HUT57219A - Process for producing new beta-lactame compounds - Google Patents

Process for producing new beta-lactame compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT57219A
HUT57219A HU905701A HU570190A HUT57219A HU T57219 A HUT57219 A HU T57219A HU 905701 A HU905701 A HU 905701A HU 570190 A HU570190 A HU 570190A HU T57219 A HUT57219 A HU T57219A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
thiazolyl
carboxylate
acetamido
pyridinium
Prior art date
Application number
HU905701A
Other languages
English (en)
Other versions
HU905701D0 (en
Inventor
Clive Leslie Branch
Angela Wendy Guest
Richard George Adams
Original Assignee
Beecham Group Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898919945A external-priority patent/GB8919945D0/en
Priority claimed from GB898919946A external-priority patent/GB8919946D0/en
Priority claimed from GB909006728A external-priority patent/GB9006728D0/en
Priority claimed from GB909010265A external-priority patent/GB9010265D0/en
Priority claimed from GB909010299A external-priority patent/GB9010299D0/en
Application filed by Beecham Group Plc filed Critical Beecham Group Plc
Publication of HU905701D0 publication Critical patent/HU905701D0/hu
Publication of HUT57219A publication Critical patent/HUT57219A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Sub-Exchange Stations And Push- Button Telephones (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Jib Cranes (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új B-laktám-tartalmú vegyületek, különösen új cefalosporin-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerint előállított vegyületek antibakteriális hatásúak, így alkalmazhatók embereknél és állatoknál a baktériumok széles skálája által okozott megbetegedések kezelésére.
Ismertek 7B-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-oxiimino-acetamido]cefalosporin-származékok, amelyeknek egyik típusa a 3-as helyzetben -Cf^S-Het általános képletű csoportot tartalmaz, amelyben Hét jelentése adott esetben helyettesített heterociklusos csoport. A 0 248 645 számú európai közrebocsátási irat többek között olyan vegyületeket ismertet, amelyekben Hét jelentése piridinium-gyűrű (gyűrűbeli szénatomon keresztül kapcsolódik), amely a piridinium-gyűrű nitrogénatomján adott esetben acil-amino-csoporttal van helyettesítve, ilyen vegyület például az N-acetil-származék, a vegyület emellett [2-oxopirrolidin-3-il]-oxiimino-szubsztituenst is tartalmaz.
A 0 153 709 számú európai közrebocsátási irat az említett vegyületek egy másik típusát ismerteti, amelyekben Hét jelentése piridinium-gyűrűvel (gyűrűbeli szénatomon keresztül kapcsolódik) kondenzált karbociklusos gyűrűt tartalmazó biciklusos heterociklusos csoport, amely a piridinium-gyűrű nitrogénatomján aminocsoporttal lehet helyettesítve, amely viszont adott esetben alkilcsoporttal van helyettesítve. A vegyületeket példaszerűen nem írták azonban le.
Azt tapasztaltuk, hogy a piridinium-gyűrű nitrogénatomján lévő szubsztituensek köre lényegesen tágítható és így nagy antibakteriális hatású cefalosporin-származékok állíthatók elő. Ennek megfelelően a találmányunk tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására. Az (I) általános képletben
R9 jelentése oxigénatom, kénatom, -S0-, -SO2- vagy -CH2- képletű csoport,
R1 jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport,
R2 jelentése (Cj_i2)alkil, (C2-12)alkenil-, (C2-12)alkinil-, (C3_7)cikloalkil, (¢5.3)cikloalkenil-csoport, amelyek adott esetben helyettesítve lehetnek, vagy jelentése hidrogénatom vagy arilcsoport, a -CO2R3 általános képletű molekularész jelentése karboxilcsoport vagy karboxilát-anion, vagy
R3 jelentése könnyen eltávolítható karboxil-védőcsoport,
Y2 jelentése (c) általános képletű csoport, amelyben a (d) általános képletű molekularész, amelyet a későbbiekben Q1 gyűrűnek nevezünk, piridinium-gyűrű, amely a kénatomhoz gyűrűbeli szénatomon keresztül kapcsolódik és amely adott esetben helyettesíthető gyűrűbeli szénatomon legfeljebb 4 szubsztituenst tartalmaz, amelyek közül kettő úgy kapcsolódik, hogy heterociklusos vagy karbociklusos gyűrűt alkot,
R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, R6 általános képletű csoport, formilcsoport, -COR6, -COR7 vagy -SO2R6 általános képletű csoport vagy könnyen eltávolítható amino-védőcsoport, a képletekben R6 jelentése (C1_6)alkil-, (C3_7)cikloalkil-, (C2_6)alkenil-, (C5-8)cikloalkenil-, (C2-g)alkinilcsoport, amelyek adott esetben helyettesítve lehetnek, vagy jelentése aril- vagy heterociklusos csoport és R7 jelentése -0R6 általános képletü csoport, aminocsoport, -NHR6, -NR6R6 általános képletü csoport (a két R6 szubsztituens azonos vagy különböző lehet), vagy
R4 és R5 jelentése a közbezárt nitrogénatommal együtt amidinocsoport, vagy heterociklusos csoport, vagy
R4 és R5 együtt (Cj-g)alkilidén-, (¢3-7)cikloalkilidén-, aril-(Ci_6)alkilidén vagy heteroaril(Cj_g)alkilidén-csoportot alkot, amelyek adott esetben az alkilidén vagy cikloalkilidén részben helyettesítve lehetnek,
Y3 jelentése nitrogénatom vagy CH képletü csoport,
X jelentése szervetlen vagy szerves anion és n értéke 0 vagy 1, azzal a kikötéssel, hogy (i) ha a CO2R3 általános képletü molekularész jelentése karboxilát, akkor n értéke 0 és (ii) ha a CO2R3 általános képletü molekularész jelentése karboxilesöpört, vagy az R3 szubsztituens jelentése könnyen eltávolítható karboxi1-védőcsoport, akkor n értéke 1 és az X anion olyan megfelelő sztöchiometrikus arányban van jelen, hogy a piridinium-csoport pozitív töltését ellensúlyozza.
Az Y2 szubsztituens lehet például az (a), (b) vagy (c) általános képletü csoport, az (a) általános képletben a piridinium-gyűrű a kénatomhoz gyűrűbeli szénatomon keresztül kapcsolódik, m értéke 3 és 5 közötti szám és R4 és r5 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített (Cj-g)alkilcsoport, a (b) általános képletben a Q1 gyűrű az előzőekben meghatározott (azzal a kikötéssel, hogy a két szubsztituens együtt nem alkot -(CH2)m- általános képletű csoportot, ahol m értéke a megadott), és R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített (Cj_g)alkilcsoport, és a (c) általános képletben a Q1 gyűrű az előzőekben meghatározott, R4 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített (Ci_g)alkilcsoport és R5 jelentése (C3_7)cikloalkil-, (C2_g)alkenil-, (C5_g)cikloalkenil-, (C2_g)alkinil-csoport, amelyek adott esetben helyettesítve lehetnek, vagy jelentése aril- vagy heterociklusos csoport, vagy
R4 és R5 egymástól függetlenül (C3_7)cikloalkil-, (C2_6)alkenil-, (¢5-3)cikloalkenil-, (C2_g)alkinil-csoportot jelentenek, amelyek adott esetben helyettesítve lehetnek, vagy jelentésük aril- vagy heterociklusos csoport, vagy könnyen eltávolítható amino-védőcsoport, vagy
R4 jelentése -COR8 vagy -SO2R9 általános képletű csoport és R5 jelentése hidrogénatom, vagy
R4 jelentése forrnilesöpört, -COR8, -SO2R9 vagy -COR10 általános képletű csoport és R5 jelentése formilcsoport, -COR8, -SO2R9, R9, -COR10 általános képletű csoport, a képletekben R8 jelentése -0R9, -NH2, -NHR9, NR9R9 általános
képletű csoport (a két R9 szubsztituens azonos vagy különböző lehet) vagy jelentése R11,
R9 jelentése R10 vagy R11, rIO jelentése adott esetben helyettesített (Ci_g) alkilcsoport, és
R11 jelentése (¢3-7)cikloalkil-, (C5_g)cikloalkenil-, (C2-6)~ alkenil-, (C2-6)alkinilcsoport, amelyek adott esetben helyettesítve lehetnek, vagy jelentése aril- vagy heterociklusos csoport, vagy r4 és r5 jelentése a közbezárt nitrogénatommal együtt amidinocsoport vagy heterociklusos csoport, vagy r4 és R5 együtt (Cj_g)alkilidén-, (C3..7)cikloalkilidén-, aril(Cj_g)alkilidén- vagy heteroaril-(Cj_g)-alkilidén-csoportot jelent, amely az alkilidén- vagy cikloalkilidén részben adott esetben helyettesített.
Az (I) általános képletű vegyületek kvaterner sók és a piridinium-csoport pozitív töltését ellenanionnak kell kiegyenlítenie. Az ellenanion a molekula negatív töltésű részén lehet, így lehet CO2R3 karboxilát-anion (ha n értéke 0), vagy lehet az ellenanion külső X anion (ha n értéke 1).
Az (I) általános képletű vegyületekben egy vagy több királis központ lehet jelen, így például az oxim-éterező csoportban. A találmányunk magában foglalja a vegyületek R és S alakjainak, valamint ezek elegyeinek az előállítását is.
Megfelelő (Ci_x2)alkilcsoportok az egyenes vagy elágazó láncú 1-12 szénatomos csoportok. Előnyösek az 1 - 6 szénatomos alkilesöpörtök, így a metil- és az etilcsoport.
- 7 Megfelelő (C2-12)alkenilcsoportok az egyenes vagy elágazó láncú 2-12 szénatomos csoportok. Előnyösek a 2 - 6 szénatomos alkenilcsoportok, így a propenil- és a butenilesöpört.
Megfelelő (C2-12)alkinilcsoportok az egyenes vagy elágazó láncú 2-12 szénatomos alkinilcsoportok. Előnyösek a 2 - 6 szénatomos alkinilcsoportok, így a propinil- és a butinilcsoport.
Megfelelő (¢3-7)cikloalkil-csoportok például a ciklopropil-, a ciklopentil- és a ciklohexil-csoport.
Megfelelő (05-3)cikloalkenil-csoportok a ciklopentenil- és á ciklohexenil-csoport.
Az aril kifejezés magában foglalja a fenil- és a naftilcsoportot, amelyek legfeljebb ötszörösen, előnyösen legfeljebb háromszorosan vannak helyettesítve.
A heterociklusos csoport kifejezés, amennyiben másként nem adjuk meg, aromás vagy nem-aromás, egyszeres vagy kondenzált gyűrűt jelent, amely legfeljebb 4 heteroatomot tartalmaz a gyűrűkben és a heteroatom lehet oxigénatom, nitrogénatom vagy kénatom és a gyűrűk lehetnek helyettesítetlenek vagy például legfeljebb háromszorosan helyettesítve. A heterociklusos gyűrű célszerűen 4-7, előnyösen 5 vagy 6 gyűrűbeli atomot tartalmaz. A kondenzált heterociklusos gyűrűrendszerek tartalmazhatnak karbociklusos gyűrűket és elég, ha csak egy heterociklusos gyűrűt tartalmaznak.
Az alkil-, cikloalkil-, alkenil-, cikloalkenil-, alkinil-, alkilidén-, cikloalkilidén-, amidin és piridinium-csoportok, a Q1 gyűrű, az aril- és a heterociklusos csoportok - amennyiben
• ·
- 8 másként nem adjuk meg - adott esetben legfeljebb háromszorosan e
vannak (azonosan vagy különbözően) helyettesítve a következő szubsztituensekkel:
(i) halogénatom, ciano-, azido-, nitro-, ftálimido-, formil-, karboxilesöpört, karboxilátsó, szulfonil-csoport, szulfonátsó vagy oxocsoport;
(ii) amino-, hidrazino-, guanidino-, karbamoil- vagy szulfonamido-csoport és ezekben a csoportokban a nitrogénatom adott esetben tovább helyettesítve lehet egyszeresen vagy kétszeresen (azonosan vagy különbözően) a következőkben az (iv), (v) és (vi) pontok alatt felsorolt szubsztituensekkel;
(iii) hidroxil-, oxiimino- vagy merkaptocsoport, amelyekben a hidrogénatom egyszeresen helyettesítve lehet a következő (iv), (v) és (vi) pontok alatt felsorolt szubsztituensekkel;
(iv) RP általános képletű csoport, ahol RP jelentése aril- vagy heterociklusos csoport;
(v) Rű általános képletű csoport, ahol R3 jelentése (Ci-g)alkil-, (C3_7)cikloalkil-, (C2-6)alkenil-, (C5_8)cikloalkenil- vagy (C2_§)alkinilcsoport, amelyek adott esetben tovább helyettesítve lehetnek legfeljebb háromszorosan (azonosan vagy különbözően) az (i), (ii), (iii), (iv) és (vi) pontok alatt megadott szubsztituensekkel; és (vi) RPCO-, RPOCO-, RŰCO-, RŰOCO-, RPSO-, RPSO2-, R<?SO- vagy RQSO2- általános képletű csoportok, ahol RP és Rű jelentése az (iv) és (v) pontok alatt megadott.
Leírásunkban a halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.
Az R2 szubsztituens adott esetben helyettesítve lehet és a helyettesítők a következő csoportok lehetnek: karboxil-, észteresített karboxil-, hidroxil-, alkoxi-, ciano-, karbamoil-, N-helyettesített karbamoil-, aril-oxi-, aralkoxi-, merkapto-, alkil-tio-, amino-, helyettesített aminocsoport, halogénatom, nitro-, azido-, formil-, acil-, acil-oxi-, ftálimido-, acil-amino-, alkoxi-karbonil-amino-, aralkoxi-karbonil-amino-, aril- vagy heterociklusos csoport.
Az alkil-, cikloalkil-, alkenil-, cikloalkenil-, alkilidén-, cikloalkilidén, alkinil- és amidin-csoportok előnyös szubsztituense a halogénatom, ciano-, azido-, nitro-, karboxil-, (Ci_g)alkoxi-karbonil-, karbamoil-, mono- vagy di(Ci_g) -alkil-karbamoil-, szulfono-, szulfamoil-, mono- vagy di(Ci_g)alkil-szulfamoil-, amino-, mono- vagy di(C^-g)alkil-amino-, acil-amino-, (Ci_g alkoxi)-karbonil-amino-, aril-, heterociklusos csoport, hidroxil-, (C^-g)alkoxi-, acil-oxi-, oxo-, aril-karbonil-, heterociklusos-karbonil-, (C^-g)alkil-tio-, (Ci_g)alkánszulfinil- és (C^_g)alkánszulfonil-csoport.
Az arilcsoport szubsztituense előnyösen a halogénatom, (ci-g)alkil-, fenil-, (Ci_g)alkoxi-, hidroxi-(Cj-g)-alkil-, merkapto-(Cj-g)alkil-, halogén-(C^g) alkil-, merkapto-, hidroxil-, amino-, mono- vagy di(Cj_g)alkil-amino-, nitro-, karboxil-, (C^_g alkoxi)-karbonil-, (Ci-g alkoxi)-karbonil-(Ci_g alkil)-, (Ci_g alkil)-karbonil-oxi-, formil- és (Ci_g)alkil-karbonil-csoport.
A heterociklusos gyűrű, így a piridinium-csoport és a Q1 gyűrű szubsztituense előnyösen a halogénatom, (C^-g alkil)-, (ci-6)alkoxi-, (Ci-g alkoxi)-(Ci-g alkil)-, halogén-(Ci_g alkil)-, hidroxil-, amino-, mono- vagy di(Ci_g alkil)-amino-, acil-amino-, karboxil-csoport, karboxi-só, karboxi-észter, karbamoil(Ci_6 alkoxi)-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, (C^-g alkoxi)-karbonil-(Ci_g alkil)-, aril- és oxocsoport.
R1, R4 és R5 jelentésében megfelelő amino-védőcsoportok az ismert védőcsoportok, amelyeket a szokásos körülmények között a molekula visszamaradó részének szétszakadása nélkül hasíthatunk le. Az amino-védőcsoportokat, illetve ezeknek az eltávolítására vonatkozó módszereket ismertetik például a Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Greene (Wiley-Interscience, New York, 1981 szakirodalmi helyen, különösen előnyös védőcsoportok például az amidok és a karbamátok.
Az amino-védőcsoport lehet például (C^-g)alkanoil, benzoil, adott esetben a fenilgyűrűben egyszeresen vagy kétszeresen (Ci_4)alkil, (Ci_4)alkoxi, trifluormetil-csoporttal, halogénatommal, nitro-(Ci_4 alkoxi)-karbonil-csoporttal helyettesített benzilcsoport, benzil-oxi-karbonil-csoport, vagy a benzilcsoportnál az előzőekben megadott módon helyettesített tritilcsoport, allil-oxi-karbonil, triklór-etoxi-karbonil vagy klór-acetil-csoport.
R2 jelentésében előnyös a hidrogénatom, az adott esetben helyettesített (C^-g)alkilcsoport és az adott esetben helyettesített (C3-.7) cikloalkilcsoport.
R2 jelenthet előnyösen adott esetben aralcsoporttal he- 11 lyettesített metilesöpörtót, amely adott esetben karboxilcsoporttal is van helyettesítve. Megfelelő arilcsoport az adott esetben karboxilcsoporttal helyettesített 3,4-dihidroxi-fenil-csoport.
Az R2 szubsztituens különösen hidrogénatom, metil-, 1-karboxi-l-metil-etil-, ciklopentil-, etil-, karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)-metil- és (metilén-dioxi)-benzil-csoport, különösen előnyös a karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)-metil-csoport.
R4 és R5 célszerűen lehet például (C^_g)alkil, (03.7) cikloalkil, (¢3-7 cikloalkil)-(Cj_g alkil), (C2-6)alkenil, (C2-7)alkinil-csoport, amelyek adott esetben helyettesítve lehetnek, lehet továbbá hidrogénatom, heterociklusos csoport, adott esetben helyettesített (Ci_g alkil)-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, adott esetben helyettesített (Cj_g alkil)karbamoil-csoport, aril-karbonil-csoport és heterociklusos karbonil-csoport, vagy R4 és R5 együtt adott esetben helyettesített (Cj_g)alkilidéncsoportot jelent, vagy R4 és R5 a közbezárt nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkotnak.
R4 és R5 különösen hidrogénatom, metil, etil-, karboxi-metil-, metoxi-etil-, ciano-metil, propargil-, 4-karboxi-bután-lil-, 2-amino-2-(metoxi-karbonil)-etil-, ciklopropil-metil-, propil-, ciklopentil-, prop-2-en-l-il-, butil-, hexil-, izopropil-, 2-hidroxi-etil-, piridil-, izoxazolil-metil-, tiazolil-metil-, klór-piridinil-, pirazinil-, imidazolinil-, benzopirazidinil-, acetil, benzoil-, 3,4-dihidroxi-benzoil-, 4-nitro-benzoil-, 4-metoxi-benzoil-, 4-karboxi-benzoil-, 4-amino-benzoil-, 2-furanoil-, 3,4-dihidroxi-cinnamoil-, karbamoil- és N• ···· · · · ·· · » · ·
-metil-karbamoil-csoport. Ha R4 és R6 együtt (Ο3_θ)alkilidéncsoportot alkot, akkor ez különösen propilidén-csoport.
Ha R4 és R5 a közbezárt nitrogénatommal együtt adott esetben helyettesített heterociklusos csoportot alkot, akkor ez különösen piperazinil-, triazolil-, pirrolidinil- vagy piperidinil-csoport. Ha R4 és R5 együtt könnyen eltávolítható védőcsoport, akkor ez amid vagy karbamát, például terc-butoxi-karbonil-csoport.
A Q gyűrű piridinium-csoportjának megfelelő szubsztituensei a (Ci_g)alkoxicsoportok, például a metoxicsoport és a (ci-6)alkilcsoportok, például a metilcsoport. Ha a karbociklusos gyűrűhöz két szubsztituens kapcsolódik, ezek adott esetben helyettesített (Cj-g)alkiléncsoportok, például propiléncsoport, így Y2 jelentése 2,3-ciklopenteno-piridinium-csoport.
R3 jelentésében a könnyen eltávolítható karboxil-védőcsoportok, például észtercsoportok, amelyek magukban foglalják a gyógyászatilag elfogadható in vivő hidrolizálható észtercsoportokat .
A találmány szerinti vegyületek két vagy több tautomer alakban fordulhatnak elő, az ezeknek megfelelő szerkezetrészeket az (e), (f) és (g) általános képlet ábrázolja.
A találmányunk szerinti vegyületek előfordulhatnak szinvagy anti-izomerekként, vagy szin- és anti-izomerek elegyeiként, amelyek legalább 75 %, előnyösen legalább 90 % mennyiséget tartalmaznak az egyik izomerből.
A leírásunkban a szin- és anti-kifejezés az OR2 csoport konfigurációjára vonatkozik, mégpedig a karboxamido-csoporthoz
- 13 viszonyítva, a szin-konfiguráció (ezt Z-konfigurációnak is nevezzük) a (h) általános képlettel, az anti-konfiguráció (ezt Ekonfigurációnak is nevezzük) a (j) általános képlettel jellemezhető.
Előnyös találmány szerinti vegyületek a szin-izomerek, azaz a (II) általános képletü vegyületek, amelyeknek képletében R1, R2, R3, X, Υ1, Y2, Y3 jelentése és n értéke a megadott.
A találmányunk magában foglalja a vegyületek sóit és karboxil-védett származékait is és az (I) általános képletü vegyietekben az adott esetben jelenlévő szubsztituensekben lévő karboxilesöpörtök in vivő hidrolizálható észtereit is. A találmányunk magában foglalja az (I) általános képletü vegyületekben adott esetben jelenlévő szubsztituensekben lévő aminocsoportoknak és helyettesített aminocsoportoknak a savaddíciós sóit is.
Y2 jelentésében a piridinium-gyűrű kapcsolódhat a kénatomhoz gyűrűbeli szénatomon keresztül, amely a piridinium-gyűrű nitrogénatomjához képest lehet a, β vagy /'-helyzetű, előnyösen a- vagy -helyzetű, különösen előnyösen /-helyzetű.
Mivel a találmány szerinti β-laktám antibiotikus hatású vegyületeket gyógyászati készítményekben alkalmazzuk, előnyös (I) általános képletü vegyületek a gyógyászatilag elfogadható vegyületek, azaz az (la) általános képletü vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói, vagy gyógyászatilag elfogadható in vivő hidrolizálható észterei. Az (la) általános képletben R2, Υ1, Y2, Y3 jelentése és n értéke a megadott (azzal a kikötéssel, hogy R4 és R5 nem könnyen eltávolítható amino-védő- 14 csoport), a CO2R általános képletü csoport jelentése karboxilcsoport vagy karboxilát-anion és Z jelentése gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves anion, amely megfelelő sztöchiometrikus mennyiségben van jelen, hogy az Y2 csoportban lévő piridinium gyűrű pozitív töltését ellensúlyozza.
Z jelentése előnyösen klorid-, bromid-, jodid, foszfát (azaz 1/3 PO43) vagy szulfát (azaz 1/2 SO4 2-) ion, ha az anion szervetlen anion és acetát, hidrogén-maleát, metil-szulfonát, dihidrogén-citrát vagy hidrogén-fumarát, ha az anion szerves anion.
Az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag nem elfogadható sóit előnyösen intermedierekként alkalmazzuk az R helyén hidrogénatomot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására.
Az (I) általános képletü vegyületek sóit ismert sóképzési eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletü vegyületek karboxil-védett származékait, azaz az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyeknek képletében R3 jelentése könnyen eltávolítható karboxi1-védőcsoport, szintén intermedierekként alkalmazhatjuk olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R3 jelentése hidrogénatom vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sója. R3 jelentésében a könnyen eltávolítható karboxi1-védőcsoport lehet észtercsoport, így gyógyászatilag elfogadható in vivő hidrolizálható észtercsoport.
Az (la) általános képletü vegyületeknek egy alcsoportját
- 15 képezik az (lb) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R2, Y1, Y2 és Y3 jelentése az (la) általános képletnél megadott, az (lb) általános képletű vegyületek szintén betainok, ezek töltés nélküli betainok, amelyeknek izolált, egymással nem szomszédos kationos és anionos részei vannak és nem tartalmaznak hidrogénatomot a kationos részen.
Az (la) általános képletű vegyületek másik alcsoportját képezik az (Ic) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R2, Υ1, Y2, Y3 és Z jelentése az (la) általános képletnél megadott.
Mivel a találmány szerinti β-laktám antibiotikus hatású vegyületeket gyógyászati készítményekben alkalmazzuk, ezek lényegében tiszta alapúak, például legalább 50 %-os, különösen célszerűen legalább 75 %-os és előnyösen legalább 95 %-os tisztaságúak (a százalékos értékek tömeg/tömeg%-ot jelentenek). A nem tiszta vegyületeket alkalmazhatjuk a tiszta vegyületek előállítására és ezeket használjuk a gyógyászati készítményekben. Bár az intermedier vegyületek tisztasága kevésbé kritikus, előnyös, ha ezek is lényegében tiszta formában vannak jelen. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen - amennyiben lehetséges - kristályos formában nyerjük ki.
Ha a találmány szerinti vegyületeket kristályosítjuk vagy átkristályosítjuk, a kristályosítás oldószere jelen lehet a kristályos termékben. így a találmány magában foglalja a szolvátokat is. A vegyületek egy része kristályosítható vagy átkristályosítható víztartalmú oldószerekből is. Ilyen esetekben hidratáció következhet be. Ezért tehát a találmányunk
magában foglalja a sztöchiometrikus hidrátokat, valamint a különböző mennyiségű vizet tartalmazó vegyületeket, ezeket liofilizálással állítjuk elő.
A -CO2R3 általános képletű csoport könnyen eltávolítható karboxil-védőcsoportjai lehetnek a karbonsavak észterszármazékai, többek között az in vivő hidrolizálható észterek. A származékok előnyösen könnyen hasíthatók.
Megfelelő észterképző karboxil-védőcsoportok az ismert módon eltávolítható védőcsoportok. R3 jelentésében ilyenek például a benzil-, a ρ-metoxi-benzil-, a benzoil-metil-, a p-nitro-benzil-, 4-piridil-metil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2,2,2-tribróm-etil-, terc-butil-, terc-amil-, allil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, adamantil-, 2-(benzil-oxi)-fenil-, 4-(metil-tio)-fenil-, tetrahidrofurán-2-il-, tetrahidropirán-2-il-, pentaklór-fenil-, acetonil-, p-toluol-szulfonil-etil-, metoxi-metil-, szilil-, sztannil-csoport, vagy a foszfortartalmú csoportok, az -N=CHR12 általános képletű oximcsoport, ahol R12 jelentése aril- vagy heterociklusos csoport, vagy az előzőekben meghatározott in vivő hidrolizálható észtercsoport.
A karboxilcsoport az előzőekben felsorolt észterekből ismert módon szabadítható fel és alakítható az R3 csoporttá, így például savval vagy bázissal katalizált hidrolízissel, vagy enzimatikusan katalizált hidrolízissel vagy hidrogenolízissel olyan körülmények között, amelyeknél a molekula többi része lényegében nem károsodik.
Megfelelő gyógyászatilag elfogadható in vivő hidrolizálható észtercsoportok azok, amelyek az emberi testben könnyen
hasadnak és a kiindulási savat vagy ennek sóját eredményezik. Megfelelő ilyen típusú észtercsoportok az (i), (ii) , (iii) és (iv) általános képletű csoportok. A képletekben Ra jelentése hidrogénatom, (Ci_g)alkil-, (C3_7)cikloalkil-, metil- vagy fenilcsoport, Rb jelentése (C^-g)alkil-, (Cj_g)alkoxi-, fenil-, benzil-, (C3_7)cikloalkil-, (Ci_g alkil)-(C3_7)cikloalkil-, 1amino-(Ci_g alkil)- vagy l-(Ci_g alkil)-amino-(C^g alkil)csoport, vagy Ra és Rb együtt 1,2-fenilén-csoportot alkot, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen metoxicsoporttal van helyettesítve, Rc jelentése (C^-g)alkiléncsoport, amely adott esetben metil- vagy etilcsoporttal van helyettesítve és Rd és Re jelentése egymástól függetlenül (Cj_g)alkilcsoport, Rf jelentése (Cj_g)alkilcsoport, Rű jelentése hidrogénatom vagy adott esetben legfeljebb háromszorosan halogénatommal, (C^-g)alkil- vagy (C^-g)alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport és Y4 jelentése oxigénatom vagy NH-csoport.
Megfelelő gyógyászatilag elfogadható in vivő hidrolizálható észtercsoportok például az acil-oxi-alkil-csoportok, így az acetoxi-metil-, a pivaloil-oxi-metil-, az α-acetoxi-etil-, az α-pivaloil-oxi-etil-, az 1-(ciklohexil-karbonil-oxi)-prop-1-il és a (1-amino-etil)-karbonil-oxi-metil-csoport; az alkoxi-karbonil-oxi-alkil-csoportok, így az etoxi-karbonil-oxi-metilés az α-etoxi-karbonil-oxi-etil-csoport; a dialkil-amino-alkilcsoportok, különösen a di(rövidszénláncú alkil)-amino-alkilcsoportok, így a dimetil-amino-metil-, a dimetil-amino-etil-, a dietil-amino-metil- és a dietil-amino-etil-csoport; a laktoncsoportok, így a ftalidil- és a dimetoxi-ftalidil-csoport; és • ·
- 18 az egy második β-laktám antibiotikumhoz kapcsolódó észtercsoportok vagy β-laktamáz inhibitorok.
További megfelelő gyógyászatilag elfogadható in vivő hidrolizálható észtercsoport a (k) általános képletű csoport, a képletben R13 jelentése hidrogénatom, (C^-g)alkil- vagy fenilcsoport .
Az (I) általános képletű vegyületek karboxilcsoportján képzett megfelelő gyógyászatilag elfogadható sók a fémsók, például az alumíniumsók, az alkálifémsók, így a nátrium- és káliumsók, az alkáliföldfémsók, így a kalcium- és magnéziumsók és az ammóniumsók, vagy a helyettesített ammóniumsók, például a rövidszénláncú alkil-aminokkal, így trietil-aminnal, hidroxi(rövidszénláncú alkil)-aminokkal, így 2-hidroxi-etil-aminnal, bisz(2-hidroxi-etil)-aminnal vagy trisz(2-hidroxi-etil)-aminnal, ciklohexil-aminokkal, így diciklohexil-aminnal vagy prokainnal, dibenzil-aminnal, Ν,Ν-dibenzil-etilén-diaminnal, 1-efenaminnal, N-metil-morfolinnal, N-etil-piperidinnel, N-benzil-fi-fenetil-aminnal, dehidroabietil-aminnal, N,N-bisz(dehidroabietil)-aminnal, etilén-diaminnal vagy N-metil-glükóz-aminnal képzett sók; vagy a bázisos aminosavakkal, így lizinnel, argininnel képzett sók, vagy piridin típusú bázisokkal, így piridinnel, kollidinnel vagy kinolinnal képzett sók; vagy más aminokkal képzett sók, amelyeket az ismert penicillineknél és cefalosporinoknál alkalmaznak sóképzésre. További sók lehetnek a lítiumsók és az ezüstsók.
Az (I), (la), (lb), (Ic) és (II) általános képletű vegyületek speciális csoportját képezik azok a vegyületek, amelyek19 nek képletében Y1 jelentése kénatom vagy szulfoxidcsoport.
Külön megemlítjük a következő vegyületeket és ezeknek gyógyászatilag elfogadható sóit és in vivő hidrolizálható észtereit:
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [l-(dimetil-amino) -piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(1-karboxi-l-metiletoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R] -3-(l-amino-piridinium-4-tio-metil)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-[2-(2-amino-4—tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(karboxi-metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R, 7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [ 1-(etil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-karboxilát;
[6R,7R]-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido ]-3-{1—[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-piridinium-4-tio-metil}-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(ciklopentil-oxi-imino)-acetamido]-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]- 20 -cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acetamido] -3- [ 1-(metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)—2—(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [ 1-(4-karboxi-bután-l-il) -amino-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(etoxi-imino)-acetamido] -
3- [ 1- (metil-amino) -piridinium-4-tio-metil] -cef-3-em-4-karboxilát;
[6R, 7R] -3-[l-[ (2S) -2-amino-2- (metoxi-karbonil) -etil-amino]-piridinium-4-tio-metil]-7- [2- (2-amino-4-tiazolil) -2 - (Z) - (metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [ 1- (ciklopropil-metil-amino) -piridinium-4-tio-metil] cef-3-em-4-karboxilát;
[ 6R, 7R] -3- (l-amino-piridinium-4-tio-metil) -7- [ 2-amino-4-tiazolil) -2-(Z) - (metoxi-imino) -acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát; [6R,7R]-7-[2-amino-4-tiazolil) -2-(Z) - (metoxi-imino) -acetamido]-3- [ 1- (izopropilidén-amino) -piridinium-4-tio-metil] -cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3-(l-(propil-amino) -piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R, 7R] -7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3-[1-(ciklopentil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(prop-2-en-l-il)-amino-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[l-butil-amino-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [ 1- (hexil-amino) -piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)- (metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(1-izopropil)-amino-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[ 1-[ (2-hidroxi-etil) -amino]-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-{2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-[(R,S)-karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)-metil-oxi-imino]-acetamido}-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-{2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-[(S)-karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)-metil-oxi-imino]-acetamido}-3-[l-(metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-{2-(2-amino-4-tiazolil) -2-(Z)-[(R)-karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)-metil-oxi-imino]-acetamido}-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-3-[l-amino-piridinium-4-tio-metil]-7-{2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-[(R,S)-karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)-meti1-oxi-imino]-acetamido}-cef-3-em-4-karboxilát;
- 22 [6R,7R]-3-[l-amino-piridinium-4-tio-metil]-7-{2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Ζ)-[(S)-karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)-metil-oxi-imino]-acetamido}-cef-3-em-4-karboxilát;
[ 6R, 7R] -3- [ l-amino-piridinium-4-tio-metil ] -7-{2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-[(R)-karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)-metil-oxi-imino]-acetamido}-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-3-(l-amino-2,3-ciklopenteno-piridinium-4-tio-metil)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(2-piridil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(3,5-dimetil-izoxazol-4-il)-metil-amino-piridinium-4-tio-meti1]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z) -(metoxi-imino)acetamido]-3-{1-[N-(3,4-dihidroxi-benzoil)-N-metil-amino]-piridinium-4-tio-metil}-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acetamido] -3-{l- [N-(3,4-dihidroxi-benzoil)-N-metil-amino]-piridinium-4-tio-meti1}-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(1-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-{l-[N-(3,4-dihidroxi-benzoi1)-N-metil-amino]-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(1-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(N-benzoil-N-metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
• ·
- 23 [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[l-(N-benzoil-N-metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-{(1-[N-(3,4-dihidroxi-cinnamoil) -N-metil-amino]-piridinium-4-tio-metil}-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-3-[1-(N-Acetil-N-metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-{l-[N-metil-N-(4-nitro-benzoil)-amino]-piridinium-4-tio-metil}-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)- (metoxi-imino)-acetamido]-3-{l-[N-(4-metoxi-benzoil)-N-metil-amino]-piridinium-4-tio-metil}-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-{1-[N-(2-furoil)-N-metil-amino]-piridinium-4-tio-metil}-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-ureido-piridinium-4-tio-metil)-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(1,3-dimetil-ureido)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(1-metil-ureido)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil) —2 —(Ζ) — (metoxi-imino)-acetamido] -3- [ 1- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [1- (2-oxo-piperidin-l-il) -piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [ 1-[N-(4-karboxi-benzoil)-N-metil-amino]-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-3-{1-[N-(4-amino-benzoil)-N-metil-amino]-piridinium-4-tio-metil}-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il]-2-(Z)-(metoxiimino) -acetamido]-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-[3,4-(metilén-dioxi)-benzil-oxi-imino]-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-3-[l-amino-5-metoxi-2-(metoxi-metil)-piridinium-4-tio-metil]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-3-(l-amino-3-metoxi-2-metil-piridinium-4-tio-metil]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [ 1-[(2-metoxi-etil)-amino]-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
• ·
-25[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(1,2,4-triazol-4-il)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R, 7R] -7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[l-[6-klór-piridin-2-il)-amino]-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R] -7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acet-amido]-3-[l-(pirazin-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R] -7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-metoxi-imino)-acetamido] -3-{ 1-[ (2-metil-4-tiazolil) -metil-amino]-piridinium-4-tio-metil}-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R, 7R]-7-[2- (2-amino-4-tiazolil) -2-(Z) -metoxi-imino) -acetamido]-3-{l-[(2-imidazolin-2-il)-amino]-piridinium-4-tio-metil}-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R, 7R] -7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z) -metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(ftalazin-l-il)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z) -metoxi-imino)-acet-amido]-3-{1-[(ciano-metil)-amino]-piridinium-4-tio-metil}-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil) -2-(Z) -metoxi-imino) -acet-amido]-3-[1-(prop-2-in-l-il-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)—2—(Z)-metoxi-imino)-acet-amido]-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát; és « ·
- 26 [6R,7R]-3-(l-amino-2,6-dimetil-piridinium-4-tio-metil)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát.
A találmány szerinti antibiotikus hatású vegyületeket bármilyen, a humán- és állatgyógyászatban alkalmazott készítménnyé formálhatjuk ismert módon. Találmányunk ennek megfelelően magában foglalja a gyógyászati készítmények előállítását is. A készítmények például az (I) általános képletű gyógyászatilag elfogadható vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját vagy gyógyászatilag elfogadható in vivő hidrolizálható észterét tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal. A készítményeket bármilyen megfelelő adagolási formává, így orálisan, parenterálisan vagy topikusan alkalmazható adagolási formává alakíthatjuk. Általában parenterális adagolási utat választunk. A készítmények lehetnek például tabletták,kapszulák, porok, granulátumok, oldatok, krémek, folyékony készítmények, így orálisan vagy steril parenterálisan alkalmazható oldatok vagy szuszpenziók. Az orálisan adagolásra kerülő tabletták és kapszulák lehetnek adagolási egységek és tartalmazhatnak szokásos hígítóanyagokat, így kötőanyagokat, például szirupot, akácmézgát, zselatint, szorbitot, tragantmézgát vagy polivinil-pirrolidont; töltőanyagokat, például laktózt, cukrot, kukoricakeményítót, kalcium-foszfátot, szorbitot vagy glicint; sikosítóanyagokat, például magnézium-sztearátot, talkumot, polietilén-glikolt vagy szilicium-dioxidot; szétesést elősegítő anyagokat, például burgonyakeményítőt; vagy elfogadható nedvesítőszereket, így nát-
- 27 rium-lauril-szulfátot. A tablettákat a gyógyszeripari gyakorlatban szokásos módon be is vonhatjuk. Az orálisan alkalmazásra kerülő folyékony készítmények lehetnek például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixírek, vagy lehetnek száraz termékek, amelyeket vízzel vagy más megfelelő hordozóanyaggal keverünk felhasználás előtt. A folyékony készítmények a szokásos adalékanyagokat, így szuszpendálószereket, például szorbitot, metil-cellulózt, glükóz-szirupot, zselatint, hidroxi-etil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, alumínium-sztearát-gélt vagy hidrogénezett ehető zsírokat; emulgeálószereket, például lecitint, szorbitán-monooleátot vagy akácmézgát; nemvizes hordozóanyagokat (ezek lehetnek ehető olajok is), például földimogyoróolajat, olajos észtereket, glicerint, propilén-glikolt vagy etil-alkoholt; konzerválószereket, például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátot, vagy szorbinsavat és kívánt esetben szokásos ízesítő- és színezőanyagokat tartalmazhatnak. A kúpok a szokásos kúpalapanyagot, például kakaóvajat vagy más glicerideket tartalmaznak.
A parenterálisan adagolásra kerülő folyékony adagolási egységeket úgy állítjuk elő, hogy a vegyületet és a steril hordozóanyagot, előnyösen vizet alkalmazunk. A vegyületet a hordozóanyagtól és az alkalmazott koncentrációtól függően vagy szuszpendáljuk vagy feloldjuk a hordozóanyagban. Oldatok készítése esetén a vegyületet injekciós célra szolgáló vízben oldhatjuk és megfelelő ampullákba való töltés és lezárás előtt sterilen szűrjük. A hordozóanyagban előnyösen például helyi érzéstelenítő szereket, konzerválószereket és pufferanyagokat
- 28 oldhatunk fel. A stabilitás növelése céljából a készítményt az ampullákba való töltés után fagyasztva száríthatjuk és a vizet vákuumban távolíthatjuk el. A száraz liofilizált port ezután az ampullában lezárjuk és az ampulla mellé injekciós célra szolgáló vizet adunk, amellyel a készítmény folyékonnyá alakítható felhasználás előtt. A parenterális szuszpenziókat lényegében az előzőekben leírtak szerint állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy a vegyületet a hordozóanyagban oldás helyett szuszpendáljuk és a sterilezést nem követi szűrés. A vegyületeket sterilizálhatjuk etilén-oxiddal is a steril hordozóanyagban való szuszpendálás előtt. Előnyösen felületaktív anyagot vagy nedvesítőszert is adunk a készítményhez a vegyület egyenletes eloszlásának a biztosítása céljából.
