HUE033615T2 - Imidazol-karboxamidok, és FAAH inhibitorként történõ alkalmazásuk - Google Patents

Imidazol-karboxamidok, és FAAH inhibitorként történõ alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HUE033615T2
HUE033615T2 HUE14752676A HUE14752676A HUE033615T2 HU E033615 T2 HUE033615 T2 HU E033615T2 HU E14752676 A HUE14752676 A HU E14752676A HU E14752676 A HUE14752676 A HU E14752676A HU E033615 T2 HUE033615 T2 HU E033615T2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
salt
compound
disease
active
faah
Prior art date
Application number
HUE14752676A
Other languages
English (en)
Inventor
Carla Patricia Da Costa Pereira Rosa
De Noronha Rita Gusmâo
Laszlo Erno Kiss
Original Assignee
Bial - Portela & Ca S A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB201313202A external-priority patent/GB201313202D0/en
Priority claimed from GB201313203A external-priority patent/GB201313203D0/en
Priority claimed from GB201313204A external-priority patent/GB201313204D0/en
Application filed by Bial - Portela & Ca S A filed Critical Bial - Portela & Ca S A
Publication of HUE033615T2 publication Critical patent/HUE033615T2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)

Description

J π? utazol -karboxarni dók, és FAAH inhibiíorkéxü történő slealmazások pMlf; A taiáknány egy yegydhdre, % anxtsk a&amp;alnisgäsära yonntexlfe pMtosahbad egy vegyöietre, vtnamlnt annak terápiás ali&amp;naïsàsàrs olyan állapotok kfBslésl^'¥ap:»tgá4?á$éte?· amelyek olyan szuhszírátukkak mint például oy. anlmdamld noarökumszmIttor> álín#; kapesplatbm,: amelyeket a zsírsav amiU»hidrojáz (HA.AH) enzim lefeit áia!áhnányhál^re pÖblj Az FAAH enzim lebontja a zslrsavamídokat, azaz például az anamlamidot (A-araebb 4bnp$#tanolamm), az Λ-okü-eîanolarnioi (OEA), az Ar-palmitoü-etanolamint (PEA) és az olcami-dot, Az. anandamid, amely (ΛΓ·araehidonoH·etanolaann) (A EÀ) néven is ismert,, állati és embert széízíokbom főleg az agyban található endogén kannabmoid neurotrarisznuiter. Azt is kiderítették* hogy az anandamíd a vaniiloid receptorhoz kötődik. Az axraxidaxrbdoí a zstrsavaxnid hidroláz (RAAH) bonba. Ennek megfelelően, az FAAH ixdűhitörok megemelke--ded anaudamid szintékéi: erednateyéznek, |0Í03| Az anaadanbl % stimulálja a kannabiindd receptorokat. A kannábinoid receptorok, azaz példáid a £&amp;] és CB2, 0-1%MpéhM káp-Osoîf receptorok. á ilí fölét &amp; központi Méfrend^erbest |aiihit4 Míg -M- C12 íolog « períléríálls SZÖyetéfdsen, Az endökánnábióoitl rendszer nbvekvl: számi dkiolégiás fenkdöban játszik: szerepet,: nrirsd a központi idegrendszerben. mind a peniénnHs szervekben. Ai:léddokabríábinoid..fiíl»»;*· vekvö számó fiziológiai funkcióban játszik szerepet, mim. a központi, mtnd a perifériális idegrend-szeriben, mind a perifériális .szenekben. Az endokannabinoid rendszer aktivitásának módemásáról .kimutatták, hogy potenciálisan terápiás hatása van különböző betegségek és kóros ahepomh széles tlkÉik Izéi m: 'mâémmMmiê mödszst, és Mlönösen az FAAH enzim, torápiis :®ip>Ä vált s/ámos betegség potenciális kezelésének kiiejlesziéséhez. Az endokannabinoid rendszer szerepei játszik az étvágy szabályozásában, az sIM^Éâ, metabolíkns rmidellenességekbes, kactetilbas, mtO“ yexiábam fájdalomban, gyulladlsb^;ieôpô^!Âit^b0S,::SéÂÂtttîPàban, sztiökban, szklerezls multiplex ben, gerincvelő sérülésben, Parkinson korban, ievodopa által indukált diazkinéziában, Huntington; kórban, úfe de ia Toitreüe szindrómában, tardiv diszklnéziábam diszlóniioan, amiotrêp .iMpâliS: sgklét'ôzisban, Alzheimer káibh% :epi!egsziába% skizoMniában, SMtongàshsh, dépréSSziobaty álmát» lanságban, hányingerben, Mnyishao, alkoholos retidéliéneaslgekbép, drog-'átggiségeibetr ilyenek: például az oplátok, a nikotin, a kokain, az alkohol és a pszichostimtlli^ife^-»taps-?lrpy«iibä% keringési sokkban, szívizom reperfóziós kámsodásban, atheroszkierózlsham asztmában, glaukómá- !» sj<m es a?s?4 pè&amp;- dM mM*&amp;®Màhmy, M«pöb^ÍH&amp; -M éndokamrabinoid mkh ezen, és az állapotokat, amelyekhez kapcsolódik, részletesen tárgyalják Facher és misai: Phanttacc»), Rév. 58, 389-462 (2006), {Ô004) Ahhoz, hogy möd"siteák az endogén FAAH szubMÄpk,. azaz pékiául az anandenbd: szintiéi, ami viszont méàoÉia:az miííotaPuáhlObli:.»âà^;M^îesxt®ttife M FAAH « loin-bitónál. Ez lehetővé teszi, hogy az állapotokat és betegségeket, amelyek kapcsolódnák az eudokaramhlbold rendszerhez, leggílbh részben kezeljék. \ agy meplbzzlk· |0Äsl Mivel az P AAH szuhsxtrátjai más receptorokhoz, például a vanilloid receptorhoz kötődnek. és/vagy részt vesznekmás jelámteit^M^ az FAAH inhibitorok azt la lehe tővé tehetik, hogy más bioszintézis utakhoz vagy rendszerekhez, például a vattillóid rendszerhez fepesolőio lllagotbkai vagy rendszereket részlegeseit kezdjenek, vagy megelőzzenek. fMőőj AD 2010/07451$ sztei ttémzetkozitszdaadslmi leírásban isMertetnek vegyhíete- kék »«Λ vk 1 V \F tnh o tötök k connut e\ misai: (lleikki K|snänP% Míkko IziMyllymäki, Anna Mínkküa, Andi O Kataja. Susanna M> Saarkt, Tapló Novaiamén, Ari M. P. Koskinett, és .Antii Foso, Chem. Med, Chem. 2010, ip), 213 - 2¾ temertetnde kathamát vegyületeket, amelyek FAAH inhibitorok. Pontosabban, :a 6b vegyiíeí egy BAAlí iomMtör, Mtély taAaimaz bnidazdl szerkezetei, Azonban az: ebben a publMdéhán iAneneietr számos mis ksxhamáívegyileűmz ~ amelyek mm tartalmaznak Imidazol szerkezet - viszonyítva ez a yegföier gyenge íFAAB inhibitor. A.lajáimánv (Aszofi;g]alása |O0O?| V első szempont szerint a találmány tárgya egy vögyüek alábbiak közti választjuk ki:
v^ ovi etug'n.s atün^ elhggdhw*'<opt :P0ö§] A V olrnanv szotml' teautletelto 1 nlert'h hogy oeíbk * opes. a mesas <.» ' d de enzin J V < 1 i o tins e Funlkhu nt-rriku ah o,. n v- Otnbg hamUvo <t\. ·. \.n\ohg ot,^as a ρηβόΙΑ szelektivitásuk (azaz a pertíiriliis szövetben ipyd fAAFM nagyobb mértékben gét^glk, miii.fc &amp; .körúti idé|gtö»ds?,pr âze&amp;’etdfeé» lóvét)., es emellett metabolikusan viszonylag stabilak, A találmány szerinti vegyőlefokröl azt is klnnkatfok, hogy a Wö 3(1101074588 száma nmnzetkdzi szabadalmi leírásban Anmieicii vegy öletekhez sAzonyiiva: égy vagy több mlajdoriságban. Jobb eredménVöket adnak. |0öl®j A találmány szerinti vsgyûlrtek ,,gyógy ászaiilag elfogadható sáf’ köze tartoznak a szervetlen bázisúkkal: képezett sok, a szerves báztsekkat képezett sók, a. szervétlen savakkal,: szerves savakkal és feáziktts: vagy savas ammosavakkai képezett sok. Néhány esetben foleg a savakkal képezett sok Használandók. Á sok példái közé tartozik a Ihdroklond só, az acélát só, a üiíluoraeetát só, a mmánszvdfonál só, a 2-indrozoptopán~l5234rikarboxílát só, a,(3R,3R)-23"üibiürozlszakcbtát so, a fosztáísó, a szulíat só, a henzoát sé, a 2-bidmki-béazöát só, az SArj-mandelaí só, az fo-ífo-mslit so, az;S-(-)-piroginta:mât só, apírtivát só, a p-toluolszulfonát só, az 1-R-(-)~k.fctibrszuirbnat só, a fémárát só, a maieáí só és az oxalat sé, A Máknány szerinti vegyiilefok lehetnek szolvat (pHdM Mórái) vagy nem-sxolvái (például .üem-kidrát·) formában. Ha szóivá! tonnában: vannak, a további oldószerek lehetnek alkoholok, azaz például propan-2-ο!, [Őölö j A sók elöálitásánák áliínáhös módszerei: jói ismertek a szafciertitoen jártas szakember számára. A sók gyógyászati elfogadhatósága számos tényezőtói digg, beleértve a Jbrmulázási élj Aás jellemzőin és az öt -viva Viselkedést, és a szakteriileten jártas szakember könnyűn képes meghatározni: ezeket a. tényezőket, iekiniedei a j e len leírásra. |ÖÖÍlj A találmány második szemponttá szerint a találmány tárgya egy gyógyászati készít mény, amely a találmány t. szempontja szedni! vegyöletet tartalmaz, egy vagy több gyogylszablag elfogadható: segédanyaggai.
[0012] A találmány szerinti gyógyászati: készímtónyek tartalmazzak, a találmány első szem·- pontja szerinti vegyöletet, bármilyen gyógyaszatilag elfogadható hordozóvalv adjnvánssal vagy vivő-anyaggak A találmány szerinti gyógyászati készítményekben imsználhaté gyógyászaiitag elfogadható nofoozőfc, adínvánsok és: vivöanyagok azok. amelyeket hagyományosan használnak a gyógyszérék kiszsraMsébóm és ide tartoznak, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, a cukrok,: cokomlkotio-fok, képién Átok, ion Aurélok, a timföld, az ainmipinm-szlearât, a lecitim a szértnníehérjek, mint pék báni a szérmn-albumin, a pnlfomanyágok, mint például a: foszfátok, glicerin, szorbinsav, kállum--szorbáts a. telíted növényi zsírsavak részleges giieeriá keverékei a víz, a sók vagy eiekbphfok, meat példán! a protammfozmUt a dtnáírtum-hidfogenfoszfoi, a nátrium-difodrogénfoszllt, a oátrómi-klo-rid, a cinksók, a kolloid: szilikát a magnézinm-itiszüikát, a. poliviml-pirroMdom a cellulóz-alapú anyagok, a polietiléngiikol, a nátritpnAárbokimetileellhlőz, a poliakrilátok, a viaszok, a polietilén-polioxipmpilémblokk polimerek, a; polieiiJénghkól és a gyapjúviasz. j ,A találmány tydiyisznil: beádiattUk; Â^p'Âyiiëi a-hviácio;; penneatd, rekiálisan. nœâiisan, szájöregett keresőik hüvelyen kerwíöi, vagy egy bealie-to« uuuolA \ ' .sobs Hokist K,'W\riou okuo óuv Λ oUon-oy ν'οκοο v-og\ o, at he-our.oroo*. íu<tr h V b V. i > i 'OOii u> ·, o o' \ s λο°\ n f ) el b‘ oi u l>vdo=v\ adjuvánsakat vagy vivőanyagoba. A parenterdlis szakkifejezés a îhhivégiSs; lőtrat«pkÉáriiíy i^|r^?|felfe.s llttra-saínoviliíSf MÄÄits,:: inőil^áonlis ős inöateniális injekciós vagy irrhmós technikákat jeleni. főtllj /¾ gyógyászati készítmények kiszerelési tormája lehet steril injekciózható kóazfeziény, poklául steril injekciózható vizes. vagy olajos szuszpenzió, Ezt a sAiezpenziót a szakterületen isriteri teátnlkdOcd íorrnulázhaijuk, diszpergáló, vagy nedvesítő szerek (ntim például hveen $0» és sztM^ns üáió szerek használatával- A steril, mjekeiózheió készítmény lehel egy steril, injekciózható oldat,, vagy egy ÄÜ parenterÉisin dagadható hliiiőlzerőeri vigy oldószerben, példán! egy t> • í' ο ο» io"K 1 < λ \ ín c * ' \ í. on >, í.1 o on kk ve \0·ό χ" ,.» .utamat, a víz, a Ringes okba es az voti'M»uv n e«uo 1 k-nó oldat, Bundled isteni, ón ai* ois okát íugXonvnnoNO > alkalmaznak oldószerként vagy smszpendáló közegként. Erre a célra bánoelpk steril tlxbi olaj hnuz-nálható, beleértve a szhtterikus mono- vagy diglieeridekel. A zsírsavak, mini például az olajsav és 0 k\. ó "C >"*A « Ok Ο a , On *♦ i ko OP go OU VkOk Ok" . a '0 - I p ' Vg> *00 t í tomv szeres, győgyávzaiilag elfogadható olajok, mint például az olívaolaj vagy a idooéolaj:, különösen a polK>\ieutezeu verdriik. ezek az oktn's oktatok vagy szuszponziok Uirtsimazaaimik bosszú szérdaneo alkohol higköszeci. vagy ddzpetgáíó szert, amint azt a Ph Heh'.-ban ismertetik, vagy egy SonlÖ alko-holt. |ΜΗ5| A találmány szerinti gyógyászati kesbboényetoâéa&amp;at|iÉ; mësm% bármilyen, oráli son elfogadható dózistbrmáfein. beleértve, anélkül hogy ezekre korlátoznánk magunkat, a kapszulákul, tablettákat, porokat, |n'analáis.unokai és vizes szuszpettzsökat, valamint okiatokat. Ezeket a dóztsíorma-kat a gvőgyászah ferrniházis szdrierdloteu jól ismeri technikák szerint aktijuk elő. Az orálisán aiKarrna-zott tabletták esetében az általánosán basznak hordozók tnnalmazuak iaktózt és ksikoticakemeuyitot Ckúsziatószoreket, mim például niagnéziiiin-sztesuátol általában színién adunk ooz/i. A kapszula tor-mop otálv' K d ow l«a.v'na»bau* btgttwvovi Látó" cs .t gurított lukoaoakc'tvn>lb> Rt 'ίαλ szuszpenziókat adunk be orálisan, a hatóanyagot ema!geá!ösz:erekkd és szuszpertdáió-szerekkei konihi-Uálink. Ha szükséges, hozzáadhatunk Nzomosed esi kiszereket o.s \a%y ilkáosiul szereket es.yugv sztne-Aianyagoknt. 100161 k lilálriiány szerinti gyógyáázaij készhnúnyeket betulhatjuk kupok. tormájábaa is, rek- id.NHid^N i t yN x í.oncío sál u t,v ''b'O' ' ' íVA N\ UtXíp ko* x u 's , \ n » n. narn-ntitaio ‘ !0v\> no Nek uwt ' * **-·' u vcgbél hőmérsékletén folyékony. és Így mag fog olvadni g végbélbeo. a nawanyag
IÄ kbïil M anyagok közé tartóznák, áieiMll, hogy a kskgô?pj5: aiméimap: fea píbieíiéngKkolöL Í801 7] A talál.máBy szerinti gyógyászai! kcszjtmènycKet bcadbatiuk; a«ds aeroszolktM vagy inhalálással. Az ilyen ké^tm^yéket a gyógyászati kiszerelés zerídetéo jelismeri uxmmkaKkai áliit-jak eio. is etösliltbabidt ÂidâiSkp MáZíísti öMÄißt ibé^Mköhőlt ^à^ÎïÂïaikalî'am tettem-·-löszért* .felszívódást elősegítő szereket hasz-élva. hogy fokozzak a biológiát basznöséfoSL IlMózozot szMiidrogetiAek isáíagy im^s a szakterületen ismert szolabbizáló vsgy dtszpergsló szereket Máznál va. peiS| A találmány szobai 5*20.000 üg/kg doásbam pél dán! körülbelül 1, körűlbélíil IQ-öÉD ;g;g/kgkkMifebIöl bÄiSbetll 3000 gg/kg, körülbelül I, Midéiül 2000 ug/kg, körülbelül 1, körülbelül 1500 μ&amp;% körülbelül 1, körülbelül 1000 pg/kg, körülbelül 1 : körülbelül 300 μο/kfo körülbelül L körülbelül 250 ggkg. körülbelül 1, körülbelül 100 pg/kg, körülbelül 1, körülbelül 50 pgíkg, vagy MÄÄ L körülbelül 25 pg-kg dózisban.; a kezelendő vagy megelőzendő áliapoüók valamint az alanynak - akinek, beadjuk a vegyül etet ~ a jéllémzöjiol függően. Számos esetben a dózis lebet körülbelül .L körülbelül 10 pg/kg per dózis. Bizonyos megvalósítási módok szerint a dózis leltei körülbelül 250 pg/kg per mans, Körülbelül 100 pgdeg, kOrölb&amp;lül 50 pg/kg vagy körülbelül 10 pg/kg per dózis. Egy adott vegyületíxez a dőzistarfo-mányt a azaktorülelen :jártas pakombeg fertőé:» éhhez a iftite könnyén msg tudja határozni. pOlfl Egy bizonyos megvalósítási mód szerint a találmány sztónti klszlteáty emellett tart taltnaz még egy vagy több további aktív gyógyászati adalékanyagok A találmányüzertna vegyüleíet beadhatják egy yagv több további aktív gyógyászati adalékanyaggal* azaz plldánl anaadaoiddág tartalmazza á találmány szedni vegyülhet és egy vagy több további aktiv gyógyászati adalékanyagot. Egy másik öregválósltásl raód szénát ez lehet két vagy tőbe külön készítmény formásában, ahol a találmány szerinti vegyidet van az egyik készítményben, és az egy vagy több további aktív gyógyászati adalékanyag egy vagy több további készítményben vám fOClMl A taláimám vei «ntt segyiüetek beadása tehát fohm idejű. \*g\ lepeso/etes a.' vagy többlíovábbi áktív gyógyászati hatóanyagnoz viszonyítva. fÖÓ21! Egy barmodík szempont szerint a találmány tárgya égy* a találmány első szempontja szerinti vegyidet, vagy egy. a második szempont szerinti készbmány, a terápiában törté# alkalmazás céljára.
[I1Ö23] Egy negyedik szernpont szerint a találmány- tárgya egy, a találmány első szempontja, szerinti vegyület, vagy egy, a második szempont szerinti készítmény, egy olyan állagot kezelésébe» vagy megelőzésében történő alkalmazásra, amelynek a kifejlődése- vagy tünetéi az PAA.H enzim egy sznhsztmt jáhöz kapcsolódnak. IO-023Î A találmány tárgya. továbbá a találmány első szemponttá szerinti vegyiket, vagy a má sodik szempontja, szerinti készítmény alkalmazása olyan gyógyszer előállításában, amellyel egy olyan állapotot lenni kezeim vagy megelőzni amelynek a kjíejlőáése vagy tünetei az FAAH enzim egy szuhsztf át jához kapesolótUk, |ÖÖ34| A szakterületen jártas szakember számára számos állapot ismert, amelynek aktfejlödé- se vagy.tünetei az FAAH enzim egy szabsztrátjához kapesolődtk. Izek közül néhányat a fittekben tárgyalnmk, [Ö.Ö25J Egy ötödik szempont szerint a találmány vegytlleieket is biztosit egy olyan állapot kezeléséhez vagy megelőzéséhez, amelynek a kifejlődése vagy tünetei az: FAAH enzim egy szubsztráfjáiroz kapcsolódik, az eljárás abban áll, hogy az ilyen kezelésre vagy megelőzésre szoruló alanynak: a találmány első szempontja szerinti vegyület, vagy egy, a második szempont szerinti: készítmény terápiásán hatásos mennyiségét adjuk be, [00201 Egy, a negyedik szempont szerinti vegyület, vagy az 5. szempont szerinti eljárásban alkalmazandó vegyöletek, ahol az állapot vagy a rendellenesség az: endokarmabinóid rendszerhez kapcsölődik.
[002?! Bizonyos megvalósítási módok szerint a kezelendő állapotot a következők közül vá laszthatjuk. Mt (í> fájdalom* különösen az akut vagy krónikus neurogen: fájdalom» azaz példán! a: migrén és a neurö-páliás fajdalom (példáid a diabéteszen nettropátiás fajdalom, a poszrilmrpetikus neuralgia, a. trigemmális neuralgia); a migrén, az akut vagy krónikus gynlladásös fajdalom, például amely a gyulladásos betegségekhez, azaz az Mhrítishez, a reumás arthritishez, ári oszteoarinritishez, oszteoporó-zlshoz, spondilyüshez, kosz vény hoz, vasculilisbez, Crohn- betegséghez és az imüábilis bél szindrómához, az akut. vagy krónikus perifériális iljdalomhoz, a rákos fájdalomhoz kapcsolódik; (íi) szédülés, hányás és hányinger, illeg: a kemoterápiából származó; (in) étkezési rendellenességek, különösen, az étvágy-rendellenességek, a metabolikus rendellenességek, 8: különböző természetű anorexia és kaehexla: (iv) neurológiai és pszichiátriai kórképek, például a reszketősek, a diszkinéziák, a diszlómák, a hányinger, a hányás, az addiktlv rendellenesség (mint például a gyógyszerlek női vagy aikohoitö! való függőség}, gorcsösség, rőgeszmés-kénpzeres viselkedés, a Tourerie szlndrótaz, a bteílyen természetű
Is lîiælèti iíéprdtóé és szorong# minden. iótmáis, as álmai] anság, i á psïsi- ehózisok, mint példa«! a skizofrénia; (v) «tot éiteéijtemmoûzgmmfêw betegségek, aza* például a Párkippob kór, as Alzheimer kér, m időskori élbutulês, a B\mti.ngtm* kép m ágvl iMkerma'iiez, ktpuyb # * :«ÉallÉÉ|; feamtöog. kapcsolódé sérüIPók; (vi) epilepszia: (vii) alvási rendellenességek, beleértve az alvási apnoét; fvit) kanHovaszkulárls betegségek, azaz például a srnvulegleleMeg; i*ftg#£ vétkabiás, kÄ|K sokk. szivizom reperfeiés Mrosodas, szív ihPtmiJk, arlenoszlderózis/atheroszklerózis, szivpham, szívizom .iszkenha, vasculitis és vese iszkémkr, <ix|; rákok, például a jóindulatú Istofflrt, äz agyfumorok és papillerplk, posziäi» taplóról, és agy·* Uappruk, (pioblaaplmák, méfl.iiHoepiteiÔmak, meddllöilasztómáfc, neuroMaszíbuiák, etAbcmils eredeté: tumorok, asxíröcitómáio asztmbfesztémák, epehdimôîââk, oligodeudmiglMmák, idegíbpaí: tumor, Beuroéplteliómák, epiüzsiifs tumor, epa«dbMdalasztéprftk, msszlBdidaM menirtgióröak:, szarkomatóz-ls, rosszindulatú melanómák és sohwannómák}; (4 m. immmrrnáwm tenddlMességél, különösen m autolmumo betepépk, azaz például a gszoriá-Zis, lupus érÿiîîematosus, a kötőszövet betegségei vagy kollagén betegségek, Sjögrert szindróma., Bechterew-kór. spondylitis ardcyfopoeíiöa, diiMenuiálatlan spondylitis, B#e# betegség, autoimmun Iternolitikus anémia, szklerózis multiplex, auálptróp lateralis szkierózis, ámiioidozis, graft kilökődés, a plazmaeliá vouaiat érintő betegségek,; allergiás betegség#,: szoringlf vagy késleltetett ulíérzékeny-ség, allergiás nátha vagy kMbádya-gynUadás, komaki dermatitis; (sir parazita, ^r#i§: v§gy tafcferäS&amp;s íktfeö- letepépfe, mint példád az álDSi és az agyhártyagyulia-dás; (Xii) gyulladásos betegségek, különösen az; ízületi beiepégek, példán! az áttMtbg a reumás : tóimé# az oszteosÄatis, a spondylitis, kösz vény, vasculitis, Croim betegség, iitiMbilis/g#:Hádásos bélszindróma, asztma; (xiiij oszteoporózis; (xiv) szem-állapotok, mint például magas azemnyomás, retinopátia és glaukoma:; imy iMö-átiapmok, beleértve a légutak betegséged,; a hősgögeresot, a köhögést, az asztmát, ä kxéni- kus bronehitíszt, a légutak krónikus elzáródását és az emfízémái; lyvi) gasÄiimesztmalis beiepeg#, azaz például az hi|táb|ís/pni;it{i^p§: béllzIhdîÂï^ .gpll^látöá bélbetegségek, fekélyek, hasmenés, vizelet-visszatartási problémák és húgyhólyag-gyulladás;
Cxvii) akut és krónikus rnájbetegségék, miöt például a hepatitisz és a cinozis;
Ixviit) neurológiai miht |íáidáiil à neuKjïtaiima, a αζ?·χ>1·;, a szklcrô/is multiplex, a gttmovelo "vmM?, I Outüevv K >î a v'' < -t'' X,, , " 1 ,oe \$ ,¾ Anrvu.,\n ,u; oi'< v Güies de la Tourette, tardiv dtszkinisna,.dmlósia, ami Sot· ôp laterális szklerozis, Alzheimer kór 4s epilepszia. ftPPl M Habb.takh.ui t ukdu\m\t tvxsAtlesehhen ro-nemtják. vsuk pddakon keresnek 1, SxinMil«® MÓiszereli |ÖÖtt| Â. tdlmánf %wém ^gyulete-k samézMtc használt s$âfàsôM M. «làhôâ.ÂîékM?: is speihkus sxiniâxisekld ílüszíráljuk m .Ääö, Minden: vegyuietd 4s MmhiiiE# magmâgneaes rezonancilvMàBMlvj: a veg|ûieidmék u elnallMsIfeen Kasa- nil! kiinciiiilÉ anyagól és reapnSek:; a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, vagy a szakterme ten járta« szakember számira nyilyÉmalö: pódszemkkel állíthatók elő. Ezek az általános sémák és ^Irtíázisek' py^zítn ilu^áljlk.-az eljárásokat amd vekkel a találmány swám vegpte-tx.k iveg·'' s h ,LUtx v ex Nm s mid un > n. t'Oavi χ un χ m d s x \k> . ,x szalimteteO: jiÄikxdm:^ erre a leírásra hivatkozva. |ÖÖ301 :::A: Málrnlny umn® vegyíMetekei óh^^piiflikal: IskKMl^ret Jämä An K MB spektrumodat egy Broker Avance 111 600MHz spekrroûtfomltemd vesszük Id, az oldószert nasznahu belső standardként A ”0 spektrumokat 150 MHx-en, az SFÍ spektrnmokat 600 MHz~en vesszük tel. Az adatokat az alábbi rendszer szánni rögzítjük: hozzávetőleges kémiai dtolódás |ppn), a protchOk §zärh4.^tüiipliÄa(^:^i^k4:4Ättk^rj»ÄPleit; hszinplett; t, tripkh), ás a kap-csolás! állandó (Hz). lÖÖilJ Az alábbi simákban a szí babom erseklet .a ΓλκΜ %' közé ©só hőmérsékletet jelenti. 1:.l ÁltaMöos séma az Ar»h|§|i^~(|^p|rff8i»<)i»^no)fe»ílh.%MttdrahMro~2//-pl«aö^Í^»· innöáznkl^knrbnstntmit (I, vegyülat) szintézisére 100321
