatására vezethető vissza. A renin enzimatikus hatását gátló anyagok az Angiotensin I képződését csökkentik és ennek következtében kevesebb Angiotensin II keletkezik. A reningátló vérnyomáscsökkentő hatásának közvetlen oka az aktív peptid-hormon koncentrációjának csökkenése.
A renin-gátlók hatását kísérleti úton az alábbi teszt segítségével igazoljuk:
Tiszta humán-reninnel végzett in vitro teszt
A tesztet Eppendorf-csövecskékben végezzük el. Az inkubációs elegy az alábbi komponensekből áll:
(1) 100 μΐ humán-renin A-pufferben (0,1 M nátrium-foszfát-oldat, pH 7,4; 0,1 % szarvasmarhaszérumalbumint, 0,1 % nátrium-azidot és 1 mM etiléndiamintetraecetsavat tártál- 12 máz), ez 2-3 ng Angiotensin I/ml/óra renin-akivitáshoz elegendő;
(2) 145 μΐ A-puffer;
(3) 30 pl 10 μΜ humán tetradekapepid-renin-szubsztrátum (hTD) mM sósavban;
(4) 15 μΐ dimetil-szulfoxid gátló anyag jelenlétében illetve anélkül;
(5) 10 μΐ 0,03 mólos vizes hidroxi-kinolin-szulfát oldat.
A mintákat 3 órán át 37 °C hőmérsékleten illetve 4 °C-on inkubáljuk; a meghatározásokat három ismétlésben végezzük el. Az Angiotensin I termelését RIA módszerrel (standard radioimmunassay, klinikai meghatározás szilárd fázisú kit) határozzuk meg, kísérleti csövecskénként 2x100 μΐ mintát alkalmazunk. Az alkalmazott anti-testek kereszt-aktivitásai az RIA tesztben az alábbiak:
Angiotensin I 100 %;
Angiontensin II 0,013 %;
hTD (Angiotensin I-Val-Ile-His-Ser-OH): 0,09 %.
Az Angiotensin I termelését a 37 °C hőmérsékleten és 4 °C-on végzett kísérletek különbségéből határozzuk meg.
Az alábbi kontrollokat alkalmazzuk:
(a) hTD-minták inkubálása renin nélkül és gátló anyag nélkül 37 °c-on és 4 °C-on. A fenti két érték különbsége adja az Angiotensin I termelés alapértékét.
(b) hTD minták inkubálása reninnel, azonban gátló anyag nélkül, 37 °C-on és 4 °C-on. A fenti értékek különbsége adja az • 4 ·« · ···**· «·**·«·· · * 4* · 4 4 Λ 4 • 444 44 ··· 44 4 ·
Angiotensin I termelés maximális értékét.
Minden minta esetében a kapott Angiotensin I termelésből az Angiotensin I termelés alapértékét levonjuk. A maximális érték és az alapérték különbsége szolgáltatja a renin által előidézett maximális szubsztrátum hidrolízis értékét (= 100 %).
Az eredményeket IC5Q értékek formájában adjuk meg. Ezen az értéken a gátló anyag azon koncentrációját értjük, amely az enzimaktivitást 50 %-kal gátolja. Az IC5Q értékeket logit-log plot összefüggés alapján, lineáris regressziós görbéből számítjuk ki.
A fenti teszt során kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
I. Táblázat
Teszt-vegyület ICgQ-érték, nmól/liter
A
B
C
D
E F • · * · < · · · ··«« ·· ··· ·· * ·
A = (R vagy S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-propil-a,6-bisz(3-piridil)-striazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamid;
B = (R vagy S)-N-[ (IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-izopropil-a-(imidazol-4-il-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamid;
C = (R vagy S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklohexil-2,3-dihidroxi-propil]-a-(imidazol-4-il-metil)-8-izobutil-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetát;
D = (R vagy S)-N-[(lS,2R,3S)-l-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-5-metil-hexil]-8-propil-6-(3-piridil)-a-(3-piridil-metil)-s-triazol[4,3-a]pirazin-3-acetamid;
E = (S vagy R)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-[(RS)-1-metil-propil]-a-(3-piridil-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamid;
F = N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-[ (RS)-1-metil-propil]-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-karboxamid.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik a gyógyászatban enterálisan (például orálisan, például tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény- és lágyzselatinkapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók], nazálisán (például orrspray) vagy rektálisan (például kúpok) adagolható készítmények alakjában alkalmazhatók. Ezenkívül parenterális (például intramuszkuláris vagy intravénás, például injekciós oldatok) adagolásra szolgáló készítmények is elő15 • 4 4 *«····
4 · * «· « ·-9 • · · · · · 4· ·4·4 ·· ··« «·*· állíthatók.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák oly módon állíthatók elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját inért szervetlen vagy szerves excipiensekkel összekeverjük. A tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák excipiensként például laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. tartalmazhatnak.
A lágyzselatinkapszulák készítésénél excipiensként például növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.
Az oldatok és szirupok excipiensként például vizet, poliolokat, szacharózt, invert cukrot, glükózt stb. tartalmazhatnak.
Az injekciós oldatok készítésénél excipiensként például vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. alkalmazhatunk.
A kúpok excipiensként például természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félfolyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló-, édesítőszereket, viszkozitásnövelő adalékokat, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagokat, aromaanyagokat, az ozmózis-nyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat továbbá gyógyászatilag értékes más anyagokat tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat magasvérnyomás és szívelégtelenség kezelésére illetve megelőzésére alkalmazhatjuk. A dózis tág határokon belül változhat és mindenkor az adott eset körülményeitől függ. Orális adagolás esetén a napi dózis személyenként körülbelül 3 mg és körülbelül 3 g közötti érték, előnyösen körülbelül
10-1000 mg, különösen előnyösen körülbelül 300 mg, előnyösen napi 1-3 részre osztva. Az egyes dózisok azonosak vagy különbözőek lehetnek. Esetenként a fenti értékeknél nagyobb dózisokat is beadhatunk. Gyerekek általában a felnőtt dózisok felét kapják.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. Példa
218 mg (0,56 millimól) racém-8-propil-6-(3-piridil)-a-(3-piridil-metil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsavat, 127 mg (0,56 millimól) (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciklohexil-l-ciklopropil-1,2-butándiolt (0 332 008 számú EP-A szabadalmi bejelentés) és 248 mg (0,56 millimól) benzotriazol-l-il-oxi-trisz-(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluorofoszfátot (BOP) 20 ml metilén-kloridban oldunk. 0,192 ml (1,12 millimól) Hünig-bázist adunk hozzá és a reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután metilén-klorid és telített ammónium-klorid-oldat között megosztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákumban eltávolítjuk.
A nyersterméket (600 mg sárga olaj; a két epimer 1:1 arányú keveréke) kovasavgélen kromatografáljuk és 10:1 arányú ·· ·· · ·· *··· ·······« · metilén-klorid/metanol eleggyel eluálva a két epimerre szétválasztjuk. 33 mg (10 %) polárosabb epimert, azaz (R vagy S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil)-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxipropil]-8-propil-a,6-bisz(3-piridil)-s-triazol[4,3-a]pirazin-3acetamidot [sárga kristályok, MS: 598 (M+H)+], 76 mg (22,7 %) tiszta kevésbé poláros epimert, azaz (S vagy R)-N-[(IS,2R,3S)1-(ciklohexil)-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-propil-α,6-bisz(3-piridil)-s-triazol[4,3-a]pirazin-3-acetamidot [MS: 598 ((M+H)+] és 166 mg (49,6 %) epimer-keveréket, azaz (RS)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil)-metil)-3-ciklopropil-
2,3-dihidroxi-propil]-8-propil-a,6-bisz(3-piridil)-s-triazol^ [4,3-a]pirazin-3-acetamidot [MS: 598 (M+H)+] kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált racém-8-propil-6-(3-piridil)-a-(3-piridil-metil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsavat a következőképpen állítjuk elő:
3,31 g (11,7 millimól) 3-(2-amino-l,1-dietoxi-etil)-piridint [Organic Synthesis 64, 19 (1986)] és 1,17 ml (11,7 millimól) 2-oxo-n-valeriánsavat 150 ml dimetil-formamidban oldunk, majd 2,63 ml (23,4 millimól) N-metil-morfolint és 4,85 g (12,8 millimól) TBTU-t [2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametil-urónium-tetrafluoroborát] adunk hozzá és az oldatot szobahőmérsékleten argon-atmoszférában 14 órán át keverjük. A reakcióelegyet etil-acetát és víz között megosztjuk és a szerves fázis szokásos feldolgozása után nyerstermékként 2,6 g barna olajat kapunk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, futtatószer: 95:5 arányú metilén-klorid/éter elegy. 1,42 g N-[2,2-dietoxi-2-(3-piridil)-etil]-2-oxo-valeramidot kapunk, kitermelés • · · · · · · ···· ···«··· · %, MS: 309 (M+H)+.
