HUT59660A - Process for producing biphenilyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Description

A találmány a szabad vagy sóik formájában levő (I) általános képletű bifenililszármazékokra, ezen vegyületek alkalmazására, továbbá az előállításukra irányuló eljárásra, valamint olyan gyógyszerkészítményekre és előállítási eljárásukra vonatkozik, melyek szabad formában vagy valamilyen gyógyszerészeti célokra alkalmazható só formájában (I) álta-

lános képletű vegyületet tartalmaznak.

Az (I) általános képletben

R₁ jelentése valamilyen alifás szénhidrogéncsoport, amely adott esetben az (I) általános képletben levő nitrogénatomtól számított β-helyzetnél távolabbi szénatomon halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesítve van, továbbá cikloalifás szénhidrogéncsoport vagy aralifás szénhidrogéncsoport ;

R_o lH-tetrazol-5-il-csoport, karboxilcsoport, észterezett karboxilcsoport, amidéit karboxilcsoport, aminocsoport, helyettesített aminocsoport, acil-amino-csoport, formilcsoport, acetálozott formilcsoport, hidroxilcsoport, éterezett hidroxilcsoport vagy egy -S(0) -R általános képletű csoport, ahol m értéke : 0, 1 vagy 2 és R hidrogénatomot vagy egy alifás szénhidrogéncsoportot képvisel, továbbá alkanoilcsoport, amino-szulfonil-csoport,

N-szubsztituált amino-szulfonil-csoport, -FOgHg vagy

-po₅h₂ képletű csoport, valamint S-szubsztituált szulfonil-amino-csoport ;

karboxilcsoportot, lH-tetrazol-5-il-csoportot, -SO^H, -POgHg vagy -Püylg képletű csoportot, illetőleg valamilyen halogén-alkánszulfonil-amino-csoportot jelent ;

egyenes szénláncu alkiléncsoport, amely adott esetben alifás áthidalt és/vagy adott esetben alifás szénhidrogéncsoporttal helyettesítve lehet, vagy pedig X egy -X^-Ph-Xg- általános képletű szerkezeti elemet képvisel, ahol X^ és X^ egymástól függetlenül vegyértékkötést vagy alkiléncsoportot, míg Ph adott esetben helyettesített feniléncsoportot jelent ;

A és B egymástól függetlenül helyettesitetlen gyűrűket, vagy halogénatommal, hidroxilcsoporttal, éterezett hidroxilcsoporttal, -S(0) -R általános képletű csoporttal — ahol m értéke: 0, 1 vagy 2 és R hidrogénatomot vagy egy alifás szénhidrogéncsoportot képvisel — továbbá adott esetben oxigénatommal megszakított és/vagy adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált alifás szénhidrogéncsoporttal helyettesített gyűrűket jelent ;

p és q értéke egyformán : 1, vagy pedig p értéke : 0 és ebben az esetben q értéke : 0 vagy 1.

Az (I) általános képletű vegyületek sók — különösen gyógyszerészetileg alkalmazható sók — formájában is lehetnek. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületek legalább egy bázisos centrummal rendelkeznek, úgy savaddiciós sókat lehet képezni, melyeket például erős szerves savakkal, igy ásványi savakkal, mint pl. kénsavval, valamelyik foszforsavval vagy hidrogén-halogeniddel, továbbá erős szerves karbonsavakkal, igy adott esetben például halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkánkarbonsavval, mint pl. ecetsavval ; adott esetben telítetlen dikarbcnsavakkal, pl. oxálsavval, malonsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, ftálsavval vagy tereftálsavval ; hidroxi-karbonsavakkal, mint pl. aszkorbinsavval, glikolsavval, tejsavval, almasavval, borkősavval vagy citromsavval; aminosavakkal, mint pl. aszparaginsavval vagy glutaminsavval; még továbDá benzoesavval vagy pedig szerves szulfonsavakkal, igy adott esetben például halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkánszulfonsavakkal vagy aril-szulfonsavakkal, mint pl. metánszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval képzőnk. Megfelelő savaddiciós sókat adott esetben jelen levő további bázisos centrummal is lehet képezni. Mindezeken túlmenően a legalább egy savas csoportot ( például karboxil- /-COOH/ vagy lH-tetrazol-5-il-csoportot) tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből is lehet valamilyen bázissal sót kialakítani. Bázisokkal képezett alkalmas sók például a fémsók, igy az alkálifémsók vagy az alkáliföldfémsók, mint pl. a nátrium-, a káliumvagy a magnéziumsók, továbbá az ammóniával és a szerves aminokkal, igy a morfolinnal, a tiomorfolinnal, a piperidinnel, a pirrolidinnel, valamilyen mono-, di- vagy tri-( rövidszénláncu)-alkil-aminnal, mint pl. etil-aminnal, terc-butil-aminnal, dietil-aminnal, diizopropil-aminnal, trietil-aminnal, • · · · tributil-am.innal vagy dimetil-propil-aminnal, továbbá valamilyen mono-, di- vagy trihidroxi-( rövidszénláncú)-alkil-aminnal, mint pl. mono-, di- vagy trietanol-aminnal képezett sók. Ezeken túlmenően adott esetben még a megfelelő belső sók kialakítása is lehetséges. A sók körében megemlítjük még a gyógyszerészeti felhasználásra nem alkalmas sókat is . melyeket például a szabad (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészeti célokra alkalmas sóik izolálására, illetőleg tisztítására lehet alkalmazni.

Az A és a B gyűrű együtt egy bifenircsoportot alkot, mimellett a bifenil-4-il-csoport előnyös és ugyancsak előnyös,

B gyűrű egymástól függetlenül helyettesitetlen, vagy pedig egyszeresen vagy többszörösen — például kétszeresen vagy háromszorosan — helyettesítve lehet, mimellett a szubsztituenseket a megfelelő és az előbbiekben már megnevezett szubsztituensek csoportjából választhatjuk ki.

Az alifás szénhidrogéncsoport rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport vagy másodsorban rövidszénláncú alkinilcsoport lehet.

A halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített alifás szénhidrogéncsoport egy halogén-( rövidszénláncú)-alkil-csoport, halogén-(rövidszénláncú)-alkenilcsoport vagy halogén-( rövidszénláncú)-alkinil-csoport, illetőleg egy hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, hidroxi-( rövidszénláncú)-alkenil-csoport vagy hid.roxi-( rövidszénláncú) -alkinil-csoport.

Az az alifás szénhidrogéncsoport, amely az (I) általános képletben levő nitrogénatomhoz kapcsolódik és a β-helyzetnél távolabbi szénatomon halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal var, helyettesítve, valamilyen előzőleg már meghatározott és halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített alifás szénhidrogéncsoportot jelent, melyben azonban az (I) általános képletben levő nitrogénatomhoz képest a- és β-helyzetben levő szénatomok nincsenek helyettesítve.

Az oxigénatommal megszakított alifás szénhidrogéncsoport jelentése: rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkil-, rövidszénláncu alkoxi-(rövidszénláncú)-alkenil- vagy rövidszénláncu-alkoxi-( rövidszénláncú)-alkinil-csoport, illetőleg rövidszénláncu alkenil-oxi-( rövidszénláncú)-alkil-, rövidszénláncu alkenil-oxi-(rövidszénláncú)-alkenil- vagy rövidszénláncu alkenil-oxi-( rövidszénláncú)-alkinil-csoport.

A halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített és oxigénatommal megszakított alifás szénhidrogéncsoport valamelyik fentiekben meghatározott, egyúttal oxigénatommal megszakított alifás szénhidrogéncsoportot jelenti, amely halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesítve van.

A cikloalifás szénhidrogéncsoport cikloalkilcsoportot, vagy másodsorban cikloalkenilcsoportot jelent.

Az aralifás szénhidrogéncsoport elsősorban egy fenil¹ «*·*···· ·« · ♦ « · · ·· « · · · · · « « · · · · ··· ··· ·«· ··« ···

- 7 -(rövidszénláncú)-alkil-csoport, illetőleg másodsorban egy fenil-(rövidszénláncú)-alkenil-csoport vagy egy fenil-(rövidszénláncu)-alkinil-csoport.

Az alifás áthidalt egyenes szénláncu alkiléncsoport egy olyan egyenes szénláncu alkiléncsoportot jelent, melyben egymástól függetlenül egy vagy két metiléncsoport helyett valamilyen cikloalk-1,1-ilén-csoport van.

Az egyenes szénláncu alkiléncsoport, amely alifás szénhidrogéncsoporttal helyettesítve van, egy olyan egyenes szénláncu alkiléncsoportot jelent, amely egyszeresen,vagy pedig egymástól függetlenül kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkenilcsoporttal vagy másodsorban rövidszénláncú alkinilcsoporttal van helyettesítve.

Az egyenes szénláncu alkiléncsoport, amely áthidalt és alifás szénhidrogéncsoporttal· helyettesített, az előbbiekben meghatározott és alifás szénhidrogéncsoporttal helyettesített egyenes szénláncu alkiléncsoport, melyben egy,vagy egymástól függetlenül két metiléncsoport helyett — melyek a megfelelő helyettesitetlen egyenes szénláncu alkiléncsoportban levő metiléncsoportok — valamilyen cikloalk-1,1-ilén-csoport van.

Az észterezett karboxilcsoport olyan karboxilcsoportot jelent, amely valamilyen alkohollal észterezve van. Ez utób·» · « « « · · ··· ·«· V·· ·♦· ·· ·

- 8 óinak alkoholos hidroxilfunkciója egy rövidszénláncú alkilcsoporthoz, rövidszénláncú alkenilcsoporthoz, rövidszénláncú alkinilcsoporthoz, illetőleg valamilyen rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoporthoz, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkenil-csoporthoz vagy rövidszénláncú alkoxi-( rövidszénláncú)-alkinil-csoporthoz kapcsolódik.

Az amidált karboxilcsoport kifejezés alatt a karbamoilcsoportot értjük, melynek aminocsoportja helyettesitetlen, vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkenilcsoporttal, rövidszénláncú alkinilcsoporttal, továbbá fenil-( rövidszénláncú)-alkil-csoporttal, f enil-(rövidszénláncú)-alkenil-csoporttal vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkinil-csoporttal egyszeresen, vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesítve van, illetőleg rövidszénláncú alkiléncsoporttal vagy rövidszénláncú alkilén-oxi-( rövidszénláncú)-alkilén-csoporttal diszubsztituált.

A helyettesitett aminocsoport rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkenilcsoporttal, rövidszénláncú alkinilcsoporttal, továbbá fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal, fenil-(rövidszénláncú)-alkenil-csoporttal vagy fenil-( rövidszénláncú) -alkinil-csoporttal egyszeresen, vagy egymástól függetlenül kétszeresen van helyettesítve, illetőleg rövidszénláncu alkiléncsoporttal vagy rövidszénláncú alkilén-oxi-(rövidszénláncu)-alkilén-csoporttal diszubsztituált.

Az acil-amino-csoport valamilyen rövidszénláncú alkanoilcsoporttal vagy benzoilcsoporttal egyszeresen helyettesitett aminocsoportot jelent.

Az acetálozott formilcsoport egy di-( rövidszénláncú)-alkoxi-metil- vagy valamilyen l,3-dioxa-cikloalk-2-il-csoport.

Az éterezett hidroxilcsoport rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkenil-oxi-csoport, fenoxicsoport vagy benzil-oxi-csoport lehet.

Az alkanoilcsoport kifejezés valamilyen rövidszénláncú alkanoilcsoportot jelent.

Az N-szubsztituált amino-szulfonil-csoport egy olyan amino-szulfonil-csoportot jelent, melyben az aminocsoport rövidszénláncu alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkenilcsoporttal, rövidszénláncú alkinilcsoporttal, továbbá fenil-( rövidszénláncu)-alkil-csoporttal, f enil-(rövidszénláncú)-alkenil-csoporttal vagy fenil-( rövidszénláncú)-alkinil-csoporttal egyszeresen, vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesítve van, illetőleg rövidszénláncú alkiléncsoporttal vagy rövidszénláncú alkilén-oxi-( rövidszénláncú)-alkilén-csoporttal diszubsztituált.

Az S-szubsztituált szulfonil-amino-csoport egy olyan szulfonil-amino-csoport, melyben a csoport kénatomja rövidszénláncu alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkenilcsoporttal, rövidszénláncú alkinilcsoporttal, halogén- (rövidszénláncú)-alkil-csoporttal, halogén-( rövidszénláncú) - alkenil-csoporttal vagy halogén- (rövidszénláncú)-alkinil-csoporttal, továbbá fenil-( rövidszénláncú)- alkil-csoporttal,

1Ü fenil-(rövidszénláncú)-alkenil-csoporttal vagy fenil-(rövidszénláncú) -alkinil-csoporttal, illetve fenilcsoporttal egyszeresen helyettesítve van.

Mind az eddigiekben, mind a későbbiekben a fenilcsoport kifejezés helyettesitetlen, vagy egyszeresen, illetve egymástól függetlenül többszörösen, mint pl. kétszeresen vagy háromszorosan, példának okáért az alábbi csoportba tartozó helyettesitők közül eggyel vagy többel, nevezetesen halogénatommal, hidroxilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkilcsoporttal és trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoportra vonatkozik. Mindez érvényes önmagukban véve a fenilcsoportokra, valamint a fenilcsoportokat szerkezeti elemként tartalmazó csoportok fenilrészére, vagyis a feniléncsoportokra, a fenil-( rövidszénláncú)~alkil~csoportokra, a fenil-( rövidszénláncú)-alkenil-csoportokra, a fenil-(rövidszénláncú)-alkinil-csoportokra, a benzoilcsoportra, a fenoxicsoportra és a benzil-oxi-csoportra.

Az eddigiekben és a későbbiekben is használt általános kifejezések jelentése — eltérő meghatározás hiányában — az alábbiakban megadott :

A rövidszénláncú kifejezés azt jelenti, hogy a megfelelő csoportok és vegyületek 1 — 7, előnyösen 1—4 szénatomot tartalmaznak.

A halogénatom meghatározás legfeljebb 35 atomszámu haló11 génatomra, vagyis fluoratomra, klóratomra vagy brómatomra vonatkozik, de a kifejezés még a jódatomot is magába foglalja.

Az egyenes szénl'áncu alkiléncsoport kifejezés egyenes és rövidszénláncú alkiléncsoportokra, azaz egyenes szénláncu 1—7 szénatomos alkiléncsoportokra, vagyis metiléncsoportra, et-1,2-ilén-csoportra, prop-1,5-ilén-csoportra, but-1,4-ilén-csoportra, pent-1,5-ilsn-csoportra, hex-l,6-ilén-csoportra vagy hept-1,7-ilén-csoportra vonatkozik, mimellett ezen egyenes szénláncu alkiléncsoportok szénatomjainak számozása úgy történik, hogy az (I) általános képletben levő -(0).-csoporttál szomszédos szénatom kapja az 1-es pozíciószámot.

A halogén-alkánszulfonil-amino-csoport jelentése halogén-(rövidszénláncú)-alkánszulfonil-amino-csoport, vagyis valamilyen halogén-^1—7 szénatomos)-alkánszulfonil-amino-csoport, azaz pl. trifluor-metánszulfonil-amino-, difluor-metánszulfonil-amino-, 1,1,2-trifluor-etánszulfonil-amino- vagy heptafluor-propánszulfonil-amino-csoport. Előnyösek a halogén-( 1—4 szénatomos)-alkánszulfonil-amino-csoportok.

A feniléncsoport 1,2-, 1,5- vagy 1,4-feniléncsoportot jelent.

Az alkiléncsoport (X^ és különösen valamilyen 1—7 szénatomos alkiléncsoportot jelent, melyek lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncuak és különösen metiléncsoportot, et-1,2-ilén-csoportot, prop-1,5-ilén-csoportot, but-l,4-ilén-csoportot, pent-1,5-ilén-csoportot, prop-1,2-ilén-csoportot, 2-metil-

-prop-l,3-ilén-csoportot vagy 2,2-d.imetil-prop-l,3-ilén-csoportot jelentenek. Ezek közül előnyösek az egyenes szénláncu és 1—3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportOK.

A rövidszénláncu alkilcsoport kifejezés valamilyen 1—7 szénatomos alkilcsoportra, vagyis metilcsoportra, etilcsoportra, n-propilcsoportra, izopropilcsoportra, n-butilcsoportra, izobutilcsoportra, szek-butil-csoportra, terc-butil-csoportra, vagy egy megfelelő pentil-, hexil- vagy heptilcsoportra vonatkozik. Előnyösek az 1—4 szénatomos alkilcsoportok.

A rövidszénláncu alkenilcsoport valamilyen 3—7 szénatomos alkenilcsoportra vonatkozik és a jelentése például propén-2-il-csoport, allilcsoport, továbbá but-l-én-3-il-, but-1-én-4-il-, but-2-én-l-il- vagy but-2-én-2-il-csoport. Előnyösek a 3—5 szénatomos alkenilcsoportok.

A rövidszénláncu alkinilcsoport valamilyen 3—7 szénatomos alkinilcsoport, igy pl. propargilcsoport lehet.

A halogén-( rövidszénláncu)-alkil-csoport jelentése különösen valamilyen halogén-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, igy trifluor-metil-, 2-klór-l,l,2-trifluor-etil-, klór-metil-, 3,3,3-trifluor-propil-, 4-klór-butil- vagy heptafluor-propil-csop őrt.

A halogén-( rövidszénláncu)-alkenil-csoport jelentése különösen valamilyen halogén-(3—5 szénatomos)-alkenil-csoport, igy a 3-klór-allil-csoport.

- 13 A halogén-( rövidszénláncu)-alkinil-csoport jelentése különösen valamilyen halogén-í3—5 szénatomos)-alkinil-csoport, igy a 3~klór-propargil~csoport.

A hidroxi-( rövidszénláncu)-alkil-csoport különösen valamilyen hidroxi-(1—4 szénatomos)-alkil-csoportot, igy például hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil-, J-hidroxi-propilvagy 4-hidroxi-butil-csoportot jelent.

A hidroxi-( rövidszénláncu)-alkenilcsoport különösen valamilyen hidroxi-(3—5 szénatomos)-alkenil-csoportot, igy 5-hidroxi-allil-csoportot jelent.

A hidroxi-( rövidszénláncu)-alkinil-csoport különösen valamilyen hidroxi-( 3—5 szénatomos)-alkinil-csoport, igy 3-hidroxi-propargil-csopőrt.

A rövidszénláncu alkoxi-(rövidszénláncu)-alkil-csoport valamilyen 1—4 szénatomos alkoxi-(1—4 szénatomos)-alkil-csoportot, igy 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, 2-(n-propil-oxi)-etil- vagy etoxi-metil-csoportot jelent.

A rövidszénláncu alkoxi-(rövidszénláncu)-alkenil-csoport, illetőleg a rövidszénláncu alkoxi-( rövidszénláncu)-alkinil-csoport jelentése valamilyen 1—4 szénatomos alkoxi-(3—5 szénatomos)-alkenil-csoport, vagy 1—4 szénatomos alkoxi-(3—5 szénatomos)-alkinil-csoport.

A rövidszénláncu alkenil-oxi-(rövidszénláncu)-alkil-cso14 port, valamilyen 3—5 szénatomos alkenil-oxi-( 1—4 szénatornos) -alkil-csoportot, igy 2-allil-oxi-etil-csoportot jelent, mig a rövidszénláncu alkenil-oxi-(rövidszénláncu)-alkenilcsoport, illetve a rövidszénláncu alkenil-oxi-( rövidszénláncu)-alkinil-csoport valamilyen 3—5 szénatomos alkenil-oxi-(3—5 szénatomos) -alkenil-, illetve -alkinil-csoportot jelent.

A cikloalkilcsoport valamilyen rövidszénláncu, azaz 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport lehet, mint pl. ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport. Előnyös a ciklopentilcsoport és a cikiohexilcsopőrt.

A cikloalkenilcsoport valamilyen rövidszénláncu cikloalkenilcsoportot, vagyis valamilyen 3—7 szénatomos cikloalkenilcsoportot, mint pl. ciklopent-2-enil- vagy ciklopent-3-enil-, illetve ciklohex-2-enil- vagy ciklohex-3-enil^csoportot jelent.

A fenil-( rövidszénláncu)-alkil-csoport valamilyen fenil-(1—4 szénatomos)-alkil-csoportot, igy pl. benzilcsoportot, 1-fenetil- vagy 2-fenetilcsoportot, mig a fenil-(rövidszénláncu) -alkenil-, illetőleg a fenil-(rövidszénláncu)-alkinil-csoport egy fenil-(3—5 szénatomos)-alkenil-, illetve -alkinil-csoportot, mint pl. 3-fenil-allil- vagy 3-fenil-propargil-csoportot jelent.

A cikloalk-1,1-iléncsoport jelentése valamilyen rövidszénláncu cikloalk-1,1-il élcsoport, vagyis egy 3—7 szénatomos

- 15 cikloalk-1,1-ilén-, igy cikloprop-1,1-ilén-, ciklobut-1,1-ilén ciklopent-1,1-ilén-, ciklohex-1,1-ilén- vagy ciklohept-1,1-ilén-csoport.

A rövidszénláncú alkiléncsoport (amely nem. azonos a fentiekben X szimbólummal meghatározott egyenes szénlancu alkiiéncsoporttal) 2-7 szénatomos alkiléncsoportot jelent, amely egyenes vagy elágazó szénláncu és különösen a következőket jelenti: et-l,2-ilén-, prop-1,J-ilén-, but-1,4-ilén-, pent-1,5-ilén-, prop-1,2-ilén- , 2-metil-prop-1,3-ilén-csopőrt vagy 2,2-dimetil-prop-l,3-ilén-csoport. Előnyösek a 2 —5 szénatomos alkiléncsoportok.

A rövidszénláncú alkilén-oxi-( rövidszénláncú)-alkilén-csoport jelentése valamilyen 2—4 szénatomos alkilén-oxi-(2—4 szénatomos)-alkilén-csoport, igy például etilén-oxi-etilén-csöpört.

A rövidszénláncú alkanoilcsoport valamilyen 1—7 szénatomos alkanoilcsoport, ami például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril- vagy pivaloilcsoport lehet. Előnyösek a 2—5 szénatomos alkanoilcsoportok.

A halogén-( rövidszénláncú)-alkánszulfonil-csoport valamilyen halogén-(l—7 szénatomos)-alkánszulfonil-csopőrt, igy a trifluor-metánszulfonil-csoport,

A di-( rövidszénláncú)-alkoxi-metil-csoport különösen egy di-( 1—4 szénatomos)-alkoxi-metil-csoport, igy például dimetoxi-metil- vagy dietoxi-metil-csoport.

Az l,5-dioxa-cikloalk-2-il-csoport jelentése 1,3-dioxa-(4—7 szénatomos)-cikloalk-2-il-csoport, mint például az 1,3-dioxa-ciklopent-2-il- vagy az 1,3-dioxa-ciklohex-2-il-csoport.

A rövidszénláncú alkoxicsoport valamilyen 1—7 szénatomos alkoxicsoportot, igy például metoxicsoportot, etoxicsoportot, n-propil-oxi-csoportot, izopropil-oxi-csoportot, n-butil-oxi-csoportot, izobutil-oxi-csoportot, szek-butil-oxi-csoportot, terc-butil-oxi-csoportot, vagy egy megfelelő pentil-oxi-, hexil-oxi- vagy heptil-oxi-csoportot jelent. Az 1—4 szénatomos alkoxicsoportok előnyösek.

A rövidszénláncú alkenil-oxi-csoport valamilyen 3—7 szénatomos alkenil-oxi-csoportot, igy például allil-oxi-, but-2-én-l-il-oxi- vagy but-3-én-l-il-oxi-csoportot jelent és a 3—5 szénatomos alkenil-oxi-csoportok előnyösek.

Kiterjedt farmakológiai vizsgálatok azzal az eredménnyel Jártak, hogy az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészeti célokra alkalmas sóik például kifejezett aagiotenzin-II-antagonista tulajdonságokkal rendelkeznek.

Ismert dolog, hogy az angiotenzin-II erős vazokonstriktor (érösszehuzó) tulajdonságokkal rendelkezik és ezen túlmenően még az aldoszteron szekrécióját is serkenti, ennélfogva jelentős nátrium/viz-retenciós hatása van. Az angio-

- 17 tenzin-II aktivitásának következménye — többek között — a vérnyomás növekedésében nyilvánul meg.

Az angiotenzin-II antagonisták jelentősége abban van, hogy az angiotenzin-II képződését kompetitiv módon gátolják azon receptorokon, melyeken az angiotenzin-II hatása érösszehuzó és aldoszteron-szekréciót serkentő effektusok lépnek fel.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészeti célokra alkalmas sóik angiotenzin-II-antagonista tulajdonságait un. ”angiotenzin-II megkötési teszt segítségével lehet igazolni. Ennek során patkányok aortájának homogenizáturnéból származó simaizom-sejteket alkalmazunk. A szilárd centrifugátumot peptidázinhibitorok alkalmazása mellett 50 mmólos trisz-pufferben (pH = 7,4) szuszpendáljuk. Az egyes próbákat 60 percig 25 0 hőmérsékleten ‘~^yI-angiotenzin-I±-vel és változó koncentrációban angiotenzin-II-vei vagy a tesztelni kívánt anyaggal inkubáljuk. Az inkubálást ezután foszfáttal pufferezett jéghideg nátrium-klorid-oldat hozzáadásával befejezzük és Whatman GF/F szűrőn át szűrést végzünk, majd a filter sugárzását gamma-sugár-számlálóval mérjük. A dózis/hatás görbéből meghatározzuk az IC^-értéket. Az (I) általános képletű vegyületekre és gyógyszerészetileg alkalmazható sóikra az igy meghatározott IC^Q-értékek kb. 10 nmólnak vagy ennél nagyobbnak bizonyultak.

Az angiotenzin-II által kiváltott érösszehuzódást (vazokonstrikció) nyulak izolált aortagyürüjén végzett vizsgálatok18 kai lehet meghatározni. Ehhez mindegyik állat mellkasából kipreparáljuk az aortagyürüt és két párhuzamos kapocs között kezdeti 2 g értékű feszültséget fixálunk. Ezt követően a gyűrűket 37 °G hőmérsékleten 20 ml szövetfürdőbe merítjük, amibe 95 % oxigénből és 5% szén-dioxidból álló gázkeveréket vezetünk be és mérjük az izometriás reakciókat. 20 perces időközökben a gyűrűket váltakozva 10 nmól angiotenzin-II-vel (Hypertensin-CIBA) és 5 nmól noradrenalin-kloriddal stimuláljuk. Ezt követően a gyűrűket az agonistával történő kezelés előtt meghatározott koncentrációban levő tesztanyaggal inkubáljuk. Az adatokat egy Buxco digitális komputerrel analizáljuk. A kiindulási kontrollértékekre 50 /o-os gátlást eredményező koncentrációkat IC^Q-értékként adjuk meg. A meghatározás eredménye, hogy az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészeti célokra alkalmas sóik ezen IC-értéke kb.

nmól, vagy ennél nagyobb.

Azt, hogy az (I) általános képletű vegyületekkel és gyógyszerészeti célokra alkalmas sóikkal az angiotenzin-II által okozott magas vérnyomást csökkenteni lehet, normális vérnyomásu narkotizált patkányokon végzett tesztelési modellben igazolhatjuk. A preparátumok kalibrálását követően, ami esetenként 0,9 %-os nátrium-kloriddal ( 1 ml/kg iv.), noradrenalinnal ( 1 ug/kg iv.), illetve angiotenzin-II-vel történik, növekedő dózisokban (3-0 ) intravénásán beadott bóluszinjekciókkal bejuttatjuk a tesztelni kívánt anyagot, amit x (o,3 ug/kg iv.) ··*··«·· ·· ·· ·· · ·· • · · · · · · • · · · · ··· ··· ··· ··· ··♦

- 19 minden egyes dózis után 5 perces időközökben az angiotenzin-II, illetve a noradrenalin applikációja követ. A vérnyomást közvetlenül a nyaki verőérben mérjük és azt egy on-line” adatfelfogó-rendszer (Buxco) segítségével feljegyezzük. Az angiotenzin-II-antagonizmus specifitására az angiotenzin-II szelektiv gátlása mutat rá, nem pedig a noradrenalin által okozott és a vérnyomásra gyakorolt hatás. A fenti tesztmodellben az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészeti célokra alkalmazható sóik intravénásán beadott kb. 0,3 mg/kg dózis, vagy ennél nagyobb dózis esetén gátló hatást mutatnak.

Senálisan hipertenzivvé tett patkányokon végzett tesztmodellen is nyilvánvalóvá lehet tenni, hogy az (I) általános képletű vegyületeknek és gyógyszerészeti szempontból alkalmas sóiknak antihipertenziv aktivitásuk van. Him patkányokon a Goldblatt-módszerrel, vagyis egy veseartéria beszükitésével, magas vérnyomást okozunk. A patkányoknak ezután gyomorszondán át beadjuk a tesztelni kivánt vegyületeket, különféle dózisokban. A kontrollállatoknak azonos térfogatú oldószert adunk be. Ezt követően az éber állapotban levő állatokon vérnyomást és szivfrekvenciát mérünk a farokkapocs-módszerrel [Gerold és szerzőtársai, Helv. Phisiol. Acta 24 (1966),58]. A mérést a tesztelni kivánt anyag, illetve a oldószer beadása előtt, valamint a kísérlet során bizonyos időközökben végezzük. A kifejezett antihipertenziv hatást már kb. 30 mg/kg vagy ennél nagyobb orális dózis esetén ki lehet mutatni.

Mindezeknek megfelelően az (I) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyszerészeti szempontból alkalmazható sóit például antihipertenziv készítmények hatóanyagaként lehet alkalmazni, melyeket például magas vérnyomás, valamint szívelégtelenség kezelésére használunk. A találmány egyik tárgya ennélfogva az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészeti célokra alkalmas sóik felhasználása a megfelelő gyógyszerkészítmények előállításához, valamint a magas vérnyomás és a szívelégtelenség gyógykezelésének céljaira. A gyógyszerkészítmények előállítása a hatóanyagok ipari méretekben történő készítését is magába foglalja.

Előnyösek azok a szabad formában vagy só formájában levő (I) általános képletű vegyületek, ahol R^ rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, az (I) általános képletben levő nitrogénatomhoz képest a B-helyzetnél távolabbi pozícióban halogénatomot hordozó halogén-( rövidszénláncú)-alkil-, halogén-( rövidszénláncu)-alkenil- vagy halogén-( rövidszénláncú)-alkinil-csoport, az (I) általános képletben levő nitrogénatomhoz képest a &-helyzetnél távolabbi pozícióban hidroxilcsoportot hordozó hidroxi-( rövidszénláncú)-alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú) -alkenil- vagy hidroxi-(rövidszénláncu)-alkinil-csoport, rövidszénláncu cikloalkilcsoport, rövidszénláncú cikloalkenilcsoport, fenil-( rövidszénláncú)-alkil-csoport, fenil-( rövidszénláncu)-alkenil-csoport vagy fenil-( rövidszénláncú)-alkinil-csoport ; R^ lH-tetrazol-5-il-csoport, karboxilcsoport, valamilyen alkohollal észterezett; Karboxilcsoport, melynek alkoholos hidroxilfunkciója rövidszénláncú alkilcsoporthoz, rövidszénláncú alkenilcsoporthoz, rövidszénláncú alkinilcsoporthoz, rövidszénláncú. alkoxi-( rövidszénláncú)-alkil-csoporthoz, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkenil-csoporthoz vagy rövidszénláncú alkoxi-( rövidszénláncú)-alkinil-csoporthoz kötődik, karbamoilcsoport, melynek aminocsoportja helyettesitetlen,vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkenilcsoporttal, rövidszénláncú alkinilcsoporttal, fenil-( rövidszénláncú)-alkil-csoporttal, fenil-(rövidszénláncú)-alkenil-csoporttal vagy fenil-( rövidszénláncú)-alkinil-csoporttal egyszeresen,vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesitett, illetőleg rövidszénláncú alkiléncsoporttal vagy rövidszénláncú alkilén-oxi-( rövidszénláncú)-alkilén-csoporttal diszubsztituált, továbbá aminocsoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkenilcsoporttal, rövidszénláncú alkinilcsoporttal, fenil-( rövidszénláncú) -alkil-csoporttal, fenil-(rövidszénláncú)-alkenil-csoporttal vagy fenil-( rövidszénláncú)-alkinil-csoporttal egyszeresen, vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesített, illetőleg rövidszénláncú alkiléncsoporttal vagy rövidszénláncú alkilén-oxi-(rövidszénláncú)-alkilén-csoporttal diszubsztituált aminocsoport, még továbbá rövidszénláncú alkanoilcsoporttal vagy benzoilcsoporttal egyszeresen helyettesitett aminocsoport, formilcsoport, di-(rövidszénláncú)-alkoxi-metil-csoport, l,5-dioxa-cÍKloalk-2-il-csoport, hidroxilcsoport, rö vidszénláncu alkoxicsoport, rövidszénláncú alkenil-oxi-csoport, fenoxicsoport, benzil-oxi-csoport, -S( 0) -R általános képletű csoport, melyben m értéke : 0, 1 vagy 2 és R hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport vagy rövidszénláncú alkinilcsoport, R^ továbbá rövidszénláncu alkanoilcsoport, araino-szulfonil-csoport, olyan amino-szulfonil-csoport, melyben az aminocsoport rövidszénláncu alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkenilcsoporttal, rövidszénláncu alkinilcsoporttal, fenil-(rövidszénláncú)-alz.il-csoporttal, fenil-(rövidszénláncú)-alkenil-csoporttal vagy fenil-( rövidszénláncú)-alkinil-csoporttal egyszeresen,vagy egymástól függetlenül Kétszeresen helyettesítve van, illetőleg rövidszénláncú alkiléncsoporttal vagy rövidszénláncú alkilén-oxi-( rövidszénláncú)-alkilén-csoporttal diszubsztituált, -PO^H^, -F0^H2 képletű csoport, még továbbá olyan szulfonil-amino-csoport, melyben a szulfonil-amino-csoport kénatomja rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkenilcsoporttal, rövidszénláncú alkinilcsoporttal, halogén-(rövidszénláncu)-alkil-csoportral, halogén- ( rövidszénláncú)-alkenil-csoporttal vagy halogén-(rövidszénláncú)-alkinil-csoporttal, fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal, fenil-(rövidszénláncú)-alkenil-csoporttal vagy fenil-( rövidszénláncu)-alkinil-csoporttal, illetve fenilcsóporttal egyszeresen helyettesítve van ; R^ jelentése karboxilcsoport, 1H-tetrazol-5-il-csoport, -SO^H, -PO^H^, -PO^H^ képletű csoport vagy valamilyen halogén-(rövidszénláncú)-alkánszul- 23 fonil-amino-csoport ; X egyenes szénláncu rövidszénláncú alkiléncsoport, olyan egyenes szénláncu rövidszénláncú alkiléncsoport melyben egy metiléncsoport vagy egymástól függetlenül két metiléncsoport helyett valamilyen rövidszénláncú cikloalk-1,1-ilén-csoport van, olyan egyenes szénláncu rövidszénláncu alkiléncsoport, amely egyszeresen, vagy egymástól függetlenül kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkenilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkinilcsoporttal helyettesítve van, vagy olyan egyenes szénláncu rövidszénláncú alkiléncsoport, amely egyszeresen, vagy egymástól függetlenül kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen rövidszénláncú alxilcsoporttal, rövidszénláncú alkenilcsoporttal vagy rövidszénláncu alkinilcsoporttal helyettesítve van és ugyanakkor egy. vagy egymástól függetlenül két metiléncsoport helyett — mely metiléncsoport(. ok) a megfelelő helyettesitetlen egyenes szénláncu rövidszénláncú alkiléncsoportban van(nak) — rövidszénláncu cikloalk-1,1-ilén-csoport áll, vagy X egy -X^-Ph-X2~ általános képletű szerkezeti elemet képvisel, melyben X^ és X2 egymástól függetlenül vegyértékkötést vagy valamilyen 1—7 szénatomos alkiléncsoportot és Ph feniléncsoportot jelent ; az A és B gyűrűk egymástól függetlenül helyettesitetlenek vagy halogénatommal, hidroxilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkenil-oxi-csoporttal, fenoxicsoporttal, benzil-oxi-csoporttal, —S(0) -R általános képletü csoporttal, melyben m értéke : 0, 1 vagy 2 és R hidro24 • · · ··· · • · · · · «*· ··· ··· ··· *·· génatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport vagy rövidszénláncú alkinilcsoport, továbbá rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkenilcsoporttal, rövidszénláncú alkinilcsoporttal, halogén-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal, halogén-( rövidszénláncú)-alkenil-csoporttal vagy halogén-( rövidszénláncú)-alkinil-csoporttal, hidroxi-( rövidszénláncú)-alkil-csoporttal, hidroxi-( rövidszénláncú)-alkenil-csoporttal vagy hidroxi-( rövidszénláncú)-alkinil-csoporttal, adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal, rövidszénláncú alkoxi-( rövidszénláncú)-alkenil-csoporttal vagy rövidszénláncú alkoxi-( rövidszénláncu)-alkinil-csoporttal, illetőleg adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkenil-oxi-( rövidszénláncú)-alkil-csoporttal, rövidszénláncú alkenil-oxi-(rövidszénláncú)-alkenil-csoporttal vagy rövidszénláncú alkenil-oxi-(rövidszénláncú)-alkinil-csoporttal helyettesítve vannak ; p és q értéke egyaránt 1, vagy pedig p = 0, amikoris q értéke : 0 vagy 1 ; mimellett a fenilcsoport akár önmagában, akár a feniléncsoportban, továbbá a fenil-( rövidszénláncú)-alkil-csoportban, a fenil-( rövidszénláncu)-alkenil-csoportban, a fenil-(rövidszénláncú)-alkinil-csoportoan, a benzoilcsoportban, a fenoxicsoportban és a benzil-oxi-csoportban lehet helyettesítettem csoport, vagy egyszeresen, illetőleg egymástól függetlenül többszörösen helyettesítve van és ezen helyettesitőket az alábbiakban

- 25 felsorolt csoportból választjuk ki : halogénatom, hidroxilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport, rövidszénláncu alkilcsoport és trifluor-metil-csoport.

Különösen előnyösek azok a szabad formában vagy só formájában levő (I) általános képletű vegyületek, ahol R^ rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu alkenilcsoport vagy rövidszénláncu cikloalkilcsoport ; Rg lH-tetrazol-5-il-csoport, karboxilcsoport, valamilyen alkohollal észterezett karboxilcsocort, melynek alkoholos hidroxilfunkciója rövidszénláncu alkilcsoporthoz, rövidszénláncu alkenilcsoporthoz, rövidszénláncu alkinilcsoporthoz, rövidszénláncu alkoxi-( rövidszénláncu)-alkil-csoporthoz, rövidszénláncu alkoxi-(rövidszénláncu)-alkenil-csoporthoz vagy rövidszénláncu alkoxi-(rövidszénláncu) -alkinil-csoporthoz kötődik, karbamoilcsöpört, melynek aminocsoportja helyettesítetlen vagy rövidszénláncu alkilcsoporttal, rövidszénláncu alkenilcsoporttal, rövidszénláncu alkinilcsoporttal, fenil-(rövidszénláncu)-alkil-csoporttal, fenil-(rövidszénláncu) -alkenil-csoporttal vagy fenil-(rövidszénláncu)-alkeiníl-csoporttal egyszeresen,vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesített, illetőleg rövidszénláncu alkiléncsoporttal vagy rövidszénláncu alkilén-oxi-( rövidszénláncu)-alkilén-csoporttal diszubsztituált, továbbá aminocsoport, rövidszénláncu alkilcsoporttal, rövidszénláncu alkenilcsoporttal, rövidszénláncu alkinilcsoporttal, fenil-(rövidszénláncu)-alkil-csoporttal, fenil-(rövidszénláncu)-alkenil-csoporttal vagy fenil-( rövidszénláncu)-alkinil-csoporttal egyszeresen,vagy egy26 mástól függetlenül kétszeresen helyettesitett, illetőleg rövidszénlancu alkiléncsoporttal vagy rövidszénláncú alkilén-oxi-( rövidszénláncú)-alkilén-csoporttal diszubsztituált aminocsoport, még továbbá rövidszénláncú alkanoilcsoporttal vagy benzoilcsoporttal egyszeresen helyettesített aminocsoport, formilcsoport, di-(rövidszénláncú)-alkoxi-metil-csoport, 1,3-dioxa-cikloalk-2-il-csoport, hidroxilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport, rövidszénláncú alkenil-oxi-csoport, fenoxicsoport, benzil-oxi-csoport, -S(0) -R általános képletű csoport, melyben m értéke: 0, 1 vagy 2 és R hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport vagy rövidszénláncú alkinilcsoport, továbbá rövidszénláncú alkanoilcsoport, amino-szulfonil-csoport, olyan amino-szulfonil-csoport, melyben az aminocsoport rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkenilcsoporttal, rövidszénláncú alkinilcsoporttal, fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal, fenil-( rövidszénláncú)-alkenil-csoporttal vagy fenil-( rövidszénláncu)-alkinil-csoporttal egyszeresen,vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesítve van, illetőleg rövidszénláncu alkiléncsoporttal vagy rövidszénláncú alkilén-oxi-(rövidszénláncú)-alkilén-csoporttal diszubsztituált, -ΡΟ^Η^ képletű csoport, még továbbá olyan szulfonil-amino-csoport, melyben a szulfonil-amino-csoport kénatomja rövidszénláncu alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkenilcsoporttal, rövidszénláncú alkinilcsoporttal, halogén-( rövidszénláncú)-alkil-csoporttal, halogén-( rövidszénláncú)-alkenil-csoporttal vagy halogén-(rövidszénláncú)-alkinil-csoporttal, fenil- 27 -( rövidszénláncu)-alkil-csöpörttál, fenil-( rövidszénláncu)-alkenil-csoporttal vagy fenil-( rövidszénláncu)-alkinil-cso porttal, illetve fenilcsoporttal egyszeresen helyettesítve van;

karboxilcsop őrt, lH-tetrazol-5-il-csoport vagy vala milyen halogén-(rövidszénláncu)-alkánszulfonil-amino-csoport;

X egyenes szénláncu rövidszénláncu alkiléncsoport, olyan egye nes szénláncu rövidszénláncu alkiléncsoport, melyben egy meti léncsoport helyett valamilyen rövidszénláncu cikloalk-1,1-ilén-csoport van, olyan egyenes szénláncu rövidszénláncu alkiléncsoport, amely egyszeresen, vagy egymástól függetlenül kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen rövidszénláncu alkilcsoporttal, rövidszénláncu alkenilcsoporttal vagy rövid szénláncu alkinilcsoporttal helyettesítve van, vagy olyan egye nes szénláncu rövidszénláncu alkiléncsoport, amely egyszeresen, vagy egymástól függetlenül kétszeresen rövidszénláncu alkilcsoporttal, rövidszénláncu alkenilcsoporttal vagy rövidszénláncu alkinilcsoporttal helyettesítve van és a megfelelő helyettesítettem egyenes szénláncu rövidszénláncu alkiléncsoportban levő metiléncsoportok egyike helyett egy rövidszénláncu cikloalk-1,1-ilén-csoport van, vagy X egy -X^-Ph-X2~ általános képletű szerkezeti elemet képvisel, melyben X^ és egymástól függetlenül vegyértékkötést vagy valamilyen 1—7 szénatomos alkiléncsoportot és Fh feniléncsoportot jelent ; az A és B gyűrűk egymástól függetlenül helyettesitetlenek, vagy halogénatommal, hidroxilcsoporttal, rövidszénláncu alkoxicsoporttal, -S(O) -R általános képletű csoporttal, — melyben m értéke: 0, 1 vagy 2 és R hidrogénatom vagy rövid-

szénláncu alkilcsoport — továbbá rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogén-( rövidszénláncú)-alkil-csoporttal, adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal, vagy pedig adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesitett rövidszénláncú alkenil-oxi-( rövidszénláncú)-alkil-csoporttal helyettesítve vannak ; p és q értéke egyaránt 1, illetve p = 0, amikoris q értéke : 0 vagy 1 ; mimellett a fenilcsoport akár önmagában, akár a feniléncsoportban, továbbá a fenil-( rövidszénláncú)-alkil-csoportban, a fenil-( rövidszénláncu)-alkenil-csoportban, a fenil-(rövidszénláncú)-alkinil-csoportöan, a benzoilcsoportban, a fenoxicsoportban és a benzil-oxi-csoportban lehet helyettesitetlen csoport, vagy egyszeresen, illetőleg egymástól függetlenül kétszeresen helyettesítve van és ezen helyettesitöket az alábbiakban felsorolt csoportból választjuk ki : halogénatom, hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkilcsoport és trifluor-metil-csoport.

Nagyon előnyösek azok a szabad formában vagy só formájában levő (I) általános képletű vegyületek, ahol R^ rövidszénláncu alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkenilcsoport ; R£ lH-tetrazol-5-il-csoport, karboxilcsoport, olyan karboxilcsoport, amely valamilyen alkonollal észterezve van, melynek alkoholos hidroxilfunkciója rövidszénláncú alkilcsoporthcz vagy rövidszénláncú alxoxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoporthoz kapcsolódik, karbamoilcsoport, melynek aminocsoportja helyet- 29 • · · ·« · • · · · · • · · · · ·· · ··· · ♦ · tesitetlen.vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal egyszeresen, vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesítve van, illetve rövidszénláncu alkiléncsoporttalvagy rövidszénláncú alkilén-oxi-(rövidszénláncú)-alkilén-csoporttal diszubsztituált, aminocsopőrt, rövidszénláncú alxilcsoporttal vagy fenil-(rövidszénláncu)-alkil-csoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesitett, illetve rövidszénláncu alkiléncsoporttal vagy rövidszénláncú alkilén-oxi-( rövidszénláncu)alkilén-csoporttal diszubsztituált aminocsoport, rövidszénláncú alkanoilcsoporttal egyszeresen helyettesitett aminocsoport, hidroxilcsoport, rövidszénláncú alK.oxicsoport, fenoxicsoport, benzil-oxi-csoport, -S( 0) -R általános képletű csoport, ahol m értéke: 0, 1 vagy 2 és R hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, Rg továbbá rövidszénláncú alkanoilcsoport, amino-szulfonil-csoport, -POgHg, -PO^Hg képletü csoport vagy szulfonil-amino-csoport, vagy pedig olyan szulfonil-amino-csoport, melynek kénatomja rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogén-( rövidszénláncú)-alkil-csoporttal, fenil-( rövidszénláncú)-alkil-csoporttal vagy fenilcsoporttal egyszeresen helyettesítve van ; R^ jelentése karboxilcsoport vagy lH-tetrazol-5-il-csoport ; X egyenes szénláncu rövidszénláncu alkiléncsoport, olyan egyenes szénláncu rövidszénláncu alkiléncsoport, melyben egy metiléncsoport helyett valamilyen rövidszénláncú cikloalk-1,1-ilén-csoport van, vagy X olyan egyenes szénláncu rövidszénláncú alKiléncsoport,

amely egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesítve van, vagy X egy -X^-Ph-X^- általános képletű szerkezeti elemet képvisel, melyben X^ és X^ egymástól függetlenül vegyértékkötést vagy valamilyen 1—7 szénatomos alkiléncsoportot és Ph feniléncsoportot jelent ; az A és a B gyűrű egymástól függetlenül helyettesítetlen, vagy halogénatommal, hidroxilcsoporttal, rövidszénláncu alkoxicsoporttal, -S(0) -R általános képletű csoporttal — ahol m értéke : 0, 1 vagy 2 és R hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkilcsoport — továbbá rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesítve van ; p értéke : 0 ; q értéke: 0 vagy 1 és a B gyűrű az A gyűrű 4-helyzetéhez kapcsolódik, mimellett a fenilcsoport a feniléncsoportban, a fenil-( rövidszénláncu) -alkil-csoportban, a fenoxicsoportban és a benzil-oxi-csoportban helyettesítetlen vagy az alábbiakban felsorolt csoportban szereplő valamelyik helyettesitővel, nevezetesen : halogénatommal, rövidszénláncu alkoxicsoporttal, rövidszénláncu alkilcsoporttal és trifluor-metil-csoporttal egyszeresen helyettesítve van.

Különösképpen előnyösek azok a szabad formában vagy só formájában levő (I) általános képletű vegyületek, melyekben az A és a B gyűrű helyettesítetlen ; p = 0 ; q=lésaB jelű gyűrű az A jelű gyűrű 4-helyzetéhez kapcsolódik B jelű gyűrű 2-helyzetéhez kötődik.

Kiemelkedően előnyösek azok a szabad formában vagy só

- 31 formájában levő (I) általános képletű vegyületek, ahol

1—4 szénatomos alkilcsoport, igy propil- vagy butilcsoport, vagy 3—5 szénatomos alkenilcsoport, igy allilcsoport ; Rg lH-tetrazol-5-il-csoport, karboxilcsoport, 1—4 szénatomos alKoxi-karbonil-csoport, igy metoxi- vagy etoxi-karbonil-csoport, karbamoilesöpört, N-(1—4 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoport, igy N-metil-karbaraoil-csoport, vagy N,N-di-(l—4 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoport, igy Ν,Ν-dimeti1-karbamoil-csoport, 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, igy acetilcsoport, amino-szulfonil-csoport vagy szulfonil-amino-csoport, melyben a szulfonil-amino-csoport kénatomja 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, igy metilcsoporttal egyszeresen helyettesítve van ; R^ karboxilcsoport vagy lH-tetrazol-5-il-csoport ;

X egyenes szénláncu 1—7 szénatomos alkiléncsoport, igy et-1,2-ilén-, prop-1,3-ilén-, but-l,4-ilén- vagy pent-l,5-ilén-csoport, melyekben egy metiléncsoport helyett valamilyen 3—7 szénatomos cikloalk-l,l-ilén-csoport, igy ciklopent-1,1-ilén- vagy ciklohex-1,1-ilén-csoport van, vagy pedig X olyan 1—7 szénatomos alkiléncsoport, igy metilén-csoport, et-1,2-ilén-, prop-1,3-ilén- vagy but-1,4-ilén-csoport, amely egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, igy metil- vagy etil-csoporttal helyettesítve van ; az A és a B gyűrű helyettesitetlen ; p = 0;

q = 1 ; a B gyűrű az A gyűrű 4-helyzetéhez kapcsolódik és a B gyűrű 2-helyzetéhez kötődik.

Ugyancsak kiemelkedően előnyösek azok a szabad formában • · · ·

- 32 vagy só formájában levő (I) általános képletű vegyületek, ahol R^ 1—4 szénatomos alkilcsoport, igy propil- vagy butilcsoport, vagy $—5 szénatomos alkenilcsoport, igy allilcsoport ; R^ lH-tetrazol-5-il-csoport, karboxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, igy metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, N-( 1—4 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoport, igy N-metil-karbamoil-csoport, N,N-di-(1—4 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoport, igy N,N-dimetil-karbamoil-csoport, 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, igy acetilcsoport, amino-szulfonil-csoport vagy olyan szulfonil-amino-csoport, melynek kénatomja 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, igy metilcsoporttal egyszeresen helyettesítve van ;

R^ karboxilcsoport vagy lH-tetrazol-5-il-csoport ; X jelentése -X^-Ph-X2 általános képletű szerkezeti elem, melyben X-^ és

Xp egymástól függetlenül vegyértékkötést jelent vagy eg'yenes szénláncu 1—3 szénatomos alkiléncsoportot, különösen metilén csoportot és Ph feniléncsoportot, igy 1,2- vagy 1,3-feniléncsoportot jelent ; az A és a B gyűrű helyettesítetlen ; p =0; q = 1 ; a B gyűrű az A gyűrű 4-helyzetéh.ez, mig R^ a B gyűrű

2-helyzetéhez kapcsolódik»

Egészen különös módon előnyösek azok a szabad formában vagy só formájában levő (I) általános képletű vegyületek, ahol Rj_ 1—4 szénatomos alkilcsoport, igy propil- va^gy butilcsoport ; R₂ karboxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, igy metoxi-karbonil-csoport, vagy pedig xarbamoilcsoport ; lH-tetrazol-5-il-csoport ; X olyan egyenes szén • ·

- 33 láncú 1—7 szénatomos alkiléncsoport, igy et-1,2-ilén-, prop-1,3-ilén-, but-1,4-ilén- vagy pent-1,5-ilén-csoport, melyben valamelyik metiléncsoport helyett egy 3—7 szénatomos cikloalk-1,1-ilén-csoport, igy ciklopent-1,1-ilén-csoport van, vagy X olyan egyenes szénláncu 1—7 szénatomos alkiléncsoport, igy metiléncsoport, et-1,2-ilén-, prop-1,3-ilén- vagy but-1,4-ilén-csoport, amely egyszeresen, vagy egymástól függetlenül kétszeresen valamilyen 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, igy metil-, vagy etilcsoporttal helyettesítve van; az A és B gyűrű helyettesitetlen ;p=0;q = l;a3 gyűrű az A-gyürü 4-helyzetéhez, mig R^ a 3 gyűrű 2-helyzetéhez kapcsolódik.

Elsősorban előnyösek azok a szabad formában vagy só formájában levő (I) általános képletű vegyületek, ahol R^ valamilyen 1—4 szénatomos alkilcsoport, igy propil- vagy butilcsoport ; R^ karboxilcsoportot jelent ; R^ lH-tetrazol-5-il-csoport ; X olyan egyenes szénláncu 1—7 szénatomos alkiléncsoport, igy et-1,2-ilén-, prop-1,3-ilén-, but-1,4-ilén- vagy pent-1,5-ilén-csoport, melyben valamelyik metiléncsoport helyett egy 3—7 szénatomos cikloalk-1,1-ilén-csoport, igy ciklopent-1, 1-ilén-csoport van, vagy X olyan egyenes szénláncu 1—7 szénatomos alkiléncsoport, igy metiléncsoport, et-1,2-ilén-, prop-1,3-ilén- vagy but-1,4-ilén-csoport, amely egyszeresen, vagy egymástól függetlenül kétszeresen valamilyen 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, igy metil- vagy etilcsoporttal helyettesítve van; az A és B gyűrű helyettesitetlen ; p = ö; q = 1; a B gyűrű az A gyűrű 4-helyzetéhez, mig R^ a B gyűrű 2-helyzeté- 34 hez kapcsolódik.

Legelsősorban előnyösek azok a szabad formában vagy só formájában levő (I) általános képletű vegyületek, ahol R-^

3—4 szénatomos alkilcsoportot, igy n-propil- vagy n-butilcsoportot jelent ; Rg karboxilcsoport ; R^ lH-tetrazol-5-il-csoport ; X 2-metil-but-l,3-ilén-csoport vagy olyan 1,3-propiléncsoportot jelent, melyben az ej -metiléncsoport helyett ciklohex-1,1-ilén-csoport van ; az A és a B gyűrű helyettesitetlen ;p=O;q=l;aB gyűrű az A gyűrű 4-helyzetéhez, mig R^ a B gyűrű 2-helyzetéhez kapcsolódik.

Név szerint előnyösek a szabad. formában vagy só formájában levő azon (I) általános képletű vegyületek, melyeket a későbbiekben a példákban ismertetünk.

A találmány további tárgya eljárás az (I) általános képletü vegyületek és sóik előállítására, például azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületben, ahol

Z^ valamilyen R^-má átalakítható csoportot jelent, vagy ilyen vegyület sójában Z^-et átalakítjuk R^-má, vagy

b) valamely (III) általános képletű vegyületet vagy ennek valamilyen sóját egy (IV) általános képletű vegyülettel vagy sójával — ahol -G(=Ü)-Zg vagy karboxilcsoportot vagy ennek valamilyen reakcióképes származékát jelenti és R^* egy Rg helyettesitőt jelent, vagy ahol Rg’ és -G(=0)-Zg együtt egy -0(=0)-0-0(=0)- képletű csoportot alkot — reagáitatjuk, majd- kívánt esetben az eljárással vagy egyéb módon megkapott és szabad formában vagy só formájában levő (I) általános képletű vegyületet másféle (I) altalános képletű vegyületté alakítjuk át, az eljárás szerint kapott izomerelegyet szétválasztjuk és a kívánt izomert izoláljuk és/vagy az eljárás szerint kapott szabad (I) általános képletű vegyületet sóvá, vagy pedig az (I) általános képletű vegyűletnek a fenti eljárással kapott sóját szabad (I) általános képletű vegyületté vagy másféle sóvá alakítjuk át.

A legalább egy bázisos centrummal rendelkező kiindulási anyagok sói a megfelelő savaddiciós sók, mig az olyan kiindulási anyagok sói, melyek legalább egy savas csoporttal rendelkeznek, bázisokkal képezett sók, miként azt az (I) általános képletű vegyületek megfelelő sóival összhangban az előbbiekben már ismertettük.

Az eddigiekben és a következőkben is az eljárásváltozatoknál leirt átalakításokat önmagukban véve ismert módon, így például valamilyen alkalmas oldószer vagy higitószer vagy ilyenek elegye távollétében, illetve szokásosan ilyenek jelenlétében végezzük, mimellett a szükségnek megfelelően hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben dolgozunk, igy például -80 °C-tól a reakcióközeg forráspontjáig terjedő hőmérséklet-tartományban, előnyösen kb. -10 °C-tól kb. +200 °C-ig terjedő hőmérsékleten. Kívánt esetben zárt edényben, nyomás alatt, inért gázatmoszféra alatt és/vagy vízmentes reakció »1»

- 36 körülmények között dolgozunk. Á megfelelő eljárási módszerek és reakciókörülmények részleteit különösképpen a példákból vehetjük ki.

a) eljárásváltozat:

Az R_T-má átalakítható különféle Z·^ csoportok például a merkaptocsoport, halogénatom,

--------------következők: cianocsoport,

-N/Asavból általános képletű levezethető aniont jelent, továbbá aminocsoport, a

-COOH,

-SO^H, -Ρ0^Η₂ és a -F0₂H₂ képletű csoportok valamilyen funkcionális származéka, valamint egy védett lH-tetrazol

-5-il-csoport.

Z^ lH-tetrazol-5-il-csoporttá átalakítható R^ csoportként például cianocsoport vagy védett lH-tetrazol-5-il-csoport lehet.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol lH-tetrazol-5-H-csoportot jelent, például olyan (II) általános képletű kiindulási anyagból indulunk ki, melyben cianocsoportot jelent és ezt például valamilyen inért oldószerben, igy egy aromás vagy egy aralifás szénhidrogénben, példának okáért toluolban vagy valamelyik xilolizomerben és előnyösen melegítés közben egy aziddal, mint például vagy különösen ennek valamilyen sójával, igy egy alkálifémsójával, vagy pedig valamilyen szerves ónaziddal, igy egy tri-(rövidszénláncú)-alkil- vagy triaril-ón-aziddal reagál

- 37 tatjuk. Előnyös szidok például a nátrium-azid és a kálium-azid, valamint a tri-( 1—4 szénatomos)-alkil-ón-azidok, mint például a trimetil- vagy a tributil-ón-azid és a trifenil-ón—az xd.

A védett lH-tetrazol-5-il-csoport számára olyan védőcsoportok jönnek a tekintetbe, melyeket a tetrazolkémiában szokásos alkalmazni. Ilyenek különösen a trifenil-metil-csoport, az adott esetben például nitrocsoporttal helyettesített benzilcsoport, igy a 4-nitro-benzil-csoport, a rövidszénláncu alKOxi-metil-csoportok, igy a metoxi-metil- vagy az etoxi-metil-csoport, a rövidszénláncu alkil-tio-metil-csoportok, igy a metil-tio-metil-csoport, a 2-ciano-etil-csoport, továbbá a rövidszénláncu alkoxi-(rövidszénláncu)-alkoxi-metil-csoportok, igy a 2-metoxi-etoxi-metil-csoport, a benzil-oxi-metil-csoport, valamint a fenacilcsoport. Ezen védőcsoportok lehasitását ismert módszereket követve végezzük. így például a trifenil-metil-csoportot szokásosan hidrolízissel hasítjuk le, amit különösen valamilyen sav, mint például egy hidrogén-halogenid jelenlétében és előnyösen valamilyen inért oldószerben, igy valamilyen halogén-alkánban vagy valamilyen éterben, például diklór-metánban vagy dioxánban melegítés közben vége zünk, de a lenasitás valamilyen hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogenolizissel is elvégezhető. A 4-nitro-benzil-csoport lehasitását is például hidrogenolizissel végezhetjük, ugyancsak valamilyen hidrogénező katalizátor jelenlétében. A metoxi-metil- vagy az etoxi-metil-csoportot például

Η·

- 38 valamilyen tri-( rövidszénláncú)-alkil-ón-bromiddal, igy trietil-ón-bromiddal vagy tributil-ón-broimiddal történő kezeléssel, a metil-tio-metil-csoportot például trifluor-ecetsavval történő kezeléssel, a 2-ciano-etil-csoportot például hidrolízissel hasíthatjuk le és az utóbbit például nátrium-hidroxid-oldattal végezzük. A 2-metoxi-etoxi-metil-csoport lehasitását például sósavval történő hidrolízissel, míg a benzil-oxi-metil-csoport és a fenacilcsoport lehasitását valamilyen hidrogénező katalizátor jelenlétében végzett hidrogenolizissel valósítjuk meg.

Az -SO^H jelentésű R^ helyettesitővé átalakítható csoport példának okáért a merkaptocsoport lehet. Az ilyen cso portot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási vegyületeket például önmagukban véve ismert oxidációs eljárással olyan (I) általános képletű vegyületekké oxidáljuk, melyekben B^ jelentése -SO^H képletű csoport. Oxidálószerként például a szervetlen persavak, igy az ásványi savakból származó persavak, mint például a perjódsav vagy a perkénsav, továbbá a szerves persavak, igy a perkarbonsavak vagy a perszulfonsavak, mint például a perhangyasav, perecetsav, trifluor-perecetsav vagy perbenzoesav, illetve a p-toluolperszulfonsav, valamint a hidrogén-peroxidból és valamilyen savból, mint például hidrogén-peroxidból és ecetsavból álló elegyek jönnek tekintetbe. Az oxidálást gyakran alkalmas katalizátor jelenlétében végez zük, mimellett katalizátorként bizonyos savakat, igy adott esetben helyettesített karbonsavakat, példának okáért az ecetsavat vagy a trifluor-ecetsavat, vagy pedig átmeneti fémek oxidjait, igy a VI. mellékcsoportba tartozó eleinek oxidjait, mint például a molibdén-oxidot vagy a volfrám-oxidot nevezzük meg. Az oxidálási műveletet enyhe körülmények között, igy például körülbelül -50 ⁰ — körülbelül +100 °C közötti hőmérsék leten valósítjuk meg.

A -P0,H_o jelentésű R_z-má átalakítható csooort alatt például egy -N₂ ⁺A~ általános képletű csoportot kell érteni, ahol A egy sav, igy egy ásványi sav anionja. A megfelelő diázóniumvegyületeket például ismert módon egy P( III)-halogeniddéi, igy foszfor-trikloriddal dal (PBr^) reagáltatjuk, majd feldolgozzuk, amikor is olyan (PCl^) vagy foszfor-tribromida köztiterméket hidrolitikusan (I) általános képletű vegyületeket kaphatunk meg, csoport.

melyekben R jelentése

-r0_zH_o k

képletű

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben

P-z egy -P0_oH képletű csoportot képvisel, egy (II) általános képletű vegyület Z^ helyettesitőjének — ahol képletű csoport valamilyen funkcionális ez a a származéka —

-po₂h₂

-po₂h₂ csoporttá történő átalakításával kapjuk

A halogén-alkánszulfonil-amino-csoport elentésü R má átalakítható Z^ csoportként például az aminocsoport jön tekintetbe. Olyan (I) általános képletű vegyületek előállí tására, melyekben jelentése halogén-alkánszulfonil-amino-csoport, a megfelelő anilinszármazékokat például egy szokásos módon reakcióképesen észterezett halogén-alkánszulfonsavval reagáltatjuk, mimellett adott esetben valamilyen bázis jelenlétében dolgozunk. A reakcióképesen észterezett halogén-alkánszulfonsavak közül előnyösek a halogenidek, igy a kloridok, mint pl. a trifluor-metánszulfonil-klorid, valamint a megfelelő anhidridek, igy például a trifluor-metánszulfonsav-annidrid.

A -GOGH jelentésű P^-má átalakítható csoport valamilyen funkcionálisan módosított karboxilcsoport, igy cianocsoport, észterezett vagy amidált karboxilcsoport, továbbá hidroxi-metil-csoport vagy formilcsoport lehet.

Az észterezett karboxilcsoport alatt például valamilyen adott esetben helyettesített alifás, cikloalifás vagy aromás alkohollal észterezett karboxilcsoportot értünk. Az alifás alkohol ebben az esetüen valamilyen rövidszénláncu alkanol, igy metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, szek-butanol vagy terc-butanol, mig cikloalifás alkoholként például valamilyen 5—8-tagu cikloalkanol, igy a ciklopentanol, a ciklohexanol vagy a cikloheptanol jön tekintetbe. Az aromás alkohol például fenol vagy egy heterociklusos alkohol, amely helyettesítve is lehet. Ilyenek különösen a hidroxipiridinek, mint pl. a 2-, 3- vagy a 4-hidroxi-piridin.

Az amidált karboxilcsoport például karbamoilcsoport, vagy hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal vagy adott esetben helyettesített fenilcsoporttal monoszubsztituált, illetve rövidszénláncu alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált, vagy pedig valamilyen 4—7-tagu alkiléncsoporttal vagy 3-aza-, J-(rövidszénláncu)-alkil-aza-, J-oxa- vagy J-tia-alkilén-csoporttal diszubsztituált karbamoilcsoport· Ezekre példaképpen a karbamoilcsoportot, az N-mono- vagy N,N-di-( rövidszénláncu) -alkil-karbamoil-csoportokat, igy az Ν-metil-, az N-etil-, az Ν,Ν-dimetil-, az Ν,Ν-dietil- és az N,N-dipropil-karbamoil-csoportot, továbbá a pirrolidino-karbonil-, a piperidino-karbonil-, a morfolino-karbonil-, a piperazino-karbonil-, a 4-metil-piperazino-karbonil- és a tiomorfolino-karbonil-csoportot, valamint az anilino-karbonil-csoportot és a rövidszénláncu alkilcsoporttal, rövidszénláncu alkoxicsoporttal és/vagy halogénatómmal helyettesített anilino-karbonil-csoportot nevezzük meg.

A funkcionálisan módosított karboxilcsoport előnyösen egy rövidszénláncu. alkoxi-karbonil-csoport, igy metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport, valamint cianocsoport lehet.

Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, melyekben jelentése karboxilcsoport, például olyan (II) általános képletü vegyületekbol kiindulva lehet előállítani, melyekben Z^ jelentése cianocsoport, illetve észterezett vagy amidált karboxilcsoport. A művelet hidrolízis, melyet különösen valamilyen bázis jelenlétében végzünk, de kiindulhatunk olyan (II) általános képletü vegyületekbol is, melyekben Z-^ hidroxi-metil-csoportot vagy formilcsoportot jelent és ezeket oxidálásnak vetjük alá.

Az oxidációt például valamilyen inért oldószerben, igy egy rövidszénláncu alkánkarbonsavban, mint például ecetsavban, valamilyen ketonban, mint pl. acetonban, valamilyen éterben, mint pl. tetrahidrofuránban, valamilyen heterociklusos aromás oldószerben, mint pl. piridinben, vagy vízben,vagy pedig a felsoroltak bármilyen elegyében végezzük, megkövetelt esetben hűtés vagy melegítés közben, pl. kb. 0 °G-tól kb. + 150 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban. Oxidálószerként például az oxidáló tulajdonságokkal rendelkező átmeneti fémvegyűletek jönnek tekintetbe, különösen a periódusos rendszer I., VI, vagy VII. mellékcsoportjába tartozó elemek vegyületei. Mindezekre példaképpen a következőket nevezzük meg: ezüstvegyületek, igy az ezüst-nitrát, az ezüst-oxid és az ezüst-pikolinát, krómvegyületek, igy a króm-trioxid és a kálium-dikromát, továbbá mangánvegyületek, igy a kálium-permanganát, a tetrabutil-ammónium-permanganát és a benzil-trietil-ammónium-permanganát. További oxidálószerek még például a IV. főcsoport elemeinek alkalmas vegyületei, mint például az ólom-dioxid, vagy a halogén-oxigén-vegyületek, igy a nátrium-jódát vagy a kálium-perjodát.

A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket ismert módszerekkel analóg módon lehet megkapni. így például valamely (Ha) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját egy -(X)q-( O)p-C( =0)-Z^ (IV) általános képletű vegyülettel vagy ennek valamilyen sójával reagáltatjuk, például a b) eljárásváltozatnál a (III) és a (IV) általános képletű vegyüle- 43 tek reagáltatására megadott analóg módszerrel.

Az ilyen módon kapott (II) általános képletü vegyületeket, ahol R^ karboxilcsoportot jelent, kivánt esetben az (I) általános képletü vegyiiletekké történő átalakítás előtt, ismert módon átalakíthatjuk olyan (II) általános képletü vegyületekké, ahol észterezett karboxilcsoportot, például rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoportot jelent.

A (IV) általános képletü vegyületek ismertek, vagy azokat ismert módon elő lehet állítani.

A (Ha) általános képletü vegyületeket ismert módszerekkel analóg módon kapjak meg, igy pl. valamely R^-Krí^ (Ilb) általános képletü vegyületet vagy sóját szokásos módon valamilyen (IIc) általános képletü vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk. A (IIc) általános képletü vegyületben Z^ valamilyen nukleofug kilépő csoportot, igy például halogénatomot, mint pl. klór- vagy brómatomot, hidroxilcsoportot, rövidszénláncu alkoxicsoportot, mint pl. metoxicsoportot vagy etoxicsoportot, rövidszénláncú alkil-tio-csoportot, pl. metil-tio-csoportot, adott esetben helyettesített aminocsoportot, mint pl. aminocsoportot, N-(rövidszénláncú)-alkil-amino- vagy ií,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoportot, vagy szülionil-oxi-csoportot, mint pl. adott esetben halogénezett rövidszénláncu alkánszulfonil-oxi-csoportot vagy adott esetben helyettesített benzol^szulfonil-oxi-csoportot, igy metánszulfonil—oxi—, etánszulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfonil-oxi-, benzoljszulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoportot jelent.

A (Ilb) és a ( IIc) általános képletű vegyületek ismertek (lásd. EP 253,510 számú szabadalmi leírás), vagy azokat önmagában véve ismert módon elő lehet állítani.

b) eljárásváltozat:

A karboxilcsoport -G(=C)-Z^ általános részképletnek megfelelő reakcióképes származékai például a karboxilcsoportból levezetett aktivált észterek, továbbá a reakcióképes anhidridek, valamint a reakcióképes ciklikus amidok.

A karboxilcsoportból származó aktivált észterek például az észterezendő csoport kapcsolódó szénatomján telítetlen észterek, igy pl. a vinil-észter tipusu észterek, mint pl. maga a vinil-észter (melyet például egy megfelelő észterből kiindulva vinil-acetáttal végzett átészterezéssel állíthatunk elő; aktivált vinil-észteres módszer), vagy a karbamoil-vinil-észter ( ezt pl. úgy lehet előállítani, hogy a megfelelő savat egy izoxazólium-reagenssel reagáltatjuk; 1,2-oxazólium-módszer vagy Woodward-módszer), illetve az l-(rövidszénláncú)-alkoxi-vinil-észterek (ezeket pl. a megfelelő savnak egy rövidszénláncu alkoxi-acetilénnel végzett reakciójával állíthatjuk elő; etoxi-acetilénes módszer). Aktivált észterként megemlítjük az amidino-tipusu észteredet, igy az -diszubsztituált amidino-észtereket (ezeket pl. úgy lehet előállítani,

hogy a megfelelő savakat valamilyen alkalmas N,N*-diszubsztituált karbodiimiddel, mint pl. N,N*-diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatjuk ; karbodiimid-módszer), illetve az N,N-diszubsztituált amiaino-észtereket (ezeket a megfelelő savból Kiindulva egy Ν,Ν-diszubsztituált ciánamiddal végzett reakcióval lehet előállítani; ciánamid-módszer). További aktivált észterek az alkalmas aril-észterek, igy különösen az elektronvonzó helyettesitőkkel helyettesitett fenil-észterek (ezeket például a megfelelő sav és egy alkalmas módon helyettesitett fenol, mint pl. 4-nitro-fenol, 4-metil-szulfonil-fenol, 2,4,5-triklór-fenol, 2,3,4,5,6-pentaklór-fenol vagy 4-fenil-diazo-fenol reagáltatásával lehet megkapni és ezt a reakciót valamilyen kondenzálószer, mint pl. N,N’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében valósítjuk meg ; aktivált aril-észteres módszer), a cián-metil-észterek (ezeket a megfelelő savnak és klór-acetonitrilnak valamilyen bázis jelenlétében végzett reagáltatásával lehet előállítani ; cián-metil-észteres módszer), a tio-észterek, igy különösen az adott esetben pl. nitrocsoporttal helyettesített fenil-tio-észterek (ezeket például a megfelelő savnak adott esetben pl. nitrocsoporttal helyettesitett tiofenollal történő reagáltatásával állíthatjuk elő, többek között az anhidrid-módszer vagy a karbodiimid-módszer segítségével; aktivált tiolészteres módszer). Ilyen aktivált észterek még különösen az amino- vagy az amido-észterek (ezeket például a megfelelő savakból állíthatjuk elő, valamilyen lí-hidroxi-aminovagy N-hidroxi-amido-vegyülettel, vagy ezek aktivált szárma zékaival, mint pl. N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-piperidinnel, N-hidroxi-ftálimiddel, N-hidroxi-5-norbornén- vagy -norbornán-2,J-dikarbonsav-imiddel, 1-hidroxi-benzo-triazollal, valamilyen benzo-triazol-l-il-oxi-foszfóniumsóval vagy benz^riazol-l-il-uróniumsóval, illetőleg 5-hidroxi-3,4-dihidro-l,2,3-benzo-triazin-4-onnal végzett reagáltatással, amit például az anhidrid-módszerrel vagy a karbodiimid-módszerrel végzünk ; aktivált N-hidroxi-észteres módszer).

A karboxilcsoportból levezetett reakcióképes anhidridek előnyösen vegyes anhidridek lehetnek, igy például a szervetlen savakkal képezett vegyes anhidridek, igy a savhalogenidek, különösen a savkloridok ( ezeket pl. a megfelelő savból állíthatjuk elő tionil-kloriddal, foszfor-pentakloriddal vagy oxalil-kloriddal végzett reagáltatással ; savkloridos módszer ), az azidok ( melyeket pl. egy megfelelő savészterből a megfelelő hidrazidon keresztül lehet előállítani, sálét romossavas kezeléssel ; azidos módszer ) , a szénsav-félészter-származékokkal, mint pl. a szénsav-( rövidszénláncú)-alkil-félészterekkel képezett anhidridek (melyeket például úgy lehet előállítani, hogy a megfelelő savat egy klór-hangyasav-( rövidszénláncú)-alkil-észterrel, vagy valamilyen 1-( rövidszénláncú) -alkoxi-karbonil-2-( rövidszénláncú) -alkoxi-1,2-dihidro-kinolinnal, mint pl. l-etoxi-karbonil-2-etoxi-1,2-dihidro-kinolinnal reagáitatjuk ; vegyes O-alkil-szénsavanhidrides módszer ) „ Alkalmasak továbbá a dihalogén-, különösen a diklór-foszforsavakkal képezett vegyes anhidri- 4? elek (melyeket például a megfelelő savnak foszfor-oxi-kloriddal történő reagáitatásával lehet előállítani; foszfor-oxi-kloridos módszer), az egyéb foszforsavszármazékoxkal ( igy pl. a fenil-N-fenil-foszfor-amido-kloridáttal) képezett vegyes anhidridek, vagy pedig a foszforossav származékaival képezett vegyes anhidridek, a szerves savakkal képezett anhidridek, igy a szerves savakkal képezett vegyes anhidridek (ezeket úgy lehet előállítani, hogy a megfelelő savat valamilyen — adott esetben helyettesített — rövidszénláncú alkánkarbonsav-halogeniddel vagy fenil-( rövidszénláncú)-alkánkarbonsav-halogeniddel, mint pl. fenil-ecetsav-kloriddal, pivalinsav-kloriddal vagy trifluor-ecetsav-kloriddal reagáltatjuk ; vegyes karbonsavanhidricLek módszere) , illetve a szerves szulfonsavakxal képezett vegyes anhidridek (ezek előállítására például a megfelelő sav valamilyen sóját, igy egy alkálifémsóját reagáltatjuk a megfelelő szerves szulfonsav halogenidjével, igy egy rövidszénláncú alkánszulfonsavvagy arilszulfonsav-kloriddal, mint pl. metánszulfonsav-kloriddal vagy p-toluolszulfonsav-xloriddal; vegyes szulfonsavanhidrides módszer). Megemlítjük végül a szimmetrikus anhidrideket (melyeket például a megfelelő savnak egy karbodiimid vagy 1-d.ietil-amino-propin jelenlétében végzett kondenzációs reakciójával lehet előállítani; szimmetrikus anhidridek módszere) .

A karboxilcsoportból levezetett reakcióképes gyűrűs amidok, különösen az aromás jellegű, öttagú diazaciklén- 48 -amidok, igy az imidazolokkal, mint pl. magával az imidazollal képezett amidok (ezeket a megfelelő savnak N,N*-karbonil-diimidazollal történő reagáltatásával állíthatjuk elő ; imidazol-módszer), valamint a pirazolokkal, mint pl. 5,5-dimetil-pirazollal képezett amidok (ezeket a sav hidrazidján keresztül lehet előállítani, acetil-acetonnal végzett reakcióval; pirazolid-módszer).

Az amidkötés létesítésére irányuló kondenzációs reakciót önmagában véve ismert módon, az idevonatkozó szakirodalomban leírtak szerint végezzük. [ Lásd pl. Houben-Weyl — Methoden dér organischen Chemie (15/H. kötet, 4. kiadás, Thieme Verlag, Stuttgart, 1974);”The Peptides(E. Gross és J. Meienhofer kiadás, 1. és 2. kötet, Academic Press, London és New York, I979/I98O) vagy Principles of Peptide Synthesis (kiadta: rá. Bodanszky, Springer-Verlag, Berlin, 1984)].

A kondenzációt valamilyen szokásosán alkalmazott kondenzálószer jelenlétében lehet megvalósítani. Ilyen szokásos kondenzálószerek például a karbodiimidek, mint pl. a dietil-, a dipropil- vagy különösen a diciklohexil- vagy az N-etil-N*-(J-dimetil-amino-propil)-karbodiimid, továbbá az alkalmas karbonilvegyöletek, igy például a karbonil-diimidazol, még továbbá az 1,2-oxazóliumvegyületek, mint pl. a 2-etil-5-fenil-1,2-oxazólium-3’-szulfonát és a 2-terc-butil-5-metil~ -izoxazólium-perklorát, valamint az alkalmas acil-amino-vegyületek, igy pl. a 2-etoxi-l-etoxi-karbonil-l,2-dihidro-kinolin. Ugyancsak alkalmas kondenzálószerek az aktivált •· ·4 *· » ·« • t · *··· • · ·»4 ··» ♦*· 4·· ······

-49f oszf orsavszái’mazékok, mint pl. a difenil-foszforil-azid, a dietil-foszforil-cianid, a fenil-N-fenil-foszfor-amido-kloridát, a bisz( 2-oxo-5-oxazolidinil)-foszfinsav-klorid és az l-benzo-triazolil-oxi-trisz(dimetil-amino) -foszfónium-hexaf lu.or-f oszf át.

A reakcióelegyhez kívánt esetben valamilyen szerves bázist is hozzáadhatunk. így például egy voluminózus csoportokkal rendelkező tri-(rövidszénláncú)-alkil-amint, pl. etil-diizopropil-amint vagy egy heterociklusos bázist, mint pl. piridint, 4-dimetil-amino-piridint vagy előnyösen N-metil-morfolint. A savanhidrideknek aminokkal végzett kondenzálását például szervetlen karoonátok, pl. alkálifém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, igy nátrium- vagy kálium-karbonát, illetve nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében (szokásos módon egy szulfáttal együtt) valósíthatjuk meg.

A kondenzációt előnyösen valamilyen inért, poláros, aprotikus, előnyösen vízmentes oldószerben vagy oldószerelegyben, így például egy karbonsav-amidban, mint például formamidban vagy N,N-dimetil-formamidban, valamilyen halogénezett szénhidrogénben, mint pl. diklór-metánban, tetraklór-metanban vagy klór-benzolban, valamilyen ketonban, mint pl. acetonban, egy gyűrűs éterben, mint például tetrahidrofuránban, valamilyen észterben, igy például etil-acetátban,vagy egy nitrilben, pl. acetonitrilben, vagy a felsoroltak bármilyen elegyében valósítjuk meg, adott esetben csökkentett vagy felemelt hőmérsék- 50 létén, igy például körülbelül -40 °G-tól körülbelül +100 C-ig terjedő, előnyösen kb. -10 °G — kb. +50 °C közötti hőmérséklet-tartományban és adott esetben inért gáz, példának okáért nitrogénatmoszféra alatt dolgozunk.

A-C(=O)-Zg általános képletű reakcióképes karboxilcsoport-származékokat in situ is kialakíthatjuk.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben Rg karboxilcsoportot képvisel, egy különösen előnyös kiviteli forma értelmében olyan (IV) általános képletü anhidrideket alkalmazunk, melyekben Rg* és-C( =0)-Zg együtt egy -0(=0)-0-0(=0)- képletű csoportot alkot (belső anhidridek módszere), például adott esetben helyettesített borostyánkősavanhidridet vagy glutársavanhidridet alkalmazunk.

A (III) általános képletű vegyületek ismert módszerekkel analóg módon előállíthatok pl. olymódon, hogy valamely (Ilb) általános képletű vegyületet vagy valamilyen sóját egy (Illa) általános képletű vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatjuk — a (Illa) általános képletben Z^ valamilyen nukleofug kilépő csoportot, igy például halogénatomot, mint pl. klór- vagy brómatomot, hidroxilcsoportot, rövidszénláncú alkoxicsoportot, mint pl. metoxicsoportot vagy etoxicsoportot, rövidszénláncú alkil-tio-csoportot, pl. metil-tio-csoportot, adott esetben helyettesitett aminocsoportot, mint pl. aminocsoportot, N-(rövidszénláncú)-alkil-amino- vagy N,N-cLi-(rövidszénláncú)- alkil-amino-csoportot, vagy szulfonil-oxi• * < »···· ·* ·« »4 ·*4 • · ♦ ···· • · · »· •·* *·» ··♦ ·*« ··*

- >1 -csoportot, mint pl. adott esetben halogénezett rÖvidszénláncu alkánszulfonil-oxi-csoportot vagy adott esetben Helyettesített benzol szulfonil-oxi-csoportot, igy metánszulfonil-oxi-, etánszulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoportot jelent.

Λ (Illa) általános képletű vegyületek ismertek (lásd h? 255.3IO számú szabadalmi leírás) vagy azokat önmagában véve ismert módon elő lenet állítani.

Valamilyen (I) általános képlete vegyületet, .melyet a fenti eljárásoknak megfelelően vagy más módon állítottunk elő, önmagukban véve ismert módszerekkel át lehet alakítani másféle (I) általános képletű vegyületekké.

így például a hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek ezen helyettesítőjét önmagában véve ismert módszerekkel éterezni lehet. Az éterezési műveletet például valamilyen alkohollal, igy egy rövidszénláncú alkanollal vagy ennek reakcióxépes észterével valósíthatjuk meg. a kívánt alkoholok reakcióxépes észtereiként például szóba jönnek az erős szervetlen vagy szerves savakkal képezett észterek, igy például a megfelelő halogenidek, szulfátok, rövidszéűlarcu alkánszulfonátok va^y az adott esetben Helyettesített oenzolszuifonátok, példának okáért a kloridok, a bromidek, a joáidok, illetve a metánszulfonátok, a benzclszulfunátok vagy a p-toluolszulfonátok. Az éterezési műveletet cél• 4 • ·· « · • · * 4 ·· dául valamilyen bázis, mint pi. egy alkálifém-hidrid, -hidroxid vagy -karbonát, illetve valamilyen bázisos amin jelenlétében lenet megvalósítani. megfordítva: a megfeleld éterek, igy a rövidszénláncú alkoxivegy'iletex, például erős savakkal, igy ásványi savakkal, mint pl. hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jcdiddal — melyek előnyösen piridinium-halogeniüek formájában vannak — vagy Lev,’is-savaxkal, mint például a III. főcsoport vagy a megfelelő mellékcsoportok elemeinek halogenidjeivel hasíthatok. Mindezeket a reakciókat szükséges esetben hűtés vagy melegítés közoen, igy például kb. -20 °O-tól xb. +100 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, oldószerek vagy higitószerek jelenlétében vagy távollétében, valamilyen inért gézatmoszféra és/vagy nyomás alatt és adott esetben zárt edényzetoen lehet megvalósítani.

A rövidszénláncú alkil-tio-helyettesitóket szokásos módón a megfelelő röviuszénlancu alkánszulfinil- vagy rövidszénláncu alkánszulfoníl-csoporttá lehet oxidálni. Szulfoxid-fokozatig történő oxidációnoz alkalmas oxidálószerként például a szervetlen persavax, igy az ásványi savakból származó persavak, mint például a perjódsav vagy a perkénsav, továbbá a szerves persavak, igy a perkarbonsavak, vagy a perszulfonsavak, mint például a perhangyasav, oerecetsav, trifluor-perecetsav vagy peröenzoesav, illetve a p-toluolperszulfonsav, valamint a niarogén-ceroxiából és valamilyen savból, gén-peroxiüból és ecetsavból álló elegyek

-.z 0X1 zator

Q Θ 1 ΘΙ1 Xé Üβ 0β-j Z^- • ·♦·· t* • · «*··*· zük, miméilett katalizátorként bizonyos savakat, igy adott esetben helyettesitett karbonsavakat, példának okáért az ecetsavat vagy a trifluor-ecetsavat, vagy pedig átmeneti fémek oxidjait, igy a VI. mellékcsoportba tartozó elemek oxidjait, mint például a moliodén-oxidőt vagy a volfrám-ox'idot nevezzük meg. az oxidálási műveletet enyne körülmények között, igy például körülbelül -5ó> °— körülbelül +luu °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. λ szülionfokozatig történő további oxidálást katalizátorként dinitrogén-tetroliddal és oxigén jelenlétében, alacsony hőmérsékleten valósítjuk meg, csakúgy mint a rövidszénláncu alkil-tio-csoportuak rövidszénláncu alkánszulfonil-csoporttá történő közvetlen oxidálását, le ez esetben szokásos módón az oxidálószert feleslegben alkalmazzuk.

Az (I) általános képletű vegyületekben különféle formában egy vagy több amimocsoport lemet, amit önmagában véve ismert módon l\-alkilezni vagy X-aralxilezni lemet ; ugyanilyen módon alkilezhetck va^y aralkileznetók az amino-szulfonil- és a karbamoilcsoportok is. Ezt az alkilezési, illetve aralkilezési műveletet például valamilyen 1—7 szénatomon alkil-nalogeniddel vagy aril-( 1—7 szénatomos)-alkil-halogeniddel, mint pl. -orcáiddal vagy -jodiddal, továbbá valamilyen 1—7 szénatomos alkánszulfonáttal vagy aril-(1—7 szénátomos)-alkan szulfonáttal, igy pl. metanszulfonáttal vagy p-toluolszulfcnáttal, illetőleg egv di-( 1—7 szénatomos)-al.<il-szul.f átral, például dimetil-szulfáttal valósítjuk meg oázisos reakciókörül mények között, igy nátrium-midroxid vagy maiium-niürox'id és előnyösen e&y fazistranszfer-katalizátor, nint például rét···♦ • · ♦ ♦·♦ · ♦ * » · · ··· ··♦ ··» ·*· ···

- rabutil-ammónium-bro.iiid va_by oexizil-trimeti1-ammónium-Klorid jelenlétében, miinél lett ezeknél erősebb bazisos kondenzálószerek, igy alkálitéu-amidoK, -hidridek vagy -alkoholétok, mint például nátrium-amid, nátrium-hidrid va₍₃y nátrium-etanolát használata is szükségessé válnat.

Az aminocsoportot továbbá önmagában véve ismert módon acil-amino-csoporttá acilezhetjük például olymódon, miként azt ezen b) eljárásváltozatnál ismertetjük.

Az (I) általános képletű veg.yületben levő észterezett vagy amidalt karboxilcsoport helyettesitőt a szokásos módon, igy például hidrolízissel, mint pl. bázison szer jelenlétében va^y agy sav, igy e_fJy ásványi sav Jelenlétében, át lenet alakítani szabad karboxilcsoporttá.

Az eljárásnak egyik különösképpen előnyös Kiviteli formája szerint az a) eljárásváltozatot az karbonsav-észter-csoport elszappanosításival kombinálni lenet. így például egy olyan (II) általános képletű vegyületet, melyben Z^ cianocsoport és 1^2 észterezett Karboxilcsoport, különösen rövidszénláncu alKOxi-karbonil-csoport, egyetlen reakciólépésoen át lehet alakítani olyan (I) általános képletű vegyületté, melyben R., karboxilcsoport és 1.4-tetrazol-5-il-csoport.

A megfelelő előnyös eljárási módot és reakciókörülményeket a példáKoan fogjuk ismertetni.

Azokat az (I) általános képletű vegyi;leteket, melyekben * ··· ♦♦· ··« ···

- 55 helyettesitőként karboxilcsoport van, átalakíthatjuk továbbá észterezett karboxilcsoportot tartalmazó vegyületekké (különösen, ha az előbbiekben jelentése karboxilcsoporttól különbözik) . A műveletet például a karboxilcsoportot tartalmazó vegyületelnek valamilyen alkohollal, igy egy rövidszénláncu alkanollal történő kezelésével végezzük valamilyen észterezést elősegítő alkalmas reagens, igy egy savas reagens, mint pl. egy szervetlen vág;/ egy szerves sav, illetve egy Lewis-sav, mint pl. cinx-xlorid jelenlétében, vagy pedig egy vizmegkötő tulajdonságokkal rendelkező kondenzáloszer, igy egy karbodiimid, mint pl. N,N’-diciklohexil-Karbodiimid jelenlétében. Az észterezét azonban még valamilyen diazo-alkánnal, igy egy diazo-(rövidszénláncu)-alkánnal, mint pl. diazo-metánnal történő kezeléssel is elvégezhetjük. Ugyancsak észterezett karboxilcsoportot kaphatunk, ha olyan (I) általános képletű vegyöleteket, melyekben a karboxilcsoport szabad formában vagy valamilyen sója, igy ammóniumsója vagy fémsója, mint pl. alkálifémsója, igy nátrium- vagy Káliumsója formájában van, valamilyen 1—7 szénatomos alkil-halogeniudel, mint pl. metilvagy etil-bromiddal, illetve -jodiddal, vagy pedig valamilyen szerves szulfonsav-észterrel, igy egy megfelelő 1—7 szénatomos alkil-észterrel, példának okáért metánszulfonsav- vagy p-toluolszulfonsav-metil-észterrel vagy -etil-észterrel kezelünk.

Azokat az (I) általános képletű vegyület-eket, melyekben eszterezett Karboxilcsoport van, átészterezéssel másféle (I)

• ··*· · ·♦ · »· • ··· » ♦ · · ··* ··· ··« általános képletű észtervegyuletté lehet átalakítani, ázt a műveletet például valamilyen alkohollal, szokásos módon a lei— indulási anyagban lévő karboxilcsoportot észterező megfelelő alkoholnál magasabb alkohollal végezzük, valamilyen alkalmas átészterezőszer, igy egy bázisos szer, mint például valamilyen alkálitém-( 1—7 szénatomos)-alkanoát, -(1—7 szénatomos)-alkanolát vagy -cianid, mint például nátrium-acetát, -metanolét, -etanolát, -ter-c-butanolát, vagy -cianid jelenlétében, vagy pedig egy alkalmas savas szer jelenlétében, miközben a keletkezett alkoholt adott esetben például desztillációval eltávolítjuk. Kiindulhatunk azonban a megfelelő (I) általános képleui úgynevezett aktivált észterekből is, melyek helyettesitőként aktivan észterezett karboxilcsoportot tartalmaznak (lásd az alábbiakban) és ezeket alakítjuk át másféle észterré valamilyen 1—7 szénatomos alkanollal végzett kezeléssel.

A helyettesitőként karboxilcsoportot tartalmazó (I) altalános képletű vegyületeket azonban előbb átalakitnatjuk vala milyen reancicmépes származékká és az igy kapott reakcióképes származékot azután egy aminnal reagáltatjuk és ilyen módon olyan (I) általános képletű amidvegyületeket Kapunk, melyek amidált karboxilcsoport szubsztituenst tartalmazna^. Az ilyen reaKciÓKépes származék lehet például e_&y anhidrid ( beleértve a vegyes anhi áriakét is) , valamilyen savhalogenid pl. savklorid (ezeket például egy tionil-halogeniddel, mint például tionil-kloriddal végzett kezeléssel kapjuz me_&) , »·· •· · · *

• 44· 4 ·

♦

- 5? továbbá hangyasav-észterexkel képezett anhidrid, mint hangyasav-(l—7 szénatomos)-alkil-észtei'ekKel képezett anhidrid. (melyedet például valamilyen sónak, igy ammónium- vagy alkálitémsónak e^y halogén-, i_by Klor-nangyasav-észterrö1, i^y 1—7 szénatomos alkilészterrel való kezelésével kapjuk meg), valamint lehet valamilyen aktivált észter is, igy cián-metil-észter, nitro-fenil-, mint pl. 4-nitro-fenil-észter va_&y polihalogén-fenil-, mint pl. pentaklór-fenil-észter (ezeket például úgy kapjam meg, hogy a megfelelő hidroxivegyöletekKel valamilyen alkalmas kondenzalószer, mint például i\ ,N’-diciklohexil-karoodii.üid jelenlétében reagáltatást végzünk) . Emellett az említett amidéit karboxilcsoportot tartalmazó vegyületeket közvetlenül vagy köztitermékeKen keresztül is megkaphatjuk, igy például egy aktivált észtert, mint például valamely (I) általános képletű vegyület karboxilcsoportjárnak 4-nitro-fenil-észteret előbb 1-nelyettesitetlen-imidazollal reagáltatjuk és az igy keletkezett l-imidazolil-icarbonil-vegyiiletet reagáltatjuk valamilyen aminnal. Lehetséges azonban az (I) általános képlett vegyületek másféle, nem aktivált észtereit, igy 1—7 szénatomos alkil-észtereit is amlnokxal reakcióba vinni.

Amennyiben egy aromas gyűrű szubsztituensként hidrogénatomot tartalmaz, úgy ezt a szokásos módon, halogénezőszerekkel nalogénatomra, igy például orommal, hipobrómsavval, egy acii-hipooromittal vagy valamilyen másféle szerves brómvegyülettel, nint például N-oróm-szukcinimiddel, R-bróm-acetamil·· ·· »· »*** ·· ·· : : ’··. :

♦ ·· ··· ··· ··· ··· dal, ű-bróm-ftálimiddel, oiridinium-perbromiddal, dioxán-dibromiddal, 1,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoinnal vagy 2,4,4,6-tetraoróm-2,5-ciklohexadién-l-onnal brómatomra, illetve elemi klórral például valamilyen halogénezett szénhidrogénben, igy kloroformban és hűtés közben, példának okáért kb. -10 °C-on Klóratomra lehet kicserélni.

A formilcsopertot a szokásos módszerrel, mint például egy rövidszénláncu alkanollal vagy rövidszénláncu alkándiollal végzett reakció utján, acetálozott formilcsoporttá lőhet atalak i t ani·

Amennyiben az (1) általános képletű vegyület telitet-

rövidszénláncu alxinilcsoportokat tartalmaz, úgy szelet önmagában véve ismert módon telitett csoportokká lehet átalakíta ni. így például a többszörös kötések hidrogénezését katalitikus hidro^énezéssel valósíthatjuk meg hidrogénező katalizátorok jelenlétéoen, mimellett erre a célra például a nikkel, igy a Raney-nikkel, valamint a nemesfémek vagy ezek származékai, mint pl. oxidjai alkalmasak. Ilyenek például a palládium vagy a platina-oxid, melyek adott esetben hordozóanyagra, például aktív szénre vagy felvitt alaroan

Zj si

Ticveie uet előnyösen

V'O

Ί '' Γ' '

J-O^· 0 —

-tartományban valósítjuk. meg valamilyen .<0 i

• 9 · »*··

·♦ » ·· • · ·· · • · · ·«· · · · ··· oldószerben, igy vízben, rövidszénláncú alkanolban, mint pl. etanolban, izopropanolban vagy n-butanólban, továooá valamilyen éterben, mint pl. dioxánban vagy egy rövidszénláncú alkánKaX'b óim av o an, mint ο 1 · eceteavoai. vdxositjuk .uc·

A találmány különösképpen a példákban leirt eljárásokra vonatkozik.

Az (I) általános képletü vegyületek sóit önmagában véve ismert módon éllitnatjuk elő. így például az (I) általános képletü vegyületek savaddiciós sóit valamilyen alkalmas savval vagy alkalmas ioncserélő-reagenssel végzett kezeléssel kapjuk meg. Az (I) általános képletü vegyületek sóit szokásos módon szabad (I) általános Képletü vegyületekté lenet átalakítani, igy a savaddiciós sókat pl. valamilyen alkalmas oázisos szerrel vagy valamilyen alkalmas ioncserélő-reagenssel kezeljük.

Az (I) általános Képletü vegyületet sóit önmagában véve ismert módon lehet ezen (I) általános képletü vegyületek másféle sóivá átalakítani.

Az eljárási módszertől, illetve a reakciókörülményektől függően a sóképző tulajdonságokkal, különösen bázisos tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletü vegyületeket szabad formában vagy sók formájában kaphatjuk me_b.

A szabad formában és sóit formájában levő (1) általános képleti? vegyületek között szoros összefüggés all fenn, ennek következtében mind az eddigiekben, mind a következotben a sza60 ·»· ·»· ···· 4 •·· • ··· •· míg . ii S .ΐ ti· -4 S -ΐΟ sók zo az (I) általι nos képletű vegyűleteket, ideértve a sóképtulajdonságokkal rendelkező vegyületek sóit is, nid.rátjaik formájában is megkaphatjuk és/vagy ezek például· a kristámagukoa zárhatn az sóidat

a. kiiuformájában is merelegyek, igy enantiomereleg íiOun létezne υ n e κ a kapott diaszterecmerelegyek és racematelegyek az alkotóelemeik között fennálló fizikai-kémiai Különbségek alapján, ismert módon, tiszta cLiasztereomerekké és racemátokká választhatók szét, például frakcionált kristályosítással. A kapott enantiorierelegyeket, igy a racemátokat, ismeri módszerekkel optikai antipódokra választhatJuk szét, példának okáért optikailag aktív oldoszerööl végzett átkristályositással, királis adszorbense.ien végzett Kromatografálással, alkalmas mikroorganizmusok segítségével, specifixtus immobilizált enzimekkel, zárványvegyületek képződése utján, igy például királis koro-

naéterek alkalmazási	ival, amikor is csak az egyik enantiomer
komplexélódik, vagy	pedig a diasztereomer sókká történő átala-
kitás révén, igy pé.	Ldnul egy bázisos végtermék-racemátnak va-
lamilyen optikailag	aktiv savval, igy optikailag aktiv karbon-

savval, mint például borkősavval vagy almasavval, illetve optikailag aktiv szulfonssvvai mint például kámforszulfonsavval végzett reagáltatásával és az ilyen módon kapott diasztereomer sóelegy szétválasztásával — ami például különböző

oldhatóságuk alapja	in történik — végül ezekoöl a kívánt enar-
tiomer felszabadítói	zával, amit valamilyen erre alkalmas szer-
rel végezhetünk el.	nlonvösen a hatásosabb enantiomert ize-

is vonatkozik, melyek szerint az eljárás bármelyik fokozatában Köztitermékként kapható vegyületbol indulunk ki és a niányzó reakciólépeseket elvégezzük, vagy valamilyen kiindulási anya_aot származéka, mint például sója és/vagy racemátja, illetőleg antipódja formájában alkalmazzuk, vagy pedig különösképpen a reakció körülményei között alakítjuk ki.

λ jelen találmány szerinti eljárás sorun előnyösen olyan kiindulási anyagokat és köztitermékeket alkalmazunk, melyekből a leírás bevezető részében különösen értékesnek mondott (I) általános képlete veg.yüxetekhez jutunk el. az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló uj kiindulási anyagok és KÖztirermékek, ezen alkalmazása és ez előállításukra #« · bb szolgáló eljárás is a Jelen találmány tárgyihoz tartozik, aimellett s változó Jelentésű R^, Ρ» Q θ^ΰ jelentése, valamint az A es B gyűrűkkel kapcsolatos meghatarozáson azonosak az (I) általános képletnél már megadott Jelentéssel.

Az (I) általános képletü vegyületeket és gyógyszerészeti célokra alkalmazható sóikat előnyösen gyógyszerészetileg alxatmazható készítmények formájában hasznosítjuk, ezen a készítmény e.< ullati és emberi szervezet megelőző és/vagy gyógyító Kezelésére alkalmasak, különösen vérnyomáscsoksento szerként ( antihipertensiva).

találmány ennélfogva azon ^y agyszer-készitményekre is vonatkozik, melyek hatóanyagként valamilyen (I) általános képlett szaoad vegyületet· vagy ennek valamilyen gyógyszerészeti célokra alkalmas sóját tartalmaznak. A találmány ezek előállítási eljárására is vonatkozik. Ezen gyógyszerkészítmények esetén olyan készítményekről van szó, melyeket mele_&vérü.ekneK orálisan, továboá rektalisan vagy parenterálisan adunk oe és amelyek a farmakológiailaö hatásos hatóanyagot egymagákban vagy másfajta szokásosan gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények például kb. 0,1 — 100 v, előnyösen κό. 1 7^ — 6ύ n hatóanyagot tartalmaznak. az enterális, illetve parenteráiis alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmények pólómul adagolási egységek formájában, igy örazsék, tabletták, kapszulák, va_öy szuppozitóriuma··;, tova cos ampullák alakjában lehetnek. Ezeket önmagában véve

ismert modor, például a szokásos keverési, granuláló, drazsirozó, oldo vagy liofilizáló eljárásómmal állítjuk elő. így orális almalmazasra szolgáló gyógyszerkészítményeker olymó ard nordozóanyagoKmal momκβ mivanm vág/ szams

Alkalmas cuÁoríeies gém, mint pl szóróit; a nyéa és/vagy a malcium-f os zf á t _ meoiényini r· -¹bu z akeia ény i t ő bői, rizskeményitoből vagy burgonyameményitobol lehet készite ni, uragant, a netilcellulóz és/vagy a poli(visegítő szereket, ilyenem a fent említett menényitőféleségem, továbbá a karooxi-metil-kemenyitő, a térhálósított poli(vinil-pirrolidon), az agar, az alginsav va_fcy valamilyen sója, mint pl. a nstrium-alginát. A segédanyagom mözöl elsősorban a csuszuetoszereáeT es a menő anyagomat említi c.m meg, , ilyen pl. a movasav, a taikun, a szsearinsav és sói, így oelaaul a magné— zium-sztearát vagy a kalcium-sztearát és/vagy a polietilénglikol. A drazsémagomat megfelelő bevonattal latnatjuk el, ezek adott

c ne tn e m ♦»·· • ·· ··· hez a bevonatokhoz ·— egyebek mellett — tömény cuioroldatokat használunk melyek adott esetben még gumiarábikumot, talkumot, poli( vinil-pirrolidon)-t, polietilén^likolt és/vagy titán-dioxidot is tartalmaznak, de megfelelő szerves oldószerben vagy ilyen oldószerek elegyében oldott lakkot is alkalmazhatunk. A gyomorsavval szemben ellenálló bevonatok készitésé-

hoz színezékeket vagy pigmenteket is lehet adni, pl. a különböző hatóanyagtartalmú készítmények azonosítása vagy megjelölése céljából.

További, orálisán alkalmazható gyógyszerkészítmények a zselatinból készült Összedugható kapszulák, valamint a zselatinból és valamilyen lágyítóból, igy pl. glicerinből vagy szőr-

bitből rés	zült lágy, zárt	kapszulák, az	Összerekheto	kapszulák
a ható anya	got granulátum	f o rma j á b an tart	alaaznat ják,	ara i pl.
valamilyen	tűit oany a^ g a1,	igy 1aktózzal,	vagy valamil	yen kötő-

anyaggal, igy keményítőiéleségekkel és/vagy csusztatószerekkel, igy talkummal vagy magnézium-sztearáttal készült és soort összekeverve légy ksoszualkalm i oSZU • ···· « ·· · ·· • ··· 4 • · · ··· ··· ··«

a szuppozitóriumok jönnek tekintetbe; ezek a hatóanyag és va lamilyen szuppozitórium-alapmassza Kombinációjából állnak.

Szuppozitórium-alaomassza céljaira alkalmasak pl. bizonyos természetes eredetű vagy szintetikus trigliceridek, egyes paraffin szénhidrogének, polietilénglikolok és magasabb molekulasúlya alkanolok. Alkalmazhatunk még zselatinból készült végbélkapszuláxat is, ezer a hatóanyag és egy alapmassza Kombinációját tartalmazzák. Ilyen alapmasszaként például folyékony trigliceridex, polietilénglikolok vagy paraffin^származékok jönnek teKJ, Ώ obt b ÍJΘ ·

Parenterális felhasználásra elsősorban a vizolüható formában levő hatóanyöööfr vizes oldata, oldaató sójának vizes oldata alKarmas iga pl. a hatóanyag viz3 Zr O IJ D öli a hatóanyagból készített szuszpenziókat is, ilyenek a megfelelő olajos, injekciók oeadására alkalmas szuszpenziók, melyek előállításához alkalmas lipofil oldószereket vagy vehikulumo-

tetikusan előállított zsírsav-észtereket, mint pl. etil-oleátot, illetve trigliceridexet használunk. Alkalmazhatunk még injekciós utcn beadható vizes szuszpenziókat is, melyek viszkozitást növelő anyagomat, példának okáért nátrium-karooxi-metil-cellu-

rokat is tarral

K J 1 C-iJ- e' J-β ΌΘΓ1V3 ΖιύΛ oőx ?

··

··· «·· ··· ··· módjától, a melegvérű fajtájától, életkorától és/vagy állapotától függ, formális esetben kb. 75 kg testsulyu beteg szamara orális oeucms eseten kt>. lü mg—tol κο· 2pO mg—lg uer— jedo napi dózist kalkulálhatunk.

Az alábbiakban következő példák a fentieküen ismertetett találmány bemutatására szolgálnak, de annak terjedelmét semmiképp sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat C^u-ban adjuk meg

1. néIda

1ου ml o-xilolöan feloldunk 6,8 _& (22,7 mmól) J-metoxi-karbonil-propánsav-xs-buti 1-1(-( 2* -ciano-bifenil-á—il-metil) -amidot és 9,6 _& (29,5 mól) mributil-ón-azidot, majd az oldatot 26 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően a reakcióele_eyet 26 ^u-ra lenlsjök és 166 ml 1 A kálium-nidroxid-oldatot adunk hozza. Az elegyet 2 óra hosszat alaposan keverjük, majd a vizes fázist elválasztjuk és 2 ή sósavval megsavanyitjuk. Gyantás anyag válik ki, melyet etil-acetáttal extrahálunk. Az etil-acetátos fázis bepárlásával kapott nyers terméket 5ου g szilikagélen flash-kromatografálásnak vetjük alá [ toluol-izopropanol-ecetsav (176:50:2) eleggyelj. Ilyen módon 3-karboxi-propánsav-N-butil-h^T-[ 2 ’ -(lH-tetrazol-5-ϋ) -bifenil-4-il-metilJ-amidot kapunk világosbarna színű hab alak jaóan, melynek -értéke : 0,26 [toluol-izopropanol-ecetsav (17υ:>0:2) eléggyel J.

A fenti tei’mék szerkezetét a csatolt rajzon levő (1) képlet ábrázolja.

6?

• · ··· ·· ··· • · ··· :··· »·· ··· ·· kiindulási anyagot például sz aláoDiaK szerint lehet előállítani:

a) 150 tál dioxánban feloldunk 20,0 g 73,5 mmól) 4-oróm-metil-2’-ciano-oifenilt (ΐΡ 253>316, 15ü· oldal), az oldathoz hozzáadunk 56 ml (367 mmól) outil-amint és az elegyet 3 órán át visszafolyatás Közben forralJuk. ízt követően a reakközött megoszlatjuk, az éteres fázist két izben vízzel mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk

Az igy ka5C0 g szilikagélen f lash'¹ -kromatograf né tan ol (1>:1) ele^gyelj. A termő— anyag formájában N-butil-N-4 2’-ciano-bifenil-4-il-metil)-amint

Kapunk, melynek R^-értéxe : 0,54 [toluol -metanol (4:i) elegygyel].

b) 100 ml etil-acetátoan feloldunK 6,0 g (22,7 mmól) N-butil-A-( 2’-ciano-bifenil-4-il-metil)-amint és 13 ml Hűnig-bázist, majd az oldathoz jeges hűtés közben cseppenként Hozzáadunk 5,1 g (34 mmól) borostyánkosav-monometil-észter-monokloridot 20 al etil-acetátDán olava. Ezután a reakcióelegyet e&y órán keresztül 0 - 5 °C hómérséKleten keverjüK, majd Jű ml vízzel elegyítjük. «. szerves fázist egymást Követően Jó ml 2 n sósavval, vízzel, vé_&ül telizett Kálium-nidrogén-karbcnát-oldattal mossuk és bepároljuk, iz oldószer elpárolog tatása után olajos anyag formájában nyers 5-metoxi-karbonil-ρ r op á n s a v -ií - b u t i 1 - A -( 2 ’ - c i a no -b i f e n i 1 -4 - i 1 - m e t i 1) - am i d o t kapunk, melynek R^-értéke: c,J2 [toluol e 1 e g g y 01 j · metanol (lg:i) • ·

2. példa ml o-xilolban feloldunk 4,0 g (9?8 mmol) d-meroxi-karb ο n i 1 - 5 - m e t i .1 - o u t á n s a v -N - b u t i 1 -N - ( 2 ’ - c i a η o - b i f e η i 1 —4 - i 1 -; n e t i 1.) -amidot és 4,5 g (15 mmól) tributil-ón-aziclot, majd az olda tót az 1· példában leírtakkal analóg monon 24 óráig reagaltatjuk. Hidrolizálás céljából a reakcióelegyet 5ó ml 2 n kálium-hidroxid-oldattal 4 óra hosszat 4u - >0 -on keverjük, A vizes fázist elválasztjuk, 2 A sósavval megsavanyitjuk és a kivált olajos anyagot etil-acetáttal extránáljuk. az etil-acetátos oldatot vízzel mossuk,magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Ilyen módon színtelen hab alakjacan 5-karboxi-5-metil-butánsav-n-buti 1-n-[2*-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metilj-amidot kapunk, melynek d/ értéke : 0,2p [toluol -izopropanol - ecetsav (170:5^:2) eleg^/elj.

A kiindulási anyagot például az aláobiakban leírtak szerint állíthatjuk elő:

a) pb ml dioxánban feloldunk 5,6 g (13,5 mmól) N-butil-li-( 2’-ciano-bifenil-4-il-metil)-amint és 1,?5 A (15? 3 mmól) 2,2-dimetil-borostyánkosavanhidridet, majd az elegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezt követően bepároljuk és igy nyers 5-karooxi-5-metil-butánsav-N-outil-d-( 2’-ciano-oifenil-4-il-metil)-amidot kapunk, melynek olvadáspontja í 125 - 151 °· Az anyagot nyers aliaporo&n továbo feldolgozzuk.

b) g (12,2 mmól) 5~karooxi-3-metil-ouránsav-K-butil- • · ·····* ·· ·· * · ·· · • · · · · ·· • · · ·· • · · «·· · · · ··· ···

- óy —

-2-( 2’ -ciano-oif enil-4-il-;netii)-amid, 2,2 g (15,7 mmól) kalium-karbonát, 1,7 g (15,5 mmól) dimetil-szulfát és >0 :nl α,α-cíímetil-formamid elegyet 5-4 órán át 5^C’ - 60 belső hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után az oldhatatlan anyagot kiszűrjük es a szürletet vákuumban bepároljuk, majd a maracékot etil-acetátban oldjak, az oldatot mossuk, szárítjuk és vákuumban betároljuk. így egy nyers terméket kapunk, melyet flash-kromatografálással tisztítunk [toluol - metanol (75:1) eleggyelj. Az igy kapor t 3-inetoxi-karbonil-3-metil-outánsav-X-Dutil-H-( 2*-ciáno-bifenil-4-il-metil.)-amid sárgás színű olajos arxyag, melynek értéke : c, 20 [toluol - izopropanol - ecetsav (170:30:2) eléggyelj.

3. o é ld a ml o-xilóiban feloldunk 5,5 g (11,5 mmól) 4-metoxi-karbonil-4-metil-pentáns&v-n-bútil-N-( 2’-ciano-bifenil-4-il-metil)-amidot és 4,9 g (14,2 mmól) tributil-ón-azidot, majd az oldatot a 2. példában leírtakkal analóg modem reagaltatjuk és feldolgozzuk. Ilyen módon testszinü (beige) habos anyag formijában 4-karooxi-4-metil-pentánsav-N-butil-J-[2’-(In-tetrazol-5-il)-bifenii-4-il-metil]-amidot kapunk, melynek értéke : 0,3*+ [ toluol - izopropanol - ecetsav (17u: 5-0:2) eleggyel].

A kiindulási anyagot például az alábbiakban leirt módon lehet előállítani:

• · ml etil-acetátban feloldunk 5,0 (11,5 mmól) N-butii-i\-( 2’ -ciano-oifenii-4-il-metil)-amint és 6,5 ml Hünig-bázist és ehhez 0 - 5 ° hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 20 ml etil-acetátban oldva 5,5 & (1'7 mmól) 4-metoxi-karbonil-4-metil-pentánsav-kloridőt. A reakcióelegyet ezután 1 óra hosszat keverjük, majd az 1. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon feldolgozzuk. így olajos anya_ö formájában 4-metoxi-karoonil-4-metil-pentensav-ü-but il-2\í-( 2’ -ciano-bif enil-4-il-metil) -amiüot kapunk, melynek R_f. értéke : 0,27 [ toluol - metanol (19:1) eleggyel]. A vegyületet nyers alxapotban további feldolgozásnak vetjük alá.

4. o é lei a

1CÜ ml xilolban feloldunk 5,45 g 3,5-dimeti1-4-metoxi-karbonil-butansav-ii-( 2’ -ciano-bifenil—4-il-me til) -Δ-prop 11-amidot és 11,5 & tributil-ón-azidot, majd ezt az oldatot 5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően 50 ml 2 nétrium-hidroxid.-oldatot adunk hozzá és az elegyet yO percig 6C· °-on Keverjük. Lehűlés után a vizes fázist megsavanyitjuk, majd egy Ízben loü ml és kén Ízben alkalmanként 4U ml metilén-diklcriddal extraháljuk. A metilén-dikloridos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk és igy egy színtelen habos anyagot kapunk. Ízt Kieseivel 60 (4o-63 pm) szilikagélen végzett kromatografáléssal tiz z ui vj lm, Zci/Eci. bűzmi xu t bab jszei'Kent ijctixm—c.i.\x 0rr0. — — metanol (95:5) elegver használunk és igy tiszta 4-karooxi71

-3,3-dimetii-butánsav-N-propil-rl-(2’-( IH-tetr azol-5-il) -bifenil-4-il-.metil]-amidot kapunk, melynek R^.-értéke : 1,44 [ metilén-diklorid — metanol (.4:1) eleggyelj.

« kiindulási anyagot például az alábbiak szerint állíthatjuk elő :

a) ΐυ,οη g 4-bróm-metil-2’-ciano-oifenilt szooanómérsékleten 20 ml propil-aainnal ele^yitünK. Ezt az elegyet percig keverjük, miközben az a visszafolyatási hőmérsékletig felmelegszik, őzt követően az ej.cg,yet mi metilén-dizloriddal hígítjuk, majd 2CC ml nútrium-hidrogén-karbonét-oldattal mossuz. a szerves fázist nátrium-szulfát felett száritjuk és az oldószert véznámban eltávolítjuk, ami után sárga színe olajos anyag marad vissza. Ízt Kieseivel 6c (g-J-65 μη) szilikagélen végzett kromatografárassal tisztitjuk, melynek során futtatószerként metilén-diklorid — metanol (jő:2) elegyet használunk. így tiszta K-(2’-ciano-bifenil-4-il-metil) -N-propil-amint kaj. unk, melynek R^-értéke : 0,15 L-metilén-áiklorid — metanol (j3:5) eleggyel].

b) lóü ml metilén-dikloridban feloldunk 2,19 g K-(2*-ciamo-bifenil-4-il-metii)-N-projil-amint és 2,37 g 3,3-dim u ti j. — υ ars a v —'.ion υ.ίΐΐ t i 1—é s ζ υώ r—in ón Oivi or i no t és emez l,cj ml trietil-amint adunz, majd az elegyet szobanómérsékleten 2 óra hosszat keverjük. izutan alkalmanként ml vízzel Kétszer e>.trarralast végzünk, ma_dd a vizes fázist 4v ml metilén-dizlorindái Kivonatoljuk és így egy szerves fázist kapunk, · ·

- 72 amelyből a szokásos eljárás és bepárlás után megkapjuk a

5, J-dimetil-4-metoxi-karbonii-butánsav-i\^T-( 2’ -ciano-oif enil-4-il-metil)-N-propil-amidot, melynek R^-értéxe: 0,66 [metilén-diklorid — metanol (95:5) elegével].

5* példa ml xilolban feloldunk 1,88 g 4-metoxi-karbonil-4-met i 1 - ρ e n t á n s a v -N - ( 2 ’ - c i a η o - b i f e η i 1 - 4 -i1 - m e t i 1) - n - p r ο p i 1 - am i d o t és 6,0 g tributil-ón-azidor, majd az oldatot 1? órán át visszafolyatás közben forraljuk, őzt követően a reakcióelegyet beoá9 roljUK, a kapott maradékot 25 -ml 2 N nátrium-maroxr-oxdatöa felvesszük és a vizes ele_fayet három ízben, alkalmanként 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Ezután a vizes fázist megsavanyitjuk és egy ízben 50 ml, majd két Ízben alkalmanként 25 - 25 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A setilén-dikloridos fázisból a szokásos eljárással kapott nyers terméket Kieselgel 60 ( 40-63 um) szilikagélen kromatografáljuk, melynek során futtatószerként metilén-diklorid — metanol (95^:5) elegyet Használunk. így tiszta 4-metoxi-karbonil—<+-metil-pentánsav-h-propil-N-[2’ -(lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il-metil'j-amidot kapunk, melynek R^-értéke : 0,5'9 [metilén-diklorid —metanol (4:1) ele_bgyelj.

« kiindulási anyagot például az alábbiakban leírtak szerint allitnatjuk elő:

icő ml metilén-dikloridban feloldunk 2,50' g l\'-( 2’-ciano- 73

-bifenil-4-il-metil)-N-propil-amint és 2,u9 ml trietil-amint, majd ehhez 2,89 g 4-metoxi-karbonil-4-metil-pentánsav-kloridot adunk és az elegyet 1 óra hosszat keverjük. Ezután a reaxcióelegyet két ízben, alkalmanként 50 ml vízzel mossuk, majd az egyesített vizes fázisokat 5^ ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázisból a szokásos eljárás után egy nyers terméket kapunk, melyet Kieseivel 60 (4^-63 un) szilikagélen metilén-diklorid — metanol (98:2) futtatószerrel végzett kromatografárassal tisztítunk és igy tiszta 4-metoxi-karbonil-4-metii-péntánsav-!')-( 2’ - ciano-bif enil-4-il-metil) -N-propil-amidot kapunk, melynek R^ értéke: u,5& [metilén-diklorid — — metanol (95:5) eleggyelj.

6. példa

2,0 ml 2 N kálium-hidroxid-oldatot hozzáadunk 10 ml metanolhoz, ebben az elegyben feloldunk 0,450 g 4-metoxi-karbonii-4-metil-pentánsav-N-propil-N-L2’-( lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metilj-amidot és az oldatot 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, megsavanyitJuk és betároljuk. A maradékot Kieselgel 60 (40-63 um) szilikagélen végzett kromatografálassal tisztítjuk, melynek során futtatószerként metilén-diklorid — metanol (95:5) elegyet Használunk. így tiszta 4-xarboxi-a-netil-pentansav-K-propil-

- a -L2 ’ - (lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metilJ-amidot kapunk, melynek R^-értéke : 0,40 [metilén-dislorid — metanol (4:1) eleggyelJ· • · · · « · · • · · · · · * · · · ··· · · * · · · ···

ml xilolban feloldunk 2,93 g 4-karboxi-4-etil-hexán sav outil-h-( 2’ -ciano-bifenil-4-il-rétil)-amidot és 8,0 vi zafoly tás közben forraljuk. A lehűtött r kivonatoljuk savanyítjuk és egy Ízben két ízben alkalmanként extránáljuj

-diklcridos fázisokat a szokásos módúi nyers terűékor; kapunk, melyet Kieseivel 6v (4o-63 un) szilikagélen kromatografálunk, melynek során futtatószerként metilen—diklorid — metanol ( ;o:-;) elegyea használunk. így megkacjuK a tiszta 4-karboxi-4-etil-hexánsav-i<-t>util-N-L2*-(lH-tetr azol-ü-il)-oif enil-4-il-.ne til j-affiidut, melynek érteke : v,46 [metilén-diklorid — metanol (4:1) eleggyelj.

az ml dioxánoan feloldunk 3.2 d-butil-k-^ 2’-cianofürdővel 6 órán át legitjük.

kot Ivó .fii etil-acetatoa xeivesszúk es az etir—acetatos fá zist két izoen, alkalmanként 58 ml vízzel mossuk. ízt követben az etil-acetátos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vaausmben betároljuk. .1 oeparlassal kapott maradékot • · ·

Kieseivel 6υ (40-65 ρα) szilikagélen kromatograf álj nk, melynek során futtatoszerxént metilén-diklorid — metanol (95:5) elegyet használunk és igy tiszta 4-karboxi-4-etil-hexánsav-N-butil-h-( 2’-ciano-bifenil-H—il-metil)-arnidot kapunk, melynek -értéke : u,?2 [metilén-diklorid —metanol (4:1) elegygye11·

8. példa

A 4. példáoan leírtakkal analóg módon, de 4,04 g 2-etoxi-Karbonil-butánsav-ü- outi 1-1;-( 2’ - ciano-bifenil-4-il-metil) — amiuDol Áiimuivü, a nyers LeimiokneK xiieselgel 6c L óf yri) szilikagélen végzett kromatografálása után,futtatószerkénr metilén-diklorid — metanol (g:l) elegyet használva, tiszta 2-karboxi-butánsav-N-butil-N-[2*-( Ld-tetrazol-p-il)-bifenil-4-il-metil]-arnidot kapunk, melynek k_f.-értéxe : 0,56 Lmetilén-diklorid — metanol (4:1) eleggyelj.

á kiindulási anyagot például az alábbiak szerint lenet előállítani:

A 4. példa b) pontjában leírtakkal analóg módon, de

2,64 g N-butil-í'i-( 2’ -ciano-oifenil-4-il-metil)-aminból és 2,68 g etil-malonsav-monoetil-észter-mononloridból kiindulva

A. & C J LIK. ód <1 o J_ —KóJ.!’ Oaí i ± — ϋί/.Ό 3.L1 S EV — 01111 — < 2. — C Ϊ 3.Π O —

-biíenij.—4-xl-metil)-amidot, melynek 2^ értéke : v,65 Lmetilén-diklórid — metanol (95:5) eleivel).

• · · ·

- 76 p. példa

A 4. példában leírtakkal analóg módón, de 4,20 g d-narboxi-4-etil-hexánsav-N-( 2’ -ciano-bifenil-4-il-meti 1) -N-propil-amidból kiindulva, a nyers terméknek Kieseivel 6a (40-65 μη) szilikagélen végzett kromatografálása után, futtatószerként metilén-diklorid —metanol (95^5) elegyet használva, tiszta 4-karboxi-4-etil-nexunsav-íl-propil-K-L2 ’ -(ld-tetrazol-5-il) -bifenil—M-il-metil 1 -amidot kasunk, melynek értéke: v,58

- “ 1

Laetilén-diK.lorid — metanol (4:1) eleggyelj.

A kiindulási anyagot például az aieooiakoan leírtán szerint leket eIonύ11tuni:

2,5o g i-,-( 2’ -ciano-bifenil-4-il- setil) -n-propil-amia, 2,58 g 2,2-dietil-guutársavanhidrid és 5o .ni dioxan elegyed 1 órán at visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot 100 ml etil-acetátba felvesszük és az etil-acetátos fázist két ízben, alkalmanként 50 ml vízzel mossuk, ezt követően nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott 4-karboxi-4-etil-hexánsav-N-(2’-ciano-bifenil-4-il-metil)-N-propil-amidot nyers állapotban további feldolgozásnak vetjük alá.

10. példa

A 4. példában leírtakkal analóg módon, de 4,19 g á-karboxi-5,5-tetrametilén-butánsav-K-í 2’-ciano-bifenil-4-il-metil) ·· ·· · · · * • · · · · · • · · · • · · ··« ······ ·

- 77 -N-propil-amidból kiindulva , a nyers terméknek Kieselgel 60 (40-63 pm) szilikagélen végzett kromatografálása után, futtatószerként metilén-diklorid — metanol (95:5) elegyet használva tiszta 4-karboxi-3,3-tetrametilén-butánsav-N-propil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amidet kapunk, melynek R -értéke : 0,48 [metilén-diklorid — metanol (4:1) elegygyei]·

A kiindulási anyagot például az alábbiakban leírtak szerint állíthatjuk elő:

a 7. példa a) pontjában leírtakkal analóg módon 2,5c g

N-( 2’-ciano-bifenil-4-il-metil)-N-propil-amint o,u2 g J,3~ -tetrametilén-glutársavanhidriddel reagáltatunk. Extrakciós módon történt feldolgozás után 4-karboxi-3,3-tetrametilén-butánsav-N-( 2’-ciano-bifenil-4-il-metil)-N-propil-amidot kapunk, melynek R^-értéke : 0,80 [metilén-dixlcrid — metanol (4:1) ele_e5,yel].

11. példa

A 10. példában leirta_<kal analóg módon előállithatjux a 4-karboxi-5,3-tetrametilén-butansav-N-butil-R-L2’-(ln-tetrazol-5-il)-bifenil—e-il-metil]-amidet, melynek R^-értéke : 0,49 |_metilén-diklorid — metanol (4:1) eleggyelj.

12. példa

A 10. példában leírtakkal analóg módon előállíthatjuk a • · « · ·« ·· · · • · · · ♦ • · · ··· ··· ··· ·

3-karboxi-5,3-tetrametilén-propansav-K-propil-u-[ 2 ’ -( lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metilJ-amidot, melynek olvadáspontja : lC^,y)_ _

A 10. példában leírtakkal analóg módon előállíthatjuk a 3 -k arbox i-5,3~tet ram etilén-propánsav -h - b u t i 1 -N - [ 2 ’ - ( líi -tetrazol-5-il) -bifenil—4-il-rnutil]-amidot, melynek olvadáspontja : 122 - 12? °.

14. példa a 9. példában leírtakkal analóg módon előállíthatjuk a 3-karboxi-3-etil-pentánsav-N-propil-K-[2’-(ln-tetrazol-5-il)-bifeníl-4-il-metil]-amidot, melynek olvadáspontja : lv5 - 114 °.

15» példa

Az eddigi példákban leírtakkal analóg módón a következő vegyületeket is előállíthatjuk:

1. 4-karboxi-4,4-tetrainetilén-butánsav-N-propil —hl — [ 2 ’ -(1H-tetrazol-5-il)-oifenil-4-il-merilJ-amid ,

2. *+-karboxi-4,4-tetracietilén-butái3sav-lT-butil-^-L2* -(1H-tetrazol-5-ilj-bifenil-4-il-metilj-amid ;

3. 2-Karbovi-2-etil-butánsav-N-butii-jj-[2^,-( lH-tetrazol-5-il)-oifenil-4-il-meti1j-amid ;

·· · · * · ·· · · · · • · · · ·« • · · · »·· ··· ·♦· ·♦· ♦

4.	2-karboxi-2-etil-batánsav-N-propil-N-[2’-( IH-tetrazol-5-11) -bif enil-4-il-metil]-amid ;
,ζ ·	2-karboxi-outunsav-N-propil-d-[2’ -(líl-re trazol-5-ϋ) - -bifenil-4-ii-metil]-amid ;
6. ?.	3-karboxi-3-etil-pentánsav-N-outil-N-[2’-( lH-tetrazol-5-il)-bif enil-4-il-metilj-a.mid ; 3-karboxi-3 > 3-pentametilén-px*opánsav-N-propil-N-[2’ - -(ln-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amid ;
8.	3-karooxi-3»J-pentametilén-propánsav-d-butil-d-| 2’-(lH- -tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metilJ-amid ;
'7 ·	5~karooxi-5,5-tetrametilén-pentanaav-K-prcp i 1-0 - [ 2 ’ -(1H- -tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-ne tilj-amid ;
10.	5-kar-boxi-5, p-tetrametilén-Denüansav-O-butil-d-í 2 ’ -(1H- -tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amid ;
11.	5-kartoxi-2,2-tetrametilén-pi‘opánsav-N-propil-l\-[2’ -(1H- -tetrazol-5-il)-oifenil-4-il-metilj-amid ;
12.	3-xarboxi-2,2-tetrametilén-propánsav-N-butii-k-[2’-(11- -tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metilJ-amid ;
13.	2,2-pentametiién-2-trifluor-metánszulfonil-amino-etánsav-o-butil-o-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metilj-amid és
14.	2,2-penta.me tixén-2-trif luor-metánszulf onil-amino-etánsav-n-orom il-0-[ 2’ -( lH-tetrazol-5-il) -bif enil-n-il-metil J - — S-LilIC. ·

16. példa ml xilolban feloldunk 2, 58 g 4-kárboxi-4,4-pentametilén-butánsav-ií-pr opil-N-( 2’ -ciano-bif enil-4-i 1-me til) -amidot és 8,0 g trioutil-ón-azidot, majd az oldatot 16 órán Keresztül visszafolyatás Közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 30 ml 2 N nátrium-hidroxid-oldattal 30 percig keverjük. a vizes fázist ezt követően Háromszor 50 ml éterrel Kivonatoljuk, majd megsavanyitjuk és háromszor 30 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-dixloridos fázisokból a szokásos kezeléssel egy nyers -érmékét kapunk, melyet Kieseivel 6u- (4O-63 pm) szilika^élen xromauo^rafálunk, melyhez eluálószerként metiién-diklorid — metanol elegyet (95^5) használunk. Ilyen módon 4-Karboxi-4,4-pentametilén-0utánsav-N-propil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-ϋ)-bifeni1-4-il-metilj-amidet kapunk, melynek értéke : ü,4ö [metiién-diklorid — — metanol (4;1) eleggyelj. A fenti vegyület szerkezetét a csatolt rajzon levő (2) képlet szemlélteti.

A kiindulási anyagot például az alábbiak szerint állíthatjuk elő :

ml dioxánban feloldunk 1,37 g ü-(2’-ciano-bifenii-H— -il-metil)-ü-prcpil-amint és l,2u g 2-oxa-spiro[5»5Jundekan—m,y —ciunr, majd az oldatot 3 óra hosszat visszaiolyatás Közben forraljuk. Ezután az oldószert eltávolítjuk, az anyagot 5v ml etil-acetátba felvesszük és Két ízben 25 ml vízzel mos suk. a szerves fázisból szárítás és oepárlás után e-xarooxi• · · · • · ·· *·· · • · · · ·« • · · · ··· ·♦· ······ ·

- 81 -4,4-pentametilén-outánsav-N-prop il-N-( 2 ’ -ciano-oif enil-4-il-metil)-amidot kapunk.

17♦ példa

A 16. példában leírtakkal analóg módon, de 2,65 g 4-karbox i-4,4-p ent ame t i1én-butánsav-N-but i 1 -N-( 2 ’ -ciano-bif eni 1 -4-il-metil)-amidből és 7,80 g tributil-ón-azidból kiindulva, metilén-diklorid — metanol (95^:5) ele_bg.yel mint eluálószerrel Kieseivel 60 (40-63 pm) szilikagélen végzett kromatografálás után 4-karboxi-4,4-pentametilén-butánsav-N-butil-N-L2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amidot kapunk, melynek R^-értéke : 0,32 [metilén-diklorid — metanol (4:1) eléggyel).

A kiindulási anyagot például az alaobiak szerint lehet előállítani ·

A 16. példában leírtakkal analóg módon 1,35 g X-butil-N-( 2’-ciano-bifenil-4-il-metil)-amint 1,20 g 2-oxa-spiro[5·5Jundekán-l,3-dionnal reagáltatunk és igy megkapjuk a 4-karboxi-4,4-pentametil én-bu tánsav-i(-butil-N-(2’-ciano-oifenil-4-il-metil)-amidot.

x 8 · é 1 x d ml x Holtan feloldunk 2,76 g X-( 2*-ciano-oifenil-4-11-metil)-^-propii-izoftálsav-monoamidot és 8,68 g tributil-ón-azidot, maja az ellátót 2 óra nosszat visszafolyatás közben forraljuk, a reakcióelegyet lesütjük, po ml 2 N nátri• ···** ·· ··· · · ·· • · · ··· ··· r * ♦ um-hidroxid-oldattal 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd megsavanyitjuk és előbb ICő ml, majd kétszer 50 ml met.ilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített diklór-metanos fázisokból a szokásos kezelés után egy nyers terméket kapunk, melyet Kieselgel 6u (44-63 pm) szilikagélen kromatografálunk metilén-diklorid. — metanol (9:1) eluálószerrel. így h-propil-h!-[ 2 ’ -( In-te trazol-5-il) -bifenil-4-il-metilJ -izof rá 1 sav-mono amidot kapunk, melynek R^-értéxe : 4, lő [metilén—diklorid. — — metanol (4:1) e1eggyelJ.

A fent nevezett vegyület szerkezetét a csatolt rajz (3) képlete szemlélteti.

A kiindulási anyagot például az alábbiakban leírtak szerint lehet előállítani:

Icv ml metilcn-dikloridban feloldunk 2,3ő g d-(2’-ciano-difenil-4-il-met.il j-k-ercpil-amint, 2,pb g izoftálsav-monometil-észter-munoxloridot és 2,lő ml trietil-emint, majd, ezt az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Azután kétszer 5'4 ml vízzel extrahálást végzünk és a szerves fázist a szokásos kezelésnek vetjük ala. így egy nyers terméket kapunk, melyet Kieseivel 6ő (eő-63 un) szilikagéien metilén-diulorid elualószerrel .iromatografálunk és igy megkapjuk az A-(2’-ciano-oif en ii -4-il-met il) -1\ -propil-izof tálsav-mono amid kiindulási

ríj. “é J? ti<.: r'Lc : ő,fcl [metilén-diklorid — metanol

19. példa >0 ml xilolban feloldunk 2,50 g 2-karboxi-fenil-ecetsav-N-butil-h-(2’-ciano-bifenil-4-il-metil)-amidot és 6,50 g trioutil-on-azidor, majd. az oldatot lp órán at visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és pó ml 2 N nátrium-hiiroxid-oldattal 3'0 percig szobahőmérsékleten keverjük. A vizes fázist megsavanyitjuk és három ízben 50 ml metilén-dikloriddal extrahaljuk. az egyesitett dimlór-metános fázisokból a szokásos kezelés után egy nyers terméket kapunk, melyet Kieselgel 60 (+v-63 μη) szilikagélen xrómatografálunk, elualószerként metilén-dixlorid — metanol (d?:3) elegyet hasz nálva. így 2-karboxi-f enil-ecetsav-l^,i-outil-E-[2* -(ln-terrazol-5-il)—bifenil—4—il—mstil]—amidot

Kapunk,

0,37 [metilén-diklorid — metanol (4:1) ele^gyelj.

A fenti vegyi	;.let szerkezetét a osaoolt rajz	( +) képlete
brázolja.
A kiindulási	anyagot például az alábbiakban	leírtak sze-

rint lehet előállítani:

ml dioxánöan feloldunk 2,6a g lí-butil-N-(2’ -ciano-bifenil-4-il-neoil)-amint és 2,+3 & homoftálsavanhiáridet, majd az oldatot 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően eltávolítjuk az oldószert, az anyagot 10v ml etil-acetárba felvesszük és kétszer pó ml vízzel mossuk, λ szerves fázisból a szokásos kezeléssel e^y nyers terméket ka• · » · ··* · « · · ·♦♦ * · · · ·· · *·· ··· ·«« ·

- 84 púnk, ami metilén-diklorid — éter — hexán elegyból a 2-karboxi-fenil-ecetsav-N-butil-N-( 2’-ciano-bifenil-4-il-metil)-amid kiindulási vegyületet szolgáltatja. olvadáspont ;1J7 -139

20. példa

N-Bútil-3-metil-xí-[ 2’ -(lH-tetrazol-5-il) -bifenix-4-il-met i.1)-2-( S) -trif luor-met ánszul főni 1 - amin o- 'out ánsav- amid e t un ο 1 tömény

Juk. A bepóriási megoszlatjuk, az színű (beige) habos anyag formájában megkapjuk a cim szerinti .11

539) · a cim szerinti vegyület szerkezetét az (5) képlet szemlélteti .

A 21. példa c.) oonojutui; leírtakkal anaio . χοίύΓί, de • * · ··»·· ·· «· ·· V·· • * · ···· i · · «· ·· · ··· · r · · ···«>

1,3 8 (3,5 mmól) 2-( o)-amino-ü-butil-d-l 2’-ciano-bifenil-u-il-metil) -3-metil-butánsav-amidból, 1,0 ml ( 5 , 8 mmól) düni_o-bázisból és 1,3 g (4,6 mól) trifluor-metánszulionsav-annidridool Kiindulva nyers olajos anyag formajáoan az n~butii-oi-( 2’ -ciano-bif enii-4-il-metil) -d-metil-2-( 4) -trif luor-metsnszulfonil-amino-’cutansav-amidot, melyet továboi tisztítás nélkül felhasználunk.

2-( S)-Petánszulfonil-amino-3-metil-butánsav-í-outil-N-[2’-( lxi-tetrazol-5-il) -bif enil-e-il-metil] -amid

A 2C. példában leirtamal analóg módon, de 2,2 g (5 mmól)

2-( i) -metánszulf onil-amino-3-:aetil-outánsav-K-butil-n-( 2’ -ciano-bifenii-4-il-metil)-amidből és 2,5 8 (7,5 mmól) tributil-ón-azidoól Kiindulva világos színe hab alanjaoan megkapjuk a cim szerinti vegyületet, melynek R^-értéke : 0,45 (toluol - izopropanol - ecetsav (170:50:2) eleggyelj.

A Kiindulási anyagot például az alábbiakban leírtak szerint állithatjuK elő:

a) A 20 ml diklor-metánuan feloldunk 2,17 _b ( lu mól) BOO-L-valint és 1,1 ml (10 .mól) K-metil-morfelint, majd az oldatot -5 ^u-ra lenütjük, hmez keverés közben -5 ^w-on hozzácsepegte tűrni 1,2$ ml (le mmól) pivalinsav-kloriüot. az olüa- , , - - .0 tót ezuban m oran ad c -on Keverj ok, maja csepoenzent nozzaadunk 10 ml diklór-metanban oldott 2,64 g ( 10 m.uól) d-butil—i'i-( 2’ -ciano-bifenil-4-il-metil) -amin-cldatot

Λ reakcióelegyet mindezek után 24 órán keresztül szobahőmérséxíleten utánakeverjük. Őzt követően a reakcióelegyet öu ml diklór-metánnal hígítjuk és egymás után 1 N sósavval (zu ml), telített kálium-hidrogén-karbonat-oldattal (10 ml) és vízzel mossak, maja szárítjuk és vákuumban oepároljuk. így alacsony hcmérsékleten olvadó massza alakjában nyers N-butil-L'<-[2’-ciano-bifenil-4-il-rnet il J -2-[( 8) -terc-butil-ox i-kar oonil-amino j - J-me til

-butánsav-amidot kapunk.

b) 4,7 g (lo mmól) nyers a-butil-K-[2’-ciano-bifenil-4-il-met il ! -2-[( o) -terc-outil-ox i-karoonii-aminoJ - J-metil-butánsav-asidot feloldunk JG ml bangyasav és 10 ml diómén elegyesen, majd az oldatot 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldatot vákuumban bepároijuk és a kapott maradékot etil-acetát és 2 E nátriun-nidroxid-oldat között

-ciano-bif enil-4-il-metil) -3-metix-outánsav-amidot kapunk, melyet további felhasználunk.

c) 1,8 g (5 sióéi) 2-( 2)-amino-a-butil-i-( 2’-ciano-bi- f enii-4-il-metil) -3-cietil-bu“snsav-amid és 1,4 ml (8 midi) riiini_b-oszis Ív mi diklór-metanaal késritett ulcatáoa .«verés közben cseppenKenu oema^oimk t’,/y g vo,5

51) fonsav-klóridőt 5 ml diklór-metánban oldva. A reakcióelegyet további 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5θ ml diklór-metánnal hígítjuk és 20 ml 4 N sósavval extraháljuk.

A diklór-metános fázist elválasztjuk, egymás után vízzel', 10 ml bikarbonát-oldattal és tömény nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. Ilyen módon sárgás színű olajos anyag formájában nyers N-butil-N-(2’-ciano-bifenil-4-il-metil)-2-(S)-metánszulfonil-amino-3-metil-butánsav-amidot kapunk, melynek R^-értéke : 0,56 [toluol - izopropanol - ecetsav (170:30:2) eleggyel]. A vegyületet további tisztítás nélkül használjuk a következő reakciólépéshez.

22. példa

Tablettánként 50 mg hatóanyagot, mint például 4-karboxi-4-metil-pentánsav-N-propil-N-[2*-(lH-tetrazol-p-il)-bifenil-

-4-il-metil]-amidot tartalmazó tablettázott	készítményt az
alábbiak szerint lehet előállítani:
Összetétel (10,000 tablettahoz):
Hatóanyag	500,0	S
Laktóz	500,0	g
Burgonyakeményitő	352,0	g
Zselatin	8,0	g
Talkum	60,0	c·· o
Magnézium-sztearát	10,0	σ o
Nagy diszperzitásu sziliciumdioxid	20,0	Γ” O

Etanol

q. s.

• · *··· • · «· 4« · • · a ·«· • · · · ··· ··· ··· ··· ·

A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal és 292 g burgonyakeményitővel. Ezt a keveréket megnedvesitjük a zselatin alkoholos oldatával és egy szitán át granuláljuk. Szárítás után ehhez hozzákeverjük a burgonyakeményitő fennmaradt részét, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a nagy diszperzitásu szilicium-dioxidot, majd a keverékből egyenként 145,0 mg súlyú tablettákat sajtolunk, melyek 50,0 mg hatóanyagot tartalmaznak. A tabletták a finomabb adagolás érdekében osztórovátkákkal lehetnek ellátva.

23. példa

Lakkal bevont tablettákat, melyek egyenként 100 mg ható anyagot, igy például 4-karboxi-4-metil-pentánsav-K-propil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amidot tartalmaz előállítani:

100,00 g

100,00 g

70,00 g

8.50 g

1.50 g

2,36 g

0,64 g

q. s.

q. s.

a laktózzal és 40 g kukorinak, az alábbiak szerint lehet

Összetétel (1000 tablettához):

Hatóanyag

Laktóz

Kukoricakeményitő

Talkum

Kalcium-sztearát

Hidroxipropil-metil-cellulóz

Sellak

Víz

Diklór-metán

A hatóanyagot összekeverjük

- 89 cakeményitővel. Ezt 15 g kukoricakeményitőböl vízzel (melegítés közben) készült csirizzel megnedvesitjük és granulál- . juk. A granulátumot megszorítjuk, hozzákeverjük a kukoricakeményítő fennmaradt mennyiségét, továbbá a talkumot és a kalcium-sztearátot, majd a keverékből tablettákat (súlyúk egyenként 28ü mg) préselünk. Ezután a tablettákat a hidroxipropil-metil-cellulóz és a sellak diklór-metános oldatával lakkréteggel vonjuk be (a lakkozott tabletták végső súlya: 283 mg).

24. példa

A 22. és a 23· példában leírtakkal analóg módon előállíthatunk még olyan tablettákat és lakkal bevont tablettákat is, melyek másféle (I) általános képletű vegyületet vagy ilyen vegyületek gyógyszerészeti célokra alkalmas sóit tartalmaznak; igy például az 1. - 21. példák bármelyike szerinti vegyületet vagy sót tartalmaznak.

Claims (15)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK;

   1. Eljárás a szabad, formában vagy sók formájában levő (I) általános képletű vegyületek előállítására — ebben a képletben jelentése valamilyen alifás szénhidrogéncsoport, amely adott esetben az (I) általános képletben levő nitrogénatomtól számított β-helyzetnél távolabbi szénatomon halogénatommal· vagy hidroxilcsoporttal helyettesítve van, továbbá cikloalifás szénhidrogéncsoport vagy aralifás szénhidrogéncsoport ;

   I?2 lH-tetrazol-5-il-csoport, karboxilcsoport, észterezett karboxilcsoport, amidéit karboxilcsoport, aminocsoport, helyettesített aminocsoport, acil-amino-csoport, formilcsoport, acetálozott formilcsoport, hidroxilcsoport, éterezett hidroxilcsoport vagy egy -S(O)_m-R általános képletű csoport, ahol m értéke : 0, 1 vagy 2 és R hidrogénatomot vagy egy alifás szénhidrogéncsoportot képvisel, továbbá alkanoilcsoport, amino-szulfonil-csoport, N-szubsztituált amino-szulfonil-csoport,

   -PO^Z vagy

   -p°₃h₂ képletű. csoport, valamint S-szubsztituált szulfonil-amino-csoport ;

   R^ karboxilcsoportot, lH-tetrazol-5-il-csoportot, -SO^H, -P0₂H₂ vagy -P0^H₂ képletű csoportot, illetőleg valamilyen halogén-alkánszulfonil-amino-csoportot jelent ;

   X egyenes szénláncu alkiléncsoport, amely adott esetben alifásán áthidalt és/vagy adott esetben alifás szénhidrogéncsoporttal helyettesítve lehet, vagy pedig X egy -X^-Fh-X₂- általános képletű szerkezeti elemet képvisel, ahol X^ és X₂ egymástól függetlenül vegyértékkötést vagy alkiléncsoportot, míg Ph adott esetben helyettesített feniléncsoportot jelent ;

   A és B egymástól függetlenül helyettesítetlen gyűrűket, vagy halogénatommal, hidroxilcsoporttal, éterezett hidroxilcsoporttal, -S(O)_m-R általános képletű csoporttal — ahol m értéke : Ο, 1 vagy 2 és R hidrogénatomot vagy egy alifás szénhidrogéncsoportot képvisel — továbbá adott esetben oxigénatommal megszakított és/vagy adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált alifás szénhidrogéncsoporttal helyettesített gyűrűket jelent ;

   p és q értéke egyformán : 1, vagy pedig p értéke : 0 és ebben az esetben q értéke : 0 vagy 1. — azzal jellemezve, hogy

   a) valamely (II) általános képletű vegyületben, ahol Z^ valamilyen R^-má átalakítható csoportot jelent, vagy ilyen vegyület sójában Z^-et átalakítjuk R^-má, vagy

   b) valamely (III) általános képletű vegyületet vagy ennek valamilyen sóját egy (IV) általános képletü vegyülettel vagy sójával — ahol -G(=0)-Z₂ vagy karboxilcsoportot vagy ennek vaJLamilyen reakcióképes származékát jelenti és egy egy -0(=0)-0-0(=0)- képletü csoportot alkot — reagáltatjuk, majd kívánt esetben az eljárással vagy egyéb módon megkapott és szabad formában vagy só formájában levő (I) általános képletü vegyületet másféle (I) általános képletü vegyületté alakítjuk át, az eljárás szerint kapott izomerelegyet szétválasztjuk és a kívánt izomert izoláljuk és/vagy az eljárás szerint kapott szabad (I) általános képletü vegyületet sóvá, vagy pedig az (I) általános képletü vegyületnek a fenti eljárással kapott sóját szabad (I) általános képletü vegyületté vagy másféle sóvá alakítjuk át.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek szabad formában vagy só formájában történő előállítására, ahol rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncu alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, az (I) általános képletben levő nitrogénatomhoz képest a β-helyzetnél távolabbi pozícióban halogénatomot hordozó halogén-(rövidszénláncú) -alkil-, halogén-(rövidszénláncú)-alkenil- vagy halogén-( rövidszénláncú)-alkinil-csoport, az (I) általános képletben levő nitrogénatomhoz képest a β-helyzetnél távolabbi pozícióban hidroxilcsoportot hordozó hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkenil- vagy hidroxi-(rövidszénláncu)-aüLkinil-csoport, rövidszénláncú cikloalkilcsoport, rövidszénláncú cikloalkenilcsoport, fenil-(rövidszénlán- 93 cu)-alkil-csoport, fenil-(rövidszénláncu)-alkenil-csoport vagy fenil-(rövidszénláncu)-alkinil-csoport ; R^ lH-tetrazol-5-il-csoport, karboxilesöpört, valamilyen alkohollal észterezett karboxilcsoport, melynek alkoholos hidroxilfunkciója rövidszénláncu alkilcsoporthoz, rövidszénláncu alkenilcsoporthoz, rövidszénláncu alkinilcsoporthoz, rövidszénláncu alkoxi-( rövidszénláncu)-alkil-csoporthoz, rövidszénláncu alkoxi-(rövidszénláncu)-alkenil-csoporthoz vagy rövidszénláncu alkoxi-( rövidszénláncu)-alkinil-csoporthoz kötődik, karbamoilcsoport, melynek aminocsoportja helyettesitetlen vagy rövidszénláncu alkilcsoporttal, rövidszénláncu alkenilcsoporttal, rövidszénláncu alkinilcsoporttal, fenil-(rövidszénláncu)-alkil-csoporttal, f enil-(rövidszénláncu)-alkenil-csoporttal vagy fenil-( rövidszénláncu)-alkinil-csoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesített, illetőleg rövidszénláncu alkiléncsoporttal vagy rövidszénláncu alkilén-oxi-(rövidszénláncu)-alkilén-csoporttal diszubsztituált, továbbá aminocsoport, rövidszénláncu alkilcsoporttal, rövidszénláncu alkenilcsoporttal, rövidszénláncu alkinilcsoporttal, fenil-(rövidszénláncu)-alkil-csoporttal, fenil-(rövidszénláncu)-alkenil-csoporttal vagy fenil-( rövidszénláncu)-alkinil-csoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesített, illetőleg rövidszénláncu alkiléncsoporttal vagy rövidszénláncu alkilén-oxi-(rövidszénláncu)-alkilén-csoporttal diszubsztituált aminocsoport, még továbbá rövidszénláncu alkanoilcsoporttal vagy benzoilcsoporttal

   - 94 egyszeresen helyettesített aminocsoport, formilesöpört, di-( rövidszénláncú)-alkoxi-metil-csoport, 1,3-dioxa-cikloalk-2-il-csoport, hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxiesoport, rövidszénláncú alkenil-oxi-csoport, fenoxiesoport, benzil-oxi-csoport, -S(O) -R általános képletű csoport, melyben m értéke : 0, 1 vagy 2 és R hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport vagy rövidszénláncú alkinilcsoport, R^ továbbá rövidszénláncú alkanoilcsoport, amino-szulfonil-csoport, olyan amino-szulfonil-csoport, melyben az aminocsoport rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncu alkenilcsoporttal, rövidszénláncú alkinilcsoporttal, fenil-( rövidszénláncú)-alkil-csoporttal, fenil-(rövidszénláncú)-alkenil-csoporttal vagy fenil-( rövidszénláncú)-alkinil-csoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesítve van, illetőleg rövidszénláncú alkiléncsoporttal vagy rövidszénláncú alkilén-oxi-( rövidszénláncú)-alkilén-csoporttal diszubsztituált, -PO^H^, -PO^Hg képletű csoport, még továbbá olyan szulfonil-amino-csoport, melyben, a szulfonil-amino-csoport kénatomja rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncu alkenilcsoporttal, rövidszénláncú alkinilcsoporttal, halogén-( rövidszénláncú)-alkil-csoporttal, halogén-(rövidszénláncu)-alkenil-csoporttal vagy halogén-( rövidszénláncu)-alkinil-csoporttal, fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal, fenil-(rövidszénláncú)-alkenil-csoporttal vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkinil-csoporttal, illetve fenilcsoporttal egyszeresen helyettesítve van ; R^ jelentése karboxilcsoport,

   - 95 lH-tetrazol-5-il-csoport, -SO^H, -P0₂H₂, -P0j^H ₂ ^kéP^{letü cs0}“ port vagy valamilyen halogén-(rövidszénláncu)-alkánszulfonil-amino-csoport ; X egyenes szénláncu rövidszénláncu alkiléncsoport, olyan egyenes szénláncu rövidszénláncu alkiléncsoport, melyben egy metiléncsoport vagy egymástól függetlenül két metiléncsoport helyett valamilyen rövidszénláncu cikloalk-1,1-ilén-csoport van, olyan egyenes szénláncu rövidszénláncu alkiléncsoport, amely egyszeresen,vagy egymástól függetlenül kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen rövidszénláncu alkilcsoporttal, rövidszénláncu alkenilcsoporttal vagy rövidszénláncu alkinilcsoporttal helyettesítve van, vagy olyan egyenes szénláncu rövidszénláncu alkiléncsoport, amely egyszeresen, vagy egymástól függetlenül kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen rövidszénláncu alkilcsoporttal, rövidszénláncu alkenilcsoporttal vagy rövidszénláncu alkinilcsoporttal helyettesítve van és ugyanakkor egy vagy egymástól függetlenül két metiléncsoport helyett — mely metiléncsoport( ok) a megfelelő helyettesitetlen egyenes szénláncu rövidszénláncu alkiléncsoportban van(nak) — rövidszénláncu cikloalk-1,1-ilén-csoport áll; az A és B gyűrűk egymástól függetlenül helyettesitetlenek vagy halogénatommal, hidroxilcsoporttal, rövidszénláncu alkoxicsoporttal, rövidszénláncu alkenil-oxi-csoporttal, fenoxicsoporttal, benzil-oxi-csoporttal, -S(0) -R általános képletü csoporttal, melyben m értéke : Ο, 1 vagy 2 és R hidrogénatom, rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu alkenilcsoport vagy rövidszénláncu alkinilcsoport, továbbá rövidszén

   - 96 láncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkenilcsoporttal, rövidszénláncu alkinilcsoporttal , halogén-/rövidszénláncú)-alkilcsoporttál, háL ogén-( rövidszénláncú) -alkenil-csoporttal vagy halogén-( rövidszénláncú)-álkinil-csoporttal, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal, hidroxi-( rövidszénláncú)-alkenil-csoporttal vagy hidroxi-( rövidszénláncú)-alkinil-csoporttal, adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesitett rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkenil-csoporttal vagy rövidszénláncú alkoxi-( rövidszénláncú)-alkinil-csoporttal, illetőleg adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alxenil-oxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal, rövidszénláncú alkenil-oxi-(rövidszénláncú)-alkenil-csoporttal vagy rövidszénláncú alkenil-oxi-( rövidszénláncú)-alkinil-csoporttal helyettesítve vannak ; p és q értéke egyaránt 1, vagy pedig p = 0, amikoris q értéke : 0 vagy 1 ; mimellett a fenilcsoport akár önmagában, akár a feniléncsoportban, továbbá a fenil-(rövidszénláncu)-alkil-csoportban, a fenil-(rövidszénláncú)-alkenil-csoportban, a fenil-( rövidszénláncú)-alkinil-csoportban, a benzoilcsoportban, a fenoxicsoportban és a benzil-oxi-csoportban lehet helyettesitetlen csoport, vagy egyszeresen, illetőleg egymástól függetlenül többszörösen helyettesítve van és ezen helyettesitőket az alábbiakban felsorolt csoportból választjuk ki : halogénatom, hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkilcsoport és trifluor-metil-csoport.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek szabad formában vagy só formájában történő előállítására, ahol R^ rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil- vagy rövidszénláncú cikloalkilcsoport ; R£ lH-tetrazol-5-il-csoport, karboxilcsoport, valamilyen alkohollal észterezett karboxilcsoport, melynek alkoholos hidroxilfunkciója rövidszénláncú alkilcsoporthoz, rövidszénláncú alkenilcsöporthoz, rövidszénláncú alkinilcsoporthoz, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncu)-alkenil- vagy rövidszénláncú alkoxi-( rövidszénláncú) -alkinil-csoporthoz kötődik, karbamoilcsoport, melynek aminocsoportja helyettesitetlen vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkenilcsoporttal, rövidszénláncú alkinil-csoporttal, fenil-( rövidszénláncú)-alkil-, fenil-( rövidszénláncu)-alkenil- vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkinil-csoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesített, illetőleg rövidszénláncú alkiléncsoporttal vagy rövidszénláncu alkilén-oxi-(rövidszénláncú)-alkilén-csoporttal diszubsztituált, továbbá aminocsoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkenilcsoporttal, rövidszénláncú alkinilcsoporttal, fenil-(rövidszénláncú)-alkil-, fenil-(rövidszénláncu)-alkenil- vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkinil-csoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesített, illetőleg rövidszénláncú alkiléncsoporttal vagy rövidszénláncú alkilén-oxi-(rövidszénláncú)-alkilén-csoporttal diszubsztituált aminocsoport, még továbbá rövidszén láncú alkanoilcsoporttal vagy benzoilcsoporttal egyszeresen helyettesített amin öcs op őrt, formilcsoport, di-( rövidszénláncu) -alkoxi-metil-csoport, l,3-dioxa-cikloalk-2-il-csoport, hidroxilcsoport, rövidszénláncu alkoxicsoport, rövidszénláncu alkenil-oxi-csoport, fenoxicsoport, benzil-oxi-csoport, -S(O)_m~R általános képletű csoport, melyben m értéke: 0, 1 vagy 2 és R hidrogénatom, rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu alkenilcsoport vagy rövidszénláncu alkinilcsoport, Rg továbbá rövidszénláncu alkanoilcsoport, amino-szulfonil-csoport, olyan amino-szulfonil-csoport, melyben az aminocsoport rövidszénláncu alkil-, rövidszénláncu alkenil-, rövidszénláncu alkinilcsoporttal, fenil-(rövidszénláncu)-alkil-, fenil-( rövidszénláncu) -alkenil- vagy fenil-( rövidszénláncu)-alkinil-csoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesítve van, illetőleg rövidszénláncu alkiléncsoporttal vagy rövidszénláncu alkilén-oxi-( rövidszénláncu)-alkilén-csoporttal diszubsztituált, -POgHg, -PO^Hg képletű csoport, még továbbá olyan szulf onil-amino-csoport, melyben a szulfonil-amino-csoport kénatomja rövidszénláncu alkil-, rövidszénláncu alkenil- vagy rövidszénláncu alkinilcsoporttal, halogén(rövidszénláncu)-alkil-, halogén-(rövidszénláncu)-alkenilvagy halogén-( rövidszénláncu)-alkinil-csoporttal, fenil-(rövidszénláncu)-alkil-, fenil-(rövidszénláncu)-alkenil- vagy fenil-( rövidszénláncu)-alkinil-csoporttal, illetve fenilcsoporttal egyszeresen helyettesítve van ; R^ egy halogén-( rövidszénláncu)-alkánszulf onil-amino-csoport, karboxilcsoport vagy lH-tetrazol-5-il-csoport ; X egyenes szénláncu rövidszénláncu • · ·· • · · · · ··· *·· * · · ··· · · ·

   - 99 alkiléncsoport, olyan egyenes szénláncu rövidszénláncú alkiléncsoport, melyben egy metiléncsoport helyett valamilyen rövidszénláncu cikloalk-1,1-ilén-csoport van, olyan egyenes szénláncu rövidszénláncú alkiléncsoport, amely egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen, há^romszorosan vagy négyszeresen rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkenilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkinilcsoporttal helyettesítve van, vagy olyan egyenes szénláncu rövidszénláncú alkiléncsoport, amely egyszeresen,vagy egymástól függetlenül kétszeresen rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkenilcsoporttal· vagy rövidszénláncú alkinilcsoporttal helyettesítve van és a megfelelő helyettesitetlen egyenes szénláncu rövidszénláncú alkiléncsoportban levő metiléncsoportok egyike helyett egy rövidszénláncú cikloalk-1,1-ilén-csoport van ; az A és a B gyűrűk egymástól függetlenül helyettesitetlenek, vagy halogénatommal, hidroxilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, -S(0) -R általános képletű csoporttal, ahol m értéke : Ο, 1 vagy 2 és R hidrogénatomot vagy rövidszénláncu alkilcsoportot képvisel, továbbá rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogén-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal, adott esetben halogénnel vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal vagy ugyancsak adott esetben halogénnel vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncu alkenil-oxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal helyettesítve vannak ; p és q értéke egyaránt 1, vagy pedig p = 0, amikoris q értéke: 0 vagy 1 ; mimellett a fenilcsoport akár

   - 100 önmagában, akár a fenil-(rövidszénláncú)-alkil-, a fenil-(rövidszénláncu)-alkenil- és a fenil-(rövidszénláncú)-alkinil-csoportban, a benzoilcsoportban, a fenoxicsoportban vagy a benzil-oxi-csoportban lehet helyettesitetlen csoport, vagy egyszeresen, illetőleg egymástól függetlenül kétszeresen helyettesítve van és ezen helyettesítőket az alábbiakban felsorolt csoportból választjuk ki : halogénatom, hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkilcsoport és trifluor-metil-csoport.
4. 4. Az 1. igénypont iszerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek szabad formában vagy só formájában történő előállítására, ahol R^ rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidLszénláncu alkenilcsoport; R₂ lH-tetrazol-5-il-csoport, karboxilcsoport, olyan karboxilcsoport, amely valamilyen alkohollal észterezve van, melynek alkoholos hicLroxilf unkciója rövid. szénláncu alkilcsoporthoz vagy rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncu)-alkil-csoporthoz kapcsolódik, karbamoilcsoport, melynek aminocsoportja helyettesitetlen vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal egyszeresen, vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesítve van, illetve rövidszénláncú alkiléncsoporttal vagy rövidszénláncu alkilén-oxi-(rövidszénláncú)-alkilén-csoporttal diszubsztituált, aminocsoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesített, illetve rövidszénláncu alkiléncsoporttal vagy rövidszénláncú alkilén-oxi-

   - 101

   -(rövidszénláncú)-alkilén-csoporttal diszubsztituált aminocso port, rövidszénláncú alkanoilcsoporttal egyszeresen helyettesített aminocsoport, hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, fenoxicsoport, benzil-oxi-csoport, -S(0) -R általános képletű csoport, ahol m értéke: 0, 1 vagy 2 és R hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, továbbá rövidszénláncú alkanoilcsoport, amino-szulfonil-csoport, -P0₂H_2> -PO^H₂ képletü csoport vagy szulfonil-amino-csoport, vagy pedig olyan szulfonil-amino-csoport, melynek kénatomja rövidszénláncú alkilcsoporttal, halogén-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal, fenil-( rövidszénláncú)-alkil-csoporttal vagy fenilcsoporttal egyszeresen helyettesítve van; R^ jelentése karboxilcsoport vagy lH-tetrazol-5-il-csoport; X egyenes szénláncu rövidszénláncu alkiléncsoport, olyan egyenes szénláncu rövidszénláncú alkiléncsoport, melyben egy metiléncsoport helyett valamilyen rövidszénláncú cikloalk-1,1-ilén-csoport van, vagy X olyan egyenes szénláncu rövidszénláncú alkiléncsoport, amely egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesítve van; az A és a B gyűrű egymástól függetlenül helyettesítstlen vagy halogénatommal, hidroxilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, -S(0) -R általános képletű csoporttal — ahol m értéke : 0, 1 vagy 2 és R hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport — továbbá rövidszénláncu alkilcsoporttal helyettesítve van ; p értéke : 0 ; q értéke : 0 vagy 1 és a B gyűrű az A gyűrű 4-helyzetéhez kapcsolódik, mimellett a fenilcsoport |a foniléaeo-eportban·^ a fenil-( rövidszénláncú)-alkil-csoportban, a f enoxiesoportban és a

   102 benzil-oxi-csoportbaxi helyettesitetlen vagy az alábbiakban felsorolt csoportban szereplő valamelyik helyettesitővel·, nevezetesen : halogénatommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncu alkilcsoporttal és trifluor-metil-csoporttal egyszeresen helyettesítve van.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános * képletü vegyületek szabad formában vagy só formájában történő előállítására, ahol X egy -X₁~Ph-X₂- általános képletü szerkezeti elemet képvisel, melyben X^ és X₂ egymástól függetlenül vegyértékkötést vagy valamilyen 1-7 szénatomos alkiléncsoportot és Ph feniléncsoportot jelent, mimellett a feniléncsoport helyettesitetlen, illetve egyetlen helyettesitővel, nevezetesen halogénatommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncu alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített feniléncsoport.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek szabad formában vagy só formájában történő előállítására, ahol a B gyűrű az A gyűrű 4—helyzetéhez kapcsolódik, mimellett a fenilcsoport a fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportban, a fenoxicsoportban és a benzil-oxi-csoportban helyettesitetlen vagy az alábbiakban felsorolt csoportban szereplő valamelyik helyettesitővel, nevezetesen: halogénatommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, rövidszénláncú alkilcsoporttal és trifluor-metil-csoporttal egyszeresen helyettesít ve van.

   • · · • · · ··· ··· ·*· ···

   - 103 -
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek szabad formában vagy só formájában történő előállítására, ahol R^ 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 3—5 szénatomos alkenilcsoport; R^ lH-tetrazol-5-il-csoport, karboxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, N-( 1—4 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoport, N,N-di-(l—4 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoport, 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, amino-szulfonil-csoport vagy szulfonil-amino-csoport, melyben a szulfonil-amino-csoport kénatomja

   1—4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen helyettesítve van;

   karboxilcsoport vagy lH-tetrazol-5-il-csoport

   X egyenes szénláncu 1—7 szénatomos alkiléncsoport, melyben egy metilén csoport helyett valamilyen 3—7 szénatomos cikloalk-1,1-ilén

   -csoport van, vagy pedig X olyan 1-7 szénatomos alkiléncsoport, amely egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve van ; az A és a B gyűrű helyettesitetlen ; p = 0 ; q = 1 ; aB gyűrű az A gyűrű 4-helyzetéhez kapcsolódik és R^ a B gyűrű 2-helyzetéhez kötődik.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek szabad formában vagy só formájában történő előállítására, ahol R^ 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 3—5 szénatomos alkenilcsoport ; R^ lH-tetrazol-5-il-csoport, karboxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, N-(1—4 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoport, N,N-di-(1—4 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoport, 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, amino-szulfonil-csoport vagy olyan szulfonil-

   104 —amino-csopőrt, melynek kénatomja 1—4 szénatomos alkilcsoport— tál egyszeresen helyettesítve van ; R^ karboxilcsoport vagy lH-tetrazol-5-il-csoport ; X jelentése -X^-Ph-Xg általános képletü szerkezeti elem, melyben X^ és Xg egymástól függetlenül vegyértékkötést jelent vagy egyenes szénláncu 1—3 szénatomos alkiléncsoportot és Ph feniléncsoportot jelent ; az A és B gyűrű helyettesitetlen ; p = 0 ; q = 1 ; aB gyűrű az A gyűrű 4-helyzetéhez, mig a B gyűrű 2-helyzetéhez kapcsoldódik.
9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek szabad formában vagy só formájában történő előállítására, ahol R₁ 1—4 szénatomos alkilcsoport; Rg karboxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,vagy pedig karbamoilcsoport ; R^ lH-tetrazol-5-il-csoport ; X olyan egyenes szénláncu 1—7 szénatomos alkiléncsoport, melyben valamelyik metiléncsoport helyett egy 3—7 szénatomos cikloalk-1,1-ilén-csoport van, vagy X olyan egyenes szénláncu 1—7 szénatomos alkiléncsoport, amely egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen valamilyen 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve van ; az A és B gyűrű helyettesitetlen ; p=O;q=l;aB gyűrű az A gyűrű 4-helyzetéhez, mig a

   B gyűrű 2-helyzetéhez kapcsolódik.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek szabad formában vagy só formájában történő előállítására, ahol R^ valamilyen 1—4 szénatomos alkilcsoport; Rg karboxilcsoportot jelent ; R^ lH-tetrazol-5-il-csoport ;

    - 105 -

    X olyan egyenes szénláncu 1—7 szénatomos alkiléncsoport, melyben valamelyik metiléncsoport helyett egy 3—7 szénatomos cikloalk-l,l-ilén-csoport van, vagy X olyan egyenes szénláncu

    1—7 szénatomos alkiléncsoport, amely egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen valamilyen 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítve van ; az A és B gyűrű helyettesitetlen ;p=O;q=l;aB gyűrű az A gyűrű 4-helyzetéhez, míg a B gyűrű 2-helyzetéhez kapcsolódik.
11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek szabad formában vagy só formájában történő előállítására, ahol R-^ 3—4- szénatomos alkilcsoportot jelent ; R£ karboxilcsoport ; lH-tetrazol-5-il-csoport ; X 2-metil-

    -but-l,3-ilén-csoport vagy X olyan l,3-pi*opiléncsoportot jelent, melyben az oó-metiléncsoport helyett ciklohex-l,l-ilén-csoport van ; az A és a B gyűrű helyettesitetlen ; p = 0 ; q = 1 ; a B gyűrű az A gyűrű 4-helyzetéhez, míg R^ a B gyűrű

    2-helyzetéhez kapcsolódik.
12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás az alábbiakban felsorolt bármelyik vegyület előállítására :

    3-karboxi-propánsav-N-butil-N-[2*-( lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metilJ-amid, szabad formában vagy sója formájában;

    3- karboxi-3-metil-butánsav-N-butil-N-[2*-( lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amid, szabad formában vagy sója formájában ;

    4- karboxi-4-metil-pentánsav-N-butil-N-[2’-( lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amid, szabad formában vagy sója formájában;

    • • ···· ·· • · • * • * • ·· • * • * · ··· ··

    106

    4-karboxi-3,3-dimetil-butánsav-N-propil-N-[2*-( lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amid, szabad formában vagy sója formájában ;

    4-metoxi-karbonil-4-metil-pentánsav-N-propil-N-[2*-( lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amid, szabad formában vagy sója formájában ;

    4-karboxi-4-metil-pentánsav-N-própil-N-[2*-( lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amid, szabad formában vagy sója formájában;

    4-karboxi-4-etil-hexánsav-N-butil-N-[2’-( lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amid, szabad formában vagy sója formájában;

    2- karboxi-butánsav-N-butil-N-[2*-( lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amid, szabad formában vagy sója formájában ; 4-karboxi-4-etil-llexánsav-N-propil-N-[2^, -(lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il-metil]-amid, szabad formában vagy sója formájában ;

    4-karboxi-3,3-tetrametilén-butánsav-N-propil-N-[2^,-( lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amid, szabad formában vagy sója formájában ;

    4-karboxi-3,3-tetrametilén-butánsav-N-butil-N-[2*-( lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amid, szabad formában vagy sója formájában ;

    3- karboxi-3,3-tetrame-tilén-propánsav-N-propil-N-[2’-( lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amid, szabad formában vagy sója formájában ;

    3-karboxi-3,3-tetrametilén-propánsav-N-butil-N-[2’-( lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-matil]-amid, szabad formában vagy sója formájában ;

    - 107 -

    3- karboxi-3-etil-pentánsav-N-propil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-ϋ) -bifenil-4-il-metil]-amid, szabad formában vagy sója formájában;

    4- karboxi-4,4-tetrametilén-butánsav-N-propil-N-[2^,-( lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amid, szabad formában vagy sója formájában ;

    4- karboxi-4,4-tetrametilén-butánsav-N-butil-N-[2*-( lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amid, szabad formában vagy sója formájában ;

    2-karboxi-2-etil-butánsav-N-butil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il-metil]-amid, szabad formában vagy sója formájában ; 2-karboxi-2-etil-butánsav-N-propil-N-[2*-(lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il-metil]-amid, szabad formában vagy sója formájában;

    2- karboxi-butánsav-N-propil-N-[2* -(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amid, szabad formában vagy sója formájában ;

    3- karboxi-3-etil-pentánsav-N-butil-N-[2’ -(lH-tetrazol-5-ϋ) -bifenil-4-il-metil]-amid, szabad formában vagy sója formájában; 3-karboxi-J,3-pentametilén-propánsav-N-propil-N-[2*-( lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amid, szabad formában vagy sója formájában ;

    3-karboxi-J,3-pentametilén-propánsav-N-butil-N-[2^,-( lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amid, szabad formában vagy sója formájában ;

    5- karboxi-5,5~t^etrametilén-pentánsav-N-propil-N’-[2’ -(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amid, szabad formában vagy sója formájában ;

    5-karboxi-5,5-tetrametilén-pentánsav-N-butil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amid, szabad formában vagy sója *· X

    - 108 - .: .: .: :···.:

    • · · ···· • · · ·· ··· ♦·· ··· ··· ··· formájában ;

    3-karboxi-2,2-tetrametilén-propánsav-N-propil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amid, szabad formában vagy sója formájában ;

    3- karboxi-2,2-tetrametilén-propánsav-N-butil-N-[2^,-( lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amid, szabad formában vagy sója formájában ;

    2.2- pentametilén-2-trifluor-metán^zulfonil-amino-etánsav-N-butil-N-[2’-( lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amid, szabad formában vagy sója formájában ; és

    2.2- pentametilén-2-trifluor-metán jszulfonil-amino-etánsav-N-propil-N-[2*-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amid, szabad formában vagy sója formájában.
13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás az alábbiakban felsorolt bármelyik vegyület előállítására , szabad formában vagy sóik formájában :

    4- karboxi-4,4-pentametilén-butánsav-N-propil-N-[2*-( lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amid ;

    4-karb ox i-4,4-pe ntame tilén-butáns av-N-bút il-N-[2*-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amid ;

    N-propil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-izoftálsav-mono-amid;

    2-karboxi-fenil-ecetsav-N-butil-N-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amid ;

    N-butil-3-metil-N-[2’_( iH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]4 · ···· « • · ·· · ·· • · ··· · • · · · · ··· ··· ··· ··· ···

    - 109 -2-( S) -trif luor-metánszulfonil-amino-butánsav-amid és

    2-( S) -metánszulfonil-amino-3-metil-butánsav-N-butil-N-[2*-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amid.
14. 14. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1.-13. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű hatóanyagot szabad formában vagy valamilyen gyógyszerészeti célokra alkalmazható sója formájában, adott esetben szokásosan használt gyógyszerészeti segédanyagok hozzákeverése mellett gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
15. 15. Az I.-I3. igénypontok bármelyike szerinti, szabad formában vagy gyógyszerészeti célokra alkalmazható sója formájában levő vegyületek felhasználása magas vérnyomás és/vagy szívelégtelenség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.