KR20010114273A - 이치환 이미노헤테로고리형 화합물 - Google Patents

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Abstract

화학식 I 의 이치환 이미노헤테로고리형 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 I]
[식 중,
A 는 임의 치환 알킬기; 임의 치환 아릴기; 또는 임의 치환 헤테로고리기이고;
X 는 산소 원자; 황 원자; 탄소 원자; 또는 질소 원자이고;
-X-Y- 기는 임의 치환 알킬렌 또는 고리형 알킬렌 결합을 나타내고;
B1및 B2는 수소 원자, 임의 치환 알킬기, 임의 치환 아릴기 또는 임의 치환 헤테로고리기이고, 서로 독립적이다]. 이러한 화합물은 α4 β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 양호한 친화성을 나타내고, 그를 활성화시킴에 의해 뇌 기능장애에 대한 예방 또는 치료 작용을 나타낸다.

Description

이치환 이미노헤테로고리형 화합물 {DI-SUBSTITUTED IMINOHETEROCYCLIC COMPOUNDS}
니코틴은 매우 다양한 약리학적 작용을 발휘하는 것으로 널리 알려져 있다. 예를 들면, 이는 아세틸콜린 방출의 소통 (facilitation) 과 같은 중추 신경계에 대한 작용으로서 콜린성 신경 활성화 [De sarno P. & Giacobini E., J. Neurosci. Res., 22, 194-200 (1984)], 및 모노아민 신경계에 대한 활성화 작용 [Levin E. D. & Simon B. B., Psychopharmacology, 138, 217-230 (1998)] 을 포함한다.
또한, 니코틴은 뇌혈류량의 증가작용 및 뇌내 글루코오스 이용율의 상승작용 등의 뇌 기능을 개선시키는 많은 작용을 갖는다고 보고되었다 [Decker M. W. 등, Life Sci., 56, 545-570 (1995)].
또한, 니코틴은 알츠하이머 질환중 신경 세포 사멸의 원인으로 여겨지는 β-펩티드의 아밀로이드 형성을 저해하고 [Salomon A. R. 등, Biochemistry, 35, 13568-13578 (1996)], β-아밀로이드 (Aβ) 에 의해 유도되는 신경 세포 사멸에 대한 보호 작용이 있다고 [Kihara T. 등, Ann. Neurol., 42, 156-163 (1997)] 보고되었다. 최근 연구는 니코틴이 염증성 장염의 치료제 가능성이 있음이 제안되었다 [Sandborn W. J. 등, Ann. Intern. Med., 126, 364 (1997)].
한편, 알츠하이머 질환의 환자에 있어서, 주의력, 학습, 기억력 및 인지기능을 담당하는 중요한 신경계의 하나로 알려진 아세틸콜린성 뉴런의 퇴행은 변경되고, 그러므로 뇌피질 및 해마 (hippocampus) 내의 니코틴성 아세틸콜린 수용체가 현저하게 감소한다고 알려졌다 [Nordberg A. 등, J. Neurosci. Res., 31, 103-111 (1992)].
니코틴성 아세틸콜린 수용체의 촉진제 또는 모듈레이터 (modulator) 에 의해, 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화시키고, 아세틸콜린 신경계 메카니즘을 회복시킴에 의한 알츠하이머 질환에 대한 유용한 치료 가능성이 보고되었다 [Newhouse P. A. 등, Psychopharmacology, 95, 171-175 (1988)].
니코틴성 아세틸콜린 수용체는 5 개의 서브유닛으로 구성되는 이온 채널 신경전달물질 수용체에 속한다. 이것은, 아세틸콜린, 니코틴 등의 촉진제가 수용체에 결합하여 그의 채널을 활성화시켜 열고, 세포외로부터 나트륨 이온 등의 양이온성 이온의 유입을 일으켜 세포 흥분을 초래한다 [Galzi J. L. & Changeux J. P., Neuropharmacology, 34, 563-582 (1995)]. 아세틸콜린, 니코틴 등의 상기 언급된촉진제는 α서브유닛내에 존재하는 특정 부위, 소위 촉진제 결합 부위에 결합함으로써 그의 작용을 나타낸다.
한편, 아세틸콜린의 작용을 상승시켜 세포를 활성화시키는 갈란타민 등의 화합물은 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대해 직접적으로 촉진제 작용을 갖지는 않는다고 알려져 있다. 이러한 화합물을 촉진제 결합 부위와 명백히 상이한 알로스테릭 부위을 통해 그의 작용을 나타낸다 [Schrattenholz A. 등, Mol. Pharmacol., 49, 1-6 (1996)].
간접적으로 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화시킬 수 있는 상기 언급된 화합물을 모듈레이터라 하며, 다양한 신경계 질환의 치료에 대한 실용적 의약으로서 기재된다 [Lin N. -H & Meyer M. D., Exp. Opin. Thr. Patents, 8, 991-1015 (1998)].
용어 "촉진제 (agonist)" 및 "모듈레이터" 는 본 명세서에서 이러한 정의로 사용된다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체는 알츠하이머 질환에서 뿐만 아니라, 파킨슨 질환 등의 신경퇴행성 질환에서, 및 치매, 불안, 정신분열 등의 많은 신경 및 정신질환에 관여하는 것으로 여겨지고 있다 [Barrantes F. J., in The Nicotic Acetylcholine Receptor, ed. Barrantes F. J., Springer, 1997, p175-212; Lena C. & Changeux J. -P., J. Physiol. (Paris), 92, 63-74 (1998)].
특히, 뇌경색으로 인한 뇌혈관성 치매 환자의 뇌혈류량이 감소된다고 알려져 있기 때문에 [Takagi Shigeharu, Gendai Iryo, 28, 1157-1160 (1996); TachibanaH. 등, J. Gerontol., 39, 415-423 (1984)], 뇌혈류량 증가 작용을 갖는 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 촉진제 또는 모듈레이터는 그 분야에서의 치료제로서의 가능성이 있을 것이다. 더욱이, 최근 연구는 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 촉진제 및 그의 모듈레이터는 진통제 활성을 나타내는 것을 밝혔다 [Bannon A. W. 등, Science, 279, 77-81 (1998)].
니코틴 그 자체는 명백히 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 촉진제로서 작용한다. 예를 들면, 알츠하이머 질환 환자들에게 니코틴을 투여한 후, 그들의 주의력 또는 단기 기억력의 회복을 관찰하였고, 또한 그들의 질환의 증상이 개선되었다 [Newhouse P. A. 등, Drugs & Aging, 11, 206-228 (1997)]. 그럼에도 불구하고, 니코틴은 또한 널리 인식된 중독, 뿐만 아니라 낮은 생물학적 이용률 및 심장혈관계에 대한 심한 부작용을 갖는다.
그러므로, 니코틴을 대신하여, 비중독성이고, 생물학적 이용률이 높고, 심장혈관계에 대한 부작용을 적은 니코틴성 아세틸콜린 수용체 촉진제 또는 모듈레이터를 의약으로서 개발하려는 강한 기대가 있어왔다 [Maelicke A. & Albuquerque E. X., Drug Discovery Today, 1, 53-59 (1996); Holladay M. W. 등, J. Med. Chem., 40, 4169-4194 (1997)].
니코틴성 아세틸콜린 수용체로서 일부 서브 타입이 알려져 있고 [Shacka J. J. & Robinson S. E. T., Med. Chem. Res., 1996, 444-464], 중추 신경계에는 주로 α4 β2 서브타입 수용체가 존재한다. 더욱이, 운동 뉴런의 신경근 접합부에는 α1 β1 γδ (또는 α1 β1 εδ) 서브타입 수용체가 존재하고, 자율신경계의 신경절 및 부신에는 α3 β4 서브타입이 존재한다.
콜린성 신경계의 활성화 및 뇌혈류의 증가 작용은 중추신경계에서의 α4 β2의 서브타입 수용체를 통해 발생하는 것으로 여겨지고, 심장혈관계에 대한 니코틴의 상기 언급된 작용은 말초신경계에서 존재하는 서브타입의 수용체에 작용함으로써 유도된다.