500 mg (1,62 millimól) N-[2,2-dietoxi-2-(3-piridil)-etil]-2-oxo-valeramidot 20 ml 2 n sósavval elegyítünk. A reakcióelegyet 22 órán át 30 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert magasvákuumban eltávolítjuk. A maradékot toluollal kétszer kezeljük, amelyet minden alkalommal vákuumban ismét eltávolítunk.
A kívánt terméket drapp kristályok alakjában kapjuk. Kitermelés: 420 mg (95 %) . Metanol-éter elegyből történő átkristályosítás után N-(nikotinoil-metil)-2-oxo-valeramidot kapunk, olvadáspont: 80 - 82 °C.
150 mg (0,55 millimól) N-(nikotinoil-metil)-2-oxo-valeramidot és 1,5 g (19,3 millimól) ammónium-acetátot 10 ml etanolban oldunk és az oldatot 90 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután az elegyet 50 ml jegesvízbe öntjük, 3 x 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist 30 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Nyers kitermelés: 195 mg sárga kristályok. Etil-acetátos átkristályosítás után 3-propil-5-(3-piridil)-2(1H)-pirazin-diont kapunk, olvadáspont: 188-189 °C (bomlás).
430 mg (2 millimól) 3-propil-5-(3-piridil)-2(1H)-pirazindiont 2 ml foszfor-oxi-kloriddal elegyítünk, és az elegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A foszfor-oxi-kloridot vákuumban eltávolítjuk, a maradékot toluollal egyszer bepároljuk, a nyersterméket 20 ml metilén-kloridban oldjuk és 10 ml jegesvízzel mossuk. A vizes fázist 1x10
ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Drapp kristályok alakjában 2-klór-3-propil-5-(3-piridil)-pirazint kapunk. Kitermelés: 468 mg (36 %) . Op: 207-209 °C (metilén-klorid és éter elegyéből).
2,5 ml piridint 2,5 ml (51,4 millimól) hidrazin-hidráttal elegyítünk, 500 mg (1,85 millimól) 2-klór-3-propil-5-(3-piridil)-pirazint adunk hozzá és 90 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, 10 ml vizet adunk hozzá, az elegyet 30 percen át 5 ’C hőmérsékleten hűtjük és a kikristályosodó terméket vákuumszűrőn leszűrjük.
A nyersterméket vákuumban 40 °C hőmérsékleten kálium-hidroxid felett szárítjuk és 1:1 arányú alkohol-víz elegyből átkristályosítjuk. Drapp tűk alakjában 270 mg 2-hidrazino-3-propil-5-(3-piridil)-pirazint kapunk, kitermelés: 63,6 %. Op.: 162-163 ’C.
340 mg (1,35 millimól) dietil-(3-piridil)-malonátot [Arch. Pharm. 308. 663 (1975)], 31 mg (1,35 millimól) 2-hidrazino-3-propil-5-(3-piridil)-pirazint és 2,57 mg (1,35 millimól) p-toluolszulfonsavat 150 ml xilollal elegyítünk és a reakcióelegyet vízelválasztón 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A xilolt ledesztilláljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 10:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. 300 mg racém-8-propil-6-(3-piridil)-a-(3-piridil-metil)-s-triazolo-[4,3-a]pirazin-3-ecetsav-etil-észtert kapunk, kitermelés: 53 %, MS: 416 (M) + .
300 mg (0,72 millimól) racém-8-propil-6-(3-piridil)-a-(3-piridil-metil)-s-triazolo-[4,3-a]pirazin-3-ecetsav-etil-észtert 500 ml etanolban oldunk, 1,44 ml (1,44 millimól) 1 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és az oldatot 2 órán át 50 °C-on melegítjük. Ezután 1,44 ml 1 n sósav hozzáadásával semlegesítjük (pH = 5) és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml víz és 50 ml 10:1 arányú metilén-klorid/metanol elegy között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Sárga amorf por alakjában 300 mg racém-8-propil-6-(3-piridil)-a-(3-piridil-metil)-s-triazolo-[4,3-a]pirazin-3-ecetsavat kapunk, kitermelés 53 %. Rp = 0,1 (5:1 arányú metilén-klorid/metanol e1egyben).
2. Példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
racém-a-(imidazol-4-il-metil)-8-propil-6-(3-piridil)-s-triazolo- [4 , 3-a]pirazin-3-ecetsavés (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciklohexil-l-ciklopropil-1,2-butándiol reakciójával a két epimert, azaz (R vagy S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-a-imidazol-4-il-8-propil-6-(3-piridil) -s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamidot és (S vagy R)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi
-propil]-a-imidazol-4-il-8-propil-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamidot, halványsárga szilárd anyagok, MS: 587 (M+H)+;
8-propil-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav és (IS, 2R,3S)-3-amino-4-ciklohexil-l-ciklopropil-l,2-butándiol reakciójával N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-propil-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamidot, szilárd anyag, MS: 507 (M+H)+;
racém-8-izopropil-6-(3-piridil)-a-(3-piridil-metil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav és (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciklohexil-l-ciklopropil-1,2-butándiol reakciójával (RS)-N-[(IS,2R,3S)-1(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-izopropil-6-(3-piridil)-a-(3-piridil-metil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamidot, 1:1 arányú epimer-keverék, MS: 598 (M+H)+;
racém-8-izopropil-a-(imidazol-l-il-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav és (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciklohexil-l-ciklopropil-1,2-butándiol reakciójával a két epimer (S vagy R)-N-[(IS,2R, 3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-izopropil-a-(imidazol-4-il-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazol-3-acetamidot és (R vagy S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-izopropil-a-(imidazol-4-il-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo-[4,3-a]pirazol-3-acetamidot állítjuk elő, mindkét termék világossárga szilárd anyag, MS: 587 (M+H)+;
racém-8-izobutil-6-(3-piridil)-a-(3-piridil-metil)-s-triazolo[4,3-a]piperazin-3-ecetsav és (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciklohexil-l-ciklopropil-1,2-butándiol reakciójával 3:1 arányú epimer keverék alakjában (RS)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-izobutil-a-(3-piridil-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo[1,3-a]pirazin-3-acetamidot, és a kevéssé poláros tiszta (S vagy R)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil) -3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-izobutil-a-(3-piridil-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo[l,3-a]pirazin-3-acetamid epimert, világossárga szilárd anyagok, MS: 612 (M+H)+;
racém-8-izobutil-a-(imidazol-l-il-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav és (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciklohexil-l-ciklopropil-1,2-butándiol reakciójával a két epimer (S vagy R)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil) -3-ciklohexil-2,3-dihidroxi-propil]-a- (imidazol-4-il-metil) -8-izobutil-6-(3-piridil) -s-triazolo[4 , 3-a]pirazin-3-acetátot és (R vagy S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklohexil-2,3-dihidroxi-propil]-a-(imidazol-4-il-metil)-8-izobutil-6-(3-piridil)-striazolo-[4,3-a]pirazin-3-acetátot, szilárd anyagok, MS: 601 (M+H)+;
8-izobuti1-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav és (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciklohexil-l-ciklopropil-l,2-butándiol reakciójával N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-
2,3-dihidroxi-propil]-8-izobuti1-6-(3-piridil)-s-triazolo23 [4,3-a]pirazin-3-acetamidot, szilárd anyag, MS: 521 (M+H)+;
racém-6-(4-piridil)-a- (3-piridil-metil)-8-propil-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav és (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciklohexil-l-ciklopropil-1,2-butándiol reakciójával 1:1 arányú epimer-keverék alakjában (RS)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propilj-8-propil-6-(4-piridil)-a-(3-piridil) -inetil) -s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamidot, szilárd anyag, MS: 598 (M+H)+;
racém-a-(imidazol-4-il-metil)-8-propil-6-(4-piridil)-s-triazolo-[4,3-a]pirazin-3-ecetsav és (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciklohexil-1-ciklopropil-l,2-butándiol reakciójával (RS)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-a-(imidazol-4-il-metil)-8-propil-6-(4-piridil) -s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamidot, 1:1 arányú epimer keverék, MS: 587 (M+H)+;
8-propil-6-(4-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav és (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciklohexil-l-ciklopropil-l,2-butándiol reakciójával N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-propil-6-(4-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-karboxamidot, világossárga szilárd anyag, MS: 507 (M+H)+;
6-fenil-8-propil-s-triazolo[4,3-b]-piridazin-3-ecetsav és (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciklohexil-l-ciklopropil-l,2-butándiol reakciójával N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-
- 24 -2,3-dihidroxi-propil]-6-fenil-8-propil-s-triazolo[4,3-b]piridazin-3-acetamidot, szilárd anyag, MS: 508 (M+H)+;
racém-6-fenil-8-propil-l-a-(3-piridil-metil)-s-triazolo[4,3-bJpiridazin-3-ecetsav és (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciklohexil-l-ciklopropil-1,2-butándiol reakciójával (RS)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil) -3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-6-fenil-8-propil-α-(3-piridil-metil)-s-triazolo[4,3-b]piridazin-3-karboxamidot, szilárd anyag, MS: 598 (M+H)+;
8-benzil-6-fenil-s-triazolo[4,3-b]piridazin-3-ecetsav és (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciklohexil-l-ciklopropil-l,2-butándiol reakciójával 8-benzil-N-[(1S,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-6-fenil-s-triazolo[4,3-b]piridazin-3-acetamidot, MS: 482 (M-C4H7O)4·;
