HUT54643A

HUT54643A - Process for producing 2-aminoarylindoles and indolines, as well as pharmaceutical compositions comprising same

Info

Publication number: HUT54643A
Application number: HU904059A
Authority: HU
Inventors: John Joseph Tegeler; Eileen Mary Gardenhire; Grover Cleveland Helsley
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1989-07-03
Filing date: 1990-07-02
Publication date: 1991-03-28
Also published as: US5166170A; CA2020298A1; IL94951A0; EP0406734A2; NO902933D0; PT94573A; IE902402A1; AU5801990A; ZA905148B; JPH0344370A; FI903298A0; NO902933L; HU904059D0; KR910002795A; EP0406734A3

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

A jelentése -CH- képletű csoport vagy nitrogénatom,

X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, rövidszénláncu alkil-, trifluor-metil-, rövidszénláncú alkoxi-, aril-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxil- vagy fenil-amino-csoport,

Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom, rövidszénláncu alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, aril-(rövidszénláncú alkoxi)- vagy hidroxilcsoport, jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, formil-, alkil-karbonil-, aril-(rövidszénláncú alkil)-karbonil-, aril-karbonil-, alkoxi-karbonil-, aril-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil- vagy aril-oxi-karbonil-csoport,

R^ jelentése hidrogénatom, alkil-, alkil-karbonil-, aril-(rövidszénláncú alkil)-karbonil-, aril-karbonil-, alkoxi-karbonil-, aril-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, aril-oxi-karbonil- vagy -CH2CO2C2H5 képletű csoport. A vegyületek különböző bőrbetegségek kezelésére helyi gyulladásellenes szerként alkalmazhatók. Ilyen bőrbetegségek például az exogén bőrbetegségek (például leégés, fotoallergiás dermatitisz, csalánkiütés, kontakt dermatitisz, allergiás dermatitisz), az endogén bőrbetegségek (például atopiás dermatitisz, seborreás dermatitisz, foltos dermatitisz), az ismeretlen kórokú bőrbetegségek (például általános hámlásos dermatitisz) és más gyulladásos bőr-rendellenességek (például pszoriázis).

A leírásban és az igénypontokban az egyes kifejezéseken a következőket értjük, hacsak másképpen nem jelöljük.

Az alkilcsoport kifejezésen egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-22 szénatomos alkilcsoportot értünk. Ilyenek például a metil-, butil-, oktil-, oktadecilcsoport, stb.

A rövidszénláncú alkilcsoport kifejezésen egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportot értünk. Ilyenek például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil- és az egyenes- vagy elágazó szénláncú pentil- és hexilcsoportok.

A halogénatom kifejezésen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.

Az arilcsoport kifejezésen olyan fenilcsoportot értünk, amely adott esetben rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal van helyettesítve.

Az (I) általános képletben a szaggatott vonal egy adott esetben jelenlevő kettőskötést jelöl.

A leírásban és az igénypontokban az adott kémiai képlet, illetve név felöleli az összes sztereogeometriai és optikai izomert, ahol ilyen izomerek léteznek.

A vegyületeket a találmány értelmében a következőkben megadott, egy vagy több szintézis lépés alkalmazásával állítjuk elő.

A szintézislépések ismertetése során az A, X, Y, Rp R£ és Rg jelek jelentése a fenti, hacsak másképpen nem jelöljük, a többi jel jelentése megegyezik az első megjelenéskor megadott jelentéssel, hacsak másképpen nem jelöljük.

A Lépés

Egy (II) általános képletű vegyületet egy CH^MgHal képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Hal jelentése bróm-, klór- vagy jódatom, a technika állása szerint ismert módon, így egy (III) általános képletű vegyületet kapunk.

A reakciót rendszerint egy alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, 0 és 65 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az olyan (II) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése =CH- képletű csoport, jól ismertek, míg azok a vegyületek, ahol A jelentése nitrogénatom, a 3 517 021 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból (Marschik és munkatársai) ismertek.

B Lépés

A (III) általános képletű vegyületet (IV) általános képletű hidrazinnal reagáltatjuk, a technika állása szerint ismert módon, így (V) általános képletű vegyületet kapunk.

A reakciót rendszerint alkalmas oldószerben, például ecetsav és etanol elegyében, 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

C Lépés

Az (V) általános képletű vegyületet Fischer-féle indol-szintézisben (VI) általános képletű vegyületté alakítjuk.

A reakciót rendszerint polifoszforsav jelenlétében 80 és 180 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióban, ha az (V) általános képletben Y a fenilgyűrű orto- vagy para-helyzetében helyezkedik el, a ciklizálási reakció során egyetlen izomer képződik, míg ha az Y (hidrogéntől eltérő) meta-helyzetben van jelen, a ciklizálási reakció során két helyzeti izomer képződik.

·· · ♦ · · · ·· · · ·»···

Az olyan (VI) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése =CH- képletű csoport, Y jelentése hidrogénatom és X jelentése hidrogénatom, 5-klór- vagy 5-brómatom, ismertek a Duncan et al., 0. Heterocyclic Chem., 10, 65-70 (1973) irodalmi helyről .

D Lépés

A (VI) általános képletű vegyületet hangyasavval és 1,3-diciklohexi1-karbodiimiddel reagáltatjuk, így (VII) általános képletű vegyületeket kapunk.

A reakciót rendszerint alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

E Lépés

A (VII) általános képletű vegyületeket lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk a technika állása szerint ismert módon, így (VIII) általános képletű vegyületeket kapunk.

F Lépés

Más módon, az olyan (VI), (VII) vagy (VIII) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése hidroxilcsoport, kívánt esetben az olyan (VI), (VII) vagy (VIII) általános képletű vegyületekből, ahol Y jelentése metoxicsoport, a metbxicsoportot lehasítjuk, így a megfelelő, hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet kapjuk. A lehasítást rendszerint bór-tribromid segítségével, alkalmas oldószerben, például diklór-metánban, -40 és +30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

G Lépés

A (VI) általános képletű vegyületeket redukáljuk, így (IX) általános képletű vegyületeket kapunk.

A redukciót rendszerint nátrium-ciano-bór-hidriddel, alkalmas oldószerbe, például ecetsavban, 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A redukciót végezhetjük borán-tetrahidrofurán komplex segítségével és trifluor-ecetsavval alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten is.

H Lépés

A (VI) vagy (IX) általános képletű vegyületek aminocsoportjának alkilcsoporttal történő helyettesítését előnyösen úgy végezzük, hogy egy (III) általános képletű vegyület aminocsoportját alkilezzük a technika állása szerint ismert módon, majd a fenti B, C és G lépéseket hajtjuk végre, így (X), illetve (XI) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol ALK jelentése alkilcsoport.

A (X) és (XI) általános képletű vegyületek szekunder aminocsoportjába egy második alkilcsoportot lényegében véve a fenti módon viszünk be, így (XII) és (XIII) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol ALK' jelentése megegyezik ALK jelentésével, vagy attól eltérő.

I Lépés

Egy, a fenti lépések valamelyikével kapott (XIV) általános képletű vegyületet, ahol jelentése hidrogénatom, rövid szénláncu alkil- vagy formilcsoport egy (CH₃)₃C0C(O)0C(CH₃)

képletű vegyülettel reagáltatunk, így (XV) általános képletű vegyületet kapunk.

A reakciót rendszerint alkalmas oldószerben, például diklór-metánban, 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Ez a lépés az alábbi 0 lépés egy speciális esetének tekinthető.

• ·· · · · · · * · » *« ·· ···*· ·· · * * · ·« *

- 7 J Lépés

Egy R5-CO- általános képletű alkil-karbonil-, aril-(rövidszénláncú alkil)-karbonil-, aril-karbonil-, alkoxi-karbonil-, aril-(rövidszénláncű alkoxi)-karbonil- vagy aril-karbonil-csoport (azaz ahol R₅ jelentése alkil-, aril-(rövidszénláncű alkil)-, aril-, alkoxi-, aril-(rövidszénláncu alkoxi)- vagy aril-oxi-csoport) bevezetésére a (XIV) általános képletű indol vagy indolin aminocsoportjába, feltételezve, hogy R^ és R^ közül az egyik vagy mindkettő hidrogénatom és R^ formilcsoporttól eltérő (azaz ahol a -NR^R^ csoport -NR^H csoportként jelölhető), először a -NR^H általános képletű csoportot -NR^-CO-O-Ch^-CgH^ csoporttá alakítjuk benzil-oxi-karbonil-klorid vagy N-(benzil-oxi-karbonil-oxi)-szukcinimid segítségével a technika állása szerint ismert módon, majd az indol vagy indolin aminocsoportjának hidrogénjét -CO-R^ általános képletű csoporttal helyettesítjük a technika állása szerint ismert módon, és ezután a kapott terméket hidrogénülízisnek vetjük alá a technika állása szerint ismert módon, így az -NR^-CO-O-C^-CgHt- képletű védett csoportot az eredeti -NR^H képletű csoporttá alakítjuk vissza.

Ha a (XIV) általános képletű vegyület -NR^R^ képletű csoportja hidrogénatomot nem tartalmaz, vagy már tartalmaz formilcsoportot, az említett védőcsoport bevitele nem szükséges, hanem a gyűrűn levő aminocsoport hidrogénatomja közvetlenül helyettesíthető. Ilyen módon (XVI) általános képletű vegyüle teket állítunk elő.

• ·« ♦ · · · « • * * ♦· » · ···*· * · *♦ ·» * · ·

- 8 K Lépés

A (XVI) általános képletű vegyületeket etil-bróm-acetáttal reagáltatjuk, így a gyűrűn levő aminocsoport hidrogénatomját etoxi-karbonil-metil-csoporttal helyettesítjük, így (XVII) általános képletű vegyületeket kapunk. Kívánt esetben a helyettesítő gyűrűn levő aminocsoportót védőcsoporttal látjuk el, amelyet később az I lépésben leírt módon eltávolítunk.

A fenti reakciót rendszerint kálium-karbonát jelenlétében, alkalmas oldószerben, például dimetil-formamidban, 5 és 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

L Lépés

A (XIV) általános képletű vegyületeket előnyösen legalább ekvivalens R^-O-CO-Hal általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol Hal jelentése klór- vagy brómatom, így (XVIII) általános képletű vegyületeket kapunk.

A fenti reakciót rendszerint egy alkalmas amin, például trietil-amin jelenlétében, alkalmas oldószerben, például diklór-metánban, 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

M Lépés

A (XIV) általános képletű vegyületeket körülbelül 1 ekvivalens, vagy ennél kevesebb R^-O-CO-Hal általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol Hal jelentése klór- vagy brómatom, így (XIV) általános képletű vegyületeket kapunk.

A reakciót lényegében véve ugyanolyan körülmények között hajtjuk végre, mint az L lépést.

N Lépés

A (XIX) általános képletű vegyületeket lényegében véve az I, 0 vagy K lépésben ismertetett módon kezeljük, így (XX), • ·♦ * * r · · • ·· * · * · ·» ·««· (XXI) vagy (XXII) általános képletű vegyületeket kapunk.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek bőr-rendellenességek helyi kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek dermatológiai aktivitását a következő módszerekkel igazoljuk.

Dermatológiai vizsgálati módszerek

Foszfolipáz A2~val kiváltott mancs ödéma (PIPE)

A vegyül eteknek azon képességét, hogy megakadályozzák a naja naja (kígyóméreg) foszfolipáz A₂~vel indukált mancs ödémát, hímnemű, 100 - 125 g testtömegű Wistar patkányokon mértük. 3 egység/mancs PLA₂~t (foszfolipáz A₂) injektáltunk a patkány bal hátsó mancsának talp alatti területébe, önmagában vagy 0,1 mól/liter vizsgált vegyülettel együtt. Az injekció után közvetlenül, illetve az adagolás után 2 órával a mancsot higanyfürdőbe merítettük, és egy átalakítón keresztül mértük a mancs által kiszorított folyadék mennyiségét. (Standard: hidrokortizon ED^g = 0,46 mól/liter). Lásd Giessler, A.3. és munkatársai, Agents and Actions, 10. kötet, Trends in Inflammation Research (1981), 195. oldal.

Arachidonsavval kiváltott fül ödéma (AAEE)

A vizsgálat célja az volt, hogy meghatározzuk a helyileg alkalmazott vegyületek azon képességét, hogy megakadályozzák a helyileg alkalmazott arachidonsav által kiváltott fül ödémát egereknél. Nőnemű Swiss Webster egereknek helyileg adagoltunk vivőanyagot, illetve vizsgált vegyületet (1,0 mg/fül), mindkét fülre (10 /Uliter a külső és belső felületre). 30 másodperc múlva minden csoportban a jobb fülre 4 mg/fül dózisban arachi* » • «« ·«

- 10 donsavat adagoltunk, a bal fülre pedig önmagában vivőanyagot. 1 óra múlva az egereket leöltük, és minden fülből egy 4 mm-es korongot vágtunk ki. Minden állat esetén mértük a jobb és bal fülből vett minta tömegének különbségét az aktivitás meghatározására (Standard: indometacin ED^q = 1,5 mg/fül). Lásd Young,

3.M. és munkatársai, Invest. Dermatol., 80 , (1983), 48-52. oldal.

TPA-val kiváltott fül ödéma (TPAEE)

A vizsgálat célja az volt, hogy meghatározzuk a helyileg alkalmazott vegyületek azon képességét, hogy megakadályozzák a helyileg alkalmazott TPA (fórból 12-mirisztát-acetát) segítségével kiváltott fül ödémát. Nőnemű Swiss Webster egereknek helyileg adagoltunk TPA-t (10 /ug/fül) a jobb fülükre, míg a bal fülükre hordozót adagoltunk. A vizsgált vegyületet (10 yug/fül) mindkét fülre adagoltuk. 5 óra múlva az állatokat leöltük, és mindkét fülből egy 4 mm-es korongot vágtunk ki. Minden állat esetén meghatároztuk a jobb és bal fülből vett minta tömegének különbségét az aktivitás meghatározására (Standard; hidrokortizon ED^g = 47 yug/fül). Lásd Young, 3.M. és munkatársai, 3. Invest. Dermatol., 80 (1983), 48-52. oldal.

Néhány, a találmány szerinti eljárással előállított vegyület dermatológiai aktivitását az 1. táblázatban foglaltuk össze.

- 11 1. Táblázat

Vegyület	PIPE* 0,1 M	TPAEE* 10 /ug	AAEE* 1 mg
2-(2-amino-5-klór-fenil)-2,3-dihidro-
-lH-indol	-55¾		-36¾
2-(2-amino-5-metoxi-fenil)-lH-indol		-60¾
2,2-dimetil-N-/2-(lH-indol-2-il)-
-fenil7-propán-amid	-43¾
2,2-dimetil-N-/2,3-dihidro-lH-indol-
-2-il)-feni 17-propán-amid	-51¾
2-(2-amino-fenil)-5-metoxi-2,3-
-dihidro-lH-indol	-48¾
1-(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-2-(2- -amino-fenil)-2,3-dihidro-lH-indol	-46¾	-49¾
2-/2-(oktil-oxi-karbonil-amino)-
-fenil7-2,3-dihidro-lH-indol			-43¾

Az ödéma mértékének különbsége a kontrolihoz képest

A következőkben felsorolunk néhány, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet:

2-(4-amino-3-piridiniL)-lH-indol; 2-(2-amino-fenil)-5-metoxi-lH-indol;

2-(2-amino-5-metoxi-fenil)-lH-indol.

2-(2-amino-4-trifluor-metil)-fenil)-lH-indol; N-/2-(lH-indol-2-il)-4-klór-fenil7-formamid; 2-(2-metil-amino-5-klőr-fenil)-lH-indol;

2, 2-dimetil-N-/2-(lH-indol-2-il)-fenil7-propán-amid;

2-/4-(oktil-oxi-karbonil)-amino-3-piridinil7-lH-indol;

-122-(2-amino-fenil)-2,3-dihidro-lH-indol;

2-(2-amino-5-klór-fenil)-2,3-dihidro-lH-indol;

2-(2-amino-feniL)-5-metoxi-2,3-dihidro-lH-indol;

2-(2-amino-5-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-lH-indol;

2.3- dihidro-2-(2-metil-amino-5-klór-fenil)-lH-indol;

2.3- dihidro-2-(2-amino-4-trifluor-metil-fenil)-lH-indol;

2-(2-amino-fenil)-5-hidroxi-2,3-dihidro-lH-indol;

2.2- dimetil-N-/2-(2,3-dihidro-lH-indol-2-il)-fenil7-propán-amid;

2.2- dimetil-N-/2-(5-metoxi-2,3-dihidro-lH-indol-2-il)-fenil7-propán-amid;

2.2- dimetil-N-/2-(2,3-dihidro-lH-indol-2-il)-4-klór-fenil/propán-amid;

2.2- dmetil-N-/2-(5-bróm-2,3-dihidro-lH-indol-2-il)-fenil7-propán-amid;

2-/2-(metoxi-karbonil-amino)-fenil7-2,3-dihidro-lH-indol;

2-/2-(oktil-oxi-karbonil-amino)-fenil7-2,3-dihidro-lH-indol;

2.2- dimetil-N-/2-(2,3-dihidro-l-metil-lH-indol-2-il)-fenil7-proán-amid;

l-(l,l-dimetil-etoxi-karbonil)-2-(2-amino-fenil)-2,3-dihidro-ΙΗ-indol;

2.2- dimetil-N-/2-(l-acetil-2_J3-dihidro-lH-indol-2-il)-fenil7-propán-amid;

2.2- dimetil-N-/2-(l-acetil-2, 3-dihidro-lH-indol-2-il)-4-klór-fenil-propán-amid;

2.2- dimetil-N-/2-/2,3-dihidro-l-(etoxi-karbonil)-metil-lH-indol-2-il7-fenil7-propán-amid;

2.2- dimetil-N-/4-klór-2-/2,3-dihidro-l-(etoxi-karbonil)-metil-2-il7-fenil7-propán-amid;

• «

- 13 l-πletoxi-kaΓbonil-2-/2-(πletoxi-kaΓbonil)-amino-fenil7-2,3-dihidro-lH-indol;

1- (2,2-dimetil-etoxi-karbonil)-2-/2-(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-amino-fenil/-2,3-dihidro-lH-indol;

2- (2-amlno-3-piridinll)-2,3-dihidro-lH-indol; 2-(2-amino-5-hidroxi-fenil)-2,3-dihidro-lH-indol;

2-(2-amino-5-bróm-fenil)-2,3-dihidro-lH-indol; 2-(2-amino-4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-lH-indol; 2-(2-amino-3-metil-fenil)-2,3-dihidro-lH-indol; 2-(2-amino-fenil)-2,3-dihidro-5-nitro-lH-indol; 2-(2-amino-fenil)-5-amino-2,3-dihidro-lH-indol;

2-(2-amino-fenil)-4-klór-2,3-dihidro-lH-indol; 2-(2-amino-5-bróm-fenil)-4-klór-2,3-dihidro-lH-indol;

2-(2-amino-fenil)-6-klór-2,3-dihidro-lH-indol; 2-/2-fenoxi-karbonil)-amino-4-(trifluor-metil)-fenil7-2,3-dihidro-lH-indol;

2-/2-(1,l-dimetil-etoxi-karbonil)-amino-5-klór-fenil/-2,3-dihidro-lH-indol; és

2-(2-amino-5-klór-fenil)-2,3-dihidro-5-metoxi-lH-indol.

A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük, korlátozás szándéka nélkül.

1. Példa l-(4-Amino-3-piridinil)-etanon előállítása

17,72 g (4-amino-3-piridil)-karbonitril 400 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on cseppenként hozzáadjuk 200 ml 3,0 mől/literes metil-magnézium-klorid tetrahidrofurános oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 24 óra hosszat keverjük. Ezután az elegyet vízbe öntjük, hozzáadunk 350 ml telített oxálsav-oldatot, és az elegyet 1,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet hígított nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, bepároljuk, így 16,14 g terméket kapunk.1,5 g mintát gyors kromatográfiával tisztítunk, és toluolból átkristályosítunk, így 0,71 g terméket kapunk.

Op.: 161 - 163 °C.

Elemanalízis a CyHg^O képlet alapján:

számított: C % = 61,57, H % = 5,92, N % = 20,57; talált: C % = 62,09, H % = 5,83, N % = 20,34.

2. Példa

1- (4-Amino-3-piridinil)-etanon-fenil-hidrazon előállítása 4,0 ml fenil-hidrazint hozzáadunk 5,0 g 1-(4-amino-3-piri- dinil)-etanonhoz, és az elegyet 17 óra hosszat 100 °C-on keverjük. Ugyanígy járunk el 4,0 g l-(4-amino-3-piridinil)-etanon és 3,20 ml fenil-hidrazin alkalmazásával. A két reakció termékét egyesítjük, és gyorskromatográfiával tisztítjuk, így 9,74 g szilárd terméket kapunk. 1,24 g terméket metanol és víz elegyéből átkristályosítunk, így 0,28 g szilárd terméket kapunk. Op.: 168 - 170 °C.

Elemanalízis a képlet alapján:

számított: C % - 69,00, H % = 6,24, N % = 24,76; talált: C % = 68,78, H % = 6,27, N % = 24,53.

3. Példa

2- Amino-acetofenon-3-klór-fenil-hidrazon előállítása

3,12 g 2-amino-acetofenon és 3,29 g 3-klór-fenil-hidrazin ml ecetsavval készült oldata és 20 ml etanol elegyét 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és vízzel hígítjuk, a kivált csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, így 5,16 g szilárd terméket kapunk. Metanolból végzett átkristályosítással 2,12 g szilárd terméket kapunk.

Op.: 131 - 134 °C.

Elemanalízis a C^H^ClN-j képlet alapján:

számított: C % = 64,74, H % = 5,43, N % - 16,18; talált: C % = 64,41, H % = 5,38, N % = 16,00.

4. Példa

2-Amino-acetofenon-4-klór-fenil-hidrazon előállítása

10,43 g 2-amino-acetofenon és 11,0 g 4-klór-fenil-hidrazin ml etanollal készült oldata és 10 ml ecetsav elegyét 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, a kivált csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, így 16,83 g szilárd terméket kapunk. Metanolból végzett átkristályosítással 3,48 g szilárd terméket kapunk.

0p. : 109 - 112 °C.

Elemanalízis a ^^4^14^^^3 képlet alapján:

számított: C % = 64,74, H % - 5,43, N % = 16,18; talált: C % = 64,92, H % = 5,40, N % = 16,17.

5. Példa

2-Amino-5-brőm-acetofenon-3-klór-fenil-hidrazon előállítása

3,77 g 2-amino-5-bróm-acetofenon, 2,59 g 3-klór-fenil-hidrazin, 20 ml etanol és 4 ml ecetsav elegyét 45 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 120 ml vízzel hígítjuk, a kivált csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, így 5,40 g szilárd terméket kapunk. Metanolból végzett átkristályosítással 1,42 g szilárd terméket kapunk.

Op.: 115 - 117 °C.

Elemanalízis a C-^H^BrClN} képlet alapján:

számított: C % = 49,66, H % = 3,81, N % = 12,41; talált: C % = 49,61, H % = 4,07, N % = 12,21.

6. Példa

2-Amino-5-bróm-acetofenon-4-klór-fenil-hidrazon előállítása

2,00 g 2-amino-5-bróm-acetofenon, 1,34 g 4-klór-fenil-hidrazin, 6 ml ecetsav és 15 ml etanol elegyét 45 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, a csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, így 2,83 g szilárd terméket kapunk. Metanolból végzett átkristályosítással 1,42 g szilárd terméket kapunk. Op.: 191 - 193 °C.

Elemanalízis a jBrClN^ képlet alapján:

számított: C % = 49,66, H ’-ó = 3,87, N % = 12,41; talált: C % = 49,39, H % - 3,85, N % = 12,19.

7. Példa

2-Amino-acetofenon-4-metoxi-fenil-hidrazon előállítása

In situ p-metoxi-fenil-hidrazint készítünk úgy, hogy 10 g p-metoxi-fenil-hidrazin-hidroklorid 65 ml etanollal készült oldatát 21 tömegVos etanolos nátrium-etoxid-oldattal titráljuk fenolftalein indikátor jelenlétében. Hozzáadunk 12 ml ecetsavat és 7,04 g 2-amino-acetofenont, és az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, a csapadékot összegyűjtjük, vízzel és hexánnal mossuk, megszárítjuk, így 10,01 g szilárd terméket kapunk. Op.: 99 - 103 °C (bomlik).

Elemanalízis a képlet alapján:

számított: C % = 70,56, H % = 6,71, N % = 16,46;

talált: C % = 70,29, H % = 6,63, N % = 16,02.

8. Példa

2-Amino-5-klór-acetofenon-4-metoxi-feni1-hidrazon előállítása

In situ p-metoxi-fenil-hidrazint készítünk úgy, hogy 30 ml 21 tömeg%-os etanolos nátrium-etoxid-oldatot adunk 11,32 g p-metoxi-fenil-hidrazin-hidroklorid 80 ml etanollal készült oldatához fenolftalein indikátor használata mellett.

A kapott elegyhez hozzáadunk 38 ml ecetsavat és 10 g 2-amino-5-klór-acetofenont, és a kapott elegyet 1,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, a csapadékot összegyűjtjük, vízzel és hexánnal mossuk, megszárítjuk, így 14,05 g szilárd terméket kapunk. Metanol és víz elegyéből végzett átkristályosítással 7,60 g szilárd terméket kapunk.

0p.: 124 - 128 °C (bomlik).

Elemanalízis a C^H-^CIN^O képlet alapján:

számított: C % = 62,18, H % = 5,57, N % 14,50;

talált: C % = 62,16, H % = 5,45, N % = 14,15.

9. Példa

2-Amino-5-metoxi-acetofenon-feni1-hidrazon előállítása

8,3 g 2-amino-5-metoxi-acetofenon, 5,2 ml fenil-hidrazin, ml ecetsav és 25 ml etanol elegyét 1 óra hosszat visszafolyató

- 18 hűtő alatt forraljuk. Hűtésre csapadék képződik. Ezt összegyűjtjük, etanollal és hexánnal mossuk, megszárítjuk, így 8,9 g szilárd terméket kapunk.

Op.: 118 - 120 °C.

Elemanalízis a C-pH^NgO képlet alapján:

számított: C % = 70,56, H % = 6,71, N % = 16,46; talált: C % = 70,29, H % = 6,74, N % = 16,45.

10. Példa

2-Amino-4-trifluor-metil-acetofenon-fenil-hidrazon előállítása

4,50 g 2-amino-4-trifluor-metil-acetofenon, 10 ml ecetsav és 70 ml etanol elegyéhez hozzáadunk 2,4 ml fenil-hidrazint.

A kapott oldatot 2,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet jéggel hígítjuk, a kivált szilárd csapadékot összegyűjtjük, és vízzel és hexánnal mossuk. A terméket metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, így 2,58 g szilárd terméket kapunk, op.: 129 - 132 °C.

Elemanalízis a C^gH^^F^Ng képlet alapján: számított: C % = 61,43, H % = 4,81, N % = 14,33; talált: C % = 61,29, H % = 4,90, N % = 14,38.

11. Példa

2-Acetamido-5-klőr-acetofenon-4-metoxi-feni1-hidrazon előállítása

In situ p-metoxi-fenil-hidrazint készítünk úgy, hogy 25 ml tömegVos etanolos nátrium-hidroxid-oldatot adunk 9,07 g p-metoxi-fenil-hidrazin-hidroklorid 100 ml etanollal készült oldatához, fenolftalein indikátor használata mellett. A kapott elegyhez hozzáadunk 28 ml ecetsavat, majd 10,00 g 2-acetamido• ·

- 19 -5-klór-acetofenont. Az elegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, vízzel hígítjuk, a kivált csapadékot összegyűjtjük, vízzel és hexánnal mossuk, metanolból átkristályosítjuk, így 3,16 g szilárd terméket kapunk.

Op.: 190 - 195 °C (bomlik).

Elemanalízis a 0^γΗ^θ01Ν^02 képlet alapján: számított: C % = 61,54, H % = 5,47, N % = 12,66; talált: C % = 61,38, H % = 5,54, N % = 12,56.

12. Példa

2-(4-Amino-3-piridinil)-lH-indol előállítása

4,5 g l-(4-amino-3-piridinil)-etanon-fenil-hidrazont cseppenként, 100 ^QC hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 90 g polifoszforsavhoz. Az adagolás befejezése után a hőmérsékletet 125 °C-ra állítjuk, és az elegyet további 1,5 óra hosszat keverjük. Ezután az elegyet vízbe öntjük, 38 %-os ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és bepároljuk, így 4,13 g szilárd terméket kapunk.

2,23 g mintát gyorskromatográfiával 10 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal tisztítunk, így 1,37 g szilárd terméket kapunk. Ehhez hozzáadunk 0,85 g, hasonló módszerrel előállított terméket, etanolban feloldjuk és bepároljuk, így 1,82 g szilárd terméket kapunk, op.: 230 - 233 °C.

Elemanalízis a ^C13^H11^N3 képlet alapján: számított: C % = 74,62, H % =5,30 , N % =20,08 ; talált: C % = 74,05, H % = 5,42, N % = 19,68.

13. Példa

2-(2-Amino-fenil)-5-metoxi-lH-indol előállítása

22,41 g 2-amino-acetofenon-4-metoxi-fenil-hidrazon 475 ml

- 20 etilén-glikollal készült oldatát 1 napig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot lehűtjük, vízzel hígítjuk, a csapadékot összegyűjtjük, vízzel és hexánnal mossuk, így 34,75 g szilárd terméket kapunk. 10 g terméket meleg etanollal triturálunk, így 2,55 g szilárd terméket kapunk, amely 186 °C-on zsugorodik, op.: 198 - 200 °C.

Elemanalízis a ^C25^H14^N2° képlet alapján: számított: C % = 75,61, H % = 5,92, N % = 11,76; talált: C % - 75,54, H % = 6,00, N % = 11,63.

14. Példa

2-(2-Amino-5-metoxi-fenil)-lH-indol előállítása ml 110 ^QC-ra előmelegített foszforsavhoz kis részletekben, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 1,95 g l-(2-amino-5-metoxi-fenil)-etanon-fenil-hidrazont. Az elegyet 45 percig 110 - 120 °C-on tartjuk. Ezután az elegyet fölösleges mennyiségű vízbe öntjük, ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk, így 1,5 g 2-(2-amino-5-metoxi-fenil)-lH-indolt kapunk szilárd anyag formájában, op.: 97 - 99 °C.

1,8 g fenti anyag 60 ml ecetsavval készült oldatához 15 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,8 g nátrium-ciano-bór-hidridet, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután fölösleges mennyiségű 50 %-os nátrium-hidroxidba öntjük jéghűtés közben, diklór-metánnal extraháljuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, bepároljuk és gyorskromatográfiával diklór-metánnal tisztítjuk, így 0,6 g szilárd terméket kapunk.

0p.: 99 - 101 °C.

♦·*· «· φ* * * * * · · > · * * · * · ··· * · · ·» · · ··»·» ·· ·· ·. *♦ «

	- 21 -
Elemanalízis a	képlet alapján:
számított: C % = 75,61,	H % = 5,92, N % = 11,76;
talált: C % - 75,57,	H % = 6,00, N % = 11,58.

15. Példa

2-(2-Amino-4-trifluor-metil-fenil)-lH-indol előállítása g 2-amino-4-trifluor-metil-acetofenon-fenilhidrazont

120 °C-on, nitrogén atmoszférában kis részletekben hozzáadunk

200 ml polifoszforsavhoz. A hőmérsékletet 120 és 140 °C között tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet további 30 percig keverjük a fenti hőmérsékleten, majd keverés közben fölösleges mennyiségű vízbe öntjük. A kivált szilárd csapadékot összegyűjtjük, ammónium-hidroxid és víz 1:1 térfogatarányú elegyével trituráljuk. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel és hexánnal mossuk, megszárítjuk, és gyorskromatográfiával tisztítjuk, majd etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, így 2,66 g szilárd terméket kapunk.

0p. : 164 - 166 °C.

Elemanalízis a képlet alapján:

számított: C % = 65,22, H % = 4,01, N % = 10,14; talált: C % = 65,10, H % = 3,94, N % = 10,09.

16. Példa

N-/2-(lH-Indol-2-il)-4-klór-feni17-formamid előállítása

10,0 g 2-(2-amino-4-klór-fenil)-indol 230 ml tetrahidrofuránnalkészült oldatához hozzáadunk 5,4 ml hangyasavat és 11,1 0 1,3-diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyet 1 napig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 7,5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, bepároljuk, így gumiszerű ♦ · * · · · · • ·· · · · « · • ·· * · ♦· ·····

- 22 terméket kapunk. Gyorskromatográfiás tisztítással 4,84 g szilárd terméket kapunk, etanol és víz elegyéből átkristályosítva

2,72 g szilárd terméket kapunk. Op. : 129 - 131 °C.

Elemanalízis a C^H^C^O képlet alapján:

számított: C % = 66,55, H % = 4,10, N °-ó = 10,35; talált: C % = 66,12, H % = 4,10, N % = 10,34.

17. Példa

2-(2-Metil-amino-5-klór-fenil)-lH-indol előállítása

123 ml 1 mól/literes tetrahidrofurános 1ítium-alumínium-hidrid-oldatót kis részletekben, 20 °C alatti hőmérsékleten hozzáadunk 15,37 g N-/2-(lH-indol-2-il)-4-klór-fenil7-formamid 230 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. A kapott elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 140 ml telített ammónium-klorid-oldattal hígítjuk. Ezután Celiten leszűrjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, bepároljuk, így szilárd terméket kapunk, amelyet HPLC útján tisztítunk, eleuálószerként diklór-metán és hexán 2:3 térfogatarányű elegyét használjuk, így 7,43 g szilárd terméket kapunk.

Op.: 123 - 126 °C.

Elemanalízis a C^HijCINz képlet alapján:

számított: C % = 70,18, H % = 5,10, N % = 10,91; talált: C % = 71,17, H % = 5,07, N % = 10,92.

18. Példa

2,2-Dimetil-N-/2-(lH-indol-2-il)-fenil7-propánamid előállítása

5,00 g 2-(2-amino-fenil)-lH-indol, 13,08 g nátrium-acetát-trihidíát, 35 ml víz és 200 ml ecetsav elegyéhez 15 °C-on cseppenként hozzáadunk 3,27 ml trimetil-acetil-kloridőt. Az • ••· «· «·«·· <·· • · ·· · a r ·· · «· • · · ♦ · ··· • · ·> · «4·· adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 1 óra hoszszat szobahőmérsékleten keverjük. Víz hozzáadására barna gumiszerű termék csapódik ki, amelyet diklór-metánnal extrahálunk. A szerves fázist vízzel, 7,5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, bepároljuk, így 5,87 g gumiszerű terméket kapunk. Gyorskromatográfiás tisztítással diklór-metán-

nal 3,12 g szilárd terméket	kapunk, op.:	132	-	136 °C.
Elemanalízis a C^h^g^O	képlet	alapján:
számított: C % = 78,05,	H	% -	6,89, N	% =	9,	58 ;
talált: C % = 77,71,	H	% =	6,90, N	% =	9,	53 .

19. Példa

2-/4-(0ktil-oxi-karbonil)-amino-3-piridinil7-lH-indol előállítása

1,00 g 2-(4-amino-3-piridil)-lH-indol és 1,30 ml trietil-amin 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 0,95 g oktil-kloroformátot. Az oldatot 6 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, bepároljuk, így 1,76 g szilárd terméket kapunk. Ugyanilyen módszerrel 0,20 g 2-(4-amino-3-piridinil)-lH-indolból kiindulva 0,33 g szilárd terméket kapunk. A két reakció termékét egyesítjük, metanolból átkristályosítjuk, így 1,26 g szilárd terméket kapunk, op.: 157-159 °C. Elemanalízis a ^22^21^3^2 képlet alapján:

számított: C % = 72,30, H % = 7,45, N % = 11,50;

% = 72,39, H % = 7,48, N % = 11,50.

talált:

*·«· ·· ···« 4·· • · ♦ 9 ·· 9 • ·· · · · « · • · ♦ · · · · · ·«·· *« tf· 09 ΟθΟ * - 24 - *

20. Példa

2-(2-Amino-fenil)-2,3-dihidro-lH-indol előállítása

6,4 g nátrium-ciano-bór-hidridet néhány részletben hozzáadunk 6,0 g 2-(2-amino-fenil)-lH-indol 200 ml ecetsavval készült oldatához 5 °C-on. A kapott oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá, és a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot jeges vízzel hígítjuk, és 50 %-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjük. Ezt az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk. Bepárlással 6,1 g nyersterméket kapunk, amelyet HPLC útján tisztítunk, így 3,05 g szilárd terméket kapunk, op.: 115 - 117 °C. Elemanalízis a képlet alapján:

számított: C % =79,96, H % = 6,71, N % = 13,33; talált: C % = 79,88, H % = 6,77, N % = 13,12.

21. Példa

2-(2-Amino-5-klór-fenil)-2,3-dihidro-lH-indol előállítása

6,37 g nátrium-ciano-bór-hidridet kis részletekben, 15 °C-on hozzáadunk 7,00 g 2-(2-amino-5-klór-fenil)-lH-indol 245 ml ecetsavval készült oldatához. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 napig keverjük. Ezután a reakcióelegyet hígítjuk, és 50 %-os nátrium-hidroxiddal jégben meglúgosítjük. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, bepároljuk, így 6,48 g gumiszerű terméket kapunk, amelyet HPLC segítségével diklór-metán és hexán 7:3 térfogatarányú elegyével eluálva tisztítunk, így 2,56 g szilárd terméket kapunk, op.: 107 - 109 °C.

«··«<· • ·4 •·· • · · ·

Elemanalízis a C^H^jCl^ képlet alapján:

számított: C % = 68,71, H % = 5,35, N % = 11,45; talált: C % = 68,52, H % = 5,34, N % = 11,30.

22. Példa

2-(2-Amino-fenil)-5-metoxi-2,3-dihidro-lH-indol előállítása

19,30 g nátrium-ciano-bór-hidridet 15 °C-on kis részletekben hozzáadunk 20,50 g 2-(2-amino-fenil)-5-metoxi-lH-indol 1500 ml ecetsavval készült oldatához. Az oldatot szobahőmérsékleten napig keverjük. Ezután a reakcióelegyet hígítjuk, nátrium-hidroxiddal jégben meglúgosítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat telített nátrium-klórid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, bepároljuk, így 20,56 g szilárd terméket kapunk. 10 g mintát HPLC segítségével tisztítunk,

így 2,33 g szilárd	terméket	kapunk, op.:	94	- 98 °C (bomlik).
Elemanalízis a C^	^H16^N2°	képlet	alapján:
számított: C % -	73,97,	H	% =	6,71, N	% =	11,66;
talált: C % =	74,94,	H	% =	6,86, N	% =	11,49.

23. Példa

2-(2-Amino-5-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-lH-indol előállítása ml 110 °C-ra előmelegített polifoszforsavhoz kis részletekben, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 1,95 g l-(2-amino-5-metoxi-fenil)-etanon-fenilhidrazont. A reakció hőmérsékletét 45 percig 110 - 120 °C-on tartjuk. Ezután az elegyet fölösleges mennyiségű vízbe öntjük, koncentrált ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, így 1,5 g 2-(2-amino-5-metoxi-fenil)-ΙΗ-indolt kapunk szilárd anyag formájában, op.: 97 - 99 °C.

1,8 g fenti termék 60 ml ecetsavval készült oldatához °C-on hozzáadunk 1,8 g nátrium-ciano-bőr-hidridet, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd fölösleges mennyiségű 50 %-os jeges nátrium-hidroxid-oldatba öntjük.

Diklór-metánnal extraháljuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk,

bepároljuk, és gyorskromatográfiával 1 % EtOAc-t tartalmazó diklór-metánnal eluálva tisztítjuk, így 0,23 g szilárd terméket kapunk, op.: 120 - 123 °C.

Elemanalízis

képlet alapján:

számított: C % = 74,97, H % = 6,71, N % = 11,66;

talált: C % = 74,48, H % = 6,63, N % = 11,32.

24. Példa

2,3-0ihidrQ-2-(2-metil-amino-5-klór-fenil)-lH-indol előállítása

4,72 g nátrium-ciano-bór-hidridet 10 °C-on kis részletekben hozzáadunk 5,36 g 2-(2-metil-amino-5-klór-fenil)-lH-indol 160 ml ecetsavval készült oldatához. Az elegyet 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd hígítjuk, és fölösleges mennyiségű 50 %-os jeges nátrium-hidroxidhoz adjuk. A kapott elegyet diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk, így 5,31 g szilárd terméket kapunk. HPLC segítségével tisztítva, diklór-metán és hexán 1:1 térfogatarányű elegyeo vei eluálva 2,65 g szilárd terméket kapunk, op.: 106 - 108 C. Elemanalízis a C^H^CIN? képlet alapján:

számított: C % = 69,63, H % = 5,84, N % = 10,83;

C % = 69,75, H % = 5,87, N % = 10,61.

talált:

25. Példa

2,3-Dihidro-2-(2-amino-4-trifluor-metil-fenil)-lH-indol előállítása

130 ml 1,0 mól/literes borán-tetrahidrofurán komplexet

-5 °C-on cseppenként hozzáadunk 90 ml tetrahidrofurán és 90 ml trifluor-ecetsav elegyéhez, majd hozzáadunk 17,93 g 2-(2-amino-4-trifluor-metil-fenil)-lH-indolt. A kapott oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet vízzel hígítjuk, és 50 %-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Az oldatot dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klórid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megsszárítjuk, bepároljuk, így 3,65 g szilárd terméket kapunk. HPLC segítségével végzett tisztítás és metanol és víz elegyéből végzett átkristályosítás után 1,93 g szilárd terméket kapunk. Op.: 152 - 154 °C.

Elemanalízis a ^C15^H13^F3^N képlet alapján:

számított: C % = 64,74, H % = 4,71, N % = 10,07; talált: C % = 64,67, H % = 4,63, N % = 9,95.

26. Példa

2-(2-Amino-fenil)-5-hidroxi-2,3-dihidro-lH-indol előállítása

5,25 g 2-(2-amino-fenil)-5-metoxi-2,3-dihidro-lH-indol

115 ml diklór-metánnal készült oldatát 0 °C-on, cseppenként hozzáadjuk 90,4 ml 1,0 mól/literes diklór-metános bór-tribromid-oldathoz. Az oldatot 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd 135 ml víz cseppenként történő adagolásával hígítjuk. Ezután cseppenként hozzáadunk 400 ml 7,5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, a kapott oldatot 30 percig • ·

- 28 keverjük. Ezután a pH-ját kálium-karbonát segítségével 9 körüli értékre állítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, bepároljuk, így 5,10 g szilárd terméket kapunk. 5 % etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal végzett triturálás és metanol és víz elegyéből történő átkristályosítás útján 1,00 g szilárd terméket kapunk, op.: 169- 171 °C. Elemanalízis a Cj/^iz^gO képlet alapján:

számított: C % = 74,31, H % = 6,24, N % = 12,38; talált: C % = 74,21, H % = 6,25, N % = 12,39.

27. Példa

2,2-Dimetil-N-/2-(2,3-dihidro-lH-indol-2-il)-fenil7-propánamid előállítása

3,6 ml trimetil-acetil-kloridot cseppenként hozzáadunk

5,8 g 2-(2-amino-fenil)-2,3-dihidro-lH-indol és 4,3 ml trietil-amin 75 ml diklór-metánnal készült jégfürdőn hűtött oldatához. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk. A szerves fázist vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk, így 7,7 g nyersterméket kapunk, amelyet gyorskromatográfiával diklór-metánnal tisztítunk, így 4,9 g szilárd terméket kapunk.

Op.: 175 - 178 °C.

Elemanalízis a CH?2^2θ képlet alapján:

számított: C % = 77,51, H % = 7,53, N % = 9,52 ; talált: C % - 77,67, H % = 7,52, N % = 9,65 .

28. Példa

2.2- Dimetil-N-/2-(5-metoxi-2,3-dihidro-lH-indol-2-il)-fenil7-propánamid előállítása

2,40 ml trimetil-acetil-kloridot 0 °C-on cseppenként hozzá adunk 4,68 g 2-(2-amino-fenil)-5-metoxi-2,3-dihidro-lH-indol és 3,00 ml trietil-amin 150 ml diklór-metánnal készült oldatához. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk. A szerves fázist 7,5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és telített nátrium-klórid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk, így 5,59 g kristályos szilárd terméket kapunk. Metanol és víz elegyéből végzett átkristályosífással 2,38 g szilárd terméket kapunk, op.: 117 - 119 °C.

Elemanalízis a ^20^24^2^2 képlet alapján: számított: C % - 74,05, H % = 7,46, N % = 8,63 ; talált: C % = 74,15, H % = 7,48, N % = 8,65 .

29. Példa

2.2- Dimetil-N-/2-(2,3-dihidro-lH-indol-2-il)-4-l<lór-fenil7 -propánamid előállítása

5,00 g 2-(2-ámino-5-klór-fenil)-2,3-dihidro-lH-indol 70 ml diklór-metánnal készült oldatához 10 °C-on hozzáadunk 3,14 ml trietil-amint, majd cseppenként 2,52 ml trimetil-acetil-kloridot. A kapott oldatot 1 óra hosszat 10 °C-on keverjük, majd vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 7,5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk, így 5,67 g szilárd terméket kapunk. Ciklohexánból végzett átkristályosífással 3,09 g szilárd terméket kapunk.

· ·

Op.: 195 - 198 °C.

Elemanalízis a ^C69^39

CIN^O képlet alapján:

számított: C % = 69,39, H % = 6,44, N % = 8,52 talált: C % = 69,37, H%= 6,44, N % = 8,35 .

30. Példa

2,2-Dimetil-N-/2-(5-bróm-2,3-dihidro-lH-indol-2-il)-fenil7-propánamid előállítása

4,0 g N-bróm-szukcinimid 40 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát 5 °C-on (jégfürdőn) cseppenként hozzáadjuk 20 perc alatt 6,0 g 2,2-dimetil-N-/2-(2,3-dihidro-lH-indol-2-1)-fenil7-propánamid 60 ml dimetil-formamiddal készült oldatához. További 1 óra hosszat végzett keverés után a kapott oldatot fölösleges mennyiségű vízbe öntjük, a kivált szilárd csapadékot összegyűjtjük, mossuk és dietil-éterrel felvesszük. Az extraktumot vízzel és sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk, így 7,2 g szilárd terméket kapunk. Ciklohexánból végzett átkristályosítással 2,2 g tűszerű kristályos terméket kapunk, op.: 173 - 175 °C.

Elemanalízis a Ε·^₉Η₂₁ΒγΝ0₂ képlet alapján:

számított: C % = 61,13, H % = 5,67, N % = 7,51 ; talált: C % = 60,97, H % = 5,71, N % = 7,41 .

31. Példa

2-/2-(Metoxi-karbonil-amino)-fenil7-2,3-dihidro-lH-indol előállítása

3,80 ml metil-kloroformátot 0 °C-on cseppenként hozzáadunk

10,34 g 2-(2-amino-fenil)-2,3-dihidro-lH-indol és 8,40 ml piridin 190 ml diklór-metánnal készült oldatához. Az oldatot 0 °C hőmérsékleten 5,5 óra hosszat keverjük, majd vízzel hígítjuk.

A szerves fázist elválasztjuk, 5 %-os sósavval és telített nátrium-klórid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk, így 7,92 g szilárd terméket kapunk. Hasonló eljárással 3,00 g 2-(2-amino-fenil)-2,3-dihidro-lH-indolból kiindulva 1,67 g szilárd terméket kapunk. A két reakció szilárd termékét egyesítjük, és HPLC segítségével tisztítjuk. Metanol és víz elegyéből végzett átkristályosítással 2,20 g szilárd terméket kapunk, op.: 125

128 °C.

Elemanalízis a képlet alapján:

számított: C % = 71,62,

H % = 6,01, N % = 10,44;

talált:

C % = 71,79,

H % = 6,05, N %

10,43.

32. Példa

2-/2-(Oktil-oxi-karbonil-amino)-feni17-2,3-dihidro-lH-indol előállítása

2,00 ml oktil-kloroformátot 0 °C-on cseppenként hozzáadunk

2,15 g 2-(2-amino-fenil)-2,3-dihidro-lH-indol és 2,00 ml piridin 35 ml diklór-metánnal készült oldatához. Az oldatot 0 °C-on óra hosszat keverjük, majd vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 5 %-os sósavval és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk.

A kapott szilárd terméket gyorskromatográfiával diklór-metán és hexán 1:2 térfogatarányú elegyével tisztítjuk, így 1,74 g szilárd terméket kapunk, op.: 99 - 102 °C.

Elemanalízis a képlet alapján:

számított: C % = 75,83, H % = 8,25, N % = 7,64 ; talált: C % = 75,31, H % = 8,29, N % = 7,30 .

• *

33. Példa

2,2-Dimetil-N-/2-(2,3-dihidro-l-metil-lH-indol-2-il)-fenil7-propánamid előállítása

9,40 g kálium-karbonát és 10,05 g 2,2-dimetil-N-/2-(2,3-dihidro-lH-indol-2-il)-fenilZ-propánamid 125 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 3,64 ml jód-metánt. A kapott elegyet 28 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Vízzel történő hígítás hatására szilárd termék csapódik ki, amelyet összegyűjtünk, és vízzel mosunk. Etanol és víz elegyéből átkristályosítva 4,86 g szilárd terméket kapunk.