그러므로, α1 β1 γδ 서브타입 및 α3β4 서브타입 수용체에 대한 친화성이 없고, 선택적으로 α4 β2 서브타입 수용체에 대해 작용하는 화합물을 개발하는 것은 부작용이 없는 의약으로서 매우 유용할 수 있다.
이러한 상황에서, 실용적인 의약으로서 중추 신경계의 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 선택적인 촉진제 또는 모듈레이터를 개발하려는 많은 제안이 있어왔다. 예를 들면, 이는 ABT-418 과 같은 화합물 [Arneric S. P. 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., 270, 310-318 (1994); Decker M. W. 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., 270, 319-328 (1994)], ABT-089 [Sullivan J. P. 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., 283, 235-246 (1997); Decker M. W. 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., 283, 247-258 (1997)], GTS-21 [Arendash G. W. 등, Brain Res., 674, 252-259 (1995); Briggs C. A. 등, Pharmacol. Biochem. Behav., 57, 231-241 (1997)], RJR-2403 [Bencherif M. 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., 279, 1413-1421 (1996); Lippiello P. M. 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., 279, 1422-1429 (1996)], SIB-1508Y [Cosford N. D. P. 등, J. Med. Chem., 39, 3235-3237 (1996); Lloyd. G. K. 등, Life Sci., 1601-1606 (1995)], SIB-1553A [Lloyd. G. K. 등, Life Sci., 62,1601-1606 (1995)] 등을 포함한다.
유럽 특허 출원 EP679397-A2 에서, 하기 화학식으로 표시되는 치환 아민 유도체가 뇌기능장애의 예방 및 치료에 대한 의약으로서 제안되었다:
[식 중,
R 은 수소, 임의 치환 아실, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 라디칼이고;
A 는 수소, 아실, 알킬 또는 아릴 계열의 단일 관능기를 나타내거나, 또는 라디칼 Z 에 연결된 이관능기를 나타내고;
E 는 전자흡인기 라디칼을 나타내고;
X 는 -CH= 또는 =N- 라디칼을 나타내고, -CH= 라디칼이 수소 원자 대신 Z 라디칼에 연결되는 것이 가능하며;
Z 는 알킬, -O-R, -S-R 또는 -NR2계열의 단일관능기를 나타내거나, 또는 A 라디칼 또는 X 라디칼에 연결된 이관능기를 나타낸다].
그러나, 상기 특허 출원에 개시된 화합물에서, E 라디칼은 전자흡인 라디칼에 제한되며, 그러므로 이러한 화합물은 명백히 본 발명의 특허 출원에 의해 개시된 화합물과 명백히 상이하다. 더욱이, 이러한 화합물이 α4 β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 선택적으로 활성화시킬 수 있음은 상기 언급된 특허 출원에 기재되어 있지 않다.
한편, 살충제로서 "이미다클로프리드" 는 본 발명의 화합물로서 유사한 골격을 가진다고 알려져 있다. 이미다클로프리드는 부분적 촉진제로서 PC12 세포의 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 전자생리학적으로 영향을 주며 [Nagata K. 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., 285, 731-738 (1998)], 이미다클로프리드 그 자체 또는 그의 대사산물 및 그들의 유사체는 마우스 뇌에서의 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 친화성을 갖는다는 것이 확인되고 있지만 [Lee Chao S. & Casida E., Pestic. Biochem. Physiol., 58, 77-88 (1997); Tomizawa T. & Casida J. E., J. Pharmacol., 127, 115-122 (1999); Latli B. 등, J. Med. Chem., 42, 2227-2234 (1999)], 그러나 α4 β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 선택적으로 활성화시키는 이미다클로프리드 유도체는 보고된 바 없다.
일본 공개 특허 출원 번호 헤이 10-226684 는 하기 화학식으로 표시되는 [N-(피리디닐메틸)헤테로시클릭]일리덴아민 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 프로드럭을 개시하고 있다.
[식 중,
A 는 -CH(R)- 을 나타내고;
R3는 수소 원자 또는 임의 치환 C1-C6알킬을 나타내고;
B 는 하기 화학식의 기를 나타낸다:
].
그럼에도 불구하고, 상기 특허 출원에 개시된 화합물 중에서, 화합물내의 이미노기 및 라디칼 Y 는 치환기를 갖지 않으며, 그러므로 이러한 화합물은 명백히 본 발명의 화합물과는 상이하다. 상기 언급된 화합물은 니코틴성 수용체에 대해 약한 친화성을 갖는다는 것이 개시되어 있지만, 그러나 이러한 화합물이 중추 신경계의 α4 β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대해 선택적인 활성화 작용을 가지며, 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 촉진제 또는 모듈레이터로서 작용한다는 것은 개시되어 있지 않다.
상기 언급된 바와 같이, 경구 투여를 통한 중추 신경계의 α4 β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 선택적으로 활성화시키는 촉진제 또는 모듈레이터를 개발하려는 많은 시도가 있어왔지만, 만족스러운 것은 없다.
본 발명은 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 친화성을 나타내고, 그를 활성화시키는 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 알츠하이머 질환 및 파킨슨 질환 등의 신경퇴행성 질환, 뇌혈관성 치매 등의 치매, 뚜렛 증후군 (Tourette's syndrome) 등의 운동 실조, 만성 뇌경색 등의 신경계 질환, 불안 및 정신분열 등의 신경증 및 정신 장애 및 뇌손상으로 인한 뇌기능장애의 예방 또는 치료에 유용하다.
그러므로, 본 발명은, 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화시킴에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 질환의 치료를 위한, 중추 신경계의 α4 β2 니코틴성 아세트콜린 수용체에 대해 선택적인 결합능을 갖고, 고혈압 또는 빈맥증 등의 심장혈관계에 목적하지 않은 부작용을 갖지 않는 치료제 또는 예방제를 제공한다.
더욱 구체적으로는, 본 발명은 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화시킴에의해 예방 또는 치료될 수 있는, 치매, 노인성 치매, 초로성 치매, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 뇌혈관성 치매, AIDS-관련 치매, 다운증후군의 치매, 뚜렛 증후군, 만성 뇌경색에서의 신경증, 뇌손상으로 인한 뇌기능장애, 불안, 정신분열증, 우울증, 헌팅톤 질환, 통증 등의 다양한 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제공한다.
본 발명자들은 중추신경계의 α4 β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체와의 선택적인 결합능을 갖는 화합물을 검색하기 위해 주의 깊게 연구한 결과, 하기 언급된 화학식 I 로 표시되는 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 중추 신경계의 α4 β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 높은 친화성을 갖고, 촉진제 및 모듈레이터로서 수용체를 활성화시키는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 제 1 국면으로서, 하기 화학식 I 로 표시되는 이치환 이미노헤테로고리형 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[식 중,
A 는 임의 치환 알킬기; 임의 치환 아릴기; 또는 임의 치환 헤테로고리기이고;
X 는 산소 원자; 황 원자; 탄소 원자; 또는 질소 원자이고;
Y, B1및 B2는
(1) X 가 산소 원자인 경우, -Y-X- 기는 -CH2-CH2-O- 또는 -CH2-CH2-CH2-O- 이고; B1은 임의 치환 알킬기; 임의 치환 아릴기; 또는 임의 치환 헤테로고리기이고; B2는 존재하지 않으며;
(2) X 가 황 원자인 경우, -Y-X-기는 -CH2-CH2-S- 또는 -C(R1)=C(R2)-S- 이고 (여기서, R1및 R2는 수소 원자; 할로겐 원자; 임의 치환 알킬기; 임의 치환 아릴기; 또는 임의 치환 헤테로고리기임); B1은 임의 치환 알킬기; 임의 치환 아릴기; 또는 임의 치환 헤테로고리기이고; B2는 존재하지 않으며;
(3) X 가 탄소 원자인 경우, -Y-X- 기는 -CH=C(R3)-C(R4)=CH-, -CH(R5)-CH2-CH2-CH2- 또는 -N=C(R6)-C(R7)=CH- 이고 (여기서, R3, R4, R5, R6및 R7은 수소 원자; 할로겐 원자; 임의 치환 알킬기; 임의 치환 아릴기; 또는 임의 치환 헤테로고리기임); B1은 임의 치환 알킬기; 임의 치환 아릴기; 또는 임의 치환 헤테로고리기이고; B2은 수소 원자이며;
(4) X 가 질소 원자인 경우, -Y-X- 기는 -CH2-CH2-N(B2)-, -C(R8)=C(R9)-N(B2)-, -CH2-CH2-CH2-N(B2)- 또는 -CH=C(R10)-C(R11)=N- 이고 (여기서, R8, R9, R10및 R11은 수소 원자; 할로겐 원자; 임의 치환 알킬기; 임의 치환 아릴기; 또는 임의 치환 헤테로고리기임); B1및 B2중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 임의 치환 알킬기; 임의 치환 아릴기; 또는 임의 치환 헤테로고리기이다].