A készítmények 0,1 - 99,5 tömeg%, előnyösen 10 - 60 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak az adagolás módjától függően. Ha a készítmény adagolási egység, minden adagolási egység előnyösen 50 - 500 mg hatóanyagot tartalmaz. Az adagolási mennyiség felnőtt emberek esetén előnyösen 100 mg és 12 g közötti naponta, átlagos (70 kg testtömegű) beteg esetén, például 1500 mg naponta az adagolás gyakoriságától és módjától függően. Ez az adagolási mennyiség napi 1,5 - 170 mg/kg mennyiségnek felel meg. Az adagolási mennyiség célszerűen 1 - 6 g naponta.
A napi adagolási mennyiséget célszerűen 24 óra alatt több részletben adagoljuk. így például adagolhatunk 250 mg mennyiségű hatóanyagot naponta 4 alkalommal, az adagolás gyakorisága felnőtt beteg esetén függ annak korától, testtömegétől, a beteg reakcióitól és az adagolási mennyiséget és1 az adagolás gyakoriságát az orvos határozza meg.
Az említett adagolási tartományokban nem figyelhető meg toxikus hatás a találmány szerinti gyógyászatilag elfogadható (I) általános képletű vegyületéknél, sóiknál vagy in vivő hidrolizálható észtereiknél.
A találmány szerinti antibiotikus hatású vegyületeket a készítményekben alkalmazhatjuk önmagukban vagy más antibiotikumokkal és/vagy béta-laktamáz gátló anyagokkal együtt.
A gyógyászati készítmény előnyösen a (III) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét tartalmazza. A képletben A jelentése hidroxilcsoport, helyettesített hidroxilcsoport, tiolcsoport, SO2R14 általános képletű csoport - a képletben R14 jelentése (Cj-g)alkilcsoport, helyettesített tiolcsoport, aminocsoport, mono- vagy di-(hidrokarbil)-helyettesített aminocsoport, mono- vagy diacil-aminocsoport, adott esetben helyettesített triazolilcsoport, adott esetben helyettesített tetrazolilcsoport. A vegyületeket a 0 053 893 számú európai közrebocsátási irat ismerteti.
Egy további előnyös készítmény az (I) általános képletű antibiotikus hatású, gyógyászatilag elfogadható (I) általános képletű vegyületet, ennek sóját vagy in vivő hidrolizálható észterét és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot vagy hígítóanyagot tartalmaz a (IV) általános képletű B-laktamáz inhibitorral vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sójával vagy in vivő hidrolizálható észterével. A (IV) általános képletben B jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy (m) általános képletű csoport - a képletben R15 és R16 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, (Ci_g)alkoxi-karbonil-csoport, karboxilcsoport vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sója.
További megfelelő β-laktamáz inhibitorok a 6-alkilidénpeném-származékok (0 041 768 és 0 154 132 számú európai közrebocsátási irat).
További megfelelő β-laktamáz inhibitorok a 6B-brómpenicillánsav-származékok és ezeknek sói és in vivő hidrolizálható észterei és a 6B-jód-penicillámsav-származékok, ezeknek sói és in vivő hidrolizálható észterei.
A β-laktamáz inhibitorokat tartalmazó készítményeket ismert módon állítjuk elő.
A találmány szerinti vegyületekkel az emberek és állatok bakteriális fertőzései kezelhetők, ennek során a találmány szerinti (la) általános képletű antibiotikus hatású vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik vagy in vivő hidrolizálható észtereik hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmányunk magában foglalja az (la) általános képletű vegyületeket, gyógyászatilag elfogadható sóikat vagy in vivő hidrolizálható észtereiket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását is. Az ilyen készítmények bakteriális fertőzések kezelésére alkalmasak.
A találmány szerinti (la) általános képletű gyógyászatilag elfogadható antibiotikus hatású vegyületek, sóik és in vivő hidrolizálható észtereik hatásosak a gram-pozitív és gram-negatív baktériumok széles skálájával szemben és alkalmazhatjuk ezeket a bakteriális fertőzések széles körével szemben, így például immun megbetegedések esetén. A találmány szerinti (la) általános képletü gyógyászatilag elfogadható vegyületek, sóik és in vivő hidrolizálható észtereik kiválóan alkalmazhatók a légzőrendszer és a vizeletelvezető rendszer megbetegedéseinek kezelésére embereknél és alkalmazhatók a tőgyulladás kezelésére szarvasmarháknál.
A találmány szerinti antibakteriális hatású vegyületek különös előnye, hogy stabilak a β-laktamáz enzimekkel szemben, és így hatásosak a β-laktamázt termelő organizmusokkal szemben.
A találmányunk értelmében az (I) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az (V) általános képletü vegyületet - a képletben R1, R2, R3, Y1 és Y3 jelentése a megadott és R17 jelentése lehasadó csoport és a reakcióképes csoportok lehetnek védettek - a (VI) általános képletü tio-piridonnal - a képletben R4 és R5 jelentése a megadott és az (n) általános képletü molekularész, amelyet a későbbiekben Q2 gyűrűnek nevezünk, olyan, hogy Y2 csoporttá alakítható in situ a reakció alatt, azzal a kikötéssel, hogy ha R17 jelentése -CO2R3 általános képletü acil-oxi-csoport, akkor a vegyület szabad savként vagy sójaként van jelen kezelünk, majd kívánt esetben a következő átalakítások közül egyet vagy többet lefolytatunk:
i) az R2, R3, R4 és R5 szubsztituensek mindegyikét vagy ezek közül egyet másik R2, R3, R4 vagy r5 szubsztituenssé alakítunk;
ii) a jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk; vagy iii) a kapott terméket sójává alakítjuk.
Az előzőekben ismertetett eljárás végén és az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló, a későbbiekben ismertetett eljárások eredményeképpen kapott vegyületekből kívánt esetben el kell távolítani a védőcsoportokat. A védőcsoportok eltávolítását ismert módon végezzük ügy, hogy lényeges mértékben mellékreakció ne lépjen fel.
R17 jelentésében megfelelő lehasadó csoport a halogénatom, így a klór-, bróm- vagy jódatom, vagy az acil-oxi-csoport, így például az acetoxicsoport. Előnyös R17 szubsztituens a klóratom és a jódatom.
A reakciót célszerűen oldószerben folytatjuk le. Alkalmazható például víz, vagy szerves, a kiindulási vegyületekkel szemben inért oldószer, így dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dioxán, aceton, diklór-metán, 1,2-diklór-etán, acetonitril, dimetil-szulfoxid vagy tetrahidrofurán, vagy ezek elegye. A reakcióhőmérséklet és a reakcióidő több tényezőtől függ, így például a kiindulási vegyületektől, az alkalmazott oldószerektől, de általában a reakciót 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, néhány perctől több napig terjedő idő alatt folytatjuk le.
Az R17 helyén acil-oxi-csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket a Bucourt R. és mtsai., Tetrahedron, 34. 2233 (1978) irodalmi helyen leírtak szerint állíthatjuk elő.
Az R17 helyén halogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket könnyen hozzáférhető kiindulási vegyületekből állítjuk elő ismert módon, például úgy, hogy a (IX) és (XI) általános képletű vegyületeket, amelyeket a későbbiekben ismertetünk, kapcsoljuk (a képletekben R17 jelentése halogénatom) .
Előnyös (V) általános képletű vegyületek azok a sók és észterek, amelyeknek képletében R3 jelentése az előzőekben megadott és különösen difenil-metil, p-metoxi-benzil- vagy trimetil-szilil-csoport.
A (VI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő tio-piranonnak a (VII) általános képletű hidrazin-származékkal - a képletben R4 és R5 jelentése a megadott való kezelésével Ibrahim El-Sayad El-Kholy és mtsai., J. Hét. Chem., 11, 487 (1974) irodalmi helyen leírtak szerint.
A (VI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő piridonnak például Lawesson-reagenssel vagy foszfor-pentaszulfiddal való kezelésével is ismert módon. Megfelelő piridonokat állíthatunk elő Freeman és mtsai., J. Amer. Chem. Soc. 69, 858 (1947) irodalmi helyen leírtak szerint.
A (VI) általános képletű vegyületek alcsoportjait képezik a (Vla) és (VIb) általános képletű vegyületek, a képletekben R4 és R5 jelentése a megadott és a 4- vagy 2-tio-piridon-gyűrű adott esetben a szubsztitúció számára hozzáférhető gyűrűbeli szénatomon legfeljebb négyszeresen helyettesítve lehet, a helyettesítők közül kettő úgy kapcsolódhat, hogy heterociklusos vagy karbociklusos gyűrűt alkot.
Az előzőekben ismertetett eljárásban előnyösen olyan (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk, melynek képletében Y1 jelentése kénatom, -S0- vagy -SO2- képletű csoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthat juk, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet vagy sóját - a képletben X, Y1, Y2 jelentése és n értéke a megadott és Rx jelentése hidrogénatom vagy könnyen eltávolítható karboxil-védőcsoport és a 7B-aminocsoport adott esetben olyan csoporttal van helyettesítve, amely az acilezést elősegíti és a reakcióképes csoportok védettek lehetnek a (IX) általános képletű sav N-acilezett származékával - a képletben R2 jelentése a megadott és γ5 jelentése (o) általános képletű csoport, vagy ilyen csoporttá alakítható csoport és
R1 jelentése a megadott és a reakcióképes csoportok védettek lehetnek reagáltatjuk és kívánt esetben a következő lépések közül egyet vagy többet lefolytatunk:
i) a jelenlévő védőcsoportot, így az R1 amino-védőcsoportot eltávolítjuk, ii) az Rx csoportot R3 csoporttá alakítjuk, iii) a kapott terméket sójává alakítjuk, iv) az Y5 szubsztituenssé alakítható csoportot Y5 szubsztituenssé alakítjuk, vagy
v) az R4 és R5 csoportokat, vagy ezek egyikét másik R4 és R5 csoporttá alakítjuk.
Az acilezést elősegítő csoport, amely a (VIII) általános képletű kiindulási vegyület aminocsoportján van adott esetben jelen, lehet szililcsoport, sztannilcsoport vagy foszfortartalmű csoport, például trialkil-szilil-csoport, így trimetil-szi lil-csoport, trialkil-6n-csoport, így tri-n-butil-ón-csoport, PR18R19 általános képletü foszfor-tartalmú csoport, ahol R18 jelentése alkil-, halogén-alkil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, halogén-alkoxi-, aril-oxi-, aralkil-oxi- vagy dialkil-amino-csoport, R19 jelentése azonos R18 jelentésével vagy jelentése halogénatom, vagy R18 és R19 együtt gyűrűt alkot és a foszfortartalmú csoport előnyösen -P(002115)2, -P(02115)2, (p) vagy (q) képletü csoport.
Az acilezés előtt a (VIII) általános képletü vegyület aminocsoportjába adott esetben in situ bevitelre kerülő csoport trimetil-szilil-csoport.
A fenti reakcióban előnyösen a (IX) általános képletü sav N-acilező származékát alkalmazzuk.
Megfelelő N-acilező-származékok a sav-halogenidek, előnyösen a sav-kloridok és -bromidok.
A sav-halogeniddel végzett acilezést lefolytathatjuk savmegkötőszer, például tercier amin (így piridin vgy dimetil-anilin), molekulasziták vagy szervetlen bázisok (így kalcium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát) vagy acetamid szililezett származékai (így trimetil-szilil-acetamid vagy Ν,ο-bisz (trimetil-szilil-acetamid) vagy oxirán jelenlétében, amelyek az acilezési reakcióban felszabaduló hidrogén-halogenideket megkötik. Az oxiránok előnyösen (Cj-g)-1,2-alkilén-oxidok, így etilén-oxid vagy propilén-oxid. A sav-halogenideket alkalmazó acilezési reakciót 50 °C és +50 °C, előnyösen -20 °C és +20 °c közötti hőmérsékleten folytatjuk le vizes vagy nemvizes közegben, így vízben, acetonban, tetrahidrofuránban, etil36
-acetátban, dimetil-acetamidban, dimetil-formamidban, acetonitrilben, diklór-metánban, 1,2-diklór-etánban vagy ezek elegyében. A reakciót lefolytathatjuk vízzel elegyedő oldószer, különösen alifás észter vagy keton, így metil-izobutil-keton vagy butil-acetát instabil emulziójában is. Előnyös oldószerek a tetrahidrofurán és vízmentes klórozott szénhidrogének, különösen a diklór-metán.
A sav-halogenideket előállíthatjuk a (IX) általános képletű savnak vagy sójának vagy megfelelő származékának halogénezőszerrel (például klórozószerrel vagy brómozószerrel), így foszfor-pentakloriddal, foszfor-oxi-kloriddal, tionil-kloriddal, oxalil-kloriddal vagy foszgénnel való reagáltatásával.
A (IX) általános képletű savaknak az eljárásban alkalmazható megfelelő származékai a labilis észterek is, így a szilil-észterek. Megfelelő szilil-észterek például a tri(Ci_g alkil)-szilil-észterek, különösen a trimetil-szilil-észter.
A (IX) általános képletű savak további megfelelő N-acilező származékai a szimmetrikus és vegyes anhidridek. Megfelelő vegyes anhidridek az alkoxi-hangyasav-anhidridek, vagy például karbonsav-monoészterekkel, trimetil-ecetsawal, tio-ecetsawal, difenil-ecetsawal, benzoesawal, foszforsavakkal (így foszforsawal, foszforossawal és foszfinsawal) vagy aromás vagy alifás szulfonsavakkal (így p-toluolszulfonsawal vagy metánszulfonsawal) képzett anhidridek. A (IX) általános képletű sav előnyös N-acilező származéka a metánszulfonsawal képzett vegyes anhidrid.
Ha szimmetrikus anhidrideket alkalmazunk, a reakciót 2,6-
• · »·
-lutidinnek, mint katalizátornak a jelenlétében folytatjuk le.
Ha vegyes anhidridet alkalmazunk, az N-acilező származékot előnyösen szerves bázis, így trietil-amin és/vagy N,N-diizopropil-etil-amin jelenlétében állítjuk elő megfelelő oldószerben, így dimetil-formamidban vagy diklór-metánban -50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten. Az N-acilező származékot előállíthatjuk a (IX) általános képletű sav alkálifém-sójából, így nátriumsójából is megfelelő oldószerben, így dimetil-formamidban -50 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A (IX) általános képletű sav így kapott N-acilező származékát ezután a (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Az acilezési reakciót lefolytathatjuk ismert módon -50 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten megfelelő oldószerben, így vízben, acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy diklór-metánban. A reakciót lefolytathatjuk megfelelő bázis, így trietil-amin, nátrium-hidrogén-karbonát, piridin vagy N,N-diizopropil-etil-amin jelenlétében.
A (IX) általános képletű savak további N-acilező-származékai a savazidok, vagy az aktív észterek, így cianometanollal, p-nitro-fenollal, 2,4-dinitro-fenollal, tio-fenollal, halogén-fenolokkal, így pentaklór-fenollal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-benzotriazollal vagy 8-hidroxi-kinolinnal képzett észterek vagy amidok, így N-acil-szacharinok, N-acil-tiazolidin-2-tionok, N-acil-ftálimidek vagy a (IX) általános képletű savnak oximmal lefolytatott reakciójának eredményeképpen kapott alkilidén-imino-észterek.
A (IX) általános képletű savak további N-acilező szár-
• · *· mazékai a (X) általános képletü tio-észterek, a képletben R1, r2 és Y3 jelentése a megadott és az (r) általános képletü molekularész 5 vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt jelent, amely a nitrogénatom mellett egy vagy két további heterotaomot jelent, amely a nitrogénatom mellett egy vagy két további heteroatomot, így oxigénatomot, nitrogénatomot vagy kénatomot tartalmazhat és amely lehet helyettesített vagy benzolgyűrűvel kondenzált és a benzolgyűrű maga szintén helyettesítve lehet.
A (IX) általános képletü savakból származó előnyös tioészer acilezőszerek a (Xa) vagy (Xb) általános képletü vegyületek, a képletekben R1, R2 és Y3 jelentése a megadott.
A (Xa) és (Xb) általános képletü vegyületeket előállíthatjuk a (IX) általános képletü savnak 2,2’-dipiridil-diszulfiddal vagy 2,2'-dibenzotiazolil-diszulfiddal trifenil-foszfin jelenlétében való reagáltatásával a 0 037 380 számú európai közrebocsátási iratban leírtak szerint. A (Xa) és (Xb) általános képletekben R1 jelentése előnyösen hidrogénatom.
A (X) általános képletü savak további megfelelő N-acilező-származékai a reakcióképes intermedierek, amelyek in situ képződnek kondenzálószerrel, így karbodiimidekkel, például N,N·-dietil-, di-n-propil- vagy diizopropil-karbodiimidel, Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimiddel vagy N-etil-N'-[3-(dimetil-amino)-propilj-karbodiimiddel, megfelelő karbonil származékkal, például N,N*-karbonil-diimidazollal, N,N'-karbonil-ditriazollal, izoxazolinium-sóval, például N-etil-5-fenil-izoxazolinium-3-szulfonáttal vagy N-terc-butil-5-metil-izoxazolinium-perkloráttal, vagy N-alkoxi-karbonil-2-alkoxi-l,2-dihidro39 kinolin-származékkal, így N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolinnal végbemenő reakcióban. További kondenzálószerek a Lewis-savak, például B^.CgHg) vagy a foszforsav kondenzálószerek, így a dietil-foszforil-cianid. A kondenzációs reakciót előnyösen szerves közegben, így például diklór-metánban, dimetil-formamidban, acetonitrilben, alkoholokban, benzolban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban folytatjuk le.
A (IX) általános képletű sav N-acilező-származékát előállíthatjuk úgy is, hogy a (IX) általános képletű savat karbonil-halogenidnek, előnyösen oxalil-kloridnak vagy foszforil-halogenidnek, így foszfor-oxi-kloridnak halogénezett szénhidrogén oldószerhez, előnyösen diklór-metánhoz való adagolásával kapott oldattal vagy szuszpenzióval kezeljük, amely oldat vagy szuszpenzió rövidszénláncú acil-terc-amidot, előnyösen N,N-dimetil-formamidot tartalmaz. A (IX) általános képletű sav így kapott N-acilező származékát ezután a (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Az acilezési reakciót általában -40 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le kívánt esetben savmegkötőszer, így piridin, trimetil-szilil-acetamid vagy N,Obisz(trimetil-szilil-acetamid) jelenlétében. Adott esetben katalizátort, így 4-dimetil-amino-piridint is alkalmazhatunk. A reakcióban oldószerként előnyösen diklór-metánt is használhatunk .
A (IX) általános képletű intermedierben az R1 amino-védőcsoport előnyösen tritilcsoport, az R1 csoportot célszerűen eltávolítjuk az (I) általános képletű vegyületből például hangyasavval vagy trifluor-ecetsawal való kezeléssel.
A (IX) általános képletű vegyületeket a 2 025 398 számú nagy-britanniai közrebocsátási irat és Takasugi és mtsai., J. Antibiotics 36. 846 (1983) irodalmi helyen leírtak, valamint a 0 210 815 számú európai közrebocsátási irat szerint állíthatjuk elő.
A (VIII) általános képletű vegyületek újak és hasznos intermedierek az (I) általános képletű vegyületek előállításánál.
A találmányunk magában foglalja a (VIII) általános képletű vegyületeket i s.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításánál intermedierként szereplő (VIII) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (XI) általános képletű vegyületnek vagy savaddíciós sójának - a képletben R3, R17 és Y1 jelentése a megadott és a 7fi-aminocsoport adott esetben amino-védőcsoporttal védett - az előzőek szerint definiált (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben a szubsztituensek jelentése a megadott, azzal a kikötéssel, hogy ha R17 jelentése acil-oxi-csoport, akkor a CO2R3 képletű csoport szabad formában vagy só formájában van jelen - való reagáltatásával, majd kívánt esetben a következő lépések közül egynek vagy többnek a lefolytatásával:
i) az R4 és R5 csoportokat vagy ezek közül egyet másik R4 vagy R5 csoporttá alakítunk;
ii) a védőcsoportokat eltávolítjuk; vagy iii) az R3 csoportot Rx csoporttá alakítjuk.
Az előzőekben definiált (V) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az előzőek szerint definiált (XI) általános képletű vegyületnek vagy reakcióképes származékának - a képlet41 ben a 7B-aminocsoport acilezést lehetővé tevő csoporttal helyettesített és a reakcióképes csoportok védettek lehetnek a (IX) általános képletű sav N-acilező származékával való reagáltatásával és kívánt esetben a következő lépések közül egynek vagy többnek a lefolytatásával:
i) a védőcsoportokat eltávolítjuk, ii) az R17 csoportot másik R17 csoporttá alakítjuk, iii) az Y5-té alakítható csoportokat Y5 szubsztituenssé alakítjuk.
A (XI) általános képletű vegyületek ismertek és könnyen hozzáférhetők.
Az (Y1) szubsztituens helyén kénatomot, -S0- vagy -SO2csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket ismert módon alakíthatjuk egymásba.
Az előzőekben említett (VI) általános képletű tio-piridon-származékok, különösen a (VIc) általános képletű tio-piridion-származékok - a képletben R4 és R5 jelentése a megadott és x értéke 0 vagy 3 és 5 közötti szám hasznos intermedierek az (I) és (VIII) általános képletű vegyületek előállításánál.
A találmányunk ennek megfelelően magában foglalja a (VI) általános képletű vegyületeket is, kivéve a következő vegyületeket:
1-(adott esetben helyettesített)amino-2,6-dimetil-4-tio-piridon-származékok,
1-(adott esetben helyettesített)-amino-3,5-difenil-4-tio-piridon-származékok; és
1-(adott esetben helyettesített)-amino-3-hidroxi- vagy metoxi)-2-metil-4-tiopiridon-származékok.
A (VI) általános képletű vegyületek előnyös alcsoportját képezik a (VIc) általános képletű vegyületek.
Megfelelő (VI) általános képletű vegyületek a következők:
1-(metil-amino)-4-tiopiridon;
1-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-metil-amino]-4-tio-piridon;
1-(dimetil-amino)-4-tio-piridon;
1-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-4-tio-piridon;
1-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-(terc-butil-oxi-karbonil-metil)-amino]-4-tio-piridon;
1-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-etil-amino]-4-tio-piridon; l-[4-(2-Hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-4-tio-piridon;
l-[(3S)-3-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-2-oxo-azetidin-l-il]-4-tio-piridon;
1-[N- (terc-butil-oxi-karbonil)-N-(ciklopropil-metil)-amino]-4-tio-piridon;
1- [N- (terc-butil-oxi-karbonil)-N-(prop-2-en-l-il)-amino]-4-tio-piridon;
l-amino-4-tio-piridon;
1-(propil-amino)-4-tio-piridon;
1-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-(ciklopentil)-amino]-4-tio-piridon;
1-[N-butil-N-(terc-butil-oxi-karbonil)-amino]-4-tio-piridon;
1-[N- (terc-butil-oxi-karbonil)-N-hexil-amino]-4-tio-piridon;
1-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-(1-izopropil)-amino]-4-tio-piridon;
1-[N- (terc-butil-oxi-karbonil) -Ίί- (2-hidroxi-etil) -amino] -4-tio-piridon;
1-(2-piridil-amino)-4-tio-piridon;
l-(3,5-dimetil-izoxazol-4-il)-metil-amino-4-tio-piridon;
1-(N-acetil-N-metil-amino)-4-tio-piridon;
1-[N-metil-N-(4-nitro-benzoil)-amino]-4-tio-piridon;
1-[N-(4-metoxi-benzoil)-N-metil-amino]-4-tio-piridon;
1-[N-(2-furoil)-N-metil-amino]-4-tio-piridon;
l-{N-[3,4-bisz(4-metoxi-benzil-oxi)-benzoil]-N-metil-amino}-4-tio-piridon;
l-(N-benzoil-N-metil-amino)-4-tio-piridon;
1-{N-[3,4-bisz(4-metoxi-benzil-oxi)-cinnamoil]-N-metil-amino}-4-tio-piridon;
l-ureido-4-tio-piridon;
1-(1,3-dimetil-ureido)-4-tio-piridon;
1-(1-metil-ureido)-4-tio-piridon;
1-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-4-tio-piridon;
l-(2-oxo-piperidin-l-il)-4-tio-piridon;
1-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-2,3-ciklopenteno-4-tio-piridon;
1- [N- (4-difenil-metoxi-karbonil-benzoil) -N-metil-amino] -4-tio-piridon;
l-{N-[4- (terc-butoxi-karbonil-amino) -benzoil]-N-metil-amino}-4-tio-piridon;
1-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-5-metoxi-2-(metoxi-metil)-4-tio-piridőn;
• ·
- 44 1-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-Ν-(2-metoxi-etil)-amino]-4-tio-piridon;
1-(1,2,4-Triazol-4-il)-4-tio-piridon;
l-[(6-klór-piridin-2-il)-amino]-4-tio-piridon;
1-(pirazin-amino)-4-tio-piridon;
1-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-(2-metil-4-tiazolil)-metil-amino]-4-tio-piridon;
1-[(2-imidazolin-2-il)-amino]-4-tio-piridon;
1-(ftalazin-l-il-amino)-4-tio-piridon;
1-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-(ciano-metil)-amino]-4-tio-piridon;
1—[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-(prop-2-in-l-il)-amino]-4-piridon;
és a megfelelő analógok, amelyek nem tartalmaznak amino-védőcsoportot, például terc-butoxi-karbonil-csoportot, hidroxilvédőcsoportot, így például 4-metoxi-benzil-oxi-csoportot, vagy karboxil-védőcsoportot, így például 4-difenil-metoxi-csoportot.
Az (la), (Ib) és (Ic) általános képletű vegyületeket az előzőekben az (I) általános képletű vegyületek előállításánál leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az (la), (Ib) és (Ic) általános képletű vegyületek előállítása során kívánt esetben a kapott terméket gyógyászatilag elfogadható sójává vagy gyógyászatilag elfogadható in vivő hidrolizálható észterévé alakítjuk.
Az (Ib) általános képletű betainoknak az (Ic) általános képletű sókká, illetve viszont való alakítását könnyen lefolytathatjuk ismert módszerek szerint. így például az (Ic) általános képletű sókat az (lb) általános képletű betainoknak híg ásványi savval, így sósavval vagy kénsawal való kezelésével állíthatjuk elő.
Az (Ic) általános képletű kvaterner sókat előállíthatjuk ismert sókicserélési reakcióval is, például ioncserélő gyanta alkalmazásával.
A találmány szerinti antibiotikus hatású vegyületek hatásosak a gram-negatív és gram-pozitív organizmusok széles spektrumával szemben, így például a következőkkel szemben: E. coli, így például ESS, JT4, JT425 és NCTC 10418; Pseudomonas Spp., így például Ps. aeruginosa, így például 10622 és Dalgleish; Serratia marcescens US32; Klebsiella aerogenes A; Enterobacter cloacae NI; P. mirabilis, így például C977 és 889; P. morganii; P. rettgeri; B. subtilis; Staph. aureus, így például Oxford és Russell; N. catarrhalis 1502.
Találmányunkat a következő példákkal mutatjuk be.
1. előállítási példa
1-(Metil-amino)-4-tiopiridon előállítása
a) terc-Butil-l-metil-hidrazin-karboxilát előállítása
N-metil-hidrazint (1,6 ml, 0,03 mól) diklór-metánban (20 ml) di-terc-butil-dikarbonáttal (6,6 g, 0,03 mól) kezelünk diklór-metánban (25 ml) cseppenként és a reakcióelegyet 90 percig keverjük. A kapott reakcióelegyet a ragadós visszamaradó anyagról dekantáljuk és bepároljuk minimális térfogatra, kétszer diklór-metánból és egyszer diklór-metán/toluol elegyéből és így a cím szerinti vegyületet kapjuk (4 g, 97 %) ; 6h (CDC13) 1,47 (9H, s) és 3,03 (3H, s).
·· · · * · • · « · · · ·* *·« *« ν·
b) 1-[Ν-(terc-Butil-oxi-karbonil)-Ν-(metil-amino)]-4-tio-piridon előállítása terc-Butil-l-metil-hidrazin-karboxilátot (0,5 g, 3,4 mmól) és 4-tiopiront (0,34 g, 3 mmól) etanolban (20 ml) 24 órán át visszafolyatás közben forralunk. A kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk és a terméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva és így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,55 g, 76 %) .
δΗ (CDC13) 1,47 (9H, s), 3,37 (3H, s), 7,19 és 7,32 (4H, ABq, J = 7 HZ);
max (EtOH) 356 nm (E 29050 dm3 mól-1 cm1). A Ci]Hi6N202S képlet alapján számított M: 240,0932, talált M+: 240,0945.
c) 1-(Metil-amino)-4-tíopiridon előállítása
1-[N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-N-(metil-amino)]-4-tiopiridont (lg, 4,16 mmól) diklór-metánban (40 ml) trifluorecetsawal (5 ml) kezelünk és 2,5 órán át keverünk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetátban. A terméket vízbe extraháljuk és pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 6,8 értéken tartjuk. A vizes fázist kis térfogatra pároljuk be és a terméket szilikagélen adszorbeáljuk bepárlással. Az így kapott terméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etanol és diklór-metán elegyét alkalmazva, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,4 g, 67 %).
Ί rnax (KBr) 1685, 1605, 1523 és 1108 cm1;
δΗ (CDC13) 2,95 (3Η, d, J = 6 Hz), 5,46 (1H, q, J = 6
Hz) és 7,34 (4H, s); M+ 140.
2. előállítási példa
1-(Dimetil-amino)-4-tiopiridon
4-Tiopiranont (0,112 g, 1,0 mmól) N,N-dimetil-formamidban (2 ml) N,N-dimetil-hidrazinnal (0,76 ml, 10 mmól) kezelünk és keverünk 3 órán át szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metánt és diklórmetán és etanol elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,069 g, 45 %).
<SH (CDC13) 7,55 (4H, s), 2,88 (6H, s);
M+ 154.
3. előállítási példa
1-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-4-tiopiridon előállítása terc-Butil-karbazátot (0,13 g, 1,0 mmól) és 4-tio-piranont (0,11 g, 1,0 mmól) etanolban 2 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet ezután hagyjuk lehűlni, acetonnal hígítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél 60-on kromatografáljuk, eluálószerként etanol és diklór-metán (1:19) arányú elegyét alkalmazva és így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,049 g), amely reagálatlan terc-butil-karbazátot tartalmaz.
max (KBr) 1745, 1611 és 1503 cm-1;
δΗ (CDC13) 1,51 (9H, s) és 7,33 (4H, s);
M+ 226.
4. előállítási példa
1—[N—(terc-Butil-oxi-karbonil)-N-(terc-butil-oxi-karbonil-metil)-amino]-4-tiopiridőn előállítása
a) l-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-4-piridon előállítása
4-Piranont (lg, 10,4 mmól) és terc-butil-karbazátot (1,32 g, 10 mmól) etanolban 48 órán át visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert a reakcióelegyből fokozatosan ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél 60-on kromatografáljuk, eluálószerként etanol és diklór-metán (1:19) elegyét alkalmazva és így a cím szerinti vegyületet kapjuk (1,16 g, 50 %).
^max <KBr) 1723, 1630 és 1550 cm-1;
<SH 1,54 (9H, S), 6,47 (2H, d) és 7,60 (2H, d);
M+ 210.
b) 1-[N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-N-(terc-butil-oxi-karbonil-metil)-amino]-4-piridon előállítása l-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-4-piridont (0,057 g, 0,25 mmól) N,N-dimetil-formamidban (5 ml) egymást követően kálium-karbonáttal (0,035 g, 0,25 mmól) és terc-butil-bróm-acetáttal (0,04 ml, 0,25 mmól) kezelünk. A kapott reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és szilikagél 60-on kromatografáljuk, eluálószerként etanol és diklór-metán (1:19) elegyét alkalmazva és így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,09 g), amely oldószer nyomokat tartalmaz, ^max (CH2C12) 1740, 1735 (váll), 1635 és 1590 cm-1;
5h (CDC13) 1,47 (9H, s), 1,51 (9H, s), 4,33 (2H, s),
6,37 (2H, d) és 7,70 (2H, d);
Μ+ 324.
c) 1-[Ν-(terc-Butil-oxi-karbonil) -N-(terc-butil-oxi-karbonil-metil)-amino]-4-tiopiridon előállítása
A 4 b) szerinti terméket (0,09 g, 0,25 mmól) toluolban (5 ml) Lawesson-reagenssel (0,057 g, 0,14 mmól) kezeljük. A reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten melegítjük 5 percig, hagyjuk lehűlni, majd szilikagél 60-on kromatografáljuk, eluálószerként etanol és diklór-metán elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,081 g, 95 %).
^max (CH2C12) 1740, 1615 és 1115 cm-1;
<SH (CDC13) 1,49 (9H, s), 1,72 (9H, s), 4,41 (2H, s) és
7,42 (4H, s);
M+ 340.
5. előállítási példa
1- [N- (terc-Butil-oxi-karbonil) -N-etil-amino] -4-tio-piridon előállítása
a) 1-[N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-N-etil-amino]-4-piridon előállítása
1-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-4-piridont (0,23 g, 1,1 mmól) N,N-dimetil-formamidban (5 ml) kálium-karbonáttal (0,14 g, 1,0 mmól), majd etil-jodiddal (0,08 ml, 1,0 mmól) kezelünk. A reakciőelegyet 1 órán át keverjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és szilikagél 60-on kromatografáljuk eluálószerként etanol és diklór-metán (1:19) elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,124 g, 49 %).
(CDC13) 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45 99H, s), 3,82 (2H, q, J = 7 Hz), 6,44 (2H, d, J = 8 Hz) és 7,41 (2H, d, J = 8
Hz);
M+ 238.
b) 1-[N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-N-etil-amino]-4-tiopiridon előállítása
Az a) lépés szerinti terméket a 4 c) előállítás szerint reagáltatjuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
^max (ch 2C12) 1725, 1620 és 1598 cm-1;
5h (CDC13) 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,48 (9H, s), 3,95 (2H, m), 7,0 - 7,7 (4H, m);
M+ 254.
6. előállítási példa l-[4-(2-Hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-4-tiopiridon előállítása l-Amino-4-(2-hidroxi-etil)-piperazint (0,145 g, 1,0 mmól) etanolban (5 ml) 4-tio-piranonnal (0,112 g, 1 mmól) kezelünk, és argon légkörben 6 órán át visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél 60-on (<230 mesh ASTM) kromatografáljuk, eluálószerként etanol és diklór-metán (1:4) elegyét alkalmazva, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,09 g, 38 %).
7. előállítási példa l-[ (38) -3-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino) -2-oxo-azetidin-1-il]-4-tiopiridon előállítása (3S) -l-Amino-3- (terc-butil-oxi-karbonil-amino) -2-oxo-azetidint (0,1 g, 0,5 mmól) és 4-tio-piranont (0,056 g, 0,5 mmól) feloldunk piridinben (5 ml) és 4 órán át 40 °C hőmérsékleten, majd 18 órán át 35 °c hőmérsékleten keverünk. Az illékony kom ponenseket csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot szilikagél 60-on kromatográfáijuk, eluálószerként diklór-metánt, majd etil-acetátot alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,036 g, 25 %).
^max (ch2c12) 1805, 1710 és 1615 cm1;
5H (CDC13) 1,46 (9H, s), 4,00 (1H, t, J = 5 Hz), 4,12-4,19 (1H, m), 4,43-4,58 (1H, m), 5,40 (1H, d, J = 7 Hz) és
7,40 (4H, s).
8. előállítási példa
1-[N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-N-(ciklopropil-metil)-amino]-4-tiopiridőn előállítása
a) 2-[N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-N-(ciklopropil-metil)-
-amino]-4-piridőn előállítása l-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-4-piridont (0,23 g, 1,0 mmól) N,N-dimetil-formamidban (5 ml) egymást követően kálium-karbonáttal (0,14 g, 1,0 mmól) és ciklopropil-metil-bromiddal (0,1 g, 1,0 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél 60-on tisztítjuk, eluálószerként etanol és diklórmetán (1:19) elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,22 g, 76 %) ^max (KBr) 1708, 1649, 1629 és 1583 cm”1;
5h (CDCI3) 0,18 (2H, <1/ J = 5 Hz), 0,59 (2H, m) , 0,881,04 (1H, m), 1,45 (9H, s), 3,54 (2H, d, J = 7 Hz), 6,40 (2H, d, J = 6 Hz) és 7,30 (2H, d, J = 6 Hz) ;
M+ 264.
b) 1-[N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-N-(ciklopropil-metil)-
-amino]-4-tiopiridőn előállítása
A 8 a) előállítás szerinti terméket (0,22 g, 0,8 mmól) toluolban (5 ml) Lawesson-reagenssel (0,17 g, 0,4 mmól) kezeljük és 80 °C hőmérsékleten melegítjük 1 órán át. A kapott reakoióelegyet hagyjuk lehűlni és szilikagél 60-on kromatografáljuk, eluálószerként etanol és diklór-metán elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,069 g, 35 %) . <SH (CDC13) 0,19 (2H, q, J = 5,5 Hz), 0,60 (2H, q, J =
5,5 HZ), 0,88 (1H, t, J = 5,5 Hz), 1,29 (9H, s) , 3,62 (2H, d, J = 7 HZ) és 7,2-7,8 (4H, m);
M+ 280.
9. előállítási példa
1-[N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-N-(prop-2-en-l-il)-amino]-4-tiopiridon előállítása
a) 1-[N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-N-(prop-2-en-l-il)-amino]-4-piridon előállítása (i) l-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-4-piridont (0,21 g, 1,0 mmól) 1,2-dimetoxi-etánban (10 ml) egymást követően 50 %-os olajos nátrium-hidrid diszperzióval (0,048 g, 1,0 mmól) és ciklopropil-bromiddal (1,0 ml, 12,5 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 48 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen 60-on tisztítjuk, eluálószerként etanol és diklór-metán (1:9) elegyét alkalmazva, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,042 g, 17 %).
5h (CDC13) 1,37 (9H, s), 4,24 (2H, d, J = 9 Hz), 5,0-
5,9 (3H, m), 6,35 (2H, m) és 7,26 (2H, m);
• ·
- 53 Μ+ 250.
(ii) 1-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-4-piridont (0,42 g, 2,0 mmól) Ν,Ν-dimetil-formamidban kálium-karbonáttal (0,3 g,
2,2 mmól) és ciklopropil-bromiddal (1,0 ml, 12,5 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 12 napig keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és szilikagél 60-on kromatográfáljuk, eluálószerként etanol és diklór-metán (1:9) elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet (0,046 g, 9 %) kapjuk.
b) l-[N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-N-(prop-2-en-l-il)-amino]-4-tiopiridon előállítása
A 9 a) előállítás szerinti terméket (0,199 g, 0,48 mmól) toluolban (5 ml) Lawesson-reagenssel (0,194 g, 0,48 mmól) együtt 80 °C hőmérsékleten melegítjük 2 órán át, majd a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni és szilikagél 60-on kromatografáljuk, eluálószerként etanol és diklór-metán (1:50) elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,089 g, 70 %). ^max (KBr) 1711 és 1615 cm-1;
íH (CDC13) 1,46 (9H, s), 4,26 (2H, d, J = 7 Hz), 5,10-
5,40 (2H, m), 5,62-5,77 (1H, m), 7,03 (2H, d, J = 6 Hz) és 7,39 (2H, d, J = 6 Hz);
M+ 266.
10. előállítási példa l-Amino-4-tiopiridon előállítása l-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-4-tiopiridont (0,155 g, 0,69 mmól) trifluor-ecetsawal (2,0 ml, 26 mmól) kezelünk és 5 percig keverünk. A reakcióelegyet toluollal (1 ml) hígítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot
feloldjuk vízben és pH-értékét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6,5-re állítjuk be. A kapott reakcióelegyet dietil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagél 60-on kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etanol és diklór-metán elegyét alkalmazva, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
max (KBr) 1684 és 1624 cm-1;
5h (CDC13 + CD3OD): 7,41 (2H, d, J = 7 Hz) és 7,50 (2H, d, J = 7 Hz) és 7,50 (H, d, J = 7 Hz) ;
M+ 126.
11. előállítási példa
1-(Propil-amino)-4-tiopiridon
a) 1-[N- (terc-Butil-oxi-karbonil)-N-propil-amino]-4-piridon előállítása
1-(terc-Butil-oxi-karbonil-amiho)-4-piridont (0,1 g, 0,047 mmól) N,N-dimetil-formamidban (2 ml) egymást követően kálium-karbonáttal (0,064 g, 0,047 mmól) és jód-propánnal (0,081 g, 0,047 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 órán át és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél 60-on tisztítjuk, eluálószerként etanol és diklór-metán (1:9) elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,098 g, 82 %).
5h (CDC13) 0,98 93H, t, J = 7 Hz), 1,45 (9H, s), 1,531,68 (2H, m), 3,62 (2H, t, J = 7,5 Hz), 6,35 (2H, d, J = 8 Hz) és 7,21 (2H, d, J = 8 Hz);
M+ = 252.
··
b) 1- [Ν- (terc-Butil-oxi-karbonil) -N-propil-amino]-4-tiopiridon előállítása
A 11 a) előállítás szerinti terméket (0,098 g, 0,39 mmól) toluolban (10 ml) Lawesson-reagenssel (0,15 g, 0,37 mmól) kezeljük és 80 °c hőmérsékleten melegítjük 0,5 órán át. A kapott reakcióelegyet hagyjuk lehűlni és szilikagél 60-on kromatografáljuk, eluálószerként etanol és diklór-metán elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,05 g, 48 %) . 6H (CDC13) 0,96 (3H, t, J = 7 HZ), 1,45 (9H, s), 1,5-
1,65 (2H, m), 3,64 (2H, t, J = 7 Hz), 7,03 (2H, d, J = 7 Hz) és
7,40 (2H, d, J = 7 Hz);
M+ 268.
c) l-[N-Propil-amino]-4-tiopiridon előállítása
A 11 b) előállítás szerinti terméket (0,2 g, 0,75 mmól) feloldjuk trifluor-ecetsavban (3 ml), majd a reakcióelegyet 10 percig keverjük, hozzáadunk toluolt (10 ml) és a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz további 2 térfogat toluolt (10 ml) adunk és ismét csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet (10 ml) adunk és pH-értékét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal
7,2-re állítjuk be. A kapott terméket diklór-metánban extraháljuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagél 60-on végzett tisztítás után eluálószerként etanol és diklór-metán elegyét (1:9) alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,074 g, 59 %) . 5h (CDCI3) 1.0 (3H, t, J = 7 Hz), 1,5-1,6 (2H, m) , 3,09 (2H, t, J = 7 HZ) és 7,29-7,38 (4H, m) ;
- 56 Μ+ 168.
12. előállítási példa
1-[N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-N-(ciklopentil)-amino] -4-tiopiridon előállítása
a) 1-[N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-N-(ciklopentil)-amino] -4-piridon előállítása
1-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-4-piridont (0,2 g, 0,94 mmól) N,N-dimetil-formamidban (4 ml) egymást követően kálium-karbonáttal (0,128 g, 0,94 mmól) és 1-jód-ciklopentánnal (0,184 g, 0,94 mmól) kezelünk. A kapott reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél 60-on tisztítjuk, eluálószerként etanol és diklór-metán (1:9) elegyét alkalmazva, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,109 g, 41 %).
5h (CDC13) 1,45 (9H, S), 1,5-2,07 (8H, m), 4,5-4,62 (1H, m), 6,4 (2H, d, J = 8 Hz) és 7,2 (2H, d, J = 8 Hz) ; M+ 278.
b) 1-[N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-N-(ciklopentil)-amino] -
-4-tiopiridon előállítása
A 12 a) előállítás szerinti terméket (0,104 g, 0,37 mmól) toluolban (10 ml) Lawesson-reagenssel (0,15 g, 0,37 mmól) kezeljük és 0,5 órán át argonlégkörben 80 ’C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet hagyjuk lehűlni és szilikagél 60-on kromatografáljuk, eluálószerként etanol és diklórmetán elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,042 g, 37 %).
<SH (CDCI3) többek között 1,45 (9H, s)Ö, 1,5-2,25 (8H, • ·
- 57 m), 4,5-4,65 (1H, m), 7,25 és 7,6 (4H, 2s);
M+ 294.
13. előállítási példa
1- [N-(terc-Butil-oxi-karbonil) -N- (prop-2-en-l-il) -amino] -4-tiopiridon előállítása
a) 1-[N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-N-(prop-2-en-l-il)-amino]-4-piridon előállítása l-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-4-piridont (0,2 g, 0,94 mmól) N,N-dimetil-formamidban (3 ml) egymást követően kálium-karbonáttal (0,31 g, 0,95 mmól) és allil-bromiddal (0,114 g, 0,94 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagél 60-on végzett tisztítás után eluálószerként etanol és diklór-metán elegyét (1:9) alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,185 g, 78 %), amely azonos a 9 a) előállítás szerinti termékkel.
b) 1-[N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-N-(prop-2-en-l-il)-amino]-4-tiopiridon előállítása
A 13 a) előállítás szerinti terméket (0,185 g, 0,74 mmól) toluolban (15 ml) Lawesson-reagenssel (0,225 g, 0,56 mmól) kezeljük és 80 °C hőmérsékleten keverjük 0,5 órán át. A kapott reakcióelegyet hagyjuk lehűlni és szilikagél 60-on kromatografáljuk, eluálószerként etanol és diklór-metán elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,09 g, 46 %), amely azonos a 9b) előállítás szerinti termékkel.
• ·
- 58 14. előállítási példa
1-[N-Butil-N-(terc-butil-oxi-karbonil)-amino]-4-tiopiridon előállítása
a) 1-[N-Butil-N-(terc-butil-oxi-karbonil)-amino]-4-piridon előállítása
1-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-4-piridont (0,1 g, 0,47 mmól) N,N-dimetil-formamidban (2 ml) egymást követően kálium-karbonáttal (0,66 g, 0,47 mmól) és 1-bróm-butánnal (0,065 g, 0,47 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél 60-on tisztítjuk, eluálószerként etanol és diklór-metán (1:9) elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,088 g, 70 %).
ÍH (CDC13) 0,96 (3H, t, J = 7 HZ), 1,3-1,64 (4H, m) ,
1,45 (9H, s), 3,66 (2H, t, J = 7 Hz), 6,32 (2H, d, J = 7 Hz),
7,21 (2H, s, J = 7 HZ);
M+ 266.
b) 1-[N-Butil-N-(terc-butil-oxi-karbonil)-amino]-4-tiopiridon előállítása
A 14 a) előállítás szerinti terméket (0,088 g, 0,33 mmól) toluolban (10 ml) Lawesson-reagenssel (0,13 g, 0,32 mmól) kezeljük és 0,5 órán át 80 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet hagyjuk lehűlni és szilikagél 60-on kromatografáljuk eluálószerként etanol és diklór-metán (1:9) elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,053 g, 57 %).
<SH (CDCI3) 0,95 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25-1,63 (4H, m), 1,45 (9H, s), 3,67 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,02 (2H, d, J = 7,5 Hz) és ·· · *· ·· • · ti 9 9 9· ·« 9 9 ·· • · 9 · 9 9· ·♦ ·** ·· ··
7,40 (2H, d, J = 7,5 Hz);
M+ 282.
15. előállítási példa
1- [N-(terc-Butil-oxi-karbonil) -N-hexil-amino] -4-tiopiridon előállítása
a) 1- [N- (terc-Butil-oxi-karbonil) -N-hexil-amino] -4-piridon előállítása
1-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-4-piridont (0,2 g, 0,94 mmól) N,N-dimetil-formamidban (4 ml) egymást követően kálium-karbonáttal (0,132 g, 0,95 mmól) és 1-bróm-hexánnal (0,203 g,
1,22 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagél 60-on végzett tisztítás után eluálószerként etanol és diklór-metán (1:9) elegyét alkalmazva a cím szerinti terméket kapjuk.
(CDC13) 0,89 (3H, t, J = 6 Hz), 1,21-1,76 (17H, m), 3,65 (2H, t, J = 7,5 HZ), 6,35 (2H, d, J = 8 Hz) és 7,21 (2H, d, J = 8 Hz) ;
M+ 294.
b) 1- [N- (terc-Butil-oxi-karbonil) -N-hexil-amino] -4-tiopiridon előállítása
A 15 a) előállítás szerinti terméket (0,28 g, 0,95 mmól) tolulban (10 ml) Lawesson-reagenssel (0,38 g, 0,94 mmól) kezeljük és a reakcióelegyet 35 percig 80 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet hagyjuk lehűlni és szilikagél 60-on kromatografáljuk, eluálószerként etanol és diklór-metán elegyét (1:9) alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,179 g, 66 %).
· · ·· »4 • · ·· 4 · 4· ·· 4 · 4· • · · · · 4* »» * * · 4«44 <SH (CDC13) 0,89 (3H, t, J = 6 Hz), 1,23-1,70 (8H, m) , 1,45 (9H, S) , 3,67 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,02 (2H, d, J = 7 Hz) és 7,04 (2H, s, J = 7 Hz); M+ = 310.
16. előállítási példa
1-[N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-N-(1-izopropil)-amino]-4-tiopiridon előállítása
a) 1- [N- (terc-Butil-oxi-karbonil) -N- (1-izopropil) -amino] -4-piridon előállítása l-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-4-piridont (0,2 g, 0,94 mmól) N,N-dimetil-formamidban (4 ml) egymást követően kálium-karbonáttal (0,132 g, 0,95 mmól) és 2-bróm-propánnal (0,152 g,
1,22 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagél 60-on végzett tisztítás után eluálószerként etanol és diklór-metán elegyét (1:9) alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,116 g, 49 %) .
5h (CDC13) 1,21 (6H, d, J = 7 Hz), 1,44 (9H, s), 4,61 (1H, t, J = 7 Hz), 6,33 (2H, d, J = 8 Hz) és 7,15 (2H, d, J = 8 Hz);
M+ = 252.
b) 1-[N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-N-(1-izopropil)-amino]-4-tio-piridon előállítása
A 16 a) előállítás szerinti terméket (0,116 g, 0,46 mmól) toluolban (10 ml) Lawesson-reagenssel (0,124 g, 0,31 mmól) kezeljük és 35 percig 80 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet hagyjuk lehűlni és szilikagél 60-on kromatografáljuk eluálószerként etanol és diklór-metán elegyét (1:9) alkalmazva. így a cím szerinti terméket kapjuk (0,05 g, 41 %) . <SH (CDCI3) 1,22 (6H, d, J = 7 Hz), 1,45 (9H, s), 4,65 (1H, t, J • · ·· · · « · ·» * · · ♦ • e · · · · · *·· ·* ··
- 61 = 7 Hz) 6,96 (2H, d, J = 7 Hz) és 7,38 (2H, d, J = 7 Hz). M+ 268.
17. előállítási példa
1- [N- (terc-Butil-oxi-karbonil) -N- (2-hidroxi-etil) -amino]-4-tiopiridon előállítása
a) [N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-N-(2-hidroxi-etil)-hidrazin előállítása
2- Hidroxi-etil-hidrazint (0,228 g, 3,0 mmól) diklór-metánban (10 ml) di-terc-butil-dikarbonáttal (0,65 g, 3,0 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 0,75 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagél 60-on végzett tisztítás után eluálószerként etanol és diklór-metán (1:9) elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,413 g, 78 %).
δΗ (CDC13) 1,48 (9H, s), 3,58 (2H, t, J = 4,5 Hz), 3,83 (2H, t, J = 4,5 Hz) és 3,3 - 4,0 (1H, széles s).
b) 1-[N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-N-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-tio-piridon előállítása
N- (terc-Butil-oxi-karbonil) -N- (2-hidroxi-etil) -hidrazint (0,413 g, 2,37 mmól) etanolban (10 ml) 4-tio-piranonnal (0,16 g, 1,43 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 18 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk lehűlni és csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagél 60-on végzett tisztítás után eluálószerként etanol és diklór-metán (1:9) elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,351 g, 91 %).
δΗ (CDC13) 1,47 (9H, s), 3,30-3,95 (5H, m) és 7,32 (4H, d, J = 5 Hz); M+ 270.
18. előállítási példa
2-[(Z)-[8)-(3,4-Diacetoxi-fenil)-(difenil-metil-oxi-karbonil)-metil-oxiimino]-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-ecetsav és 2-[(Z)-[R]-3,4-diacetoxi-fenil)-(difenil-metiloxi-karbonil)-metil-oxiimino]-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-ecetsav előállítása
a) [8]-2-(3,4-Diacetoxi-fenil)-2-(ftálimidooxi)-ecetsav
R-(+)-α-metil-benzil-amin-sója és [R]-2-(3,4-diacetoxi-fenil)-2-(ftálimidooxi)-ecetsav
8-(-)-a-metil-benzil-amin-sőja
Difenil-metil-[RS]-2-(3,4-diacetoxi-fenil)-2-(ftálimidooxi) -acetátot (3,8 g, 6,56 mmól) feloldunk diklór-metánban (100 ml), trifluor-ecetsavval (10 ml) kezelünk és 2 órán át keverünk. A reakcióelegyet toluollal (50 ml) hígítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot hexánnal (2 x 200 ml) trituráljuk, majd acetonban (30 ml) feloldjuk. A kapott oldatot R-(+)-a-metil-benzil-aminnal (0,84 ml, 6,53 mmól) kezeljük és 30 perc elteltével a kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és acetonnal mossuk, így az [S]—2—(3,4-diacetoxi-fenil)-2-(ftálimido-oxi)-ecetsav R-(+)-a-metil-benzil-amin-sóját kapjuk (1,05 g, 60 %).
[a]D 21 + 189° (c = 0,05 etanolban);
<SH (CDC13) 1,48 (3H, d, J = 6 HZ); 2,19 (3H, s), 2,23 (3H, s), 4,25 (1H, q, J = 6 Hz), 5,76 (1H, s), 7,00-7,50 (8H, m) és 7,60-7,70 (4H, S).
Az előzőek szerint kapott szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és megosztjuk híg sósav-oldat és etil-acetát
- 63 között. Az etil-acetátos fázist szárítjuk (MgSO4> és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk acetonban (15 ml) és S-(-)-a-metil-benzil-aminnal (0,69 ml, 5,3 mmól) kezeljük. 30 perc elteltével a kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és acetonnal mossuk, így kapjuk az [R]-2-(3,4-diacetoxi-fenil)-2-(ftálimido-oxi)ecetsav S-(-)-a-metil-benzil-amin-sóját (1,07 g, 67 %).
[cü]d21 -184° (c = 0,04 etanolban)
5H (CDC13) 1,50 (3H, d, J = 6 Hz), 2,21 (3H, s), 2,24 (3H, s), 4,28 (1H, q, J = 6 Hz), 5,78 (1H, s), 7,05-7,50 (8H, m) és 7,70 (4H, s).
b) Difenil-metil [S]-2-(3,4-diacetoxi-fenil)-2-(ftalimido-oxi)-acetát előállítása [S]-2-(3,4-diacetoxi-fenil)-2-(ftalimidooxi)-ecetsav-R(+)-a-metil-benzil-amin-sót (1,31 g, 2,45 mmól) megosztunk híg sósav-oldat és etil-acetát között. Az etil-acetátos fázist szárítjuk és feleslegben alkalmazott mennyiségű difenil-diazometánnal kezeljük. A kapott reakoióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél 60-on kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (1,4 g, 98 %).
<SH (CDCI3) 2,21 (6H, s), 6,00 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,00-7,60 (13H, m) és 7,65-7,75 (4H, m) .
c) 2-[(Z)— [S] —(3,4-Diacetoxi-fenil)-(difenil-metil-oxi-karbonil)-metiloxi-imino]-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-ecetsav előállítása
Difenil-metil-[S]-2-(3,4-diacetoxi-fenil)-2-(ftalimidooxi)-acetátot (1,36 g, 2,35 mmól) feloldunk diklór-metánban (25 ml) és lehűtünk -60 °C hőmérsékletre. A kapott reakcióelegyet metil-hidrazinnal (0,125 ml, 2,35 mmól) kezeljük és a hőmérsékletet hagyjuk lassan +5 °C-ra emelkedni. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán át. A kapott szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk mettanolban (40 ml) és 2-(2-tritil-amino)-4tiazolil)-glioxilsawal (0,95 g, 2,3 mmól) kezeljük. 2 óra elteltével a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Szilikagél 60-on végzett kromatográfálás után eluálószerként diklór-metán és etanol elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (1,15 g, 58 %).
(CDC13) 2,27 (3H, s), 2,29 (3H, s), 6,00 (1H, s), 6,76 (1H, s), 6,85 (1H, s) és 6,90-7,40 (29H, m).
d) 2-[(Z)-[R]-(Diacetoxi-fenil)-(difenil-metiloxi-karbonil)-metiloxi-imino]-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-ecetsav előállítása
A cím szerinti terméket [R]-2-(3,4-diacetoxi-fenil)-2-(ftalimidooxi)-ecetsav-[S]-(-)-a-metil-benzil-amin-sóból állítjuk elő a 18 b) és c) előállítási példa szerint (0,91 g, 47 %) .
<SH (CDCI3) 2,27 (3H, s), 2,29 (3H, s), 6,01 (1H, s), 6,79 (1H,
s) , 6,85 (1H, s) és 6,90-7,40 (29H, m) .
19. előállítási példa
1-(terc-Butil-karbonil-amino)-2,3-ciklopenteno-4-tiopiridon előállítása
a) 2,3-Ciklopenteno-4-tiopiranon előállítása
2.3- Ciklopenteno-4-piranont (0,56 g, 4,12 mmól) [G. Jáger, Justus Liebigs Ann. Chem., 1689-1712 (1976)] toluolban (30 ml) 80 °C hőmérsékleten melegítünk Lawesson-reagenssel (1,67 g,
4,13 mmól) argon légkörben és 40 percig keverünk, majd a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni és szilikagél 60-on kromatografáljuk eluálószerként diklór-metánt alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,506 g, 81 %).
ÍH [(CD3)2CO] 2,0-2,16 (2H, m), 2,7-2,81 (2H, m), 2,81-3,0 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 5,34) és 7,83 (1H, d, J = 5,33); MH+ 153.
b) 1-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-2,3-ciklopenteno-4-tiopiridon előállítása
2.3- Ciklopenteno-4-tiopiranont (0,125 g, 0,82 mmól) etanolban (8 ml) terc-butil-karbazáttal (0,108 g, 0,82 mmól) kezelünk és a reakcióelegyet 4 napig argon légkörben visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél 60-on kromatografáljuk, eluálószerként etanol és diklór-metán elegyét (1:9) alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,083 g, 38 %).
<SH (CDC13) 1,4-1,63 (9H, m) , 2,05-2,20 (2H, m) , 2,68-3,08 (4H, m), 7,04 (1H, d, J = 7 Hz) és 7,11 (1H, d, J = 7 Hz); M+ 266.
·· · a · » « « · · · ♦ t ·· «·· ·· ·«
20. előállítási példa
1-(2-Piridil-amino)-4-tiopiridon előállítása
4-Tio-piranont (0,112 g, 1 mmól) és 2-hidrazino-piridint (0,109 g, 1 mmól) etanolban (5 mmól) 7 órán át visszafolyatás közben forralunk, a reakcióelegyet lehűtjük, szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot kromatografáljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,035 g, 17 %) .
^max (KBr) 3430, 1616 és 1572 cm-1;
6h (CDC13 + (CD3)2SO) 6,59 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 6,6 és 7,6 Hz), 7,33 és 7,42 (4H, 2ABq, J = 7,2 Hz), 7,58 (1H, m), 8,18 (1H, d, J = 4,6 Hz) és 10,12 (1H, széles s, cserélhető); M+ 203.
21. előállítási példa
1-(3,5-Dimetil-izoxazol-4-il) -metil-amino-4-tiopiridon előállítása
a) l-{N-(terc-Butil-oxi-karbonil) -N-[3,5-dimetil-izoxazol-4-il)-metil]-amino}-4-piridőn előállítása l-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-4-piridont (0,105 g, 0,5 mmól) N,N-dimetil-formamidban (2,5 ml), amely 4-(klór-metil)-
3,5-dimetil-izoxazolt (0,072 g, 0,5 mmól) tartalmaz, kálium-karbonát porral (0,07 g, 0,5 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, diklór-metánnal (20 ml) hígítjuk és vízzel (kétszer) sóoldattal mossuk, szárítjuk (Na2SO4) és bepároljuk. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,142 g, 90 %).
^max (KBr) 1718, 1646, 1628 és 1586 cm-1;
5h (CDC13) 1,47 99H, s), 2,18 (3H, s), 2,20 (3H, s), 4,62 (2H, • ·
- 67 s) , 6,29 (2H, d, J = 7,8 Hz) és 6,96 (2H, d, J = 7,8 Hz) ;
M+ 319.
b) 1-[N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-N-[3,5-dimetil-izoxazol-
-4-il)-metil]-amino]-4-tiopiridon előállítása
A 21 a) előállítás szerinti vegyületnek (0,133 g, 0,42 mmól) száraz toluolban (5 ml) készített oldatához 80 °C hőmérsékleten hozzáadunk Lawesson-reagenst (0,084 g, 0,21 mmól). A reakcióelegyet 20 percig keverjük, lehűtjük és a kapott oldatot dekanáljuk és szilikagélen kromatografáljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,90 g, 64 %).
J max (KBr) 1728 és 1616 cm1;
5h (CDCI3) 1,47 (9H, s), 2,18 (3H, s), 2,19 (3H, s), 4,63 (2H, s), 6,76 (2H, d, J = 7,4 Hz) és 7,31 (2H, d, J = 7, Hz) ;
M+ 335.
c) 1-(3,5-Dimetil-izoxazol-4-il) -metil-amino-4-tiopiridon előállítása
A 21 b) előállítás szerinti termékhez (0,083 g, 0,35 mmól) diklór-metánban (5,2 ml) hozzáadunk trifluor-ecetsavat (0,57 ml, 10,5 mmól) és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük. A kapott oldatot kis térfogatra pároljuk be és erélyes keverés közben hozzácsepegtetjük éterhez (50 ml) . A kiváló csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. így a cím szerinti terméket kapjuk (0,033 g, 57 %).
ύ max (KBr) 1611 és 1530 cm1;
<SH (CDC13 + (CD3)2SO) 2,18 (3H, s) , 2,24 (3H, s) , 3,95 (2H, s) , 7,31 (2H, d, J = 7 HZ) és 7,38 (2H, d, J = 7 Hz); M+ 235.
•« » · · • · · · ♦ • · · · .· · · · • « ♦ · · ·· «·
22. előállítási példa
1-(N-Acetil-N-metil-amino)-4-tiopiridon előállítása
1-(Metil-amino)-4-tiopiridont (0,21 g, 1,5 mmól) diklór-metánban (20 ml) trietil-aminnal (0,21 ml, 1,5 mmól), majd ecetsavanhidriddel (0,15 ml, 1,6 mmól) kezelünk és a reakcióelegyet 5 percig keverjük. A cím szerinti terméket szilikagél 60-on végzett tisztítással kapjuk, eluálószerként 2 % etanolt diklór-metánban alkalmazva (0,17 g, 62 %) .
^max (ch2c12) 1700 és 1615 cn»1/ (CDC13) 2,02 (3H, S), 3,40 (3H, s), 7,08 (2H, d, J = 7,5
Hz) és 7,41 (2H, d, J = 7,5 Hz); M+ 182.
23. előállítási példa
1-[N-Metil-N-(4-nitro-benzoil)-amino]-4-tiopiridon előállítása
1-(Metil-amino)-4-tiopiridont (0,05 g, 0,36 mmól) diklórmetánban (2 ml) trietil-aminnal (0,05 ml, 0,36 mmól), majd p-nitro-benzoil-kloriddal (0,066 g, 0,36 mmól) kezelünk diklór-metánban (5 ml) oldva és a reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük. Szilikagél 60-on végzett tisztítás után eluálószerként metanol és diklór-metán elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,092 mg, 89 %).
<SH [(CD3)2SO] 3,36 (3H, s), 7,8 (2H, széles s), 7,96 (2H, s),
7,99 (2H, s) és 8,35 (2H, széles s); M+ 289.
24. előállítási példa
1-[N-(4-Metoxi-benzoil)-N-metil-amino]-4-tiopiridon előállítása
1-(Metil-amino)-4-tiopiridont (0,078 g, 0,56 mmól), trietil-amint (0,056 g, 0,56 mmól) és p-anizol-kloridot (0,095 g, 0,56 mmól) tetrahidrofuránban (25 ml) reagáltatunk 0,5 órán át. Szilikagél 60-on végzett tisztítás után eluálószerként metanol és diklór-metán elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,148 g, 96 %).
Omax (CHC13) 1670 és 1615 cm-1;
<SH (CDCI3) 3,49 (3H, s) , 3,80 (3H, s) , 6,86 (2H, d, KJ = 8 Hz),
7,11 és 7,3 (4H, 2d, J = 7 Hz) és 7,44 (2H, d, J = 8 Hz);
M+ 274.
25. előállítási példa
1-[N-(2-Furoil)-N-metil-amino]-4-tiopiridon előállítása l-(Metil-amino)-4-tiopiridont (0,090 g, 0,64 mmól), trietil-amint (0,09 ml, 0,64 mmól) és 2-furoil-kloridot (0,084 g, 0,64 mmól) diklór-metánban (15 ml) reagáltatunk 0,5 órán át. Szilikagél 60-on végzett tisztítás után eluálószerként metanol és diklór-metán elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,138 g, 92 %).
max (CHCI3) 1660 és 1615 cm-1;
<SH (CDCI3/CD3OD) 3,55 (3H, s), 6,46 (1H, dd, J = 2 és 4 Hz),
6,90 (1H, d, J = 4 Hz), 7,29 (2H, s), 7,38 (2H, s) és 7,45 (1H, széles s); M+ 234.
26. előállítási példa l-[N-[3,4-bisz(4-Metoxi-benzil-oxi)-benzoil]-N-metilamino] -4-tiopiridon előállítása
a) 4-Metoxi-benzil-3,4-bisz(metoxi-benzil-oxi)-benzoát előállítása
3,4-Dihidroxi-benzoesavat (3,08 g, 0,02 mól) feloldunk • · · · · · · • ···« · · « ·· · · · ·
Ν,Ν-dimetil-formamidban (50 ml) és az oldatot 4-metoxi-benzil-kloriddal (10 ml, 0,07 mól) és kálium-karbonáttal (10 g, 0,07 mól) kezeljük. A kapott reakcióelegyet 6 órán át 60 °C hőmérsékleten melegítjük, majd egy éjszakán át keverjük. A kapott reakcióelegyet megosztjuk víz és etil-acetát között. A szerves fázist alaposan mossuk vízzel, majd a kapott terméket szilikagél 60-on tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyület kapjuk (6,48 g, 63 %) .
b) 3,4-bisz(4-Metoxi—benzil—oxi)—benzoesav előállítása
4-Metoxi-benzil-3,4-bisz(4-metoxi-benzil-oxi)-benzoátot (6,48 g, 0,13 mól) etanolban szuszpendálunk és 2,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal (7,6 ml, 0,015 mól) kezelünk. A reakcióelegyet 4 órán át 60 ’C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet kis térfogatra pároljuk be, majd megosztjuk víz és etil-acetát között. A vizes fázist ismét mossuk etilacetáttal, majd megsavanyítjuk és etil-acetátba extraháljuk. Az etil-acetátos fázist bepároljuk, így a termék csapadékként válik ki, ezt szűrjük, így a cím szerinti terméket kapjuk (4,36 g, 87 %) .
c) N- [3,4-bisz(4-Metoxi-benzil-oxi)-benzoil]-N-metil-hidrazin előállítása
3,4-bisz(4-Metoxi-benzil-oxi)-benzoesavat (0,792 g, 2,0 mmól) feloldunk diklór-metánban (20 ml) és az oldatot N,N-diizopropil-etil-aminnal (0,35 ml, 2,0 mmól) kezeljük. A kapott reakcióelegyet lehűtjük -40 °C hőmérsékletre és metánszulfonil-kloriddal (0,15 ml, 2,0 mmól) kezeljük. A kapott reakció• · · · · · · • · · · · ·« · ·· · · · · • · · · · · · • · ··· ·· · * elegyet 20 perc alatt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd ismét lehűtjük -40 °C hőmérsékletre és hozzáadjuk metil-hidrazinnak (0,215 ml, 4 mmól) diklór-metánban (10 ml) készített oldatához -40 °C hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet 1,5 órán át hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetátban, majd az etil-acetátos fázist vízzel és sóoldattal mossuk. Az oldószer lepárlása után a cím szerinti terméket kapjuk (0,823 g, 94 %).
ÍH (CDC13) 3,08 (3H, s), 3,74 (6H, s), 4,25 (2H, széles s), 5,03 (4H, s) és 6,70-7,40 (UH, m) .
d) 1-[N-[3,4-bisz(4-Metoxi-benzil-oxi)-benzoil]-N-metil- amino]-4-tiopiridon előállítása
N-[3,4-bisz(-4-Metoxi-benzil-oxi)-benzoil]-N-metil-hidrazint (0,80 g, 1,8 mmól) etanolban (60 ml) visszafolyatás közben forralunk 4-tiopiranonnal (0,224 g, 2,0 mmól) 48 órán át. A reakcióélegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó elegyet szilikagél 60-on tisztítjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk (0,404 g, 43 %).
max (KBr) 1656, 1612 és 1513 cm-1;
<SH (CDCI3) 3,40 93H, S) , 3,88 (6H, s) , 5,02 (2H, s) , 5,07 (2H, s), 6,90-7,30 (7H, m), 6,85 (2H, d, J = 9 Hz) és 7,30 (2H, d, J « 9 HZ); M+ 516.
27. előállítási példa
1-(N-Benzoil-N-metil-amino)-4-tiopiridon előállítása
a) N-Benzoil-N-metil-hidrazin előállítása
Metil-hidrazint (0,212 ml, 4,0 mmól) feloldunk diklór• · • · · · · · * • · ··· ·· ··
- 72 -metánban (10 ml) és cseppenként benzoil-kloriddal (0,232 ml, 2,0 mmól) kezelünk diklór-metánban (5 ml). A reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot megosztjuk víz és etil-acetát között. A szerves fázist szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet (0,20 g, 65 %) kapjuk.
<SH (CDC13) 3,13 (3H, s), 4,5 (2H, széles s) és 7,30 (5H, s).
b) 1-(N-Benzoil-N-metil-amino)-4-tiopiridon előállítása
N-Benzoil-N-metil-hidrazint (0,20 g, 1,3 mmól) etanolban (10 ml) 28 órán át visszafolyatás közben forralunk 4-tiopiranonnal (0,15 g, 1,3 mmól). Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a kapott terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,114 g, 36 %).
5h (CDCI3) 3,50 (3H, s), 7,09 (2H, d, J = 8 Hz), 7,12 (2H, d, J » 8 HZ) és 7,43 (5H, s).
28. előállítási példa
1-[N-[3,4-bisz(4-Metoxi-benzil-oxi)-cinnamoil]-N-metil-amino]-4-tiopiridon előállítása
a) N-[3,4-bisz(4-Metoxi-benzil-oxi)-cinnamoil]-N-metil-hidrazin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 26. előállítás szerint állítjuk elő 3,4-dihidroxi-benzoesav helyett 3,4-dihidroxi-fahéjsavat alkalmazva.
5h (CDCI3) 3,25 (3H, s), 3,86 (6H, s) , 3,95 (2H, széles s), 5,05 (4H, s) és 6,65-6,80 (13H, m).
• ·
- 73 b) 1- [N- [3,4-bisz (4-Metoxi-benzil-oxi) -cinnamoil]-N-metil-amino]-4-tiopiridon előállítása
N-[3,4-bisz (4-Metoxi-benzil-oxi) -cinnamoil]-N-metil-hidrazint (0,225 g, 0,54 mmól) etanolban (15 ml), amely 4-tiopiranont (0,056 g, 0,48 mmól) tartalmaz, 96 órán át visszafolyatás közben forralunk. Szilikagél 60-on végzett tisztítás után eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,86 g, 35 %) .
<SH (CDC13) 3,36 (3H, S) , 3,74 (6H, s) , 4,98 (2H, s) , 5,02 (2H, S), 5,94 (1H, d, J = 15 Hz), 6,75-7,45 (15H, m) és 7,63 (1H, d, J = 15 HZ).
29. előállítási példa ll-üreido-4-tiopiridon előállítása
4-Tiopiranont (0,265 g, 2,37 mmól), szemikarbazid-hidrokloridot (0,265 g, 2,37 mmól) és trietil-amint (0,4 ml, 5,4 mmól) etanolban (20 ml) 24 órán át visszafolyatás közben forralunk, majd a reakcióelegyet lehűtjük. A kiváló fehér csapadékot kiszűrjük, etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. így a cím szerinti terméket kapjuk (0,224 g, 60 %).
<SH [(CD3)2SO] 6,62 (2H, széles s) , 7,13 (2H, d, J = 9 Hz) és 7,51 (2H, d, J = 9 Hz).
30. előállítási példa
1-(1,3-Dimetil-ureido)-4-tiopiridon előállítása
4-Tiopiranont (0,267 g, 2,38 mmól) és 1,3-dimetil-szemikarbazidot (0,245 g, 2,38 mmól) etanolban (10 ml) 45 órán át visszafolyatás közben forralunk. A kapott reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó elegyet szilikagél 60-on végzett
- 74 kromatografálássa1 tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol elegyét alkalmazva. így a cím szerinti terméket fehér szilárd anyagként kapjuk (0,333 g, 71 %).
m/z (F.A.B., tioglicerin) M+ 197.
31. előállítási példa
1-(1-Metil-ureido)-4-tiopiridőn' előállítása
4-Tiopiranont (0,143 g, 1,28 mmól) és 2-metil-szemikarbazidot (0,114 g, 1,28 mmól) etanolban (10 ml) 48 órán át visszafolyatás közben forralunk. A kapott reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél 60-on tisztítjuk, eluálószerként acetont alkalmazva. így a cím szerinti terméket fehér szilárd anyagként kapjuk (0,031 g, 13 %).
[(CD3)2SO] 3,27 (3H, s), 6,74 (2H, s, D20-val kicserélhető),
7,13 (2H, d, J = 6 Hz) és 7,69 (2H, d, J = 6 Hz).
32. előállítási példa
1-(2-Oxo-pirrolidin-l-il)-4-tiopiridon előállítása l-Amino-2-oxo-pirrolidint (0,184 g, 2 mmól) és 4-tiopiranont (0,224 g, 2 mmól) etanolban (25 ml) argon légkörben 24 órán át visszafolyatás közben forralunk. Az illékony komponenseket csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot szilikagél 60-on tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt, majd etil-acetát és hexán elegyét alkalmazva, így a cím szerinti terméket kapjuk (0,227 g, 58 %).
max (CH2C12) 1725 és 1612 cm~l;
(CDC13) 2,16-2,70 (4H, m), 3,87 (2H, t, J = 7 Hz), 7,10-7,50 (4H, m);
A C9H1QN2OS képlet alapján számított M: 194,0514, • ··
- 75 talált M+: 194,0512.
33. előállítási példa
1-(2-Oxo-piperidin-l-il)-4-tiopiridon előállítása l-Amino-2-oxo-piperidint (0,228 g, 2 mmól) és 4-tiopiranont (0,23 g, 2 mmól) etanolban (25 ml) 3 órán át visszafolyatás közben forralunk. Az illékony komponenseket csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot szilikagél 60on tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt, majd etil-acetátot alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,264 g, 68 %).
max (CH2C12) 1690, 1610 és 1115 cm-1;
5h (CDC13) 1,80-2,30 (4H, m), 2,59 (2H, t, J = 7 Hz), 3,8 (2H, t, J = 7 Hz) és 7,15-7,40 (4H, m);
A CiqHi2N2OS képlet alapján számított M: 208,0670, talált M+: 208,0669.
34. előállítási példa
1-[N-(4-Difenil-metoxi-karbonil-benzoil)-N-metil-amino]-4-tiopiridon előállítása
4-(Difenil-metoxi-karbonil)-benzoesavat (0,161 g, 0,5 mmól) feloldunk száraz diklór-metánban (20 ml) és oxalil-kloriddal (0,1 ml, 1,15 mmól) és N,N-dimetil-formamiddal (0,01 ml) kezelünk. 1 óra elteltével a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot ismét feloldjuk száraz diklór-metánban (10 ml) és hozzáadjuk 1(metil-amino)-4-tiopiridonnak (0,07 g, 0,5 mmól) és trietilaminnak (0,0505 g, 0,5 mmól) acetonitrilben (10 ml) készített oldatához. A reakcióelegyet 15 percig hagyjuk szobahőmérsék létén, majd az illékony komponenseket csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot szilikagél 60-on tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt, majd etil-acetátot alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,185 g, 81 %).
max (KBr) 1715, 1677 és 1615 cm-1;
[(CD3)2SO] 5,44 (3H, s), 7,05 (1H, s), 7,24-7,59 (16H, m) és
7,96 (2H, d, J = 7 Hz);
A C27H22n2°3s képlet alapján számított M: 454,1351, talált M+: 454,1358.
35. előállítási példa l-{N-[4-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-benzoil]-N-metil-amino}-4-tiopiridon előállítása l-(4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-benzoil]-1-metilhidrazint (0,205 g, 0,77 mmól) és 4-tiopiranont (0,087 g, 0,78 mmól) etanolban (20 ml) 16 órán át visszafolyatás közben forralunk, majd a reakcióelegyet 90 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten állni. Az illékony komponenseket csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot szilikagél 60-on tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt, majd etil-acetát és hexán elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,09 g, 32 %).
max (KBr) 1725, 1670 és 1612 cm-1;
6h (CDC13 + CD3OD) 1,51 (9H, s), 3,52 (3H, s), 7,35-7,50 (8H, m) és 8,48 (1H, széles s, cserélhető).
A C18H2iN3O3S képlet alapján számított M: 359,1304, talált M+: 359,1311.
36. előállítási példa
4-Metoxi-benzil- [ 6R, 7R] -7-amino-3-[ 1- (metil-amino) -piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-Metoxi-benzil- [ 6R, 7R] -7-amino-3- (klór-metil) -cef-3-em-4karboxilát-hidrokloridot (2,4 g, 6 mmól) megosztunk híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között. A szerves fázist sóoldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk acetonitrilben (20 ml) és nátrium-jodiddal (0,75 g, 5 mmól) kezeljük. 5 perc elteltével a reakcióelegyhez 5-(metil-amino)-4-tiopiridont (0,7 g, 5 mmól) adunk és a reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyet erélyes keverés közben dietil-éterbe (500 ml) szűrjük és a terméket szűréssel összegyűjtjük (2,2 g, 72 %).
J max (KBr) 1772, 1718, 1618 és 1513 cm“l;
<SH (CDC13) 3,07 (3H, d, J = 6 Hz), 3,49 és 3,73 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,81 (3H, s), 4,29 és 4,45 (2H, ABq, J = 13 Hz), 4,79
(1H, d, J = 5 Hz), 4, 97 (1H, d, J = 5 Hz), 5,20 és 5,28 (2H,
ABq, J = 12 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,5 Hz (, 7,36 (2H, d, J = 8,5
HZ) , 7,73 (2H, d, J = 7 Hz), 8,51 (1H( , q, J = 6 Hz, kicserél-
hető) és 8,89 (2H, d, J = 7 Hz) ;
m/z (F.A.B., tioglicerin) M+ 473.
37. előállítási példa
2-(Z)-[3,4-(Metilén-dioxi)-benzil-oxiimino]-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-ecetsav előállítása
2-(2-Tritil-amino)-4-tiazolil)-glioxilsavat (1,61 g, 3,89 mmól) metanolban (50 ml) szuszpendálunk és 3,4-(metilén-dioxi)-benzil-oxi-aminnal (0,65 g, 3,89 mmól) kezelünk. 2 óra elteltével az illékony komponenseket csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot megosztjuk etil-acetát (50 ml) és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat (50 ml) között. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal (50 ml) mossuk és 5 m sósav-oldattal megsavanyítjuk etilacetát (50 ml) jelenlétében. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist vízzel (20 ml), telített sóoldattal (20 ml) mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (2,01 g, 92 %).
max (KBr) 1731 cm-1;
δΗ [(CD3)2CO] 5,04 (2H, széles s) , 6,94 (2H, s), 6,79-6,95 (4H, m) és 7,18-7,50 (15H, m);
m/z (F.A.B., 3-nitro-benzil-alkohol/nátrium-acetát) MNa+ 586.
38. előállítási példa
1- (terc-Butil-oxi-karbonil-amino) -5-metoxi-2- (metoxi-metil)-4-tiopiridon előállítása
a) 5-Metoxi-2-(metoxi-metil)-4-tiopiranon előállítása
5-Metoxi-2-(metoxi-metil)-4-piranont (3,24 g, 19 mmól) [K. Heyns and G. Vogelsang, Chem. Bér. 1954, 87, 1377] toluolban (60 ml) 80 °c hőmérsékleten Lawesson-reagenssel (4,23 g, 10 *· « ·· ef * ···*·* · e· e · · · • a e · e e e ·· ··· ·· ·<
mmól) melegítünk 2 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet szilikagél 60-on kromatográfáijuk, eluálószerként toluol és etil-acetát elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (3,54 g, 100 %).
max (CH2C12) 3050, 2950, 2830, 1625 és 1560 cm-1;
(CDC13) 3,4 (3H, S), 3,8 (3H, s), 4,2 (2H, s), 7,3 (1H, s) ; M+ 186.
b) 1-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-5-metoxi-2-(metoxi-metil)-4-tiopiridon előállítása
A 38 a) előállítási példa szerinti terméknek (500 mg, 0,27 mmól) és terc-butil-karbazátnak (350 mg, 0,27 mmól) etanolban (10 ml) készített oldatát 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél 60-on kromatografáljuk, eluálószerként 5 % etanolt diklór-metánban alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (400 mg, 50 %) barna habként.
max (CH2C12) 3350, 3050, 2970, 1745 és 1605 cm”1;
<SH (CDC13) 1,45 (9H, s), 3,35 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,25 (2H, s), 6,8 (1H, s), 7,4 (1H, s) ;
M+ 300.
39. előállítási példa
1- (terc-Butil-oxi-karboníl-amino) -3-metoxi-2-metil-4-tiopirídon előállítása
a) 3-Metoxi-2-metil-4-piranon előállítása
Dimetil-szulfátot (3,8 ml, 5,05 g, 0,04 mmól) hozzáadunk maitolnak (5,0 g, 0,04 mmól) 10 %-os vizes kálium-hidroxid-ol datban (22,5 ml) készített oldatához. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük, majd metilén-kloridba extraháljuk (háromszor) . A szerves extraktumot szárítjuk (MgSŰ4) és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél 60-on kromatografáljuk, eluálószerként 60 %-os etil-acetátot hexánban alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (2,06 g, 37 %) halványsárga olajként.
^max (film) 3080, 1620 és 1580 cm1;
5h (CDC13) 2,3 (3H, S), 3,8 (3H, s), 6,3 (1H, d, J = 6 Hz) , 7,6 (1H, d, J = 6 Hz).
b) 3-Metoxi-2-metil-4-tiopiranon előállítása
A 39 a) előállítás szerinti terméket (2,05 g, 14,6 mmól) toluolban (30 ml) melegítjük 80 °C hőmérsékleten 1,5 órán át Lawesson-reagenssel (3,25 g, 8,0 mmól). Lehűlés után a reakcióelegyet szilikagél 60-on kromatografáljuk, eluálószerként toluol és éter elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (2,07 g, 91 %) barna habként.
Ί max (CH2C12) 3030, 1750, 1620 és 1550 cm1;
5h (CDCI3) 2,3 (3H, s), 3,8 (3H, s) , 7,1 (1H, d, J = 5 Hz),
7,35 (1H, d, J = 5 Hz); M+ 156.
c) 1- (terc-Butil-oxi-karbonil-amino) -3-metoxi-2-metil-4-tiopiridon előállítása
A 39 b) előállítás szerinti terméknek (2,03 g, 13 mmól) és terc-butil-karbazátnak (1,72 g, 13 mmól) etanolban (30 ml) készített oldatát 64 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyhez további terc-butil-karbazátot adunk, majd 36 órán át folytatjuk a visszafolyatás közbeni forralást, és a reakcióelegyet ezután 40 órán át hagyjuk szobahőmérsék létén állni. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél 60-on kromatografáljuk, eluáló szerként diklór-metán és etanol elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (2,65 g) sárga habként.
max (CH2C12) 1740 és 1605 cm-1.
40. előállítási példa
1-[N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-N-(2-metoxi-etil)-amino]-4-tiopiridon előállítása
1-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-4-tiopiridont (0,24 g, 1,06 mmól) N,N-dimetil-formamidban (5 ml) kálium-karbonáttal (0,15 g, 1,0 mmól) és bróm-etil-metil-éterrel (0,2 ml, 2,1 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagél 60-on végzett tisztítás után eluálószerként etanol és diklór-metán elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,028 g, 9 %).
<SH (CDC13) 1,45 (9H, S), 3,35 (3H, s) , 3,52 (2H, t, J = 5 Hz),
3,87 (2H, t, J = 5 Hz), 7,17 (2H, d, J = 7 Hz) és 7,40 (2H, d, J = 7 Hz).
41. előállítási példa
1-(1,2,4-Triazol-4-il)-4-tiopiridon előállítása
1-(1,2,4-Triazol-4il)-4-piridont (A. Sultan Afridi, A.R. Katritsky és C.A. Ramsden, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1977, 1429) (0,12 g, 0,74 mmól) toluolban (4 ml) Lawesson-reagenssel (0,27 g, 0,67 mmól) kezelünk és a reakcióelegyet 5 órán át 80 ’C hőmérsékleten melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot 1,2-dimetoxi-etánnal hígítjuk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, ekkor narancssárga csapadék válik ki a reakcióelegyből. A csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,052 g, 39 %) .
<SH (CF3CO2D) 8,17 92H, d, J = 6,5 Hz), 8,87 (2H, d, J = 6,5 Hz) és 9,71 (2H, s); M+ 178.
42. előállítási példa
Γ- [(6-Klór-piridin-2-il)-amino]-4-tiopiridőn előállítása
6-Klór-2-hidrazino-piridint (0,143 g, 1,0 mmól) és 4-tiopiranont (0,112 g, 1,0 mmól) etanolban (15 ml) visszafolyatás közben forralunk. 18 óra elteltével a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél 60-on tisztítjuk, eluálószerként etanol és diklór-metán elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,031 g, 13 %).
<SH (CDC13 + CD3OD) 6,48 (1H, d, J = 8 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8 Hz), 7,44 (2H, d, J = 7 HZ), 7,53 (2H, d, J = 7 Hz) és 7,60 (1H, t, J = 8 Hz); M+ 237.
43. előállítási példa
1-(Pirazin-amino)-4-tiopiridőn előállítása
a) Hidrazino-pirazin előállítása
Klór-pirazinnak (1,0 g, 11,56 mmól) és hidrazin-hidrátnak (3,0 g, 93,7 mmól) az elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. így fényes sárga oldatot kapunk, amelyet lehűtünk és 18 órán át 4 °C hőmérsékleten hagyunk. A kiváló csapadékot szűrjük, hexánnal (20 ml) mossuk és vákuumban szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,24 g, 16 %).
<SH (CDCI3) 3,85 (2H, s) , 6,01 (1H, s) , 7,91-7,93 (1H, m) , 8,0283
8,04 (1Η, m) és 8,21 (1H, s); M+ 110.
b) 1-(Pirazin-amino)-4-tiopiridon előállítása
Hidrazino-pirazint (0,24 g, 2,26 mmól) etanolban (10 ml) 4-tiopiranonnal (0,2 g, 1,78 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagél 60-on végzett tisztítás után eluálószerként diklór-metán és etanol elegyét (9:1) alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,024 g, 5 %). M+ 204.
44. előállítási példa
1-[N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-N-(2-metil-4-tiazolil)-metil-amino]-4-tiopiridon előállítása
a) l-[N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-N-(2-metil-4-tiazolil)-metil-amino]-4-piridon előállítása
1-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-4-piridont (0,1 g, 0,47 mmól) N,N-dimetil-formamidban (2 ml) egymást követően 4-(klór-metil)-2-metil-tiazol-hidrokloriddal (0,07 g, 0,47 mmól) és kálium-karbonáttal (0,131 g, 0,95 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 18 órán át, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Szilikagél 60-on végzett tisztítás után eluálószerként diklór-metán és etanol elegyét (9:1) alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,64 g, 42 %) ÍH (CDC13) 1,45 (9H, s), 2,71 (3H, sO, 4,86 (2H, s), 6,26 (2H, d, J = 8 Hz), 7,00 (1H, s) és 7,20 (2H, d, J = 8 Hz);
MH+ 322.
b) 1-[N-(terc-butiloxi-karbonil)-N-(2-metil-4-tiazolil)-metil-amino]-4-tiopiridon előállítása
A 44 a) előállítás szerinti terméket (0,064 g, 0,2 mmól) toluolban (5 ml) Lawesson-reagenssel kezeljük és a reakcióelegyet 40 percig 80 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet ezután lehűtjük és szilikagél 60-on tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és etanol elegyét (9:1) alkalmazva, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,041 g, 61 %).
M+ 337.
45. előállítási példa
1- [(2-Imidazolin-2-il)-amino]-4-tiopiridon előállítása
2- Hidrazino-2-imidazolin-hidrobromidot (0,181 g, 1,0 mmól) etanolban (10 ml) trietil-aminnal (0,1 g, 1,0 mmól) és 4-tiopiranonnal (0,112 g, 1,0 mmól) kezelünk. A kapott reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk 7 órán át és 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Szilikagél 60-on végzett tisztítás után eluálószerként diklór-metán és etanol elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,03 g, 15 %).
<SH [(CD3)2CO] 3,59 (4H, s), 6,02 (1H, széles s), 6,33 (1H, széles s), 7,17 (2H, d, J = 7 Hz) és 7,26 (2H, d, J = 7 Hz); M+ 194.
46. előállítási példa
1-(Ftalazin-l-il-amino)-4-tiopiridon előállítása
Hidralazin-hidrokloridot (0,196 g, 1,0 mmól) etanolban (10 ml) trietil-aminnal (0,1 ml, 1,0 mmól) és 4-tiopiranonnal (0,112 g, 1,0 mmól) kezelünk. A kapott reakcióelegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Szilikagél 60-on végzett tisztítás után eluálószerként diklór-metán és etanol elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,055 g, 22 %).
(CDC13) 7,32 (2H, d, J = 7 Hz), 7,64 (2H, d, J = 7 Hz) , 7,77-7,90 (3H, m), 8,25 (1H, s) és 8,42 (1H, d, J = 8 Hz) ; M+ 254.
47. előállítási példa
1- [N- (terc-Butil-oxi-karbonil) -N- (ciano-metil) -amino] -4-tiopiridon előállítása
a) 1-[N-(terc-Butil-oxi-karbonil)-N-(ciano-metil)-amino]-
-4-piridon előállítása l-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-4-piridont (0,1 g, 0,47 mmól) N,N-dimetil-formamidban (2 ml) egymást követően kálium-karbonáttal (0,064 g, 0,47 mmól) és bróm-acetonitrillel (0,056 g, 0,47 mmól) kezelünk. A kapott reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagél 60-on végzett tisztítás után eluálószerként etanol és diklór-metán elegyét (1:9 alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,106 g, 90 %).
<SH (CDC13) 1,49 (9H, s), 4,59 (2H, s), 6,37 (2H, d, J = 8 Hz) és 7,32 (2H, d, J = 8 Hz); M+ 249.
b) 1-[N-(terc-Butil-oxi-karbonil) -N- (ciano-metil) -amino]-4-
-tiopiridon előállítása
A 47 a) előállítás szerinti terméket (0,1 g, 0,4 mmól) toluolban (10 ml) Lawesson-reagenssel (0,15 g, 0,37 mmól) • ·
- 86 kezeljük és a reakcióelegyet 40 percig 80 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet hagyjuk lehűlni és szilikagél 60-on tisztítjuk eluálószerként etanol és diklór-metán elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,053 g, 50 %).
<SH (CDC13) 1,50 (9H, s), 4,6 (2H, s), 7,1 (2H, d, J = 7,5 Hz) és 7,30 (2H, d, J = 7,5 Hz); M+ 265.
48. előállítási példa
1- [N- (terc-Butil-oxi-karbonil) -N- (prop-2-in-l-il) -amino]-4-piridon előállítása
a) 1- [N- (terc-Butil-oxi-karbonil) -N- (prop-2-in-l-il) -amino] -4-piridon előállítása
1-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-4-piridont (0,1 g, 0,47 mmól) N,N-dimetil-formamidban (2 ml) egymást követően kálium-karbonáttal (0,064 g, 0,47 mmól) és propargil-bromiddal (0,056 g, 0,47 mmól) kezelünk. A kapott reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagél 60-on végzett tisztítás után eluálószerként diklór-metánt alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,093 g, 79 %).
6h (CDCI3) 1,47 (9H, s), 2,43 (1H, t, J = 2 Hz), 4,45 (2H, d, J = 2 Hz), 6,35 (2H, d, J = 8 Hz) és 7,35 (2H, d, J = 8 Hz) ;
M+ 248.
b) 1- [N- (terc-Butil-oxi-karbonil) -N- (prop-2-in-l-il) -amino] -4-tiopiridon előállítása
A 48 a) előállítás szerinti terméket (0,082 g, 0,33 mól) toluolban (10 ml) Lawesson-reagenssel (0,133 g, 0,33 mmól) ke87 zeljük és 0,5 órán át 80 °C hőmérsékleten melegítjük a reakcióelegyet. Az így kapott reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, szilikagél 60-on kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metánt alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,048 g, 55 %) .
ÍH (CDC13) 1,48 (9H, s), 2,46 (1H, t, J = 2,4 Hz), 4,47 (2H, d, J = 2,4 Hz), 7,15 (2H, d, J = 7,5 Hz) és 7,39 (2H, d, J = 7,5 Hz); M+ 265.
49. előállítási példa
1-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-2,6-dimetil-4-tiopiridon előállítása
a) 2,6-Dimetil-4-tiopiridon előállítása
2.6- Dimetil-4-piranont (0,25 g, 2,0 mmól) toluolban (10 ml) Lawesson-reagenssel (0,22 g, 1,1 mmól) kezelünk és a reakcióelegyet 3 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyhez további Lawesson-reagenst (0,22 g, 1,1 mmól) adunk és a reakcióelegyet 0,75 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Az így kapott reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, majd szilikagél 60-on tisztítjuk, eluálószerként etanol és diklórmetán elegyét (1:9) alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,28 g, 98 %).
b) 1-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-2,6-dimetil-4-tiopiridon előállítása
2.6- Dimetil-4-tiopiranont (0,14 g, 1,0 mmól) és terc-butil-karbazátot (0,26 g, 2,0 mmól) 48 órán át etanolban visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyhez kis mennyiségű acetont adunk, majd csökkentett nyomáson szárazra * · · · · • · · · · · · • · · · • · · · · · • · · ·· ·«
- 88 pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél 60-on tisztítjuk, eluálószerként etanol és diklór-metán elegyét (1:50) alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,089 g, 35 %) .
max (CH2C12) 1735 és 1615 cm-1;
<SH (CDC13) 1,50 (9H, s) , 2,24 (6H, s) és 7,01 (2H, s) : M+ 254.
1. példa [6R,7R]-7-[2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(dimetil-amino)-piridinium-4-tiometil]cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-[1-(dimetil-amino)-piridinium-4-tiometil]-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benz il)-[6R,7R]-3-(j ód-meti1)-7-[2-(Z)-(metoxiimino) -2-(2-tritil-amino-4-tiazolil) -acetamido] -cef-3-em-4-karboxilátot (0,13 g, 0,15 mmól) diklór-metánban (5 ml) 1-(dimetil-amino)-4-tiopiridonnal (30 mg, 0,19 mmól) kezelünk diklór-metánban (2 ml). 30 perc elteltével az oldószert lepároljuk és a terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként diklór-metán és etanol elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet 75 %-os kitermeléssel kapjuk.
max (diklór-metán) 1780, 1720, 1680, 1605, 1505 cm-1;
m/z (FAB tioglicerin) M+ 912.
b) [6R,7R]—7—[2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(dimetil-amino)-piridinium-4-tiometil] cef-3-em-4-karboxilát előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-[1-(dimetil-amino)-piridinium-4-tiometil]-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodidot (100 mg, 0,10 mmól) diklór-metánban (5 ml) trif luor-ecetsawal (0,53 ml) kezelünk 30 percig, majd a reakcióelegyet toluollal hígítjuk. Az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot felvesszük vízben és pH értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 7-re állítjuk be. HP20SS oszlopon való tisztítás és liofilizálás után a kívánt terméket kapjuk (34 mg, 57 %).
max (KBr) 1760, 1670, 1610 cm-1;
S [D2O] 2,97 (6H, S), 3,41 és 3,70 (2H, ABq, J = 17,6 Hz), 3,92 (3H, s), 4,10 és 4,39 (2H, ABq, J = 13,7 Hz), 5,13 (1H, d, J =
4,6 Hz), 5,72 (1H, d, J = 4,6 Hz), 6,95 (1H, s), 7,80 és 8,65 (4H, ABq, J = 7,2 Hz);
m/z (FAB tioglicerin/tiodietilén glikol) MH+ 550.
2. példa [6R,7R]-7-[2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino). -acetamido]-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása (i)
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-[1-(N-terc-butil-oxi-karbonilN-metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-7-[2-(Z)-(metoxiimino) -2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em4-karboxilát-jodid előállítása • ·
- 90 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil)-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4karboxilátot (0,16 g, 0,2 mmól) diklór-metánban (10 ml) 1-[(Nterc-butil-oxi-karbonil)-N-metil-amino]-4-tiopiridonnal (0,05 g, 0,2 mmól) kezelünk 24 órán át, majd a reakcióelegyet nátrium-jodiddal (0,075 g, 0,05 mmól) kezeljük acetonban (minimális térfogatú). 1 óra elteltével a terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etanol és diklór-metán elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,18 g, 0,16 mmól) 78 %-os kitermeléssel.
b) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tiometil]cef-3-em-4-karboxilát előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-{l-[(N-terc-butil-oxi-karbonil)-N-metil-amino]-piridinium-4-tiometil}-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4karboxilát-jodidot (0,10 g, 0,088 mmól) trifluor-ecetsawal (1 ml) kezelünk 10 percig. A kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot éterrel (3 x 30 ml) trituráljuk. Az így kapott terméket feloldjuk vízben és pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 7,0-ra állítjuk be. A kapott terméket Diaion HP20SS oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként tetrahidrofurán és víz elegyét alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk, így cím szerinti vegyületet kapjuk (0,24 g, 0,045 mmól) 50 %-os kitermeléssel.
^max (KBr) 1763, 1665, 1616 és 1532 cm-1;
S [D20] 3,01 (3Η, s), 3,43 és 3,71 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,95 (3H, s), 4,11 és 4,40 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,14 (1H, d, J =
4,5 Hz), 5,74 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,96 (1H, s), 7,78 és 8,50 (4H, ABq, J = 7,5 Hz);
m/z (FAB tioglicerin) MH+ 536.
ii)
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2- (2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[1-(metil-amino) 2-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4- (Metoxi-benzil) - [ 6R, 7S] -3- (klór-metil)-7-[2- (Z) - (metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátót (0,795 g, 1 mmól) diklór-metánban (20 ml) 1-(metil-amino)-4-tiopiridonnal (0,14 g, 1 mmól), majd nátrium-jodiddal (0,3 g, 2 mmól) kezelünk acetonban (minimális térfogatú) . A reakció 5 óra elteltével befejeződik. A kapott terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,52 g, 0,46 mmól) 46 %-os kitermeléssel.
5h (CDC13) 3,0 (3H, s), 3,5 - 3,7 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,2 - 4,5 (2H, m), 5,02 (1H, d, J = 5 Hz), 5,17 (2H, s), 5,82 (1H, dd, J = 5 és 9 Hz), 6,52 (1H, s), 6,8 (2H, ABq, J » 8 HZ), 7,2 - 7,6 (18H, m) és 7,7 és 8,74 (4H, ABq, J = 7 Hz).
• ·
- 92 b) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino) -acetamido] -3- [1- (metil-amino) -piridinium-4-tiometil] cef-3-em-4-karboxilát előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[1- (metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát-jodidot (0,5 g, 0,44 mmól) diklór-metánban (20 ml) trifluor-ecetsawal (1,5 ml) kezelünk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot éterrel (3 x 30 ml) trituráljuk. A kapott terméket feloldjuk vízben és pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 7,0-ra állítjuk be. A kapott Diaion HP20SS oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként tetrahidrofurán és víz elegyét alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (92 mg, 0,17 mmól) 39 %-os kitermeléssel. A termék azonos a 2(i) példa szerinti termékkel.
3. példa [6R, 7R] -7- [2- (2-Amino-4-tiazolil) -2- (Z) -(1-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát nátriumsójának előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-7-[2-(Z)-(1-terc-butil-oxi-karbonil-l-me£il-etoxi-imino-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4- (Metoxi-benzil) - [6R, 7R] -7- [2- (Z) - (1-terc-butil-oxi-karbonil-l-metil-etoxi-imino) -2-(2-tritil-amino) -4-tiazolil) -acet93 amido]-3-(klór-metil)-cef-3-em-4-karboxilátot (0,092 g, 0,1 mmól) diklór-metánban (4 ml) 1-(metil-amino)-4-tiopiridonnal (0,014 g, 0,1 mmól) és nátrium-jodiddal (20 mg) kezelünk acetonban (minimális térfogatú) 5 órán át. A reakcióelegyet ezután vízzel mossuk és szárazra pároljuk, így a cím szerinti terméket kapjuk (120 mg), amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
b) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(1-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát nátriumsójának előállítása
4- (Metoxi-benzil) - [ 6R, 7R] -7- [ 2- (Z) - (1-terc-butil-oxi-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido] -3- [ 1-(metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4karboxilát-jodidot (0,12 g) trifluor-ecetsavval (1 ml) kezelünk 2 órán át, majd további 2 ml-t adunk hozzá és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. A kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk és éterrel (2 x 20 ml) trituráljuk. A kapott szilárd terméket feloldjuk vízben, pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 7-re állítjuk be, szűrjük és Diaion HP20SS oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként tetrahidrofurán és víz elegyét alkalmazva (0,013 g, 21 %-os kitermeléssel kapjuk).
max (KBr) 1763, 1660 és 1530 cm1;
<SH [D20] 1,44 (3H, s), 1,46 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,45 és 3,69 (2H, ABq, J = 17,5 Hz), 4,15 és 4,38 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,16 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,75 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,94 (1H, s),
7,81 (2H, d, J = 7 HZ) és 8,50 (2H, d, J = 7 Hz);
• · ·· *·· ·· ·· m/z (FAB tioglicerin) MH+ 630.
4. példa [6R,7R]-3-(l-Amino-piridinium-4-tiometil)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-[l-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-piridinium-4-tiometil]-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-klorid előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil)-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,10 g, 0,12 mmól) diklór-metánban (5 ml) 1(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-4-tiopiridonnal (0,058 g, 0,26 mmól) kezelünk diklór-metánban (3 ml). A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és szilikagél 60on kromatografáljuk eluálószerként etanol és diklór-metán elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,091 g, 68 %) .
ύ max (KBr) 1785, 1719, 1675 és 1612 cm-1;
<SH (CDC13) 1,54 (9H, s) , 3,48 és 3,60 (2H, ABq, J - 18 Hz),
3,82 (3H, s), 4,07 (3H, s), 4,12 és 4,39 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,05 (1H, d, J = 5 HZ), 5,21 és 5,27 (2H, ABq, J = 12 Hz), 5,93 (1H, dd, J = 5 Hz), 6,72 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 9 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (1H, széles s), 7,30 (17H, m), 7,42 (2H, s, J = 7 Hz) és 8,54 (2H, d, J = 7 Hz);
m/z (FAB, 3-nitro-benzil alkohol, nátrium-acetát) M Na+ 1006.
• · · ·· · · · · • · · · · · · ·· ·*· ·· ·«
- 95 b) [6R,7R]-3-(l-Amino-piridinium-4-tiometil)-7-(2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A 4 a) példa szerinti vegyületet (0,091 g, 0,09 mmól) trifluor-ecetsawal (1 ml) kezeljük és a reakoióelegyet 10 percig keverjük. A kapott reakoióelegyet toluollal hígítjuk és szárazra pároljuk. Diaion HP20SS gyantaoszlopon való tisztítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,017 g, 37 %) .
^max (KBr) 1763, 1670 és 1611 cm-1;
ÍH [°2°] 3,43 és 3/72 (2Hr ABq, J = 17,5 Hz), 3,94 (3H, s),
4,13 és 4,41 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,15 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,73 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,96 (1H, s), 7,73 (2H, d, J = 7 Hz) és 8,38 (2H, d, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 522.
5. példa [6R,7R]-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(karboxi-metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-[1-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-(terc-butil-oxi-karbonil-metil)-amino]-piridinium-4-tiometil]-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil)-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,10 g, 0,12 mmól) acetonitrilben (5 ml) 1-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-(terc-butil-oxi-karbonil-metil)- 96 -amino]-4-tiopiridonnal (0,60 g, 0,18 mmól) kezelünk acetonitrilben (2 ml). A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, hozzáadunk nátrium-jodidot (0,15 g, 0,10 mmól) és a reakcióelegyet további 1 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél 60-on kromatografáljuk, eluálószerként 5 %-os etanolt diklór-metánban alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,96 g, 73 %).
max (KBr) 1785, 1735, 1681 és 1515 cm-1;
6H (CDC13) 1,52 (18H, m), 3,56 és 3,79 (2H, ABq, J = 19 Hz), 3,81 (3H, s), 4,06 (3H, s), 4,25 - 4,60 (2H, m), 4,77 (2H, s) , 5,09 (1H, d, J = 5 Hz), 5,23 (2H, s), 5,92 (1H, dd, J = 5 Hz),
6,72 (1H, S), 6,89 (2H, d, J = 9 Hz), 7,31 (19H, m), 7,87 (2H, m), 8,78 (2H, d, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) M+ 1098.
b) [6R/7R]—[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino) -acetamido]-3-[l-(karboxi-metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
Az 5 a) példa szerinti terméket (0,09 g, 0,08 mmól) trifluor-ecetsawal (1 ml) kezeljük és 0,5 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, toluollal hígítjuk és szárazra pároljuk. Diaion HP20SS gyantaoszlopon való tisztítás után eluálószerként víz és aceton elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,014 g, 32 %) .
* max (KBr) 1769, 1669 és 1618 cm-1;
«Η [°2°] és 3, 72 (2H, ABq, J = 17,5 Hz) , 3,99 (3H, s) ,
4,02 (2H, s), 4,12 és 4,40 (2H, ABq, J = 13,5 Hz) , 5,16 9d, J
«Β
- 97 = 5 Hz), 5,76 (1Η, d, J = 5 Hz), 7,04 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 7 Hz) és 8,57 (2H, d, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 580.
6. példa [6R,7R]-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(etil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-{l-[N-(terc-butil-oxi-karbonil) -N-etil-amino] }-piridiniuni-4-tiometil]-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása 4-Metoxi-benzil-[6R,7R]-3-(klór-metil)-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,10 g, 0,12 mmól) acetonitrilben (5 ml) nátrium-jodiddal (0,02 g, 0,13 mmól), majd 1-[(N-terc-butil-oxi-karbonil)-N-etil-amino]-4-tiopiridonnal (0,06 g, 0,24 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél 60 oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 5 %-os etanolt diklór-metánban alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,119 g, 86 %).
ύ max (KBr) 1784, 1726, 1678 és 1613 cm-1;
<SH (CDC13 + CD3OD) 1,27 (3H, t, J = 7 HZ), 1,52 (9H, s), 3,58 (2H, ABq, J = 18,5 Hz), 3,81 (3H, s), 4,07 (5H, m), 4,50 és
4,60 (2H, ABq, J = 12 HZ), 5,09 (1H, d, J = 5 HZ), 5,20 és 5,26
(2H, ABq, J = 12 Hz) , 5,90 (1H, d, J = 5 Hz), 6,73 (1H, s) ,
6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,31 (17H, m) , 8,06 (2H, d, J = 7
• · V ** ·· • · ·· · · V* ·· a · ·· • · · » · ·· ·· ··· 99 99
HZ) és 8,48 (2H, d, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) M+ 1012.
b) [6R,7R]-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(etil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A 6 a) példa szerinti terméket (0,11 g, 0,1 mmól) trifluor-ecetsawal (1 ml) kezeljük és 7 percig keverjük. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, toluollal hígítjuk és bepároljuk. Diaion HP20SS oszlopon való tisztítás után eluálószerként víz és aceton elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,033 g, 60 %).
max (KBr) 1766, 1670 és 1618 cm-1;
5h [D20] 1,13 (3H, t, J = 7 Hz), 3,33 (2H, q, J = 7 Hz), 3,45 és 3,73 (2H, ABq, J = 17,5 Hz), 3,99 (3H, s), 4,16 és 4,44 (2H, ABq, J = 13,5 Hz), 5,16 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,77 (1H, d, J =
4,5 Hz), 6,98 (1H, s), 7,84 (2H, d, J = 7 Hz) és 8,53 (2H, d, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 550.
7. példa [6R,7R]-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-{1-[4-(2-hidroxi-etil) -piperazin-l-il]-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát előállítása a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-{l-[4-(2-hidroxi-etil)-pipe-razin-l-il]-piridinium-4-tiometil}-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2—(2-trxtil-amino-4-tiazolil) -acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil)-(6R,7R]-3-(klór-metil)-7-[2-(Z)• ·
- 99 -(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,245 g, 0,31 mmól) acetonitrilben (6 ml)
1-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il)-4-tiopiridonnal (0,074 g,
0,3 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük, nátrium-jodidot (0,046 g, 0,3 mmól) adunk hozzá és a kapott reakcióelegyet további 1,25 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél 60 oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 20 %-os etanolt diklór-metánban alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
ύ max (CHC13) 1785, 1720, 1680 és 1610 cm1;
5H (CD3OD) 2,84 (2H, m), 3,1 (4H, s), 3,5 - 3,8 (8H, m), 3,8 (3H, s), 4,04 (3H, S), 4,35 és 4,54 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,1 (1H, d, J = 5 HZ), 5,21 (2H, ABq, J = 12 Hz), 5,9 (1H, d, J = 5
HZ), 6,7 (1H, s), 6,88 és 7,32 (4H, 2d, J = 9 Hz), 7,28 (15h,
s) és 7,9 és 8,9 (4H, 2d, J = 7 Hz);
M+ 997.
b) [6R,7R]-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-{1-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A 7 a) példa szerinti terméket (0,25 g, 0,25 mmól) diklór-metánban (11 ml) trifluor-ecetsawal (1,17 ml) kezeljük és a reakcióelegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, toluollal hígítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet (5 ml) adunk és pH-értékét vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 7-re állítjuk be, majd Diaion HP20SS
100 gyantaoszlopon tisztítjuk eluálószerként víz és aceton elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,084 g, 53 %) .
max (KBr) 1764, 1669, 1611 és 1533 cm-1;
<SH [020] 2,68 (2H, m), 2,6 (4H, m), 3,31 (4H, m), 3,44 és 3,7 (2H, ABq, J = 17,5 Hz), 3,71 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,13 és 4,4 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,14 (1H, d, J = 5 Hz), 5,73 (1H, d, J = 5 HZ), 6,97 (1H, s), 7,83 és 8,69 (4H, 2d, J = 7 Hz); m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 635.
8. példa [6R,7R]-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(ciklopentil-oxi-imino)-acetamido]-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil) -2-(Z) -(ciklopentil-oxi-imino)-acetamido]-3-(klór-metil)-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(ciklopentil-oxi-imino)-ecetsavat (2,57 g, 10 mmól) feloldunk N,N-dimetil-formamidban (20 ml) N,N-diizopropil-etil-aminnal (1,74 ml, 10 mmól) és a reakcióelegyet lehűtjük -30 °C hőmérsékletre. A kapott reakcióelegyet metánszulfonil-kloriddal (0,78 ml, 10 mmól) kezeljük és hagyjuk 10 perc alatt 0 °C hőmérsékletre felmelegedni és ismét lehűtjük -30 °C hőmérsékletre. 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-7-amino-3-(klór-metil)-cef-3-em-4-karboxilát-hidrokloridot (4,05 g, 10 mmól) feloldunk N,N-dimetil-formamidban N,N-diizopropil-etil-aminnal (3,50 ml, 20 mmól) együtt és a reakcióelegyet hozzáadjuk az aktivált sav lehűtött oldatához. Az így kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felme
101 legedni és 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután megosztjuk etil-acetát (250 ml) és víz között. A vizes fázist további etil-acetáttal visszaextraháljuk, majd a két szerves fázist egymást kővetően vízzel (2 x 200 ml), híg citromsavval (2 x 100 ml), vízzel, híg nátrium-hidrogén-bikarbonát-oldattal és sóoldattal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, MgSO4 felett szárítjuk és bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (4,2 g, 69 %).
max (KBr) 1785, 1723, 1675, 1612 és 1513 cm-1;
ÍH (CDC13) 1,5-2,0 (8H, m), 3,50 és 3,70 (2H, ABq, J = 18 Hz),
3,82 (3H, s) , 1. 1,40 és 4, 60 (2H, ABq, J = 12 Hz), 4,98 (1H, m),
5,05 (1H, d, J = 5 Hz), 5,23 és 5,27 (2H, ABq, J = 12 Hz), 5,96
(1H, dd, J = 9 és 5 Hz), 6,1 - 6,4 (2H, széles), 6,91 és 7,35
(4H, 2d, J = 8 Hz), 7,07 (1H, s) és 7,39 (1H, d, J = 9 Hz) ;
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 606.
b) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2- (Z) -(ciklopentil-oxi-imino)-acetamid]-3-[l-(metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(ciklopentil-oxi-imino)-acetamido]-3-(klór-metil)-cef-3-em-4-karboxilátot (0,15 g, 0,25 mmól) feloldunk acetonitrilben (5 ml) és nátrium-jodiddal (0,045 g, 0,3 mmól), majd 10 perc elteltével 1-(metil-amino)-4-tiopiridonnal (0,04 g, 0,29 mmól) kezelünk. A reakcióelegyből fokozatosan gumiszerű anyag válik ki és a reakcióelegyhez további acetonitrilt (5 ml) adunk. 70 perc elteltével a reakcióelegyet szárazra pároljuk és a kapott
102 terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és diklór-metán elegyét alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,13 g, 62 %).
6H (CDC13 + CD3OD) 1,5 - 2,0 (8H, m), 3,07 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,22 és 4,50 (2Hm, ABq, J = 11 Hz), 4,8-4,9 (1H, m) 5,11 (1H, d, J = 5 Hz), 5,20 és 5,30 (2H, ABq, J = 12 hz), 5,90 (1H, d, J = 5 Hz), 6,82 (1H, s), 6,9 (2H, ABq, J = 8 Hz), 7,75 és
8,65 (4H, 2d, J = 7 Hz).
c) [6R,7R]-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(ciklopentil-oxi-imino)-acetamido]-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)—2— (Z)-(ciklopentil-oxi-imino)-acetamido]-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát-jodidot (0,13 g, 0,16 mmól) feloldunk diklór-metánban (10 ml) trifluor-ecetsawal (0,36 ml) együtt. A reakcióelegyet a reakció befejeződéséig, 50 percig keverjük. A kapott reakcióelegyet diklór-metánból kétszer lepároljuk, majd a visszamaradó anyagot éterrel trituráljuk. A kapott terméket feloldjuk vízben pH = 8 értéknél, majd HP20SS oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, kis térfogatra pároljuk be és fagyasztva szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,011 g, 12 %).
max (KBr) 1762, 1670, 1617 és 1533 cm-1;
*H [°2°] 1/5-2,1 (8H, m), 3,00 (3H, s), 3,45 és 3,70 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,10 és 4,41 (2H, ABq, J = 13 Hz), 4,7 (1H, m) ,
- 103 -
5,14 (1Η, d, J = 5 HZ), 5,72 (1H, d, J = 5 Hz), 6,94 (1H, s) ,
7,79 (2H, d, J = 7 HZ) és 8,50 (2H, d, J = 7 Hz); m/z (F.A.B., tioglicerin/ecetsav) MH+ 590.
9. példa [6R,7R]-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acetamido]-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4- (Metoxi-benzil) - [6R, 7R] -3- (klór-metil) -7- [2- (2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(tritil-oxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(tritil-oxi-imino)-ecetsavat (0,067 g, 0,1 mmól) feloldunk diklór-metánban (6,7 ml) és N,N-diizopropil-etil-aminnal (0,017 ml, 0,1 mmól) és metánszulfonil-kloriddal (0,008 ml, 0,1 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 10 percig hagyjuk szobahőmérsékleten állni, ekkor az infravörös színkép alapján csak részleges aktiválás ment végbe, így további N,N-diizopropil-etil-amint (0,0174 ml) és metánszulfonil-kloridot (0,0077 ml) adunk a reakcióelegyhez. További 10 perc elteltével az infravörös spektrum alapján a reakció befejeződött. 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-7-amino-3-(klór-metil)-cef-3-em-4-karboxilát-hidrokloridot (0,081 g, 0,2 mmól) feloldunk diklór-metánban (5 ml), amely N,N-diizopropil-etil-amint (0,07 ml, 0,4 mmól) tartalmaz, majd a kapott reakcióelegyet hozzáadjuk a sav aktivált oldatához és az így kapott reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk, majd vízzel, híg citromsawal, vízzel és sóoldattal mossuk. A kapott reakcióelegyet MgSC>4
- 104 felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,055 g, 55 %).
δΗ (CDC13) 3,22 és 3,56 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,78 (3H, s),
4,35 és 4,53 (2H, ABq, J = 12 Hz), 5,00 (1H, d, J = 5 Hz), 5,22 (2H, S), 6,00 (1H, dd, J = 9 és 5 HZ), 6,40 (1H, s), 6,87 (2H, d, J - 8 Hz) és 7,0-7,6 (32H, m).
b) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-[l-(metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-7—[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(tritil-oxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil)-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(tritil-oxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,055 g, 0,054 mmól) feloldunk acetonitrilben (3 rtl) és nátrium-jodiddal (0,01 g, 0,06 mmól), majd 1-(metil-amino)-4-tiopiridonnal (0,008 g, 0,06 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük, majd hozzácsepegtetjük éterhez (40 ml). A kapott terméket kiszűrjük és éterrel, majd vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk (0,046 g, 68 %).
<SH (CDC13) 3,04 (33H, d, J = 6 Hz) , 3,34 és 3,57 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,82 (3H, s), 4,20 és 4,44 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,07 (1H, d, J = 5 Hz), 5,22 és 5,30 (2H, ABq, J = 11,5 Hz), 6,04 (1H, dd, J = 9 és 5 Hz), 6,43 (1H, s), 6,72 (1H, s, cserélhető), 6,91 és 7,38 (4H, sd, J = 8,5 Hz), 7,06 (1H, d, J = 9 Hz, cserélhető), 7,2- 7,38 (30H, m), 7,61 (2H, d, Hz), 8,65 (1H, q, J = 6 Hz) és 8,75 (2H, d, J = 7 Hz);
- 105 m/z (F.A.B., 3-nitrobenzil-alkohol/nátrium-acetát) M+ 1126.
c) [6R,7R]-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(hidroxi-
-imino)-acetamido]-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A 9 b) példa szerinti terméket (0,044 g, 0,035 mmól) feloldjuk trifluor-ecetsavban (1 ml) 3 percig tartó ultrahangos kezeléssel, majd a reakcióelegyet kovasavgélen keresztül éterbe (40 ml) szűrjük. A kovasavgél szűrőt diklór-metánnal (3x1 ml) mossuk. A kiváló terméket szűrjük, majd HP20SS oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként víz és tetrahidrofurán elegyét alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, kis térfogatra pároljuk be és fagyasztva szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,009 g, 50 %).
max (KBr) 1764, 1660 (váll), 1617 és 1528 cnT1;
ÍH [°2°] 3/°° <3H' s)' 3,43 és 3/71 (2H, ABq, J - 17,5 Hz),
4,11 és 4,41 (2H, ABq, J = 13,5 Hz), 5,15 (1H, d, J = 5 Hz), 5,77 (1H, d, J = 5 Hz), 6,92 (1H, s), 7,78 (2H, d, J = 7 Hz) és
8,50 (2H, d, J = 7 Hz), m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 522.
10. példa [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(4-karboxi-bután-l-il)-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát nátriumsójának előállítása
106
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-7-[2-(Z)-(metoxi-amino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[1-(2-oxo-piperidin-l-il)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil)-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,1 g, 0,13 mmól) 1-(2-oxo-piperidin-l-il)-4-tiopiridonnal (0,0244 g, 0,13 mmól) és nátrium-jodiddal (0,127 g, 0,1 mmól) reagáltatunk acetonitrilben (5 ml) a 14 a) példában leírtak szerint. A terméket szilikagél 60-on való kromatografálás után eluálószerként diklór-metán és etil-acetát, majd metanol és diklór-metán elegyét alkalmazva kapjuk sárga habként (0,078 g, 56 %).
^max (CH2C12) 1780, 1680 és 1610 cm-1;
5h (CDC13) 1,80 - 2,20 (4H, m), 2,35-2,75 (2H, m) , 2,90-3,30 (2H, m) , 3,50-4,20 (8H, m), 4,30-4,65 (2H, m), 4,90-5,30 (3H, m) , 6,43 (1H, s), 6,70-7,40 (19H, m), 7,80-8,10 (2H, m) és 8,70-9,15 (2H, m);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 966.
b) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(4-karboxi-bután-l-il)-amino-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát nátriumsójának előállítása *
A 10 a) példa szerinti termékből (0,078 g, 0,077 mmól) a
c) példában leírtak szerint távolítjuk el a védőcsoportot trifluor-ecetsawal (0,0488 g, 4,3 mmól) diklór-metánban (5 ml) szobahőmérsékleten. A nyersterméket Diaion HP20SS gyantán kro
107 matografáljuk, eluálószerként tetrahidrofurán és víz elegyét alkalmazva. így a cím szerinti terméket kapjuk (0,0079 g, 17 %).
max (KBr) 1762, 1664 és 1617 cm-1;
<SH [D2O + (CD3)2CO] 1,39-1,66 (4H, m), 2,08-2,19 (2H, m), 3,25 (2H, t, J = 7 Hz), 3,40 és 3,67 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,92 (3H, s) , 4,11 és 4,36 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,12 (1H, d, J = 5 Hz),
5,71 (1H, d, J = 5 Hz), 6,93 (2H, d, J = 7 Hz), 8,48 (2H, d, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 644.
11. példa [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(etoxi-imino)— -acetamido] -3-[1- (metil-amino) -pir idinium-4-t iometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4- (Metoxi-benzil) - [ 6R, 7R] -7-amino-3-[ 1- (N-terc-butil-oxi-karbonil-N-metil-amino) -piridinium-4-tiometil] -cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4- (Metoxi-benzil) - [6R, 7R] -7-amino-3- (klór-metil) -cef-3-em-4-karboxilát-hidrokloridot (0,405 g, 1 mmól) megosztunk etil-acetát (50 ml) és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat (25 ml) között. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist vízzel, telített sóoldattal mossuk, szárítjuk (MgSO4) és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot ismét feloldjuk acetonitrilben (10 ml) és l-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-metil-amino]-4-tiopiridonnal (0,24 g, 1 mmól) és nátrium-jodiddal (0,15 g, 1 mmól) kezeljük. 1 óra elteltével az illékony komponenseket csökkentett nyomáson • · ·· « · · · • · · · · · • · · · · a 9 • a a · a » · a*
- 108 eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot szilikagél 60-on kromatografáljuk, eluálószerkéntt diklór-metán és etil-acetát elegyét, majd metanol és diklór-metán elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,617 g, 90 %) .
max (KBr) 1772, 1718 és 1614 cm”1;
(CDC13) 1,54 (9H, s), 1,72 (2H, széles, cserélhető), 3,49 és
3,87 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,81 (3H, s) , 4,46 és 4,53 (2H, ABq, J - 13 HZ), 4,79 (1H, d, J » 5 Hz) , 5,01 (1H, d, J = 5 HZ), 5,20 és 5,29 (2H, ABq, J = 12 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9 Hz),
7,37 (2H, d, J = 9 Hz), 8,11 (2H, d, J = 7 Hz) és 8,61 (2H, d, J = 7 HZ);
m/z (F.A.B., 3-nitrobenzil-alkohol) M+ 573.
b) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-[1-[N-terc-butil-oxi-karbonil)-N-metil-amino]-piridinium-4-tiometil]-7-[2-(Z) -(etoxi-imino)-2-(2-tritil-amino)-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
2-(Z)-(Etoxi-imino)-2-(2-tritil-amino)-4-tiazolil)-ecetsavat (0,431 g, 0,94 mmól) feloldunk száraz N,N-dimetil-formamidban (5 ml) argon légkörben és a reakcióelegyet lehűtjük -40 °C hőmérsékletre. Az így kapott reakcióelegyhez N,N-diizopropil-etil-amint (0,122 g, 0,94 mmól), majd metánszulfonil-kloridot (0,108 g, 0,94 mmól) adunk és 0,5 órán át keverjük -20 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet lehűtjük -40 °C hőmérsékletre és 4-(metoxi-benzil)-[6R,7R]-7-amino-3-{l-[N(terc-butil-oxi-karbonil)-N-metil-amino]-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát-jodidnak (0,6 g, 0,86 mmól) és piridinnek (0,074 g, 0,94 mmól) száraz diklór-metánban (10 ml) • · · · · <1 • · · · « « « ·· *·· *r ··
- 109 készített oldatával kezeljük. A kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd 1 órán át keverjük és ezt követően diklór-metánnal (50 ml) hígítjuk. Az így kapott reakcióelegyet vízzel (ötször), telített sóoldattal mossuk, szárít'·) juk (MgSC^) és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Szilikagél 60-on végzett kromatografálás után eluálószerként diklór-metán és etil-acetát, majd metanol és diklór-metán elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,526 g, 54 %).
>Jmax (CH2C12) 1785, 1725 széles, 1670 és 1615 cm1;
5h (CDC13) 1,34 (3H, t, J = 7 Hz), 1,52 (9H, s), 3,55 és 3,87 (2H, ABq, J = 19 Hz), 3,69 (3H, s), 3,81 (3H, s) , 4,36 (2H, q,
J = 7 HZ), 4,52 és 4,58 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,12 (1H, d, J =
5 Hz) , 5,23 és 5,27 (2H, ABq, J = 12 Hz), , 5,98 (1H, dd, J = 5
és 9 Hz), 6,72 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 9 Hz, cserélhető),
6,88 (2H, d, J = 9 Hz), 6,99 (1H, széles s, cserélhető), 7,21-
7,40 (17H, m), 8,09 (2H, d, J = 7 Hz) és 8,56 (2H, d, J = 7
Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) M+ 1012.
c) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(etoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A 11 b) példa szerinti termékből (0,52 g, 0,46 mmól) a
2(i,b) példa szerint távolítjuk el a védőcsoportot és így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,081 g, 32 %).
max (KBr) 1762, 1670 és 1618 cm-1;
$H [D20 + (CD3)2CO] 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 3,02 (3H, s), 3,45 és 3,71 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,13 és 4,42 (2H, ABq, J = 14
110
Hz), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 5,16 (1H, d, J = 5 Hz), 5,77 (1H, d, J = 5 Hz), 6,94 (1H, S), 7,81 (2H, d, J = 7 Hz) és 8,53 (2H, d, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 550.
12. példa [6R,7R]—3—{1-[(28)-2-Amino-2-metoxi-karbonil)-etil-amino]-piridinium-4-tiometil}-7-[2- (2-amino-4-tiazolil) -2- (Z) -(metoxi-imino)-acetamido-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-{l-[(28)-2-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-2-(metoxi-karbonil)-etil-amino]-piridinium-4-tiometil}-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása l-[(3S)-3-terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-2-oxo-azetidin-l-il]-4-tiopiridont (0,075 g, 0,26 mmól) feloldunk tetrahidrofurán (2 ml), N,N-dimetil-formamid (2 ml) és aceton (2 ml) elegyében melegítés közben és a kapott reakcióelegyet 4-(metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil)-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátnak (0,207 g, 0,26 mmól) és nátrium-jodidnak (0,039 g, 0,26 mmól) acetonban (5 ml) készített oldatával kezeljük.
1,5 óra elteltével az illékony komponenseket csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyaghoz dietil-étert (50 ml) adunk. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. A száraz terméket feloldjuk száraz diklór-metánban és a kapott cím szerinti
111 terméket szilikagél 60-on végzett kromatografálással eluálószerként diklór-metán és etil-acetát, majd metanol és diklór-metán elegyét alkalmazva kapjuk (0,0514 g, 16 %).
ύ max (CH2C12) 1775, 1690 széles és 1610 cm1;
ŐH (CDC13) 1,44 (9H, s) , 3,45-3,87 (10H, m) , 4,07 (3H, s) , 4,42-4,49 (1H, m), 4,27 és 4,49 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,09 (1H, d, J=5Hz), 5,23 és 5,27 (2H, ABq, J = 12 Hz), 5,60 (1H, d, J = 8 Hz, cserélhető), 5,94 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,81 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 8 Hz, cserélhető), 6,90 (2H, d, J = 8 Hz), 7,00 (1H, s), 7,21-7,40 (17H, m), 7,69 (2H, d, J = 7 Hz), 8,78 (1H, széles m, cserélhető) és 8,90 (2H, d, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 1086.
b) [6R,7R]-3-{1-[(28)-2-Amino-2-(metoxi-karbonil)-tetil-amino]-piridinium-4-tiometil}-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z) -(metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A 12 a) példa szerinti termékből (0,05 g, 0,04 mmól) a 2 (i, b) példa szerint távolítjuk el a védőcsoportot és így kapjuk a cím szerinti vegyületet (0,0128 g, 49 %).
^max (KBr) 1758 széles, 1669 és 1617 cm1;
(D2O + (CD3)2CO] 3,39-3,84 (5H, m), 3,69 (3H, s), 3,94 (3H, s), 5,14 (1H, d, J = 5 Hz), 5,74 (1H, d, J = 5 Hz), 6,96 (1H, s), 7,80 (2H, d, J = 6 Hz) és 8,52 (2H, d, J = 6 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 623.
112
13. példa [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino) -acetamido] -3- [ 1- (ciklopropil-metil-amino) -pridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-{l-[N-(terc-butil-oxi-karbonil-N- (ciklopropil-metil) -amino]-piridinium-4-tiometil}-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil) -acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4- (Metoxi-benzil) - [6R, 7R] -3- (klór-metil) -7- [2- (Z) - (metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,10 g, 0,12 mmól) diklór-metánban (5 ml) kezelünk 1-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-(ciklopropil-metil) amino]-4-tiopiridonnal (0,07 g, 0,25 mmól) és nátrium-jodiddal (0,02 g, 0,13 mmól) és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagél 60-on végzett tisztítás után eluálószerként etanol és diklór-metán elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,098 g, 68 %) . 0max (KBr) 1782, 1726, 1677 és 1613 cm1;
(CDC13) 0,21 (2H, q, J = 5 Hz) , 0,62 (2H, q, J = 7,5 Hz), 0,83 - 1,15 (1H, m), 1,52 (9H, s), 3,57 (1H, d, J = 19 Hz), 3,75-3,97 (6H, m), 4,07 (3H, s), 4,56 és 4,65 (2H, ABq, J = 12 Hz), 5,09 (1H, d, J = 5 Hz), 5,19 és 5,25 (2H, ABq, J = 12 Hz),
5,95 (1H, 2d, J = 9 és J = 5 HZ) , 6,71 (1H, s), 6,89 (2H, d), 6,90-7,50 (17H, m), 8,21 (2H, d, J = 7 Hz) és 8,55 (2H, d, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., 3-nitrobenzil-alkohol) M+ 1038.
113
b) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino) -acetamido] -3- [ 1- (ciklopropil-metil-amino) -pridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A 13 a) példa szerinti terméket (0,09 g, 0,077 mmól) trifluor-ecetsawal (1,0 ml, 13 mmól) kezeljük. A kapott reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd toluollal (2 ml) hígítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Diaion HP20SS gyanta oszlopon való tisztítás után eluálószerként aceton és víz 1:1 arányú elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,026 g, 58 %).
max (KBr) 1765, 1670 és 1619 cm-1;
(D20) 0,37 (2H, m), 0,44 (2H, m), 0,7-0,98 (1H, m), 3,10 (2H, d, J = 7 hz), 3,42 és 3,70 (2H, ABq, J = 17,5 Hz), 3,94 (3H, s), 4,11 és 4,40 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,13 (1H, d, J =
Hz), 5,72 (1H, d, J = 5 Hz), 6,97 (1H, s), 7,78 (2H, d) és
8,50 (2H, d, J = 7 HZ) és 8,50 (2H, d, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 576.
14. példa [6R,7R]-3- (l-Amino-piridinium-4-tiometil) -7-[ 2-amino-4-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(l-amino-piridinium-4-tiometil)—7-[2—(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-Metoxi-benzil-[6R,7R]-3-(klór-metil)-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4- 114 -karboxilátot (0,20 g, 0,25 mmól) acetonitrilben (10 ml) 1-amino-4-tiopiridonnal (0,16 g, 1,27 mmól) és nátrium-jodiddal (0,038 g, 0,25 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük, Celiten szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Szilikagél 60-on végzett tisztítás után eluálószerként etanol és diklór-metán elegyét (1:9) alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,178 g, 64 %).
\) max (KBr) 1781, 1719, 1676, 1630 és 1611 cm-1;
ÍH (CDC13) 3,53 és 3,72 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,77 (3H, s) ,
4,02 (3H, S), 4,20 és 4, 45 (2H, ABq, J = 12,5 HZ), 5,08 (1H , d,
J = 5 Hz), 5,18 és 5,24 (2H, ABq, J = 12 HZ), 5,85 (1H, dd, J =
5 és 9 HZ) , 6,60 (1 H, S) , 6,85 (2H, s, J = 8,5 HZ), 7,0 0-7, 45
(18H, m), 7,53 (2H, s) , 7,61 (2H, d, J = 7 HZ) és 8 ,63 (2H, d,
J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) M+ 884.
b) [6R,7R]-3-(l-Amino-piridinium-4-tiometil)-7-[2-amino-4-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A 14 a) példa szerinti terméket (0,238 g, 0,24 mmól) diklór-metánban (10 ml) trifluor-ecetsawal (0,55 ml, 7,0 mmól) kezeljük. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, toluollal (2 ml) hígítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk minimális térfogatú acetonitrilben és erélyes keverés közben hozzácsepegtetjük dietil-éterhez (30 ml). A kiváló csapadékot szűrjük, szárítjuk és HP20SS gyanta oszlopon tisztítjuk, eluálószerként víz és tetrahidrofurán elegyét alkalmazva, így a cím szerinti vegyületet • ·
- 115 kapjuk (0,045 g, 37 %). A kapott termék azonos a 4b) példa szerinti termékkel.
15. példa [6R,7R]-7-[2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3-[l—(izopropilidén-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása [6R,7R]-3-(l-Amino-piridinium-4-tiometil)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,02 g, 0,038 mmól) acetonban (0,5 ml) és vízben (0,5 ml) keverünk 24 órán át, majd a reakcióelegyet az aceton eltávolítására csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot fagyasztva szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,019 g, 88 %).
^max (KBr) 1769, 1670 és 1612 cm-1;
<SH (D2O) 1,93 (3H, s) , 2,31 (3H, s) , 3,45 sé 3,73 (2H, ABq, J =
17,5 HZ), 3,96 (3H, s), 4,13 és 4,43 92H, ABq, J = 13,5 Hz), 5,16 (1H, d, J = 5 Hz), 5,75 (1H, d, J = 5 Hz), 7,00 (1H, s), 7,86 (2H, d, J = 7 Hz) és 8,26 (2H, d, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 562.
16. példa [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(propil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[1-(propil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
116
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil)-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,34 g, 0,43 mmól) acetonitrilben (15 ml) 1-(propil-amino)-4-tiopiridonnal (0,074 g, 0,044 mmól) és nátrium-jodiddal (0,064 g, 0,43 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 35 percig keverjük, szűrjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagél 60-on végzett tisztítás után eluálószerként etanol és diklór-metán elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,38 g, 97 %).
5h (CDC13) 1,02 (3H, t, J = 7 Hz), 1,68-1,75 (2H, m), 3,25 (2H, q, J = 7 Hz), 3,52 és 3,82 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,80 (3H, s), 4,08 (3H, s), 4,29 és 4,53 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,09 (1H, d, J = 5 HZ), 5,23 (2H, ABq, J = 12 Hz), 5,94 (1H, 2d, J = 5 Hz és 9 Hz), 6,71 (1H, S), 6,80 (1H, d, J = 9 Hz), 7,02 (1H, s),
6,90 és 7,35 (4H, 2d, J = 8 Hz), 7,25-7,40 (15H, m), 7,72 (2H, d, J = 7 Hz), 8,32-8,38 (1H, m) és 8,80 (2H, d, J = 7 Hz); m/z (F.A.B., tioqlicerin) MH+ 926.
b) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(propil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A 16 a) példa szerinti terméket (0,38 g, 0,41 mmól) feloldjuk diklór-metánban (20 ml), trifluor-ecetsavval kezeljük és szobahőmérsékleten keverjük 0,5 órán át. A kapott reakcióelegyet toluollal (5 ml) hígítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és Diaion HP20SS gyanta oszlopon tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,078 g, 34 %) .
^max (KBr) 1768, 1671 és 1617 cm-1;
• ·
- 117 (D20) 0,9 (3Η, t, J = 7 HZ), 1,5 (2H, q, J = 7 Hz), 3,2 (2H, t, J = 7 HZ), 3,42 és 3,71 (2H, ABq, J = 17,5 Hz), 3,96 (3H, s), 4,1 és 4,4 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,13 (1H, d, J = 5 Hz),
5,72 (1H, d, J - 5 Hz), 7,0 (1H, s), 7,78 (2H, d, J = 7 Hz) és
8,48 (2H, d, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 564.
17. példa [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(ciklopentil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-{l-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-(ciklopentil)-amino]-piridinium-4-tio-metil}-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil)-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,1 g, 0,126 mmól) acetonitrilben (5 ml) 1-[N- (terc-butil-oxi-karbonil) -N-ciklopentil-amino] -4-tiopiridonnal (0,038 g, 0,126 mmól) és nátrium-jodiddal (0,018 g, 0,126 mmól) kezelünk. A kapott reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük, szűrjük majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél 60-on kromatografáljuk, eluálószerként etanol és diklór-metán elegyét (1:9) alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,126 g, 95 %).
max (CH2C12) 1780, 1720 és 1605 cm-1;
5h (CDC13) 1,52 (9H, S), 1,58-1,80 (2H, m), 1,62 (4H, s),
2,05-2,20 (2Η, m) , 3,57 és 3,95 (2H, ABq, J = 19 Hz), 3,81
- 118 -
(3H, S), 4,07 (3H, s), 4,05-4,72 (1H, m), 5,08 (1H, d, J = 5
HZ) , 5,13-5,30 (2H, m) , 5,96 (1H, 2d, J = 5 HZ és 9 Hz), 6,72
(1H, S), 6,90 és 7,36 (4H, 2d, J = 9 HZ), 7,01 (1H, s), 7,24-
7,36 (17H, m) és 8,31 (2H, d, J = 8 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 1052.
b) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino) -acetamido]-3-[1-(ciklopentil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A 17 a) példa szerinti terméket (0,12 g, 0,114 m mól) trifluor-ecetsawal (1 ml) kezeljük és a reakcióelegyet 2 percig keverjük, toluolt (5 ml) adunk hozzá és a kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Diaion HP20SS gyanta oszlopon tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,013 g, 19 %).
^max (KBr) 1761, 1726, 1675 és 1613 cm-3-;
<SH (θ2°) 1,355-1,86 (8H, m), 3, 42 és 3,71 (2H, ABq, J = 17,5
HZ), 3,94 (3H, s), 4,11 és 4,40 (2H, ABq, J = 14 Hz), 4,70-4,98
(1H, m), 5,15 (1H, d, J = 5 Hz) , 5,73 (1H, d, J « 5 Hz), 6,97
(1H, s), 7,78 (2H, d, J = 7 Hz) és 8, 48 (2H, d, J = 7 Hz) ;
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 590.
• ·
- 119 -
18. példa (6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil) -2-(Z)—(metoxi—imino) -acetamido]-3-[l-(prop-2-en-l-il) -amino-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-{l-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-(prop-2-en-l-il)-amino]-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido}-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil) -7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-92-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,12 g, 0,15 mmól) acetonitrilben (5 ml) 1-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-(prop-2-en-l-il)-amino]-tiopiridonnal (0,0455 g, 0,17 mmól) és nátrium-jodiddal (0,022 g, 0,148 mmól) kezelünk. A kapott reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagélen 60on végzett tisztítás után eluálószerként etanol és diklór-metán elegyét (1:19) alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,13 g, 84 %).
<SH (CDC13) 1,53 és 1,62 (9H, 2s) , 3,55 és 3,90 (2H, Abq, J = 18 HZ), 3,81 (3H, s), 4,07 (3H, s), 4,40-4,68 (2H, m), 5,00-
5,48 (4H, m), 5,232-6,00 (2H, m(), 6,70-6,80 (2H, m), 6,87 (2H, d, J = 8 Hz), 7,20 (1H, S), 7,25-7,43 (17H, m), 8,14 (2H, d, J = 7 HZ) és 8,49 (2H, d, J = 7 Hz); m/z (F.A.B., tioglicerin) M+ 1024.
• · · • · ♦ · ··· ·· ··
- 120 b) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z) -(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(prop-2-en-l-il)-amino-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A 18 a) példa szerinti terméket (0,13 g, 0,127 mmól) trifluor-ecetsawal (2 ml) kezeljük. A kapott reakcióelegyet 3 percig keverjük, toluolt (5 ml) adunk hozzá és a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Diaion HP20SS gyanta oszlopon való tisztítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,046 g, 65 %).
\Jmax (KBr) 1764, 1670 és 1617 cm-1;
5h (D20) 3,44 és 3,72 (2H, ABq, J = 17,5 Hz), 3,87 (2H, d),
3,96 (3H, S), 4,12 és 4,41 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,00-5,29 (3H, m), 5,76 (1H, d, J = 5 Hz), 5,80-6,00 (1H, m), 6,99 (1H, s), 7,78 (2H, J = 7 Hz) és 8,46 (2H, d, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 562.
19. példa [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[l-butil-amino-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-{l-([N-butil-N-(terc-butil-oxi-karbonil)-amino]-piridinium-4-tiometil]-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido}-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil)-7-[2-(Z)-(metoxiimino) -2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,1 g, 0,126 mmól) acetonitrilben (10 ml) l-[N-util-N-(terc-butil-oxi-karbonil)-amino]-4-tiopiridonnal (0,04 g, • · « • ·
- 121 0,14 mmól) és nátrium-jodiddal (0,018 g, 0,12 mmól) kezelünk.
A kapott reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Szilikagél 60-on végzett tisztítás után eluálószerként etanol és diklór-metán elegyét (1:9) alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,11 g, 84 %).
6H (CDC13) 0,91-1,10 (3H, m), 1,23-1,67 (4H, m), 1,45 és 1,50
(9H, 2s) , 3,55 és 3,92 (2H , ABq, J = 19 Hz), 3,81 (3H, s), 3,99
(2H, t, J =7,5 Hz), 4,07 (3H, s) , 4,56 és 4,64 (2H, ABq, J =
12,5 HZ) , 5,09 (1H, d, J = 5 Hz) , 5,23 (2H, d, J = 2,5 Hz),
5,96 (1H, q, J = 5 Hz) , 6, 72 (1H, s) , 6,75 (1H, d, J = 9 Hz) ,
6,89 (2H, d, J = 9 Hz) , 7, 02 (1H, s), 7,24-7,43 (17H, m), 8,22
és 8, ,45 (4H, 2d, J = 7 Hz) t
m/z (F.A.B., tioglicerin) M+ 1040.
b) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z) —(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(buti1-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A 19 a) példa szerinti terméket (0,105 g, 0,1 mmól) trifluor-ecetsawal (2 ml) kezeljük. A reakcióelegyet 3 percig keverjük, toluolt (5 ml) adunk hozzá és a kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Diaion HP20SS gyanta oszlopon való tisztítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,017 g, 29 %).
max (KBr) 1761, 1670 és 1618 cm”1;
6h (D2O) 0,84 (3H, t, J = 7 Hz), 1,21-1,53 (4H, m), 3,24 (2H, t, J = 7 Hz), 3,41 és 3,70 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,93 (3H, s) , 4,09 és 4,39 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,23 (1H, d, J = 5 Hz), 5,72 (1H, d, J = 5 Hz), 6,95 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 7 Hz) és 8,47
122 (2Η, d, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 578.
20. példa [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(hexil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-{l-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-hexil-amino]-piridinium-4-tiometil]-7-[2- (Z) -(metoxi-imino)-2-(tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido}-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil) -7-[2-(Z)-(metoxiimino) -2- (2-tritil-amino-4-tiazolil) -acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,1 g, 0,126 mmól) acetonitrilben (10 ml) 1-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-hexil-amino]-4-tiopiridonnal (0,05 g, 0,16 mmól) és nátrium-jodiddal (0,1 g, 0,12 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 35 percig keverjük, majd kis térfogatra pároljuk be. A visszamaradó reakcióelegyet dietil-éterhez (30 ml) adjuk erélyes keverés közben. A kiváló csapadékot kiszűrjük és vákuumban szárítjuk (0,09 g, 90 %) .
\)max (ch2c12) 1780» 1720 és 1605;
5h (CDC13) 0,83-0,96 (3H, m), 1,25-1,74 (17H, m), 3,56 és 3,83 (2H, ABq, J = 19 Hz), 3,81 (3H, s), 3,98 (2H, t, J = 7 Hz),
4,08 (3H, s), 4,55 és 4,64 (2H, Abq, J = 12 Hz), 5,10 (1H, d, J = 5 Hz), 5,23 (2H, d, J = 1,5 Hz), 5,96 (1H, 2d, J = 5 és 9
Hz), 6,73 (1H, széles s), 6,90 (1H, széles s), 6,89 (2H, d, J 8 HZ), 7,23-7,40 (17H, m), 8,18 (2H, d, J = 7 Hz) és 8,41 (2H, d, J = 7 Hz);
···
- 123 m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 1068.
b) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(hexil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A 20 a) példa szerinti terméket (0,90 g,0,84 mmól) trifluor-ecetsawal (2 ml) kezeljük. A kapott reakcióelegyet 10 percig keverjük, toluolt (10 ml) adunk hozzá és a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Diaion HP20SS gyanta oszlopon való tisztítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,023 g, 45 %).
max (KBr) 1764, 1674 és 1619 cm1;
5h (D20) 0.80 (3H, t, J = 7 Hz), 1,16-1,57 (8H, m), 3,25 (2H, t, J = 7 HZ), 3,41 és 3,69 (2H, ABg, J = 18 Hz), 3,93 (3H, s),
4,12 és 4,40 (2H, ABg, J = 14 Hz), 5,12 (1H, d, J = 5 Hz), 5,71 (1H, d, J = 5 Hz), 6,94 (1H, s), 7,79 (2H, d, J = 7 Hz) és
8,49 (2H, d, J - 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 606.
21. példa [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(1-izopropil)-amino-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-{l-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-hexil-amino]-piridinium-4-tiometil]-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil)-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4124
-karboxilátot (0,14 g, 0,176 mmól) acetonitrilben (10 ml) 1-[N(terc-butil-oxi-karbonil)-N-(1-izopropil)-amino]-4-tiopiridonnal (0,05 g, 0,186 mmól) és nátrium-jodiddal (0,026 g, 0,17 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 35 percig keverjük, szűrjük és csökkentett nyomáson kis térfogatra pároljuk be. A visszamaradó anyagot ezután hozzácsepegtetjük keverés közben dietil-éterhez (40 ml) és a kiváló csapadékot kiszűrjük.
<SH (CDC13) egyebek között 1,32 (6H, d, J = 7 Hz), 1,51 (9H, s),
3,59 és 3,87 (2H, ABq, J = 19 Hz), 3,80 (3H, s), 3,75-3,86 (1H, m) , 4,06 (3H, s), 4,58-4,82 (3H, m), 5,08 (1H, d, J = 5 Hz), 5,21 (2H, d, J = 3 HZ), 5,95 (1H, 2d, J = 5 és 9 Hz), 6,69 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 8 Hz), 7,20-7,45 (19H, m) és 8,30 (2H, d, J = 7 Hz).
b) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[l-(1-izopropil)-amino-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A 21 a) példa szerinti terméket trifluor-ecetsawal (2 ml) kezeljük. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, toluolt (2 ml) adunk hozzá és az így kapott reakcióelegyet lassan keverés közben dietil-éterbe (40 ml) szűrjük. A kiváló terméket szűrjük és vákuumban szárítjuk (0,078 g, 79 %).
Omax (KBr) 1782, 1674 és 1623 cm-1;
<SH (D20) 1,08 (6H, d, J = 6 Hz), 3,45 és 3,74 (2H, ABq, J =
HZ), 3,54 (1H, t, J » 6 Hz), 4,01 (3H, s), 4,30-4,50 (3H, m) , 5,16 (1H, d, J = 5 Hz) , 5,73 (1H, d, J = 5 Hz) , 7,09 (1H, s), 7,79 (2H, d, J = 7 Hz) és 8,47 (2H, d, J = 7 Hz), m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 564.
125
22. példa [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino) -acetamido]-2-{l-[ (2-hidroxi-etil) -amino]-piridinium-4-tio-metil}-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4- (Metoxi-benzil) - [6R, 7R] -3-{l- [N-(terc-butil-oxi-karbonil) -N- (2-hidroxi-etil) -amino]-piridinium-4-tiometil]-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(tritil-amino-4-tiazolil) -acetamido}-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil)-7-[2-(Z)- (metoxi-imino) -2- (2-tritil-amino-4-tiazolil) -acetamido] -cef-3-em-4-karboxilátot (0,14 g, 0,176 ml) acetonitrilben (10 ml) 1-[N- (terc-butil-oxi-karbonil) -N-(2-hidroxi-etil) -amino]-4-tiopiridonnal (0,05 g, 0,185 mmól) és nátrium-jodiddal 0,026 g, 0,17 mmól) kezelünk. A kapott reakcióelegyet 35 percig keverjük, szűrjük és csökkentett nyomáson kis térfogatra pároljuk be. A visszamaradó reakcióelegyet dietil-éterhez (40 ml) csepegtetjük és a kiváló csapadékot szűrjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,156 g, 86 %).
(CDC13) 1,45-1,60 (9H, m), 3,55-3,65 (1H, m) , 3,75-3,95 (7H,
m), 4,08 (3H, s) , 4,41 és 4,51 (2H, ABq, J = 12 Hz), 5,15 (1H,
d, J = 5 Hz), 5,20 és 5,28 (2H, ABq, J = 12 Hz), 5,93 (1H, q, J
= 5 Hz), 6,74 (1H, s), 6,89 és 7,36 (4H, 2d, J = 8 Hz), 7,25-
7,35 (15H, m), 7,80 és 8,52 (4H, 2d, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) M+ 1028.
126
b) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-{l-[(2-hidroxi-etil)-amino]-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A 22 a) példa szerinti terméket (0,151 g, 1,47 mmól) trifluor-ecetsawal (2 ml) kezeljük. A kapott reakcióelegyet 10 percig keverjük, toluolt (10 ml) adunk hozzá és a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagnak Diaion HP20SS gyanta oszlopon való tisztítása után a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,022 g, 27 %).
\) max (KBr) 1771, 1670 és 1619 cml;
5h (D2O) 3,35-3,50 (3H, m), 3,60-3,78 (3H, m), 3,95 (3H, s),
4,12 és 4,41 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,12 (1H, d, J = 5 Hz), 5,72 (1H, d, J = 5 Hz), 7,00 (1H, s), 7,78 és 8,53 (4H, 2d, J = 7
HZ) ;
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 566.
23. példa
Nátrium-[6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-{[R,S]-karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil) -metil-oxi-imino}-acet-amido] -3- [ 1- (metil-amino) -piridinium-4-tiometil] -cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil)-7-[2-(Z)-[R,8]-(3,4-diacetoxi-fenil)-(difenil-metil-oxi-karbonil)-metil-oxi-imino]-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
2-[(Z)-[R,S]-(3,4-Diacetoxi-fenil)-(difenil-metil-oxi-karbonil) -metiloxi-imino] -2- (2-tritil-amino-4-tiazolil) -ecetsavat (0,8 g, 0,95 mmól) feloldunk diklór-metánban (16 ml) és
127
N,N-diizopropil-etil-aminnal (0,25 ml, 1,43 mmól) kezelünk. A kapott reakcióelegyhez keverés közben hozzácsepegtetünk metánszulfonil-kloridot (0,11 ml, 1,40 mmól). 1 óra elteltével a reakcióelegyet cseppenként 4-(metoxi-benzil)-[6R,7R]-7-amino-3-(klór-metil)-cef-3-em-4-karboxilát-hidrokloridnak (0,85 g,
2,1 mmól) és N,N-diizopropil-etil-aminnak (0,72 ml, 4,2 mmól) diklór-metánban (20 ml) készített oldatával kezeljük. Az így kapott reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot megosztjuk etil-acetát és víz között és a szerves fázist híg citromsavval és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél 60-on tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,85 g, 72 %).
ÍH (CDCI3 + D2O) 2,23, 2,26, 2,29 és 2,30 (összes 3H, 4s), 3,15 és 3,33 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,33 és 3,47 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,81 (6H, s), 4,00 és 4,55 (2H, ABq, J = 12 Hz), 4,00 és 4,62 (2H, ABq, J = 12 Hz), 4,90 (1H, d, J = 5 Hz), 4,97 (1H, d, J = 5 Hz), 5,20 és 5,26 (összes 2H, 2 ABq, J = 12 Hz), 5,8-5,9 (2H, m), 6,01 (1H, S), 6,10 (1H, s), 6,76 (2H, s), 6,8-7,4 (mintegy 6H, m), 8,18 (1H, széles s) és 8,24 (1H, széles s); m/z (F.A.B., tioglicerin) MNa+ 1218.
- 128 b) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-7-[2-(Z)-[R, 8] - (3,4-diacetoxi-fenil)-(difenil-metil-oxi-karbonil)-metil-oxi-imino]-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil)-7-[2-(Z)-{[R,S]-(3,4-diacetoxi-fenil)-(difenil-metil-oxi-karbonil)-metil-oxiimino}-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,2 g, 0,17 mmól) acetonitrilben (10 ml) készített oldatban nátrium-jodiddal (0,025 g, 0,17 mmól) kezelünk. 5 perc elteltével a reakcióelegyhez l-(metil-amino)-4-tiopiridont (0,025 g, 0,18 mmól) adunk és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyet keverés közben hozzácsepegtetjük dietil-éterhez (70 ml). A kiváló szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, száraz éterrel és vízzel mossuk és csökkentett nyomáson kálium-hidroxid felett szárítjuk egy éjszakán át (0,15 g, 65 %).
max (KBr) 1775, 1724, 1684, 1617 és 1513 cm-1;
(CDCI3 + D2O) 2,21, 2,26, 2,29 és 2,431 (összes 3H, 4s), 3,00 és 3,02 (összes 3H, 2s), 3,16 és 3,25 (2H, ABq, J = 16 Hz), 3,25 (2H, s), 3,81 (6H, s), 4,22 és 4,38 (2H, ABq, J = 13 Hz), 4,25 és 4,38 (2H, ABq, J = 13 Hz), 4,93 (1H, d, J = 5 Hz), 5,00 (1H, d, J = 5 Hz), 5,16 és 5,27 (2H, ABq, J = 12 Hz), 5,18 és 5,28 (2H, ABq, J = 12 Hz), 5,76 (1H, d, J = 5 Hz), 5,81 (1H, d, J = 5 Hz), 6,01 (1H, s), 6,10 (1H, s), 6,76 (2H, s), 6,8-
7,4 (66H, m), 7,52 (2H, d, J = 8 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8 Hz) és
8,73 (4H, d, J = 8 Hz);
• ·
- 129 m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 1300.
c) Nátrium-[6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-{[R,SJ-
-karboxi-(3,4-diacetoxi-fenil)-meti1-oxi-imino}-acetamido] -3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-7-[2-(Z)-{[R,S]-(3,4-diacetoxi-fenil)-(difenil-metil-oxi-karbonil)-metil-oxi-imino]-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido}-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát-jodidot (0,15 g, 0,105 mmól) feloldunk 10 ml diklór-metánban és trifluor-ecetsawal (0,5 ml, 6,5 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot dietil-éterrel (3 x 20 ml) trituráljuk, majd feloldjuk vízben és pH-értékét híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7-re állítjuk be. A kapott terméket Diaion HP20SS gyantaoszlopon tisztítjuk, eluálószerként víznek és tetrahidrofuránnak az elegyét alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,03 g, 36 %).
max (KBr) 1764, 1670, 1617, 1529 és 1501 cm-1;
<SH (D20) 2,29 (6H, s), 2,31 (6H, s), 2,99 (6H, S), 3,24 és 3,51 (2JH, ABq, J = 19 Hz), 3,24 és 3,53 (2H, ABq, J = 19 Hz), 4,14 és 4,35 (2H, ABq, J = 14 Hz), 4,14 és 4,37 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,02 (1H, d, J = 5 Hz), 5,03 (1H, d, J = 5 Hz), 5,54 (2H, s), 5,64 (1H, d, J = 5 Hz), 5,68 (1H, d, J = 5 Hz), 6,98 (2H, S), 7,2-7,5 (6H, m), 7,79 (4H, d, J = 7 Hz) és 8,48 (4H, széles);
130 m/z (F.A.B., tioglicerin) M (H-Na)+ 772.
d) Nátrium-[6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-{[R,S]karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil) -metil-oxi-imino}-acetamido] -3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-{[R,S]-karboxi(3,4-diacetoxi-fenil)-metiloxi-imino}-acetamido]-3-[1-(metilamino) -piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,023 g, 0,03 mmól) feloldunk vízben (5 ml) és metanolban (5 ml) és pHértékét 9,4-re állítjuk be híg nátrium-hidroxid-oldattal. 5 perc elteltével a reakcióelegyet 0,1 m sósav-oldattal semlegesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott terméket Diaion HP20SS gyanta oszlopon tisztítjuk, eluálószerként víznek és tetrahidrofuránnak az elegyét alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,016 g, 75 %).
^max (KBr) 1762, 1660, 1617 és 1527 cm'1;
5h (D2O) 3,00 )6H, s), 3,12 és 3,46 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,15 és 3,46 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,13 és 4,30 (2H, ABq, J = 14
Hz), 4,13 és 4,36 (2H, ABq, J = 14 Hz), 4,97 (1H, d, J = 5 Hz),
4,99 91H, d, J = 5 HZ), 5,37 (2H, s), 5,58 (1H, d, J = 5 Hz),
5,61 (1H, d, J = 5 HZ), 6,75-6,92 (4H, m), 6,96 (4H, s), 7,79 (4H, d, J = 7 Hz) és 8,47 (4H, d, J = 7 Hz), m/z (F.A.B., tioglicerin) M (H-Na)+ 688.
131
24. példa
Nátrium-[6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-[ (S) — karboxi-3,4-dihidroxi-fenil) -metil-oxi-imino] -acetamido] -
3-[l- (metil-amino) -piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4karboxilát előállítása
A cím szerinti vegyületet 2-[(Z)-(S)-3,4-diacetoxi-fenil)- (difenil-metil-oxi-karbonil) -metil-oxi-imino]-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-ecetsavból állítjuk elő a 23. példában leírtak szerint.
max (KBr) 1762, 1660 váll, 1617, 1528 és 1387 cm1;
6H (250 MHZ D2O) 3,01 (3H, s) , 3,16 és 3,49 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,16 és 4,30 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,01 (1H, d, J = 5 Hz),
5,38 (1H, S) , 5,62 (1H, d, J = 5 Hz) , 6,80-6,97 (4H, Hl), 7,80 (2H, d, J = 7 Hz), 8,48 (2H, d, J = 7 Hz), m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 710.
25. példa Nátrium-[6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-[ (R)karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)-metil-oxi-imino]acetamido] -3- [1- (metil-amino) -piridinium-4-tiometil] -cef-
3-em-4-karboxilát előállítása
A cím szerinti vegyületet 2-[(Z)-(R)-(3,4-diacetoxi-fenil)-(difenil-metil-oxi-karbonil)-metil-oxi-imino]-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-ecetsavból állítjuk elő a 23. példában leírtak szerint (0,037 g, 18 %).
^max (KBr) !762, 1650 (váll), 1617 és 1527 cm1;
6H (D2O) 2,99 (3H, s), 3,13 és 3,45 (2H, ABg, J = 17,5 Hz), • ·
- 132 4,11 és 4,35 (2H, ABq, J = 14 Hz), 4,96 (1H, d, J = 5 Hz), 5,36 (1H, s), 5,59 (1H, d, J = 5 HZ), 6,79 (1H, d, J = 8 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 8 és 1,5 Hz), 6,95 (1H, s) , 6,97 (1H, d, J = 1,5 HZ), 7,77 (2H, d, J « 7 Hz) és 8,46 (2H, d, J .= 7 Hz), m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 710.
26. példa
Nátrium-[6R,7R]-3-[l-amino-piridinium-4-tiometil]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil) -2 -(Z) -[ (R, 8)-karboxi-(3,4-dihidroxi-f enil) -metil-oxi-imino]-acetamido] -cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A cím szerinti vegyületet a 23. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy l-amino-4-tiopiridon helyett 1-(metil-amino)-4-tiopiridont használunk.
27. példa
Nátrium- [ 6R, 7R] -3- [ 1- (acetil-amino) -piridinium-4-tiometil]—7-{2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-[(S)-karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil) -metil-oxi-imino]-acetamido}-cef-3-em-4-karboxilát és nátrium-[6R,7R]-3-[l-amino-piridinium-4-tiometil]-7-{2-(2-amino-4-tiazolil)—2 —(Z)-[(S)-karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)-metil-oxi-imino]-acetamido}-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
Nátrium-[6R, 7R] -3- (l-amino-piridinium-4-tiometil) -7-(2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-[(S)-karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)-metil-oxi-imino]-acetamido}-cef-3-em-4-karboxilátot állítunk elő 2-[(Z)-(S)-(3,4-díacetoxi-fenil)-(difenil-metil-oxi-karbonil) -metil-oxi-imino]-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil) -ecetsavból és l-amino-4-tiopiridonból a 23. példában leírtak szerint
133 (0,013 g, 7 %).
max (KBr) 1762, 1603 és 1528 cm1;
<5H (°2°) 3/11 és 3,47 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,10 és 4,30 (2H, ABq, J =14 Hz), 4,98 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,36 (1H, s), 5,62 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8 és 1 Hz), 6,97 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 1 Hz), 7,74 (2H, d, J = 6 HZ) és 8,37 (2H, d, J = 6 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 696.
Kromatográfiásan nátrium-[6R,7R]-3-[l-(acetil-amino)-piridinium-4-tiometil]-7-{2-(2-amino-4-tiazolil) -2-(Z)-[(S)-karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)-metil-oxi-imino]-acetamido}-cef-3-em-4-karboxilátot is izolálunk (0,0467 g, 26 %).
max (KBr) 1762 és 1612 cm1;
5h (D2O) 1,98 (3H, S), 3,10 és 3,52 (2H, ABq, J = 17 Hz), 4,06 és 4,12 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,00 (1H, d, J = 5 Hz), 5,39 (1H, S) , 5,65 (1H, d, J = 5 Hz), 6,82 - 6,95 (3H, m), 7,02 (1H, s),
7,70 (2H, d, J = 7 Hz) és 8,13 (2H, d, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MNa+ 760 és MH+ 738.
28. példa
Nátrium-[6R,7R]-3-[l-amino-piridinium-4-tiometil]-7-{2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-[(R)-karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)-metil-oxi-imino]-acetamido}-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A cím szerinti vegyületet 2-(Z)-[(R)-(3,4-diacetoxi-fenil)-(difenil-metil-oxi-karbonil)-metil-oxi-imino]-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-ecetsavból és l-amino-4-tiopiridinból állítjuk elő a 23. példában leírtak szerint.
• ·
134
29. példa [6R,7R]-3-(l-Amino-2,3-ciklopenteno-piridinium-4-
-tiometil)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)- (metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-[1-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-2,3-ciklopenteno-piridinium-4-tiometil]-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido] -cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil)-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,125 g, 0,157 mmól) acetonitrilben (10 ml) nátrium-jodiddal (0,024 g, 0,16 mmól), majd 1-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-2,3-ciklopenteno-4-tiopiridonnal (0,083 g, 0,3 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd kis térfogatra pároljuk be és dietil-éterhez (40 ml) adjuk. A kapott reakcióelegyet 20 percig keverjük és a kiváló csapadékot szűrjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,126 g, 78 %) 5H (CDC13) 1,54 (9H, s), 2,35 (2H, t, J » 7,5 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,35 Hz), 3,36-3,46 (2H, m), 3,46 és 3,70 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,82 (3H, s), 4,08 (3H, s), 4,26 és 4,43 (2H, ABq, J =
12,5 HZ), 5.09 (1H, d, J = 5 Hz), 5,19 és 5,29 92H, ABq, J = 12 Hz), 5,94 (1H, q, J = 5 Hz), 6,73 (1H, s), 6,90 és 7,22 (4H, 2d, J = 8,5 Hz), 7,30 (15H, s), 7,50 és 8,14 (2H, 2d, J = 7 HZ), m/z (F.A.B., tioglicerin/AcOH) M+ 1024.
135
b) [6R,7R]-3-(l-Amino-2,3-ciklopenteno-piridinium-4-tiometil)-7—[2—(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A 29 a) példa szerinti terméket (0,12 g, 0,12 mmól) trifluor-ecetsawal (2 ml) kezeljük és 5 percig keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet toluollal (5 ml) hígítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot kétszer hígítjuk toluollal és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Diaion HP20SS gyanta oszlopon tisztítjuk, eluálószerként víz és tetrahidrofurán elegyét alkalmazzuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,029 g, 45 %) .
max (KBr) 1767, 1670, 1609 és 1529 cm-1;
5H (d2°) 2/26 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,26 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,44 és 3,71 (2H, ABq, J = 17,5 Hz),
3,95 (3H, s), 4,15 és 4,39 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,13 91H, d, J = 4,5 Hz), 5,72 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,96 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 7 Hz) és 8,19 (1H, d, J = 7 Hz), m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 562.
30. példa [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)- , -acetamido]-3-(l-(2-piridil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása » - 136 a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[1-(2-piridil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil)-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino)-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,105 g, 0,13 mmól) hozzáadunk 1-(2-piridil-amino)-4-tiopiridonnak (0,027 g, 0,13 mmól) acetonitrilben (4,7 ml) készített oldatához, majd a reakcióelegyhez nátriumjodidot (0,02 g, 0,13 mmól) adunk acetonitrilben (0,4 ml). 4,5 óra elteltével a reakcióelegyet szűrjük, kis térfogatra pároljuk be és erélyes keverés közben éterhez (50 ml) adjuk. A kiváló csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet (0,087 g, 70 %) kapjuk.
max (CH2C12) 3400, 1784, 1719 és 1677 cm1;
őjj (CDCI3) egyebek között 3,52 és 3,78 (2H, ABq, J = 21 Hz),
3,77 (3H, s), 4,08 (3H, s), 4,31 és 4,51 (2H, ABq, J = 13 Hz),
5,09 (!H, d, J = 4,4 Hz), 5,20 és 5,29 (2H, ABq, J = H,4 Hz) ,
5,95 (!H, dd, J = 4,4 és 8,9 Hz), 6,72 (1H, s), 6,88 (2H, d, J
- 8, 6 HZ), 7,31 (17H, m), 7,71 (3H, m), 8,03 (1H, m) és 8, ,54
(2H, d, J = 6,4 Hz),
m/z (F.A.B., tioglicerin-ecetsav) (MH-HI)+ 961.
b) [6R,7R]-7—[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(2-piridil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A 30 a) példa szerinti terméket (0,087 g, 0,08 mmól)
- 137 diklór-metánban (7 ml) szuszpendáljuk és hozzáadunk trifluorecetsavat (0,037 ml, 4,8 mmól). A reakcióelegyet két órán át keverjük, toluollal (5 ml) hígítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz toluolt (5 ml) adunk és a reakcióelegyet ismét bepároljuk, ezt megismételjük. Vákuumban 10 percig történő szárítás után a visszamaradó anyagot éterrel trituráljuk, majd feloldjuk ph = 7 értékű vízben és Diaion HP20SS gyanta oszlopon tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,02 g, 42 %).
Ό max (KBr) 1768, 1670 és 1617 cm-1;
5h (D2O) 3,44 és 3,73 (2H, ABq, J = 17,7 Hz), 3,93 (3H, s),
4,14 és 4,43 (2H, ABq, J = 13,8 Hz) , 5,15 (1H, d, J = 4,7 Hz),
5,74 (1H, d, J = 4,7 HZ), 6,7 (1H, m), 6,9 (lh, m), 6,96 (1H, s), 7,69 (1H, m), 7,86 (2H, d, J = 6,4 Hz átlapolja az 1H, s) , és 8,43 (2H, d, J = 6,4 Hz), m/z (F.A.B., tioglicerin-ecetsav) M+ 599.
31. példa [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [ 1- (3,5-dimetil-izoxazol-4-il) -metil-amino-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-[1-(3,5-dimetil-izoxazol-4-il)-metil-amino-piridinium-4-tiometil]-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil) -[ 6R, 7R]-3-(klór-metil) —7— [ 2— (Z) -(metoxiimino) -2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4karboxilátot (0,09 g, 0,11 mmól) l-(3,5-dimetil-izoxazol-4-il)~
138
-metil-amino-4-tiopiridonnal (0,029 g, 0,11 mmól) és nátrium-jodiddal (0,02 g, 0,11 mmól) reagáltatunk 3,5 órán át a 30 a) példában leírtak szerint és így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,122 g, 88 %).
Ό max (KBr) 1783, 1718, 1662 és 1617 cm-1;
δΗ [CDC13 + (CD3)2SO] 2,16 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,63 (2H, AA'), 3,81 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,12 és 4,69 (2H, ABq, J =
13,2 Hz), 4,24 (2H, d, J = 4 Hz), 5,09 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,19 és 5,26 (2H, ABq, J = 11,8 Hz), 5,87 (1H, dd, J = 4,9 és
8,4 Hz), 6,76 (1H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,2 - 7,4 (17H, m), 7,55 (1H, széles s, cserélhető), 7,84 (2H, d, J = 7 Hz), 8,30 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,70 (1H, t, J = 4 Hz, cserélhető) és 8,76 (2H, d, J = 7 Hz, cserélhető), m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 993.
b) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z) -(metoxi-imino)-acetamido]-3-[l-(3,5-dimetil-izoxazol-4-il)-metil-amino-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása A 31 a) példa szerinti termékből (0,11 g, 0,98 mmól) trifluor-ecetsawal eltávolítjuk a védőcsoportot a 30 b) példában leírtak szerint és így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,014 g, 23 %).
max (KBr) 3391/ 1768, 1669, 1619 és 1532 cm1;
(D2O) 2,07 (3H, S0, 2,08 (3H, s), 3,46 és 3,66 (2H, ABq, J =
17,7 Hz), 3,93 (3H, s), 4,21 (2H, s), 4,27 (2H, AA'), 5,14 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,73 (1H, d, J = 4,7 Hz), 6,96 (1H, s),
7,83 (2H, d, J = 7,1 Hz) és 8,34 (2H, d, J = 7,1 Hz), m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 631.
139
32. példa [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z) -(metoxi-imino)-acetamido]-3-{1-[N-(3,4-dihidroxi-benzoil)-N-metil-amino]-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-{l-[N-[3,4-bisz(4-metoxi-benzil-oxi) -benzoil] -N-metil-amino]-piridinium-4-tiometil}-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(jód-metil)-7-[2-(Z)-(metox-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,089 g, 0,1 mmól) feloldunk diklór-metánban (10 ml) és l-{N-[3,4-bisz(4-metoxi-benzoil-oxi)-benzoil]-N-metil-amino}-4-tiopiridonnal (0,05 g, 0,1 mmól) kezelünk. A reakció befejezése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
<SH (CDC13+ D2O) 3,47 és 3,75 (2H, ABq, J = 18,5 Hz), 3,75 (3H, S), 3,76 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,04 (3H, s),
4,35 és 4,50 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,07 (1H, d, J = 5 Hz), 5,12 (2H, s), 5,18 és 5,27 (2H, ABq, J = 12 Hz), 5,89 91H, d, J = 5 Hz), 6,70 (1H, S), 6,80 - 7,50 (30H, m), 7,85 (2H, s,J =
6,5 HZ) és 8,77 (2H, d, J = 6,5 Hz),
b) [6R, 7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-{1-[N-(3,4-dihidroxi-benzoil)-N-metil-amino]-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát előállítása • · ·
- 140 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-{N-[3,4-bisz(4-metoxi-benzil-oxi)-benzoil]-N-metil-amino}-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-ritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátjodidot (0,12 g, 1,0 mmól) diklór-metánban (10 ml) trifluor-ecetsawal (0,8 ml, 10,3 mmól) kezelünk és a reakcióelegyet
1,5 órán át keverjük. Diaion HP20SS gyanta oszlopon való tisztítás után eluálószerként víz és tetrahidrofurán elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,033 g, 49 %) . Ό max (KBr) 1767, 1669, 1616 és 1528 cm-1;
<SH (D20) 3,35 és 3,59 (2H, ABq, J « 17,5 Hz), 3,64 (3H, s) ,
3,84 (3H, s), 4,20 és 4,38 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,05 (1H, d, J = 4,5 HZ), 5,66 1H, d, J = 4,5 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7 Hz), 6,82 (1H, S), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 7 Hz), 7,94 (2H, d, J = 7 Hz) és 8,67 (2H, d, J = 7 Hz), m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 672.
33. példa [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acetamido]-3-{1-[N-3,4-dihidroxi-benzoil)-N-metilamino] -piridinium-4-tiometil} -cef -3 -em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-<l-{N-[3,4-bisz(4-metoxi-benzil-oxi)-benzoil]-N-metil-amino}-piridinium-4-tiometil>-7-[2-(tritil-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(tritil-oxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(jód-metil)-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(tritil-oxi-imino)-acetamido]-cef-3-
- 141 -em-4-karboxilátot (0,10 g, 0,1 mmól) l-{N-[3,4-bisz(4-metoxi-benzil-oxi)-benzoil]-N-metil-ámino}-4-tiopiridonnal (0,05 g, 0,1 mmól) reagáltatunk a 32 a) példában leírtak szerint. Szilikagélen való tisztítás után eluálószerként etil-acetát és etanol elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,056 g, 34 %).
max (GH2C12) 1795, 1720, 1685, 1615 és 1515 cm-1.
b) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acetamido]-3-{l-[N-3,4-dihidroxi-benzoil)-N-metilamino]-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-<l-{N-[3,4-bisz(4-metoxi-benzil-oxi)-benzoil]-N-metil-amino}-piridinium-4-tiometil>-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-tritil-oxi-imino)-acetamido] -cef -3 -em-4 -karboxi lát- jodidot (0,056 g, 0,035 mmól) trifluor-ecetsawal (0,5 ml, 19 mmól) kezelünk 1 órán át. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot dietil-éterrel (3 x 20 ml) trituráljuk, majd feloldjuk vízben pH = 7 érték mellett, amelyet nátrium-hidrogén-karbonát adagolásával biztosítunk. Diaion HP20SS gyanta oszlopon való tisztítás után eluálószerként víz és tetrahidrofurán elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,0066 g, 28 %).
^max (KBr) 1765, 1665, 1616 és 1530 cm-1;
5h (D2o + (CD3)2CO] 3,44 és 3,70 (2H, ABq, J = 17 Hz), 3,74 (3H, S), 4,27 és 4,46 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,17 (1H, d, J =
4,5 Hz) 5,80 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8 Hz), 6,92 • · · · · ·· • · · · * ·
142 (1Η, s) 7,06 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 8 Hz), 8,00 (2H, d, J = 7 Hz) és 8,74 (2H, d, J = 7 Hz), m/z (F.A.B., tioglicerin-ecetsav) M+ 658.
34. példa
Nátrium-[6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(1-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-{1-[N-(3,4-dihidroxi-benzoil)-N-metil-amino]-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-7-[2-(Z)-[l-(terc-butil-oxi-karbonil)-1-metil-etoxi-imino]-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-3-<l-(N-[3,4-bisz(4-metoxi-benzil-oxi)-benzoil]-N-metil-amino}-piridinium-4-tiometil>-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]7-{2-(Z)-[l-(terc-butil-oxi-karbonil)-1-metil-etoxi-imino]-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido] -3- (klór-metil) -cef-3-em-4-karboxilátot (0,092 g, 0,1 mmól) diklór-metánban (5 ml) l-{N-[3,4-bisz(4-metoxi-benzil-oxi)-benzoil]-N-metil-amino}-4-tiopiridonnal (0,052 g, 0,1 mmól) kezelünk. 1 óra elteltével a reakcióelegyhez nátrium-jodidot (0,03 g, 0,2 mmól) adunk és a reakcióelegyet 1 órán át
r.
keverjük. Szilikagélen végzett tisztítás után eluálószerként etil-acetát és etanol elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,113 g, 74 %).
(CDC13) 1,42 (9H, s), 1,59 (3H, s), 1,63 (3H, s), 3,41 és
3,71 (2H, ABg, J 18 Hz), 3,76 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,41 (2H, s), 5,06 (1H, d, J = 5 Hz), 5,14 (2H, s), 5,21 (2H, s), 5,16 és 5,30 (2H, ABg, J 11,5 Hz), 5,98 •« · · · • · ··· · · ·
- 143 (1Η, dd, J = 9 és 5 HZ), 6,72 (1H, s), 6,80-7,50 (30H, m) , 7,94 (2H, d, J = 7 Hz), 8,20 (1H, d, J = 9 Hz) és 8,86 (2H, d, J = 7 Hz), m/z (F.A.B., 3-nitro-benzil-alkohol, nátrium-acetát) MH+ 1403. b) Nátrium-[6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil) -2-(Z) -(1-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-{l-[N-(3,4-dihidroxi-benzoil)-N-metil-amino]-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-7-{2-(Z)-[1-(terc-butil-oxi-karbonil)-l-metil-etoxi-imino]-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acet-amido}-3-<1-(N-[3,4-bisz(4-metoxi-benz i Γ-oxi)-benzoi1]-N-metil-amino}-piridinium-4-tiometil>-cef-3-em-4-karboxilát-jodidot (0,113 g, 0,08 mmól) trifluor-ecetsawal (6 ml) kezelünk 40 percig, majd a reakcióelegyhez toluolt adunk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot dietil-éterrel (2 x 30 ml) trituráljuk, majd feloldjuk vízben és pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 7,0-ra állítjuk be. A cím szerinti vegyületet Diaion HP20SS gyanta oszlopon való tisztítás után kapjuk, eluálószerként víz és tetrahidrofurán elegyét alkalmazva (0,03 g, 49 %).
4ax (KBr) 1764, 160 sh, 1616 és 1532 cm1;
<SH (D2O) 1,43 (3H, s), 1,45 (3H, s), 3,43 és 3,65 (2H, ABq, J 18 Hz), 3,69 (3H, s), 4,22 és 4,41 82H, ABq, J 13 Hz), 5,15 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,76 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8 Hz), 6,92 (1H, s) , 7,03 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 8 Hz), 7,92 (2H, széles s) és 8,67 (2H, széles s);
m/z (F.A.B., tioglicerin, ecetsav) M+ 765.
144
35. példa
Nátrium-[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(1-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(N-benzoil-N-metil-amino) -piridinium-4-tiometil] -cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil) -[6R,7R]-3-[1-(N-benzoil-N-metil-amino) -piridinium-4-tiometil-7-{2-(Z)-[1-terc-butil-oxi-karbonil) -i-metil-etoxi-imino]-2-(2-tritil-amino-4-
-tiazolil)-acetamido}-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4- (Metoxi-benzil) - [6R, 7R] -7-{2- (Z) - [ 1- (terc-butil-oxi-karbonil) -1-metil-etoxi-imino]-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido}-3-(jód-metil)-cef-3-em-4-karboxilátot (0,11 g, 0,12 mmól) diklór-metánban (10 ml) 1-(N-benzoil-N-metil-amino)-4-tiopiridonnal (0,03 g, 0,14 mmól) kezelünk 1 órán át. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Szilikagél 60-on végzett tisztítás után eluálószerként etil-acetát és etanol elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,033 g, 25 %).
b) Nátrium-[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(1-karboxi-l-metil-etoxi-imino) -acetamido] -3- [ 1- (N-benzoil-N-metil-amino) -piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-7-{2-(Z)-[1-(terc-butil-oxi-karbonil)-l-metil-etoxi-imino]-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido}-3- (N-benzoil-N-metil-amino) -piridinium-4-tiometil] -cef-3-em-4-karboxilát-jodidot (0,033 g, 0,03 mmól) trifluor-ecetsawal (2 ml) kezelünk 0,5 órán át. A reakcióelegyet
- 145 toluollal hígítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot dietil-éterrel (3 x 15 ml) trituráljuk, majd feloldjuk vízben és ph-értékét nátrium-hidrogén-karbonát adagolásával 7 értéken tartjuk. Diaion HP20SS gyanta oszlopon való tisztítás után eluálószerként víz és tetrahidrofurán elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,01 g, 48 %).
J max (KBr) 1765, 1671, 1617 és 1532 cm-1;
5h (D2o + (CD3)2CO] 1,50 (3H, s), 1,52 (3H, s), 3,50 és 3,75 (2H, ABq, J 17,5 Hz), 3,77 (3H, s), 4,36 és 4,50 (2H, ABq, J 14 Hz), 5,21 (1H, d, J = 5 Hz), 5,82 (1H, d, J = 5 Hz), 6,96 (1H, s), 7,50-7,80 (5H, m), 8,09 (2H, d, J = 7 Hz) és 8,84 =2H, d, J = 7 Hz).
36. példa [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[l-(N-benzoil-N-metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil) -[6R,7R]-3-[l- (N-benzoil-N-metil-amino) -piridinium-4-tiometil]-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(jód-metil)-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-ritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,21 g, 0,24 mmól) feloldunk diklór-metánban (15 ml) és 1-(N-benzoil-N-metil)-4-tiopiridonnal (0,06 g, 0,24 mmól) kezelünk és keverünk 1 órán át. Szilikagél 60-on végzett tisztítás után eluálószerként etil-acetát és etanol elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,105 g, 38 %) .
··
- 146 b) [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)- (metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(N-benzoil-N-metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-[1-(N-benzoil-N-metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil- , -amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodidot (0,105 g, 0,09 mmól) diklór-metánban (10 ml) trifluor-ecetsawal (1 ml, 13 mmól) kezelünk 1 órán át. A reakcióelegyet ezután toluollal hígítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot dietil-éterrel (3 x 20 ml) trituráljuk és feloldjuk vízben és pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonát adagolásával 7 értéken tartjuk. Diaion HP20SS gyanta oszlopon való tisztítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,034 g, 59 %).
^max (KBr) 1769, 1671, 1616 és 1534 cm-1;
<SH (D2O + (CD3)2CO] 3,43 és 3,68 (2H, ABq, J 17,5 Hz), 3,69 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,24 és 4,43 (2H, ABq, J 14 Hz), 5,14 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,74 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,95 (1H, s), 7,45-7,70 (5H, m), 7,97 (2H, d, J = 7 Hz) és 8,75 (2H, d, J = 7 Hz), m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 640.
37. példa [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-{l-[N-3,4-dihidroxi-cinnamoil)-N-metil-amino]-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
147
a) 4—(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-<1-{Ν-[3,4-bisz(4-metoxi-benzil-oxi)-cinnamoil]-N-metil-amino}-piridinium-4-tiometil>-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(jód-metil)—7—[2—(Z)-metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,058 g, 0,065 mmól) diklór-metánban (5 ml) 1-{N-[3,4-bisz(4-metoxi-benzil-oxi)-cinnamoil]-N-metil-amino}-4-tiopiridonnal (0,035 g, 0,067 mmól) kezelünk és keverünk 0,5 órán át. Szilikagél 60-on végzett tisztítás után eluálószerként etil-acetát és etanol elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,04 g, 44 %).
b) [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-{l-[N-3,4-dihidroxi-cinnamoil)-N-metil-
-amino]-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-<l-{N-[3,4-bisz(4-metoxi— benzil-oxi)-cinnamoil]-N-metil-amino}-piridinium-4-tiometil>-7[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]cef-3-em-4-karboxilát-jodidot (0,04 g, 0,03 mmól) diklór-metánban (5 ml) trifluor-ecetsavval (0,3 ml, 3,9 mmól) kezelünk és 1 órán át keverünk. A kapott reakcióelegyhez toluolt adunk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot dietil-éterrel (2 x 20 ml) trituráljuk és feloldjuk vízben és pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 7-en tartjuk. Diaion HP20SS gyanta oszlopon való tisztítás után,
148 eluálószerként víz és tetrahidrofurán elegyét alkalmazva a cím
szerinti vegyületet kapjuk (0,002 g, 10 %) .
$H (°2°) 3,45 és 3,73 (2H, ABq, J 18 Hz), 3,74 (3H, s), 3,93
(3H, s), 4,23 és 4,44 (2H, ABq, J 14 Hz), 5,15 (1H, d, J =
Hz), 5,73 (1H, d, J = 5 Hz), 6,70 (1H, d, J = 15 Hz), 6,70-
7,10 (3H, m), 6,97 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 15 Hz), 7,97 (2H, d, J = 7 HZ) és 8,60 (2H, d, J = 7 HZ).
38. példa [6R,7R]-3-[1-(N-Acetil-N-metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-[1-(N-acetil-N-metil-
-amino)-piridinium-4-tiometil]-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil)-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,22 g, 0,27 mmól) diklór-metánban (20 ml) l-(N-acetil-N-metil-amino)-4-tiopiridonnal (0,05 g, 0,27 mmól) és nátrium-jodiddal (0,09 g, 0,6 mmól) kezelünk acetonban (minimális térfogatú) 6 órán át. Szilikagél 60-on végzett tisztítás után eluálószerként etil-acetát és etanol elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,22 g, 75 %) .
b) [6R,7R]-3-[l-(N-Acetil-N-metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-[1-(N-acetil-N-metil-amino)149
-piridinium-4-tiometil) -7- [ 2- (Ζ) - (metoxi-imino) -2- (2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodidot (0,1 g, 0,09 mmól) diklór-metánban (10 ml) trifluor-ecetsawal (0,5 ml, 6,5 mmól) kezelünk és keverünk 1 órán át. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot dietil-éterrel (2 x 20 ml) trituráljuk. A kapott terméket feloldjuk vízben és pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonát adagolásával 7-en tartjuk és Diaion HP20SS gyanta oszlopon tisztítjuk, eluálószerként víz és tetrahidrofurán elegyét alkalmazva, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,036 g, 66 %) .
ύ max (KBr) 1758, 1671, 1617 és 1533 cm-1;
5h ( D2O) 2,35 (3H, s), 3, 45 és 3,73 (2H, ABq, J = 18 HZ), 3,70
(3H, S), 3,95 (3H, s), 4, 21 és 4,44 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,17
(1H, d, J = 4,5 Hz), 5,75 (1H, d, J = 4,5 Hz) , 6, 98 (1H, s),
7,94 (2H, d, J = 7 Hz) és 8,52 (2H, d, J = 7 HZ) ,
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ ! 578.
39. példa [6R,7R]-7-[ (2-Amino-4-tiazolil) -2-(Z) -metoxi-imino) -acetamido] —3—{1-[N-metil-N- (4-nitro-benzoil) -amino]-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4- (Metoxi-benzil) - [6R, 7R] -7- [2- (Z) - (metoxi-imino) -2-(2-tritil-amino-4-tiazolil) -acetamido]-3-{l-[N-metil-N- (4-nitro-benzoil) -amino]-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4- (Metoxi-benzil) - [6R, 7R] -3- (klór-metil) -7- [2- (Z) - (metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil) -acetamido]-cef-3-em-4• · · ·· ·· « ♦ *· · · · * ·· · · · · • « ««»<·· • V ··· · · ··
- 150 -karboxilátnak (0,20 g, 0,25 mmól) és l-[N-metil-N-(4-nitro-benzoil)-amino]-4-tiopiridonnak (0,073 g, 0,25 mmól) az elegyét diklór-metánban (10 ml) nátrium-jodiddal (0,076 g, 0,5 mmól) kezeljük kis mennyiségű acetonban. A reakcióelegyhez 0,25 óra elteltével dietil-étert (50 ml) adunk és a kiváló csapadékot kiszűrjük és mossuk, először éterrel, majd vízzel. A visszamaradó anyagot vákuumban szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,26 g, 86 %).
5jj (CDCI3 + D2O) 3,53 és 3,90 (2H, ABq, J = 16 Hz), átlapoljaa
3,75 (3H, s) és 3,00 (3H, s), 4,01 (3H, s) , 4,39 és 4,55(2H,
ABq, J » 12 Hz), 5,12 (1H, d, J = 4 Hz), átlapolja az 5,15 és 5,25 (2H, ABq, J = 12 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4 Hz), 6,55 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 9 HZ), 7,1 - 7,4 (17H, m), 7,9 (2H, d, J=
Hz), 8,13 (2H, d, J = 8 Hz), 8,30 (2H, d, J = 8 Hz) és9,07 (2H, d, J = 7 Hz).
b) [6R,7R]-7-[(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z) -metoxi-imino)-acetamido] -3-{l-[N-metil-N- (4-nitro-benzoil) -amino] -piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát előállítása A 39 a) példa szerinti terméket (0,20 g, 0,16 mmól) feloldjuk 5 %-os, diklór-metánban készített trifluor-ecetsav-oldatban (10 ml), 0,75 óra alatt. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot vízzel extraháljuk és pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 7-re semlegesítjük. A vizes extraktumot Diaion HP20SS gyanta oszlopon tisztítjuk, eluálószerként víz és tetrahidrofurán elegyét alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és fagyasztva szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk
151 (0,053 g, 46 %).
max (KBr) 1769, 1676 és 1617 cm-1;
$H (D2O + (CD3)2CO] 3,63 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,46 és 4,47 (2, ABq, J = 14 Hz), 5,25 (1H, d, J = 5 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5 Hz), 6,97 (1H, s), 8,05 (2H, d, J = 7 Hz), 8,24 (2H, d, J = 7 Hz), m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 685.
40. példa [6R,7R]-7-[(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z) -metoxi-imino)-acetamido] -3-{l-[N-(4-metoxi-benzoil)-N-metil-amino]-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-{1-[N-(4-metoxi-benzoil)-N-metil-amino]-piridinium-4-tiometil}-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil) -7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátnak (0,107 g, 0,13 mmól) és 1-[N-(4-metoxi-benzoil)-N-metil-amino]-4-tiopiridonnak (0,074 g, 0,26 mmól) acetonitrilben (15 ml) készített elegyét nátrium-jodiddal (0,02 g, 0,13 mmól) kezeljük kis mennyiségű acetonban. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd szilikagél 60-on tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol elegyét alkalmazva, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,121 g, 84 %).
5jj (CDC13) 3,53 és 3,81 (2H, ABq, J = 8 HZ) , 3,73 (3H, S) , 3,86 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,06 (3H, s), 4,45 és 4,55 (2H, ABq, J = 12 Hz), 5,11 (1H, d, J = 4 Hz), 5,18 és 5,28 (2H, ABq, J =
- 152 -
Hz), 5,91 (1H, dd, J = 4 és 9 Hz), 6,70 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 9 Hz), 7,00 (2H, d, J = 9 Hz), 7,26 - 7,33 (15H, m) ,
7,35 (2H, d, J=9Hz), 7,79 (2H, d, J = 9 Hz), 7,95 (2H, d, J = 7 Hz) és 7,79 (2H, d, J = 7 Hz), m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 1032.
b) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-metoxi-imino)-acetamido] -3- {1-[N- (4-metoxi-benzoil)-N-metil-amino]-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A 40 a) példa szerinti terméket (0,11 g, 0,095 mmól) feloldjuk 5 %-os, diklór-metánban készített trifluor-ecetsav-oldatban (10 ml) 1 óra alatt, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot vízzel extraháljuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal pH = 7,0 értékre semlegesítjük és az extraktumot Diaion HP20SS gyantaoszlopon tisztítjuk, eluálószerként víz és tetrahidrofurán elegyét alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,044 g, 62 %).
^max (KBr) 1762, 1672 és 1617 cm1;
<SH (D2o + (CD3)2CO] 3,52 és 3,76 (2H, ABq, J = 18 Hz), 33,84 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,54 és 4,60 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,22 (1H, d, J = 4 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4 Hz), 6,9 (1H, s), 7,12 (2H, d, J = 9 HZ), 7,77 (2H, d, J = 9 Hz), 8,25 (2H, d, J « 7 Hz) és 8,94 (2H, d, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioqlicerin) MH+ 670.
153
41. példa [6R,7R]-7-[2- (2-Amino-4-tiazolil) -2-* (Z) -metoxi-imino) -acetamido]-3-{l-[N-(2-furoil) -N-metil-amino]-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-{l-[N-(2-furoil)-N-metil-amino]-piridinium-4-tiometil]-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido}-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil)-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4karboxilátnak (0,185 g, 0,23 mmól) és l-[N-(2-furoil)-N-metil-amino]-4-tiopiridonnak (0,055 g, 0,23 mmól) acetonitrilben (10 ml) készített elegyét nátrium-jodiddal (0,035 g, 0,23 mmól) kezeljük és feloldjuk kis mennyiségű acetonban. A reakcióelegyet ezután szilikagél 60-on tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol elegyét alkalmazva, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,113 g, 61 %).
3max (KBr) 1777, 1719, 1671 és 1612 cm-1;
<SH (CDC13 + D20) 3,60 és 3,89 (2H, ABq, J = 21 Hz), 3,78 (3H,
S), 4,04 (3H, s) , 4,06 (3H, S) , 4,58 (2H, széles S), 5,14 (H,
d, J = 5 Hz) , 5,19 és 5,28 (2H , ABq, J = 12 Hz), 6,93 (1H, d,
= 5 HZ), 6,59 (1H, dd, J = 1,5 és 3,5 Hz), 6,7 (1H, s), 6,87
(2H, d, J ’ = 9 HZ), 7,25 - 7,4 (15H, m), átlapolja a 7,36 (2H,
d, J = 9 HZ) , 7,39 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,60 (1H, d, J = 3,5
HZ), 8,04 (2H, d, J = 7 Hz) és 8,57 (2H, d, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 992.
154
b) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-metoxi-imino)-acetamido] -3-{l- [N- (2-furoil) -H-metil-amino] -piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A 41 a) példa szerinti vegyületet (0,105 g, 0,13 mmól) feloldjuk 5 %-os, diklór-metánban készített trifluor-ecetsav- oldatban (20 ml) 0,75 óra alatt. A reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó anyagot éterrel mossuk, majd vízzel extraháljuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal pH-értékét 7-re állítjuk be. A vizes extraktumot Diaion HP20SS gyantaoszlopon tisztítjuk, eluálószerként víz és tetrahidrofurán elegyét alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,067 g, 100 %).
Omax (KBr) 1777, 1719, 1671 és 1612 cm”1;
ŐH [D2o + (CD3)2CO] 3,67 és 3,91 (2H, ABq, J = 17 HZ), 4,07 (3H, s), 4,13 (3H, s), 4,56 és 4,67 (2H, d, J = 12 Hz), 5,36 (1H, d, J = 5 HZ), 5,36 (1H, d, J = 5 Hz) , 5,95 (1H, d, J = 5 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 1,5 és 3,5 Hz), 7,05 (1H, s) és 7,45 (1H, d, J = 7 HZ).
42. példa [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-metoxi-imino)-acetamido] -3- (l-ureido-piridinium-4-tiometil) -cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[1-ureido-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil) ~[6R,7R]-3-(klór-metil) -7-[2-(Z) -(metoxi
155
-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,505 g, 0,63 mmól) acetonitrilben (5 ml) 1-ureido-4-tiopiridonnal (0,10 g, 0,63 mmól) és nátrium-jodiddal (0,10 g, 0,67 mmól) kezelünk N,N-dimetil-formamidban (2 ml) 2 órán át. A reakcióelegyet dietil-éterhez (50 ml) adjuk, majd a kiváló csapadékot kiszűrjük, éterrel, majd vízzel mossuk és végül vákuumban szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,51 g, 76 %).
^max (KBr) 1780, 1720, 1660 és 1620 cm-1;
<SH [(CD3)2SO] 3»72 (3H/ s)> 3/80 (3H, s), 4,36 (2H, széles s), 5,21 (3H, m), 5,66 (1H, dd, J = 8 és 2 Hz), 6,71 (1H, s),
6,87 (2H, d, J = 8 Hz), 7,04 (2H, s), 7,34 (17H, m), 7,94 (2H, d, J = 7 Hz), 8,77 (2H, d, J = 7 Hz), 8,87 (1H, s) és 9,60 (1H, d, J = 8 Hz);
m/z (F.A.B., 3-nitro-benzil-alkohol, nátrium-acetát) MHNa+ 950.
b) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-metoxi-imino)-acetamido] -3- (l-ureido-piridinium-4-tiometil)-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A 42 a) példa szerinti terméket a 41 b) példában leírtak szerint kezeljük és így kapjuk a cím szerinti vegyületet (43 %) .
rnax (KBr) 1760, 1660 és 1615 cm-1;
<SH (D2O) 3,43 és 3,72 (2H, ABq, J = 17,5 Hz), 3,95 (3H, s), 4,04 és 4,39 (2H, ABq, J = 13,5 Hz), 5,14 (1H, d, J = 4,5 Hz),
5,74 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,00 (1H, s), 7,64 (2H, s, J = 7 Hz), és 8,14 (2H, d, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin)
MH+ 579.
156
43. példa [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(1-(1,3-dimetil-ureido)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-[1-(1,3-dimetil-ureido)-piridinium-4-tiometil] -7- [2- (Z) - (metoxi-imino) -2- (2-tritil-amino-4-tiazolil) -acetamido] -cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil)- [ 6R,7R]-3-(klór-metil)-7-[2-(Z)-(metoxiimino) -2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátnak (0,20 g, 0,25 mmól) acetonitrilben (3 ml) készített oldatához hozzáadjuk 1-(1,3-dimetil-ureido)-4tiopiridonnak (0,060 g, 0,30 mmól) és nátrium-jodidnak (0,038 g, 0,25 mmól) acetonitrilben (2,5 ml) és acetonban (2,5 ml) készített oldatát. 2 óra elteltével a reakcióelegyet dietiléterbe (50 ml) öntjük és a kiváló csapadékot kiszűrjük, éterrel és vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A cím szerinti vegyületet sárga szilárd anyagként kapjuk (0,163 g, 58 %). ^max (KBr) 1780, 1685(b) és 1615 cm-1;
<$H [(CD3)2SO] 2,68 (3H, d, J = 4 Hz), 3,49 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,80 (3H, s), átlapolja a 3,51 és 3,77 (2H, ABq, J = 13 Hz), 4,37 (2H, széles s), 5,20 (1H, d, J = 5 Hz), 5,21 (2H, s),
5,72 (1H, dd, J = 5, 8 HZ), 6,71 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 8 HZ), 7,23-7,42 (17H, m), 8,07 (2H, d, J = 7 Hz), 8,87 (1H, S), 8,99 (2H, d, J = 7 HZ) és 9,59 (1H, d, J = 8 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) M+ 955.
157
b) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(2)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(1,3-dimetil-ureido)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em~4-karboxilát előállitása
A 43 a) példa szerinti terméket a 41 b) példában leírtak szerint kezeljük és így kapjuk a cím szerinti vegyületet (55 %) .
max (KBr) 1765, 1670 és 1615 cm-1;
(θ2°) 2» 83 (3H, s) , 3,56 és 3,84 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,60
(3H, S), 4, 06 (3H, s) , 4,32 és 4,54 (2H, ABq, J = 14 HZ), 5,28
(1H, d, J = 5 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5 Hz), 7, 09 (1H, s) , 8,03
(2H, d, J = 7 Hz) és 8, 68 (2H, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 593.
44. példa [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(1-metil-ureido)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[1-(1-metil-ureido)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállitása
4- (Metoxi-benzil) - [6R, 7R] -3- (klór-metil) -7- [2- (Z) - (metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátnak (0,015 g, 0,19 mmól), 1-(metil-ureido)-4-tíopiridonnak (0,028 g, 0,15 mmól) és nátrium-jodidnak (0,028 g, 0,19 mmól) acetonitrilben (5 ml) készített elegyét 2 órán át keverjük, majd dietil-éterbe (40 ml) öntjük. A kiváló csapadékot kiszűrjük, éterrel és vízzel mossuk és vákuumban szárít- 158 juk. A cím szerinti vegyületet halványsárga szilárd anyag formájában kapjuk (0,105 g, 64 %).
ύ max (KBr) 1780, 1705, 1695 és 1615 cm-1;
<SH [(CD3)2SO) 3'50 <3H/ 8), 3,55 (3H, s), 3,51 és 3,56 (2H,
ABq, J = 18 Hz), 3, ,80 (3H, S), 4, ,37 (2H, széles s), 5, 20 91H,
d, J = 5 HZ) , 5,21 (2H, s) , 5,71 (!H, dd, J = 5, 8 Hz) , 6,65
(!H, S) , 6,88 (2H, d, J = 8 HZ) , 7,14 (2H , s), 7,23-7, 36 (15H,
m) , 8 ,05 (2H, d, J = 7 Hz) , 8,80 (!H, s) , 8,96 (2H, d, J =
7 Hz) és 9,54 (!H, d, J = 8 HZ) ;
m/z (F.A.B., tioglicerin) M+ 941.
b) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(1-metil-ureido)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A 44 a) példa szerinti terméket a 41 b) példában leírtak szerint kezeljük és így kapjuk a cím szerinti vegyületet (44 %).
max (KBr) 1765, 1670 és 1615 cm-1;
<SH (D2O) 3,52 (3H, s) , 3,44 és 3,72 (2H, ABq, J = 17 Hz), 3,94 (3H, S), 4,18 és 4,43 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,16 (lh, D, J = 5 Hz), 5,75 (1H, d, J = 5 Hz), 6,97 (1H, s) , 7,90 (2H, d, J = 7 Hz) és 8,61 (2H, d, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 579.
45. példa [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)- (metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
159
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[1-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil)-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,1 g, 0,13 mmól) feloldunk acetonitrilben (2 ml) és 1-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-4-tiopiridonnal (0,0244 g, 0,13 mmól), majd nátrium-jodiddal (0,0189 g, 0,13 mmól) kezelünk. 1 óra elteltével a reakcióelegyet szilikagél 60-on tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és etil-acetát, majd metanol és diklór-metán elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,102 g, 76 %).
^max (KBr) 1781, 1725, 1677 és 1616 cm1;
<SH (CDC13) 2,39 (2H, J = 7 Hz), 2,73 (2H, t, J = 7 Hz), 2,89 és
3,33 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,80 (3H, s), 4,06 (3H, s), 4,32 (2H, t, J = 7 Hz), 4,34 és 4,64 (2H, ABq, J - 12 Hz), 5,10 (1H, d, J = 5 Hz), 5,26 és 5,40 (2H, ABq, J = 12 Hz), 5,91 (1H, dd,
J = 5 és 9 Hz), 6,72 (1H, széles s), 6,97 (2H, d, J = 9 Hz), 7,22-7,40 (17H, m), 7,94 (2H, d, J = 7 Hz) és 8,86 (2H, d, J = 7 Hz) ;
m/z (F.A.B., tioglicerin) M+ 952.
b) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A 45 a) példa szerinti terméket (0,1 g, 0,093 mmól) száraz diklór-metánban (5 ml) szuszpendáljuk és trifluor-ecetsawal • · «
160 (0,317 g, 2,8 mmól) kezeljük. 40 perc elteltével az illékony komponenseket csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot vízben (10 ml) és acetonban (5 ml) szuszpendáljuk A kapott szuszpenzió pH-értékét telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,5-re állítjuk be és az elegyet etilacetáttal és dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és fagyasztva szárítjuk. A fagyasztva szárított terméket Diaion HP20SS gyantaoszlopon tisztítjuk, eluálószerként víz és tetrahidrofurán elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,02 g, 337 %).
^max (KBr) 1761, 16790 és 1617 cm-1;
<SH (D20) 2,21-2,37 (2H, m) , 2,64 (2h, t, J = 8 Hz) , 3,43 és
3,71 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,93 (3H, s), 4,04 (2H, t, J = 8 Hz), 4,20 és 4,43 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,15 (1H, d, J = 5 Hz),
5,74 (1H, d, J = 5 Hz), 6,95 (1H, s), 7,94 (2H, d, J = 7 Hz) és 8,54 (2H, d, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 590.
46. példa [6R, 7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(2-oxo-piperidin-l-il)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-7-(2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[1-(2-oxo-piperidin-l-il)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil)-7-[2-(Z)-(metoxi
-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4·« ♦ · · · · * « « ·♦ · · · · ♦ · · · · · · • · ··· ·· ··
- 161 -karboxilátot (0,1 g, 0,13 mmól) l-(2-oxo-piperidin-l-il)-4-tiopiridonnal (0,0244 g, 0,13 mmól) és nátrium-jodiddal (0,127 g, 0,1 mmól) reagáltatunk acetonitrilben (5 ml) a 45 a) példában leírtak szerint. A kapott termék sárga hab szilikagél 60-on végzett tisztítás után, amelynél eluálószerként diklőr-metán és etil-acetát, majd metanol és diklór-metán elegyét alkalmazzuk (0,078 g, 56 %).
max (CH2CI2) 1780, 1680 és 1610 cm1;
<5h (CDCI3) 1,80-2,20 (4H, m) , 2,35-2,75 (2H, m) , 2,90-3,30 (2H, m), 3,50-4,20 (8H, m), 4,30-4,65 (2H, m), 4,90-5,30 (3H, m), 5.70-5,95 (1H, m), 6,43 (1H, s), 6,70-7,40 (19H, m), 7,80-8,10 (2H, m) és 8,70-9,15 (2H, m);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 966.
b) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(2-oxo-piperidin-l-il)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A 36 a) példa szerinti termékből (0,078 g, 0,07 mmól) a 45 b) példában leírtak szerint távolítjuk el a védőcsoportot trif luor-ecetsawal (0,488 g, 4,3 mmól) diklór-metánban (5 ml). A nyers terméket Diaion HP20SS gyantaoszlopon kromatografáljuk, eluálószerként tetrahidrofurán és víz elegyét alkalmazva. így a cím szerinti terméket kapjuk (0,022 g, 51 %).
^max (KBr) !762, 1670 és 1617 cm1;
SH [D2O + (CD3)2CO] 1,81-1,98 (2H, m) , 1,98-2,15 (2H, m), 2,61 92H, t, J = 6 Hz), 3,41 és 3,69 (2H, ABq, J = 19 Hz), 3,87-4,04 (5H, m), 4,20 és 4,41 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,14 (1H, d, J = 5 HZ), 5,72 (1H, d, J = 5 Hz), 6,93 (1H, s), 7,94 (2H, d, J = • «
- 162 7 Hz) és 8,55 (1H, d, J = 7 Hz) .
47. példa [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-{l-[N-(4-karboxi-benzoil)-N-metil-amino]-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát-nátrium-ső előállítása
a) 4- (Metoxi-benzil) - [6R, 7R] -3-{l- [N- (4-dif enil-metoxi-karbonil-benzoil) -N-metil-amino]-piridinium-4-tiometil}-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid és -klorid előállítása
4- (Metoxi-benzil) - [6R, 7R] -3- (klór-metil) -7-[2-(Z) - (metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,158 g, 0,2 mmól), 1-[N-(4-difenil-metoxi-karbonil-benzoil)-N-metil-amino]-4-tiopiridont (0098 g, 0,2 mmól) és nátrium-jodidot (0,03 g, 0,2 mmól) acetonitrilben (5 ml) és N,N-dimetil-formamidban (5 ml) keverünk 1 órán át. Az illékony komponenseket csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot ismét feloldjuk diklór-metánban (25 ml). A kapott reakcióelegyet mossuk (ötször) vízzel, telített sóoldattal, majd szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Szilikagél 60-on végzett tisztítás után eluálószerként diklór-metán és etil-acetát, majd metanol és diklór-metán (1:19) elegyét alkalmazva a cím szerinti jodidot kapjuk (0,0922 g, 34 %). ^max (KBr) 1781, 1719, 1669 és 1612 cm-1;
<SH (CDC13) 3,51 (1H, d, J = 19 Hz), 3,79 (3H, s), 3,88 (3H, s) , 4,06 (3H, s), 4,40 és 4,53 (2H, ABg, J = 13 Hz), 5,122 (1H, d,
- 163 J = 5 Hz), 5,20 és 5,28 (2H, ABq, J = 12 Hz), 5,93 (1H, dd, J = 5 és 9 Hz), 6,70 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 8 Hz), 7,03 (1H, széles s, cserélhető), 7,13 (1H, s), 7,17-7,50 (27H, m), 7,90 (2H, d, J = 7 Hz), 7,98 (2H, d, J = 7 Hz), 8,01 (1H, d, J = 9 Hz), 8,28 (2H, d, J = 7 Hz) és 9,00 (2H, d, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) M+ 1212.
További eluálással a cím szerinti kloridot kapjuk (0,0614 g, 25 %).
m/z (F.A.B., tioglicerin) M+ 1212.
A kloridot nátrium-jodiddal acetonban a jodiddá alakíthatjuk.
b) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-{l-[N-(4-karboxi-benzoil) -N-metil-amino]-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát-nátrium-só előállítása
A 47 a) példa szerinti termékeket, a jodidot (0,0922 g, 0,069 mmól) és a kloridot (0,0614 g, 0,049 mmól) egyesítjük és a vegyületekből a védőcsoportot a 45 b) példában leírtak szerint távolítjuk el. A cím szerinti vegyületet Diaion HP20SS gyantán való tisztítás után kapjuk (0,042 g, 50 %).
^max (KBr) 1759, 1670 és 1617 cm-1;
5h (D2O) 3,42 (1H, d, J = 18 Hz), 3,69 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,24 és 4,40 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,17 (1H, d, J = 5 Hz), 5,75 (1H, d, J = 5 HZ), 6,96 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8 Hz), 7,868,07 (4H, m) és 8,73 (2H, d, J = 7 Hz).
164
48. példa [6R,7R]-3-{1-[N-(4-Amino-benzoil)-N-metil-amino]-piridinium-4-tiometil}-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)—2 — (Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-<l-{N-[4-terc-butoxi-karbonil-amino)-benzoil]-N-metil-amino}-piridinium-4-tiometil>-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
A cím szerinti vegyületet 4-(metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil)-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátból (0,198 g, 0,25 mmól) 1-{N-[4-(terc-butoxi-karbonil-amino)-benzoil]-N-metilamino}-4-tiopiridonból (0,09 g, 0,25 mmól) és nátrium-jodidból (0,038 g, 0,25 mmól) állítjuk elő acetonitrilben (10 ml) a 45 a) példában leírtak szerint (0,21 g, 67 %) .
max (KBr) 1785, 1719, 1677 és 1612 cm1;
δΗ (CD30D) 1, 53 (9H, s) 74 (H, - S), 3,76 (3H, s), 3,95 (3H,
s) , 5,17 (1H, d, J = 5 HZ), 5,24 (2H, széles s), 5, 79 (1H , d, J
= 5 Hz), 6,77 (1H, s) 9 6,86 (2H, d, J = 9 Hz), 7,23 -7,41 (17H,
m), 7,60 (2H, d, J = 9 HZ), 7,70 (2H, d, J = 9 HZ) , 8,00 (2H,
d, J = 7 HZ) és 8,88 (2 H, d , J = 7 Hz) • 9
m/z (F.A.B., tioglicerin) M+ 1117.
165
b) [6R,7R]-3-{1-[Ν-(4-Amino-benzoil)-N-metil-amino]-piridinium-4-tiometil}-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)~ -(metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A 48 a) példa szerinti terméket (0,2 g, 0,16 mmól) trifluor-ecetsawal (2 ml) kezeljük 20 percig, majd toluollal hígítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.. A visszamaradó anyagot éterrel trituráljuk, majd feloldjuk vízben, amely annyi nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmaz, hogy pHértéke 7,0 legyen. Diaion HP20SS gyantán való tisztítás után eluálószerként tetrahidrofurán és víz elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,037 g, 35 %) max (KBr) 1761, 1669 és 1605 cm1;
ÍH [D20 + (CD3)2CO] 3,51 és 3,75 (2H, ABq, J = 17 Hz), 3,81 (3H, s), 4,01 (3H, s), 4,35 és 4,51 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,21 (1H, d, J = 5 HZ), 5,82 (1H, d, J = 5 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8 Hz), 6,99 (1H, s), 7,54 (2H, d, J = 8 Hz), 8,09 (2H, d, J = 7 Hz) és 8,81 (2H, d, J = 7 Hz).
49. példa
Nátrium-[6R,7R]-7-{2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-[(S)-karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)-metil-oxi-imino]-acet-amido}-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
166
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-7-{(Z) -[ (8) - (3,4-diacetoxi-fenil)-difenil-metil-oxi-karbonil)-metil-oxi-imino]-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido}-3-[l-(metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
2-[(Z)-[S]-(3,4-Diacetoxi-fenil)-(difenil-metil-oxi-karbonil)-metil-oxi-imino]-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-ecetsavat (0,845 g, 1 mmól) feloldunk száraz N,N-dimetil-formamidban (5 ml) argon légkörben és a reakcióelegyet lehűtjük 0 - 5 °C hőmérsékletre. A kapott reakcióelegyhez N,N-diizopropil-etil-amint (0,129 g, 1 mmól) adunk és a reakcióelegyet lehűtjük -40 °C hőmérsékletre. A reakcióelegyhez ezután metánszulfonil-kloridot 0,114 g, 1 mmól) adunk és hagyjuk -20 °C-ra felmelegedni és -20 ’C hőmérsékleten keverjük 0,5 órán át. A reakcióelegyet ezután ismét lehűtjük -40 °C hőmérsékletre és 4-(metoxi-benzil)-[6R,7R]-7-amino-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát-jodiddal (0,6 g, 1 mmól) és piridinnel (0,079 g, 1 mmól) kezeljük száraz diklór-metánban (10 ml). A hűtőfördőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 1 óra elteltével a reakcióelegyet diklór-metánnal (50 ml) hígítjuk és vízzel (5 x 20 ml), sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk acetonban (10 ml) és nátrium-jodiddal (0,15 g, 1 mmól) kezeljük. 0,5 óra elteltével a reakcióelegyet Celiten szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél 60-on tisztítjuk, eluáló167 szerként metanol és diklór-metán elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,271 g, 19 %).
max (KBr) 1774, 1730, 1670 és 1616 cm-1;
[(CD3)2SO] 2,23-2,28 (6H, széles), 3,00 (3H, d, J = 6 Hz),
3,71 (3H, s), 4,27 (2H, széles s), 5,12 (1H, d, J = 5 Hz), 5,20 (2H, széles s), 5,55 (1H, dd, J = 8 és 5 Hz), 5,87 (1H, s), 6,78-6,89 (4H, m), 7,14-7,48 (30H, m), 7,88 (2H, d, J = 7 Hz), 8,11-8,20 (1H, q, J = 6 Hz, cserélhető), 8,76 (2H, d, J = 7 Hz), 8,96 (1H, széles s, cserélhető), 9,62 (1H, d, J = 8 Hz, cserélhető);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 1300.
b) Nátrium-[6R,7R]-7-{2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-[(8)-karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)-metil-oxi-imino]-acet-amido}-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-7-{2-(Z)-[(S)-(3,4-diacetoxifenil)-(difenil-metil-oxi-karbonil)-metil-oxi-imino]-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát-jodidot (0,25 g, 0,18 mmól) feloldunk diklór-metánban (15 ml) és trifluor-ecetsawal (0,906 g, 7,9 mmól) kezelünk. 1 óra elteltével az illékony komponenseket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot toluollal (2 ml) kezeljük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot dietil-éterrel trituráljuk és a kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és dietil-éterrel mossuk. Az így kapott szilárd anyagot feloldjuk metanolban (5 ml) és pH-értékét telített vizes nát
168 rium-hidrogén-karbonát-oldattal 10,5-re állítjuk be. 10 perc elteltével a reakcióelegyet kis térfogatra pároljuk be csökkentett nyomáson és fagyasztva szárítjuk. Az így kapott terméket Diaion HP20SS gyantaoszlopon tisztítjuk, eluálószerként víz és tetrahidrofurán elegyét alkalmazva. Fagyasztva szárítás után a cím szerinti terméket kapjuk (0,03 g, 24 %). Ez a termék azonos a 24. példa szerinti termékkel.
50. példa
Nátrium-[6R,7R]-7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(metil-amino)-píridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-{l-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-metil-amino]-piridinium-4-tiometil}-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(5-tritil-amino-l,2/4-tiadiazol-3-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
2-(Z)-(Metoxi-imino)-2-(5-tritil-amino-l,2,4-tiadiazl-3-il)-ecetsavat (0,222 g, 0,5 mmól) feloldunk N,N-dimetilformamidban (5 ml) argon légkörben és N,N-diizopropil-etil-aminnal (0,065 g, 0,5 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet lehűtjük -40 °C hőmérsékletre és metánszulfonil-kloriddal (0,057 g, 0,5 mmól) kezeljük. A reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk -20 ’C-ra emelkedni és -20 °C hőmérsékleten keverjük 0,5 órán át. A kapott reakcióelegyet ismét lehűtjük -40 °C hőmérsékletre és 4-(metoxi-benzil)-[6R,7R]-7-amino-3-{l-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-metil-amino]-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilátnak (0,35 g, 0,5 mmól) és piridinnek (0,04 g, 0,5 mmól) száraz diklór-metánban (10 ml) készített oldatával
169 kezeljük. A hűtést folytatjuk és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez diklór-metánt (50 ml) adunk és vízzel (5 x 20 ml), telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk acetonban (10 ml) és nátrium-jodiddal (0,075 g, 0,5 mmól) kezeljük. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kezeljük 0,5 órán át, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A cím szerinti vegyületet szilikagél 60-on végzett kromatografálás után kapjuk, eluálószerként metanol és diklór-metán elegyét alkalmazva (0,333 g, 59 %) .
max (KBr) 1781, 1725 és 1663 cm-1;
5h (CDC13) 1,52 (9H, s), 3 ,52-3,88 (2H, m) , 3,58 (3H, S), 4,13
(3H, s) , 4,48 és 4,58 (2H, ABq, J = 13 HZ), 5,11 (d, J = 5 HZ) ,
5,20 és 5,26 (2H, ABq, J = 10 Hz), 5,97 (1H, dd, J = 5 és 10
Hz) , 6,81-6,92 (3H, m), 7, 15-7,51 (17H, m), 8,08 (2H, d, J =
7Hz) és 8,68 (2H, d, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., 3-nitro-benzil-alkohol/nátrium-acetát) MH+ 999.
b) Nátrium-[6R,7R]-7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(Z)- (metoxi-imino) -acetamido] -3- [ 1- (metil-amino) -piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
Az 50 a) példa szerinti termékből (0,3 g, 0,27 mmól) a 2 (i, b) példában leírtak szerint távolítjuk el a védőcsoportot és így kapjuk a cím szerinti vegyületet (0,048 g, 34 %). θmax (KBr) 1762, 1670 és 1617 cm1;
SH [D20 + (CD3)2CO] 3,16 (3H, s), 3,53 és 3,79 (2H, ABq, J =
HZ), 4,13 (3H, s), 4,31 és 4,59 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,23
» ·
- 170 (1Η, d, J = 5 Hz), 5,90 (1H, d, J = 5 Hz), 8,00 (2H, d, J =
Hz) és 8,71 (2H, d, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 537.
51. példa [6R,7R]—7-{2—(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-[3,4-(metilén-dioxi)-benzil-oxi-imino]-acetamido}-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4- (Metoxi-benzil) - [ 6R, 7R] -3- [ 1- (metil-amino) -piridinium-
-4-tiometil]-7-{2-(Z)-[3,4-(metilén-dioxi)-benzil-oxi-imino]-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
A 36. előállítás szerinti terméket (0,375 g, 0,6 mmól) a
37. előállítás szerinti termékkel (0,352 g, 0,6 mmól) acilezzük a 49 a) példában leírt eljárás szerint. A terméket szilikagél 60-on kromatografáljuk, eluálószerként etanol és diklór-metán elegyét alkalmazva (0,186 g, 26 %).
max (KBr) 1775, 1710 és 1675 cm-1;
(CDC13) 3,07 (3H, d, J = 6 Hz), 3,41 és 3,65 (2H, ABq, J =
Hz), 3,81 (3H, s), 4,27 és 4,47 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,00 (1H, d, J = 5 Hz), 5,05-5,28 (4H, m), 5,86 (1H, dd, J = 5 és 9 Hz), 5,94 (2H, s), 6,65-7,44 (25H, m), 7,70 (2H, d, J = 7 Hz), 8,77 (3H, d, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) M+ 1018.
b) [6R,7R]-7-{2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-[3,4-(metilén-dioxi)-benzil-oxi-imino]-acetamido}-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
Az 51 a) példa szerinti termékből (0,176 g, 0,15 mmól) a 2
171 ii) b) példa szerint távolítjuk el a védőcsoportot és így kapjuk a cím szerinti vegyületet (0,03 g, 30 %) .
’ö max (KBr) 1765 és 1670 cm-1;
δΗ [(CD3)2SO] 2,99 (3H, széles s), 3,20-3,50 (2H, m), 4,39 és
4.59 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,01 (3H, m), 5,57 (1H, dd, J = és 8 HZ), 6,00 (2H, s), 6,71 (1H, s), 6,80-6,97 (3H, m), 7,23 (2H, széles cserélhető), 8,52 és 8,81 (összes 2H, d, J = 7 Hz),
9.60 (1H, d, J = 8 Hz, cserélhető), 8,45-8,70 (1H, széles cserélhető);
m/z (F.A.B., tioglicerin/ecetsav) MH+ 656.
52. példa [6R,7R]-3-[l-Amino-5-metoxi-2-(metoxi-metil)-piridinium-4-tiometil]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-[1-(terc-butil-oxi-karbonil- amino)-5-metoxi-2-(metoxi-metil)-piridinium-4-tiometil]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-j od id előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil)-7-[2-(2-amino-4— tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátnak (0,184 g, 0,33 mmól) acetonitrilben (5 ml) készített oldatát nátrium-jodiddal (0,05 g, 0,33 mmól) és a 38. előállítás szerinti termékkel (0,10 g, 0,33 mmól) kezeljük. A reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot szilikagél 60-on kromatografáljuk, eluálószerként 5 %• ·· · ·
- 172 os etanolt diklór-metánban alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,144 g, 45 %) halványbarna habként.
^max (KBr) 3300, 2930, 1780, 1720, 1680 és 1610 cm-1;
íjj (CDCI3 + D2O) egyebek között 1,53 (9H, s) , 3,46 (3H, s) ,
3,81 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,68 (2H, m), 5,11 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,24 (2H, m), 6,01 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,77 (1H, S), 6,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,60 (1H, s) és 8,17 (1H, s) ; m/z (F.A.B., tioglicerin) M+ 816.
b) [6R,7R]-3-[l-Amino-5-metoxi-2-(metoxi-metil)-piridinium-4-tiometil]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
Az 52 a) példa szerinti terméket (0,134 g, 0,14 mmól) trifluor-ecetsawal (1 ml) kezeljük és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük jéghűtés közben. A kapott reakcióelegyet toluollal hígítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot vízzel elegyítjük és pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6-ra állítjuk be. Az így kapott reakcióelegyet etil-acetáttal mossuk és a vizes fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot Diaion HP20SS gyantaoszlopon tisztítjuk, eluálószerként víz és tetrahidrofurán elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,017 g, 20 %), amelyet fagyasztva szárítunk és így szilárd anyagot kapunk.
j rnax (KBr) 1760, 1670 és 1600 cm-1;
(D2O) 3,43 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,44 (3H, s), 3,69 (1H, d, J = 17,6 HZ), 3,95 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,11 (1H, d, J = • ·
- 173 -
13,5 Hz), 4,34 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,14 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,73 (1H, d, J = 4,6 Hz), 6,96 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,22 (1H, s) ;
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 596.
53. példa [6R,7R]-3-[l-Amino-3-metoxi-2-metil-piridinium-4-tiometil)-7-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-[1-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-3-metoxi-2-metil-piridinium-4-tiometil]-7-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4karboxilátnak (0,150 g, 0,27 mmól) acetonitrilben (5 ml) készített oldatát nátrium-jodiddal (0,04 g, 0,27 mmól) és a 39. előállítás szerinti termékkel (0,147 g, 0,54 mmól) kezeljük. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél 60-on kromatografáljuk, eluálószerként etanol és diklór-metán elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk barna habként (0,116 g, 47 %).
^max (KBr) 3350, 1780, 1720, 1680 és 1610 cm1;
6H (CDC13) egyebek között 1,50 és 1,53 (9H, 2 x s) 2,56 és 2,61 3H, 2 x s), 3,45 (2H, d, J = 17,3 Hz), 3,64 (3H, s), 3,84 (3H, S), 3,70-3,94 (2H, m), 4,03 (3H, s), 5,17 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,20-5,33 (2H, m), 6,04 (1H, dd, J = 9,6 és 4,7 Hz), 6,63 (0,7
- 174 H, s), 6,91 (2Η, d, J = 8,7 Hz), 7,27-7,37 (3H, m) , 8,02 (0,7H, d, J = 6,9 Hz), 8,14 (0,3 H, d, J = 6,6 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) M+ 786.
b) [6R,7R]-3-[l-Amino-3-metoxi-2-metil-piridinium-4-tiometil)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino) -acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
Az 53 a) példa szerinti terméket (0,103 g, 0,11 mmól) trifluor-ecetsavval kezeljük és a reakcióelegyet jéghűtés közben keverjük 1,5 órán át. A kapott reakcióelegyet toluollal hígítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet adunk és pH-értékét telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6-ra állítjuk be. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal mossuk és a vizes fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot Diaion HP20SS gyantaoszlopon tisztítjuk, eluálószerként víz és tetrahidrofurán elegyét alkalmazva. Fagyasztva szaríáts után a cím szerinti vegyületet szilárd anyagként kapjuk (0,027 g, 42 %).
max (KBr) 3310, 1760, 1670, 1600 és 1530 cm-1;
<SH (D2O) 2,64 (3H, s), 3,45 (1H, d, J = 17,7 Hz), 3,73 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,88 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,06 (1H, d, J =
13,6 Hz), 4,37 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,15 (1H, d, J = 7,1 Hz), és 8,32 (1H, d, J = 7,0 HZ);
m/z (F.A.B., tioglicerin) M+ 566.
175
54. példa [6R,7R]-7-[2-(2-Ammónio-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoximino)-acetamido]-3-[1-(metil-amino) -piridinium-4-tiometil] -cef-3-em-4-karbonsav-diklorid-só előállítása [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoximino)acetamido-3-[l- (metil-amino) -piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4karboxilátot (0,1 g, 0,19 mmól) feloldunk 2 n sósav-oldatban (0,5 ml), majd a reakcióelegyet erélyes keverés közben izopropanolhoz (26 ml) keverjük. A kapott reakcióelegyet 20 percig 0 °C hőmérsékleten hűtjük, a kiváló csapadékot kiszűrjük, hideg izopropanollal mossuk és vákuumban szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,073 g, 64 %).
^max (KBr) 1776, 1710, 1671, 1623 és 1540 cm1;
5H (D2O) 3,01 (3H, s), 3,49 és 3,74 (2H, ABq, J = 17,8 Hz), 4,02 (3H, s), 4,18 és 4,41 (2H, ABq, J = 13,6 Hz), 5,17 (1H, , J = 4,5 HZ), 5,74 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,11 (1H, s), 7,79 (2H, d, J = 7,2 Hz) és 8,52 (2H, d, J = 7,2 Hz).
55. példa [6R, 7R] -3- (l-Amino-piridinium-4-tiometil) -7- [2 - (2-ammónio-4-tiazolil) -2- (2) - (metoximino) -acetamido] -cef-3-em-4-karbonsav-diklorid-só előállítása [ 6R, 7R] -3- (1-Amino-pir idinium-4-tiometil) -7- [ 2- (2 -amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoximino)-acetamido]-cef-3-em-4karboxilátot (0,05 g, 0,09 mmól) a cím szerinti vegyületté (0,03 g, 53 %) alakítunk az 54. példában leírtak szerint, ^max (KBr) 1774, 1710, 1670, 1628 és 1540 cm-1;
ÍH (D2O) 3,48 és 3,74 (2H, ABq, J = 17,7 Hz), 4,02 (3H, s), ·· e ·· ·· • 9 9· · · · · ·· · · · · * · « · · · · ·· ·*· ·· ««
- 176 4,18 és 4,41 (2H, ABq, J = 13,6 Hz), 5,16 (1H, d, J = 4,7 Hz),
5,74 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,11 (1H, s), 7,74 (2H, d, J = 7,1 Hz) és 8,40 (2H, d, J = 7,1 Hz).
56. példa [6R,7R]-7-[2-(2-Ammónio-4-tiazolil)-2-(Z) -(metoxi-imino)-acetamido]-3-[l-(metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-szulfát-só előállítása [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoximino)-acetamido] -3- [1- (metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,1 g, 0,19 mmól) a cím szerinti vegyületté (0,128 g, 100 %) alakítunk az 54. példában leírtak szerint, sósav helyett kénsavat használva.
^max (KBr) 173/ 1716, 1670, 1623 és 1541 cm-1;
ÍH (D2O) 3,01 (3H, sj, 3,51 és 3,76 (2H, ABq, J = 17,8 Hz), 4,03 (3H, s), 4,28 és 4,41 (2H, ABq, J = 13,5 Hz), 5,19 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,75 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,12 (1H, s), 7,79 (2H, d, J = 7,2 Hz) és 8,53 (2H, d, J = 7,2 Hz).
57. példa [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-{l-[(2-metoxi-etil)-amino]-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-{1-(terc-butil-oxi-karbonil)—1—[(2-metoxi-etil)-amino]-piridinium-4-tiometil}-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]3-(klór-metil)-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-kar•’ '· ve · ’· · · • i e · e · • · e · · · · ·· ··· eo ··
177 boxilátot (0,08 g, 0,1 mmól) acetonitrilben (5 ml) nátrium-jodiddal (0,015 g, 0,1 mmól) és l-[N-terc-butil-oxi-karbonil)-N-(2-metoxi-etil)-amino]-4-tiopiridonnal (0,028 g, 0,1 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd Celiten szűrjük és a szűrletet erélyes keverés közven dietil-éterhez adjuk. A kiváló csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,054 g, 46 %).
max (KBr) 1784, 1727, 1677 és 1615 cm1;
(CDC13 + CD3OD) 1,52 (9H, s), 3,38 (3H, S), 3,60 (1H, d, J = 17 Hz), részben fedve van 3,61 (2H, t, J = 5 Hz), 3,81 (3H, s), amely részben fedi a 3,82 (1H, d, J = 17 Hz), 4,06 (3H, s),
4,19 (2H, t, J = 5 Hz), 4,47 és 4,60 (2H, ABq, J = 12 Hz),
5,09 (1H, d, J = 5 Hz), 5,23 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 5 Hz),
6,71 (1H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,31 (17H, m), 7,99 (2H, d, J = 7 Hz) és 8,60 (2H, d, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) M+ 1042.
b) (6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(1-((2-metoxi-etil)-amino]-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát előállitása
Az 57 a) példa szerinti terméket (0,05 g, 0,04 mmól) trifluor-ecetsawal (1 ml) kezeljük és 5 percig keverjük. A kapott reakcióelegyet toluollal (1 ml) hígítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot vízzel (5 ml) hígítjuk és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH = 6,5 értékre semlegesítjük. Diaion HP20SS gyantán való tisztítás után eluálószerként tetrahidrofurán és víz elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,015 g, 60 %).
178 max (KBr) 1763, 1669 és 1617 cm-1;
<SH (°2°) 3'31 (3H/ s)> 3,44 és 3#71 (2H, ABq, J = 18,5 Hz), 3,47 (2H, m), 3,58 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,14 és 4,40 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,15 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,74 (1H, d, J -
4,5 Hz), 6,97 (1H, s), 7,80 (2H, d, J = 5 Hz) és 8,51 (2H, d, J = 5 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) M+ 580.
58. példa [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(1,2,4-triazol-4-il)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-7-[2-(Z)-metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[1-(1,2,4-triazol-4-il)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil)—7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-
3-em-4-karboxilátot (0,15 g, 0,19 mmól) acetonitrilben (5 ml) egymást követően nátrium-jodiddal (0,58 g, 0,28 mmól) és 1-(1,2,4-triazol-4-il)-4-tiopiridonnal (0,05 g, 0,28 mmól) kezelünk. A reakcióelegyhez Ν,Ν-dimetil-formamidot (1 ml) adunk, így tiszta oldatot kapunk. A kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd Celiten szűrjük és a szűrletet erélyes keverés közben dietil-éterhez (50 ml) adjuk. A kiváló csapadékot kiszűrjük, szárítjuk és szilikagél 60-on tisztítjuk, eluálószerként etanol és diklór-metán (1:9) elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,156 g, 78 %).
179 max (KBr) 1779, 1718, 1670 és 1614 cm-1;
<SH (CDC13 + CD3OD) 3,61 és 3,80 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,81 (3H,
S), 4,03 (3H, S), 4,47 és 4,62 (2H, ABq, J = 12 HZ), 5,14 (1H,
d, J = 5 HZ) , 5,24 (2H, s), 5,88 (1H, d, J = 5 HZ), 6,69 (1H,
s), 6,88 (2H, d), 7,32 (17H, m), 8,02 (2H, d, J = 7 HZ), 8,82
(2H, d, J = 7 Hz) és 9,25 (2H, s);
m/z (F.A.B., 3-nitro-benzil-alkohol) M+ 936.
b) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(1,2,4-triazol-4-il)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
Az 58 a) példa szerinti terméket (0,07 g, 0,07 mmól) trifluor-ecetsavval (2 ml) kezeljük és 10 percig keverjük. A reakciőelegyhez toluolt (2 ml) adunk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk acetonitril és víz elegyében. A szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó elegyet Diaion HP20SS gyanta oszlopon tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,0035 g, 9 %).
max (KBr) 1762, 1670 és 1616 cm1;
<SH (°2°) 3,57 és 3,85 (2H, ABq, J = 17,5 Hz), 4,05 (3H, s) , 4,42 és 4,56 (2H, ABq, J = 13,5 Hz), 5,30 (1H, d, J = 4,5 Hz),
5,85 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,08 (1H, s), 8,18 (2H, d, J = 7 Hz) ,
8,91 (2H, d, J = 7 Hz) és 9,27 (2H, s);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 574.
180
59. példa [6R,7R]—7—[2—(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-{l-[(6-klór-piridin-2-il)-amino]-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát előállítása a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-{l-[(6-klór-piridin-2-il)-amino]-piridinium-4-tiometil}-7-[2-(Z)-metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metox-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil) -7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino)-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátót (0,20 g, 0,25 mmól) diklór-metánban (5 ml) egymást követően l-[(6-klór-piridin-2-il)-amino]-4-tiopiridonnal (0,07 g, 0,29 mmól) és nátrium-jodiddal (0,038 g, 0,25 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük, majd Celiten szűrjük és a szűrletet erélyes keverés közben dietil-éterhez (50 ml) adjuk. A kiváló csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,227 g, 80 %).
’max (KBr) 1784, 1719, 1661 és 1618 cm-1;
(CDC13 + CD3OD) 3,58 és 3,77 (2H, ABq, J = 17 Hz), 3,76 (3H,
S), 4,00 (3H, s) , 4,39 és 4,52 (2H, ABq, J = 12 ,5 Hz) , 5,15
(1H, d, J = 5 Hz) , 5,22 és 5,28 (2H, ABq, J = 12 ,5 HZ) , 5,81
(1H, d, J = 5 Hz) , 6,71 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,93
(1H, d, J = 8 Hz) , 7,08 (1H, d, J = 8 Hz), 7,32 (17H, m) , 7,76
(1H, t, J = 8 HZ), 7,91 (2H, d, J = 7 Hz) és 8,49 (2H, d, J =
Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) M+ 995.
181
b) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-<l-[(6-klór-piridin-2-il)-amino]-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
Az 59 a) példa szerinti vegyületet (0,22 g, 0,20 mmól) diklór-metánban (20 ml) triflour-ecetsawal (1 ml, 13 mmól) kezeljük és 2 órán át keverjük. A reakcióelegyhez toluolt (1 ml) adunk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot ismét feloldjuk acetonitrilben és vízben, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH = 7,0 értékre semlegesítjük. A szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A vizes reakcióelegyet Diaion HP20SS gyantaoszlopon tisztítjuk, eluálószerként víz és tetrahidrofurán elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,08 g, 64 %). ^max (KBr) 1764, 1670 és 1622 cm”1;
5h (D20 + CF3CO2D) 3,58 és 3,77 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,01 (3H, s), 4,43 és 4,53 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,21 (1H, d, J =
4,5 Hz), 5,71 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10 (1H, s), 7,72 (1H, t, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 7 Hz) és 8,52 (2H, d, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 633.
60. példa [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(pirazin-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(pirazin-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
182
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil)-7-[2-(Z) -(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,095 g, 0,12 mmól) acetonitrilben (5 ml) 1(pirazin-amino)-4-tiopiridonnal (0,024 g, 0,12 mmól) és nátrium-jodiddal (0,018 g, 0,12 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 órán át, majd szűrjük és dietil-éterhez (40 ml) csepegtetjük. A kiváló csapadékot szűrjük és vákuumban szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,054 g, 47 %).
ÍH 3,60 és 3,79 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,81 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,40 és 4,61 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,14 (1H, d, J = 5 Hz), 5,24 és 5,95 (2H, ABq, J = 12 Hz), 5,96 és 6,0 (1H, dd, J = 5 Hz), 6,81 (1H, s), 6,92 (2H, d, J » 8,5 Hz), 7,25-7,45 (17H, m), 7,86 (2H, d, J = 6,5 Hz), 8,06 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,55 (2H, d, J = 6,5 HZ) és 8,83 (1H, s);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 962.
b) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(pirazin-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A 60 a) példa szerinti vegyületet (0,05 g, 0,05 mmól) trifluor-ecetsawal (1 ml) kezeljük. A reakcióelegyet 5 percig keverjük szobahőmérsékleten, toluolt (10 ml) adunk hozzá és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Diaion HP20SS gyantán való tisztítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,012 g, 39 %) .
max (KBr) 1766, 1670, 1620 és 1530 cm-1;
6h (D20) 3,48 és 3,76 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,96 (3H, s), 4,21 f ·
- 183 és 4,48 (2H, ABq, J = 13,5 Hz), 5,19 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,77 (1H, d, J = 4,5 HZ), 7,0 (1H, s), 7,95 (2H, d, J = 7 Hz), 8,08 (1H, s), 8,19 (1H, d, J = 7 Hz), 8,34 (1H, s) és 8,53 (2H, d, J = 7 HZ).
61. példa [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)—2-(Z)—(metoxi-imino)-acetamido]-3-{l-[(2-metil-4-tiazolil)-metil-amino]-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát előállítása a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-{l-[N-terc-butil-oxi-karbonil)-N-[(2-metil-4-tiazolil)-metil]-amino]-piridinium-4-tiometil}-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil)-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,095 g, 0,12 mmól) acetonitrilben (10 ml) 1-[N(terc-butil-oxi-karbonil)-N-(2-metil-4-tiazolil)-metil-amino]-4-tiopiridonnal (0,04 g, 0,12 mmól) és nátrium-jodiddal (0,019 g, 0,13 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 3,5 órán át, majd szűrjük és csökkentett nyomáson kis térfogatra pároljuk be és hozzácsepegtetjük dietil-éterhez (40 ml). A kiváló csapadékot szűrjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,109 g, 83 %).
5h 1,59 (9H, s), 2,72 (3H, s), 3,53 és 3,86 (2H, ABq, J = 18,5 Hz), 3,81 (3H, s), 4,07 (3H, s), 4,44 és 4,55 (2H, ABq, J = 12 HZ), 5,10 (1H, d, J = 5 HZ), 5,24 (4H, d, J = 8 Hz), 5,94 és 5,98 (1H, dd, J = 5 Hz), 6,72 (1H, s), 6,89 (2H, d, J = 8,5 • ·
- 184 Hz), 7,01 (1H, S), 7,25-7,38 (17H, m) , 7,93 (2H, d, J = 7 Hz) , és 8,68 (2H, d, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 1095.
b) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino) -acetamido]-3-{l-[(2-metil-4-tiazolil)-metil-amino]-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát előállítása A 61 a) példa szerinti terméket (0,104 g, 0,09 mmól) trifluor-ecetsawal (1 ml) kezeljük. A reakcióelegyet 5 percig keverjük, toluolt (10 ml) adunk hozzá és a kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Diaion HP20SS gyantán való tisztítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,029 g, 50 %).
^max (KBr) 1767, 1668, 1619 és 1530 cm-1;
5H (D2O + CF3CO2D) 2,69 (3H, s), 3,47 és 3,73 (2H, ABq, J =
17,5 Hz), 3,99 (3H, s), 4,26 és 4,46 (2H, ABq, J = 14 Hz), 4,54 (2H, S), 5,19 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,79 (1H, d, J = 4,5 Hz),
6,97 (1H, s), 7,27 (1H, s), 7,86 (2H, d, J = 7 Hz) és 8,41 (2H, d, J = 7 HZ);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 633.
62. példa [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil) -2-(Z) - (metoxi-imino) -acetamido]-3-{1-[ (2-imidazolidin-2-il) -amino]-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R, 7R]-3-{l-[(2-imidazolin-2-il)-amino]-piridinium-4-tiometil}-7-[2- (Z) - (metoxi-imino) -2- (2-tritil-amino-4-tiazolil) -acetamido] -cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
185
4- (Metoxi-benzil) - [ 6R, 7R] -3- (klór-metil) -7- [ 2- (Z) - (metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,1 g, 0,126 mmöl) Ν,Ν-dimetil-formamidban (1 ml) és acetonitrilben (5 ml) l-[(2-imidazolin-2-il)-amino]-4-tiopiridonnal (0,03 g, 0,15 mmól) és nátrium-jodiddal (0,019 g, 0,13 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 3,5 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet kis térfogatra pároljuk be és keverés közben hozzáadjuk dietil-éterhez (40 ml). A kiváló csapadékot kiszűrjük és vákuumban szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,078 g, 65 %) .
<SH (CDC13) 3,65 (4H, s), 3,65-3,91 (2H, m) , 3,81 (3H, s) , 4,08 (3H, S), 4,36 és 4,42 (2H, ABq, J = 13,5 Hz), 5,20 és 5,31 (2H, ABq, J = 11,7 HZ), 5,21 (2H, d, J = 5 Hz), 5,93 (1H, dd, J = 5 Hz), 6,75 (1H, széles s), 6,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,08 (1H, széles s), 7,24-7,35 (15H, m), 7,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,54 (2H, d, J = 7 HZ) és 7,98 (2H, d, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) M+ 952.
b) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino) -acetamido]-3-{l-( (2-imidazolidin-2-il) -amino]-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A 62 a) példa szerinti terméket (0,078 g, 0,08 mmól) trifluor-ecetsavval (1 ml) kezeljük. A reakcióelegyet 5 percig keverjük, majd toluolt (5 ml) adunk hozzá és csökkentett nyomáson bepároljuk. Diaion HP20SS gyantán való tisztítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,035 g, 73 %).
max (KBr) 1765, 1616, 1528 és 1474 cm1;
<SH (CDCI3) 3,46 és 3,75 (2H, ABq, J = 17,5 Hz), 3,57 (4H, s) ,
- 186 -
3,97 (3Η, s), 4,13 és 4,44 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,16 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,76 (1H, d, J = 4,6 Hz), 6,97 (1H, s), 7,80 (2H, d, J = 7 Hz) és 8,35 (2H, d, J = 7 Hz), m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 590.
63. példa [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(ftalazin-l-il)-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-7-[2-(Z)-metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[l-(ftalazin-l-il)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil) -7-[2-(Z)-metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,14 g, 0,17 mmól) acetonitrilben (10 ml) 1-(ftalatin-l-il-amino)-4-tiopiridonnal (0,05 g, 0,19 mmól) és nátrium-jodiddal (0,027 g, 0,18 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet kis térfogatra pároljuk be és dietil-éterhez (40 ml) csepegtetjük keverés közben. A kiváló csapadékot további 10 percig keverjük, kinyerjük és vákuumban szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,149 g, 87 %).
ÍH (CDC13) 3,6 és 3,77 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,72 (3H, s), 4,06 (3H, s), 4,27 és 4,66 (2H, ABq, J = 13,5 Hz), 5,17 és 5,31 (2H, ABq, J = 11,6 Hz), 5,30 (2H, s), 5,9 (1H, q, J = 5 Hz), 6,39 (1H, széles s), 6,83 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,27-7,30 (18H, m), 7,37 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,71 (2H, d, J = 7 Hz), 7,77-7,90
187 (2Η, m) , 8,01 (2H, d, J = 7 Hz), 8,30 (1H, s) és 8,41 (1H, d,
J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 1012.
b) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z) -(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(ftalazin-l-il)-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A 63 a) példa szerinti terméket (0,14 g, 0,14 mmól) trifluor-ecetsawal (1 ml) kezeljük diklór-metánban (20 ml). A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, toluolt (5 ml) adunk hozzá és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Diaion HP20SS gyantán való tisztítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,038 g, 43 %).
ύ max (KBr) 1767, 1670, 1611 és 1533 cm-1;
<SH (D20) 3,60 és 3,86 (2H, ABq, J = 17,5 Hz), 4,04 (3H, s),
4,35 és 4,59 (2H, ABq, J = 13,5 Hz), 5,27 (1H, d, J = 4,5 Hz),
5,86 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,0 (1H, s), 8,02-8,08 (3H, m), 8,13 (2H, d, J = 7 Hz), 8,52 (2H, m) és 8,61 (2H, d, J = 7 Hz), m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 650.
64. példa [6R, 7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-{1-[(ciano-metil)-amino]-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-{l-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-(ciano-metil)-amino]-piridinium-4-tiometil}-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil)-7-[2-(Z)-(metoxi-
188
-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,14 g, 0,17 mmól) acetonitrilben (10 ml) 1-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-(ciano-metil)-amino]-4-tiopiridonnal (0,05 g, 0,19 mmól) és nátrium-jodiddal (0,026 g, 0,17 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, szűrjük, majd csökkentett nyomáson kis térfogatra pároljuk be. A kapott reakcióelegyet hozzácsepegtetjük keverés közben dietil-éterhez (40 ml) és további 20 percen át keverjük. A kapott terméket szűréssel izoláljuk és vákuumban szárítjuk (0,122 g, 68 %) .
ŐH (CDC13) 1,58 (9H, S), 3,58 és 3,79 (2H, ABq, J = 17 Hz),
3,81 (3H, s), 4,06 (3H, s), 4,35 és 4,57 (2H, ABq, J = 12 Hz),
5,13 (1H, d, J = 5 HZ), 5,24 (2H, ABq, J = 10 Hz), 5,46 (2H, s), 5,92 (1H, q, J = 5 Hz), 6,70 (1H, s) , 6,89 és 7,36 (4H, 2d, J = 8,5 Hz), 7,29 (15H, s), 7,95 (2H, d, J = 7 Hz) és 8,80 (2H, d, J = 7 Hz) ;
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 1023.
b) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-{l-[ (ciano-metil) -amino]-piridinium-4-tiometil}-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A 64 a) példa szerinti terméket (0,122 g, 0,12 mmól) trifluor-ecetsavval (2 ml) kezeljük. A reakcióelegyet 5 percig keverjük, toluolt (5 ml) adunk hozzá és csökkentett nyomáson bepároljuk. Diaion HP20SS gyantán való tisztítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,025 g, 38 %).
ύ max (KBr) 1767, 1669, 1617 és 1528 cm“l;
<$Η (°2°) 3,43 és 3/72 (2H, ABq, J = 17,5 Hz), 3,94 (3H, s) , • ·
189
4,15 és 4,41 (2H, ABq, J = 13,5 Hz), 4,39 (2H, s), 5,15 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,74 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,97 (1H, s) , 7,85 (2H, d, J = 7 Hz) és 8,58 (2H, d, J = 7 Hz), m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 561.
65. példa [6R,7R]~7—[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(prop-2-in-l-il-amino) -piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-{l-[N-(terc-butil-oxi-karbonil) -N- (prop-2-in-l-il) -amino] -piridinium-4-tiometil}-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
4- (Metoxi-benzil) -[6R, 7R]-3- (klór-metil) -7-[2- (Z) - (metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,125 g, 0,18 mmól) acetonitrilben (10 ml) 1-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N- (prop-2-in-l-il)-amino]-4-tiopiridonnal (0,046 g, 0,17 mmól) és nátrium-jodiddal (0,024 g, 0,16 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 35 percig keverjük, szűrjük és csökkentett nyomáson kis térfogatra pároljuk be. A kapott reakcióelegyet hozzácsepegtetjük keverés közben dietil-éterhez (40 ml) és 20 percig keverjük. A kapott terméket szűréssel izoláljuk és vákuumban szárítjuk (0,103 g, 64 %) .
(CDC13) 1,55 (9H, s), 3,54 és 3,87 (2H, ABq, J = 18 Hz),
3,81 (3H, s), 4,07 (3H, s), 4,48 és 4,62 (2H, ABq, J = 12 Hz),
4,91 (2H, d, J = 2 HZ), 5,1 (1H, d, J = 5 Hz), 5,23 (2H, s) ,
5,96 (1H, q, J = 5 Hz), 6,72 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 9 Hz) , 6,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (1H, s), 7,30 (15H, s), 7,35
190 (2Η, d, J = 8,5 Hz) és 8,08 és 8,70 (4H, 2d, J = 7 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 1022.
b) [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(prop-2-in-l-il-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A 65 a) példa szerinti terméket (0,103 g, 0,1 mmól) trifluor-ecetsavval (2 ml) kezeljük. A reakcióelegyet 5 percig keverjük, toluolt (10 ml) adunk hozzá és csökkentett nyomáson bepároljuk. Diaion HP20SS gyantán való tisztítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,033 g, 59 %).
max (KBr) 1779, 1675, 1623 és 1527 cm-1;
(D20) 2,78 (1H, S), 3,49 és 3,75 (2H, ABq, J = 17,5 Hz), 4,02 (3H, s), 4,09 (2H, s), 4,23 és 4,43 (2H, ABq, J = 13,5 Hz), 5,18 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,75 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,11 (1H, s) és 7,81 és 8,55 (4H, 2d, J = 6,5 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH+ 560.
66. példa [6R,7R]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(metil-amino)- piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát-l-oxid előállítása [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoximino)acetamido]-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilátnak (0,058 g, 0,11 mmól) vízben (4 ml) és metanolban (20 ml) készített oldatához 0 °C hőmérsékleten perecetsavat (0,2 ml, 3,3 térf/térf.%-os, ecetsavban készült oldat (0,11 mmól) adunk. 20 perc elteltével további perecetsavast (0,04 ml) adunk a reakcióelegyhez és 1 órán át keverjük. A kapott reak·· ·· ♦ ♦ · * • · · · « · · ·· ·*· ·· · ·
- 191 cióelegyet pH = 7 értékre semlegesítjük telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, térfogatát vákuumban csökkentjük és a vizes reakcióelegyet HP20SS gyantára öntjük. Vizes tetrahidrofuránnal való eluálás után a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,045 g, 75 %).
max (KBr) 1777, 1670, 1616 és 1527 cm-1;
5h (D2o) 3,03 (3H, s), 3,68 és 3,96 (2H, ABq, J = 18,2 Hz),
3,99 (3H, s), 4,15 és 4,54 (2H, ABq, J = 14 Hz), 4,94 (1H, d, J = 4 HZ), 5,96 (1H, d, J = 4 HZ), 6,99 (1H, s), 7,81 (2H, d, J =
7,1 HZ) és 8,53 (2H, d, J = 7,1 Hz);
m/z (F.A.B., tioglicerin) MH + 552.
67. példa [6R,7R]-3-(l-Amino-2,6-dimetil-piridinium-4-tiometil)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-metoxi-imino)-acetamido] -cef-3-em-4-karboxilát előállítása
a) 4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-[1-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-2,6-dimetil-piridinium-4-tiometil]-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát-jodid előállítása
4-(Metoxi-benzil)-[6R,7R]-3-(klór-metil)-7-[2-(Z)-(metoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilátot (0,10 g, 0,12 mmól) acetonitrilben (5 ml) nátrium- jodiddal (0,02 g, 0,13 mmól) és 1-(terc-butil-oxi-karbonil) -2, 6-dimetil-4-tiopiridonnal (0,026 g, 0,12 mmól) kezelünk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél 60-on tisztítjuk, eluálószerként etanol és diklór-metán (1:20) ele-
• ·
- 192 gyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,051 g, 39 %).
niax (CH2C12) 1785, 1720, 1680 és 1610 cm1;
5h (CDC13) 1,54 (9H, s), 2,65 (6H, s), 3,55 és 3,64 (2H, ABq, J = 17,5 Hz), 3,81 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,14 és 4,51 (2H, ABq, J = 13 Hz), 6,08 (1H, d, J = 5 Hz), 5,22 és 5,27 (2H, ABq, J = 12 HZ), 5,90 (1H, d, J = 5 Hz), 6,63 (1H, S), 6,91 (2H, m), 7,31 (18H, m), 7,48 (1H, m);
m/z (F.A.B., 3-nitro-benzil-alkohol, nátrium-acetát MH+ 1012, MNa+ 1034.
b) [6R,7R]-3-(l-Amino-2,6-dimetil-piridinium-4-tiometil)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát előállítása
A 67 a) példa szerinti terméket (0,051 g, 0,045 mmól) trif luor-ecetsawal (1 ml) kezeljük és 10 percig keverjük. A reakcióelegyhez toluolt (1 ml) adunk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot Diaion HP20SS gyanta oszlopon tisztítjuk, eluálószerként aceton és víz elegyét alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk (0,009 g, 35 %). ^max (KBr) 1762, 1660 váll és 1617 cm1;
ÍH (θ2°) 2'66 (6H, S), 33,42 és 3,73 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,96 (3H, s), 4,03 és 4,48 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,12 (1H, d, J =
Hz), 5,74 (1H, d, J = 5 Hz), 6,99 (1H, s) és 7,50 (2H, s). m/z (F.A.B., tioglicerin) MH + 550.

Claims (23)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sóik - a képletben
    Y1 jelentése oxigénatom, kénatom, -S0-, -S02- vagy -CH2- képletű csoport,
    RÍ jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport,
    R2 jelentése (Ci_j2)alkil, (C2_12)alkenil-, (C2_12)alkinil-, (C3_7)cikloalkil, (C5_8)cikloalkenil-csoport, amelyek adott esetben helyettesítve lehetnek, vagy jelentése hidrogénatom vagy árilesöpört, a -CO2R3 általános képletű molekularész jelentése karboxilcsoport vagy karboxilát-anion, vagy
    R3 jelentése könnyen eltávolítható karboxil-védőcsoport,
    Y2 jelentése (c) általános képletű csoport, amelyben a (d) általános képletű molekularész (a Q1 gyűrű) piridinium-gyűrű, amely a kénatomhoz gyűrűbeli szénatomon keresztül kapcsolódik és amely adott esetben helyettesíthető gyűrűbeli szénatomon legfeljebb 4 szubsztituenst tartalmaz, amelyek közül kettő úgy kapcsolódik, hogy heterociklusos vagy karbociklusos gyűrűt alkot,
    R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, r6 általános képletű csoport, formilcsoport, -COR6, -COR7 vagy -SO2R6 általános képletű csoport vagy könnyen eltávolítható amino-védőcsoport - a képletekben R6 jelentése (Ci_g)alkil-, (C3_7)cikloalkil-, (C2_g)alkenil-,
    194 (C5-8)cikloalkenil-, (C2_g)alkinilcsoport, amelyek adott esetben helyettesítve lehetnek, vagy jelentése aril- vagy heterociklusos csoport és R7 jelentése -0R6 általános képletű csoport, aminocsoport, -NHR6, -NR6R6 általános képletű csoport (a két R6 szubsztituens azonos vagy különböző lehet), vagy
    R4 és R5 jelentése a közbezárt nitrogénatommal együtt amidinocsoport, vagy heterociklusos csoport, vagy
    R4 és R5 együtt (Ci_g)alkilidén-, (C3_7)cikloalkilidén-, aril-(Ci_g)alkilidén vagy heteroaril(C^-g)alkilidén-csoportot alkot, amelyek adott esetben az alkilidén vagy cikloalkilidén részben helyettesítve lehetnek,
    Y3 jelentése nitrogénatom vagy CH képletű csoport, X jelentése szervetlen vagy szerves anion, és n értéke 0 vagy 1, azzal a kikötéssel, hogy (i) ha a CO2R3 általános képletű molekularész jelentése karboxilát, akkor n értéke 0, és (ii) ha a CO2R3 általános képletű molekularész jelentése karboxilcsoport vagy az R3 szubsztituens jelentése könnyen eltávolítható karboxil-védőcsoport, akkor n értéke 1, és az X anion olyan megfelelő sztöchiometrikus arányban van jelen, hogy a piridinium-csoport pozitív töltését ellensúlyozza -, azzal jellemezve, hogy
    a) az (V) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3, Y1 és Y3 jelentése a megadott és R17 jelentése lehasadó csoport és a reakcióképes csoportok lehetnek védettek - a (VI)
    - 195 általános képletű tio-piridonnal - a képletben R4 és R5 jelentése a megadott, és az (n) általános képletű molekularész, olyan, hogy Y2 csoporttá alakítható in situ a reakció alatt, azzal a kikötéssel, hogy ha R17 jelentése -CO2R3 általános képletű acil-oxi-csoport, akkor a vegyület szabad savként vagy sójaként van jelen kezelünk, vagy kívánt esetben a következő átalakítások közül egyet vagy többet lefolytatunk:
    i) az R2, R3, R4 és R5 szubsztituensek mindegyikét vagy ezek közül egyet másik R2, R3, R4 vagy R5 szubsztituenssé alakítunk;
    ii) a jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk; vagy iii) a kapott terméket sójává alakítjuk, vagy
    b) hogy a (VIII) általános képletű vegyületet vagy sóját a képletben X, Y1, Y2 jelentése és n értéke a megadott és Rx jelentése hidrogénatom vagy könnyen eltávolítható karboxil-védőcsoport, és a 7B-amino-csoport adott esetben olyan csoporttal van helyettesítve, amely az acilezést elősegíti, és a reakcióképes csoportok védettek lehetnek - a (IX) általános képletű sav N-acilező származékával - a képletben R2 jelentése a megadott és
    Y5 jelentése (o) általános képletű csoport, vagy ilyen csoporttá alakítható csoport, és
    R1 jelentése a megadott, és a reakcióképes csoportok védettek lehetnek reagáltatjuk, és kívánt esetben a következő lépések közül
    196 egyet vagy többet lefolytatunk:
    i) a jelenlévő védőcsoportot, így az R1 amino-védőcsoportot eltávolítjuk, ii) az Rx csoportot R3 csoporttá alakítjuk, iii) a kapott terméket sójává alakítjuk, iv) az Y5 szubsztituenssé alakítható csoportot Y5 szubszti- tuenssé alakítjuk, vagy
    v) az R4 és r5 csoportokat, vagy ezek egyikét másik R4 és R5 csoporttá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (la) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és gyógyászatilag elfogadható in vivő hidrolizálható észtereik - a képletben R2, Y1, Y2, Y3 jelentése és n értéke az 1. igénypontban megadott (azzal a kikötései, hogy R4 vagy R5 jelentése könnyen eltávolítható amino-védőcsoporttól eltérő), a CO2R általános képletű csoport jelentése karboxilcsoport vagy karboxilát-anion és
    Z jelentése gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves anion, amely megfelelő sztöchiometrikus mennyiségben van jelen ahhoz, hogy az Y2 szubsztituens píridinium-gyűrűjének pozitív töltését ellensúlyozza - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (lb) általános képletű vegyületek - a képletben R2, Y1, Y2 és Y3 jelentése az (la) általános képletnél megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    • ····#· · ·· · · « · • · · · » · · ·* ·· · ·· ··
    - 197 -
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Ic) általános képletü vegyületek - a képletben R2, Υ1, Y2, Y3 és Z jelentése az (la) általános képletnél megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (II) általános képletü vegyületek - a képletben R1, R2, R3, X, Υ1, Y2, Y3 jelentése és n értéke az (la) általános képletnél megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Y2 jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletü csoport, az (a) általános képletben a piridinium-gyűrű a kénatomhoz gyűrűbeli szénatomon keresztül kapcsolódik, m értéke 3 és 5 közötti szám és R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített (Cj_g)alkilcsoport, a (b) általános képletben a Q1 gyűrű az előzőekben meghatározott (azzal a kikötéssel, hogy a két szubsztituens együtt nem alkot -(CH2)m- általános képletü csoportot, ahol m értéke a megadott), és R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített (Cj_g)alkilcsoport, és a (c) általános képletben a Q1 gyűrű az előzőekben meghatároV»
    - 198 zott, R4 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített (Ci-g)alkilcsoport, és R5 jelentése (¢3-7)cikloalkil-, (C2_g)alkenil-, (C5_8)cikloalkenil-, (C2_g)alkinil-csoport, amelyek adott esetben helyettesítve lehetnek, vagy jelentése aril- vagy heterociklusos csoport, vagy
    R4 és R5 egymástól függetlenül (¢3-7)cikloalkil-, (C2_g)alkenil-, (C5_8)cikloalkenil-, (C2_6)alkinil-csoportot jelent, amelyek adott esetben helyettesítve lehetnek, vagy jelentésük aril- vagy heterociklusos csoport, vagy könnyen eltávolítható amino-védőcsoport, vagy
    R4 jelentése -COR8 vagy -SO2R9 általános képletű csoport és R^ jelentése hidrogénatom, vagy
    R4 jelentése forrnilesöpört, -COR8, -SO2R9 vagy -COR10 általános képletű csoport, és R5 jelentése formilcsoport, -COR8, -SO2R9, R9, -COR10 általános képletű csoport, a képletekben R8 jelentése -0R9, -NH2, -NHR9, NR9R9 általános képletű csoport (a két R9 szubsztituens azonos vagy különböző lehet) vagy jelentése R11,
    R9 jelentése R10 vagy R11,
    R10 jelentése adott esetben helyettesített Cj_g alkilcsoport, és
    R11 jelentése (C3_7)cikloalkil-, (C5_8)cikloalkenil-, (C2_g)alkenil-, (C2_g)alkinil-csoport, amelyek adott esetben helyettesítve lehetnek, vagy jelentése aril- vagy heterociklusos csoport, vagy
    R4 és R5 jelentése a közbezárt nitrogénatommal együtt amidinocsoport vagy heterociklusos csoport, vagy
    - 199 r4 és R5 együtt (C^-g)alkilidén, (C3_7)cikloalkilidén-, aril(C3_g)alkilidén- vagy heteroaril-(C^-g)-alkilidén-csoportot alkot, amely az alkilidén- vagy cikloalkilidén részben adott esetben helyettesített azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített C^-Cg alkil- vagy adott esetben helyettesített C3-C7 cikloalkil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R2 jelentése adott esetben arilcsoporttal és adott esetben karboxilcsoporttal is helyettesített metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében az arilcsoport 3,4-dihidroxi-fenil-csoport, amely adott esetben karboxilcsoporttal van helyettesítve, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  10. 10. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R2 jelentése hidrogénatom, metil-, 1-karboxi-l-metil-etil-, ciklopentil-, etil-, karboxi
    -(3,4-dihidroxi-fenil)-metil- vagy (metilén-dioxi)-benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített ki200 indulási vegyületeket alkalmazunk.
  11. 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R4 és R5 jelentése (C^-g) alkil, (C3_7) cikloalkil, (C3..7 cikloalkil)-(Ci_g alkil), (C2-6)alkenil, (C2-7)alkinil-csoport, amelyek adott esetben helyettesítve lehetnek, lehet továbbá hidrogénatom, heterociklusos csoport, adott esetben helyettesített (C^-g alkil)-karbonil-csoport, karbamoilesöpört, adott esetben helyettesített (C^-g alkil)karbamoil-csoport, aril-karbonilcsoport és heterociklusos karbonil-csoport, vagy R4 és R5 együtt adott esetben helyettesített (C^-g)alkilidéncsoportot jelent, vagy R4 és R5 a közbezárt nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkot, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R4 és hidrogénatom, metil, etil-, karboxi-metil-, metoxi-etil-, ciano-metil, propargil-, 4-karboxi-bután-l-il-, 2-amino-2-(metoxi-karbonil)etil-, ciklopropil-metil-, propil-, ciklopentil-, prop-2-en-lil-, butil, hexil-, izopropil-, 2-hidroxi-etil-, piridil-, izoxazolil-metil-, tiazolil-metil-, klór-piridinil-, pirazinil-, imidazolinil-, benzopirazidinil-, acetil, benzoil-, 3,4-dihidroxi-benzoil-, 4-nitro-benzoil-, 4-metoxi-benzoil-, 4-karboxi-benzoil-, 4-amino-benzoil-, 2-furanoil-, 3,4-dihidroxi-cinnamoil-, karbamoil- és N-metil-karbamoil-csoport, vagy terc-butoxi-karbonil-csoport, vagy R4 és R5 a közbezárt nitro201 génatommal együtt adott esetben helyettesített különösen piperazinil-, triazolil-, pirrolidinil- vagy piperidinil-csoportot alkot, vagy R4 és R5 együtt izopropilidén-csoportot alkot, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  13. 13. Az 1-12. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében a Q piridinium-gyűrű C^-g alkoxi-, Ci_g alkilcsoporttal vagy két olyan szubsztituenssel van helyettesítve, amelyek adott esetben helyettesített Cj_g alkiléncsoportot alkotnak, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  14. 14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek képletében az Y2 szubsztituens helyén lévő piridinium gyűrűbeli szénatomon keresztül kapcsolódik a kénatomhoz és ez a gyűrűbeli szénatom a- vagy gamma-helyzetű a piridinium-gyűrű nitrogénatomjához képest, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  15. 15. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás a következőkben felsorolt vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és in vivő hidrolizálható észtereik előállítására:
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [ 1-(dimetil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z) - (metoxi-imino)-acetamido] -3- [ 1- (metil-amino) -piridinium-4-tio-metil] -cef-3-em-4-karboxilát;
    202 [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(1-karboxi-l-metiletoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    (6R,7R]-3-(l-amino-piridinium-4-tio-metil)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[l-(karboxi-metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [1- (etil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-karboxilát;
    [6R,7R]-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-{l-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-piridinium-4-tio-metil}-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(ciklopentil-oxi-imino)-acetamido]-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tio-metil] -cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acetamido] -3- [1- (metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [ 1-(4-karboxi-bután-l-il)-amino-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(etoxi-imino)-acetamido]3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    • ·
    - 203 [6R,7R]-3-(1-[(2S)-2-amino-2-(metoxi-karbonil)-etil-amino]-piridinium-4-tio-metil]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)—2—(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [1- (ciklopropil-metil-amino) -piridinium-4-tio-metil]cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-3-(l-amino-piridinium-4-tio-metil)-7-[2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát; (6R,7R]-7-[2-amino-4-tiazolil)—2—(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(izopropilidén-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [ 1-(propil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [ 1-(ciklopentil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [ 1-(prop-2-en-l-il)-amino-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    (6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido ] -3- [ 1-butil-amino-pir idinium-4-tio-metil ] -cef -3 -em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [1- (hexil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acet- 204 amido]-3-[1-(1-izopropil)-amino-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [1-[(2-hidroxi-etil)-amino]-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-{2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-[(R,S)-karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)-metil-oxi-imino]-acetamido}-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-{2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-[(S)-karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)-metil-oxi-imino]-acetamido}-3-[l-(metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-{2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-[(R)-karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)-metil-oxi-imino]-acetamido}-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R] -3-[l-amino-piridinium-4-tio-metil]-7-{2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-[(R,S)-karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)-metil-oxi-imino]-acetamido}-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-3-[1-amino-piridinium-4-tio-metil]-7-{2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-[(S)-karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)-metil-oxi-imino]-acetamido}-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-3-[l-amino-piridinium-4-tio-metil]-7-{2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-[(R)-karboxi-(3,4-dihidroxi-fenil)-metil-oxi-imino]-acetamido}-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R] -3-(l-amino-2,3-ciklopenteno-piridinium-4-tio-metil)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-metoxi-imino)205
    -acetamido]-3-[1-(2-piridil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-metoxi-imino)-acetamido]-3-[1- (3,5-dimetil-izoxazol-4-il)-metil-amino-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)acetamido]-3-{l-[N-(3,4-dihidroxi-benzoil)-N-metil-amino]-piridinium-4-tio-meti1}-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(hidroxi-imino)-acetamido] -3-{l- [N-(3,4-dihidroxi-benzoil)-N-metil-amino]-piridinium-4-tio-metil}-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(1-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-{1-[N-(3,4-dihidroxi-benzoil)-N-metil-amino]-piridinium-4-tio-metil}-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(1-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-[1-(N-benzoil-N-metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3-[1-(N-benzoil-N-metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3-{(1-[N-(3,4-dihidroxi-cinnamoil)-N-metil-amino]-piridinium-4-tio-metil}-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-3-[1-(N-Acetil-N-metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)206
    -acetamido]-3-{1-[N-metil-N-(4-nitro-benzoil)-amino]-piridinium-4-tio-metil}-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)- (metoxi-imino)-acetamido ]-3-{1-[N-(4-metoxi-benzoil)-N-metil-amino]-piridinium-4-tio-metil}-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3- {1- [N- (2-furoil)-N-metil-amino]-piridinium-4-tio-metil}-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3- (l-ureido-piridinium-4-tio-metil) -cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z) - (metoxi-imino)-acetamido ]-3-(1-(1,3-dimetil-ureido) -piridinium-4-tio-metil]-cef-3 -em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [ 1-(1-metil-ureido)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3-(1-( 2-oxo-pirrolidin-l-il) -piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z) - (metoxi-imino)-acetamido] -3- [ 1-(2-oxo-piperidin-l-il)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    (6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)- (metoxi-imino)-acetamido] -3- [ 1-[N-(4-karboxi-benzoil)-N-metil-amino]-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-3-{1-[N-(4-amino-benzoil)-N-metil-amino]-piridinium207
    -4-tio-metil}-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino) -acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il]-2-(Z)-(metoxiimino) -acetamido]-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(2)-[3,4-(metilén-dioxi)-benzil-oxi-imino]-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-3-[l-amino-5-metoxi-2-(metoxi-metil)-piridinium-4-tio-metil]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-3-(l-amino-3-metoxi-2-metil-piridinium-4-tio-metil]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [ 1-[(2-metoxi-etil)-amino]-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3-[1-(1,2,4-triazol-4-il)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido] -3- [1-[6-klór-piridin-2-il)-amino]-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acet-amido]-3-[1-(pirazin-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    (6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-metoxi-imino)-acet ·
    - 208 amido]-3-{l-[(2-metil-4-tiazolil)-metil-amino]-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-(2-(2-amino-4-tiazolil)—2—(Z)-metoxi-imino)-acetamido] -3-{l- [(2-imidazolin-2-il)-amino]-piridinium-4-tio-metil}-cef-3-em-4-karboxilát;
    (6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-metoxi-imino)-acetamido] -3- [ 1- (ftalazin-l-il) -piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)—2—(Z)-metoxi-imino)-acet-amido]-3-{l-[(ciano-metil)-amino]-piridinium-4-tio-metil}-cef-3-em-4-karboxilát;
    (6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-metoxi-imino)-acet-amido]-3-[1-(prop-2-in-l-il-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát;
    [6R,7R]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-metoxi-imino)-acet-amido]-3-[1-(metil-amino)-piridinium-4-tio-metil]-cef-3-em-4-karboxilát; és [6R,7R]-3-(l-amino-2,6-dimetil-piridinium-4-tio-metil)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  16. 16. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás R17 helyén klór- vagy jódatomot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  17. 17. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal
    209 jellemezve, hogy az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászatilag elfogadható vegyületet gyógyászatilag elfogadható hígítóanyaggal vagy hordozóanyaggal keverjük össze.
  18. 18. A 16. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy β-laktamáz inhibitort is bekeverünk a keverékbe.
  19. 19. A 2. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyület és gyógyászatilag elfogadható sóik és in vivő hidrolizálható észtereik alkalmazása bakteriális fertőzések kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására.
  20. 20. Eljárás a (VIII) általános képletű vegyületek és sóik
    - a képletben X, Y1, Y2 jelentése és n értéke az 1. igénypontban megadott és
    Rx jelentése hidrogénatom vagy könnyen eltávolítható karboxil-védőcsoport és a 7B-amino-csoport adott esetben olyan csoporttal van helyettesítve, amely acilezést tesz lehetővé, és a reakcióképes csoportok védettek lehetnek előállítására, azzal jellemezve, hogy a (XI) általános képletű vegyületnek vagy savaddiciós sójának - a képletben R3, R17 és Y1 jelentése a megadott - és a 7B-amino-csoport adott esetben amino-védőcsoporttal védett - a (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben az (n) általános képletű csoport olyan, hogy Y2 csoporttá - ennek jelentése az 1. igénypontban megadott
    - alakítható in situ a reakció alatt, és r4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal a kikötéssel, hogy ha R17 jelentése acil-oxi-csoport,
    - 210 akkor a CO2R3 képletű csoport szabad formában vagy só formájában van jelen - reagáltatjuk, majd kívánt esetben a következő lépések közül egyet vagy többet lefolytatunk:
    i) az R4 és R5 csoportokat vagy ezek közül egyet másik R4 vagy R5 csoporttá alakítunk;
    ii) a védőcsoportokat eltávolítjuk; vagy iii) az R3 csoportot Rx csoporttá alakítjuk.
  21. 21. Eljárás a (VI) általános képletű vegyületek - a képletben az (n) általános képletű csoport olyan, hogy Y2 csoporttá - ennek jelentése az 1. igénypontban megadott alakítható in situ a reakció alatt, és
    R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott előállítására, kivéve
    1-(adott esetben helyettesített) amino-2,6-dimetil-4-tio-piridon-szármázékokát,
    1-(adott esetben helyettesített) amino-3,5-difenil-4-tio-piridon-származékokat; és
    1-(adott esetben helyettesített) amino-3-(hidroxi- vagy -metoxi)-2-metil-4-tiopiridon-származékokat, azzal jellemezve, hogy (a) a megfelelő tiopiranont a (VII) általános képletű hidrazonszármazékkal - a képletben R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott - kezeljük, vagy (b) a megfelelő piridont Lawesson-reagenssel vagy foszfor-pentaszulfiddal kezeljük.
  22. 22. A 21. igénypont szerinti eljárás a (VIc) általános képletű vegyületek - a képletben R4 és R5 jelentése az 1.
    211 igénypontban megadott és x értéke 0 vagy 3 és 5 közötti szám előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  23. 23. A 21. vagy 22. igénypont szerinti eljárás a következő (VI) általános képletü vegyületek előállítására:
    1-(metil-amino)-4-tiopiridon;
    1-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-metil-amino]-4-tio-piridon; l-(dimetil-amino)-4-tio-piridon;
    1-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-4-tio-piridon;
    1“[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-(terc-butil-oxi-karbonil-metil)-amino]-4-tio-piridon;
    1-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-etil-amino]-4-tio-piridon;
    l-[4-(2-Hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-4-tio-piridon;
    1-[(3S)-3-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-2-oxo-azetidin-l-il]-4-tio-piridon;
    1“[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-(ciklopropil-metil)-amino]-4-tio-piridon;
    1-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-(prop-2-en-l-il)-amino]-4-tio-piridon;
    l-amino-4-tio-piridon;
    1-(propil-amino)-4-tio-piridon;
    1- [N- (terc-butil-oxi-karbonil) -N- (ciklopentil) -amino] -4-tio-piridon;
    l-[N-butil-N-(terc-butil-oxi-karbonil)-amino]-4-tio-piridon;
    1-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-hexil-amino]-4-tio-piridon;
    1-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-(1-i zopropi1) -amino]-4-tiow »
    - 212 -piridőn;
    1-[N- (terc-butil-oxi-karbonil) -N- (2-hidroxi-etil) -amino]-4-tio-piridon;
    l-(2-piridil-amino)-4-tio-piridon;
    1-(3,5-dimetil-izoxazol-4-il)-metil-amino-4-tio-piridon;
    1-(N-acetil-N-metil-amino)-4-tio-piridon;
    1-[N-metil-N-(4-nitro-benzoil)-amino]-4-tio-piridon;
    1—[N-(4-metoxi-benzoil)-N-metil-amino]-4-tio-piridon;
    l-[N-(2-furoil)-N-metil-amino]-4-tio-piridon;
    l-{N-[3,4-bisz(4-metoxi-benzil-oxi)-benzoil]-N-metil-amino}-4-tio-piridon;
    1-(N-benzoil-N-metil-amino)-4-tio-piridon;
    1-{N-[3,4-bisz(4-metoxi-benzil-oxi)-cinnamoil]-N-metil-amino}-4-tio-piridon;
    l-ureido-4-tio-piridon;
    1-(1,3-dimetil-ureido)-4-tio-piridon;
    1-(1-metil-ureido)-4-tio-piridon;
    1-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-4-tio-piridon;
    1-(2-oxo-piperidin-l-il)-4-tio-piridon;
    1-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-2,3-ciklopenteno-4-tio-piridon;
    l-[N-(4-difenil-metoxi-karbonil-benzoil) -N-metil-amino]-4-tio-piridon;
    1-{N- [4- (terc-butoxi-karbonil-amino) -benzoil]-N-metil-amino}-4-tio-piridon;
    1- (terc-butil-oxi-karbonil-amino) -5-metoxi-2- (metoxi-metil) -4-tio-piridőn;
    • v • · v «· ··
    213
    1- [N- (terc-butil-oxi-karbonil) -N- (2-metoxi-etil) -amino] -4-tio-piridon;
    1-(1,2,4-Triazol-4-il)-4-tio-piridon;
    l-[(6-klór-piridin-2-il)-amino]-4-tio-piridon;
    1-(pirazin-amino)-4-tio-piridon;
    1-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-(2-metil-4-tiazolil)-metil-amino]-4-tio-piridon;
    l-[(2-imidazolin-2-il)-amino]-4-tio-piridon; l-(ftalazin-l-il-amino)-4-tio-piridon;
    1-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-(ciano-metil)-amino]-4-tio-piridon;
    1-[N-(terc-butil-oxi-karbonil)-N-(prop-2-in-l-il)-amino]-4-piridon;
    valamint a megfelelő olyan analógjaik előállítására, amelyek amino-védőcsoportot, hidroxil-védőcsoportot vagy karboxilvédőcsoportot nem tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
HU905701A 1989-09-04 1990-08-30 Process for producing new beta-lactame compounds HUT57219A (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898919945A GB8919945D0 (en) 1989-09-04 1989-09-04 Novel compounds
GB898919946A GB8919946D0 (en) 1989-09-04 1989-09-04 Novel compounds
GB909006728A GB9006728D0 (en) 1990-03-26 1990-03-26 Novel compounds
GB909010265A GB9010265D0 (en) 1990-05-08 1990-05-08 Novel compounds
GB909010299A GB9010299D0 (en) 1990-05-08 1990-05-08 Novel compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU905701D0 HU905701D0 (en) 1991-03-28
HUT57219A true HUT57219A (en) 1991-11-28

Family

ID=27516935

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU905701A HUT57219A (en) 1989-09-04 1990-08-30 Process for producing new beta-lactame compounds

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0416814B1 (hu)
JP (1) JP2874987B2 (hu)
CN (1) CN1038327C (hu)
AT (1) ATE216701T1 (hu)
AU (1) AU635561B2 (hu)
CA (1) CA2024399C (hu)
DE (1) DE69033952T2 (hu)
DK (1) DK0416814T3 (hu)
ES (1) ES2173857T3 (hu)
FI (1) FI904347A0 (hu)
HU (1) HUT57219A (hu)
IE (1) IE903172A1 (hu)
IL (1) IL95564A0 (hu)
MA (1) MA21943A1 (hu)
NO (1) NO903828L (hu)
NZ (1) NZ235130A (hu)
PL (3) PL292044A1 (hu)
ZW (1) ZW13890A1 (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9503717D0 (en) * 1995-02-24 1995-04-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JPH11124384A (ja) * 1997-10-17 1999-05-11 Otsuka Chem Co Ltd ３−セフェム化合物の製造法
JP4619001B2 (ja) 2001-09-21 2011-01-26 シグマ・コーテイングス・ベー・ブイ オルガノシリル化カルボキシレートモノマーの製法および防汚塗膜中へのそれらの使用
CN102977123B (zh) * 2012-12-03 2015-04-29 邓世碧 一种头孢类化合物及其药学可接受盐

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH16771A (en) * 1978-04-19 1984-02-22 Ciba Geigy Ag Synergistic mixtures of cepsulodin sodium and an aminoglycoside
US4205068A (en) * 1978-05-18 1980-05-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. β-Lactamase inhibitor EM4615
JPS60178890A (ja) * 1984-02-23 1985-09-12 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規セフアロスポリン誘導体およびその製造法
KR920004820B1 (ko) * 1984-02-23 1992-06-18 메이지제과 주식회사 새로운 세팔로스포린 유도체의 제조방법
JPS63107989A (ja) * 1986-06-04 1988-05-12 Tanabe Seiyaku Co Ltd セファロスポリン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
NZ235130A (en) 1993-05-26
DE69033952T2 (de) 2002-11-28
IL95564A0 (en) 1991-06-30
IE903172A1 (en) 1991-03-13
AU6210690A (en) 1991-03-07
ES2173857T3 (es) 2002-11-01
HU905701D0 (en) 1991-03-28
EP0416814B1 (en) 2002-04-24
DK0416814T3 (da) 2002-08-19
AU635561B2 (en) 1993-03-25
JP2874987B2 (ja) 1999-03-24
MA21943A1 (fr) 1991-04-01
CN1038327C (zh) 1998-05-13
CA2024399C (en) 2002-02-12
PL292044A1 (en) 1992-07-13
CA2024399A1 (en) 1991-03-05
ZW13890A1 (en) 1991-10-02
PL292043A1 (en) 1992-07-13
FI904347A0 (fi) 1990-09-03
ATE216701T1 (de) 2002-05-15
JPH03118381A (ja) 1991-05-20
NO903828L (no) 1991-03-05
PL286730A1 (en) 1992-02-24
CN1050023A (zh) 1991-03-20
EP0416814A3 (en) 1992-04-01
DE69033952D1 (de) 2002-05-29
NO903828D0 (no) 1990-09-03
EP0416814A2 (en) 1991-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5246926A (en) Cephalosporin derivatives
JPH11513670A (ja) セファロスポリン抗生物質
US5064649A (en) Cephalosporin derivatives
KR970010069B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
HUT57219A (en) Process for producing new beta-lactame compounds
JPH0515692B2 (hu)
US5275816A (en) Cephalosporin derivatives
US5716948A (en) 3-substituted carbacephems
US5578591A (en) 2-isocephem and oxacephem derivatives, and use as antibacterial agents
US5504076A (en) Cephalosporin compounds
JPH0730087B2 (ja) 新規なセファロスポリン化合物およびその製法
US6080855A (en) 2-isocephem and oxacephem derivatives and use as antibacterial agents
JP2888638B2 (ja) セファロスポリン化合物
EP0349340A2 (en) Novel cephem compound, method for producing the same and anti-bacterial agent
EP0354757A2 (en) Cephalosporins and homologous compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP3218363B2 (ja) セフェム化合物、その製造方法及び該化合物を含む抗菌剤
AP199A (en) Novel B-Lactam and a novel class cephalosporins.
US4661480A (en) Formamido oxacephems
WO1991014692A1 (en) Cephalosporins, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS59184186A (ja) 新規セフエム化合物
EP0100041B1 (en) 1-sulfo-2-azetidinone derivatives, their production and use
HU201946B (en) Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
KR0154900B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제(ii)
EP0338824A2 (en) Esters of 6-beta-(alpha-oxyimino)-acylamino-penicillanic acid derivatives
JPH08512283A (ja) カルバセファロスポリン化合物、その合成および使用

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee