HUT57744A - Process for producing tetrazoles usable as aldose reductase inhibitor - Google Patents

Process for producing tetrazoles usable as aldose reductase inhibitor Download PDF

Info

Publication number
HUT57744A
HUT57744A HU901814A HU181490A HUT57744A HU T57744 A HUT57744 A HU T57744A HU 901814 A HU901814 A HU 901814A HU 181490 A HU181490 A HU 181490A HU T57744 A HUT57744 A HU T57744A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
spectrum
group
tetrazole
hydrogen
acetic acid
Prior art date
Application number
HU901814A
Other languages
English (en)
Other versions
HU901814D0 (en
Inventor
Sinji Inukai
Mitsuzi Agata
Kiyoshi Akiba
Takeo Ohmura
Yoshihiro Horio
Yasuhiro Ootake
Shohei Sawaki
Masayoshi Goto
Original Assignee
Wakamoto Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wakamoto Pharma Co Ltd filed Critical Wakamoto Pharma Co Ltd
Publication of HU901814D0 publication Critical patent/HU901814D0/hu
Publication of HUT57744A publication Critical patent/HUT57744A/hu
Priority to HU9501800A priority Critical patent/HUT73984A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya aldóz-reduktáz inhibitor -hatású vegyületek» és ezeket a vegyületeket hatóanyagaként tartalmazó gyógyszerkészítmények.
Az uj vegyületek (T) általános képletében
R.j jelentése hidrogénatom vagy -A-COOR^ általános képletű csoport, amelyben
A jelentése 1-4 szénatomos alkilénesöpört, és
RK jelentése hidrogénatom vag^rövidszén·> o láncú alkilcsoport,
R2, R3 és R^ jelentése azonos vagy eltérő és mindegyik jelenthet hidrogén- vagy halogénatomot, hidroxil-, karboxil-, alkil-, amid-, anri.no-, alkoxi-, ári1-oxi-, alkil-tiο-, alkil-szulfinil-, alkilszulfonil-, nitro- vagy mono- vagy dialkil-amino-szulfonil-csoportot, vagy -NHCOCOOR^ általános képletű csoportot, amelyben Rg jelentése hidrogénatom vagy rövidszénlánou alkilcsoport, vagy (a) általános képletű osoport, amelyben A és R^ jelentése a fenti,
Az aldóz-reduktáz inhibitorok a diabétesz szövődményeinek megelőzésére és/vagy gyógyítására hasz-
- 3 ~ nálhatók. A diabétesz szövődményei különböző formákban jelennek meg, úgymint neuropátia, retinopáthia, nephropathia, hályogok és keratopáthla· Ismeretes, hogy ezeket a betegségeket a hlpergllkémia Idézi elő és a pollol metabolizmus során a szórbitói termelés abnormális megnövekedése váltja ki, ami nagy mennyiségű cukor abnormális felhalmozódásához vezet a sejtekben·
A találmány szerinti aldóz-reduktáz Inhibitorok jelentősen és hatékonyan gátolják a pollol métából!izmusban a szorbitol termelését katalizáló aldóz-reduktáz hatását, Így meggátolják a szorbitolképzést. Ennek eredményeképpen a találmány szerinti aldóz-reduktáz inhibitorok hatásos szerek a diabetikus szövődmények megelőzésében és gyógyításában·
Dr· Tsuyoshi Tanimoto beszámolt arról, hogy az aldóz-reduktáz inhibitorok hatásosak a diabetikus szövődmények megelőzésére/kezelésére [Farutnashia , 24, No. 5» 459~4ó3· oldal, (1981)] , Ez a cikk ismerteti az aldóz—vaduktáz inhibitorok olyan képviselőinek kémiai szerkezetét és IC,jQ-értékét (a hatást 5θ kai csökkentő koncéntráelóÁ, mint az Alrestatln, Tolrestat, 4“izopropil-BP0C, Sorbinil, M-79175, Aloonil, ADN-138, Epalrestat, CT-112 és Statil.
Az (I) általános képletü hatóanyagok részben uj, *«·· · •« · · · • ·· · · ·
részben ismert vegyületek.
így például az I. táblázatban felsorolt Vegyületeket leírták, mint antiallergiás szereket.
• « · ·
Η
Ν η
Η
Φ Η
Φ •ο
B > I 0 Jd Φ δ
> » r4 0 rí ja P
O fi M fi 4 1 •P β
P 1 ü xí e fi
g fi r4 rí 0 N «φ
fi B Ot tí +> 0 tjű
Xö O XD fi Q rí O
tű O P fi N 0 O Φ fi
0 fi g Q β Λ p JÜ
fi •ö C £1 •Ö fi E 1 •H
*ö *Φ XÜ •H « m 2
•d 2 fcű rí > O 1
l i
rí z~s rt H
M Φ ti
rí 43
öl •P d
t Φ 1
0 N O
0 4» 0 p
9 fi rí O fi
0 Ο Φ O 0
0 fi. 41 p fi.
tö 0 1 ö 0
Ά Φ Ci n
1 O 1 0
I
rí
•d fi fi
Jű Φ φ
s 43 43
4 1 4» P P
Φ I g Φ
0 N < 5 N
0 4» r> ! 0 P>
0 fi Η 1
0 O © < 5 m
p fit £ P 41
O 1 3 *
jaj a r\ I a cn
1 0 1 V-*
Megjegyzés: (1)- 59-170¾ szánni közzétett japán szabadalmi bejelentés (kokoku) (2) - 59-1705 szánni Japán kokoku (3) “ 59-1707 szánni Japán kokoku (4) - 63-44570 szánni nem-vizsgáit nyilvánosságrahozott Japán szaba- dalmi bejelentés (kokai).
A II. táblázatban felsorolt vegyületeket a J.Org, Chem. 21, 311 (1956) irodalmi hely ismerteti.
H. TÁBLÁZAT (B) általános képletű vegyületek
A jelentése
-CR,-CH(CH3)-c(ch3)2-c(gh3)2-
jelentése
H
H
H
5
A IH, táblázatban felsorolt vegyületeket a Zh.
Org.Khim·, 18, I98I (1982) irodalmi hely is ismerteti.
Hl. TÁBLÁZAT f
(C) általános képlett! Vegyületek
R^ jelentése
3- CH3, 3-C1, 3N02,
4- ÖH3, 4-C1, !>-Br, Zt-N02
Ezidáig azonban a szóbanforgó vegyületek aldóz-reduktáz inhibitor hatása nem volt ismert.
Találmányunk célkitűzése olyan aldóz-reduktáz inhibitorok biztosítása volt, amelyeknek kiváló gátló ha• **·· · ·♦ ··· • · · · · · · ♦ ··· ·· ·*···· ·_ · ·♦·· · · ····· · ·· ··«
- 7 “ fásuk Van aldóz-reduktázzal szemben, és amelyek Igen hatásosak diabetikus szövődmények megelőzésében és/vagy gyógyításában, emellett az emberi szervezetre kevéssé toxikusak.
Az I. táblázat szerinti amino-fenil-tetrazol-származékok - amelyeket allergiaellenes hatásuaknak találtak (59-1704, 59-1705 és 59-1707 számú japán kokoku-k és 63~4457O számú japán kokai) - más, az allergiaellenes hatástól eltérő farmakolológiai hatásainak alapos tanulmányozása során azt találtuk, hogy ezek a vegyületek igen hatásos aldóz-reduktáz inhibitorok.
Még jobb hatású Vegyületek kifejlesztésére számos, a fenti ismert vegyületekhez hasonló vegyületet állítottunk elő, és ezeket alaposan megvizsgáltuk, beleértve a farmakológia! soreen-elést is. Ennek eredményeképpen azt találtuk, hogy az uj, (l) általános képletű vegyületek igen kiváló aldóz-reduktáz inhibitorok; táálmányunkát ennek a felismerésnek az alapján tettük teljessé.
Találmányunk tehát olyan aldóz-reduktáz inhibitorok készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a képletben R^, Rg, R^ és R^ jelentése a fenti - tartalmaznak.
Az (1) általános képletben az A alkilénosöpört előnyösen 1-4 szénatomos j az A csoport tartalmazhat helyettesítőt, úgymint alkilosoportot, például metilos oportot Is·
úgy az előnyösen 1-6 szénátomos, még előnyösebben 1 vagy 2 szénatomos, így metil- vagy etilcsoport·
Ha
az előnyösen 1-10 szénatomos, még előnyösebben 1-7 szénatomos·
Ha Rg, R^ vagy R^ jelentése amidöcsoport,úgy az előnyösen monoalkil-anri.no-, dialkil-anri.no- vagy gyűrűs aminovegyületből származó amidöcsoport. A megfelelő monoalkil-amino-vegyületek közé tartoznak azok az suninVegyületek, amelyek alkilosoportja 1-7 szénatomos; a dialkil-amino-vegyűletek közé tartónak azok a Vegyül etek, amelyek alkilcsoportjai 1-7 szénatomosak. A megfelelő gyűrűs aminovegyületek közé tartozik például a pi peri din.
Az alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil- és mono- vagy diaiki 1-antiLno-szulfonil-osoportok alkilrésze előnyösen 1-7 szénatomos.
vagy fenoxicsoport tartalmazhat helyettesitőt·
A találmány szerinti vegyűletek napi dózisa ···· « •· ···· ·« ♦ · ·9 · « • a •· Μ»
- 9a beteg tüneteinek súlyosságától függ; általában felnőttnél 1-1000 mg. A dózist általában egyben v agyit Öbb részletben adjuk be·
A gyógyszerkészítményeket bármilyen formában beadhatjuk· Így például adagolhatók orálisan, szubkután, intravénásán* nruszkulárlsan vagy lokálisan.
A találmány szerinti vegyületeket különböző formákban szerelhetjük; Ilyenek például a tabletták, porok, finomszemcsés készítmények, granulátunok, kapszulák, golyók, oldatok, injekciók, szemeseppek és más hasonló készítmények, amelyek szokásosan alkalmazott adalékanyagok, Így hígítók - például nátrium-citrát, kálclum-karbonát, kalcium-foszfát vagy tejsav - szétesést elősegítő adalékok
- Így például kukoricakeményitő vagy alglnsav -, kötőanyagok - Így például zselatin vagy gumiarábikum -, és síkost tóanyag - Így például magnéziwn-sztearát, nátrium-laur 11-szulfát vagy talkum - alkalmazásával készíthetők·
A találmány szerinti vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk el - a reakcióvázlatokon A, R^, Rg, R^, R^, R^ Ős Rg jelentése a fenti, Hal jelentése halogénatom, Ar jelentése (b) általános képletü csoport -: 1» reakció
- R^ helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyület átalakítása R^ helyén -A-COÖR^ áltáános képletü osoportot tartalmazó vegyületté -az 1. reakoióvázlat szemlélteti.
A reakciót előnyösen oldószerben, Így metanolban, etanolban vagy propánólban hajtjuk végre, az oldószer forráspontja alatti hőmérsékleten.
2· reakció
- a tetrazolgyürü szintézise - szemlélteti a 2. reakcióvázlat ·
A tetrazol ciklizálási reakcióban egy N-ariloil-amino-alkil-karboxilátót klórozószerrel, igy foszfor-pentakloriddal vagy tionil-kloriddal reagáltatunk, igy egy imidoil-kloridot állítunk elő, amelyet azután nátrium-aziddal reagáltatva kapjuk a kívánt vegyületet· Az imidoil-klorid szintézisét végezhetjük oldószerben, igy benzolban vagy toluólban. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőfokon hajtjuk végre·
A ciklizálási reakcióban az imidoil-klorid közti terméket tisztítás nélkül felhasználhatjuk· A nátrlum-ázidot az imidoil-kloridra számítva előnyösen 1,5“3**βζο~ ros mennyiségben (mólban számolva) alkalmazzuk· A reakciót előnyösen dimetil-formamidban szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
3· reakció
kicserélése hidrogénatomra - a 3.
reakcióvázlat mutatja be· *· · · · . 5··· • ··· · » „·...·
Ebben a reakcióban R^ helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek állíthatók elő az 1. Vagy 2. reakcióban kapott karboxilátok egyszerű hidrolízisével· Ezt a hidrolízist végezhetjük egy bázis, úgymint nátrium- vagy kálium-hidroxid, vagy egy sav, úgymint sósav, kénsav, ecetsav vagy trifluor-eoetsav jelenlétében.
4. reakció
- Rg helyén -NHCOCOCR^ általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítása - a 4« reakcióvázlat szemlélteti. A 4. reakció az Rg helyén -NHCOCOQRg általános képletü csoportot tartalmazó (i) általános képletű vegyületek előállításának egyik eljárását mutatja; egy Rg helyén aminocsoportot tartalmazó amino-fenil-tetrazolt alkil-oxaláttal reagátatunk. Ezt a reekciót végezhetjük közömbös szerves oldószerben, amelyet szerves szintézisekre alkalmaznak. A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a betáplált reagens nagy feleslegét alkalmazzak oldószerként (általában 5“10-szeres /mólban számítva/ alkil-oxalát felesleg a másik reagensre számítva)· A reakcióhőmérséklet előnyösen 100180°C.