Foal! (:0033]
[0034] 3,2 oh (25,4 omtöl) feniiAaibonokiondatoi adunk 4 g ÖLI mmói.) 4-(3-.nitrol%ail)“ loömidazol és 2,0 τ&amp;|. (25,4 romol) prídin 100 ml diMórmetánban keveríetett oldatához ö 0üom< A reaMoélegyut szobahőmérsékleten hagylak keverietm 2 óra hosszat, Vizát adónk 'hozzp s szerves rétegét elválasztjiuk, és szánjuk iMgS('h), maid esêkkentelî nyomáson bepótoljuk. így kapunk fcézs-szim sziláid anyagot, A szilárd anyagot azután propam2~ol és dikldrmetán elegyébdl átktistályo-stífuk, maid a lerrnéket bézsszíné salam anyag tonnájában izoláljuk. Fond 4-(3-mtrofenüHií~ iobduzoH öárboxila! (2,S9g, 44%-os hozam),
A4Metl!-4-a(3>mlfröfeud)-A?:o;mtralridrO'diA|>!r0ru4~!I>^l|í:^imldszöl^t'\karbozamM (0035(
Pómj 2,15 f 118,2 méïf ö ml ΓΓΗΡ) készített oldatát adjuk 2,89g (93 rmrxol) fenil d^^nüroíennj-ilf-imidaioi. 1 Rurboplàt;40 rnmwmrn^vtmm oldatához szobMmfeékkten. <1 ohUto, re a hooxWsH'?« keu" tétjük éj^akln át Az «.kiószen csőkké; tett npmásen be^ro!|0L majd a tengőket ρτορ&amp;η-2-ο1Φ6ΐ áíkristálwdlük. At.MetÜ-443.niiro(enií>A*Cí^ (0,938 g, 30%-os hozam). 4~i3~A«iinol\nül)''A"n.HAll''A~{nAralTklro~2,tAptrnTo4”ilV-lfi'9.unilazol'l-ka.rlTozaoTÍd ! mm\
P§3E) 30,0 mi etanol ás 30 mi etilaceiàî keveréké átkuk 0351 g pJ 42 mmol, 10¾ akim szénén) nedvék lailMiiröTlioK^ argon; aTmopflTifeáit: Ehhez a ké^erlkhez adunk 0,938 tamo* 1 \ul4iJ ; íí tvl \-{mtd r'~'9~pnmd il) dmm 1 Ud ovomdo, neje t Páiigfőf hágjuk .kef itfétrá, !iidié|éíi stmoszfeàbaig φ szakái* ái: A kaput szikké szuszpen/im echten szűrjük àt, majd a ceiuet díUéxnnednvial mossuk, A szúrlekt csökkenteti nyomáson hepároljuk, maid a színiden terméket propan-2-ol-bó} áxknsíályosiljok, 4»t3'amtnoteml)-VuA, x-(íol; hűk > ? ' pjju τ i Kr/nmea o', I ,nh»\aro\l <sc t>o > g,; 81%-os hozam), A9MeiiM#dsksÄnmfMp*kpMEÄ£idrÄ (1. Vegyölet) 0)039j
fiOiiî Û>31Î I (χη. mmol) szóltam o il- kl on dot adunk 0,695 g (2,314 nzmol) 443-iimmotenil}4f4:Uetik.V-(ietrahidm^ és 0,481 ml (3,47 s&amp;pol) tried! amin 12 ml diklénnetáoban klsziëti oldatáte,:s2668hőmÉré6k:leté«> Λ fsMr»If® 2 tói éjszakán át szobahőmérsékleten kevcrtetjük. Vizet adunk hozzá,, és a :§Mmm réteget diîdônnetàtVpropan-2-ol 7:3 eleggyel hígítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, és a vises réteget re-extraháljuk. Ak: egyesített szerves rétegei bépárok jók, Így kapák tiszté olajat. ,4. ienuifcot ÄloptoötttOjpiilvtl MlMteijnk (séi hkagèi, diklérmetám'MeOH 2%, 5%, 10%), maid színiéiért szilárd anyag íorniájáfeM izoláljuk, A szilárd »yagot propan-2·oi/dikfórrneián eleggyel trituráljok. A szilárd anyagot kétszer átkristályosiipk etanolMI,: maid: à terméket nagyvákuumban szántjuk éjszakán át 60 *C-öü. N· Meri 1-443- X aœsâM. = 18%-os hozam). Opa 128 *C3, NMR (DMSO-dy): Ok 9,54 (ifi s). 8J4(llk sj, 7,|4 pH, s), 7,64 (Ili s), 7.44 (1H, d, j - 7.7 Hz), 7 27 (1H, t, j - 7.6 Hz), 7.15 (2H, s), 7.05 (ül 4 3- 8.2 Hz), 4.10 (1H, m), 3.93 (211, dd, J - 4.0, 11.? Hz), 3.36 (2H, m). 2.95(3¾ s), 1.86(214, dq, i - 4.1, 12.3 Hzk 1.70 (2H, d, J - 12.0 Hz). ;'C: 151, 140.6, 139.9, 137.5, 134, 129, 118.6, 116.9, 114,6, 114.4, 66.3. 54.2, 3 í n, 29.1.
1,2 Äsiir» se» á 4-(4~nmmzk3~osetilfenll)-Mm^til-V4piperMm~4-Íl)-lH4uádazokH karboxamíri MdroMorld (1, Intermedier) szmtézíséhez PÍHIj
1. Intermedier 1011421
|6Ö43f Í7,SÖ ml (183 minői) dimeiilsrulístöt adunk 25 g (löd mmol) l-(4-hidroxi-3''mellim'· níi jetanon és 28,8 g (208 mmol) kalium-kaxWaät saobakomérsekleíen 277 mi acemiAab keverAíélt srasnpermiAjàlioa. A sraszpemdot dszakán át kevertetjük reflux ImmirséMelem A szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk majd aeetoimal soossok, és a szurfetet csökkentett nyomáson bepknljak, A szerves maradékot eíilaeötáíban. oldjak majd vízzel mossnk A arômes réteget elválasztínk, szárítjuk (M:gSOA> majd csökkentett nyomáson bepárofvs sárga olajai kapunk. További tisztítás nélkül basz-náíjuk l'44-metoxi-'3otmdl&amp;ml)otanon (28,7 g),
2“8rdni“ I ~{4 -met»xl~3~mcülffi»i:l)ataaatt [0Û44J
flíMSJ 3CU g (SO mmol) fen » «ni d I n ml ΊΗ ~lvu v»U oldatát vHi'i íít.i "* ' X V t moh 1 ^ r «o\> * ri0xslUrl)ÄnÄl22m! TBFdten: mob&amp;tömfe· séMeten kevertètelt: Q!d$|%p, Λ sárga; smtszpenzíéi 1¾ éw teSSMî: :gzôbaÉ5mérsêkM<3?i fe?¥g*t^«fe Á SíiláM suppt: szűréssel el#v^HtJuk. tïî^îsI TMf*fpî ?«sl. AxssOtim. ê«i almáson b«~ gtmljuk, ma öíiCádlkibt'.eti:l3setátb®i oldjuk, maid v|mü mossuk, A szerves mÎëi®Î sZaxíbufe (MgSOí), majd csökkentett nyomáson bcpároíva ibolvaszínü olajat kapunk. További tisztítás nőikül Iinszn||uk, 24m>mBr(4Ä^^ 4~p*s»o$;U&amp;lb3"öi^ |194&amp;Í
PÍ97j 4 ml v;aet adnak:: 27,9 g (US mmol) 2-hrónv ] 44-metoxi-3~r;'!edlféaiijetanon és $éj ml: (1423 mmï) fdmÂâ.szÂlômërsékieteu «^itóéjáter À iæsiMât Md 5 óm hosszat, A keveréket 200 mi vízb# Óníiifc ί^Μψ®Μ egylis| Stlüö barna oiagst. Az olajat szűréssé; eltávolítjuk.· majd 1N HG-iel mossuk., maid a szünetet. 50%-os NaOH-vai líigositjnk, így kapunk egy bézsszíné SZÛM únyágöt, A szilárd anyagot szűlússekeiyllasZdiik, majd diediéterrel mossuk (S:<u így kapunk egy tőrtíbher szilárd anyagot. 4-(4-meu>X5-3-meüifeniluii7·· imidazol (5,2 g; 24%-os hozam}:, !«#]
00749] nS,0 η i ' ' «γτοϊ X ma oPu) n e< nmn t XU d rv\ „»elb í ok' mn ό ok l,6C;2 g (1.506 ürmök 10% akku szénén} uPves palládiumhoz szokmbmórsékleíen, argon, atmo?rte- ÄS!. Elte uz elegyhez adunk 20 g (IQOmmoij Eis ada. @ί>ϋ^Λ maid az elegye 1 óm hosszai keveredjük 50 *C-on 20 fear nyomáson. Λ szuszpeoziéi. argem* feáidfekdük. maid cd Hen szűrjük át és t.-eeifef diklórmetáiM# mosssk A sæûrltlét esőkképp*ye-misfed aetteiifefc ifgÿ kagjűk a lemÄstt^ia olaj fötmájábaa. \? olajai eíűooetáibun oldjuk maf# Sifeil mossfeE> A sdeíkes réteget szMOi-fe (MgSOA majd fesökkeoíen nsomlSödteffepi**.&amp;Ä olajaf .k^PÄ További tiiMltás feâlïil haMaáyuE: IfetedmÉ! (20 &amp; 93%-os hozam).
Ter«HhÄ4AÄ7^rlM^
iOCïSCM
100511 2d g "(il· mmol) tere^iiíl 4Tpfeillam®feipiF os: .35# ml (201 mami) Husiig iw.is 133 ml THF-ben készített oldatát adjak cseppenként 53.3 ml {! 12 mmol, 20%-os tokiul os oldat) tesz#» 0 Akoo kevertekti oldatához így fehér stus^enzmt kafeuok. A keveréket 10 percig hagyjuk kevertem! 0 °C-om rr#12 óra hosszai szohahdrnársékleien. A szuszpenzióijeges vízbe öntjük, és a szerves maradékot etilacdáUal ggbphá1]iik,: A SkéiAes réteget elválasztjuk,: Is IN HCÍ OÄttainiossak. Λ. szerves rétegei szárítjuk (MgSC^mali^klentefi lymmásofefefepárölkasaifefélföa: olgiat: kapnak. A szilárd agyagot: szikessel elválasztjuk, majd: pAroléifeív# moséűlA lAm-hfetil 4* !k!ófkarfeöfíll(feifetii)arnirio}pipertiiin-í -kaítoKÍlái i 17..4 g. 67% os hozam),
SbOktó A|4~{4»ommai'A-asetöNfeíl)--NmretiIA/Aimldazol»Nkarboaa?mde)p1parídla'-Í' karbötílái 10052-1
lOOSij: 1,313 g (32.8 mmoL I0%~os diszperzió öl^n)--s.Én«miMdnd.öt adunk részietekben 5,15 g; (27,4:: mraol) 4^^M^x^3»m^1^Ü)4/f-iViílazdl 137 mi THF-ben kevertetek sxuszpeo-ziojáhox 0 'öfö~om A fe#t|tfe||·:oldatot szobábmiérsékleieii ke veziepúk 30 percig,, maid llAfe I (31 # :amiöl> tercHNil 94idik hߣ&amp;<> * v ^ --^ sötét oldatot kapunk. A keveréket 2 óra hosszat- szooandtncrsekicten ke vettetjük-· %· fe-.·' ack-!-u 0 ''{'’-őrt, maid a serves réteget /--¾ sleggyel nigujujt, A Vvï ' elválasztjuk, szárítjuk (MgSC),), maid csökkentett nyomáson bepároiva bézsszíné sstíttd an>aSot kapunk, x|:^P^élMpt|öt:'ft?opán"2»oi-bóÍ átknstályosibuk. lerc-html !!v5a‘!-:' A'-Plotil--i:4AMypkökI--kdrbokamidojpipetidin·' I-kafboxüát (9-39 g, itAts-ps feoispt)·:
4~fe~M etoxb3--metüiepi^m«tti-At#piperldm--44l>» t ÎMrnkiimÀ» í-kar hoi«! MtlrdÂ^ê }0ÖS4I
10055} óvatost® 30 m$ Tlfcf itjsspk. ·* -3Ó|9: # :p JMH .«»1| tere-butil #--(4-{4-ntoíökíó-·
metillenit)-A-rnetti-' 7 mpdaMA dtárböktó s^pbábimlmékletom A iSltgaoMdtötiMobnhömersékle 4tt'te^M>,^:lfsá4-:é^fe®te^'ay0másoö-í>0pir- roljukiM^ t ríovzuHA ' vt-p. m »radeko* adótan HVmJ. eilligetáiMít 0Î#%
és 0 °C-on eseppenfcém 32 A mî (bfef mmoljl 2 M dietiéteres bidrökloríd oMafet^sdottk bökki, %y kapunk egy fehér s/usepen/iét. A anyagot szűréssel elválasztjuk. és étllamáital mossuk ·4^Μ«ίρχΐ-3·η^Ι1&amp;1)^^0Μϊ^Α ^pipeïixIm-4Ai:ï):-Ιί^ιΓ-ΐϊτΐΐά^Οΐ-1 %arbökáPlisl IMfeklorM (11:,00 g), L3, Általipds slina zöí-I-^sAompíI (2- áfegyüfefj szisfeklsird |ÓÖ56|
|«581 ö JS7 ml (33' mw$$ 11 $*74. mmol) 4-(4^m&amp;tmi~ím^iM^)0krniM···· j^if*endkr4^ M&amp;öÄ?Üh% MtmiÄr) Is (PSI mii ¢3,48."mmol); Hűdig bázis M ml äikföÄeÄta* szoháhömersékPen kevcrtclett szaszpeiuhViához. M* JlZSaszlfeu; aMâlotIpzskáh 11 ^ôfeiÂMiisÂéîéâ.kifejtetjük. Vi*** adunk hozzá, majd a szerves: féioget dlklémMitánhal liíplittk. A azewds Â|ét Választjuk, szándék <MgSO$), majd esokk«t «ρ* máson bepároljuk így tapnlc egf tort Mér szilárd; anvapt A sziláid anyagól ipjpmSmi^höl át-kristályosítjuk. 4-(4-metox · · 3 •^οΙΙίίοηίΟ-^ηοίΙΙ-Μ^Ι -propiouilplperídln-4-il }·· liMmidaxol··· 1 - karboxarnid (C):4d6 gs: 45%-ös hozam). 444>4riilröxhd>metltl«Mf)X«y^»eÄ¥kl'f^ {£* ¥fègyü|ét): p®j
fOÖéCiJ 0,354 mi (3,75 rmuol) börirdnssnudot adunk 0,430 g (1,248 minői) 4'(4-metoxi-3" metiifemO-A-metil-A^C 1 -•propionilpiperídm-é-iR-HAknidázcb-i-kteboxörrnd 4 ml vízmentes díklör-motánban kevertetett s;mszpetmojaaoz -78 *€.-ön. A szuszpenziéí 15 percig kevevteijök -78 ®€-on, majd 2 óra hosszal szobabőmérsékleien. -50 °C-on vizei adunk hozzá, majd a szerves .réteget. diklórmeiámpropaa-2-oi 7:3 keverékkel hígítjuk, A szerves réteget elválasztjuk; a vizes réteget nátri-um-kloriddal telítjük és re-extrákéinak. Az egyesített szerves réteget szárítjuk (MgSÖ^g majd csökkentett nyomáson bepárolva tiszta olajat kapunk, A terméket oszlopkrom.aiográMvsl választjuk el (szilikagél, .diklőrateíán/.meias3.ol 258, 5%, 10%), maid színtelen, szilárd anyag fbrmájában izoláljuk. A szilárd anyagot propán- 2-oi-hol átknstályositjuk, 4-(4-lddrozí~3-medltéuil)--A:-mAil-A'-(l- propionilpiperidm-431}-!/Akaiid azol-1-karboxarmd (0,22 g, 4585-os hozam). Op.; 232 °C. AMR (DMSÖ-df,): lH : 9.34 (JH, s), 8.06 (1H, d, .1 =* 1.2 Hz), 7.77 ÜH, d, J - 1,2 Hz), 7.55 (IH, d, 1 - Ló Hz), 7.47 (1H, M, J - 2, 8,3 Hz), 6.77 (1H, d, 3 - 8.3 Hz), 4,53 (I bi, d5 i - 12.5 Hz), 4.10 (Oi, m), 3.95 AH, d, I - 13.5 Hz), 3,06(IH, mt, .1-13,0 Hz), 2,91 (33, sz 2,56 (1H, uU.i - 12 J Hz), 2.34 (2H, q, i - 7.5 Hz), 234 (3H, §}, 1.76 (3H, m), 1,60 (1.H, dq, J - 4.3, 12,3 Hz}, 0.98 (3H, t, 1 - 7.5 Hz), ξΤ: 171.L 154,8,. 151.1, 141,1, 137.3, 127.3, 124.2, 123.8, 123.4. 114.6, 112.3, 35.1, 43.0, 40.3, 31.6, 28.6, 28, 25,5,: 163, 9,5. 1.4 Általános séma az .M(l-ieIkJoprop:áokarfeanll)p!perMI»''4-'ll)-4»(4~hyr0z:L3--utetÍlfenil)AV~ meíil-i óLhaudazoi-l-karbiszamid (3< Vegyület) szintézisére
(0061J karboxgmlid
PM2J
(ÖMöf 1,5 m! (16,44 mmol) eíklopropánkafbomlÁIoddot adunk 5 g (13,70 mmull 4»(4- iP§tod^3^@tilf©tmí:)*A?~Eieft!^(pipdá3íl441)«llf-itóáM6L44'áii>QXMBlá: hiílraklorid (l, intenie* died és 4,8 ml (27,4 m:moy düníg 'h'M&amp; 70 ml diktörmeíádhaa, SAofeah&amp;îèrsekletun kemsrietelt szuszpenziéJaMz, A, rózsaszínű oldatét éjszakán ál szobahőmérsékleten kevembilk, így kapunk egy rózsaszínű szuszpcnzióe Vizet adunk hozzá, és a szerves réteget dikldrmetánnal ihígítjuk, A szerves réteget elválasztjuk, szikijuk (MgSOyk majd csökkentett nyomáson hepámljuk, így kapunk egy Oszía. ölsjat amely tíMíéhér szilárd anyaggá szilárdul A szilárd anyagot prepan-l-ol-hôl áíMsíáÍyödíjuk. Α4{ΐ.^ύ1ρ|?ίΡ|ΐήΛ§ΓΪ?οϊ«Ι)|ίΙ^?1(1δ^:“ίΐΜ“(4-0ΐ0ΐ0χ?4-ηΐ00ΐίδίΗΐνλ^ΐ.^ί!.~Ι/?^ίά8^ο1~Ι^ karboxamk! (2,06 g, 55%-os Imám). A«(ÍH«^^P^>páakarfooniJ)piperldín-4-UH~(4~feldroxá~3-«'ie'tIife.öiI)“ÍV“)öíetl^tJr4i»íl<áá*0l~l~