Op.: 133 -135 °C.

Elemanalízis a C₂₀H₂₄N₂0 képlet alapján: számított: C % = 77,89, H % = 7,84, N % = 9,08 ; talált: C % = 77,92, H % = 7,95, N % = 9,08 .

34. Példa

1-(1,l-Dimetil-etoxi-karbonil)-2-(2-amino-fenil)-2,3-dihidro-lH-indol előállítása

5,20 g di-terc-butil-dikarbonát 25 ml diklór-metánnal készült oldatát 10 °C-on cseppenként hozzáadjuk 5,00 g 2-(2-amino-fenil)-2,3-dihidro-lH-indol diklór-metánnal készült oldatához. A kapott oldatot 2,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Utána 5 %-os nátrium-hidroxid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd terméket HPLC segítségével diklór-metánnal tisztítjuk, így 3,71 g szilárd terméket kapunk, op.: 114 - 119 °C.

- 33 Elemanalízis a ^₁^Η₂₂Ν₂0₂ képlet alapján:

számított: C % = 73,52, H % = 7,14, N % = 9,02 ; talált: C % = 73,57, H % = 7,17, N % = 8,95 .

35. Példa

2.2- Dimetil-N-/2-(l-acetil-2,3-dihidro-lH-indol-2-il)~ -fenil7-propánamid előállítása

3,5 g 2,2-dimetil-N-/2-(2,3-dihidro-lH-indol-2-il)-feni17-propánamid 35 ml diklór-metánnal készült jéghideg oldatához hozzáadunk 8,4 ml trietil-amint, majd cseppenként 4,2 ml ecetsav-anhidridet. A kapott oldatot 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk. A szerves fázist 5 %-os sósavval, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. Hexánnal végzett triturálás és toluol és hexán elegyéből végzett átkristályositás útján 3,1 g szilárd terméket kapunk.

Op:. 184 - 186 °C.

Elemanalízis a ε₂₁Η₂^Ν₂0₂ képlet alapján:

számított: C % = 74,97, H % - 7,19, N % = 8,33 ; talált: C % = 74,92, H % = 7,17, N % = 8,24 .

36. Példa

2.2- Dimetil-N-/2-(l-acetil-2,3-dihidro-lH-indol-2-il)-4-klőr-fenil7-propánamid előállítása

3,38 g 2,2-dimetil-N-/2-(2,3-dihidro-lH-indol-2-il)-4-klór-fenil7-propánamid 40 ml diklór-metánnal készült oldatához 10 °C-on hozzáadunk 12,7 ml trietil-amint, majd cseppenként 6,59 ml ecetsav-anhidridet. A kapott elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 ml vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 5 %-os sósavval, vízzel, 7,5 %-os f · Itt • · · · · · ·

- 34 nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. Hexánnal végzett triturálással és ciklohexánből végzett átkristályosítással 2,10 g szilárd terméket kapunk.

Op.: 131 - 134 °C.

Elemanalízis a 02^23^1^02 képlet alapján:

számított; C % = 68,01, H % = 6,25, N % = 7,55 ; talált: C % = 68,28, H % = 6,40, N % = 7,46 .

37. Példa

2.2- Dimetil-N-/2-/2,3-dihidro-l-(etoxi-karbonil)-metil-lH-indol-2-il)-fenil7-propánamid előállítása

4,4 ml etil-bróm-acetátot hozzáadunk 3,4 g 2,2-dimetil-N-/2,3-dihidro-lH-indol-2-il)-fenil7~propánamid és 11,0 g kálium-karbonát 35 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyéhez, és az elegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. A kapott elegyet fölösleges mennyiségű vízbe öntjük, a kivált szilárd csapadékot összegyűjtjük, vízzel és hexánnal mossuk, levegőn megszárítjuk, így 3,2 g szilárd terméket kapunk. Ciklohexánből végzett átkristályosítással 1,9 g szilárd terméket kapunk.

0p.: 151 - 154 °C.

Elemanalízis a ^c ₂3^H28^N203 ^kéPlet alapján:

számított: C % = 72,60, H % = 7,42, N % = 7,36 ; talált: C % = 72,64, H % = 7,40, N % - 7,41 .

38. Példa

2.2- Dimetil-N-/4-klór-2-/2,3-dihidro-l-(etoxi-karbonil)-

-metil-lH-indol-2-il7-fenil7-propánamid előállítása

3,47 ml etil-acetátot hozzáadunk 2,0 g\2,2-dimetil-N-/4« · · * · · · • * · · · «·· ♦ · · · · · · · · · · ·

- 35 -klór-2-(2,3-dihidro-lH-indol-2-il)-fenil7-propánamid, 5,8 g kálium-karbonát és 2,1 ml diizopropil-etil-amin 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyéhez, és 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet fölösleges mennyiségű vízbe öntjük, a kivált szilárd csapadékot diklór-metánba extraháljuk, 5 %-os sósavval kétszer, vízzel kétszer, telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. Hexánnal triturálva 0,90 g szilárd terméket kapunk. Ugyanilyen módszerrel 4,0 g 2,2-dimetil-N-/4-klór-2-(2,3-dihidro-lH-indol-2-il)-fenil7-propánamidból kiindulva 1,49 g szilárd terméket kapunk. A két terméket egyesítjük, és gyorskromatográfiával, 2,5 % dietil-étert tartalmazó toluollal eluálva tisztítjuk, így 1,87 g szilárd terméket kapunk .

Op.: 177 -179 °C.

Elemanalízis a ^23^27^1^2^3 képlet alapján:

számított: C % = 66,58, H % = 6,56, N % = 6,75 ; talált: C % = 66,72, H % = 6,50, N % = 6,76 .

39. Példa

1-Metoxi-karboni1-2-/2-(metoxi-karbonil)-amino-feni17-2,3-dihidro-lH-indol előállítása

3,80 ml metil-kloroformátot 0 °C-on cseppenként hozzáadunk 10,34 g 2-(2-amino-fenil)-2,3-dihidro-lH-indol és 8,40 ml piridin 190 ml diklór-metánnal készült oldatához. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 5,5 óra hosszat keverjük, majd 170 ml vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 5 %-os sósavval és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk, így 7,92 g szilárd terméket kapunk. Ugyan• · · * · · · • ·♦ * -t ··· ilyen módon, 3,00 g 2-(2-amino-fenil)-2,3-dihidro-lH-indolból kiindulva 1,67 g szilárd terméket kapunk. A két reakció termékét egyesítjük, és HPLC segítségével tisztítjuk, majd metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, így 2,10 g szilárd terméket kapunk, op.: 153 - 155 °C.

Elemanalízis a ^18^18^2^4 képlet alapján: számított: C % - 66,25, H % = 5,56, N % = 8,58 ; talált: C % = 66,00, H % = 5,37, N % = 8,49 .

40. Példa

1-(1,1-Dimetil-etoxi-karboni1)-2-/2-(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-amino-fenil7-2,3-dihidro-lH-indol előállítása 5,00 g 2-(2-amino-fenil)-2,3-dihidro-lH-indol 110 ml diklór -metánnal készült és 5 ml trietil-amint tartalmazó oldatához 10 °C-on hozzáadunk 8,83 g di-terc-butil-bikarbonátot. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 3 napig keverjük. Ezután 5 %-os nátrium-hidroxiddal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, bepároljuk és HPLC segítségével tisztítjuk, eluálószerként 10 % hexánt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. A kapott szilárd terméket etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, így 2,98 g szilárd terméket kapunk.

Op.: 148 - 150 °C.

Elemanalízis a Ε^Η-^Ν,^Ο^ képlet alapján:

számított: C % = 70,22, H % = 7,37, N % = 6,82 ; talált: C % - 70,01, H % = 7,29, N % = 6,71 .

• · · · · · · • · * · · ♦ ♦ ♦ • · 4 * · ·· ·····

41. Példa (4-Amino-6-fenil-amino-3-piridil)-karbonitril előállítása

15,0 g 4-amino-3-ciano-l,2,5,6-tetrahidro-piridint feloldunk 300 ml nitro-benzolban, amely 5,0 g 5¾ palládiumot tartalmazó alumínium-oxidot és 0,19 ml ecetsavat tartalmaz. A reakcióelegyet 170 °C-on, 30,66 kPa nyomáson tartjuk 2 óra hosszat.