본 발명의 또다른 국면에서, 유효성분으로서 화학식 I 의 이치환 이미노헤테로고리형 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 α4 β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 활성화제를 제공한다.
본 발명의 부가적인 국면에서, 뇌순환 질환, 신경퇴행성 질환 등의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I 의 이치환 이미노헤테로고리형 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명을 수행하기 위한 최량의 형태
약제학적으로 허용가능한 염의 예로서, 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 과요오드산염 등의 무기산염, 및 푸마르산염, 말레산염, 옥살산염, 시트르산염, 타르타르산염, 말산염, 락트산염, 숙신산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 유기산염을 포함된다.
화학식 I 의 화합물에서 "A" 로 표시되는 기는 임의 치환 알킬기, 임의 치환 아릴기 또는 임의 치환 헤테로고리기이고, 상기 임의 치환 알킬기의 예로서 바람직하게는 메틸, 에틸, 벤질, 4-클로로벤질, 3-피리딜메틸, (6-클로로-3-피리딜)메틸,(6-메틸-3-피리딜)메틸, (5,6-디-클로로-3-피리딜)메틸, 2-(6-클로로-3-피리딜)에틸 등이 포함된다.
아릴기의 바람직한 예로서, 페닐, 나프틸 등이 포함될 수 있다. 적당한 치환 아릴기의 치환기로는 C1-C4저급 알킬, 할로겐 원자 등이 포함될 수 있고, 그러므로, 상기 치환 아릴기의 예로는 메틸페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐 등을 포함한다.
"A" 로 표시되는 용어 "헤테로고리기"는 황, 질소, 산소 원자 등의 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 원의 헤테로고리기일 수 있고, 예로서 티오펜, 푸란, 피란, 피롤, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로피리미딘 등이 포함된다.
치환 헤테로고리기의 적당한 치환기는 C1-C4저급 알킬, 할로겐 원자 등을 포함할 수 있고, 그러므로 상기 치환 헤테로고리기의 예로는 2-메틸피리딘, 2-클로로피리딘, 2-플루오로피리딘, 2-브로모피리딘, 3-브로모피리딘, 2,3-디클로로피리딘, 2-클로로티아졸, 3-메틸이속사졸일 수 있다.
화학식 I 의 화합물에서 "B1" 으로 표시되는 기는 수소 원자, 임의 치환 알킬기, 임의 치환 아릴기 또는 임의 치환 헤테로고리기이고, 상기 임의 치환 알킬기 의 바람직한 예로서, 메틸, 에틸, 벤질, 4-클로로벤질, 3-피리딜메틸, (6-클로로-3-피리딜)메틸, (6-메틸-3-피리딜)메틸, (5,6-디클로로-3-피리딜)메틸, 2-(6-클로로-3-피리딜)에틸 등이 포함된다.
아릴기의 바람직한 예로서, 페닐, 나프틸 등이 포함될 수 있다. 적당한 치환 아릴기의 치환기로서, C1-C4저급 알킬, 할로겐 원자 등이 포함될 수 있고, 그러므로, 상기 치환 아릴기의 예로서 메틸페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐 등이 포함된다.
용어 "B1" 으로 표시되는 "헤테로고리기" 는 황, 질소, 산소 원자 등의 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 원 헤테로고리기일 수 있고, 예로서 티오펜, 푸란, 피란, 피롤, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로피리미딘 등이 포함된다.
치환 헤테로고리기의 적당한 치환기는 C1-C4저급 알킬, 할로겐 원자 등이 포함될 수 있고, 그러므로 상기 치환 헤테로고리기의 예로는 2-메틸피리딘, 2-클로로피리딘, 2-플루오로피리딘, 2-브로모피리딘, 3-브로모피리딘, 2,3-디클로로피리딘, 2-클로로티아졸, 3-메틸이속사졸 등일 수 있다.
화학식 I 의 화합물에서 "X" 로 표시되는 기는 산소 원자, 황 원자, 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고, "X" 가 "Y" 와 조합되어 "-Y-X-" 로 표시되는 부분적인 성분을 구성하며, 이는 하기의 의미를 갖는다.
(1) "X" 가 산소 원자인 경우, 용어 "-Y-X-" 는 -CH2-CH2-O- 또는 -CH2-CH2-CH2-O- 이고;
(2) "X" 가 황 원자인 경우, 용어 "-Y-X-" 는 -CH2-CH2-S- 또는 -C(R1)=C(R2)-S- 이고, (여기서, R1및 R2은 수소 원자; 할로겐 원자; 임의 치환 알킬기; 임의 치환 아릴기; 또는 임의 치환 헤테로고리기임);
(3) "X" 가 탄소 원자인 경우, 용어 "-Y-X-" 는 -CH=C(R3)-C(R4)=CH-, -CH(R5)-CH2-CH2-CH2- 또는 -N=C(R6)-C(R7)=CH- 이고 (여기서, R3, R4, R5, R6및 R7은 수소 원자; 할로겐 원자; 임의 치환 알킬기; 임의 치환 아릴기; 또는 임의 치환 헤테로고리기임);
(4) "X" 가 질소 원자인 경우, 용어 "-Y-X-" 는 -CH2-CH2-N(B2)-, -C(R8)=C(R9)-N(B2)-, -CH2-CH2-CH2-N(B2)- 또는 -CH=C(R10)-C(R11)=N- 이다 (여기서, R8, R9, R10및 R11은 수소 원자; 할로겐 원자; 임의 치환 알킬기; 임의 치환 아릴기; 또는 임의 치환 헤테로고리기임).
용어 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10및 R11로 표시되는 "할로겐 원자" 는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함할 수 있다.
용어 "임의 치환 알킬기" 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 포함할 수 있다.
용어 "임의 치환 아릴기" 는 비치환 페닐기, 또는 할로겐 원자, 또는 메틸, 에틸 등의 C1-C4저급 알킬로 치환된 페닐기일 수 있고, 그러므로 치환 페닐기의 예로서 메틸페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐 등이 포함될 수 있다.
용어 "헤테로고리기" 는 황, 질소, 산소 원자 등의 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 원의 헤테로고리기일 수 있고, 예로서 티오펜, 푸란, 피란, 피롤, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로피리미딘 등이 포함된다.
적당한 치환 헤테로고리기의 치환기로서, C1-C4저급 알킬, 할로겐 원자 등이 포함되고, 그러므로 상기 치환 헤테로고리기의 예로는 2-메틸피리딘, 2-클로로피리딘, 2-플루오로피리딘, 2-브로모피리딘, 3-브로모피리딘, 2,3-디클로로피리딘, 2-클로로티아졸, 3-메틸이속사졸 등일 수 있다.
화학식 I 에서의 "B2" 로 표시되는 기에 대해, "X" 가 산소 원자 또는 황 원자인 경우, "B2" 기는 화학식 I 에 존재하지 않으며; "X" 가 탄소 원자인 경우, "B2" 기는 수소 원자이고; "X" 가 질소 원자인 경우, "B2" 는 임의 치환 알킬기, 임의 치환 아릴기 또는 임의 치환 헤테로고리기를 나타낸다.
임의 치환 알킬기, 임의 치환 아릴기 및 임의 치환 헤테로고리기의 예는 "B1" 기의 경우에 정의된 바와 동일하다. "B2" 기가 임의 치환 알킬기, 임의 치환아릴기 또는 임의 치환 헤테로고리기인 경우만, "B1" 기가 수소 원자이어야 한다.
하기는 화학식 I 의 이치환 이미노헤테로고리형 화합물의 예이다.
3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]이미노티아졸리딘;
3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]이미노-3,4,5,6-테트라히드로-2H-1,3-옥사진;
1-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]이미노-1,2,3,4,5,6-헥사히드로피리미딘;
1,3-비스[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-2-이미노-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-피리미딘;
1-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]이미노-1,2-디히드로피리미딘;
5-클로로-1-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-[(6-클로로-3-피리딜)-메틸]이미노-1,2-디히드로피리딘;
1-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]이미노-6-메틸피페리딘;
3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]이미노-2,3-디히드로티아졸;
3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]이미노-4-메틸-2,3-디히드로티아졸;
1,3-비스[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-2-이미노-2,3-디히드로이미다졸;
3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-메틸이미노티아졸리딘;
3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-페닐이미노-2,3-디히드로티아졸;
1-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로이미다졸;
2-벤질이미노-3-(6-클로로-3-피리딜)메틸티아졸리딘;
3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-[2-(6-클로로-3-피리딜)에틸]이미노티아졸리딘.
본 발명의 화학식 I 로 표시되는 이치환 이미노헤테로고리형 화합물은 하기 반응식 1 내지 3 등의 다양한 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
하기 반응식에서, A, B1, B2, X 및 Y 기는 상기 언급된 동일한 의미를 갖고, n 은 1 또는 2 의 정수이다.
방법 1:
하기 반응식에 따라, 화학식 Ⅱ 의 화합물은 화학식 Ⅲ 의 화합물과 반응하여, 화학식 Ⅳ 로 표시되는 중간체 화합물이 수득된다. 이어서, 화학식 Ⅳ의 수득된 중간체 화합물은 화학식 V 또는 Ⅵ 과 반응하여 본 발명의 화학식 I 의 화합물이 수득된다.
식 중, "Z" 는 A 와 아미노기 또는 헤테로고리의 질소와의 반응을 촉진시키는 이탈기로서, 할로겐 원자, p-톨루엔술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 아실옥시, 치환 아실옥시기 등이다. 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내고, 숫자 "n" 과 관련하여 하기 의미를 갖는다; 즉 "n" 이 1 인 경우, 이중 결합이 헤테로고리의 탄소원자 및 고리 외부의 질소 원자 사이에 위치하고, 상기 질소 원자는 이미노기에 상응하며, "n" 이 2 인 또 다른 경우, 이중 결합이 헤테로고리의 탄소 원자, 및 탄소 또는 질소 원자를 의미하는 "X" 사이에 위치하고, 고리외부 질소 원자는 헤테로고리의 치환기로서 아미노기에 상응한다.
상기 반응에 사용되는 화합물 Ⅱ 는 시중에서 구입가능하거나, 또는 통상적인 방법을 사용하여 공지 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있다.
화학식 Ⅱ 와 화학식 Ⅲ 이 반응하여 중간체 화합물 Ⅳ 가 수득되고, 수득된 중간체 화합물 Ⅳ 와 화합물 V 또는 Ⅵ 이 반응하여 화합물 I 이 수득되는 반응은 알콜 용매, 케톤 용매, 니트릴 용매, 에스테르 용매, 아미드 용매, 탄화수소 용매 및 에테르 용매 또는 그들의 혼합물 등의 적당한 용매 중에서, 필요에 따라 유기 염기 또는 무기 염기의 존재하에 -20 ℃ 내지 사용되는 용매의 환류 온도에서 용이하게 수행될 수 있다.
알콜 용매의 예로서, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 2-메틸-2-프로판올 등이 포함된다. 케톤 용매로서, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등이 포함된다. 니트릴 용매로서 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등이 포함되고, 에스테르 용매는 에틸 아세테이트일 수 있다. 아미드 용매의 예로서, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸포스포르아미드 등이 포함된다. 탄화수소 용매로서, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소, 또는 펜탄, 헥산 등의 지방족 탄화수소가 포함될 수 있다. 에테르 용매의 예로서, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등이 포함된다.
반응에 사용되는 유기 염기의 예로는 트리에틸아민, 콜리딘, 루티딘, 칼륨 tert-부톡시드 등이 포함될 수 있고, 무기 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이 포함된다.
방법 2:
화학식 I 의 "A" 및 "B1", 또는 "A" 및 "B2" 기가 동일한 기인 경우, 상기 화학식 I 은 하기 반응식에 따라 화학식 Ⅱ와 과량의 화학식 Ⅲ 과의 반응에 의해 직접 수득될 수 있다.
식 중, "Z" 는 상기와 동일한 의미를 갖고, "A" 및 "B1", 또는 "A" 및 "B2" 기는 동일한 기이다.
화학식 Ⅱ 와 화학식 Ⅲ 과의 반응은 상기 언급된 방법 1 에 기재된 것과 동일한 염기의 존재하에 동일 용매중에서 수행될 수 있다. 더욱이, 반응 온도 및 시간은 또한 상기 언급된 방법 1 에서 기재된 바와 동일하다.
방법 3:
화합물 I 의 "X" 기가 황 원자인 경우, 상기 화합물 I 은 하기 반응식에 따라 화합물 Ⅶ 과 화합물 Ⅲ 과의 반응에 의해 수득될 수 있다.
식 중, "X" 는 황 원자이고, "B2" 는 존재하지 않으며, "Z" 는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
상기 반응에 사용되는 화합물 Ⅶ 는 시중에서 구입가능하거나, 또는 통상적인 방법을 사용하여 공지 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있다.
화합물 Ⅶ 과 화합물 Ⅲ 과의 반응은 상기 방법 1 또는 방법 2 와 동일한 반응 조건하에 기본적으로 수행될 수 있고, 즉 방법 1 및 2 에서 사용되는 용매 및 염기가 방법 3 에서 사용될 수 있다. 또한, 방법 1 및 2 의 반응 온도 및 반응 시간의 조건이 상기 방법 3 에서 허용가능하다.
이렇게 수득된 본 발명의 화학식 I 의 화합물은 필요한 경우, 약제학적으로 허용가능한 상기 언급된 다양한 종류의 유기 또는 무기산염으로 전환될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 I 은 또한 재결정화, 칼럼 크로마토그래피 등의 통상적인 방법에 의해 정제될 수 있다.
본 발명의 화합식 I 의 화합물이 이성질체 형태로 존재하는 경우, 각 이성질체는 그대로 통상적인 방법에 의해 서로로부터 분리된다. 그러므로, 각 이성질체는 그대로, 뿐만 아니라 이성질 혼합물은 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 것으로 여겨진다.
본 발명의 화학식 I 의 화합물은 중추 신경계의 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 선택적으로 결합하고, 상기 수용체를 촉진제 또는 모듈레이터로서 활성화시킨다. 그러므로, 이러한 화합물은 치매, 노인성 치매, 초로성 치매, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 뇌혈관성 치매, AIDS-관련 치매, 다운증후군의 치매, 뚜렛 증후군, 만성 뇌경색에서의 신경증, 뇌손상으로 인한 뇌기능장애, 불안, 정신분열증, 우울증, 헌팅톤 질환, 통증 등의 다양한 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약으로서 유용하다.
본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구 또는 비경구 제형물의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 제형물은 예를 들면, 정제, 캡슐, 과립, 미세 분말, 시럽 등을 포함할 수 있고; 비경구용 제형물은 예를 들면 주사용 증류수 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 용액으로의 주사액 또는 현탁액, 경피 적용을 위한 패치 (patch), 비강 투여용 시럽, 좌약 등을 포함할 수 있다.
이러한 제형물은 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 감미제, 안정화제 등과 약제학적 제형물의 분야에서 당업자들에게 알려진 통상적인 공정 그대로에 의해 혼합함으로써 형성될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제의 예로서, 폴리비닐 피롤리돈, 아리비아고무, 젤라틴, 소르비트, 시클로덱스트린, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 실리카, 락토오스, 결정형 셀룰로오스, 당, 전분, 인산 칼슘, 식물성 오일, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 나트륨 라우릴 술페이트, 물, 에탄올, 글리세롤, 만니톨, 시럽 등을 포함한다.