Mrkmmtiú. (3, Végyilet) [0064)
fÖÓil] 0358 ml (3,78 anno!) bórtebrorrjidot adunk 0,500 g (1,261 nnnoi) ^-(l-(cik!opropán·· k:arbömi)prpe:iattn4~:I)-4~(4metöxLI^ 4,20 ml víz mentes diklúmetáDbag--T8 ^C'-oa kevenetett szuszpenziójához. A sxuszpenztót -78 »C-on kever-tailiii: 15 percig, majd szobdkötnfeeMéiéO 2 óra kosszal. -50 °C-on vizet adunk hozzá, majd a szerves réteget diki6rmeíúu/propaiv2-oi 73 kevsaéklöd higbjuk. A szerves réteget HváiaszyiN; a vizes réfept Kátóiim-klorlddal Mí$&amp; és re~exíraháljuk. Az egyesben szerves réteget szárinak (MgS04), májdsasdkkeaföd öpmáson hepárolva feiaohpi kapónk, A termékei dszIöptemafögräOM vá~ tesztjük d (szüíkagéL äikldtÄsaPeianoi 284, 5%, 10%), majd színtelen szilárd m^yag íbrrnáiában izoláljuk, .A szilárd aoyaipt pptpan-E-oi es diMónaetáá keverékéből áikőslalyosigiA. (ei Idopropánkarboml AMinída/ol -1 -fcarboxarmd <0,289 g. 57%-os hozam). Op.: 204 CC. NME (DMSO-aL): Ή: 9.32 <ÍH, s), 8.06 (1H, d. j · 1,2 Hz), 7.76 (1H, d, J - 1.2 Hz), 7.S5 (HL d, J - 1.6 Hz), 7.47 (Hi dd, J - 2, 8.2 Hz), 6.77 (if·!, d, J = 8.2 Hz), 4.51 (I.H, 4,1 - 12.0 Hz), 4.37 (1H, d, 1 - 13.0 Hz), 4.13 (Hl. m), 3.15 (!H, 5, I- 13.0 Hz), 2.92 <3H, s), 2.61 (1H, mi, 1 - 13.0 Hz). 2.14 (3H, s^Mlm m), 1.85 (1H, md), ! .77 (2H, m), 1.63 <111, mq), CaB-O.éd rdlL mL i3C: 170,8, 154.8, 151.2, 141.1, 137.3, 127.3, 124.2, 123.8, 1237. 1)4,6, Ilid, 55.2, 44, 40J, 31.7, 28,9. 28, iö.l, 10.3,7,6.9. 2 ,10 η I égi ai h alike o y s ág fi066) Az összes álialkísÉdetei az European. Dlieoive iörProieeiíou öf3%iébráié Ämlpiab: Össd 16r Bxpedmosiai ásd Ötben Sclemiic Fbrpdsks (8ÄQ9CEE), es a portugál törvények (I)ecruto-Le: 129/92, Poriarias 1005/92 e 1131/97) szigorú beiáHaaaváÍ kdpzmk; A használt állatok szánta a,|étenleg: érvényes /örvényekkel ás a összhangban a lehető leg>- teélébb,
|0067| Az in vivő vizsgálatokat az alábbiakban ismertetett protokoll szerint hajijuk végre A BR.h (agyi liomogesúzáturn) a központi idegrendszeri gátlást jelzi, ebben az esetben az agyban, és az f .Bh (máj honmgemzátum} aipeiíiOllH szöveti gátlást jelzi, ebben az eseikeá lt)k a reakaoU’U'tok mnm«. a ms» mesuletek ' ccak F a·" Cb Λη.νην, estek .> Vv : 't egpleue gpos gáílóoförrj<sl^k á. IBObts értik azt mstatja,hogy ómmmérketl gátlás* j^álMtry^kméme ψIIP] A kfdMetekbeíx hasztiáA állatok pMfU egerek ftesfmlpk 27-4¾ g), Mttópket m. ^^f^^ilbédcíi-tóiPiáanyotez^ Âxœtürik be. 5 k$m$æ% él-lföx^ris^-ii - fei5m.y<g- «eti körülménydCközöii (12 órás toiágösság/sőíetség eJMus, es a szobahomérsekkt 22 ± I '"€}. 'Tetszés S;?erinti mensiyiségű tápot és csapvszet kapnak, és az összes kísérletet a nappal öíákbavi bakink végre, |ÖÖáf f ÁSí a ^fgyiléiikkpááááa előtt, |ll07i| Afc áiatoksaák a zallmlny szeintl vegyillet dózisát ádt«É -be, #M» $8 rn)/kg: a vegyükiekeí 0,5%os karboximetdcellulózbasr (CMC) szuszpcndáíjuk, vagy vízben szoluhi-H/áljuk), vagy feotxíozöhan (kontrollok), állal táplálékot beadó rozsdamentes acél tűket használva :(péfílctuBt,: ILSJL.Ç Tizenöt perccel a Mils sMvt m iiatokát érzésre! érniük (60 mglkg petbobdtoltllt ad va be mtraperik>oeliisát||, A totál és az agy egy részit (a kisagy béltől) eltávolítók, ^membrán pofén (S «aMIMgCla, btdM IBMA, M vnM TRJS HC1 pH 7;4) tísxtaimszó mgappg polákba tesszük A szöveteket az elemzésig -20 Abort tartjuk:, ^ugemekisoiuaí&amp;k
jP7í| Á&amp; ansndamitot Ictaeelamitolv-iii (40,.40 Oftmiabl) ez Ameféah latiodbemicals-tél szerezzük be. Mindért egyéb reagenst stigma-Aldfehdöl^^ Qpbpssb ShprmlM et a Perkin Eirner-fó! szerezzék be, az aktiv «zettet a Sigma-Aldrich-tók SAheiï pnxparäimn |#72| A sziveteketálgeö elvaszibkdbég, M W (3 rnM MgC% 1 mM BDTA, 50 mM Tris HCl pH 7.4) homogenizáljuk vagy Foíter-Elveibetn-tnel (agyak ~ 3 húzás 500 rgm-abbkk vagy Hetdolph áálstí-szái Imipk-- 2 húzás S-ös pozícióban 20 másodpercig, 30 másodperees szünetekkel). fOÖ73j A szövetek ossz'tehene tanárait a BioRad Protein Ass&amp;v-vei (BtoRad) h&amp;iámzztit meg, SS A standard görbe használatával (50-250 pgAal),
Enzimes vizsgáitok
HM741 A réafcelielégy (összterfdgat 200 μΐ} a következőket tartalmazza: 2 μΜ AEA (2 pW ΑΒΑ a, 5 rtM :·'1:!~ΑΕΑ;Κ 0,1 IS zslmavmebtos BSA. 15 pg (agy) vagy 5 uu Opi) tehésje, I rnM l0t\ ΆιΜ IRA of o 0 n pu ,οηνο I ' |\»λν O-cw om-eAab.u tos ncnöíteá «ián a reakciót a azubszirat oldat (hideg ABA ö'adioakviv jciöiésö ARA*»SA} hozzáadásával indít'
Juin A reakciót ! 0 pestig {&amp;s|} vagy ^ -pósü^ig;:;<írs'áiDi:^grs?ï:4ÔÔ gl aktiv szén szusz-· penzióval (Hg aktív szén 32 tu] 0,5 M HCbbem toIyamAosso ksveîtetk# álilliOfc le. 30 percig Ιηίαη Mijük szobakörnérséfctdieú ktv^% közben, majd azá#/ vép<át;cepöitö~ gálássaf: (10 pure, 13.000 rpiV Mgpi#k..i00: pí:Mifc0t;l.ö'a:ä:aißÄJÖÜ ul l)pÍphaie:SPpcmak. szélutilílelós koktélig amit előzetesen Mdukas lemezékëu oszteOPPkmct A beöíéssPm perpere (epre) értékeket egy MicrobetaTriLuK sgßMlWbs:sxáMiáJovál Máf#MökMég, 10075.1 Mindegyik vi/sgálaibttti vak pMrje nélküli) mintákat is késeiünk. |0070l A megmaradt Mzimakí vitás wfeg$$&amp; a koptrolökböi képes számtiük :k% a vak Pék kívpplsa:pMd..
Klsédotek patkányokkal.
Mfàikké?i®àg$ |ö07?j A hím Wisla- patkányokat ( testeniy-tanomány: 190-230 g) a Marian-tó! (Spanyolor szág) szerezzük be. 5 pätfein^;t^upk-:iPgy^kPbi:db^y:W4MI>«0tf környezeti körülmények között (1:2 órás világosság/söiitség; oîklps, és a szobahőmérséklet 22 ± i *€}, tetszés szerinti mennyisép. tápot én csapvizei kapnak, és az összes ki sédetet a nappali épÉkban baj tjOfe végre, |P?|| A patkáawknak a találmány saerinli^vegytlet megfelelődózisáta^uk be szondán ke resztül |a beadás íédögalú :::: 4 mlAg lezláéBő álladtláplálékotBeadó rozsdamentes acél iilket hasspai--*m (Ferfcdcm, t): J,A,), A hordozó 45% CMC Miki :(¾ yízbeo. A patkápyokat akísérlet;eíéd:legalább $$ hAászat éhéztepnk. 100791 Ihzcnbt potocel a leölés klód szájatokat ézzédelauitjük (&amp;&amp; mg/kg pmtpba#ilák adva be intrapedtoneálísan). A máj biopsziákat és az agy uumákat (a kisagy nélkül ) eltávolítjuk, es merub-rad pldlett (3 ®M MgC'd, 1 mM EDI A, 50 raM TRIS HCl pH 7.4} tartalmazó műanyag bólékba: tesszik, és: a ma} PA mm lio%ee:7mdaets) adunk bozzá- A szö veteket az elemzésig -20 °C-on tartjuk.
Azngauv# A oldatok (O08Ú| Áz anaiidamidet [fôtaHdlmàï-b-Tij (specibkus aktivitás ó0 Cummol) az Amebean
RsdiöchemieaíAíŐI szerezzük be. »Ä« egyéb reagenst a Sigma-Aklridntól Az Opdpbase Superrvbx-et a Perkin Elmer--ιοί szerezzük öv,
.Aébvu prep&amp;míuM tÓOÉlj A szöveteket jégen olvasztjuk meg, és a májakat Preceüys 20- Dual Tissue
HomogenizerÁen: ;(Bo5iia TeohnolPiml homogenizáljuk: 2 ciklus 5 másodpercig, 5 perc jégen, és az agyakat Heidoiph Silent Cfuáber U (probe 8 F/M)-;mel houmgenizáijrk, körülbelül 4b másododig maximális sebességgel:. A
vei tBioRad) határozzuk meg, Boa standon!bCtue na&amp;,malaÄai (bO-^po giymA
Ensues riadtatok PIP!.... A: fm 'Φ d 2 pM ABA (A μΜ AM * N "xt 1 V \κ ΛI ^s^iÄ'''s °> "tN* lià, timM miB p! tSMu^ém pullth#!, î| ;ftHi% 31 *Om cUs-iémbkm poète uÉi a. makeiét oldat. (itideg AEA-rAÄvjÄMAi A1AA1SA)li^s^MÍ¥sl ΙΡ|1Ε ρΑ Αη^ΐΟί lU»«íglwH^ " oémn HUvvy"K\ o'k'or *ΛΝ ékem , munPHU', flíijmtll <>$êmê lütjéi. jrÄcio^migilte Itat ¥0Kege|ife S firpig jégé»; Ilim, maid mikroceotnfbgábaa eeslnksgälfufc (? pere, 70Ö0 rpm). 200 μΐ %&amp;2%Mêwfc 800 ρ.Ι ögbpbMé Snpetmls szelnuUádó.s koktélhoz, árok «limesen 24-lukas lemezekor :eÄÄ sä A kÄÄS5:am pW père tepml értékeket egy MkaobetaTrslaix $zd»tüiációs számlálóval határozzuk mfg,· Kfe4§i|álf ^fegálathan vase (fehérje ncMUs mintákat A kéitdtünk. A megmaradt enAmakbv tás szàx&amp;lélèi a korm-oüokhos képes számítjuk kg a vak érték kivonása után, ("!F tnÄfcÄss smbt/feAt vssggôfof {ÛÛS3J A tésatmegyüleisk stabtÜÄ vfesgglfeát MLAAbe« {egérmáj mikmseômàk) vagy HLM'-ben (emberi mái trbkroszèmàkj kapuk végre, NADPH jeksdétében és aaalkui (00841 λ ooK «tliu ' kî '» « .v vVïw\H' u* ,J' mg^m^chétjM, SmM MgCirt &amp; $0 ®l |i«s4«fcfÄ»ÄSffi, A ntisákat |:aM MApiKI jelenlétében, és anélkül pkebaljaA ätÄ«i;:p«l| a.
Vs 's sa U X egrülenei $ adtunk (5 $tot a KLM, ;M 50 a,m as Ml M ess tehet K Λ mmtakat en percig e?· kübäljök vîgÉtrâës rázégépea, 3? *C*cm<. A makekk l uit ul: acesonfeg böttaásűssavsoéilrituk le, A, mintákat analân eenîÀlggsljpks sAbplg és á mjekíaljuk A tesssKvegyíA leAket PMSCAfeeu eldyalg ég a reakcióban s .DMSO végkenceturáetoja 0,5 ferfegatr/ásaiék akit van, Témái SeefenltrSt adunk borzé, m felon a vegyüléfet koiiásrlfos.. Mmdea kfeérfetet két pártán ssmos mintával hajiook. végre, A vfoagétr vegylileiek:: t. MégytlM - {AkMeb!MH34amfafeiteÍó^ karboxántn!} 2» MegyiiM » 1 ^pldasoM- karhexamM) 3, Vegyidéi » £?„ imidaeoK 1 Atarboxarmd) [OilSbj Amint as a festi táblázatból látható, m L, % és 3. vegynlet lg viszonylag hatékony ve-gyalet az FAAH májban való gátlása szempöugábbk
[008?! A pedfériális szelektivitást ügy száuiiibaijak kü hogy ók FAAH májban mást aktivitását elosztjuk az FAAH agyban mért aktivitásával Ha ezt tesszük, a kisebb szám akt mutatja, hogy a vegynlet perifériálisán. aktívabb. Az ecedményeket az alábbi táblázatban gdjnk meg;
|!H>88| Ezek az eredmények azt mutatják, bogy a 2, és 3, vegyidet pedféhálisan szdektívsbfe vegyiünk de mindegyik vegyülni viszonylag magas perifériális szelektivitást mutat. jöChféj A további adatokat, amelyek az FAAH akíiviiásaboz kapcsolódnak a. vegyűletek kn~ lÖtMzb keneenb'áeióiná!, az alábbi táblázatban adjuk meg;
jóCféílj Aroint az a ifétilakóól látható, a 2, és a 3, vegyül«! a legbatékonyaiíb, mivel az FAAH aktivitást viszonylag alacsony dózisban is gátolják. Azonban mindegyik 'vegyület viszonylag balén kony. (íW>l) Emellett hasonló kísérleteket végeztünk patkányokban is, amelyek az alábbi eredmé nyeket adták:
pÛÜ2| Amint U. s Mítiskbő! iáihank mindegyik végsőiéi viszoiiÿlag jó .gátlást matat pák kátmntyban, és viszonylag hatékony, phiPSj Az alábbi táblázat a vegyáietek melabolikus stabilitásit mmaba. A stabilitási adato kat as agyórás MLM vagy HÍM expozickl mán megmaradt vegyület százalékába» adjuk meg- A 100%azí jelenti, hogy egyáltalán nincs metaboilkus reakció, a ti% pedig a teljes enzimen lebomlást jelenti.. A AlYpe· kifejezés a kotáktor (MADPBY amely lényeges a CYP metaboukus reakciókhoz, hiányára mai. Ezérta,,ÜPY~M tekinthető kontroll értéknek, A „CPYA· a kofakíor jelenlétére óink és az enzimes lebomlás a lesm-vegyület stabilitásinak megfelelően játszódhat le, Amim az látható, mindegyik vegyület meiahoilknxan stabil

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOD I ' Vegyiek,, arnelyndy I szerkezetét áss alábbi stsMkts'uáá hpfe lg:
    vagy ennek gyógyászatilag élibgaahaló soi a,
  2. 2. As L igénypert szerinti vegyük?, ahol a gyógyászatilag d fogadható só a Iridroklork!só, sg: zeetát sói a trifluoracemt só* a meiánszulfonáí. só, a 2'hidroxöpropánSÍ:,l¥ibrtárt>óM&amp;:iói:-á.(2Í;,S:lt}w. iDMiliióroxDAskdAát: só, f llbszítts4. abenzoáf só, a ZAldroxí-beAaoát só, az SAA^Asanílélát só, a®: S<-)~ffîaiai só. az SA-)s-|)teglütavB|r só, a psruvöi só, a p-toluolszolíonát só, az BR-A}.. kfeiórszaltffiit só, a femarái söS:a makit so és az oxdát só.
  3. 3. ösólyászati készítmény. amelyik egy, az !. vagy 2. igénypont szerinti vegynktet tartalmaz, egy vagy több gyógyászátlag dfogsfctö segMariyagpl
  4. 4. A S, fgénypmt' szerinti gyógyászait készítmény, .amely még egy vagy több aktív gyógyászait aá&amp;létiánysigot tariálniaz.
  5. 5:. A 4, tgónypóní szériái gyógyászati Mézitmeoy, ano! az egy vagy több aktiv:gyö|yaszaU ÄÄaöppt· akövetkozök közül váiaszthafnk MkMtóaMi^;óleaii~dMOlsiái#S;pái«ii:tóilsétseDóí^: mid. Ö, Á. J;vS.: igéiTypotkok tfcndyike szerinti: gyógyászati készítmény, ahol a készítmény orális bgadásmkészilk % A 3 A>. tmlól: bármelyike szerinti gyógyászán készítmény, áá a MszítmÉiy steril nyekdézbató készítmény tormájában van. A Az I vagy 2. igénypont szerinti vogyíílet, t agy a 3-7, igénypontok bármelyike szerinti au‘tym< \e, Movtn a A nmúw Arie <' a v, um, ás , óba ! P, Az i, vagy 2, igénypont szerinti vegyfieí alkalmazása olyan iifcpot: kezelésére: vagy megellzésére, Amelynek a Μ€φΜ^#ρ^ν:€|βόΐ#^::ΐΑΑΗ enziia szabszriáriábózkápesolDtltmk, i;0,: A: A igénypont : szerinti: yegytiiei alkalmazása, ahol, az: állapot az endókatmaMrioM rendszerhez kapcsolódó res de; lenesség. ! Ιν A HK igénypont szeműi vegyidet alkalmazása, ahol a rendellenességet a: következő csoportból választhatjuk ki: élvágy szabályozása, elhízás, momholikus rendellenességek, kachexia, anöMkiä^ Mjdsdöro, gpilâdâs, neu^íbKléillS, nméitmm §Μμ&amp;Φ·'nnàlplsx;,: gg#myetë sérűlls, Fgtkmsoh kög: levodopa »1 htdukif :$$$$«&amp;&amp;» Hundhgtoo kór, Gilles db la loorette: szindróma, tardlv diszkinézta, disztómm artaotrőp laterális szkierózis, Alzheimer kór, epilepszia, Já~ zo#énav szorongat Mhymger, Hányás, alkoholos rendellenességek, drog. '^§§ê^gék3^^!#»l:M:OFÂôk, aidkonn, a kokain, uz alkohol és a pszichösürnulánsok, a magas yémyoíntgAkeriögéái sokk, szlvfzom rapes fúziós kánasodás, álkérész kkrózks, as/.hoa, ghukóma, rettapitla^ rák, gyulladásos iéifeeíegslg, akit és :.m^#g$s% äÄfiitül hepatitisz Is máj-cirrozls, arthritis és oszteoporózis. HA IMI. Mimiiké -sataü sysgyllel alkalmazása, ahoi a vegyülciei az egy vagy több aktív gyógyászati hatóanyaglusz viszovryiíva egyidöbeo, vagy lépcsőzetesen adjuk be. 13- ily 12. igénypont szerinti vegyidet alkalmazása, ahol az egy vagy több további aktív gyógyászati hatóanyagot a következők közül választjuk ki: anandamid, okolt-etanolanikt cs fálödtblHotabolatüid.
HUE14752676A 2013-07-24 2014-07-24 Imidazol-karboxamidok, és FAAH inhibitorként történõ alkalmazásuk HUE033615T2 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB201313202A GB201313202D0 (en) 2013-07-24 2013-07-24 Urea Compound And Its Use As An Enzyme Inhibitor
GB201313203A GB201313203D0 (en) 2013-07-24 2013-07-24 Urea compound and its use as an enzyme inhibitor
GB201313204A GB201313204D0 (en) 2013-07-24 2013-07-24 Urea compound and its use as an enzyme inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUE033615T2 true HUE033615T2 (hu) 2017-12-28

Family

ID=51358056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE14752676A HUE033615T2 (hu) 2013-07-24 2014-07-24 Imidazol-karboxamidok, és FAAH inhibitorként történõ alkalmazásuk

Country Status (20)

Country Link
US (2) US10501447B2 (hu)
EP (1) EP3024825B1 (hu)
JP (1) JP6449277B2 (hu)
KR (1) KR20160034359A (hu)
CN (1) CN105793247B (hu)
AU (1) AU2014293731B2 (hu)
CA (1) CA2918993C (hu)
CY (1) CY1119482T1 (hu)
DK (1) DK3024825T3 (hu)
ES (1) ES2640800T3 (hu)
HR (1) HRP20171378T1 (hu)
HU (1) HUE033615T2 (hu)
LT (1) LT3024825T (hu)
MX (1) MX362315B (hu)
PL (1) PL3024825T3 (hu)
PT (1) PT3024825T (hu)
RS (1) RS56297B1 (hu)
RU (1) RU2671404C2 (hu)
SI (1) SI3024825T1 (hu)
WO (1) WO2015012708A1 (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10702487B2 (en) 2017-08-19 2020-07-07 Frimline Private Limited Pharmaceutical composition for prevention of diet induced obesity
SG10201807034XA (en) 2017-09-05 2019-04-29 Frimline Private Ltd A pharmaceutical composition for improving or preventing progression of Chronic Kidney Disease

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2458965C3 (de) 1974-12-13 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
EP0014810A3 (en) 1979-01-18 1980-11-26 Fbc Limited Pesticidal pyrazoles, their production, compositions and uses, as well as intermediates and their preparation
JPH01203366A (ja) 1988-02-10 1989-08-16 Mitsui Petrochem Ind Ltd Ｎ−置換イミダゾール誘導体
US5578627A (en) 1992-10-25 1996-11-26 Toyama Chemical Co., Ltd. 1,2-benzoisoxazole derivative or its salt and brain-protecting agent comprising the same
DE102004005172A1 (de) 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
RS56194B1 (sr) * 2004-12-30 2017-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv Derivativi fenilamida 4-(benzil)-piperazin-1-karboksilne kiseline i slična jedinjenja kao modulatori hidrolaze amida masnih kiselina (faah) za lečenje anksioznosti, bola i ostalih stanja
FI20075264A0 (fi) 2007-04-18 2007-04-18 Kuopion Yliopisto Heterosykliset fenyylikarbamaatit uusina FAAH-inhibiittoreina
WO2009126624A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Triazolo compounds useful as dgat1 inhibitors
RU2553451C2 (ru) * 2008-12-24 2015-06-20 Биал-Портела Энд Ка, С.А. Фармацевтические соединения
US9458111B2 (en) 2010-07-29 2016-10-04 Bial—Portela & Ca, S.A. Process for the synthesis of substituted urea compounds
FR2965262A1 (fr) 2010-09-24 2012-03-30 Sanofi Aventis Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
RS57146B1 (sr) 2012-07-24 2018-07-31 Bial Portela & Ca Sa Jedinjenja uree i njihova upotreba kao inhibitora enzima

Also Published As

Publication number Publication date
RU2671404C2 (ru) 2018-10-31
AU2014293731B2 (en) 2018-03-08
US20200255412A1 (en) 2020-08-13
CN105793247B (zh) 2018-03-16
CA2918993A1 (en) 2015-01-29
LT3024825T (lt) 2017-12-11
CY1119482T1 (el) 2018-03-07
ES2640800T3 (es) 2017-11-06
AU2014293731A1 (en) 2016-02-11
JP2016525543A (ja) 2016-08-25
MX362315B (es) 2019-01-11
RU2016104221A (ru) 2017-08-29
PT3024825T (pt) 2017-09-28
US10501447B2 (en) 2019-12-10
US20160176854A1 (en) 2016-06-23
KR20160034359A (ko) 2016-03-29
RS56297B1 (sr) 2017-12-29
SI3024825T1 (sl) 2017-11-30
WO2015012708A1 (en) 2015-01-29
EP3024825B1 (en) 2017-06-21
EP3024825A1 (en) 2016-06-01
HRP20171378T1 (hr) 2017-12-15
DK3024825T3 (en) 2017-10-02
CA2918993C (en) 2021-08-24
PL3024825T3 (pl) 2017-12-29
MX2016000797A (es) 2016-09-08
CN105793247A (zh) 2016-07-20
JP6449277B2 (ja) 2019-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI360538B (en) N-(1h-indolyl)-1h-indole-2-carboxamide derivatives
TWI376224B (en) Phthalazine derivatives as parp inhibitors
CN101084195B (zh) 作为5-ht2a血清素受体调节剂适用于治疗与其相关的病症的3-苯基-吡唑衍生物
EP2772136B1 (en) Methods for treating a variety of diseases and conditions, and compounds useful therefor
JP2022066289A (ja) カンナビノイド受容体モジュレーター
ES2864800T3 (es) Compuesto de benzamida sustituida con alquinilo 5-aromático y procedimiento de preparación, composición farmacéutica, y uso del mismo
KR20190072665A (ko) 오피오이드 수용체 리간드와 그 용도 및 제조방법
EA024391B1 (ru) Производные бензамида для ингибирования активности abl1, abl2 и bcr-abl1
KR20070116633A (ko) 피지디2 길항제 활성을 갖는 1-아세틱 애시드-인돌 유도체
RU2694624C2 (ru) Производные пирролидинона в качестве ингибиторов метар-2
JP2004532235A (ja) 望ましくないサイトカイン活性に関連する疾患を治療するのに有用なトリアゾール化合物
CN101128423A (zh) 新型脂氧化酶抑制剂
UA123737C2 (uk) Похідне фенілпропанаміду та спосіб отримання, та його фармацевтичне застосування
CA3021675C (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compound
CN104203943A (zh) 取代的嘧啶化合物及其作为syk抑制剂的用途
TW201038269A (en) Fused compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
JP5341521B2 (ja) タンパク質と結合パートナーとの相互作用を阻害するための化合物及び方法
CA2944211C (en) Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases
ES2861317T3 (es) Moduladores de SOCE, composiciones y usos de los mismos
CN104144922A (zh) 作为ep2受体拮抗剂的新型2h-吲唑
JP6906449B2 (ja) 複素環スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬
CA3152306A1 (en) Selective hdac6 degraders and methods of use thereof
EP3297991B1 (en) Novel amidoheteroaryl aroyl hydrazide ethynes
HUE033615T2 (hu) Imidazol-karboxamidok, és FAAH inhibitorként történõ alkalmazásuk
TW201139421A (en) Novel ep4 agonist