A reakció során képződő vizet nitrogénnel kihajtjuk. Ezután a reakcióelegyet 100 °C-on Celit-en keresztül leszűrjük, a kapót oldatot lehűtjük, és pentánnal hígítjuk. A kapott szilárd csapadékot összegyűjtjük és megszárítjuk. HPLC segítségével % metanolt tartalmazó diklór-metánnal tisztítva 1,75 g szilárd terméket kapunk.

Op.: 209 - 211 °C.

Elemanalízis a C^2^10^4 képlet alapján:

számított: C % = 68,56, H % = 4,79, N % = 26,65; talált: C % = 68,11, H % = 4,83, N % = 26,48.

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és ezek farmakológiailag elfogadható savaddiciós sóinak előállítására, a képletben

A jelentése =CH- képletű csoport vagy nitrogénatom,

X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, rövidszénláncű alkil-, trifluor-metil-, rövidszénláncű alkoxi-, aril-(rövidszénláncú alkoxi)-, hidroxil- vagy fenil-amino-csoport,

Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom, rövidszénláncű alkil-, rövidszénláncű alkoxi-, aril-(rövidszénláncű alkoxi)- vagy hidroxilcsoport,

R| jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncű alkilcsoport, R£ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncű alkil-, formil-, alkil-karbonil-, aril-(rövidszénláncú alkil)-karbonil-, aril-karbonil-, alkoxi-karbonil-, aril-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil- vagy aril-oxi-karbonil-csoport,

R-j jelentése hidrogénatom, alkil-, alkil-karbonil-, aril-(rövidszénláncú alkil)-karbonil-, aril-karbonil-, alkoxi-karbonil-, aril-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-, aril-oxi-karbonil- vagy -C^CC^C?^ képletű csoport azzal a feltétellel, hogy ha A jelentése =CH- képletű csoport;.

Y jelentése hidrogénatom, R^ jelentése hidrogénatom és -NR^^ egy 2-helyzetű aminocsoportot képvisel, akkor X jelentése hidrogénatomtól, és 5-helyzetű klór- vagy brómatomtól eltérő, azzal jellemezve, hogy *··* ·« ««·· *· · • · · · · » · • ·ν · > · « ♦ • · · · · · * · · « Λ »

a) egy (V) általános képletű vegyületet, ahol A, X és

Y jelentése a fenti, Fischer-féle indolszintézisben olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol A, X és Y jelentése a fenti, jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkilcsoport, R^ jelentése hidrogénatom és az indolgyűrű a

2,3-helyzetben kettőskötést tartalmaz,

b) az a) lépésben kapott (I) általános képletű vegyüle- teket adott esetben hangyasavval és 1,3-diciklohexil-karbodiimiddal reagáltatjuk, így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol A, X és Y jelentése a fenti, R^ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkilcsoport, R^ jelentése hidrogénatom és R^ jelentése formilcsoport,

c) a b) lépésben kapott (I) általános képletű vegyületeket

adott esetben lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol A, X és Y jelen- tése a fenti, R^ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkilcsoport, R₃ jelentése hidrogénatom és R₂ jelentése metil-

csoport,

d) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol A,

Rj, R₂ és X jelentése a fenti és Y jelentése metoxiesoport, bór-tribromiddal redukálunk, így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol Y jelentése hidroxilcsoport,

e) olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol A, X és Y jelentése a fenti, R^ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R₃ jelentése hidrogénatom, adott esetben bór-hidrid-komplexszel redukálunk, így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek az indolgyűrű 2,3-helyzetében nem tar- « · · · · » · • ·* ♦ · · · * • * · ·· *· ··«·· ·· · · ♦· »» ·

- 40 talmaznak kettőskötést,

f) olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol A, X és Y jelentése a fenti, R^ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom és R-j jelentése hidrogénatom, adott esetben alkilezünk, így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R^ és R₂ egymástól függetlenül rövidszénláncu alkilcsoport, A, X és Y jelentése a fenti, és R^ jelentése hidrogénatom,

g) olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol A, X és Y jelentése a fenti, R^ jelentése a fenti, R₂ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu alkil- vagy formilcsoport és R^ jelentése hidrogénatom, adott esetben (CH^)0C(0)0C(CH^) képletű vegyülettel reagáltatunk, így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R^ jelentése -C-OC(O)(CH^)^ képletű csoport,

h) olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol A, X és Y jelentése a fenti, R^ jelentése rövidszénláncu alkilcsoport, R₂ jelentése a fenti, de hidrogéntől eltérő, R^ jelentése hidrogénatom, adott esetben egy R^COCl általános képletű vegyülettel vagy egy megfelelő savanhidriddel reagáltatunk, ahol R^ jelentése alkil-, aril-(rövidszénláncú alkil)-, aril-, alkoxi-, aril-(rövidszénláncu alkoxi)- vagy ariloxi-csoport, így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R^ jelentése R^CO- általános képletű csoport, ahol R^ jelentése a fenti,

i) az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R^ jelentése hidrogénatom, R^ és R₂ közül legalább az egyik hidrogénatom és R₂ jelentése formilcsoporttól eltérő, adott esetben benzil-oxi-karbonil-kloriddal vagy N-(benzil-oxi-karbonil)-

41ν··· ·· «··· ·« · • « · · · « · • ·· ♦·»<»* w · · «· * <· · ·«·· ·· «* ·· ·· + . fi

W

-szukcinimiddel reagáltatjuk, így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R^ jelentése a fenti, és R2 jelentése -CO-OCh^-CgH^, majd a kapott vegyületeket egy R^COCl általános képletű vegyülettel vagy a megfelelő savanhidriddel reagáltatjuk, így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R^ jelentése hidrogénatom, R₂ jelentése -C00CH₂-C_éH₅ képletű csoport és R-j jelentése R^CO- általános képletű csoport, ahol R^ jelentése megegyezik a h) lépésben megadottakkal, és a kapott vegyületeket kívánt esetben hidrolizáljuk, így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R^ és R2 jelentése hidrogénatom, és R^ jelentése R^CQ- általános képletű csoport,

j) olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol A, X és Y jelentése a fenti, R^ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu alkil- vagy formilcsoport és R^ jelentése hidrogénatom, adott esetben etil-bróm-acetáttal reagáltatunk, így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R^ jelentése -Ch^CO-C^H^ képletű csoport,

k) olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol A, X és Y jelentése a fenti, Rp R2 és R^ jelentése hidrogénatom, adott esetben legalább 2 ekvivalens R^-OCO-Hal általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Hal jelentése klór- vagy brómatom, és R^ jelentése megegyezik a h)lépésben megadottakkal, így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R^ jelentése hidrogénatom, R₂ és R^ jelentése R^OCO- általános képletű csoport,

l) olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol A, X és Y jelentése a fenti, R^, R2 és Rj jelentése hidrogénatom, <·>

* • ·· · · < ♦ · * » * · » · · · »··· ·· ·· ·« e adott esetben 1 ekvivalens, vagy annál kevesebb R^-OCO-Hal általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Hal jelentése klór- vagy brómatom, és R^ jelentése megegyezik a h) lépésben megadottakkal, így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol és R-j jelentése hidrogénatom és R₂ jelentése R^-OCO általános képletű csoport,

m) olyan (I) általános képletű vegyületekbe, ahol A, X és

Y jelentése a fenti, R^ és R^ jelentése hidrogénatom, R₂ jelentése R5-OCO- általános képletű csoport, adott esetben a g), h) vagy j) lépésben leírt módon CH^CCCH^^OCO, R^CO- vagy C₂H₅0C0-CH₂- képletű csoportokat vezetünk be.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R·^ jelentése hidrogénatom, és R₂ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, formil-, alkil-karbonil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése -CH- képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,2-dimeti1-N-/2-(2,3-dihidrc-lH-indol-2-il)-fenil7-propánamid és farmakológiailag elfogadató savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(2-amino-5-metoxi-fenil)-lH-indol és farmakológiailag elfogadató savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

• ••· ·· «··· 4« « • · · · · · · • ·· » · fc · » • · * * · · · · ····

4Ί>

ί

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(2-amino-5-klór-fenil)-2,3-dihidro-lH-indol és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, azzal: j e llemezve , hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(2-amino-fenil)-

5-metoxi-2,3-dihidro-lH-indol és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-(1,1-dimetil-etoxi-karbonil)-2-(2-amino-fenil)-2,3-dihidro-lH-indol és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk .

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-/2-(oktiloxi-karbonil-amino)-fenil7-2,3-dihidro-lH-indol és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

10. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.