(RS)-8-benzil-6-fenil-a-(3-piridil-metil)-s-triazolo[4,3-b]piridazin-3-ecetsav és (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciklohexil-l-ciklopropil-1,2-butándiol reakciójával (RS)-8-benzil-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-6-fenil-a-triazolo[4,3-b]piridazin-3-acetamidot, MS: 645 (M+H)+;
racém-8-propil-6-(3-piridil)-a-(3-piridil-metil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav és (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciklohexil-6-metil-3,4-heptándiol [J. Med. Chem. 31, (12), 2277 (1988)] reakciójával a két epimer (S vagy R)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil) -2,3-dihidroxi-5-metil-hexil]-8-propil-6-(3• · · » ····
-piridil) -a-(3-piridil-metil) -s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamidot és (R vagy S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-5-metil-hexil]-8-propil-6-(3-piridil)-a-(3-piridil-metil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamidot,MS: 614 (M+H)+;
racém-8-propil-6-(3-piridil) -a-(3-piridil-inetil) -s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav és (IS,2R,3S)-3-amino-l-ciklopropil-4-fenil-1,2-butándiol reakciójával 1:1 arányú epimer-keverék alakjában (RS)-N-[[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-propil-a-(3-piridil-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamidot, MS: 592 (M+H)+;
racém-8-benzil-6-(3-piridil)-a-(3-piridil-metil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav és (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciklohexil-l-ciklopropil-1,2-butándiol reakciójával 1:1 arányú epimer-keverék alakjában (RS)-8-benzil-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-6-(3-piridil)-a-(3piridil-metil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamidot, MS: 646 (M+H)+;
racém-8-benzil-a-(imidazol-4-il-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav és (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciklohexil-1-ciklopropil-l,2-butándiol reakciójával 1:1 arányú epimer keverék alakjában (RS)-8-benzil-N-[(IS,2R,3S)-1-ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-a-(imidazol-4-il26
-inetil) -6- (3-piridil) -s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamidot, MS: 635 (M+H);
8-benzil-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav és (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciklohexil-l-ciklopropil-l,2-butándiol reakciójával 8-benzil-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamidot, szilárd anyag, MS: 555 (M+H)+;
racém-8-propil-6-(3-piridil)-a-(3-piridil-metil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav és (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciklohexil-5-metil-3,4-hexándiol (0 332 008 számú EP-A szabadalmi bejelentés) reakciójával a két epimer (R vagy S)-N-[(IS,3R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-4-metil-pentil]-8-oxo-propil-6-(3-piridil)-a-(3-piridil-metil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamidot és (S vagy R)-N-[(IS,3R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-4-meti1-pentil]-8-oxo-propi1-6-(3-piridil)-a-(3-piridil-metil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamidot, MS: 600 (M+H)+;
racém-a-(imidazol-4-il-metil)-8-propil-6-(3-piridil)-s-triazolo-[4,3-a]pirazin-3-ecetsav és (IS,3R,3S)-3-amino-l-ciklopropil-4-fenil-l,2-butándiol reakciójával 2:1 arányú epimerkeverék alakjában (RS)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-a-(imidazol-4-il-metil)-8-propil-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamidot, szilárd anyag, MS: 580 (M)+;
• 4 ·« 4 ······ ♦ · · * »4 « ·· * · · ·«·«· ··«· «· «·· ·4·« racém-α-(imidazol-4-il-metil)-8-propil-6-(3-piridil) -s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav és (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciklohexil-6-metil-3,4-heptán-diol reakciójával a két epimer (R vagy S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-4-metil-hexil]-a-(imidazol-4-il-metil)-8-propil-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]-pirazin-3-acetamidot és (S vagy R)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-4-metil-hexil]-a-(imidazol-4-il-metil)-8-propil-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamidot, MS: mindkét esetben 603 (M+H)+;
racém-a-(imidazol-4-il-metil)-8-propil-6-(3-piridil) -s-triazolo-[4,3-a]pirazin-3-ecetsav és (2S,3R,4S)-2-amino-l-ciklohexil-5-metil-3,4-hexándiol reakciójával a két epimer (R vagy S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-4-metil-pentil]-a-(imidazol-4-il-metil)-8-propil-6-(3-piridil)-s-triazolo-[4,3-a]pirazin-3-acetamidot és (S vagy R)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-4-metil-pentil]-a-(imidazol-4-il-metil)-8-propil-6-(3-piridil)-s-triazolo [4,3-a]pirazin-3-acetamidot, MS: mindkét esetben 589 (M+H)+;
racém-8-propil-a-(3-piridil-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-b]piridazin-3-ecetsav és (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciklohexil-1-ciklopropil-l,2-butándiol reakciójával (RS)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-propil-α-(3-piridil-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-b]piridazin-3-acetamidot, 1:1 arányú epimer-keverék, MS: 598 (M+H)+;
• · ····*··· · • · * · * · ·
-28racém-8-propil-a-(3-piridil-metil)-6-(2-tienil)-s-triazolo[ 4,3-b]piridazin-3-ecetsav és (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciklohexil-1-ciklopropil-l,2-butándiol reakciójával a két epimer (S vagy R) -N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-propil-a-3-piridil-metil)-6-(2-tienil)-s-triazolo-[4,3-b]piridazin-3-acetamidot és (R vagy S)-N-[ (IS, 2R, 3S) -1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-propil-a-(3-piridil-metil)-6-(2-tienil)-s-triazolo[4,3-b]piridazin-3-acetamidot, szilárd anyagok, MS: mindkét esetben 603 (M+H)+;
8-propil-6-(2-tienil)-s-triazolo[4,3-b]piridazin-3-ecetsav és (IS, 2R,3S)-3-amino-4-ciklohexil-l-ciklopropil-l,2-butándiol reakciójával N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-propil-6-(2-tienil)-s-triazolo[4,3-b] piridazin-3-acetamidot, szilárd anyag, MS: 511 (M)+;
racém-8-propil-6-(3-piridil)-a-(3-piridil-metil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav és (ÍR vagy S,2R vagy S)-1-[(1R, 2S)-l-amino-3-ciklohexil-l-hidroxi-propil]-1,2-ciklohexándiol reakciójával a két epimer (R vagy S)-N-[(IS,2R)-l-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-[(ÍR vagy S,2R vagy S)-1,2-dihidroxi-fenil]-etil]-8-propil-a-(3-piridil-metil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamidot és (S vagy R)-N-[(IS,2R)-1-(ciklohexil-metil)-2-hidroxi-2-[(ÍR vagy S,2R vagy S)-1,2-dihidroxifenil]-etil]-8-propil-a-(3-piridil-metil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamidot, szilárd anyagok, MS: mindkét esetben 642 ·· · ·· ···· • · · · · ·
- 29 (Μ+Η)+;
(RS)-8-[(RS)-1-metil-propil]-α-(3-piridil-metil) -6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav és (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciklohexil-l-ciklopropil-1,2-butándiol reakciójával a két epimer-keverék (S vagy R)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-[(RS)-1-metil-propil]-a-(3-piridil-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamidot és (RS)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-[(RS)-1-metil-propil]-a-(3-piridil-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamidot, világossárga szilárd anyagok, MS: mindkét esetben 612 (M+H)+;
racém-8-(1-metil-propil)-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav és (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciklohexil-l-(ciklopropil-1,2-butándiol reakciójával N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-[(RS)-1-metil-propil]-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-karboxamidot, szilárd anyag, MS: 520 (M)+;
racém-α-(imidazol-4-il-metil)-8-[(RS)-1-metil-propil]-6-(piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav és (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciklohexil-l-ciklopropil-l,2-butándiol reakciójával a két 1:1 arányú epimer-keverék (S vagy R)-8-[(RS)-1-metil-propil]-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-a-(imidazol-4-il-metil)-6-(3-piridil) -s-triazolo30 ···· ·· ··· ·· ·· [4,3-a]pirazin-3-acetamidot és (R vagy S)-8-[(RS)-l-metil-propil]-N-[(1S,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-a-(imidazol-4-il-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamidot, világossárga szilárd anyagok, MS: 601 (M+H)+;
racém-a-metil-8-propi1-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav és (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciklohexil-l-ciklopropil-1,2-butándiol reakciójával(RS)-N-[(IS,2R,3S) -1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-a-metil-8-propil-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamidot, 1:1 arányú epimer keverék. MS: 521 (M+H)+; és racém-a-metil-8-[(RS)-1-metil-propil]-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav és (IS,2R,3S)-3-amino-4-ciklohexil-1-ciklopropil-l,2-butándiol reakciójával (RS)-8-[(RS)-1-metil-propil]-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-a-metil-6-(3-piridil)-s-triazolo-[4,3-a]pirazin-3-acetamidot,diasztereomer-keverék, MS: 535(M+H)+ állítunk elő.