5· reakció
- Rg kicserélése hidrogénatomra - az 5. reakoióvázlaton látható·
A 4. reakcióval kapott vegyülőt észtercso.portját hldrolizálhat juk, ha r6 helyén hidrogénatomot tartalmazó Vegyülőtét akarunk előállítani·
A kapott (1) általános képletü vegyületet szokásos kémiai eljárásokkal, Így extrakolóval, átkristályositással vagy oszlopkromatográfiával különíthetjük el és tisztíthatjuk. A tisztított vegyületoket alkalmazzuk az aldóz-reduktáz inhibitor készítmények hatóanyagaiként.
A következő példákban - amennyiben mást nem adunk meg - az NMR-spektrum okát deutero-kloroformban, az IR-spektrum okát nátrium-kl orid pasztillában vettük fel.
A találmány szerinti megoldást a következő nem-korlátozó példákkal szemléltetjük.
1. példa (1, reakció) (1-1) 5“fonil-tetrazol-eoetsav-metilészter ml metanolos oldathoz, amely 770 mg (13,68 mmól) kállum-hidroxidot tartalmaz, szobahőmérsékleten lassan hozzáadunk 2 g (13,68 mmól) 5“fenil-tetrazolt· A kapott oldathoz szobahőmérsékleten hozzáosöpögtetünk 2 ml metanolos oldatot, amely 1,48 g (13,68 nsttól) klór-eoetsav-metilésztert tartalmaz. Az adagolás befejezése után az oldatot 20 órát forraljuk visszafolyató hütő alatt, majd lehűtjük. Az oldatot etil-aoetáttal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist Vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szllikagélen, kloroformmal eluálva, Így 0,54 S ( 18, 1 %) 5“ -fenil- 1-tetrazol-eoetsav-metilésztert kapunk.
NMR-spektrum, delta: 3,81 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,35-7,67 (μ, 5H).
IR-spektrum om 1: 2900, 1760, 1230. Tömegspektrum m/z: 200 [M+] .
A leírttal analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
(1-2) 5-fenil-l-tetrazol-ecetsav-etilészter Kitermelés: 16,1 $.
Kiindulási anyagok: 5-fenil-tetrazol és bróm-eoetsav-etilészter
NMR-spektrum, delta: 1,25 (t, 3H), 4,26 (q, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,52-7,68 (m, 5H).
IR-spektrum om1: 298O, 1750, 1220, 1020.
Tömegepektrunr m/z: 232 [M+J .
(1“3) 5-fenil-1-tetrazol-eoetsav-izopr©pllészter Kitermelés: 16,6 %·
Kiindulási anyagok: 5~fenil-tetrazol és klór-eoetsav
-Izopropllészter • · · · ·
- 14 MMR-spektrcsn (CDCl^), delta: 1,22 (d, 6H), 5,08 (qq, 1H),
5,17 (s, 2H), 7,52-7,69 (m, 5H) .
TR-spektrum cm“1: 2980, 1750, 1220.
Tömegspektrum in/z: 246 IM+] · (1“4) 5 “feni!-1-tetrazol-eoetsav-n-butllészter
Kitermelés: 11,2 %.
Kiindulásu anyagok: 5“fenil-tetrazol és klór-ecetsav-n-butil-észter
NMR-spektrum (CDCl^), delta: 0,90 (t, 3H), 1,30 (qq, 2H),
1,57 (qq, 2H), 4,20 (t, 2H), 5,2 (s, 2H&, 7,52-7,68 (m, 5H).
TR-spektrum cm : 2950, 1750, 1220.
Tömegspektrum m/z: 260 [M+] .
(1-5) 5“(2-metil-fenll)-1-tetrazol-ecetsav-metilészter
Kitermelés: 10,4 %·
Kiindulási anyagok: 5-(2-metil-fenll)-tetrazol és klór-eoetsav-metilészter
NMR-spektruin (CDCl,*), delta: 2,26 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 5,03 (s, 2H), 7,24-7,51 (m, 4H) .
TR-spektrum om~1: 2950, 1760, 1220, 990.
Tömegspektrum m/z: 232 IM+] · (1-6) 5-(3-metil-fenll)-1-tetrazol-eoetsav-metilészter
Kitermelés: 11,4 %· • ·
Kiindulási anyagok: 5-(3-«netil-fenil)-tetrazol és klór-ecetsav-metilészter
NMR-spektrum (CDCl^), delta: 1,63 (s, 3H), 3,81 (s, 3H),
5,20 (s, 2H), 7,39-7,44 (m, 4H),
7,49 (d, 1H).
IR-spektrum cb1; 2950, 1750, 1220.
Tömegspektrum ts/z: 232 [M+] .
(1-7) 5-(4-metil-fenil)- 1-tetrazol-eoetsav-metilészter
Kitermelés: 10,4 %·
Kiindulási anyagok: 5-(4-metil-fenil)-tetrazol és klór-ecetsav-metilészter
Olvadáspont: 106 107°C.
NMR-spektrum (CDCl^), delta: 2,45 (s, 3H), 3,81 (s, 3H),
5,20 (s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,53 (d, 2H).
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) om :
3270, 1750, 1610, 1480, 1250, 1220, 990, 830.
Tömegspektrum m/z: 232 [M+] · (1-8) 5“(4”metoxi-fenil)-1-tetrazol-eoetsav-metllészter Kitermelés: 8,5 %·
Kiindulási anyagok: 5~(4-metoxl-fenil)-tetrazol és klór-eo e tsav-m e ti lészt er
NMR-spektrum (CDCl^), delta: 3,82 (s, 3H), 3,88 (s, 3H),
5,20 (s, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,59 (d, 2H).
IR-spektrwn en 3000, 2950, 1760, 1260, 840. Tömegspektrum m/z: 249 [M ] .
( 1-9) 5“(4~fluor-fenil)- l-tetrazol-ecetsav-metilészter Kitermelés: 10,8 %·
Kiindulási anyagok: ,5-(4-fluor-fenil)-tetrazol és klór-eoetsav-metilészter
Olvadáspont: 101 102,5°C.
NMR-spektrum (CDCl^), delta: 3,82 (s, 3H), 5,20 (s, 2H),
7,70 (dd, 2H), 7,27 (dd, 2H).
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) cm 1:
2950, 1760, 1480, 1260, 610.
Tömegspektrum m/z: 236 [M ] .
( 1-10) 3“(5“fenil-tetrazol- 1-il)-propionsav-etilészter Kitermelés: 15,1 %·
Kiindulási anyagok: 5-feni1-tetrazol és 3br6m-propionsav -etilészter
NMR-spektrum (CDCl^), delta: 1,23 (t, 3H), 3,09 (t, 2H),
4,12 (q, 2H), 4,67 (t, 2H), 7,56-7,76 (m, 5H) .
IR-spektrum cm1: 2980, 1730, 1460, 1200, 1020.
Tömegspektrum m/z: 246 [M*] .
(1-11) 4“(5-fenil-tetrazol-1-il)-vajsav-etilészter
Kitermelés: 14,2 %.
« · «
- 17 Kiindulási anyagok: 5-fenil-tetrazol és 4”br6m-vajsav-etilészter
NMR-spektrum (CDCl^), delta: 1,22 (t, 3H), 2,28 (qq, 2H), ,239 (t, 2H), 4,08 (q, 2H), 4,52 (t, 2H), 7,55-7,72 (m, 5H).
IR-spektrum cnT1: 2980, 1720, 1470, 1200, 1010, 740. Törnegspektrum m/z: 26 0 {M+J · ( 1-12) 5~ (5-fenil-tetrazol- 1-il)-valerlánsav-etilészter Kitermelés: 13,2 %,
Kiindulási anyagok: 5“fenil-tetrazol és 5“bróm-valerlánsav-etilészter
NMR-spektrwn (CDCl^), delta: 1,24 (t, 3H), 1,64 (qq, 2H),
2,00 (qq, 2H), 2,31 (t, 2H), 4,11 (q, 2H), 4,44 (t, 2H), 7,56-7,68 (m, 5H). IR-spektrum om“1: 2980, 1730, 1470, 1180, 1030. Tömegspektrum m/z: 274 |M+1 · (1-13) 2-(5-fenil-tetrazol-1-il)-propionsav-etilészter Kitermelés: 12,2 % ·
Kiindulási anyagok: 5-fenil-tetrazol és 2-brőm-proplonsav-etilészter
WMR-spektrum (CDCl^), delta: 1,22 (t, 3H), 1,98 (d, 3H),
4,22 (q, 2H), 5,23 (q, 1H), 7,62-7,72 (m, 5H).
·!>·*· ·· «<»* • · « · · • · · · · ·····» • · · · · · *
IR-spektrum οπΓ1: 2980, 1750, 1470, 1450, 1220, 690. Törnegspektrum tq/7: 246 JM+] .
( 1-14) 2-(5-fenil-tetrazol- 1-il)-2-metil-propionsav-etilészter
Kitermelés: 11,7 %·
Kiindulási anyagok: S-fenil-tetrazol és a-bróm-izovajsav-etilészter
HMR-spektrum (CDCl^), delta: 1,20 (t, 3H), 2,08 (s, 6h),
4,20 (q, 2H), 7,63-7,69 (m, 5H) .
IR-spektrisn om”1: 2990, 1750, 1450, 1280, 1020, 740. Tömegspektrum m/z: 260 £M+] .
(1-15) 5“(4-hidroxi-fenil)-1-tetrazol-ecetsav-etilészter Kitermelés: 22
Kiindulási anyagok: 5“ (4“hi droxi-fen.il)-te trazol és bróm-ecetsav-etilészter
NMR-spektrum (CDCl^), delta: 1,27 (t, 3H, J=7,3Hz),
4,30 (q, 2H, J=7,3Hz), 5,19 (s, 2H), 7,01 (d, 2H, J=8,5Hz), 7,09 (széles s, 1H), 7,52 (d, 2H? J=8,5Hz),
IR-spektrum om“1 : 3190, 1750, 1610, 1480, 1220.
f·
Tömegspektrum tí/z: 277 IM ] · (1-16) 5“/4~(etoxi-karbonil)-raetoxi-karbonil-fenil/-1-tetrazol-eoetsav-etilészter » · * · ♦ ♦ 4 · · • ··· · · ·«···» • ·«·«« t « ···♦·· · ·« ···
- 19 Kitermelés: 20 %,
Kiindulási anyagok: 5“(4“karboxi“fenil)-tetrazol és bróm-eoetsav-etilészter
NMR-spektrum(CDG13), delta: 1,27 (t, 3H, J=7,3Hz), 1,32 (t, 3H, J=7,3Hz), 4,27 (q, 2H, J=7,3Hz),
4,28 (q, 2H, J=7,3Hz), 4,90 (s, 2H),
5,22 (s, 2H), 7,79 (dd, 2H, J=1,6
6,4Hz), 8,28 (dd, 2H, J=1,6, 6,4Hz).
IR-spektrum cnT1: 3460, 2960, 1720, 1220, 1120, 1020.
Tömegspektrum m/z: 382 |M+] .
(1-17) 5“/4“(piperidino-karboni^-fenil/-1-tetrazol-ecetsav-etllészter
Kitermelés: 19 %·
Kiindulási anyagok: 5-/4“ (pl peridlno-karbonil)-feni 1/-tetrazol és bróm-ecetsav-etilészter
BMR-spektrum (CDC13), delta: 1,28 (t, 3H, J=7,25Hz),
1,55-1,71 (m, 6H), 3,34 (bzéles s, 2H), (4,27 (q, 2H, J=7,25Hz), 5,18 (s, 2H),
7,56 (dd, 2H, J=2,0, 6,45Hz), 7,70 (dd, 2H, J=2,0, 6,45Hz).
IR-spektrum om“1: 3470, 2940, 1750, 1630, 1440.
Tömegspektrum m/z: 342 [M+] · (1-18)5-/4“(di-n-propil-amino-karbonil)-fenil/-1-tetrazol
-eoetsav-etilészter • · · · ·
- 20 KLtermelés: 15»4
Kiindulási anyagok: 5-/4-(di-n-propil-amino-karbonil)-fenil/-tetrazol és bróm-ecetsav-etilészter
NMR-spektrum (CDCl^), delta: 0,77 (t, 3H, J=6,9Hz),
1,03 (t, 3H, Js=6,9Hz), 1,28 (t, 3H, J=6,9Hz), 1,54-1,73 (m, 4H), 3,17 (t, 2H, J=7,7Hz), 3,49 (t, 2H, J=7,7Hz), 4,27 (q, 2H, Jss6,9Hz), 5,18 (s, 3H),
7,54 (d, 2H, J=8,1Hz), 7,69 (d, 2H, J=8,1Hz).
in-spektrum om 3420, 2950, 1750, 1620, 1440,
Tömegspektrum m/z: 359 IM+] ♦
2. példa (2. reakció) (2-1) 5“(4“klór-fenil)-1-tetrazol-ecetsav-Bietilészter ml vízmentes benzolos oldathoz, amely
520 mg (2,29 mmól) N-(4-klór-benzol)-glicin-metilésztert tartalmaz, szobahőmérsékleten lassan hozzáadunk 500 mg (2,88 tmnól) foszfor-pentakloridot· A reakcióelegyet 30 peroig keverjük szobahőfokon, 40°C-on csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot feloldjuk $ ml dimetil-formamidban· Ezt az oldatot szobahőmérsékleten,keverés közben 40-60 perc alatt hozzácsöpögtetjük 2 ml dimetil-formamidos szuszpenzióhoz,amely 300 mg (4,6 omlói) ·♦·
- 21 nátríum-azidot tartalmaz. Az adagolás befejezése után az elegyet még 30 percig keverjük szobahőfokon, és jeges vízbe öntjük· A kicsapódott kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk, majd metanolból átkristályosltjuk, így 230 mg (40 ¢) terméket kapunk. Olvadáspont: 156-158°C.