주사액은 글루코오스 등을 포함하는 등장액일 수 있고, 이러한 용액은 폴리에틸렌 글리콜 등의 적당한 용해화제, 완충제, 안정화제, 방부제, 산화방지제 등을 더 포함할 수 있다.
이러한 제형물은 인간 및 다른 포유동물에게 투여될 수 있고, 바람직한 투여 경로는 경구, 경피, 비강, 장, 국소 등의 경로를 포함할 수 있다.
투여량은 환자의 연령, 체중, 상태, 투여 경로 등을 고려하여 다양한 범위에서 다양할 수 있고, 통상적으로 추천되는 성인 환자에서의 경구투여용 1일 투여량은 체중당 약 0.001 내지 1,000 mg/kg, 바람직하게는 체중당 0.01 내지 100 mg/kg, 더욱 바람직하게는 체중당 0.1 내지 10 mg/kg 이다.
정맥내 주사 등의 비경구 투여의 경우, 통상적으로 추천되는 1일 투여량은 체중당 약 0.00001 내지 10 mg/kg, 바람직하게는 체중당 0.0001 내지 1 mg/kg, 더욱 바람직하게는 체중당 0.001 내지 0.1 mg/kg 으로 1일당 1회 또는 3회이다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 화합물의 결합능을 상승시키기 위한 방법은 수용체의 서브타입으로 인해 상이하다. α4 β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체에서의 화합물의 결합능은 호모게나이징된 전체 뇌로부터 수득된 래트 뇌막을 사용하여 시험되고, 상기 뇌막에 대해 결합하는 [3H]-시티신에 대한 화합물의 저해율을 결정한다. 또한, α1 β1 δγ 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 화합물의 결합능은 호모게나이징된 래트 근육을 사용하여 시험되고, 상기 근육막에 대해 결합하는 [3H]-α-붕가로톡신에 대한 화합물의 저해율을 결정한다.
인간 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α4 β2 서브타입에 대한 촉진제 작용은 제노퍼스 래비스 (Xenopus laevis) 의 난모세포에서 제조된 인간 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 사용하여 시험되며, 이는 인간 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α4 및 β2 서브유닛의 상응하는 클로닝 cDNA 로부터의 cRNA 와 함께 주입되고, 막전위 고정법에 의해 관류 용액에 시험 화합물을 첨가함으로써 전기 반응의 발현을 측정한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명된다.
실시예 1: 방법 1 에 의한 합성
2-벤질이미노-3-(6-클로로-3-피리딜)메틸티아졸리딘 [화합물 14]
50 ml 의 아세토니트릴 중의 511 mg (5 mmol) 의 2-아미노-2-티아졸린 및1.03 g (5 mmol) 의 5-브로모메틸-2-클로로피리딘의 혼합물을 6 시간 동안 90 ℃ 에서 환류하에 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액과 혼합하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 조합된 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 수득된 잔류물을 아미노프로필-코팅된 실리카겔 (Chromatorex NH-형: Fuji Silysia Chemical Ltd.) 칼럼 크로마토그래피 (용출액; 헥산:에틸 아세테이트=2:1) 에 의해 정제하여, 황색 오일로서 623 mg (수율; 54.7 %) 의 3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-이미노티아졸리딘 및 황색 오일로서 173 mg (수율; 7.4 %) 의 3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]이미노티아졸리딘을 수득하였다.
이어서, 10 ml 의 아세토니트릴 중의 228 mg (1 mmol) 의 3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-이미노티아졸리딘, 180 mg (1.05 mmol) 의 벤질브로마이드 및 276 mg (2 mmol) 의 무수 탄산칼륨의 혼합물을 3 시간 동안 90 ℃ 에서 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액과 혼합하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 조합된 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 수득된 잔류물을 아미노프로필-코팅된 실리카겔 (Chromatorex NH-형: Fuji Silysia Chemical Ltd.) 칼럼 크로마토그래피 (용출액; 헥산:에틸 아세테이트=2:1) 에 의해 정제하여, 무색 오일로서 217 mg (수율; 68.3 %) 의 2-벤질이미노-3-(6-클로로-3-피리딜)메틸티아졸리딘을 수득하였다.이 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 이 용액에 79 mg (0.681 mmol) 의 푸마르산을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 아세토니트릴로 처리하여 결정을 수득하였다. 결정을 여과에 의해 수합하고, 진공건조하여, 표제 화합물 14의 271 mg 의 푸마레이트를 수득하였다.
하기 화합물은 실시예 1 에 기재된 것과 동일한 과정에 따라 합성되었다.
화합물 1: 3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]이미노티아졸리딘;
화합물 2: 3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-[(6-클로로-3-피리딜)-메틸]이미노-3,4,5,6-테트라히드로-2H-1,3-옥사진;
화합물 5: 1-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]이미노-1,2-디히드로피리미딘;
화합물 8: 3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]이미노-2,3-디히드로티아졸;
화합물 11: 3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-메틸이미노-티아졸리딘;
화합물 13: 1-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로이미다졸;
화합물 15: 3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-[2-(6-클로로-3-피리딜)에틸]이미노티아졸리딘.
실시예 2: 방법 2 에 의한 합성
3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]이미노-4-메틸-2,3-디히드로티아졸 [화합물 9]
30 ml 의 아세토니트릴 중의 228 mg (2 mmol) 의 2-아미노-4-메틸티아졸린 및 1.03 g (5 mmol) 의 5-브로모메틸-2-클로로피리딘의 혼합물을 8 시간 동안 90 ℃ 에서 환류하에 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액과 혼합하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 조합된 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 수득된 잔류물을 실리카겔 60 (Merck Co., Ltd.) 칼럼 크로마토그래피 (용출액; 디클로로메탄:에틸 아세테이트=9:1 내지 4:1) 에 의해 정제하여, 황색 오일로서 600 mg (수율; 82.1 %) 의 조생성물을 수득하였다. 이어서, 이 조생성물 다시 아미노프로필-코팅된 실리카겔 (Chromatorex NH-형: Fuji Silysia Chemical Ltd.) 칼럼 크로마토그래피 (용출액; 디클로로메탄) 에 의해 정제하고, 용출된 생성물을 에테르-이소프로필 에테르로 처리함으로써 결정화하여, 유백색 결정으로서 310 mg (수율; 42.4 %) 의 3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]이미노-4-메틸-2,3-디히드로티아졸을 수득하였다. 200 mg (0.548 mmol) 의 상기 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 이 용액에 64 mg (0.551 mmol) 의 푸마르산을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 아세토니트릴로 처리하여 결정을 수득하였다. 결정을 여과에 의해 수합하고, 진공건조하여, 표제 화합물 9의 213 mg 의 푸마레이트를 수득하였다.
하기 화합물은 실시예 2 에 기재된 것과 동일한 과정에 따라 합성되었다.
화합물 3: 1-(6-클로로-3-피리딜)메틸-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]이미노-1,2,3,4,5,6-헥사히드로피리미딘;
화합물 4: 1,3-비스[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-2-이미노-1,2,3,4,5,6-헥사히드로피리미딘;
화합물 6: 5-클로로-1-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]이미노-1,2-디히드로피리딘;
화합물 7: 1-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]이미노-6-메틸피페리딘;
화합물 10: 1,3-비스[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-2-이미노-2,3-디히드로이미다졸.
실시예 3: 방법 3 에 의한 합성
3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-페닐이미노-2,3-디히드로티아졸 [화합물 12]
10 ml 의 아세토니트릴 중의 176 mg (1 mmol) 의 2-아닐리노티아졸 및 227 mg (1.1 mmol) 의 5-브로모메틸-2-클로로피리딘의 혼합물을 15 시간 동안 90 ℃ 에서 환류하에 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액과 혼합하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 조합된 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 수득된 잔류물을 실리카겔 60 (Merck Co., Ltd.) 칼럼 크로마토그래피 (용출액; 디클로로메탄:에틸 아세테이트=30:1 내지 9:1) 에 의해 정제하여, 황색 결정으로서 57 mg (수율; 18.9 %) 의 3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-페닐이미노-2,3-디히드로티아졸 및 240 mg 의, 3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-페닐이미노-2,3-디히드로티아졸 및 2-아닐리노티아졸의 혼합물을 수득하였다. 이어서, 이 조혼합물을 아미노프로필-코팅된 실리카겔 (Chromatorex NH-형: Fuji Silysia Chemical Ltd.) 칼럼 크로마토그래피 (용출액; 헥산:에틸 아세테이트 = 5:1) 에 의해 정제하여, 151 mg (수율; 50%) 의 3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-페닐이미노-2,3-디히드로티아졸을 수득하였다. 208 mg (0.689 mmol) 의 조합된 3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-페닐이미노-2,3-디히드로-티아졸을 메탄올 중에 용해시키고, 이 용액에 80 mg (0.689 mmol) 의 푸마르산을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 아세토니트릴로 처리하여 결정을 수득하였다. 결정을 여과에 의해 수합하고, 진공건조하여, 표제 화합물 12 의 192 mg (수율; 45.9 %) 의 푸마레이트를 수득하였다.
상기 언급된 실시예에 의해 수득된 화합물의 물리화학적 데이타를 하기 표 1 내지 표 3 에 요약한다.
본 발명의 화합물 I 의 작용은 하기 생물학적 실험예에 의해 평가되었다.
생물학적 실험예 1:
니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α4 β2 서브타입에 대한 결합 분석
니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α4 β2 서브유닛에 대한 본 발명의 화합물의 친화성은 문헌 [Pabreza L. A., Dhawan S. & Kellar K. J., Mol. Pharm., 39, 9-12 (1990), 및 by Anderson D. J. & Arneric S.P., Eur. J. Pharm., 253, 261-267 (1994)] 에 기재된 변형 방법인 하기의 방법에 의해 수행되었다.
(1) 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α4 β2 서브타입을 포함하는 래트 뇌막의 제조
Charles River Japan 으로부터 수득된 피셔-344 종 수컷 래트 (체중: 200 내지 240 g; 9 주령) 을 사용하였다. 래트를 23 ±1 ℃ 에서 실온 조절되고, 55 ±5 % 의 습도로 조절되는 사육 우리에 1 내지 4 주 동안 두었다. 래트 (우리당 3 내지 4 마리) 에게 매일 12 시간 동안 빛이 들게 하고 (7:00 부터 19:00 까지), 음식 및 물에 자유로운 접근을 허용하였다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α4 β2 서브타입을 포함하는 래트 뇌막의 제조를 하기와 같이 수행하였다. 즉, 래트 뇌를 단두 직후 단리하고, 빙냉된 염수 용액으로 세척한 후, 액체 질소를 사용하여 -80 ℃ 에서 냉각하고, 사용시까지 보관하였다. 냉각된 뇌를 해동한 후, 뇌를 10 부피의 완충액 (50 mM 의 Tris-HCl, 120 mM 의 NaCl, 5 mM 의 KCl, 1 mM 의 MgCl2, 2mM 의 CaCl2; pH 7.4; 4 ℃) 중에서호모게나이저 (HG30, Hitachi Kohki Ltd.) 를 사용하여 30 초 동안 호모게나이징하고, 호모게나이징된 것을 4 ℃ 에서 10 분 동안 1,000 x G 하에 원심분리하였다. 생성된 상층액을 분리하고, 펠렛을 반 부피의 상기 언급된 전 완충액으로 다시 호모게나이징하고, 동일 조건하에 원심분리하였다. 조합된 상층액을 4 ℃ 에서 20 분 동안 40,000 x G 하에서 더 원심분리하였다. 펠렛을 완충액 중에 현탁하고, 수용체에 대한 결합 분석을 위해 사용하였다.
(2) 니코틴성 아세틸콜린 수용체 결합의 α4 β2 서브타입의 실험예
400 내지 600 ㎍ 의 단백질을 포함하는 막 펠렛의 현탁액을, 최종 부피 200 ㎕ 중의 시험 화합물 및 [3H]-시티신 (2 nM) 을 포함하는 시험관에 첨가하고, 빙냉조에서 75 분 동안 인큐베이션하였다. 시료를 브란델 (Brandel) 멀티 매니폴드 세포수집장치를 사용하여, 시료 여과직전에 0.5 % 폴리에틸렌이민으로 미리 헹궈진 Whatman GF/B 필터 상으로의 진공여과에 의해 단리하였다. 필터를 신속하게 완충액 (3 x 1 ml) 으로 세척하였다. 필터를 3 ml 의 clearsol I (Nacalai Tesque Inc.) 중에서 카운팅하였다. 비특이성 결합의 결정은 10 μM(-)-니코틴의 존재하에 인큐베이션하였다.
실험결과의 분석을 Accufit Competition Program (Beckman Ltd.) 을 사용하여 수행하였다.
생물학적 실험예 2:
니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α1 β1 γδ서브유닛에 대한 결합 분석
니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α1 β1 γδ 서브유닛에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을 하기 방법에 의해 측정하였으며, 이는 문헌 [Garcha H. S., Thomas P., Spivak C. E., Wonnacott S. & Stolerman I. P., Psychropharmacology, 110, 347-354 (1993)] 에 기재된 방법의 변형 방법이다.
(1)니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α1 β1 γδ서브유닛을 포함하는 래트 골격근의 제조
생물학적 실험예 1 에 기재된 것과 실질적으로 동일한 동물을 사용하였다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α1 β1 γδ서브유닛의 단리를 하기와 같이 수행하였다. 즉, 래트 후골격근을 단두 직후, 단리하고, 빙냉된 염수 용액으로 세척한 후, 액체 질소를 사용하여 -80 ℃ 에서 냉각하고, 사용시까지 보관하였다. 냉각된 근육을 해동한 후, 조직을 Waring 배합기 [Waring blender 34BL97; WARING PRODUCTS DIVISION DYNAMICS CORPORATION OF AMERICA] 중에서 완충액 [2.5 mM 의 인산나트륨 완충액 (pH 7.2), 90 mM 의 NaCl, 2 mM 의 KCl, 1 mM 의 EDTA, 2mM 의 벤즈아미딘, 0.1 mM 의 벤즈에토늄 클로라이트, 0.1 mM 의 PMSF, 0.01 % 의 나트륨 아지드] 을 사용하여 60 초 동안 호모게나이징하였다. 호모게나이징된 것을 4 ℃ 에서 60 분 동안 20,000 x G 하에 원심분리하였다. 상층액을 분리하고, 수득된 펠렛을 동일한 완충액 (1.5 ml/g 습윤 중량) 에 첨가하고, 동일 조건하에 호모게나이징하였다. 트리톤 X100 (2% w/v) 을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 4 ℃ 에서 교반하였다. 4 ℃ 에서 60 분 동안 100,000 x G 하에서 원심분리하여, 래트 근육 추출물을 상층액으로서 수득하였다. 이를 4 ℃ 에서 4 주까지 보관하고, 수용체 결합 분석을 위해 사용하였다.
(2)니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α1 β1 γδ서브유닛의 실험예
수용체 결합 실험을 하기와 같이 수행하였다. 즉, 600 내지 900 ㎍ 의 단백질을 포함하는 래트 근육의 추출물을, 시험 화합물을 포함하는 시험관에 첨가하고, 15 분 동안 37 ℃ 에서 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 1 nM 의 [3H]-α-붕가로톡신 (α-Bgt) 을 첨가하고, 2 시간 동안 더 인큐베이션하였다. 시료를 브란델 (Brandel) 멀티 매니폴드 세포수집장치를 사용하여, 시료 여과직전에 0.5 % 폴리에틸렌이민으로 미리 헹궈진 Whatman GF/B 필터 상으로의 진공여과에 의해 단리하였다. 필터를 신속하게 세척 용액 (10 mM 의 KH2PO4, 150 mM 의 NaCl, pH 7.2, 실온) (5 x 1 ml) 로 헹구었다. 필터를 3 ml 의 clearsol I (Nacalai Tesque Inc.) 중에서 카운팅하였다. 비특이성 결합의 결정은 1 μM α-Bgt 의 존재하에 인큐베이션하였다. α-Bgt (표식/비표식) 를 포함하는 용액을 0.25% 의 BSA 을 포함하는 완충액을 사용하여 제조하였다. 수용체 결합 실험예에서, 상기 완충액을 BSA 의 최종 농도를 0.05 % 로 조정하기 위해 첨가하였다.
실험 결과의 분석을 생물학적 실험예 1 에 기재한 것과 동일한 방식으로 수행하였다.
표 4 는 본 발명의 화합물 및 비교 화합물로서 (-)-니코틴의 수용체 결합 연구의 결과를 나타낸다.
화합물 번호 수용체 Ki 에 대한 친화성
α4 β2*1 α1 β1 γδ**2
1 16 nM 420 μM
2 22 nM (95 %, 56 %)
3 739 nM (77 %, 76 %)
4 475 nM (49 %, 30 %)
5 (92 %, 23 %) n.d.
6 (94 %, 45 %) n.d.
7 (85 %, 75 %) (85 %, 52 %)
8 42 nM 840 μM
9 110 nM (78 %, 40 %)
10 (89 %, 46 %) n.d.
11 (93 %, 18 %) n.d.
12 (109 %, 84 %) (86 %, 48 %)
13 15 nM 320 μM
14 123 nM (64 %, 20 %)
15 86 nM 479 μM
니코틴 1.6 nM 182 μM
*1 : 괄호안에 표시된 값은 각각 1 μM 및 10 μM 의 시험 화합물에서 [3H]-시티신의 제어%를 나타낸다.
**2 : 괄호안에 표시된 값은 각각 100 μM 및 1,000 μM 의 시험 화합물에서 [3H]-α-Bgt의 제어%를 나타낸다.
n.d. : 측정되지 않음.
생물학적 실험예 3:
인간 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α4 β2 서브타입에 대한 촉진제 활성
인간 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α4 β2 서브타입에 대한 본 발명의 화합물의 촉진제 활성을 하기 방법에 의해 측정하였으며, 이는 문헌 [Papke R. L., Thinschmidt J. S., Moulton B. A., Meyer E. M. & Poirier A., Br. J. Pharmacol., 120, 429-438 (1997)] 에 기재된 방법의 변형 방법이다.
(1)인간 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α4 β2 서브타입의 cRNA 의 제조
인간 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (hnACh-R) α4 cDNA 및 hnACh-R β2 cDNA 의 클로닝을, hnACh-R α4 cDNA 및 hnACh-R β2 cDNA 의 서열에 상응하는 각각의 DNA 프라이머를 합성함에 의한 통상적인 방법에 따라 수행하여 [Monteggia L. M. 등, Gene, 155, 189-193 (1995); 및 Anand R., & Lindstrom J., Nucl. Acids Res., 18, 4272 (1990)], 중합효소 연쇄반응 (PCR) 에 의해 각각의 hnACh-R α4 cDNA 및 hnACh-R β2 cDNA 를 수득하였다. 수득된 hnACh-R α4 cDNA 및 hnACh-R β2 cDNA 를 SP6 RNA 프로모터를 갖는 cRNA 발현 벡터 (pSP64 polyA) 에 삽입하여, hnACh-R α4/pSP64 polyA 및 hnACh-R β2/pSP64 polyA 를 각각 구축하였다. 제한 효소 (EcoRI) 에 의해 발현 벡터를 절단한 후, 캡 (cap) 유사체의 존재하에 SP6 RNA 중합효소를 작용시킴으로써 전사를 수행하여, hnACh-R α4 cRNA 및 hnACh-R β2 cRNA를 각각 수득하였다.
(2)제노퍼스 ( Xenopus ) 난모세포에서 인간 니코틴성 아세틸콜린 수용체 α4 β2 서브 타입의 발현
제노퍼스 래비스 (Xenopus laevis) 로부터 미리 적출된 난모세포를 Kitanihonseibustukyohzai Co., Ltd. 로부터 구입하고, 이를 이 실험예에서 사용하였다.
90 분동안, 실온에서 약한 교반하에 무칼슘 변형 버쓰 (Birth's) 용액 (88 mM 의 NaCl, 1 mM 의 KCl, 2.4 mM 의 NaHCO3, 0.82 mM 의 MgSO4, 15 mM 의 HEPES, pH 7.6) 중에서, 난모세포를 콜라게나제 (시그마 형 I; 1 mg/ml) 로 처리하고, 조직으로부터 효소를 세척해내었다. 이어서, 난모세포를 핀셋으로 난포로부터 분리하고, 단리된 난모세포를 변형 버쓰 용액 (88 mM 의 NaCl, 1 mM 의 KCl, 2.4 mM 의 NaHCO3, 0.82 mM 의 MgSO4, 15 mM 의 HEPES, pH 7.6, 및 인큐베이션을 위한 페니실린 및 스트렙토마이신을 포함하는 0.1 v/v% 의 혼합 용액; Sigma Co.) 을 포함하는 항생제 중에 두었다. 이렇게 처리된 난모세포를 50 nl 의 조정된 cRNA (1.0 mg/ml), 즉 한 개의 난모세포당 각 50 ng 의 hnACh-R α4 cRNA 및 hnACh-R β2 cRNA 을 자동 주입기 (NANOJECT; DRUMMOND SCIENTIFIC CO.) 를 사용하여 주입하고, 19 ℃ 에서 4 내지 14 일 동안 더 인큐베이션하였다. 난모세포에서, 이형 5배 [(α4 )2(β2)3] 을 주입된 cRNA 의 번역에 의해 구성하고, 이온 채널 수용체를 세포막 상에 구축하였다.
(3)인간 니코틴성 아세틸콜린 수용체 α4 β2 에 대한 촉진제 활성
막전위 고정법에 의해 인간 니코틴성 아세틸콜린 수용체 α4 β2 서브타입에서의 반응 기록을 하기와 같이 수행하였다. 즉, 난모세포를 총 부피 50 ㎕의 기록 챔버에 두고, 1 ml/분의 유속하에 아트로핀 (1 μM) 을 포함하는 링거액 (115 mM 의 NaCl, 2.5 mM 의 KCl, 1.8 mM 의 CaCl2, 10 mM 의 HEPES, pH 7.3) 으로 관류하였다. 막 전위는 -50 mV 에서 두 전위막 고정법 (CEZ-1250; Nihon Kohden Co.) 에 의해 고정시켰다. 시험 화합물을 관류액에 첨가하고, 유도된 내부 전류의 피크 강도를 기록하였다. 시험 화합물의 반응을 정상화시키기 위해, 아세틸콜린 (Ach) 으로의 반응을 시험 화합물 적용 전 및 후에 기록하였다. 일반적으로 난모세포에서 단리직후, 내부 무스카린성 아세틸콜린 수용체의 반응, 즉 수용체의 자극에 의해 세포내 칼슘 농도의 증가로 칼슘 의존성 클로라이드 이온 채널의 활성화되어 야기되는 내부 전류가 관찰되었다. 그러나, 이러한 반응의 완전한 소멸은, 콜라게나제로의 처리 또는 1 μM 의 아트로핀을 첨가시 확인되었다. 더욱이, cRNA 의 주입이 없었던 난모세포는 콜라게나제로의 처리 후, Ach 에 의한 반응을 나타내지 않았다. 그러므로, hnACh-R α4 cRNA 및 hnACh-R β2 cRNA 의 주입이 있었던 난모세포에서 관찰된 반응, 즉, 수용체의 자극에 따라 나트륨 이온의 내포내 유입으로 인해 유도된 내부 전류는 인간 니코틴성 아세틸콜린 수용체 α4 β2 의 새롭게 관찰된 반응일 것이다.
표 5 는 본 발명의 화합물 및 참고 화합물로서 (-)-니코틴의 촉진제 활성 시험의 결과를 나타낸다.
화합물 번호 촉진제 작용
1 6 %
2 27 %
8 11 %
13 5 %
니코틴 146 %
이러한 데이터는 10 μM 의 아세틸콜린 (100 %) 와 비교하여, 100 μM 의 시험 화합물에서의 반응에 의한 제어% 을 나타낸다.
하기는 본 발명에 따른 화합물 I 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제형예이다.
제형예 1 (정제):
화합물 2 25 g
락토오스 130 g
결정형 셀룰로오스 20 g
옥수수 전분 20 g
3 % 히드록실프로필 셀룰로오스 수용액 100 ml
마그네슘 스테아레이트 2 g
화합물 2, 락토오스, 결정형 셀룰로오스 및 옥수수 전분을 60-메쉬 체를 통해 선별하고, 호모게나이징하고, 반죽기에 채웠다. 3 % 히드록시프로필 셀룰로오스 수용액을 균일한 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 더 반죽하였다. 생성물을 16-메쉬 체에 의해 과립화하고, 50 ℃ 에서 공기중에 건조하고, 다시 16-메쉬 체에 의해 과립화하였다. 마그네슘 스테아레이트를 과립에 첨가하고, 다시 혼합하였다. 혼합물을 정제화하여 중량 200 mg 및 직경 8 mm 의 정제를 제조하였다.
제형예 2 (캡슐):
화합물 2 25.0 g
락토오스 125.0 g
옥수수 전분 48.5 g
마그네슘 스테아레이트 1.5 g
상기 성분들을 미세하게 분말화하고, 철저하게 혼합하여 균일한 혼합물을 생성하였다. 혼합물을 젤라틴 캡슐에 캡슐당 200 mg 으로 채워 캡슐을 수득하였다.
제형예 3 (주사제):
화합물 2 의 푸마레이트를 250 mg 의 양으로 바이얼에 채우고, 약 4 내지 5 ml 의 주사용 증류수와 그대로 혼합하여 주사액을 제조하였다.
상기 기재된 본 발명의 화합물은 중추 신경계의 α4 β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 높은 친화성을 가지며, 상기 α4 β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 촉진제 또는 모듈레이터로서 활성화시킨다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 다양한 종류의 질환을 예방 또는 치료하기에 유용하고, 이는 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 활성화시킴으로써 예방 또는 치료할 수 있다.
특히, 본 발명의 α4 β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 활성화제는 치매, 노인성 치매, 초로성 치매, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 뇌혈관성 치매, AIDS-관련 치매, 다운증후군의 치매, 뚜렛 증후군, 만성 뇌경색에서의 신경증, 뇌손상으로 인한 뇌기능장애, 불안, 정신분열증, 우울증, 헌팅톤 질환, 통증 등의 다양한 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I 로 표시되는 이치환 이미노헤테로고리형 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    [식 중,
    A 는 임의 치환 알킬기; 임의 치환 아릴기; 또는 임의 치환 헤테로고리기이고;
    X 는 산소 원자; 황 원자; 탄소 원자; 또는 질소 원자이고;
    Y, B1및 B2는
    (1) X 가 산소 원자인 경우, -Y-X- 기는 -CH2-CH2-O- 또는 -CH2-CH2-CH2-O- 이고; B1은 임의 치환 알킬기; 임의 치환 아릴기; 또는 임의 치환 헤테로고리기이고; B2는 존재하지 않으며;
    (2) X 가 황 원자인 경우, -Y-X- 기는 -CH2-CH2-S- 또는 -C(R1)=C(R2)-S- 이고 (여기서, R1및 R2는 수소 원자; 할로겐 원자; 임의 치환 알킬기; 임의 치환 아릴기; 또는 임의 치환 헤테로고리기임); B1은 임의 치환 알킬기; 임의 치환 아릴기; 또는 임의 치환 헤테로고리기이고; B2는 존재하지 않으며;
    (3) X 가 탄소 원자인 경우, -Y-X- 기는 -CH=C(R3)-C(R4)=CH-, -CH(R5)-CH2-CH2-CH2- 또는 -N=C(R6)-C(R7)=CH- 이고 (여기서, R3, R4, R5, R6및 R7은 수소 원자; 할로겐 원자; 임의 치환 알킬기; 임의 치환 아릴기; 또는 임의 치환 헤테로고리기임); B1은 임의 치환 알킬기; 임의 치환 아릴기; 또는 임의 치환 헤테로고리기이고; B2은 수소 원자이며;
    (4) X 가 질소 원자인 경우, -Y-X- 기는 -CH2-CH2-N(B2)-, -C(R8)=C(R9)-N(B2)-, -CH2-CH2-CH2-N(B2)- 또는 -CH=C(R10)-C(R11)=N- 이고 (여기서, R8, R9, R10및 R11은 수소 원자; 할로겐 원자; 임의 치환 알킬기; 임의 치환 아릴기; 또는 임의 치환 헤테로고리기임); B1및 B2중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 임의 치환 알킬기; 임의 치환 아릴기; 또는 임의 치환 헤테로고리기임].
  2. 제 1 항의 화학식 I 로 표시되는 하기의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]이미노티아졸리딘;
    3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]이미노-3,4,5,6-테트라히드로-2H-1,3-옥사진;
    1-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]이미노-1,2,3,4,5,6-헥사히드로피리미딘;
    1,3-비스[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-2-이미노-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-피리미딘;
    1-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]이미노-1,2-디히드로피리미딘;
    5-클로로-1-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-[(6-클로로-3-피리딜)-메틸]이미노-1,2-디히드로피리딘;
    1-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]이미노-6-메틸피페리딘;
    3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]이미노-2,3-디히드로티아졸;
    3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-[(6-클로로-3-피리딜)메틸]이미노-4-메틸-2,3-디히드로티아졸;
    1,3-비스[(6-클로로-3-피리딜)메틸]-2-이미노-2,3-디히드로이미다졸;
    3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-메틸이미노티아졸리딘;
    3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-페닐이미노-2,3-디히드로티아졸;
    1-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로이미다졸;
    2-벤질이미노-3-(6-클로로-3-피리딜)메틸티아졸리딘;
    3-(6-클로로-3-피리딜)메틸-2-[2-(6-클로로-3-피리딜)에틸]이미노티아졸리딘.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에서 청구된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로서 포함하는 α4 β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 활성화제.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 활성화제가 α4 β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 촉진제 또는 모듈레이터인 α4 β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 활성화제.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에서 청구된 α4 β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 활성화제를 함유하는 뇌순환계 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약.
  6. 제 3 항 또는 제 4 항에서 청구된 α4 β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 활성화제를 함유하는 신경퇴행성 질환, 치매, 운동 실조, 및 신경병증 및 정신 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환이 알츠하이머 질환 또는 파킨슨 질환이고, 상기 치매가 뇌혈관성 치매이고, 상기 운동 실조가 뚜렛 증후군 (Tourette's syndrome) 이고, 상기 신경병증 및 정신 질환이 불안 및 정신분열인 의약.
  8. 제 3 항 또는 제 4 항에서 청구된 α4 β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 활성화제를 함유하는, 뇌 대사 개선, 신경전달 기능장애 개선, 기억력 장애 개선, 뇌보호, 또는 진통 작용을 갖는 의약.
  9. 제 3 항 또는 제 4 항에서 청구된 α4 β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 위한 활성화제를 함유하는, 염증성 장질환의 예방 또는 치료를 위한 의약.
  10. α4 β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 활성화제로서의 제 1 항 또는 제 2 항에서 청구된 화합물의 용도.
  11. 제 3 항 또는 제 4 항에서 청구된 α4 β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 활성화제를 투여하는 것을 포함하는 뇌순환 질환의 예방 또는 치료 방법.
  12. 제 3 항 또는 제 4 항에서 청구된 α4 β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 활성화제를 투여하는 것을 포함하는 신경퇴행성 질환, 치매, 운동 실조, 및 신경병증 및 정신 질환의 예방 또는 치료 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머 질환 또는 파킨슨 질환이고, 상기 치매가 뇌혈관성 치매이고, 상기 운동 실조가 뚜렛 증후군이고, 상기 신경병증 및 정신 질환이 불안 및 정신분열인 방법.
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