A kiindulási anyagként felhasznált savakat és aminodiolokat a következőképpen állítjuk elő:
Racém-a-(imidazol-4-il-metil)-8-propil-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-hid31 razino-3-propil-5-(3-piridil)-pirazin és dietil-(imidazol-4-il-metil)-malonát [J. Chem. Soc. 99, 1390 (1911)] kondenzációjával etil-racém-a-(imidazol-4-il-metil) -8-propil-6-(3-piridil)-s-triazolo [4,3-a]pirazin-3-acetátot állítunk elő [MS: 405 (M)+], amelyet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon elszappanosítással a kívánt cím szerinti savvá alakítunk.
8-propil-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2hidrazino-3-propil-5-(3-piridil)-pirazin és malonsav-dietil-észter toluolban (xilol helyett) végrehajtott kondenzációjával etil-8-propil-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetátot [MS: 325 (M)+] állítunk elő, amelyet lúgos elszappanosítással a kívánt cím szerinti savvá alakítunk, MS: 269 (M-C2H4)4·.
Racém-8-izopropil-6-(3-piridil)-a-(3-piridil-metil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-(2-amino-1,1-dietoxi-etil)-piridin és 3-metil-2-oxo-butánsav kondenzációjával N-[2,2-dietoxi-2-(3-piridil)-etil]-3,3-dimetil-2-oxo-butiramidot állítunk elő. A kapott terméket savas hidrolízissel 3-metil-N-(nikotinoil-metil)-2-oxo-butiramiddá alakítjuk, majd gyűrűzárással sárga kristályos szilárd anyag alakjában 3-izopropil-5-(3-piridil)-2(1H)-pirazinont nyerünk, op.: 200-202 °C (etil-acetátból) . A kapott terméket az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-klór-3-izopropil-5-(3-piridil)-pirazinná alakítjuk.
Hidrazinolis után drapp kristályok alakjában 2-hidrazino-3-izopropil-5-(3-piridil)-pirazint (op.: 164-165 °C, etanol-víz elegyből) kapunk, majd ezt a terméket dietil-(3-piridil)malonáttal kondenzáljuk. Világossárga szilárd anyag alakjában etil-racém-8-izopropil-6-(3-piridil) -a-(3-piridil-metil)-striazolo[4,3-a]pirazin-3-acetátot kapunk, [MS: 416 (M)+], amelyet lúgos elszappanosítással a kívánt cím szerinti savvá alakítunk.
Racém-8-izopropil-a-(imidazol-4-il-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-hidrazino-3-izopropil-5-(3-piridil)-pirazint dietil-(imidazol-4-il-metil)-malonáttal kondenzálunk. A kapott etil-racém-8-izopropil-α-(imidazol-4-il-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetátot [MS: 405 (M)+] lúgos elszappanosítással a kívánt cím szerinti savvá alakítjuk.
Racém-8-izobutil-a-(3-piridil-metil)-6-(3-piridil)-striazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-(2-amino-1,1-dietoxi-etil)-piridin és 4-metil-2-oxo-pentánsav kondenzációjával színtelen amorf szilárd anyag alakjában N-[2,2-dietoxi-2-(3-piridil)-etil]-4-metil-2-oxo-valeramidot állítunk elő. Ezt a vegyületet savas hidrolízissel 4-metil-N-(nikotinoil-metil)-2-oxo-valeramiddá alakítjuk, majd gyürűzárással kristályos szilárd anyag alakjában 3-izobutil-5-(3-piridil)33 ·· · · 4 ·· ···· ·· 4 4 4 4 · 4
2(1Η)-pirazinont nyerünk. Op. : 195-196 °C (etil-cetátból). A kapott terméket az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-klór-3-izobutil-5-(3-piridil)-pirazinná alakítjuk.
A fenti kloridot hidrazinolízisnek vetjük alá és drapp kristályok alakjában 2-hidrazino-3-izobutil-5-(3-piridil)-pirazint nyerünk. Olvadáspont: 154-155 °C (etanol-víz elegyből). A kapott terméket dietil-(3-piridil)-malonáttal kondenzálva etilracém-8-izobutil-a-(3-piridil-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetátot kapunk [MS: 430 (M)+], amelyet bázikus elszappanosítással a kívánt cím szerinti savvá alakítunk.
Racém-α-(imidazol-4-il-metil)-8-izobutil-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-hidrazino-3-izobutil-5-(3-piridil)-pirazint dietil-(imidazol-4-il-metil)-malonáttal kondenzálunk, majd a kapott etil-racém-a-(imidazol-4-il-metil)-8-izobutil-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3a]pirazin-3-acetátot [MS: 419 (M)+) bázikus elszappanosítással a kívánt cím szerinti savvá alakítjuk.
8-izobutil-6-(3-piridil)-s-triazol[4,3-a]pirazin-3-ecetsav
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-hidrazino-3-izobutil-5-(3-piridil)-pirazint dietil-malonáttal kondenzálunk, majd a kapott etil-8-izobutil-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetátot [MS: 339 (M)+] elszappanosítással a kívánt cím szerinti savvá alakítjuk. MS: 267 (M-C02)+.
·· ·· · «· ···· ········ ·
Racém-8-benzil-6-(3-piridil)-α-(3-piridil-metil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-(2-amino-1,1-dietoxi-etil)-piridint fenil-piroszőlősawal kondenzálunk. Amorf sárga szilárd anyag alakjában N-[2,2-dietoxi-2-(3-piridil)-etil]-3-fenil-piruvamidot kapunk, amelyet előbb savas hidrolízissel 3-fenil-N-[[(3-piridil)-karbonil]-metil]-piruvamiddá alakítunk, majd gyűrűzárás után szilárd anyag alakjában 3-benzil-5-(3-piridil)-2(1H)-pirazinont kapunk. Op. : 188-190 °C (etil-acetátból).
A kapott terméket klórozással 2-benzil-3-klór-6-(3-piridil) -pirazinná alakítjuk, majd hidrazinolízis után drapp kristályos szilárd anyag alakjában 2-benzil-3-hidrazino-6-(3-piridil)-pirazint kapunk. Op.: 183-184 °C (metanol/víz elegyből).
A kapott terméket dietil-(3-piridil)-malonáttal kondenzáljuk, majd a kapott etil-racém-8-benzil-6-(3-piridil)-a-(3-piridil-metil)-s-triazolo-[4,3-a]pirazin-3-acetátot [MS: 464 (M)+] lúgos elszappanosítással a kívánt cím szerinti savvá alakítjuk.