NMR-spektrum delta: 3,81 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 7,96 (d, 2H).
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) cm 3100,
2950, 1750, 1520, 1440, 1350, 1220.
Tömegspektrum ra/z: 252 [M*] .
A leírttal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
(2-2) 5-fenil-1-tetrazol-ecetsav-etilészter
Ki terme lés: 41,1^·
Kiindulási anyag: N-benzoil-glicin-etilészter
A termék azonosítási adatai megegyeznek az 1. példa (1-2) vegyületének adataival· (2-3) 5”(4-netil-fenil)-1-tetrazol-ecetsav-metilészter
Kitermelés: 50 ¢.
Kiindulási anyag: N-(4metil-benzoil)-glicin-metilészter A termék azonosítási adatai megegyeznek az 1. példa (1-7) vegyületének adataival.
(2-4) 5“(3-nitro-fenil)-l-tetrazol-eoetsav-metilészter
Kitermelés: 31 %·
Kiindulási anyag: N-(3~nitro-benzoil)-glicin~Eietil-észter Olvadáspont: 122^123°C.
NMR-spektrum (CDCl^), delta: 3,86 (s, 3H), 5,53 (s, 2H),
7,80 (t, 1H), 8,47 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), — 1
IR-spektrum (kálium-brotoid pasztillában) cm :
3000, 1750, 1540, 1520, 1340, 1220, 1000, 820, 710,
Tömegspektrum m/z: 263 IM 1 · (2-5) 5“(4“nitro-fenil)-1-tetrazol-ecetsav-metilészter
Kitermelés: 51 %·
Kiindulási anyag: N-(4-nitro-benzoil)-glicin-metilészter
Olvadáspont: 155 156 °C,
NMR-spektrum (CDC13), delta: 3,84 (s, 3H), 5,25 (s, 2H),
7,90 (d, 2H), 8,43 (d, 2H) .
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) cm :
3100, 2950, 1750, 1520, 1440, 1350, 1220, 980, 850.
Tömegspektrum m/z: 263 IM*] · (2-6) 5-(3-nitr0-4-klór-fenti)-1-tetrazol-eoetsav-metilészter
-23Ki tenne lés: 30 ¢,
Kiindulási anyag: N-(3~nitro-/!.-kl6r-benzoil)-glioin-metilészter
Olvadáspont: 89^91°c·
NMR-spektrum (CDC13), delta: 3,79 (s, 3H), 5,19 (s, 2H),
7,71 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,16 (d, 1H)»
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) óra :
3070, 3000, 2950, 1740, 1550, 1340, 1230, 1120,
Tömegspektrum m/z: 297 IM+] · (2-7) 5“(2-kl6r-5-nitro-fenll)-1-tetrazol-eoetsav-raetilészter
Kitermelés: 39 %·
Kiindulási anyag: N-(2-kl6r-5“nitro-benzoil)-glioin-matilészter
Olvadáspont: 128 130°C.
ΝΜΙ-spektrum (CDCl^), delta: 3,75 (s, 3H), 5,17 (s, 2H),
7,79 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,45 (s, 1H),
TR-spektrum (kálium-brotnid pasztillában) om :
3100, 3070, 3000, 2950, 1750, 1620, 1520,
1350, 1220,
Tömegspektrum: 297 · • · · · · (2-8) 3,-/1-(etoxi-karbonil-metil)-tetrazol-5“il/“
- oxani lsav - bút 1 lés zt er
Ki termelés : 46,3 %.
Kiindulási anyag: N-/3-(butoxi-oxamido)-benzoil/-glioin-etilészter
Olvadáspont: 103<^105°C.
NMR-spektrum (CDCl^), delta: 0,99 (t, 3H), 1,27 (t, 3H),
1,45 (qq, 2H), 1,80 (qq, 2H), 4,30 (q, 2H), 4,37 (t, 2H), 5,27 (s, 2H),
7,56 (d, 2H), 7,71-7,74 (m, 1H),
8,13 (d, 1H), 9,05 (széles s, 1H).
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) cm :
3100, 2950, 1740, 1700, 1600, 1280, 1220, 800.
Tömegspektrum m/z: 375 IM+) · (2-9) 5“(3”nitro-4~inetil-fenil)- 1-tetrazol-eoetsav-metilészter
Kitermelés: 51 %·
Kiindulási anyag: N-(3-nitro-4-metil-benzoll)-glioin-metilészter
Olvadáspont: 85 r-> 86°C ·
NMR-spektrum (CDC13), delta: 2,72 (s, 3H), 3,86 (s, 3H),
5,25 (s, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,29 (d, Ή).
- 25 “
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) cn :
3000, 2950, 1750, 1520, 1340, 1230. Tömegspektrum m/z: 252 [M+] · (2-10) 1,4“bisz(1-metoxi-karbonil-metil-tetrazol~5”il)~
-benzol
Kitermelés: 40
Kiindulási anyag: Ν',Ν’-bisz(metoxi-karbon!1-meti 1)- teref tálamid
Olvadáspont: 182 183°C.
NMR-spektrum (dg-dimetil-szulfoxidban), delta: 3,68 (s, 6H),
5,73 (s, 4H), 8,0 (s, 4H), IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) ca S
3080, 3000, 2950, 1750, 1730, 1440, 1220. Tömegspektrum m/z: 358 IM+] · (2-11) 5(4“etil-fenil)-1-tetrazol-ecetsav-metilészter
Kitermelés: 36
Kiindulási anyag: N-(4-etil-benzoil)-glioin-metilészter
BMR-spektrum (CDC13), delta: 1,29 (t, 3H), 2,74 (dd, 2H),
3,81 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,56 (d, 2H),
IR-spektrum cm 2950, 1750, 1620, 1480, 1440, 1220,
840,
Tömegspektrum m/z: 246 [M+] t
·« ··· · • · * » 9 · * * ·
«· ··« (2-12) 5“(4~n-butil-fenil)-1-tetrazol-ecetsav-metilészter
Kitermelés: 55 %.
Kiindulási anyag: N-(4~n“butil-benzoil)-glioin-metilészter
NMR-spektrian (CDCl^), delta: 0,94 (t, 3H), 1,39 (qq, 2H), 1,64 (qq, 2H), 2,70 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 7,45 (d, 2H),
7,55 (d, 2H).
IR-spektruni om 2900, 1750, 161O, 1480, 1460, 1220»
Tömegspektruin m/zi 272 [M+] · (2-13) 5“ (3“fluor-fenil)-1-tetrazol-eoetsav-metilészter
Kitermelés: 40 %.
Kiindulási anyag: N-(3’f‘luor-benzoil)-glioin-metilészter
NMR-spektrum (CDCl^), delta: 3,83 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 7,28-7,60 (m, 4H),
TR-spektrum om“1: 2950, 1760, 1590, 1480, 1230, 880, 800,
Tösiegspektrum m/z: 236 ¢4 ] · (2-14) 5“(2-kl6r-fenil)-1-tetrazol-eoetsav-metilészter
Kitermelés: 45 %·
Kiindulási anyag: N-(2-klór-benzoil)-glioin-metilészter
NMR-spektrum (CDC13), delta: 3,71 (s, 3H), 5,13 (s, 2H),
7,27-7,59 (m, 4H),
IR-spektrum cm1: 3600, 2950, 1760, 1460, 1220, 990, 800.
Tömegspektrum m/z: 252 [Μ**] « (2-15) 5-(3,4-dimetil-fenil)-1-tetrazol-eoetsav-metilészter
Kitermelés: 50 ¢.
Kiindulási anyag: N-(3,4“dimetil-benzoil)-glicin-metilészter
NMR-spektrum (CDCl^), delta: 2,33 (s, 6H), 3,81 (s, 3H),
5,20 (s, 2H), 7,30-7,31 (m, 2H),
7,45 (s, 1H).
IR-spektrum cm1: 2950, 1750, 1480, 1440, 1360, 1220,
990, 790.
Tömegspektrum m/z: 246 |M+1 · (2-16) 5-(4-bifenilil)-1-tetrazol-ecetsav-metilészter
Kitermelés: 46,4 ¢.
Kiindulási anyag: N-(4-bifen±loil)-glicin-metilészter Olvadáspont: 146 147°θ·
NMR-spektrum (CDC13), delta: 3,84 (s, 3H), 5,26 (s, 2H),
7,36-7,80 (m, 9H),
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) om : 29IO, 1760, 1730, 1470, 1210.
Tömegspektrum ta/zt 294 [M*] · • ··*· · ·* *·*· ** · e » · i ♦ ·»♦ · * ·*· ··· • · «··· · « ··· ·*· · »» (2-17) 5-(4-n-heptil-f enil)- 1-tetrazol-eoetsav-metilészter
Ki tennelés: 51
Kiindulási anyag: N-(4-n-heptil-benzoll)-glicin-rnetilészter
Olvadáspont: 5k~55°C.
NMR-spektrum (CDCl^), delta: 0,88 (t, 3H), 1,28-1,36 (m, 8H),1,64 (m, 2H), 2,69 (t, 2H),
3,82 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,55 (d, 2H).
IR-spektrum (kálium-bróraid pasztillában) óra :
2910, 2850, 1740, 1440, 1370, 1260, 1220, Tömegspektrum ra/z: 316 [Μ4-] · (2-18) 5“(4fenoxl-fenil)-1-tetrazol-eoetsav-raetilészter
Ki termelés: 46
Kiindulási anyag: N-(4“fenoxl-benzoil)-glicln-metilészter
NMR-spektrum (CDCl^), delta: 3,82 (s, 3H), 5,20 (s, 2H),
7,10-7,25 (m, 5H), 7,42 (t, 2H), 7,62 (d, 2H).
IR-spektrum om“1: 3000, 2950, 1750, 1610, 1580, 1470,
1440, 1360, 1240, 750.
Tömegspektrum m/z: 310 DK+]~, ·· ··· • · ··· ··♦ • ·»«· · »· » · »
V ··· · · « · *··· • Λ 9 ·** «
- 29 (2-19) 5~(4“terc-butil-fenil)“ 1-tetrazol-eéetsav-metilészter
Kitermelés: 51 %·
Kiindulási anyag: N-(4-tere-buti1-benzoil)-glioin-meti1észter
NMR-spektrum (CDC13),delta: 1,37 (s, 9H), 3,83 (s, 3H),
5,21 (s, 2H), 7,58 (s, 4H).
IR-spektrum om~1: 2950, 1750, 1610, 1480, 1440, 1360,
1260, 1220, 1110, 1000, 840.
Tömege pék trum m/z: 274 JM4] · (2-20) 5-(4-n-butoxi-fenil),-1-tetrazol-eoetsav-metilészteT
Kitermelés: 46 %·
Kiindulási anyag: N-(4-n-butoxl-benzoll)-glioin-metil_ észter
MMR-spektrum (CDCl^), delta: 0,99 (t, 3H), 1,47-1,61 (m, 2H), 1,78-1,82 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,03 (t, 2H), 5,19 (s, 2H), 7,03 (d, 2H),
7,58 (d, 2H).
TR-^pektrum cm1: 2950, 1760, 1610, 1480, 1250, 1220,
840.
Tömegspektrum m/z: 290 .
(2-21) 5-(2-bifeni 111)- 1-tetrazol-eoetsav-metiJészter
Kitermelés: 38
Kiindulási anyag: N-(2-bef niloil)-glioin-metilészter • ···· · ·· eeee ♦· ♦ · · · · • ··· · · ··· ··· • · ···· · · ··* ··· · ··> ···
NMR-spektrum (CDCl^), delta: 3,55 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 7,13-7,70 (m, 9H) .
TR-spektrum cm : 3000, 2950, 1760, 1430, 1220, 980.
Tömegspektrum m/z: 294 (Μ 1 · (2-22) 5~(3,5~dimetil-fenil)- 1-tetrazol-ecetsav-metilészter
Kitermelés: 60
Kiindulási anyag: N-(3,5-dimetil-benzoil)-glicin-metilészter
NMR-spektrum (CDCip, delta: 2,39 (s,6n), 3,82 (s, 3H),
5,20 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,27 (s, 2H).
TR-spektrum cm 1: 2960, 1760, 1470, 1440, 1240, 1220. Tömegspektrum m/z: 246 |M+] .
(2-23) 5~/3“(trifluor-metil)-fenil/“1-tetrazol-ecetsav-metilészter
Kitermelés: 61 %·
Kiindulási anyag: N-(3“trifluor-metil-benzoil)-glicin-metilészter
Olvadáspont: 75^76°C.
NMR-spektrum (CDCl^), delta: 3,84 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 7,70-7,96 (m, 4H).
TR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) cm :
2970, 1750, 1440, 1340, 1230, 1120, • ··· •4* ··· • · • ···· ·· ·ν·* • · · ··· ··· « · ·· ···
Tömegspektrum m/z: 286 [M+] .
(2-24) 5”(4-n-heptoxi-fenil)-1-tetrazol-eoetsav-metilészter
Kitermelés: 57,3 $·
Kiindulási anyag: N-(4-n-heptoxi-benzoil)-glicin-metilészter
Olvadáspont: 5 1 g-52oc .
NMR-spektrum (CDCl^), delta: 0,90 (t, 3H, J=6,45Hz), 1,32-1,46 (m, 2H), 1,80 (m, 2H),
3,82 (a, 3H), 4,03 (t, 4H, J26,45Hz), 5,19 (s, 2H), 7,03 (d, 2H, J=8,86 Hz),
7,58 (d, 2H, Jss8,86Hz).
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) cm :
2950, 2850, 1760, 1620, 1260, 840.
Tömegspektrum : 332 [M4] · (2-25) 5“(3-metoxi-fenil)-1-tetrazol-ecetsav-metilészter
Kitermelés: 42,8
Kiindulási anyag: N-(3-metoxi-benzol1)-glioin-metilészter
NMR-spektrum (CDCl,*), delta: 3,82 (s, 3H), 3,86 (s, 3H),
5,21 (s, 2H), 7,10-7,22 (m, 3H), 7,43-7,49 (m, 1H).
IR-spektrum om“1: 3000, 2950, 1750, 1580, 1480, 1440,
1280, 1230, 1220, 1030.
• ···· · ·· ···* ·· · · · · · • ··· · · ··· ·«· • · ···· · · ··· ··· · ·· ···
- 32 Tömege pék t rua m/z: 249 tM ] .
(2-26) 5-(3,4-dimetoxi-fenil)-1-tetrazol-eoetsav-metilészter
Kitermelés: 63,7 %.
Kiindulási anyag: N-(3,4-dimetoxi-benzoil)-glioin-metilészter
Olvadáspont: 129,5^ 13O,5°C.
NMR-spektrum (CDCl^), delta: 3,82 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 5,21 (s,
2H), 6,99 (d, 1H, J=,8,48Hz), 7,15 (dd, 1H, J=2,02, 8,46Hz), 7,27 (1H, J=2,O2Hz).
IR-spektrum ( kálium-bromid pasztillában) om :
3000, 2950, 1750, 1610, 1500, 1440, 1240, 1020,
Tömegspektrum m/z: 278 [M+] · —(2-27) 5-(3,4-di-n-butoxi-fenil)-1-tetrazol-eoetsav-metilészter
Kitermelés: 74,5 %,
Kiindulási anyag: N-(3,4-di-n-butoxi-benzoil)-glicin-metilészter
Olvadáspont: 77~78OC.
NMR-spektrum (CDC13), delta: 0,99 (t, 3H, J=7,25Hz),
1,00 (t, 3H, J=7,25Hz), 1,48-1,55 (m, 6H), 1,79-1,85 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,03 (dd, 2H, Jss6,45, 10,48Hz), 5,20 (s, 2H), 6,97 (d, 1H, J=8,46Hz),7,10 (dd, 1H, J=2,02, 8,46Hz), 7,24 (d, 1H, J=2,02Hz).
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) cm :
2950, 1760, 1600, 1500, 1440, 1220. Tömegspektrum m/z: 362 [M ] .
(2-28) 5“(3,4,5“triHietoxi-f enil)- 1-tetrazol-ecetsav-metilészter
Kitermelés: 73,5
Kiindulási anyag: Ν’-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-glicin-raetilészter
Olvadáspont: 99,5~100,5°C.
NMR-spektrum (CDCl^), delta: 3,84 (s, 3H), 3,89 (s, 6H),
3,92 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,88 (s, 2H).
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) cm :
2950, 1740, 1590, 1500, 1440, 1240, 1120, 1000.
Tömegspektrum m/z: 308 IM+] .
(2-29) S-^-íbróm-metiiyfenil/- 1-tetrazol-eoetsav-metilészter “ 34 Kitermelés: 41 %·
Kiindulási anyag: N-/4-(br6m-:netil)-benzol l/-glicinnetilészter
NMR-spektrum (CDCl^) delta: 3,82 (s, 3H), 4,66 (s, 2H),
5,20 (s, 2H), 7,58 (d, 2H, J28,5Hz),
7,67 (d, 2H, J=8,5Hz).
-1 IR-spektrum cm : 3000, 295 0, 1750, 1440, 1220, 990.
Tömege pekti*um m/z: 311 (M+] •
(2-3O) 5“/4~(metil-tio)-fenil/-1-tetrazol-ece tsav-metilészter
Kitermelés: 44 %·
Kiindulási anyag: N-/4-(metil-tio)-benzoil/-glioin-metilészter
NMR-spektrum (CDCl^), delta: 2,54 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,20 (á, 2H), 7,37 (d, 2H, J=8,5Hz),
7,57 (d, 2H, J=8,5Hz).
IR-spektrum cnT1: 3000, 2950, 1750, 1600, 1440, 1220. Tömegspektrum m/z: 264 !M+] .
(2-31) 5/4“ (n-butil-amino-szulfonil) -feni 1/- 1-tetrazol-ecetsav-metilészter
Kitermelés: 38
Kiindulási anyag: N-/4-(ü-butil-amlno-szulfonil)-benzoll/-glicin-metilészter
- 35 “
NMR-spektrum (CDC13), delta: 0,88 (t, 3H, J=7,2Hz),
1,23-1,39 (m, 2H), 1,44-1,54 (m, 2H), 3,00-3,06 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,55 (t, 1H, J=6,0Hz), 5,23 (s, 2H), 7,83 (dd, 2H, J=1,6, 8,5Hz), 8,05 (dd, 2H, Jss1,6, 8,5Hz).
IR-spektrum cm 1: 3280, 2960, 1760, 1440, 1330. Tömegspektrxun m/z: 353 {M+] .
(2-32) 5-/4-(diizopropil-amino-szulfonil)-fenil/-1-tetrazol -ecetsav-metilészter
Kitermelés: 46
Kiindulási anyag: N-/4-(diizopropil-amino-szulfonil)-benzoll/-glicin-metilés z tér Olvadáspont: 140 141°C.
NMR-spektrum (CDC13), delta: 1,28 (s,6H), 1,31 (s, 6H),
3,77 (q, 1H, J=6,65Hz), 3,83 (s, 3H),
5,21 (s, 2H), 7,79 (dd, 2H, J=1,6, 6,85HZ), 8,05 (dd, 2H, J=1,6, 6,85Hz), IR-spektrtma (kálium-bromid pasztillában) cm : 3420, 1750, 1330, 1150.
Tömegspektrum m/z: 356 [M+] , (2-33) 5-(3,5“di-tero-butil-4-hidroxi-fenil)-1-tetrazol-eoetsav-metilészter
Kitermelés: 40 .Kiindulási anyag: N-(3,5“di-tero-butil-4hidroxi-benzoil)-güoin-raetilészter
Olvadáspont: 135 137°C.
NMR-spektrum (CDC13), delta: 1,46 (s, 18H), 3,84 (s, 3H),
5,18 (s, 2H), 5,64 (s, 1H), 7,45 (s, 2H).
IR-spektrum (|cálium-bróraid pasztillában) om :
3600, 2950, 1750, 1420, 1220, 1100. Tömegspektrum ra/z: 346 JM+] .
(2-34) 5-(3,5-di-tero-butil-4-metoxi-fenil)-1-tetrazol-ecetsav-metilészter
Kitermelés: 40 %.
Kiindulási anyag: N-(3,5“di-tero-butil-4-metoxl-benzoil)-glloin-metilészter
Olvadáspont: 110 r-> 11 1°c. , NMR-spektrum (CDC13), delta: 1,44 (s, 18H), 3,74 (s, 3H),
3,84 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 7,52 (s, 2H).
IR-spektrum (kálium-brorald pasztillában) om :
2950, I750, 1400, 1220, 1000.
Tömegspektrum m/z: 360 IM+] .
3· példa (3. reakoióvázlat) (3“1) 5“feni1“1-tetrazol-ecetsav
100 mg 5-fenil- 1-tetrazol-ecetsav-metilészter,
0,6 ml ecetsav és 1 ml 4 n sósav oldat elegy ét 80-90°C-on keverjük 2 órát· Az oldatot csökkentett nyomáson bepárol juk, a kicsapódott szilárd anyagot szűrjük, hideg vízzel mossuk és átkristályásítjuk 50 %-os vizes etanolból, igy
64,1 mg (69,2 %) 5-f‘enil-tetrazol-ecetsavat kapunk· Olvadáspont : 179 r- 180°C (bomlik) ·
NMR-spektrum (dg-dimetil-szulf oxidban) , delta:
3,42 (széles s, 3H), 5,51 (s, 2H),
7,59-7,78 (m, 5H) ·
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) cm :
3000, 2500, 1730, 1460, 1230.
Tömegspektrum m/z: 204 ÍM*] ·
A következő vegyületeket a (3“1) vegyülettel analóg módon állítottuk elő:
(3 “2) 5- (3nitro-4-klór-fenil) - 1-tetrazol-ecetsav
Kitermelés: 41 %·
Olvadáspont: 189 - 190°C (bomlik).
Kiindulási anyag: 5~(3-nitro-4“klór-fenil)-1-tetrazol-eoetsav-etilészter
NMR-spektrum (dg-dimetil-szulfoxidban), delta:
3,35 (széles s, 4H), 5,59 (s, 3H),
8,01 (d, 2H), 8,48 (d, 1H).
- 38 ER-spektrum (kálium-brociid pasztillában) cm :
3080, 3050, 2950, 1720, 1530, 1440, 1360, 1210.
Törnegspéktrum m/z: 283 [M+] · (3~3) 5~ (4“f luor-f etiil) ~ 1-tetrazol-eeetsav
Ki termelés: 50
Kiindulási anyag: 5-^-fluor-fenll)-l-tetrazol-eoetsav-metilésztér
Olvadáspont: 159^ 16O°C (bomlik).
NMR-spektrum (d^-dimetil-szulfoxidban) ,delta:
3.34 (széles s, 3H), 5,51 (s, 2H),
7.34 (dd, 2H), 7,84 (dd, 2H). ER-spektrum (kálium-br óraid pasztillában), om :
3000, 2570, 1760, 1740, 1610, 1480, 1240, 840. 4·
Tömegspdc trum «m/z t 222 {M ] .
(3“4) 5“(2~metil-fenil)-1-tetrazol-eoetsav
Kitermelés: 58,7
Kiindulási anyag: 5(2-metil-fenil)“1-tetrazol-eoetsav-netilésztér
Olvadáspont: 142 *^143°C (bomlik).
NMR-spektruni (d^-dimetil-szulfoxidban) , delta:
2,18 (s, 3H), 3,43 (széles s, 3H),
5,25 (s, 2H), 7,35-7,55 (m, 4H) .
IR-spektrum (kálium-bronrld pasztillában) cm :
3000, 2500, 1750, 1420, 1220, 1100, 820 » · *
- 39 Tömegspektrum m/z: 218 fM+] · (3”5) 5“(3-metil-fenil)- 1-tetrazol-eoetsav
Kitermelés: 61,2 %·
Kiindulási anyag: 5-(3-metil-fenil)~ 1-tetrazol-eoetsav-metilészter
Olvadáspont: 140 ^141,5°c (bomlik).
NMR-spektrum (dg-dimetil-szulfoxidban), delta:
2,40 (s, 2H), 3,42 (széles s, 3H),
5,50 (s, 2H), 7,44-7,58 (m, 4H).
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában), om :
2920, 1730, 1220, 1210, 800. Tömegspektrum m/z: 218 IM+] .
(3-6) 5“(4-metil-fenil)-1-tetrazol-eoetsav
Kitermelés : 80
Kiindulási anyag: 5“(4~metil-fenil)-1-tetrazol-ecetsav-metilészter
Olvadáspont: 171 172°C.
NMR-spektrum (dg-dimeti 1-szulfoxidban), delta:
2,40 (s, 3H), 3,44 (széles s, 3H),
5,49 (s, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,64 (d, 2H),
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában)aom :
3000, 2550, 1760, 1740, 1610, 1480, 1230,
820, 740.
·· ·· « ti • · < · • · · · « ··· • · · · · · •f·
Tömegepektrum m/z: 218 [M ] .
(3-7) 5(4-metoxl-fenll)-1-tetrazol-eoetsav
Kitermelés: 58,7 %.
Kiindulási anyag: 5“(4“metoxi-fenll)- 1-tetrazol-ecetsav-metilészter
Olvadáspont: 139 14°°θ (bomlik).
NMR-spektrum (d^-dimetll-szulfoxldban), delta:
3,56 (széles s, 3H), 3,85 (s, 3H),
5,48 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,70 (d, 2H),
TR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) cm :
3550, 3420, 2510, 1730, 1610, 1480, 1270, 840.
Tömegspektruni m/z: 234 IM+] · (3”8) 5“(3-nitro-fenil)- 1-tetrazol-eoetsav
Kitermelés: 70 %· .Kiindulási anyag: 5-(3~nitro-fenil)-1-tetrazol-eoetsav-metilészter
Olvadáspont: 215 219°C( bomlik)·
BMR-spektrwn (dg-dimetil-szulfoxidban), delta:
3,35 (széles s, 5H), 5,58 (s, 2H),
7,93 (t, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,56 (s, 1H).
9··· · • ··· · * ·····« • · ···· · · ······ · ·· ···
- 41 IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában), om : 2960, 1740, 1530, 1350, 1220.
Tömegspéktrum m/z: 249 £M+) · (3“9) 5“(4-nitro-fenil)-1-tetrazol-ecetsav
Kitermelés: 70,4 %.
Kiindulási anyag: 5~(4-nitro-fenil)-1-tetrazol-eoetsav-wetilészter
Olvadáspont: 22óz~227°C (bomlik).
NMR-spektrum (dg-dimeti 1-szulfoxldban), delta:
3,40 (széles s, 1H), 5,60 (s, 2E), 8,07 (d, 2H), 8,43 (d, 2H).
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) om 1:
3100, 2970, 2940, 1730, 1600, 1520, 1440, .1330, 1230, 1000, 860.
Tömegspektrum m/z: 249 tM+l · (3-10) 5-(4“kl6r-fenil)-1-tetrazol-eoetsav
Kitermelés: 5θ %.
Kiindulási anyag; 5-(4“kl6r-fenil)-1-tetrazol-eoetsav-metilészter
Olvadáspont: 225^226°C (bomlik).
BMR-spektrum (dg-dimetil-szulfoxidban),delta:
3,34 (széles s, 3H), 5,60 (s, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,44 (d, 2H).
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) om :
3100, 2970, 2950, 1740, 1520, 1440, 1340, 1240, 860.
Tömegspektrum m/z :238 IM+] .
(3~11) 5“(3_nitro-4-metil-fenil)-1-tetrazol-eoetsav
Kitermelés: 68,5 %·
Kiindulási anyag: 5“(3“nitro-4-metil-fenil)-1-tetrazol-eoetsav-metilészter
Olvadáspont: 199/V200°C (bomlik)·
NMR-spektrum (d^-dinietll-szulfoxldban), delta:
2,61 (s, 3H), 3,30 (széles s, 3H),
5,58 (s, 2H), 7,50 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H.
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) om :
3050, 2970, 1730, 1530, 1210.
Tömegspektrum m/z: 263 IM+] · (3-12) 3,“/1“(karboxi-metil)-tetrazol-5“il/“Oxanilsav
Kitermelés: 66 ¢.
Kiindulási anyag: 3,~/1“(etoxl-karbonil-metil)-tetrazol-5~1l/~oxanilsav-butilészter
Olvadáspont: 220*7221°C (bomlik).
KMR-spektrum (dg-dimetil-szulfoxidban), delta:
3,17 (s, 2H), 5,49 (s, 2H), 7,28-7,55 (m, 4H).
·*·· ·· ·«♦· • · · · · • · · · · ······ • · · · · · · • · · · ·· ··· ** 1
XR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) om 9
2900, 2600, 1740, 1240.
Tömegspektrum w/z: 259 [M*] · (3“13) 1,4~bisz/l-(karboxi-metil)-tetrazol-5“il/“benzol
Kitermelés: 72,3
Kiindulási anyag: 1,4“bisz(metoxi-karbonil-metll-tetrazol-5-il)benzol
Olvadáspont: 263^264°C (bomlik).
NMR-spektrum (d^-dimetil-szulfoxidban) delta:
3,54 (széles s, 10H), 5,59 (s, 4H), IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) om
3000, 2950, 2570, 1760, 1730, 1460, 1230, 800. Tömegspketrum: m/z: 300 [M+] · (314) 5(4-n-butil-fenil)-1-tetrazol-ecetsav
Kitermelés: 52 %.
Kiindulási anyag: 5-(4~n-butil-fenil)-1-tetrazol-eoetsav_ -metilészter
Olvadáspont: 119 12 0°C·
NMR-spektrum (dg-dimetil-szulfoxidban) delta:
0,91 (t, 3H), 1,35 (qq, 2H), 1,59 qq, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,50 (széles s,
3H), 5,50 (s, 211), 7,43 (d, 2H),
7,67 (d, 2H).
• · · · · « ·* « 4 ·
- kb TR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) om
3000, 2950, 2920, 1730, 1240.
Tömegspektrum m/z: 260 [M ] .
(3“15) 3-(5-fenil-tetrazol-1-il)-propionsav
Kitermelés: 70,4 %·
Kiindulási anyag: 3-(5fenil-tetrazol-1-il)-propionsav-e ti lés z tér
Olvadáspont: 116 *** 118°C (bomlik) ·
NMR-spektrum (d^-dimetil-szulfoxidban), delta:
2,99 (t, 2H), 3,38 (széles s, 1H),
4,62 (t, 2H), 7,64-7,83 (m, 5H). TR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) cm :
2900, 1720, 1310, 1200, 700.
Tömegspektrum m/z: 218 IM ] .
(3”16) 4”(5-f'enil-tetrazol- 1-il)-vajsav
Kitermelés: 68,1
Kiindulási anyag: 4”(5~fenil-tetrazol-1-il)-vajsav-etilésztér
Olvadáspont: 131^132°C (bomlik).
NMR-spektrum (dg-dimetil-szulfoxidban), delta:
2,04 (qq, 2H), 2,30 (t, 2H), 3,34 (széles s, 3H), 4,52 (t, 2H), 7,62-7,81 (m, 5H).
- 45 IR-spektrum (kálium-bromld pasztillában) cm :
2950, 1730, 1460, 1200, 780.
Tömegspektrum m/z: 232 |M+] .
(3“17) ő-CS-fenil-tetrazol- 1-ll)-valeriánsav
Kitermelés: 65,5 %.
Kiindulási anyag: S-CS-fenil-tetrazol-1-il)-Valért ánsav-etilészter
Olvadáspont: 1O5^1O6°C (bomlik).
NMR-spektrum (d^-dimetil-szulfoxidban), delta:
1,44 (qq, 2H), 1,83 (qq, 2H) , 2,19 (t, 2H), 3,34 (széles s, 3H), 4,49 (t, 2H), 7,64-7,67 (m, 5H).
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) cm 1:
2950, 1720, 1460, 1210, 740.
Tömegspektrum m/z: 246 [M+] , (3“ 18) 2-(5-í*enil-tetrazol- 1-il)-propionsav
Kitermelés: 64,1 ¢.
Kiindulási anyag: 2-(5-f'enil-tetrazol-1-il)-proponsav-etilészter
Olvadáspont: 187/^188OC (bomlik).
NMR-spektrum (d^-dimetil-szulfoxidban), delta:
1,83 (d, 3H), 3,36 (széles s, 3H),
5,55 (q,1H), 7,62-7,72 (m, 5H), ···· ·
- h-6 TR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) cm :
2900, 2550, 1740, 1460, 1240, 1180, 740.
Tömegspektrum m/z: 218 JM+] .
(3“19) 2-(5“fenil-tetrazol-1-il)-2-metil-propionsav
Kitermelés: 66,9 %·
Kiindulási anyag: 2-(5“fenil-tetrazol-1-il)-2-metil-propionsav-etilészter
Olvadáspont: 184 r* 185°C (bomlik) ·
NMR-spektrum (dg-dimetil-szulfoxidban), delta:
2,79 (s, 6H), 3,34 (széles s, 3H),
7,63-7,78 (m, 5H).
TR-spektrum (kálium-bromid pasztillában), cm
2950, 1740, 1450, 1190, 990, 730, 680.
Tömegspektrum ra/z: 232 [M ] .
(3-20) 5”(3“fluor-fenil)-1-tetrazol-eoetsav
Kitermelés: 60
Kiindulási anyag: 5-(3-fluor-fenil)-1-tetrazol-ecetsav-etilészter
Olvadáspont: 134 135°C (bomlik).
NMR-spektrum (dg-dimetil-szulfoxidban) delta:
3,33 (széles s, 3H), 5,56 (s, 2H),
7,49-7,72 (m, 4H),
Μ Ί
IR-spektrum (kálium-bróraid pasztillában) cm :
3000, 2910, 2590, 1740, 1480, 1240, 880.
Tömegspektrum m/z: 222 [Μ*] .
(3-21) 5-(2-klór-fenil)-1-tetrazol-eoetsav
Kitermelés: 58 ¢.
Kiindulási anyag: 5~(2-klór-fenil)-1-tetrazol-ecetsav-metilésztér
Olvadáspont: 155 157°C (bomlik).
KMR-spektrum (dg-diraetil-szulfoxidban), delta:
3,34 (széles s, 3H), 5,30 (s, 2H),
7,58 (d, 1H), 7,64-7,75 (m, 2H).
TR-spektrum (kálitm-bromi^pasztillában) cm 1:
3000, 2960, 2520, 1730, 1600, 1440, 1220, 810, 750,
Tömegspektrum m/z: 238 IM+] .
(3”22) 5-(3,4“dimetil-fenil)-1-tetrazol-eoetsav
Kitermelés: 60
-Kiindulási anyag: 5“(3,4-dimetil-fenil)-1-tetrazol-eöetsav-metilészter
Olvadáspont: 225/^226°C (bomlik).
NMR-spektrum (d^-dimetil-szulfoxidban),delta:
2,30 (s, 6H), 5,49 (s, 2H),
7,36 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,54 (a, 1H).
♦ ··* * · ··· ·*· • · ···♦ · t «*···<· · ·· *··
- 48 XR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) cm :
2920, 1730, 1460, 1220, 840.
Tömegspektrum m/z: 232 [M+] · (323) 5-(4“bifenilil)-1-tetrazol-ecetsav
Kitermelés: 76,8 %·
Kiindulási anyag: 5“(4“bifenilil)~1-tetrazol-eoetsav-metilészter
Olvadáspont: 183 184°C (bomlik) «
MMR-spektrum (dg-dimetil-szulfoxidban),delta:
3,35 (széles s, 2H), 5,51 (s, 2H), 7,41-7,94 (m, 9H),
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) cm
3420, 293O, 1740, 1480, 1220.
Tömegspektrum m/z: 280 JM+] .
(3-24) 5-(4-n-heptil-fenil)-1-tetrazol-ecetsaV
Kitermelés: 81
Kiindulási anyag: 5-(4-n-heptil-fenil)-1-tetrazol-eoetsav-metilészter
Olvadáspont: 127*v 129°C (bomlik).
NMR-spektrum (CDCl^), delta: 0,89 (t, 3H), 1,25-1,34 (η, 8H), 1,62-1,68 (m, 2H), 2,69 (t, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,35 (d, 2H),
7,60 (d, 2H).
• ···· · ·φ ···· « »*··*·· • ··· · · 999 999 • · 9999 9 9 ·»· ♦ ·· « ·· ··♦
IR-spektrum (kálium-br óraid pasztillában) cm :
2910, 2850, I76O, 1740, 1240.
Tömegspektrum m/z: 302 (M+] · (3-25) 5-(4-fenoxi-fenil)~1-tetrazol-eoetsav
Kitermelés: 69
Kiindulási anyag: 5“(4“fenoxi-fenil)-1-tetrazol-eoetsav-metilészter
Olvadáspont: 161 «j 161,5°C (bomlik) .
NMR-spektrum (dg-dimetil-szulfoxidban), delta:
5,16 (s, 2H), 7,10-7,45 («η, 7H),
7,66 (d, 2H).
IR-spektrum (kálium-bróraid pasztillában) cm :
3000, 2950, 1760, 1730, 1580, 1470, 1240.
Tötnegspektruni m/z: 296 [Μ*) · (3“26) 5-(4-tero-butil-fenil)^1-tetrazol-ecetsav
Kitermelés: 55 %·
Kiindulási anyag: 5-(4“tero-butil-fenil)-1-tetrazol-ecetsav-metilészter
Olvadáspont: 186*^187°C (bomlik)·
NMR-spektrum (dg-dimetil-szulf oxidban) , delta:
1,33 (s, 9H), 5,50 (s, 2H), 7,66 (q, 4H).
IR-spektrum (kálium-bróraid pasztillában) cm :
2950, 1740, 1730, 1480, 1430, 1220, 840.
Tömegspektrum m/z: 260 [M+] .
(3-27) 5“(4-n-butoxi-fenil)-1-tetrazol-eoetsav
Kitermelés: 63 %·
Kiindulási anyag: 5~(4“nbutoxi-fenil)-1-tetrazol-ecetsav-metilészter
Olvadáspont: 135^ 136°C (bomlik)·
NMR-spektrum (d^-dimetil-szulfoxidban), delta:
0,95 (t, 3H), 1,45 (q, 2H), 1,72 (q, 2H), 4,06 (t, 2H), 5,45 (s, 2H),
7,13 (d, 2H), 7,68 (d, 2H) .
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) cm :
2920, 1760, 1730, 1620, 1480, 1250.
Tömegspektrum m/z: 276 [M+] · (3-28) 5“(2-bifenilil)-1-tetrazol-ecetsav
Kitermelés: 50 %·
Kiindulási anyag: 5“(2-bifenilil)-1-tetrazol-eoetsav-metilészter
NMR-spektrum (d^-dimetil-szulf oxidban) , delta:
4,36 (s, 2H), 7,06-7,64 (m, 9H),
7,84 (széles s, 2H).
IR-spektrum (nátrium-klorid pasztillában) om :
3000, 2950, 1740, 1430, 1250.
Tömegspektrum m/z: 280 fM*] .
• ···· · ·· ···· ·· · · · · · • ··· · · ··· ··· • · ···· · · ··· ··· · ·· ···
- 51 (3“29) 5-(3,5“dimetil-fenil)- 1-tetrazol-eoetsav
Kitermelés: 76 %,
Kiindulási anyag: 5“(3,5“dimetil-fenil)-1-tetrazol-ecetsav-metilészter
Olvadáspont: 187λ/ 188°C (bomlik).
NMR-spektrum (d^-dimetil-szulfoxidban), delta:
2.35 (s,6H), 3,33 (széles s, 2H),
5,49 (s, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,35 (s, 2H) .
IR-spektrum ( kálium-bromid pasztillában) cm :
2920, 1730, 1220, 860.
Tömegspektrum m/z: 232 IM+] · (3“3O) 5~/3“(trifluor-metil)-fenil/- 1-tetrazol-ecetsav
Kitermelés: 67 ¢.
Kiindulási anyag: 5/3-(trifluor-metil)-fenil/-1-tetrazol-ecetsav-metilészter
Olvadáspont: 169^1700^ (bomlik).
NMR-spektmm (d^-dimetil-szulfoxidban) ,delta:
3.35 (széles s, 2H), 5,60 (s, 2H), 7,88-8,11 (m, 4H).
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) om :
3000, 1740, 1450, 1330, 1240, 1120.
Tömegspektrum m/z: 272 ·
( 3“31) 5-(4-hidroxi-fenil)-1-tetrazol-ecetsav
Kitermelés: 82
Kiindulási anyag: 5“ (4-hi droxi-fen.il1- te trazol-ecetsav-etilészter
Olvadáspont: 220<v222°C (bomlik).
NMR-spektrum (dg-dimetil-szulfoxidban), delta:
5,16 (s, 2H), 4,7-6,4 (széles s, 1H), 7,00 (dd, 2H, J=2,6, 9,2Hz), 7,52 (dd, 2H, J=2,6, 9,2 Hz), 9,70 (széles s, 1H).
IR-spektrum (kálium-bromid-pasztillában) cm 1:
3140, I73O, 1600, 1470, 1280.
Tömegspektrum m/z: 220 [M+] .
(3-32) 5-(4“n-heptoxi-fenil)-1-tetrazol-ecetsav
Kitermelés: 70 %.
Kiindulási anyag: 5“(4-n-heptoxi-fenil)-1-tetrazol-eoetsav Olvadáspont: 131<~132°C (bomlik).
NMR-spektrum (deutero-kloroforra és dg-dimetil-szulfoxld keverékében), delta:
0,90 (t, 3H, J=6,44Hz), 1,33-1,48 (m, 8H), 1,80 (m, 2H), 4,02 (t, 2H, J=6,6OHz), 5,13 (s, 2H), 7,02 (d, 2H, Js8,87Hz), 7,63 (d, 2H, J=8,46Hz).
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) cm :
3000, 2900, 1730, 1610, 1480, 1250, 1230, 740.
• · · · · • ····· . « ··*··· · · * ···
- 53 Tömegspektrum m/z: 318 [M+] .
(3”33) 5“(3-metoxi-fenil)-1-tetrazol-eoetsav
Kitermelés: 71,9 %·
Kiindulási anyag: 5”(3-metoxi-fenil)-1-tetrazol-ecetsav-metilészter
Olvadáspont: 179,5180,5°C (bomlik).
NMR-spektrum (dg-dimetil-szulfoxidban), delta:
3,86 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,12-7,44 (m, 3H), 7,47-7,55 (m, 1H). IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) cm 1:
3000, 2500, 1730, 1600, 1540, 1490, 1240, 1120, 1020, 800.
Tömegspektrum m/z: 234 IM+] · (3-34) 5-(3,4-dimetoxi-fenil)-1-tétrazol-ecetsav
Kitermelés: 72,4 %·
Kiindulási anyag: 5-(3,4-dimetoxi-fenil)-1-tetrazol-ecet— sav-metilészter
Olvadáspont: 193,5<^ 194,5°C (bomlik). IR-spektrum (deutero-kloroform és dg-dimetil-szulfoxid keverékében), delta:
3,92 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,01 (d, 1H, J=8,46Hz),
7,22 (dd, 1H, J=2,01, 8,46Hz), 7,28 (d, 1H, J=2,42Hz).
IR-spektrum (kálium-br óraid pasztillában) cm :
3000, 1730, 1610, 1500, 1460, 1220, 1020, 820. Tömegspektrtsm m/z: 264 [M*) .
(3“35) 5-(3,4“di-n-butoxi-fenil)-1-tetrazol-eoetsav
Kitermelés: 71 %·
Kiindulási anyag: 5-(3,4“di-n-butoxi-fenil)-1-tetrazol-eoetsav-metilészter
Olvadáspont: 141 142°C (bomlik) ·
NMR-spektrum (dg-dimetil-szulf oxidban) , delta:
0,99 (t, 3H, J=7,0Hz),1,00 (t, 3H,
J=7,0Hz), 1,45-1,60 (m, 4H),
1,76-1,89 (m, 4H), 4,01-4,10 (m, 4H), 6,98-7,38 (m, 4H).
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) cm :
3420, 2950, 1730, 1610, 1500, 1460, 12 10, 1140, 810.
Tömegspektrum m/z: 348 [M ] · (3-36) 5“(3,4,5“trimetoxi-fen±l)“1-tetrazol-ecetsav
Kitermelés: 87 %·
Kiindulási anyag: 5~(3,4,5-trimetoxl-fenil)-1-tetrazol-ecetsav-metilészter
Olvadáspont: 234^235°θ (bomlik).
NMR-spektrum (deutero-klorof orra és dg-dimetil-szulfoxid keverékében), delta:
• · · '
- 55 3,89 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 6,94 (s, 2H).
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) cm S
3000, 2950, 1730, 1590, 1490, 1420, 1220, 1120, 1000.
Tömegspektrum m/z: 294 ÍM ] · (3“37) 5“(4“karboxi-fenil)-1-tetrazol-eoetsav
Kitermelés: 85 $.
Kiindulási anyag: 5-(4“etoxi-karbonil-metoxi-karbonil-f enil)-1-tetrazol-eoetsav-etilészter Olvadáspont: 271 ~ 273°C (bomlik).
NMR-spektrum (dg-dimetil-szulfoxidban), delta:
2,7-4,8 (széles, 1H), 5,44 (s, 2H),
7,36 (d, 2H, J=8,4Hz), 8,16 (d, 2H, J=8,4Hz), 12,2-13,7 (széles, 1H).
— -J
TR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) cm :
3420, 1740, 1690, 1420, 1290, 1240.
Tömegspektrum m/z: 248 IM+] .
(3-38) 5-/4-(piperidino-karbonil)-fenil/-1-tetrazol-eoetsav
Kitermelés: 88 %.
Kiindulási anyag: 5-/4“(piperidino-karbonil)-fenil/-1-tetrazol-ecetsav-etilészter
Olvadáspont: 226*j227°C (bomlik)·
NMR-spektrum (dg-dimetil-szulfoxidban), delta:
1,56 (széles s, 2H), 1,71 (széles s, 2H),
3,36 (széles s, 2H), 3,72 (széles s, 2H),
3,2-5,0 (széles, 1H), 5,23 (s, 2H), 7,57 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,77 (d, 2H, J=8,4Hz).
IR-spektrum (kálium-taromid pasztillában) cm :
3430, 2930, 1740, 1570, 1450.
Tömegspektrum m/z: 314 IM+] · (3“39) 5“/4“(di-n-propil-amino-karbonil)-fenil/-1-tetrazol-ecetsav
Kitermelés: 88
Kiindulási anyag: 5-/4“(di-n-propil-amino-karbonil)-feni1/- 1-tetrazol-eoetsav-etílészter
Olvadáspont: 188*^189OC (bomlik)·
NMR-spektrum (dg-dimetil-szulfoxidban), delta:
0,77 (t, 3H, J=7,3Hz), 1,00 (t, 3H, J= 7,3Hz), 1,56 (q, t, J=7,3, 7,7Hz),
1,71 (q, t, 2H, J=7,8, 7,7Hz), 3,18 (t, 2H, J=7,7Hz), 3,^7 (t, 2H, J=7,~7Hz),
3,73 (széles, 1H), 5,22 (s, 2H), 7,53 (d, 2H, J=8,3Hz), 7,76 (d, 2H, J=8,3Hz).
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) cm :
3400, 2900, 1730, 1560, 1220.
- 57 “
Tömegspektrum m/z: 331 [M+] .
(3^40) 5(4~amino-fenil)-1-tetrazol-eoetsav
Kitermelés: 42,6
Kitermelés : 5“(4-amino-fenil)-1-tetrazol-eoetsav-metil' észter
Olvadáspont: 183°C (bomlik)·
NMR-spektrum (dg-dimetil-szulfoxidban), delta:
5,03 (s, 2H), 6,66 (d, 2H, J=8,4Hz),
7,45 (d, 2H, J=8,86Hz).
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában), om :
3420, 1760, 1620, 1480, 1370, 830. Tömegspektrum m/z: 2 19 [M+] .
(341) 5-/4-(bróm-metilj-f enil/- 1-tetrazol-eoetsav
Kitermelés: 75
Kiindulási anyag: 5/4-(br6m-metil)-fenil/-1-tetrazol-ecetsav-metilészter
Olvadáspont: 171173°C (bomlik)·
NMR-spektrum (dg-dimetil-szulfoxidban) , delta:
4,56 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 7,54 (d, 2H, J=8,46Hz), 7,74 (d, 2H, J=:8,46Hz).
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) om :
3200, 2980, 1760, 1420, 1220.
Tömegspektrum m/z: 297 IM+] · • · (3-42) 5-/4“(metil-tio)-feni 1/- l-tetrazol-wetsav
Kitermelés: 80 ¢.
Kiindulási anyag: 5“/4“(metil-tio)-fenil/-1-tetrazol-eoetsav-metilészter
Olvadáspont: 160γ^163Ο0 (bomlik).
NMR-spektrum (dg-dimetil-szulfoxidban), delta:
2,55 (s, 2H), 3,44 (széles s, 3H),
5,49 (s, 2H), 7,46 (d, 2H, J=8,46Hz), 7,69 (d, 2H, J=8,46Hz).
IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) om 1:
3400, 2900, 1740, 1600, 1200.
Tömegspektrum m/z: 250 [M+] .
(3“43) 5“/4“(metil-szulfinil)-fenil/-1-tetrazol-eoetsav
Kitermelés: 74 %·
Kiindulási anyag: 5-/4“(metil-szulfinil)-fenil/- 1-tetrazol-ecetsav-metilészter
Olvadáspont: 238*>240°C (bomlik).
NMR-spektrum (dg-dimetil-szulfoxidban), delta:
2,82 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 7,91 d, 2H, J=8,4őHz), 7,93 (d, 2H, J=8,46Hz).
M. 1 IR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) om :
3420, 2500, 1760, 1460, 1230, 1000.
Tömegspektrum m/z:301 JM*} .
• · t » • · *«···· •••· * .
• ·· 4 ·· (3-44) 5”/4“ (metil-szulfonil)-fenil/-1-tetrazol-ecetsav 'Kitermelés: 72
Kiindulási anyag: 5-/4“(metil-szulfonil)-fenil/-1-tetrazol-ecetsav-metilészter
Olvadáspont: 214^216°C (bomlik).
NMR-spektrum (d^-dimetil-szulfoxidban), delta:
3,19 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 8,00 (d, 2H, J=8,46Hz), 8,15 (d, 2H, J=8,46Hz).
IR-spektrum ( káli-tan-bromid pasztillában) cm :
3000, I73O, I3OO, 1240, 1150.
Tömegspektrum m/z: 317 IM4] · (3-45) 5-/4“(n-butil-amino-szulfönti)-feni1/-1-tetrazol-ecetsav
Kitermelés: 78 %*
Kiindulási anyag: 5-/4-(n-butil-amino-szulfont1)-feni JA
-1-tetrazol-eoetsav-metilészter
Olvadáspont: 148·^ 149°C (bomlik).
NMR-spektrum (dg-dimetil-szulfoxidban), delta:
0,87 (t, 3H, J=7,3Hz),1,25-1,53 (m, 4H), 2,89-2,94 (m, 2H),
3,20-4,30 (széles, 1H), 5,23 (s, 2H),
7,11 (t, 1H, J=5,1Hz), 7,86 (d, 1H, J=8,7Hz), 8,05 (d, 1H, J=8,7Hz).
• · · • · · · « · • ··· · · »*· • t ···»··♦ ··· ··· · ··
- 60 TR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) om
3560, 3270, 2950, 1740, 1440, 1320, 1240, 1160, 1090,
Tömegspektrum m/z: 339 IM+] .
(3“46) 5-/4”(diizopropil-amino-szulfonil)-fenil/“1-tetrazol-eoetsav
Kitermelés: 87 %«
Kiindulási anyag: 5-/4“(diizopropil-amino-szulfonil)-feni1/-
- 1-tetrazol-eoetsav-inetilészter
Olvadáspont: 2 15 216°C (bomlik) ·
NMR-spektrum (d^-dimetil-szulfoxidban), delta:
1,28 (s, 6H),1,3O (s, 6H), 3,77 (q, 1H, J=6,6Hz), 3,7-4,2 (széles, 1H), 5,26 (s, 2H), 7,88 (d, 2H, J=7,7Hz), 8,03 (d, 2H, J=7,7Hz).
TR-spektrum (kálium-bromid pasztillában) om :
3420, 2970, 1740, 1440, 1320.
Tömegspektrum m/z: 367 IM+1 · (3-47) 5-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-1-tetrazol-ecetsav
Kitermelés: 62
Kiindulási anyag: 5-(3,5“di-terc-butil-4“hidroxi-fenil)-
- 1-tetrazol-eoetsav-metilészter
Olvadáspont: 118~Ί19°0 (bomlik).
NMR-spektrum (d^-dimetil-szulfoxidban),delta:
1.40 (s, 18H), 3,36 (széles s, 1H),
5,09 (s, 2H), 7,53 (s, 2H), 7,63 (s, 1H).
IR-spektrum (kálium-bróraid pasztillában) cm 1:
3440, 2950, 1610, 1420, 1380, 1240.
Tömegspektrum m/z: 332 [M+] · (3-48) 5“(3,5“di-terc-butil-4-metoxi-fenil)-1-tetrazol-ecetsav
Kitermelés: 78 %.
Kiindulási anyag: 5“(3,5“di-terc-butil-4-metoxi-fenil)-1-tetrazol-ecetsav-metilészter
Olvadáspont: 164*v165°C (bomlik).
NMR-spektrum (dg-dimetil-szulfoxidban) , delta:
1.41 (s, 18H), 3,35 (széles s, 1H),
3,71 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 7,60 (s, 2H).
IR-spektrum (kálium-bróraid pasztillában) cm :
3440, 2950, 1740, 1450, 1410, 1230. Tömegspektrum, 346 ÍM+J ·
4. példa (4· reakció) (4-1) 5~/3(n“butil-oxalil-and.no) -fenil/-tetrazol
1,7 E 5“(3-amino-fenil)-tetrazolt hozzáadunk 12 ml • · » · ·*> ···· • · · •·· ···
- 62 ~ n-butil-oxaláthoz és keverés közben 1ó5”175°C fürdőhőmérsékleten másfél órát reagáltatjuk. Lehűtés után a kicsapódott kristályokat kiszűrjük és átkristályositjuk aceton és n-hexán keverékéből, igy 2,3 g (75 %) 5-/3-( n-buti 1-oxalil-amino)-fenil/-tetrazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 157“158°C (59-17θ5 számú japán kokoku).
A leírttal analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket. Ezek a vegyületek ismertek; az olvadáspont után zárójelben megadjuk az előállításukat ismertető közleményeket· (4”2) 5“/2-(n-buti1-oxali1-amino)-feni1/-1 e trazol olvadáspont: 132-137°C (59-1704 számú japán kokoku);
( 4-3) 5“/4-klór- 3,5-(díetíl-oxali 1-amino) -fenil/-tetrazol olvadáspont: 214“215°C (bomlik) (59“17θ4 számú’ japán kokoku); (4“4) 5-/4-klór-3,5-di(n-búti1-oxali1-amino)-feni1/-tetraz ol olvadáspont: 217~218°C (59-1707 számú japán kokoku);
(45) 5-/3-(etil-oxali1-amino)-fenil/-tetrazol olvadáspont: 193-195°O (59-1705 számú japán kokoku).
5. példa (5. reakció) (5“1) 3“(1H-tetrazol-5“il)-oxanilsav g (4-5) Vegyületet - azaz 5-/3-(etil-oxali1-amino)-fenil/-tetrazolt, más néven 3~( 1H-tetrazol-5-il)-oxanilsav-etilésztert - feloldunk 35 ml etanolban. Az • · · s ·
oldathoz vizes hűtés közben 100 ml 0,5 n nátrium-hidroxld oldatot csöpögtetünk· Az adagolás után a reakcióelegyet fokozatosan felmelegitjük, és a reakciót szobahőmérsékleten folytatjuk 3 órát· A kapott oldatot szobahőmérsékleten hozzácsöpögtetjük 70 ml 4 n sósavoldathoz, majd az elegyet 1 órát keverjük, a kicsapódott kristályokat kiszűrjük, és vízzel mossuk, Így 3,9 g (87,4 %) 3“(1H-tetrazol-5“il)-oxanilsavat kapunk.
A kristályokat izopropll-alkohol és viz elegyéből átkristályositva 241-243°C-on olvadó (bomlik) anyagot kapunk (63-4457O számú japán kokai).
IV. TÁBLÁZ AT
A vegyülőt .száma
R, 1¾ R3 Rft jelentése
1-1. -CHgCOOCH^ H H H
2. -CHgCOOC^ H H H
3. -CHgCOO-i-C^ H H H
4. -CHgCOO-n-Bu H H H
5. -CHgCOOCH^ 2-CH3 H H
6. -ch2cooch3 3“CH3 H H
7. -ch2cooch3 4-CH3 H H
8, -CH2C00CH3 4-och3 H H
9, -CH2C00CH3 4-F H H
10. -CH2CH2C00C2H5 H H H
TV. Táblázat (folytatás)
11. -ch2(ch2)2co 12. -CHgíCH^CO 0C2H5 h H H H H
OC2H3 h
13. -ch(ch3)-cooc2h5 h H H
14. -C(CH3)2C00C 2s5 H H H
15. -CH2COOC2H5 4-oh H H
16. -CHgCOOCgE^ 4-οο2οη2- “C°2C2H5 H H
17. -CHgCOOCgH^ 4-co- -piperidin H H
18. -CHgCOOCgH^ 4-C0-N(n- -^2 H H
2-1. -CH2COOCH3 4-Cl H H
2. -CHgCOOCgH^ H H H
3. -ch2cooch3 4-ch3 H H
4. -ch2cooch3 3~N02 H H
5. -CHgCOOCE^ 4-N02 H H
6. -CHgCOOC^ 3-N°2 4 Cl H
_7. -CHgCOOC^ 2-C1 5-N02 H
8. -C^COOCgH^ 3-NHC0C00-n- -bu H H
9. -CHgCOOCH^ 3-N02 4-ch3 H
10. -ch2cooch3 4-tetrazolil ch2cooch3 H H
11. -CH2C00CH3 4-C2H5 H H
TV, Táblázat (folytatás)
12. -CHgCOOCH^ 4-crbu H H
13. -OHgCOOCH^ 3-F H H
14. -ch2cooch3 2-C1 H H
15. -CHgCOOCH^ 3-CH3 4-oh3 H
16. -CHgCOOCH^ 4“Ph H H
17. -CHgCOOCH^ 4-n-C7H15 H H
18. -ch2cooch3 4-o-Ph H H
19. -ch2cooch3 5-t-bu H H
20. -CH2C00CH3 4-0-n-bu H H
21. -C^COOC^ 2-Ph H H
2-22 ,-CH2COOCH3 3-CH3 5-ch3 H
23 .-CH2COOCH3 3-CF3 H H
24 .-CH2C00CH3 4-0-n-C^H^ H H
25 .-CHgCOOC^ 3-OCH3 H H
26 .-CH2COOCH3 3-och3 4-och3 H
27 .-CHgCOOC^ 3-0-n-bu 4-0-n-bu H
28 .-CH2C00CH3 3-och3 4-OCH3 5-och3
29 .-CI^COOCH.^ 4-CH2Br H H
30 ,-CH2COOCH3 4-s-ch3 H H
31 .-CH2C00CH3 4-S02-NH-n- bu H H
32 .-CH2C00CH3 4-so2-n-(i- c3h?) h H
33 .-CH2C00CH3 3-t-bu 4-OH 5-t-bu
34 .-CH2C00CH3 3-t-bu 4-och3 5-t-bu
TV, Táblázat (folytatás)
3-1. -CHgCOOH H H H
2. -CHgCOCB 3-N02 4-C1 H
3. -CHgCOOH 4-F H H
4. -CHgCOOH 2-CH3 H H
5. -CHgCOQH 3-CH3 H H
6, -ch2cooh 4-CH3 H H
7. -CHgCOOH 4-och3 H H
8. -CHgCOOH 3-N02 H H
9. -CHgCOCH 4-N02 H H
3“10. -CHgCOOH 4-C1 H H
11. -CHgCOOH 3-N02 4-CH3 H
12. -CHgCOOH 3-NHCOCOOH H H
12. -CHgCOCH 4“tetrazolil H H
CHgCOOH
14. “CHgCOOH 4-n-bu H H
15. -CHgCHgCOOH H H H
16. -CE^CH^gCOOH H H H
*Ί7. -CH^CH^COOH H H H
18. -ch(ch3)cooh h H H
19. -C(CH 3)2COOH H H H
20. -CHgCOCH 3-F H H
21, -CHgCOOH 2-C1 H H
22. -CHgCOOH 3-CH3 4“CH3 H
23. -CHgCOOH 4-Ph H H
- 67 ~ ·· ···· · ·* ···· • · * » ♦ ··* · V ··· ··« * ···» · · ··♦ · ·· ··»
TV. Táblázat (folytatás)
24. —CHC00H 2 4-n-C^H^ H H
25. -CHgCOOH 4-0-Ph H H
26. -CHgCOOH 4-t-bu H H
27. -CHgCOOH 4-0-n-bu H H
28. -CHgCOOH 2-Ph H H
29. -CHgCOOH 3-CH3 5-CH3 H
30. -CHgCOOH 3-CP3 H H
3-31. -CHgCOOH 4-OH H H
32. -CHgCOOH 4-o-n-c^H^ H H
33. -CHgCOOH 3-OCH3 H H
34. -CHgCOOH 3-OCH3 4-och3 H
35. -CHgCOOH 3-0-n-bu 4-0-n-bu H
36. -CHgCOOH 3-ogh3 4-och3 5-och3
37. -CHgCOOH 4-COOH H H
38. -CHgCOOH pl peri din. 4-0017(0-0^)2 H H
40. -CHgCOOH 4-NHg H H
41. -CHgCOOH 4-CHgBr H H
42. -CHgCOOH 4-SCH3 H H
43. -CHgCOOH 4-so-ch3 H H
44. -CHgCOOH 4-SOg-CH3 H H
45. -CHgCOOH 4-s Og - NH- n- bu H H
46. -CHgCOOH 4-SOg-N{i-C3H7)g H H
·» ·· ··*» • · ♦ ··« • « ·· ··»
IV. Táblázat (folytatás)
47. -CHgCOOH 3“t-bu 4-OH 5~t-bu
48. -CHgCOOH 3-t-bu 4-och3 5-t-bu
4-1. H 3-NHC OC 00-n-bu H H
2. H 2-NHC0C00-n-bu H H
3. H 3-NHCOCOOC-H^ 4-ci 5-nhcocooc2h5
4. H 3-NHCOCOO-n-bu 4-C1 5-NHC0C00-n-bu
5. H 3-NHCOCOOC-H^ H H
5-1. H 3-NHCOCOOH H H
rövidítések: Bu = butilesöpört
Ph ss feni lesöpört • ···· · ·♦ · · • ··· · ·
4. .·.· ··;· ···
1. hatástani vizsgálat
Aldóz-reduktáz gátlás vizsgálata (1) Vizsgálati módszer hetes hím SD patkányokat óteres altatásban megölünk és kristályos lencséiket azonnal eltávolítjuk és -80°C-on tároljuk. A lencséket homogenizáljuk 3 térfogatrész 135 mmólos nátrium-kálium-foszfát pufferben (pH=7,0) és 30 percig centrifugáljuk 30.000 fordulat/perc sebességgel. A felüluszót egy éjszakán át díalizáljük 0,05 mólos nátrium-klorid oldattal szemben, így aldóz-reduktáz oldatot kapunk. Minden műveletet 4°C~on végzünk. Az enzimoldatot -8O°C-on tároljuk.
Az aldóz-reduktáz aktivitást J.H.Kinoshita és munkatársai módszerének fJ.Bíol.Chem, 240, 877 (1965)1 kissé módosított változatával határozzuk meg. Eszerint 0,1 ul DL-glicerinaldehidet (végső koncentráció 10 mmól) hozzáadunk 0,9 ml 100 mmólos nátrium-kálium-f oszfát puff érhez (pH=6,2), amely litium-szulfátot (végső koncentráció 40ö mmól), redukált nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfátot (végső koncentráció 0,15 mmól), az enzimoldat és a vizsgálandó vegyületet (végső koncentráció 5 x 10 J mól vagy 10 mól) tartalmaz, majd a reakciót 30°C-on 5 percig folytatjuk. A reakció során követjük az abszorbancíát 340 nm-en az idő függvényében. Meghatározzuk az abszorbancía (ü) maximális csökkenési sebességét a reakció során. Ebből az ·· · i J'·· • ... · · ··· ,,, .í....···:·
- 70 ~ értékből kivonva a reakcióoldatban a szubsztrát (DL-glioerinaldehid) hozzáadása előtt 340 nm-en mért, maximális csökkenési sebességet (üQ), a reakció sebességét (V = = U-U ), mint valódi, a vizsgálandó vegyület jelenlétében mért reakciósebességet számítjuk ki·
Ugyanezt az eljárást megismételjük a vizsgálandó Vegyület nélkül· Kiszámítjuk a gátólatlan enzim esetére vonatkozó valódi reakciósebességet (V b U* - U£) · Az aldóz-reduktáz gátló hatását a következő képlettel határozzuk meg: V - V
Gátlás (%) = ------- x 100
V o
(2) Eredmények:
Az 1. vizsgálat eredményeit az V. táblázat mutatja. Az eredmények azt jelzik, hogy a találmány szerinti vegyülőtöknek kiváló aldóz-reduktáz inhibitor hatása van -5 —6 x 10 M vagy 1 x 10 M koncentrációban.
»
- 71 “
V. TÁBLÁZAT vizsgálandó gátlás v egy illet
1-1, 92
4. 63
6. 44
7. 59
8. 43
2-1. 31
4. 30
5. 44
6. 42
8. 52
1θ. 36
3-1. 97*
2. 84*
3. 94*
5. 96*
6, 98*
7, 95*
10. 85*
11, 92*
12. 97*
13. 94*
15. 80
V. Táblázat (folytatás)
16. 79
17. 68
18. 91
23. 95’
24. 96’
3 -25. 94’
26. 94’
27. 96’
4-1. 58
2. 69
3. 95
4. 92
5-1. 63
koncentráció 10 Sí
2. hatástani vizsgálat (1Vizsgálati módszer
Az 1. vizsgálatban leírttal azonos módon kiszá••6 —7 mitjuk a vizsgálandó vegyíilet gátló hatását 10 , 10 ' —8 ás 10 M koncentrációban. Ezeknek az értékeknek az alapján kiszámítjuk az aldóz-reduktáz aktivitást 50 %-kal csökkenő koncentrációt (ΤΟ^θ (M)] . Kontrollként végrehajtjuk ugyanezt a vizsgálatot az 0N0-2235 jelű ismert aldóz-reduktáz irihi
- 73 bitóival [(E)-3“(karboxi-metil-5-/(2E)-metil-3“f‘enil-propilidén/-rodanin] .
(2) Eredmények
A vizsgálat eredményeit a VI. táblázatban tüntetjük fel. látható, hogy a találmány szerinti vegyületek aldóz-reduktáz gátló hatása megegyezik az ONO-2235 jelű ismert aldóz-redüktáz inhibitorral vagy jobb annál.
VI. Táblázat
Vizsgálandó Vegyület IC50 (x10 8)M
3-1. 3,2
3-3, 4,2
3-5. 3,3
3-6. 2,5
3-7. 4,8
3-11, 4,2
3-12. 3,1
3-Ί3. 2,7
3-14. 1,7
3-23. 2,2
3-24. 1,7
3-25. 2,8
3-26. 2,7
3-27. 1,8
3-31. 4,3
3-32, 2,9
VI. Táblázat (folytatás)
3-33. 2,8
3-34. 6,3
3-35. 3,3
3-37. 8,2
3-38. 5,4
3-39. 7,3
3-40. 4,1
3-41. 2,0
3-42. 3,7
3-45. 7,8
ONO-2235 (kontroll) 2,2
3. hatástani vizsgálat (akut toxioitás vizsgálat) (1) Vizsgálati módszer
A VII, táblázatban feltüntetett vegyületek
0,3 $-os nátrltsn-karboxi-metil-oellulózzal készített szuszpenzióját orálisan beadjuk 6 hetes hím MHC egereknek (vizsgálati csoportonként 5 állat).
A kísérleti állatok tüneteit a beadás után 14 napig figyeljük és az LD^Q-értéket az ez alatt az idő alatt elpusztult állatok számából becsüljük. A vizsgálat során az egerek tetszésük szerint ehetnek és ihatnak vizet.
4Í (2) Eredmények
Az eredményeket a VÍZ. táblázatban tüntetjük fel.
Mindegyik vegyület LD^-értéke 3000 mg/kg fölött van.
A vizsgálandó vegyület száma VTT. Táblázat
“50 (mg/kg)
1-7. 3000
3-1. 3000
3-6. 3000
3-12. 3000

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK .· 1, (I) általános képletű Vegyületek - a képletben jelentése hidrogénatom Vagy -A-COOR^ általános képlett! csoport, amelyben **
    A jelentése 1-4 szénatcraos alkiléncsoport, és
    R^ jelentése hidrogénatom vagyírövidszénláncu alkilcsoport,
    Rg, R3 és R^ jelentése azonos vagy eltérő és mindegyik jelenthet hidrogén- vagy halogénatomot, hidroxil-, karboxil-, alkil-, amid-, anri.no-, alkoxi-, . áril-oxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkilszulfonil-, nitro- vagy mono- vagy diaiki1-amno-szulfonil-csoportot, vagy -NHCOCOOR^ általános képletű csoportot, anelyben ~ ~ Rg jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkilcsoport,
    Vagy (a) általános képletű csoport? anelyben A és R^- jelentése a fenti, megadott.
    . ' .·
  2. 2. Aldóz reduktáz inhibitor hatású gyógyszerké- 77 “ szitmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (I) ál
    I tálános képletű vegyületet - a képletben
    R-j jelentése hidrogénatom vagy -A-COOR^ általános képletű csoport, amelyben e
    A. jelentése 1-Zj. szénatomos alkiléncsoport, és
    Rjj jelentése hidrogénatom vagjfrövidszénláncu alkilcsoport,
    R^ ’ ^
  3. 3 ^4 jelentése azonos vagy eltérő és mindegyik jelenthet hidrogén- vagy halogénatomot, hidroxil-, karboxil-, alkil-, amid-, anri.no-, alkoxi-, . ar'il-oxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkilszulfonil-, nitro- vagy mono- vagy dialkil-amino-szulfonil-csoportot, vagy -NHCOCOORg általános képletű csoportot, amelyben
    R6 jelentése hidrogénatom vagy rövid- szénláncu alkilcsoport, vagy (a) általános képletű csoport^ amelyben A és R^ jelentése a fenti “ tartalmaz· f
    - 78 3, Gyógyszerkészítmény diabétesz szövődményeinek kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (T) áltaI ,
    Iá nos képletű vegyületet - a képletben jelentése hidrogénatom vagy -A-COOR^ általános képletű csoport, amelyben *
    A jelentése 1-4 szénátcraos alkiléncsoport, és
    R^ jelentése hidrogénatom vagyrövidszénlancu alkilcsoport, R3 jelentése azonos vagy eltérő és mindegyik jelenthet hidrogén- vagy halogénatomot, hidroxil-, karboxil-, alkil-, amid-, anino-, alkoxi-, . aril-oxi-, alkil-tio-, alkil-szulfinil-, alkilszulfonil-, nitro- vagy nbnó- vagy diaiki1-amino-szulf onil-csoportot, vagy
    -NHCOCOOR^ általános képletű csoportot, amelyben
    Rg jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkilcsoport, vagy (a) általános képletű csoport? amelyben A és R^ jelentése a fenti
    - tartalmaz·
    I « ···« · ·· ·«·· ·· · · · · · • ··· · · ··· ··· • · · · a · · · »»*·«· · a· ···
  4. 4·Α 3· igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jelien ezve, hogy felnőtt részére 1-1000 mg mennyiségű hatóanyagot tartalmaz.
  5. 5· A 4. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy orális, intravénás, szubkután, intranruszkuláris vagy lokális alkalmazásra megfelelő formában állítjuk elő.
  6. 6. A 3. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy egy gyógyászatilag elfogadható hordozót is tartalmaz.
  7. 7» Eljárás diabétesz szövődményeinek kezelésére, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagot - a képletben
    R.| jelentése hidrogénatom vagy -A-COOR^ általános képletű csoport, amelyben
    A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, és
    R^ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénlánou alkilcsoport, «2· R3 R4 jelentése hzonos vagy eltérő és mindegyik jelenthet hidrogén- vagy halogénatomot, hidroxil-, karboxil-, alkil-, amid-, amino-, alkoxi-, aril-oxi-, alkil-tiο-, alkil-szulfinil-, alkilszulfonil-, nitro- vagy mono- vagy dialkil-amino-szulfonil-csoportot, vagy -NHCOCOOR^ * ···· · «· ···· • » «·· ··· • · ·· ··« <* általános képlett! csoportot, amelyben
    Rg jelentése hidrogénatom vagy rövidszénlánou alkilesöpört, vagy (a) általános képlett! csoport, amelyben A és R^ jelentése a fenti alkalmazunk,
  8. 8, A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy felnőtt részére 1-1000 mg mennyiségi! hatóanyagot alkalmazunk·
  9. 9. A 8· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy orális, intravénás, szubkután, intramuszkuláris vagy helyi kezelést alkalmazunk·
HU901814A 1989-03-24 1990-03-23 Process for producing tetrazoles usable as aldose reductase inhibitor HUT57744A (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9501800A HUT73984A (en) 1990-03-23 1995-06-19 Process for producing pharmaceutical compositions of aldose-reductase inhibiting activity

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7052089 1989-03-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU901814D0 HU901814D0 (en) 1990-07-28
HUT57744A true HUT57744A (en) 1991-12-30

Family

ID=13433885

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU901814A HUT57744A (en) 1989-03-24 1990-03-23 Process for producing tetrazoles usable as aldose reductase inhibitor
HU95P/P00234P HU211520A9 (en) 1989-03-24 1995-06-16 Tetrazole derivatives and aldose reductase inhibition therewith

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00234P HU211520A9 (en) 1989-03-24 1995-06-16 Tetrazole derivatives and aldose reductase inhibition therewith

Country Status (5)

Country Link
US (2) US5055481A (hu)
EP (1) EP0388967B1 (hu)
DE (1) DE69020394T2 (hu)
HU (2) HUT57744A (hu)
RU (1) RU2097381C1 (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5296608A (en) * 1988-04-25 1994-03-22 Hoffman-La Roche Inc. Intermediates for analogs of tyrosine sulfate or tyrosine phosphate containing peptides
JP2598703B2 (ja) * 1989-07-14 1997-04-09 わかもと製薬株式会社 ブチル３′―（１ｈ―テトラゾール―５―イル）オキサニレートの製造法
JPH04244070A (ja) * 1991-01-18 1992-09-01 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd アルドース還元酵素阻害作用を有するテトラゾール酢酸誘導体
JPH04297474A (ja) * 1991-03-26 1992-10-21 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd テトラゾール酢酸誘導体
US5262433A (en) * 1991-08-06 1993-11-16 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazoleacetic acid derivatives and method of aldose reductase inhibition therewith
USRE39300E1 (en) 1993-01-28 2006-09-19 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on an addictive substance
US5352683A (en) * 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
KR19990001101A (ko) * 1997-06-12 1999-01-15 손경식 캐테콜 아미노산 유도체, 이의 제조방법 및 그를 함유한 약제 조성물
WO2002098421A1 (en) * 2001-06-05 2002-12-12 University Of Maryland, Baltimore Novel treatment for neurological and psychiatric disorders
NZ531160A (en) * 2001-08-20 2005-12-23 Nippon Soda Co Tetrazoyl oxime derivative as active ingredient in agricultural chemical to control plant disease
ES2636596T3 (es) 2012-11-20 2017-10-06 Biogen Ma Inc. Agentes moduladores de S1P y/o ATX
PT3083564T (pt) 2013-12-20 2018-11-07 Novartis Ag Derivados de ácido heteroarilbutanoico como inibidores de lta4h
US11500255B2 (en) * 2018-11-07 2022-11-15 Alphamicron Incorporated Variable transmission optical assembly having a pixelated switchable birefringent layer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI73423C (fi) * 1980-02-29 1987-10-09 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tetrazolderivat.
DE3303112A1 (de) * 1983-01-31 1984-08-09 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren
JPS6344570A (ja) * 1986-08-12 1988-02-25 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd ３−（１ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）オキサニリツクアシツド及びその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
DE69020394D1 (de) 1995-08-03
HU901814D0 (en) 1990-07-28
RU2097381C1 (ru) 1997-11-27
HU211520A9 (en) 1995-11-28
EP0388967A1 (en) 1990-09-26
EP0388967B1 (en) 1995-06-28
USRE35281E (en) 1996-06-18
DE69020394T2 (de) 1996-02-29
US5055481A (en) 1991-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1934233B1 (en) Sulfonamide derivatives as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes
HUT57744A (en) Process for producing tetrazoles usable as aldose reductase inhibitor
EP1246809B1 (en) 5-aryl-1h-1,2,4-triazole compounds as inhibitors of cyclooxygenase-2 and pharmaceutical compositions containing them
EP0288189A1 (en) Improvements in or relating to leukotriene antagonists
ZA200401777B (en) Novel 1,24-triazole compound
GB2210368A (en) 2-aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and anti-inflammatory agents
BRPI0806566A2 (pt) Derivados de glicina n-substituída: inibidores de hidroxilase
JP2000505069A (ja) 新規バルビツル酸誘導体、これらの製造方法及びこれらの化合物を含む医薬
HU184257B (en) Process for preparing 5-substituted pyranone derivatives
JP2003523961A (ja) 小グリア細胞活性化に関連する疾病の処理のための１，２−ジアリールベンズイミダゾール
PL84493B1 (hu)
FI93103C (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten substituoitujen -diketonien valmistamiseksi
CZ294963B6 (cs) 2-(3H)-Oxazolonové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice a jejich použití
JP2002520308A (ja) グアニル酸シクラーゼ活性化剤としてのスルホニルアミノカルボン酸ｎ−アリールアミド
HU185647B (en) Process for producing new 4h-1,2,4-triazole derivatives
PL190265B1 (pl) Sposób wytwarzania związków 2-arylo-3-arylopirydynowych
US4325964A (en) Phenylamidine derivatives
JP2011001309A (ja) オキシインドール誘導体及び神経細胞死抑制剤
US5086052A (en) Substituted 1,4,5,6-tetrahydro-2H-pyridazin-3-one and -3-thione compounds having lipoxygenase inhibitory activity
JPH0583551B2 (hu)
MXPA05007847A (es) Derivados de acilaminotiazol, su preparacion y su utilizacion como inhibidores de la produccion de peptido beta-amiloide.
EP0303478B1 (en) Improvements in or relating to leukotriene antagonists
US4046896A (en) 1-Methyl-2-(pyridyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazoles
EP0502110B1 (fr) Derives d&#39;(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl diazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JP2934273B2 (ja) アルドース還元酵素阻害作用を有するテトラゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary prot. due to refusal