Racém-8-benzil-ot- (imidazol-4-il-metil) -6- (3-piridil) -s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-benzil-3-hidrazino-6-(3-piridil)-pirazin és dietil-(imidazol-4-il-metil)-malonát kondenzációjával etil-racém-8-benzil-a-(imidazol-4-il-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetátot állítunk elő [MS: 453 (M)+], amelyet lúgos elszappanosítással a kívánt cím szerinti savvá alakítunk.
• · • ·
8-benzil-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-benzil-hidrazino-6-(3-piridil)-pirazint dietil-malonáttal kondenzálunk, majd a kapott etil-8-benzil-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetátot lúgos elszappanosítással a kívánt cím szerinti savvá alakítjuk. MS: 301 (M-CC>2)+·
Racém-6-(4-piridil)-a-(3-piridil)-8-propil-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 4—(2— -amino-1,1-dietoxi-etil)-piridint [Org. Synthesis 64, 19 (1986)] 2-oxo-pentánsawal kondenzálunk. Fehér szilárd anyag alakjában N-[2,2-dietoxi-2-(4-piridil)-etil]-2-oxo-valeramidot kapunk, melynek olvadáspontja 95-96 °C. Savas hidrolízis után N-(izonikotinoil-metil)-2-oxo-valeramidot nyerünk, amelyet gyűrűzárással 3-propil-5-(4-piridil)-2-pirazinonná alakítunk. A kapott sárga kristályok 237-238 ’C-on olvadnak (bomlás).
A kapott terméket klórozzuk, majd a nyert 2-klór-3-propil-5-(4-piridil)-pirazint hidrazinolízissel 2-hidrazino-3-propil-5-(4-piridil)-pirazinná alakítjuk. A kapott vörös kristályos szilárd anyag 216-217 °C hőmérsékleten olvad (etanol—víz elegyből).
A kapott terméket az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon dietil-(3-piridil)-malonáttal kondenzáljuk, majd a nyert etil-racém-6-(4-piridil)-a-(3-piridil)-8-propil-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetátot [MS: 416 (M)+] lúgos elszappanosítással a kívánt cím szerinti savvá alakítjuk.
Racém-α-(imidazol-4-il-metil)-8-propil-6-(4-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-hidrazino-3-propil-5-(4-piridil)-pirazint dietil-(imidazol-4-il-metil)-malonáttal kondenzálunk, majd a kapott etil-racém-a-(imidazol-4-il-metil)-8-propil-6-(4-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetátot lúgos elszappanosítással a kívánt cím szerinti savvá alakítjuk.
8-propil-6-(4-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-hidrazino-3-propil-5-(4-piridil)-pirazint dietil-malonáttal kondenzálunk, majd a kapott etil-8-propil-6-(4-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetátot [MS: 325 (M)+] lúgos elszappanosítással a kívánt cím szerinti savvá alakítjuk.
6-fenil-8-propil-s-triazolo[4,3-b]piridazin-3-ecetsav
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 6-fenil-4-propil-3(2H)-piridazinont [Chim. Ther. 6, 109 (1971)] klórozunk, majd a kapott 3-klór-6-fenil-4-propil-piridazint [MS: 232 (M)+] hidrazinolízissel 3-hidrazino-6-fenil-4-propil-piridazinná [MS: 228 (M)+] alakítjuk. A kapott terméket dietil-malonáttal gyűrűkondenzáljuk, majd az ily módon nyert etil-6-fenil-8-propil-s-triazolo[4,3-b]piridazin-3-acetátot [MS: 324 (M)+] lúgos elszappanosítással a kívánt cím szerinti savvá alakítjuk. Szilárd anyagot kapunk, MS: 252 (M-CC>2)+.
•· ♦· · ·· ·♦·· • 9 * V ·· * 9 ·
Racém-6-fenil-8-propil-a-(3-piridil-metil) -s-triazolo[4,3-b]piridazin-3-ecetsav
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-hidrazino-6-fenil-4-propil-piridazint dietil-(3-piridil)-malonáttal kondenzálunk, majd a kapott etil-racém-6-fenil-8-propil-a-(3-piridil-metil)-s-triazolo[4,3-b]piridazin-3-acetátot lúgos elszappanosítással a kívánt cím szerinti savvá alakítjuk. MS: 398 (M+H)+.
8-benzil-6-fenil-s-triazolo[4,3-b]piridazin-3-ecetsav
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 4-benzil-3-hidrazino-6-fenil-piridazint [Indián J. Chem. 15B, 352 (1977)] dietil-malonáttal gyűrűkondenzálunk, majd a kapott etil-8-benzil-6-fenil-s-triazolo[4,3-b]piridazin-3-acetátot [MS: 372 (M)+] lúgos elszappanosítással a kívánt cím szerinti savvá alakítjuk. MS: 316 (M-CO)+.
(RS)-8-benzil-6-fenil-a-(3-piridil-metil)-s-triazolo[4,3-b]piridazin-3-ecetsav
A fenti eljárásokkal analóg módon 4-benzil-3-hidrazino-6-fenil-piridazint dietil-(3-piridil)-malonáttal gyűrűkondenzálunk, majd a kapott etil-racém-8-benzil-6-fenil-a-(3-piridil-metil)-s-triazolo-[4,3-b]piridazin-3-acetátot lúgos elszappanosítással a kívánt cím szerinti savvá alakítjuk. MS: 436 (M+H)+.
·· 4 ·· ···· ««····«· ·
-8-[(RS)-1-metil-propil]-a-(3-piridil-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetátot [MS: 430 (M)+] lúgos elszappanosítással a kívánt cím szerinti savvá alakítjuk.
Racém-a-(imidazol-4-il-metil)-8-[(RS)-1-metil-propil]-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon racém-2-hidrazino-3-(1-metil-propil)-5-(3-piridil)-pirazint dietil-(imidazol-4-il-metil)-malonáttal kondenzálunk, majd a kapott etil-(RS-8-(RS)-1-metil-propil]-a-(imidazol-4-il-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetátot [MS: 419 (M)+] lúgos elszappanosítással a kívánt cím szerinti savvá alakítjuk.
8-propil-6-(2-tienil)-s-triazolo[4,3-b]piridazin-3-ecetsav
11,6 g (100 millimól) 2-oxo-n-valeriánsav és 12,6 g (100 millimól) 2-acetil-tiofén 75 ml etanollal képzett szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten 11,2 g (200 millimól) kálium-hidroxid 75 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük és a szuszpenziót 48 órán át 0 °C-on tartjuk. Az etanol eltávolítása után az elegyet 25 %-os savval megsavanyítjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 5:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Éteres kristályosítás után színtelen por alakjában 10,0 g racém-a-hidroxi-a-propil->z-oxo-2-tiofén-vajsavat kapunk, kitermelés: 43 %, op.: 128-131 °C, MS: 197 (M-COOH)+.
g racém-a-hidroxi-a-propil-^-oxo-2-tiofén-vajsav és 25 • · » ·»·*· ···· ·· ··* «9
Racém-8-(1-metil-propil)-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-(2-amino-1,1-dietoxi-etil)-piridint 3-metil-2-oxo-pentánsawal kondenzálunk. Amorf szilárd anyag alakjában racém-N-[2,2-dietoxi-2-(3-piridil)-etil]-3-metil-2-oxo-valeramidot kapunk, amelyet savas hidrolízissel racém-3-metil-2-oxo-N-[(3-piridilkarbonil)-metil]-valeramid-hidrokloriddá alakítunk; a kapott drapp kristályos szilárd anyag 158-159 °C hőmérsékleten olvad. Gyűrűzárás után sárga szilárd anyag alakjában racém-3-(1-metilpropil) -5-(3-piridil)-2(1H)-pirazinont nyerünk, op.: 146-148 ’C (acetonitrilből). A kapott terméket az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon racém-2-klór-3-(1-metil-propil)-5-(3-piridil)-pirazinná alakítjuk, majd a kapott terméket hidrazinolízisnek vetjük alá. Drapp kristályok alakjában racém-2-hidrazino-3-(1-metil-propil)-5-(3-piridil)-pirazint kapunk, melynek olvadáspontja 166-167 °C (etanol—víz elegyből). Ezt a vegyületet malonsav-dietil-észterrel kondenzáljuk, majd a kapott etil-racém-8-(1-metil-propil)-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetátot [MS: 335 (M)+] elszappanosítással a kívánt cím szerinti savvá alakítjuk, MS: 267 (M-CC>2) + .
(RS)-8-[(RS)-1-metil-propil]-a-(3-piridil-metil)-6-(3piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon racém-2-hidrazino-3-(1-metil-propil)-5-(3-piridil)-pirazint dietil-(3-piridil)-malonáttal kondenzálunk, majd a kapott etil-(RS)40 ml hidrazin-hidrát 250 ml etanollal képezett oldatát 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk.
Az oldatot körülbelül 40 ml-re bepároljuk és a kiváló kristályokat leszűrjük. Színtelen por alakjában 5,1 g 4-propil-6-(2-tienil)-3(2H)-piridazinont kapunk, kitermelés: 56 %, Op.: 171-174 °C, MS: 220 (M)+.
A kapott terméket klórozásai 3-klór-4-propil-6-(2-tienil)-piridazinná alakítjuk [MS: 238 (M)+], majd ezt a vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon hidrazinolízisnek vetjük alá. A kapott 3-hidrazino-4-propil-6-(2-tienil)-piridazin 129-132 ’C-on olvad.
A kapott terméket malonsav-dietil-észterrel gyűrűkondenzáljuk. Az ily módon nyert 8-propil-6-(2-tienil)-s-triazolo[4,3-b]piridazin-3-ecetsav-etil-észtert lúgos elszappanosítással a kívánt 8-propil-6-(2-tienil)-s-triazolo[4,3-b]piridazin-3-ecetsawá alakítjuk. MS: 258 [M-CO2] + ·
Racém-8-propil-a-(3-piridil-metil)-6-(2-tienil)-s-triazolo[4,3-b]piridazin-3-ecetsav
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon a fent leírt 3-hidrazino-4-propil-6-(2-tienil)-piridazint dietil-(3-piridil)-malonáttal kondenzáljuk, majd a kapott racém-8-propil-α- (3-piridil-inetil) -6- (2-tienil) -s-triazolo- [4,3-b]piridazin-ecetsav-etil-észtert lúgos elszappanosítással a kívánt cím szerinti savvá alakítjuk. MS: 349 (M-CO2)4·.
Racém-8-propil-a-(3-piridil-metil)-6- (3-piridil)-s-triazolo[4,3-b]piridazín-3-ecetsav
A fentiekben leírt eljárással analóg módon 2-oxo-n-valeriánsav és 3-acetil-piridin aldol-kondenzációjával ^oxo-a-[(E)-propilidén]-3-piridin-vajsavat állítunk elő, MS: 219 (M+H)+. Ezt a vegyületet hidrazinnal végzett gyűrúzárással 4-propil-6-(3-piridil)-3(2H)-piridazinonná alakítjuk, MS: 215 (M) + . A kapott terméket klórozással 3-klór-4-propil-6-(3-piridil)-piridazinná alakítjuk, MS: 233 (M)+, majd hidrazinolízissel 3-hidrazino-4-propil-6-(3-piridil)-piridazint készítünk, MS: 229 (M)+. A kapott terméket dietil-(3-piridil)-malonáttal kondenzáljuk, majd a kapott racém-8-propil-a-(3-piridil-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-b]piridazin-3-ecetsav-etil-észtert lúgos elszappanosítással a kívánt cím szerinti savvá alakítjuk, MS: 388 (M)+.
Racém-a-metil-8-propil-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-ecetsav
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-hidrazino-3-propil-5-(3-piridil)-pirazint dietil-metil-malonáttal kondenzálunk, majd a kapott etil-racém-a-metil-8-propil-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetátot [MS: 339 (M)+] az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon elszappanosítással a kívánt cím szerinti savvá alakítjuk. Ezt a vegyületet a következő lépésnél közvetlenül használjuk fel.
• · ·· · ·· ···· • ······· ·
Racém-a-metil-8-[(RS)-1-metil-propil]-6-(3-piridil)-s-triazolo[4/3-a]pirazin-3-ecetsav
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-hidrazino-3-[(RS)-1-metil-propil]-5-(3-piridil)-pirazint dietil-metil-malonáttal kondenzálunk, majd a kapott etil-(RS)-a-metil-8-[(RS)-1-metil-propil]-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetátot [MS: 353 (M)+] az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon elszappanosítással a kívánt cím szerinti savvá alakítjuk. Ezt a terméket a következő lépésnél közvetlenül használjuk fel.
(18,2R,38)-3-amino-l-ciklopropil-4-fenil-l,2-butándiol
3,03 g (124,5 millimól) magnézium 10 ml vízmentes éterrel képezett elegyéhez visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő enyhe forralás közben 30 perc alatt 9,96 ml (124,5 millimól) bróm-ciklopropán 100 ml éterrel képezet oldatát csepegtetjük, majd további 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután 45 perc alatt 6,25 g (22,63 millimól) tercier-butil-(IS,2R)-l-benzil-2-ciano-2-(hidroxi-etil)-karbamátot (0 266 950 számú EPA szabadalmi bejelentés) csepegtetünk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben hozzá és a forralást további 2,5 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet 10 °C-ra hagyjuk lehűlni, 100 ml 10 %-os citromsavat csepegtetünk hozzá és 2x250 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist a szokásos módon dolgozzuk fel, majd a nyersterméket kovasavgélen végzett flash-kromatografálással és 9:1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel végrehajtott ·· ·· · ·· ···· • ·· ···· · · ···· ·· ··· · · ·· eluálással tisztítjuk. 2,83 g tercier-butil-[(IS,2R)-1-benzil-2-(ciklopropilkarbonil)-2-hidroxi-etil]-karbamátot kapunk, kitermelés 39 %, MS: 246 (M-C3H9O)+.
2,83 g (8,77 millimól) tercier-butil-[(IS,2R)-l-benzil-2-(ciklopropilkarbonil)-2-hidroxi-etil]-karbamátot 130 ml metilén-kloridban oldunk, 3 ml ecetsavat adunk hozzá, majd részletekben 0 - 10 °C hómérsékleten 332 mg (8,78 millimól) nátrium-bór-hidridet adagolunk be. A reakcióelegyet további 2 órán át 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd 2 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázis szokásos módon történő feldolgozása után a maradékot éter-hexán elegyből kristályosítjuk. 2,1 g tercier-butil-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-karbamátot kapunk, kitermelés: 74 %, op.: 83-85 °C.
2,0 g (6,23 millimól) tercier-butil-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil) -3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-karbamátot 2 0 ml metanolban oldunk, 20 ml 2 n sósavat adunk hozzá, és a kapott oldatot 90 percen át 50 °C hőmérsékleten melegítjük.
A reakcióelegyet 40 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával semlegesítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot víz és metilén-klorid között megosztjuk, és a szerves fázist a szokásos módon dolgozzuk fel. Fehér kristályos anyag alakjában 0,7 g (lS,2R,3S)-3-amino-l-ciklopropil-4-fenil-l,2-butándiolt kapunk, kitermelés 50,8 %, MS: 150 (M-C4H3O)+.
·· ·· · ·* · · · · ········ · (ÍR vagy S,2R vagy S)-l-[(1R,2S)-l-amino-3-ciklohexil-l-hidroxi-propil]-1,2-ciklohexándiol
1,28 g (5 millimól) tercier-butil-(lS)-(2-ciklohexil-l-formil-etil)-karbamátot (0 332 008 számú európai szabadalmi bejelentés) 25 ml éterben oldunk és -78 °C hőmérsékleten 70 ml (7 mólekvivalens) 0,5 mólos éteres 1-lítium-l-ciklohexén-oldatot [J.C.S. 1950, 2014] csepegtetünk hozzá. A komponenseket másfél órán át -78 °C-on hagyjuk reagálni, majd a reakcióoldatot további 48 órán át visszafolyató hűtő alkalamazása mellett forraljuk. A szokásos vizes feldolgozás után a kívánt terméket epimer-keverék alakjában kapjuk, amelyet kovasavgélen végzett kromatografálással választunk szét az egyes komponensekre [futtatószer: 9:1 arányú toluol/etil-acetát elegy]. 270 mg (16 %) tercier-butil-[IS,2S)-2-(1-ciklohexén-l-il)-1-(ciklohexil-metil) -etil] -karbamátot (kristályok) és 800 mg (47 %) tercierbutil- [(IS,2R)-2-(1-ciklohexén-l-il)-1-(ciklohexil-metil)-etil]-karbamátot (olaj) kapunk; Rp = 0,4 illetve 0,35 [4:1 arányú toluol/etil-acetát futtatószer-elegyben].
260 mg tercier-butil-[IS,2S)-2-(1-ciklohexén-l-il)-1-(ciklohexil-metil)-etil]-karbamátot illetve az epimer tercier butil-[(IS,2R)-2-(1-ciklohexén-l-il)-1-(ciklohexil-metil)-etil]-karbamátot 10 ml 2,2-dimetoxi-propánban oldunk, 15 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk hozzá és az oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szokásos vizes feldolgozás után kapott maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú etil-acetát/toluol eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában 270 mg tercier-butil-(4S,5S)-5-(1-ciklohexén-l-il)-4-(ciklohexil45
-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidin-karboxilátot kapunk, kitermelés: 39 %, Rp = 0,4 [futtatószer: 9:1 arányú etil-acetát/toluol elegy].
340 mg (0,9 millimól) tercier-butil-(4S,5S)-5-(1-ciklohexén-l-il)-4-(ciklohexil-metil)-2,2-dimetil-3-oxazolidin-karboxilátot 36 ml 3:1 arányú aceton—víz elegyben 2,7 millimól 4-metil-morfolin-4-oxid-monohidráttal, majd 3,4 ml ozmium-tetroxid-oldattal (1 g ozmium-tetroxid 199 ml tercier-butanolban és 1 ml tercier-butil-hidroperoxid, 70 %-os vízben) elegyítjük. A reakcióoldatot 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3,4 ml 38 %-os nátrium-biszulf it-oldattal elegyítjük, vákuumban bepároljuk és etil-acetáttal extraháljuk. A kívánt terméket a szokásos feldolgozás után diasztereomerkeverék (9:1) alakjában kapjuk, amelyet kromatográfiás úton választunk szét.
Kitermelés: 30 mg (8 %) kevésbé poláros epimer tercier-butil-(4S,5R)-4-(ciklohexil-metil)-5-[(IS vagy R,2S vagy R)-l,2dihidroxi-ciklohexil]-2,2-dimetil-3-oxazolidin-karboxilát (olaj, Rp = 0,3) [futtatószer: 4:1 arányú toluol/etil-acetát elegy] és 330 mg (89 %) polárosabb epimer tercier-butil-(4S,5R)-4-(ciklohexil-metil)-5-[(ÍR vagy S,2R vagy S)-l,2dihidroxi-ciklohexil]-2,2-dimetil-3-oxazolidin-karboxilát [hab, Rp = 0,28, futtatószer: 4:1 arányú toluol/etil-acetát elegy].
310 mg (0,753 millimól) tercier-butil-(4S,5R)-4-(ciklohexil-metil) -5- [( IS vagy R,2S vagy R)-1,2-dihidroxi-ciklohexil]-2,2-dimetil-3-oxazolidin-karboxilátot illetve tercier-bu til-(4S,5R)-4-(ciklohexil-metil)-5-[(ÍR vagy S,2R vagy S)-l,2-dihidroxi-ciklohexil]-2,2-dimetil-3-oxazolidin-karboxilátot 8 ml metanolban oldunk, 4 ml 2 n sósavat adunk hozzá és 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, kétszer toluolt adunk hozzá és mindkét esetben vákuumban újra bepároljuk. Amorf szilárd anyag alakjában (ÍR vagy S,2R vagy S)-1-[(ÍR,2S)-l-amino-3-ciklohexil-l-hidroxi-propil]-1,2-ciklohexándiolt kapunk, Rp = 0,15 [futtatószer: 65:10:1 arányú metilén-klorid/metanol/ammónia elegy].
3. Példa (R vagy S)-N-[IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-propil-a,6-bisz(3-piridil)-s-triazolo-[4,3-a]pirazin-3-acetamid sterilre szűrt oldatát melegítés közben fenol konzerválószert tartalmazó steril zselatin-oldattal aszeptikus körülmények között olyan arányban keverjük össze, hogy 1,0 ml kapott oldat összetétele az alábbi legyen:
Komponens Mennyiség (R vagy S)-N-[IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-propil-a,6-bisz(3-piridil)-
-s-triazolo-[4,3-a]pirazin-3-acetamid 3,0 mg
Zselatin 150,0 mg
Fenol 4,7 mg
Desztillált vízzel feltöltve 1,0 ml-re
A kapott keveréket aszeptikus körülmények között 1,0 ml-es ampullákba töltjük.
4. Példa mg (R vagy S)-N-[1S,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-propil-a,6-bisz(3-piridil)-s-triazolo-[4,3-a]pirazin-3-acetamidot 20 mg mannit 1 ml vízzel képezett oldatában oldunk. A kapott oldatot sterilre szűrjük és aszeptikus körülmények között 2 ml-es ampullákba letöltjük, mélyhűtjük és liofilizáljuk. A liofilizátumot felhasználás előtt 1 ml desztillált vízben vagy 1 ml fiziológiás konyhasóoldatban oldjuk. Az oldatot intramuszkulárisan vagy intravénásán alkalmazzuk. A készítményt kettősfalú fecskendős ampullákba is letölthetjük.
5. Példa
500 mg finomra őrölt (R vagy S)-N-[1S,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil) -3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-propil-a,6-bisz(3-piridil)-s-triazolo-[4,3-a]pirazin-3-acetamidot 3,5 ml Myglyol 812 és 0,08 g benzil-alkohol elegyében szuszpendálunk. A kapott szuszpenziót adagolószerrel ellátott tartályokba töltjük. A tartályokba a szelepen keresztül nyomás alatt 5,0 g Freon 12-t töltünk. A Freont a myglyol-benzilalkohol elegyben rázogatás közben oldjuk. A spray-tartály kb. 100 adagolásra elegendő egyszeri dózist tartalmaz.
6. Példa
A 3-5. példában ismertetet eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy hatóanyagként egy alábbi vegyületet tartalmazó galenikus készítményt állítunk elő:
(R vagy S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-izopropil-a-(imidazol-4-il-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamid;
(R vagy S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-a-(imidazol-4-il-metil)-8-izobutil-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetát;
(R vagy S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-5-metil-hexil]-8-propi1-6-(3-piridil)-a-(3-piridil-metil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamid;
(S vagy R)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-[(RS)-l-metil-propil]-a-(3-piridil-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamid és
N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-[(RS)-1-metil-propil]-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]-pirazin-3-acetamid.

Claims (18)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű aminosav-származékok mely képletben
    A és B közül az egyik nitrogénatomot és a másik -CH- csoportot jelent vagy mindkettő nitrogénatomot képvisel;
    X és Y közül az egyik nitrogénatomot és a másik -CH- csoportot jelent vagy mindkettő -CH- csoportot képvisel;
    R1 jelentése fenil-, piridil- vagy tienilcsoport;
    R2 jelentése alkil- vagy aralkilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, alkil-, imidazol-2-il-metil-, imidazol-4-il-metil-, piridil-metil-, pirazol-3-il-metil-, tienil-2-il-metil-, tiazol-4-il-metil-, alkil-tio-metil-, karbamoil-metil-, karbamoil-etil- vagy benzilcsoport;
    R4 jelentése ciklohexil-metil-, benzil- vagy izobutilcsoport és
    R5 jelentése valamely (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
    R6 jelentése cikloalkil-, alkil-, alkenil- vagy aralkilcsoport;
    m értéke 2 vagy 3 és n értéke 3 vagy 4 optikailag tiszta diasztereomerek, diasztereomer-keverékek, diasztereomer racemátok vagy diasztereomer racemátok keverékei formájában történő előállítására valamint a fenti vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóinak készítésére - azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel (mely képletben A, Β, X, Y, RÍ, r2 és R3 jelentése a fent megadott) vagy aktivált származékával reagáItatunk; és
    b) kívánt esetben diasztereomer racemátok keverékét a diasztereomer racemátokra vagy optikailag tiszta diasztereomerekre szétválasztjuk; és/vagy
    c) kívánt esetben egy diasztereomer keveréket az optikailag tiszta diasztereomerekre szétválasztjuk; és/vagy
    d) kívánt esetben egy kapott vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás A és B helyén nitrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás X helyén nitrogénatomot és Y helyén -CH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R1 helyén piridilcsoportot, előnyösen 3-piridil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R2 helyén alkil- vagy fenil-alkil-csoportot, előnyösen propil-, izopropil-, izobutil-, 1-metil-propil- vagy benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R3 helyén hidrogénatomot, imidazol-2-il-metil-, imidazol-4-il-metil- vagy piridil-metil-csoportot, előnyösen imidazol-4-il-metil- vagy piridil-3-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R4 helyén ciklohexil-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R5 helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás m = 2 értéket és R^ helyén cikloalkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás A, B és X helyén nitrogénatomot, Y helyén -CH- csoportot, R1 helyén
    3-piridil-csoportot, R2 helyén propil-, izopropil-, izobutil-, 1-metil-propil- vagy benzil-csoportot, R3 helyén imidazol-4-il-metil- vagy piridil-3-metil-csoportot, R4 helyén ciklohexilmetil-csoportot és R5 helyén (a) általános képletű csoportot (ahol m = 2 és R6 jelentése cikloalkilcsoport) tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására azzal jellemezve, ·»4·
    - 52 hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás (R vagy S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-propil-a,6-bisz(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-
    3-acetamid előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás (R vagy S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-izopropil-a-(imidazol-4-il-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás (R vagy S)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklohexil-2,3-dihidroxi-propil]-a-(imidazol-4-il-metil)-8-izobutil-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetát előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás (R vagy S)-N-[(lS,2R,3S)-l-(ciklohexil-metil)-2,3-dihidroxi-5-metil-hexil]-8-propi1-6-(3-piridil)-a-(3-piridil-metil)-striazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás (S vagy R)-N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-[(RS)-1-metil-propil]-a-(3-piridil-metil)-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]pirazin-3-acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási • 9 * ·* ·*<· ·«·»«·*· · ·**· »···· ···· ·· ·»· »· ·· >
    - - 53 anyagokat alkalmazzuk.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás
    N-[(IS,2R,3S)-1-(ciklohexil-metil)-3-ciklopropil-2,3-dihidroxi-propil]-8-[(RS)-1-metil-propil]-6-(3-piridil)-s-triazolo[4,3-a]-pirazin-3-acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  17. 17. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen magasvérnyomás és szívelégtelenség kezelésére illetve megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet optikailag tiszta diasztereomer, diasztereomer keverék, diasztereomer racemát vagy diasztereomer racemátok keveréke formájában vagy egy fenti vegyület gyógyászatilag alkalmas sóját galenikus formára hozzuk.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű aminosav-származékok optikailag tiszta diasztereomer, diasztereomer keverék, diasztereomer racemát vagy diasztereomer racemátok keveréke formájában vagy egy fenti vegyület gyógyászatilag alkalmas sója felhasználása magasvérnyomás és szívelégtelenség kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
HU912097A 1990-06-28 1991-06-24 Process for producing derivatives comprising condensed nitrogenous heterocyclic ring HUT61299A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH215990 1990-06-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU912097D0 HU912097D0 (en) 1991-12-30
HUT61299A true HUT61299A (en) 1992-12-28

Family

ID=4227261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU912097A HUT61299A (en) 1990-06-28 1991-06-24 Process for producing derivatives comprising condensed nitrogenous heterocyclic ring

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0464572A3 (hu)
JP (1) JPH04230380A (hu)
KR (1) KR920000762A (hu)
AU (1) AU642021B2 (hu)
BR (1) BR9102730A (hu)
CA (1) CA2044564A1 (hu)
FI (1) FI913179A (hu)
HU (1) HUT61299A (hu)
IE (1) IE912254A1 (hu)
IL (1) IL98576A0 (hu)
IS (1) IS3725A7 (hu)
MC (1) MC2264A1 (hu)
MX (1) MX26375A (hu)
NO (1) NO912537L (hu)
NZ (1) NZ238645A (hu)
PT (1) PT98123A (hu)
YU (1) YU111991A (hu)
ZA (1) ZA914808B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW275630B (hu) * 1991-11-19 1996-05-11 Hoffmann La Roche
JP3135421B2 (ja) * 1993-07-06 2001-02-13 松下電子工業株式会社 カラー陰極線管
BRPI0517947A (pt) * 2004-11-02 2008-10-21 Univ Northwestern composto de piridazina, composições e métodos
EA015754B1 (ru) 2005-12-21 2011-12-30 Янссен Фармацевтика, Н.В. Триазолопиридазины в качестве модуляторов тирозинкиназы
AU2010276537B2 (en) * 2009-07-27 2015-04-16 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
EP2588197B1 (en) 2010-07-02 2014-11-05 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
TWI510480B (zh) 2011-05-10 2015-12-01 Gilead Sciences Inc 充當離子通道調節劑之稠合雜環化合物
NO3175985T3 (hu) 2011-07-01 2018-04-28
TW201837023A (zh) 2011-07-01 2018-10-16 美商基利科學股份有限公司 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
JP7013213B2 (ja) * 2017-05-26 2022-01-31 日本化薬株式会社 ピラジン化合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4921855A (en) * 1987-06-22 1990-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New Histidyl amino acid derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same
CA1328333C (en) * 1988-03-04 1994-04-05 Quirico Branca Amino acid derivatives
AU629867B2 (en) * 1988-11-17 1992-10-15 Imperial Chemical Industries Plc Triazolo (4,3a) pyrazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PT98123A (pt) 1992-03-31
MX26375A (es) 1993-09-01
NO912537L (no) 1991-12-30
IE912254A1 (en) 1992-01-01
BR9102730A (pt) 1992-02-04
FI913179A0 (fi) 1991-06-28
EP0464572A2 (de) 1992-01-08
NZ238645A (en) 1993-07-27
FI913179A (fi) 1991-12-29
CA2044564A1 (en) 1991-12-29
YU111991A (sh) 1994-01-20
IS3725A7 (is) 1991-12-29
ZA914808B (en) 1992-03-25
JPH04230380A (ja) 1992-08-19
AU642021B2 (en) 1993-10-07
AU7927891A (en) 1992-01-02
EP0464572A3 (en) 1992-10-07
IL98576A0 (en) 1992-07-15
KR920000762A (ko) 1992-01-29
HU912097D0 (en) 1991-12-30
MC2264A1 (fr) 1993-04-26
NO912537D0 (no) 1991-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6896113B2 (ja) ジアザ二環式置換イミダゾピリミジンおよび呼吸障害を治療するためのその使用
US5652369A (en) Amino acid derivatives
KR100320167B1 (ko) 성장호르몬분비촉진제
CZ287394A3 (en) Imadazopyridazines, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon and process for preparing thereof
US6096745A (en) Imidazolone anorectic agents: III. heteroaryl derivatives
JP2003534377A (ja) メラノコルチン受容体作働薬
JP2022031367A (ja) 置換ジアザヘテロ－二環式化合物およびそれらの使用
HU211684A9 (en) Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
JPH07300479A (ja) ベンゾ縮合ラクタム類
JPH07145167A (ja) 置換アゼピノ［２，１−ａ］イソキノリン化合物
JPH07196658A (ja) 縮合多環式ラクタム含有化合物
BG102948A (bg) Пиразинони като инхибитори на тромбин
JP2001527066A (ja) Ｘａ因子阻害剤としてのインドール誘導体
US4695567A (en) Pyrrolobenzimidazoles, pharmaceutical compositions containing them and method of using them to treat certain heart and circulatory diseases
HUT61299A (en) Process for producing derivatives comprising condensed nitrogenous heterocyclic ring
US4994477A (en) Heterocyclic renin inhibitors
KR20010114273A (ko) 이치환 이미노헤테로고리형 화합물
CA1304376C (en) Imidazolidinone compound and processes for preparation thereof
HUT65947A (en) Imidazo-pyridine - derivatives with paf/h1 antagonist activity and pharmaceutical compositions containing them and process for the production thereof
US5140011A (en) Amino acid derivatives which have renin inhibiting activity
JPH08277270A (ja) Ａｃｅおよびｎｅｐの抑制に有用なアゼピノン化合物
HU203226B (en) Process for producing renin-inhibiting amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US5278161A (en) Amino acid derivatives useful as renin inhibitors
TW202317549A (zh) 用於治療疾病之β-內醯胺衍生物
US5296487A (en) Quinazoline derivatives and their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee