HUE026769T2 - Glikopeptid-foszfonát-származék hidroklorid-sói - Google Patents

Description

Gi?kop^pid4«>^Âiiât^zàrmazék biOroklodd-sóí a f mkMm hätten AMlàioiâDlMÂe A találmány egy gikopeplid antibiotikuoi losztonát-származéka mdrokrond sóira Irányul, amely sók m antibleikus szert tartalmadé gyógyászati készítmények ;: elóálltására alkalmasak. Leírunk; az Ilyen sék előállítására alkalmas eljárásokat & MIIÄ A giíkopeptidek Cpètçtâot dalbabeptidek); koiónfele mikroorganizmusok által : előállított antibiotikumok közismert osztálya |M Œympeptkie Ânîihiobcs, szerkesztette H> Nagíajan, Parcel Dekker, Ina., fim York fi Ezek a komplex többgyűrűs pepid vegyitelek nagyon hatásos anilbaktertátís szerek Gram-pozklv bakterlymek nagy többsége etlers

Az azonos jogosulthoz tartozó US 8 635 818 sz, szabadalmi leírás, amely- r bek tartalmat a rá való hivatkozás utján a leien leírásba beép1l|0ks giikppeptid* toazfonáeszirmazékok olyan Of csoportját Ismerted, ameiyekrGrarrt-pozltl? bebte-rtumok széles köre eilen hatásos antibakienális aktivitássá! rendelkező hatékony anlibsoükus szerek. ti Részletesebbért, ez a beietentls 1 kiptetö vegyöletet |r le;

Ez a vegyület ismeri: a ,

Ahftozy hogy a telavancínt hatásosan alkalmazzuk gyógyászai készimé- ;: :: nyék és femplalásdk eloaitásébao, nagyon kívánatos lenne, hogy olyan sófor-mákkal rendelkezzen, amelyek javított stabilitással: mndelkeznek környezeti bö-mérsékleteken történő; támlás sárin. Ezt megelőzően még nero írtak le Ilyen só-formákat.

A TÂLÂLfSiÂNY ÔSSZEF00 LÂLÀSA A jelen találmány telavanoln olyan bfdrökteaöpöit: biztos dp, amelyek 3,7 tőrnag% ~ 4,4 tömeg% klorld;loí>áaTtaioionial: rendelkeznek- Meglepi módon azt: tatáitok, hogy az Ilyen btdroklorlcbsók környezeti hőmérsékleten torieno tárcsás alatt javított stabilitást mutatnak a telavancln egyéblíépest. : " A jelen találmány szetel sók előállíthatok :oiyen efárásssi, amely tartál- ; mázzá a követező tépéagke!: (a) 4,6 tömeg%-nál nagyobb Rlondlônharialniù telavancin-Ndroklond-sot és vizes oldoszemrendszert tartalmazó t$82Mta£ tidbiliäi,. aW a készítmény pHáa kisebb vagy egyenlő 2tCAvei: (t>j a készifrnény pN-|ipak bellliása 2,δ - te-re, bogy 3,7 tômeg% ~ 414 .: tömegili klaridlomtarialniy telayaiiap-hlitroiprld-sot hozzunk létra; és : (c) a (b) lépésben előállított miavancin-hldroklond-so izolálása. A találmány szerinti sók alkalmazhatok olyan készítmény előállítására., árnéiy tartalmazza telavancin valamely hidroklörld-sófáf és vizes Plgészer" ; ; ,;t rendszeri éápi aÉéÉzttmény pH-js körülbelül 2S5 - köroiheinti;0.

Jk E>AÆÜKPÔ^ÏÏ) LEÍRÁSA

Az 1, ábra olyan iraíion, amely a telavanoln-hitlrokloricl-sók nyolc mintájá-Pan jelenlévő pszepdöágliken tfW teröfetszázaláksl mytaga az Ida függvényében: a minták 2:5 °C~on történő tárolása esetin, A 2, ébre olyan graikoe, amely a tBiavanöln-hidmklorld-sők nyolc mintája-bah léteiévé ágiikon fâPLÙ teriletszizalékit matatja az Idd fpigvényében, a tik Wfâtâ ®főlásaesetén. a íÁLÁiMám Mmmrm iámmá A A találmány a télsvancin bizonyos híőrekioné-siirá íirányul, amelyek: mti" növelt stabilitással rendelkeznek környezeti hőmérsékleteken történő tárolás során. Az Ilyen sok gyógyászati készimenyék és fomuilálások eléâltitésare alkmmm sak, A találmány leírásában a kővetkező kifejezések az alábbi jelentésűéi, te osak nincs másképpen faltüntetyé.

Itten! használat szerint a íjsd:íöklond~sé!! vagy Jldroklohd” kifejezés olyan sóra vonatkozik, amely sósav és a fontos vegyilét, vagyis a telavancsn reakcióján vai van előállítva. Hassak nines kifejezettén más megadva, ennek a kifejezésnek a ibasznáiata nem utal semmiféle konkrét sztöchiiiometnára, A Jlorsifeni'-lartabn?” Kifejezés % fontos yegyúlet mintájában annak; '!· -Iil^qîiflorld^ii.:^Äpban;ikliooblorfók: tómégszázalékára {tófaeg:%| y%. :: naîkozik, éz a kifejezés mm. foglalja magában a teles vegyüleiben jelenlevő, bármilyen, köváiensen megkötőt:kíőr^2:iib.s#ttíé«s@k.föMtgdt, azaz a telsvancln aromás györúfri (0* és E-gyürítn) lévő klér-szubszlifuensekeL így a „ikioridiom : y lartafonf klfspzés ¥ilam#ly minta nem-kovâlebaen megkötött klortdíöíembitniára ; i utal. Amennyiben a jelen találmány szerinti vegyöletak fálrasára alláfmazzyk, a kloridion-tartalmat a minta lényegiben vízmentes tömege alapjén számítjuk ki, vagyis a minta teles tömegéből a minta víztartalmának kivonásával.

Itteni használat szerint a „semleges oldószer és „semleges hlgltószer" kíle«" jezések olyan oldószerre vagy hiptoszerre utalnak, amelyek lényegében semle-; gesek azon reatelókérOimények között, amelyben oldószerként vagy big írószerként alkalmazzuk ezeket A: „vizes ofbószerrendszer’ kifejezés olyan oldatra utal, amely vizet és lega- ; ; lább egy semleges szerves oldószert vagy semleges szerves blgltószert tartalmaz.

Ahol: érték-tartoroányt adunk meg, magától értetődik. bogy minden közbe-asö érték:, az: also határérték egységének egyílzedélig, ihassak á tartalom egyértelműen: imáét nem diktál, annak a tartománynak a felsó és alsó: ihatárértéke között, : és bármely egyéb meghatlirozott: vagy közbeeső érték: abban a meghatározott tartományban, beletartozik â találmányba. Izéknek a kisebb tartományoknak az alsó és felsó határértékei egymástól függetlent!! benne lehelnek a kisebb tartományokban, és szintén beletartoznak a találmányba, hacsak nincs valamilyen speciális kizáró kpfist a kiptilt tartományben. Ahol a meghatározott tartomány magában foglalja az egyik vagy mindkét: határértékei, az olyan tartományok, amelyek kizárják akár az együk vagy mindkét bennfogia!! határértékét, szintén beletartoznak a találmányba. A találmány Olyan telavarmlrr-hidrokbrld-sora irányul, amely 3,7 tömeg!, -4,4 tömeg! kforktlon-tartalomma! rendelkezik, például 1J tömeg! - 4,4 tömeg! vagy: 3,7 tömeg! - 3,9 íömeg!-

Valamiilyen mintában jelenlévő kloridionok tőmegszázáléká imégbatározbato például; azzal az elírássá!, amelyet a liblád Sieles Pharmacopeia füfP; Amerikai Egyesölt Alamékduyógyszerkönyve) 23, 221, szakaszának 172®. oldalán is- mérteinek (1995) vagy számos egyéb, szakember számára ferner?, teobotkékkal. Például az egyik; éZékÉsés mo#zer azézüsimífráttaJ végzet potenelornétnáe: titra- ; lés. Egy másik teebnika annak az ezOsPklerld^menrtyiségnek a gravimetriás 'tn@8-határozásán alapúi amely a mintából ezüst-nitrát hozzáadásakor csapódik ki M-ternatív módén bármely niás alkalmas eljárás felhasználható a mintában Jelenlévő kfoní|löftok/t^m^'szÍtálékánal!!-,megliátáfozásé:ra;·

Mivel a télavanóln-hldréklorid-rsik mlntálbai Jelenlévő vizmerfhyfeóg Jelen·'· tosen változhat, a mintában jelenlevő víz mennyiségét kivonjuk, mielőtt a minta kíoridio&^aiWmát ;kiazárnf|táL

Ezen túlmenően a minta wm&g®* amelyből a kloridion-tartalmat klsziroitjuk, magában foglalja a telavancln-'bidroklorld--s6ban jelenlévő szennyeződéseket A telavanein-htdrokiorld-se mintájában jelenlévő szennyeződések; mennyisige: jéi legzetesen kevesebb,, .mint tcb. 15 %, például kevesebb:, mint 12; így valamely minta klondipndartaimát a kővetkezők szerint határözzuk meg;: :;;

Ä víztartalmat jellemző módon a potenölometnás Kari Rscher-fele módszerrel határozzuk meg, amit á; CAkfed $§&im Ph&mmmpBia fUSP; Amerikai Egyesült államok Qyopyszerkönyvé:j 25, 821 szakaszának 2§§0-208Ε oldalain pOŐ2j Írnak le, de egyéb, szakember számára: femed módszerekkel is meghatsrozba|uk:> Tájékoztstisyf a talavaneln-mionohldroklbrld^sé^ (molekülátőmeg 1792Ä (0 % H;>0) 1,98 iömeg% kloridion-tartalommal rendelkezik. Ennek: megfelelőén a teisvancln dlhidrokiorid-sóia (mblekufefbmag is tnbidmklorid-sőja {mole- :tetätÖme§ 1164,#0:}. fll^'ST&tönieg% klorid»taHa|^m#f m* defkezlk. A találmány szerinti hldroktortchsok egyik előnyős sztöchtömefriäta kD. z λ ::rnólekvív3léne hidroHtorik^m$S©^ ^ A gyögyszervegyölefek, így például a jfikopepfldek bomlástermékei fontq? sak: mivel az Ilyen bomlástermékek biológiai aktivitásokban vagy terápiás balé-sokban eltérhetnek m enyamotekolálioz képesti Lő, pekiiyl X Diana és mtsaV! i; émmál of 0hmmaiogmphy A, W:i 15431 (2003), szennyeződéseket tárgyalja. A környezeti hőmérsékleteken történd tárolás során azt találtuk, hogy bizo* nyos telavanoln-bidfoklond-sők Ms meonylsep nem kívánatos bomlástermékeket és szennyeződéseket produkálnak. A két fő bomlástermék (íj a telsvanein peszudoagllkomszennyeződése; és C2) a telavandn aglikomszennyeződése |ame-lyek szerkezeteit az alábbiakban mutatjuk be). A pszaudoaglkon-szennyeződés a talávanclb tipdák vankozamin-részének hidrolíziséből származik és m agiikon-szennyezödésa tetavaneln glikéz-részének bidroMzlséből származik.

A teipánaá előállításéra szolgáié korábban közöl átjárások a teiavandn-dcirokiorid-sét olyan ofdatëDl imWmK »|p@k pH-ja is#!> mint kb. 2, aminek eredményeképpen nagyobb, miri kfe. § k!aryfen4aría!ornma! rendelkező lelavahcirï-kldrokiPad-sôt kapták, azäz a têl'àva nsin olyan htdmklöfldrsójáí kapták, amely közelítőleg: tetâvanciMritoroyoïid-sék .Äz: Ilyen «ók mintája 20-30 "ömn.ér J j napon: át történő szánták után összesen kb. B % páziudoaptldá és; ágiikon löm·- ;; : lási melléktermékei tartalmazott, Az olyan télapá:h|lrvéld:rökterld-sókS: amelyek kfe k 5 tömeg%mál nagyobb kloridion-tartatommal rendelkeznek, '25 *C-on, 2 héten át, ellenőrzött körülmények között történő tárolása során több, mint 0,6 %-os pszsydöagitkon- és 0,4 %-ös apkomOovekedest ügyeltek meg.

Ezzel szemben, hasonló körülmények között a kő, 3,7 fömeg% - 4;4 tömegé; klöddíon-tabalemniai rendelkező lelevandb-bldrôktôddke^k keveséhÍA :0,2 % pszeudoaglíkon-és kevesebb:, mint 6,0? % apílkon-szennyezödésekéi matatták, Ily mádon a találmány szerinti sdk szobahömÉrsékíaten tötlénö tárolásakor , : : 7 képződő pszeudoaglion- és agiikon-szennyezodések mennyiségei szignlkinsan kisebbek:, mint azok, amelyeket a kombiéi közölt bldtbklorid-sök prodgkllik, A feíavanein 3 J tömeg% ~ 4,4 tömegé kloddion-tarialommal rendelkező bldroklorld-sciÉnak: egy előállítási eljárása tartalmazza,: begy egy első, á| tépésben biztosítunk kh. 4,8 tömeg% klendlonáaáalommat rendelkező telavandn-hldroklörid-sét tartatmázé készítményt (kompozíciói, és egy második, öt lépésben beálífük a készítmény pH-ját

Az eljárás felhasználhat olyan oldatot, amelyet a télavancin-htdmkioőd-sö it ;; közölt általános raakdóvázlatából közvetlenül kapónk vagy a készítmény előállítható egy Izolált taiavanein-bídrokíofíd-ső vísszaeídásivat, Ennek megfelelően a :: találmány egyik aspektusában az (a) lépés készítményét közvetlenül e íeíavandn-hldrcAlorld-sé szintézis eljárásából kapjak, A találmány másik aspektusában egy 4M íömeglk-nál nagyobb kloridtppáartalemmal rendelkező izolál tejáyáooín:-hidrokíoríd-sóí az (a) lépés készítményének létrehozásához vlsszaoldunk, Féíditfi 4,8 tömeg%-nál nagyobb kfondloPAaáalommal rendelkező ílofllizáit telávandn-bldroklorid-sóf vlsszaoldbatunk az |a| lépés készítményének; a létrehozásához, A feni éprás: (a) lépésében a készítmény telavancin-hldföklörld-söt: éS: vizes oldöszer-mPdszeá iaríáimaz, ahol á készítmény pH-Ja kisebb vagy azonos kb, 2J~yeL Az; (a) lépésien alkalmazót! vizes oldbázar-rendszer jellemző mód»: vizet és legalább egy szerves htgíiószert tartatom A vízzel kembínáclobah történd alt: tcalmazás szimárs felhasznélbalö szerbe lilgllőszerek ázol«, amelyek: |1) vlézéí ;; elegyíthetek; és (2) kémiailag semlegesek a telavancm-hldfoklorid^soval szemben. I Alkslmas szerves higítdszerek közé tartozik pl. az acetonirl, matanét etanol. preparwl izopropanöl; fsm-butandl, díoxán és hasonlók. Példán! a szerves hígító-szer az eceten britből, metanolból és etanoihől: álló csoportból választható ki Így konkrét: példában az (a) lépés készítménye aeetoruMit és vizet tartalmaz. Klilönö-sen fontos az, amikor az (a| lépés vizes oldoszenrandszere olyan oldat, amely kb. i: 4i % t kb. 6Ö % (térfogstAédoga!) acetonltrllt tartalmaz a vízhez viszonyává. A telavancinmídrekfond-só előnyős koncentrációja at (a) lépés készítményében kb. í mg/rn! - kb. 30 mgánl. Például a telavanPin-bidroklorldme kDneentFi'· déjà lebet kb. 20 mgán! - kb. 30 mgánl az (átlépés kiindulási· készítményében, A találmány szerinti (b) lépésben a készítmény pH-ját a kb. 2s5-tól kb, 5,0-ig tefiedé tartományba ái|uk be. Az egy#, aspektusban az elírás (b) lépésében a készítmény a kb. 3,ö-tői kb. f$N| terjedd tartományba áilíguk bé, Például a (b) lépésben a készítmény pHgát a kb, 3,0-tél kb, 4,ő-lg terjedd tartományba állté hat|uk be* így például á kb, 3,ÖAdl kb, 4;Ő-lg terjedd tartományba, A (b| lépésben feeálffbatjtÉ a készítmény pH-Ját a kb. 3,5401 kb, 4,S-lg terjedd tartományba. Pil-dáui a készítmény piH-ját a kb. 3(5-töí kb. 4,04g terjedd tartományba állíthatjuk be. Az egyik aspektusban a készítmény pHgát a kb. 4,0-tóí kb. 4.6~l§ terjedd tartományba állítjuk be, A #) tépésben a készítmény pH-játJellemzően ágy áííifuk be, hogy valamilyen alkálí-bídrozídót adagolunk cseppenkénl az fal lépés készítményéhez. Bármié iyen alkalmas alkáfl-hldroxlb használható, amelyek közi taitozlk példaképpen e bánormhídrexid, náthum-hldmxid, kälium-hidröxld, lltium-hidromd és hasonlók, ! Különösen tontes a oáfrlem-bídroxkf alkalmazása a: készítmény pH-jinak beálllti-sára. Végöl egy harmadik, (c) lépésben: a félávaiidndfldrcklorid-sét a (b) lépés készítményéből a szakirodalomból ismert számos: módszer valamelyikével szoíál-Jak, Például a telavapcifvhidmklorld-sd kicsapható és centrifugálható vagy leszűrheti. A találmány egyik aspektusában a tel lépésbein a telavaneln-hidroklorid-siót a készítményből kicsapássai és szűréssé! izolálok. Például szerves hígltószer feleslege alkalmazható a teiavanoitr-hidtoklórid-sd késztmiényböl történő kicsépá- sához. Á (c) lépésben a teíavandn-Ndfoklörid-sónak a (b) lépés készítményéből történő kicsapásához használandó alkateas ezofves hlgltószérBk azok, amelyek : (1) vízzel eiegyihetök: (2) kémiailag: semlegesek a te|ÉvartÂ^i|liôî<lort^*-Bôval szemben, és ¢3) a telavansp-hidmkferli~sé csapadékát eredményezik, amikor a (b) lépés készítményéhez adjuk, Alkalmas szerves htpészerek kézé tartoznak -··' többek között az aætôhttni, metanol, étabol, acélon és haséhiök, A találmány ' é egyik mpeimmbm a (o) lépésben acetonitriít adunk a (b) lépés készítményéhez ; b a teíavanclmnidrokiorid-so kíosapisára, A találmány másik aspektusában aeetent adunk a (b) lépés készítményéhez a teíavandn-Ndrokíohd-sé kíesapására. Kívánt esetben a (# lépésben izolált csapadékot adót esetben alkalmas szerves hípítészerrel moshatjuk. Példáét amenbyibén acü&amp;nitrílt adunk a (b) lépés készítményéhez a teiavanelrehldreklodd-sé kiesapására, a keletkező csapadékot adott esetben acetontrillel, majd: metlláerc^butiibéterréi mossuk. Alternatív módon,: amennyiben acélon! aialmizunk ä telavanostebldirokíorid-sé kiesapásá-hoz, a keletkező eaapadékot adott esetben acélosnak majd MTBE-vel mossuk.

Az: It leírt találmány szerinti (a), (b) és (e) lépéseket áitaláDsn 15 :VC ·» 30 Á belső hőmérsékleten, jellegzetesen a 20 *C - 2:5 eC tartományban hajlék végre. Jellemző mádon a találmány szerinti e|áfás végrehajtásakor minden szúrást, mosást, szántást és sziálást semleges atmoszférában, így például nitrogén, argon vagy hasonló atmoszférában végzőnk; A találmányt tel lehet használni olyan készítmény előállására:, amely : mbvanein-hidroktődd-eot és valamilyen vizes oldoszer-:rendszed tartalmaz;, ahol a készitminy pH-értéka kb. 2,5 - kp, δ,δ, vagy: a készítmény rendelkezhet az itt te-róértflet p.H~éft$kék bármelyikévei Általános szintetikus eljárások A telavápoln vagy annak síp könnyen beszerezbetö: kiindulási anyagokból állítható elő, a kővetkező általános módszerek és elprások félNasznáíásávat. Tisztában: kell lenni avval, hogy ahol jellemző vagy előnyős eljárási kóröimények (azaz,: reakclöhémérsékfetek, idők, reagensek mélarinyah Oldószerek:, nyomások, stby vannak megadva, más eprási körülmények szintén aikaimazbatok, hacsak nihós másképpen Az optimális reakciókörülmények az alkalmazót: konkrét reagensekloi vagy oldószerektől figgian válPzhátnak, de az ilyen korúi- éényeket szakember rutinszerű opimalzados eljárásokkal meg tudja határozni,

Ezen túlmenően, amint az szakember számára nyilvánvaló tesz, szokásos védő-· csoportok, lehetnék szükségesek azért, hegy tyzmym fünkdös-osopodekai meg-védjünk áttol, hogy nem kívánatos rsakdiőkoo menjenek keresztül, rk ...... Taiávaaojn vágy annak: sója élólitásará szolgáló részletes e|árásokát 10» zőfnek az 10/226 J8i sz,, bejelentve: 2002, augusztus 23-áo; 10/226,676 sz., he-: jelentve 2062. augusztus 2§*ân; és a 16/226,426 sz., öepteníve 2002. augusztus : 23-án, USA~beli szabadalmi bejelentésekben: amelyeknek kitanltásalt teles ege- z szűkben referensiéként ide belefoglaluk. Az ezekben a publikációkban közölt eP-rások bármelyike alkatrrti^bétó a féiavanom vagy annak ama előállítására,

Szemléltetésképpen a vankoeiloint vagy annak valamilyen sóját először re~ ·:. duktivse aíkiezzök a vsnkozamtn amíno-végcsoponjinál ét-védett ---decHaminoacetaldehld: felhasználásával,: Például egy mélekvlválens vankomioiPt :: vagy annak sóját egyesítjük égy vagy több mólekvivalens éávédett : deollaminoacetaldeblddel:, így például àfFnipo^écHaminoacétilItlbiÂI és valamilyen: alkalmas bázíé: féleslegével semleges; hlgltószerben, hogy készítményt: ál-lltsunk. elő. Előnyösen kh, 1 - kö. 2 mölékvlvalens aldehidet alkalmazónk az eijá-risnak ebben a lépésében. Ebben a készítményben vélhetően Iminek és/vagy hemianilnáiok elegye képződik az aldehid és a vankomidn bázlsos nitrogénatonre jai, vagyis a vankozamin-mtrogénatem és az Al-terminális CleMclnl|-n|fogénatom között.

Jellemző módon a vankomlóint vagy annak séfét az aldehiddé! vslamlyén semleges bigttészerbén, feleslegben tévé mennyiségű alkalmas bázis jelenlétében egyesijük, hogy elegye! képezzünk Valamely alkalmas semleges htgítószer vagy oldószerek kombinációé magában foglalja példád! az tl#dlmetlltorrbamídpts dlmetilaoetamlööt, áPmaflIpIrrolldiaent, acetoniril/vlzét és hasonlókat vagy ezek eiégyelt. Bármilyen megfelelő házi fÍilmizH#té#léen a lépésben a vankomidn-só semlegesítésihez és az Imin éstvsgy hémiamtné! képződésének a megkönnyié-sébez,. beleértve a. szerves bázisokat, Így például aminokah aikálfém-karboxiiat-sokat fázaz nátnum-aoetátot és hasonlókat) és szervetlen bázisokat, így például afkálífémAarbonétoka! /azaz lltlém-kaftonátot, kálium-karbonátot és hasonlókat). Jellemző módon az éhben a tépésben basznék bázis valamilyen tercier amin, Ilyenek például, szemléltető jelleggel, a tnetllamln. diteopmpitetiiamvi, éhmetllmorfolln és hasonlók.

Az eljárja!»! az; első lépését jellemzően kb. ö e - kb. 76 CC bemepékle- : ten hajtjuK végp&amp; előnyösén kömpzstí hőmérsékletén |síz te. 2ö-2§ *€po),: kt>, 1 - kb. 24 éra M«%; előnyösen kb. 8-12 érám %mrm2ËÈ vagy mindaddig« amíg azé; Imin ésfoagybernlammáí képződés lényegében: teljessé válik.

Amikér m tmift esfoagy hehlamlnál képződés lényegében telessé vált, az eiegyef savfeiásfeggei pegsavshpijuk. Bármilyen pegfeléíé savat; alkalmazhatunk az .eljárásnak ebben a lépésében, amelyek kézé tartoznak. többek között a karbonsavak (például ssetsav*: iríkiőreeetsav, oltromsav, bangyasav, thiyoreeetsav, rnótánszulfomav, totuolszuifebsav és h&amp;ssWék},. ásványi: savak (például sósav, kénsav vagy fészforsav) és hádobiok. Általában az ebben a lépésben alkalmazott sav trlfluorecetsav vagy ecetsav. Jellemző mádon a savat a vankomicinhez (és a bázishoz) viszonyítva: moláris félaslégben adagepk.

Ezt a sava nyitási lépést jellegzetesen kb. kb. 0 *Ü - kb. 3ü *C- hemérsékle-: tin, előnyösen 25 "C-op kb, éM ~ kb. 2,0 éráig, előnyösen kb. 0,25 - kb, 1M èrân kéresztl! haltuk végre. Általában valamilyen pplifep protonos oldószert adagolunk ennek a lépésnek a folyamán, Ilyenek például a metanol, ®mm\, propanőL izepropanoí, batanol, eflépgilköi és hasooiöfo Alternatív pádon alkalmazhatunk összekevert proto-ubs/nem-profonos oldószert, így például mPanoltAetrahldrolarání, metanolt/IJ-; dlmetbxletânt; vagy hasonlókat, A savanyítás! lépes u» az elegyet: ezt követően fedukálószenBl hozzuk érintkezésbe az Imin éslvagy hemiamtnál: redukálásához. Bármilyen megfelelő redukálészér alkalmazható ebben az eljárási lépesben:, amely kompatibilis a glikopéptldhen jelenievd funkaibnatitással. Fáidéul a megfelelő mdukálészerek körébe tartoznak a| iPpfeorih-kompiéKek, így például náínum-bárbidrlb, nátrk ap-pianoborhidrid, olokfoörhlddö, náfdyp-tnaeetoxibörbidrid, plrldln/bofán, fore-butílamln/borán,: ^pftiimorfeln/borán, ammónla/borán, dipetiiapinfeorán, tríetiiamln/borán, íhpeiiapinfeerán és hasonlók.

Jellemző podon a pduköiőt (vagyis a Pdukálószerrel történi kezelést) protonod oidöszér. így például, valamilyen alkohol (például metanol, efanol, propaÄ Isopropanol vagy bufenob, víz vagy hasonlók jelenlétében haitink végre. Akaiéban valamilyen poláros, protonos oldószer vsa jelen ennek a redukciós lépésnek a folyamán, A poláros, protonos oldószert beadageibafyk a fent Ismertetett savanyú tlslíépés folyamán.

Az eljárásnak #zéh redakoíős lépéséi jellegzetesen kb. ö *€ > kb, M *0: hömérsékfelé^ előbfösers 2r*G~ob, kb. ÖJ- kb. 24 óráig, előnyösen kb, 1 - kb, 8 órán keresztül végezzük, vagy mindaddig, amíg a redukció lényegében telessé válfk.;; : b Kívánt esetben a reduktív aíkiiezési termék n-deoilamlnGeili-oldaíán jelenlévő védoesoportot a szintézis következő lépésé: előtt eltávolíthatjuk. Például; lia 8-íluorenllmetoxikarbooíi (Fmoo) védiősopbrtöl Használunk, ezt a ésopeitot jeltemzö mbdon valamilyent mmmml így például ten>butilarnlnoal történő kezeléssel távolé;;;; juk el. Általában ezt a reakciót ugyanabban a reakoíéedéoyben; végezzük, mint a reduktív aiktlezési az rendelkezésre; bocsátá- sához, A reduktív alklezésböl keletkező gtikspeptíd-szsrmazékot ezt követően amlnea^etlkfoszfonsawal is; formalöenlddel kapcsoltuk a rezoroín rnoiekufarész-nék bázikns körÉiményék között, begy teíevancínt vagy annak valamilyen: sötét; ; kapjuk. Ezt a: lépést jellemző módén úgy bajijuk végre,: begy feleslegben lévő, így például; kb, 2 - kb, fő móiakvlvalens aminometii-föszíonsávat kb- egy mótekvlvalens, így például kb, 0,1 ~ kb- 1,1 móíekvivalens formaldehiddeí és kb, egy mőlekvlyalens, reduktív alkiezésből keletkező pkopaptld-szirrnazékkat vagy annak síével hozzuk érintkezésbe bázis jelenlétében.

Az ebben az e|árisl lépésben alkalmazott formaldehidet jellemző módón vizes oldatban, példiul 37 törneg;%-os vízis oldatként ádagö|uk, amely adott esetben kb, 5 ~ kb, lő: tömegé; metanol, tartalmaz (azaz formalin}. Bármilyen alkalmas bázist felhasználhatunk; ebben: a reakcióban, amelyek közé tartoznak például a szerves bázisok, így például tercier aminek és a szervetlen bázisok, így például alkllpnvbidrozldök (azaz náfnumdbdrozíd}, Jellemző rnédbn a: bázis válamílyeo; tercier amin, iyenék például a írlettaniín, dlizoproplletllamin és basonték, A bázis rnőlaránya; az, amlndartalmú fészfeno-vegyülethez viszonyítva kb. 3:1; - kb. ifi, Jellamzö módon ez elegy pH:*|É kb. 18 -kb. 11. Ezt a makóiét semleges htgioszerben , így például vízben, aeeionjfnííMz--ben vagy hasaidéban hajtjuk végre. Például ezt az eljárási lépést: e!yégezbé|bk aoetonitrldvlz-ben vagy vízben, amelynek a tÉbogatdérfógat aránya kb. 3:2-től a tefesen vízig terjedhet.

Ezt; az eprásl tépést jetiemző módon kb. -20 *C ~ kb. 30 *C, például kb- -10 hőmérsékleten, kb, 8 - kb, 46 érán fepfs^öNégezzük* vagy amg a reakció lényegében: beféiezédîk, : A keletkező vegyûietet vagy só! szokásos eprásokkah ilyenek pl, a Jbosa~ pás, szűrés és hasbblÉk, izoláljuk. Egy jellemző izolációs eiáráshán az elegy pH-jáí kb. 2 és kb. 3 közöttire állmuk be megfelelő sav, így például vizes sósav hoz-::: :: záadásávak Általában az elegy hőmérsékletét kb, S °C alat tarfuk a savanyítás folyamán, Ezt követően valamilyen szerves híglíőszerh Így például acetonlrlifc agunk a reakciótermák kkfeapódásának elősegítésére és a keletkező csapadékot szűréssel bsszegyujljuk és adott esetbee további hlgiószerrel mossuk. Alternatív módon ezí az oldatot felhasználhatjuk közvetlent! a leien találmány szerinti hidroklond-só előállításához. Kívánt esetben a fenti módon képződött csapadékot tovább tisztítjuk ferde ........töt! fezisi BPLO-véi Vágy más kromatográfiás módszerrel, így például gyanta- krornstográflával A gya:nta--kmrriatogr#iaban történő felhasználásra alkalmas pol isztiroedI vinilbenzoí gyanták széles választéka a kereskedelemben beszerez-· hete, így például Tosokfass-fol (yootgomery, PAi Rohm &amp; Haas-töí (Philadelphia, #AI* ÍH&amp;hM Industries Ltd-töl (ifokié, dapán| ée a Dow Chemical Co- miMmmú, M|, A gyantákat: oly módon készítjük elő, hagy íéiesíegten lévő vízben meg-1 nedvesítjük és savanyított vízzel és/vagy valarnefy savanyított poláros szerves oldószer vizes oldatával mossuk, A tisztítandó ieiavancin mintát adói esetben po-liros szerves oldószert tartalmazó savanyított vízben feloldjuk.

Alkalmas polares szerves oldószerek közé tartozik pl, a metanol, elanot, izopropiiaikohof, acstonltní és hasonlók. Az első és a második vizes oldat sovány!-tasihoz alkalmas savak közé tartozik pl, az eeetsav, trífluorecetsav, sósav, kén-savyfoszfefeav és hasonló savak;. A mintaoldal pH-ja előnyösen kb, 2 és kb, ·§ közötti, A mfnfeokfat kis részletét eiávoíijuk, és standardként használjuk fel az analízishez, A mlniaoktatot feétoitfűk az oszlopba is valamilyen msgsavanyítöit: poláros szerves oldószer második oldatával eloáfyk, amelyet m oszlopról frakciókként összegyűltünk. Jellemző módód a második savanyított vizes oldat kb. lörníVI sav koncentrációjú és arányosan kb. 1:3 - kb. 1:16 poláros szerves oldószer:viz arányú. feinden frakolót ellenőrzünk a minta jelenlétét, koncentrációját és tisztása- gát Illetően, például vékonyfétegkreimatográtévai vagy BPU>vélL A: megadott küszöbértéknél nagyobb tfázlaságű mintát, így például szemléltetésképpen kb, 85 %~ os tisztaságú telavandnt (vagy annak; sóját) tartalmazó frakciókat összegyűjtjük.

; -Jellemző módon az 1 vegyület. koncentrációja az összegyöjtendó frakciókban kp. ChS-ôÆmgfmL Â telavanoin koneentráoiéfának növeléséhez a fentiek szerint ősszepipött frakciókat egy második pellsztlmhiyantaoszlopra tölfök, Ez a művelet elcserélő éprásként Is szolgál bármilyen szekundér ác (amely a fenti tisztítási lépés során a sav és a ieiavaneín külésőnhatasávat képződött) htdmklond-sókká történi átalakí-r fásához, Jellemző midőn a telavaneiof hibrokiood-sóként álíijbk elő,. A fent ismer-letett flsztttásl lépés során azonban kis mennyiségi eltérő só képződhet, A korábbi tisztítási lépés során: ősszegyipöft egyesített f akciókat vízzel tel- ; ..hígítjuk, például a frakciókat kb. kétszer hígíthatjuk, majd egy második gyanta-( kromatográfiás oszlopra föipk, Aoefoniril:vlz:sósav oldatát például 1ö:ip:Ö,5 lén tegataránybao alkalmazzuk az oszlop mosásához. Aoetonlbi-viz oldatát - 4Ö-60:68-40 tédopaíarÉnyban használlak a fontos vegyöfet oszlopról történő elaáíásához; miközben a frakciókat elertőrizzük. Az olyan: mintadroneentráclóí tartalmazó frakciókat, amely egy kívánt küszöbértéknél. így például 6 mgfmbnéi na« gyobb, egyesítjük, További tisztítás vagy koncentrálás eéijából ez a gyanta-kromatográfiis: flszlitd lépés több: slkatommdirmoglsmetelbefÖ. Alternatív módón a flsztltöi férrbékei az eluáiumbéi kicsapással és szűréssel vagy egyéb, szakember által Ismert módszerekkel szoláihapűk

Jellemző módon: a keletkező, összegyűjtői frakciók a ietayanqín thhidrokiorid-séjátgelentík, amelynek a kleríöieh-farlslma 5,0 fŐmég%~nát nagyobb aceioníthl vizes oldatában, amelynek pH-ja kisebb vagy egyenlő, fhint kb. 2,0. tel ismerteteti jelen találmány szerinti épiés számára az (a) lépés készítménye a fent leírt feelipérffte és sóeseréio lépésben összegyűjtőt egyesített frakolok léhetnek, vagy a frakciók további eljárásnak vethetők all, Így példáéi szárításnak vagy iioÉIzálásnalg majd visszaüld hatók valamilyen vizes oldőszér-refidszerbeb az (I) lépes készítményének a létrehozásához. A lenl reakciókban alkalmazott etárásokjói ismertek; a szakirodalomban. Az alkalmas reagensek vagy a kereskedelemben beszerezhetők: vagy a kereske-> délemben kapható kiindulási anyagok és szokásos reagensek felhasználásával, szokásos műveletekkel előállíthatok. Ld, például Advanced Organic Chemistry,.

Jpiy March: 4* MmMs, 19§2;s John Wfey and Sons, Hm. ¥erks 95#, oldal; és Frank R Hartley Cszerk.) The Cfmmstif &amp;f Örpanot>haspdon>í.ra Compounds, 1-4. kötet, John Wiley and Sons, Hew York (1996), és az ott Idézett referenciák. A jeleo taliteiny azenntWegyölat előállítására szolfátő to^áby részteteket és eljárásokat az alábbi példákban közlünk. : A következő példákat a jelen találmány szerhiéitefésére; bocsátjuk rendek kezesre és nem értelmezhetők semmilyen midőn a jelen találmány körének korlá-L tozásakéni. .. . : Az alábbi Példákban: a kővetkező rövidítések a következő jelentésekkel; b írnak. Bármilyen nem definiált; rövidítésnek az általánosan elfogadott jelentése van. Hacsak nincs másképpen megadva, valamennyi hőmérséklet Oeislas-fokban fC) van megadva. ACM ~ acetonrtril BV/li - agytérfogatkírá OMF ™ MilFdlmetílformamld ekv. ” méíekvivzleos

Fmoc ~ S-tlyomnllmetözlkardontl jyff'BE ~ metiktem-pytH-éter TLC ~ vékonyréteg kromatog ráca IFA ~ trlfluorecetsav Ák áláböiaköáh leírt példákban fJRLQmnalíást végeztünk Agilent |Palo Ab tg, m) Series 1100 készülék alkalmazásával 5 mikron: pőrusméretiel rendelkező Zdrhax RP-Bongs 4ß mm x 2SÖ mmm. oszlopokkal, szállította az Agttenp G1A sziiidumvpoxidoe kiszerelve, A émmmMmbrnmkmrmmmúé^lU mmm. A mobil A, fázis #; % -98 % - 0,1 % ACR4Á0-TFA volt; és e mobil B fázis 90 % -10 % - ÜS % AGH-HsO-TFA volt. A: mobil 8. fázis gradienst tartalmazó mobil A. fázissal 1:0 mlfpéro áramlási sebességet alkalmaztunk a következők szerint: 10 -43 % B 30 percig;; 43% B § poréi; A3 ^ 100 %86 percig; 100 - 10 % B 1 percig; és 10 % i IÁ perolg. A követted piid'èkfeill' J vankomicin-hld^ktoricl-^mlhidràîot azMphama inc-től. Fort Lee, MJ 07024 (Aipharma A|Ôstô, Norvégia) vásároltuk. Az egyéb reagenseket es reaMánsokai az Aidhch Chemical Co~tói {Mî^aukié, Wi) szerez-tűk be. Hacsak nincs másképpen megemlítve, a reagensekéi kiindulási anyagokat és oldószereket Is kereskedelmi szállítóktól vásároltuk (így például Aldnch. Fíuka, Sigma és hasonlók) és további tisztítás nélkül használtuk fél, ; : Model 70S: szIvsttyu/keverDvel ellátói Brinkmann Métrchm kari Hscbér Model 831 couíommitert használtunk a: tesAmlnták víztartalmának meghatározá-sához. A tesztmíntikban lévő ktondionok témegszázalékát poíeneiometfiás titrá-lássa! határoztuk meg CLIN ezűsénirátot is 73i CP Jmmpoteneiomairiás fitrá-ló-ierendezést. Metróim LTD. (Herisau, Évája) használva. A műszert rendszeresen kalibráltuk ismert; mintákkal szembén a pontosság igazolásához, 1. pétié

Kb, 4, Saisi nagyobb k I éri d ion -torta im u tela va no ín -h ! d ro k I o rid -s 6 szintézise

Mechanikus keverövel homiróvel és nirogén-buborékDlteiova! ellátott 5 I-es, háromnyaku lombikba DMF-ot (780 g, 800 ml) adagoltunk és 38-35 e'€P?a melegítettük.. Mialatt kevertük, 24 ml diizcproplleülaniint (18,1 g, 0,14 mól, 2 ekvj és vankomlcin-hldroklorldot (100 g, 0,067 mol, 1 ekv.) adagoltunk (részletékben) egymást követően. Az adagolótölcsért DMF^dat (114 g;: 1|Ö ml) átóblítettuk. Az : aiegyet SO-35 *0>-on 0,3 órán keresztül kevertük, majd 10-25 öC~ra hOídttok, áh Fmoo^iollamlhoacetaldehldet (29,7 g, 0,07 mól 1,03 ekv.) adtunk az elegyhez, amélpt 20-26: “CAon 5-8 éra hosszat kevertühk. Metanolt (220 g, 280 ml), maid trlluorsuetsavat |3:12 g, 21 ml, 0,272 mai, 4 ekv,) adagolunk, Az elegy kb. 15 percen át: tartó keverése után borán 4em%utiíámiri kómplezet (5,7 §, 0,007 mol, 1 eky.) adagoltunk és az elegye! kb. 2 óra hosszat kevertük, Ténp&amp;u&amp;iSfmnl (20,8 g, 0,403 moi 6 ekv.) adagoltunk és a keletkező elegye! kb. 58 *C-ra melegítettük és 2-3 Óra hosszát kevertük. Az elegye! kb, 20-25 *C-ra íehötöítOk és 0,5 N HCI-aí (840 ml) adtunk hozzá kb, 20-25ftO-on, hogy az oldatot pH f ,25' « 7,3Sf# élitsuk; be. 10 %-ös sóoidatof (2400 g| adagoltunk; hozzávetőlegesen 4 érán keresztül, mialatt a hőmérséklete! kb. :20-25 ?€~ón tartottuk, ezután a szuszpenzlót 0-5 *D-ra lehütottük és 3-4 èm toszat kevertük. Ä keletkező sürő szuszpenzlôî Whatman: #2 szürőpapiron (1 8J m ágméfg; β mikron) átszűrtük A nedves szuröpogácsáí egymást kővetően vízzel (2 x 200 g) és metióte®>őytl--étérrel (2 x 20C g) mostok. A nedves szurőpögácsát eil-aeetáttal {iöü g) vissz^kttottük 8-12 órára, ízt az elegye! szűrtök, majd eÄseetäiai (2 x 100 §) mostuk. A ned- . vés szürőpogáesát 4Ö *£*m. háztartási vákoomőaa |4@-5ö Ngmmf addig szárkot-i tűk, amíg á vlztádálom elérté aijkb, ip tt-nál kisebb «unru halas at % N tokot d O! : A sim szerinti vegyöiétet (102 g; ~55 %-os tisztaság) piszkosfehér színű perként kaptuk és tisztiás nélkül haszoÉink fel a következő: makóiéban. b> Nyers telsvaimIn-hIdre klórid előállítása yechanlkos kaverövel, hőmérővel és niregerr-byborekoltatova! ellátói, 12 I kés, háromnpkú lombikba: amlnöméliöszfensavat (4ÏJ g, 0,43 mól, δ ekv.) adagoltunk. Acetonltdlt (?8$ g, "i I) és vizet (1000 g; 1 i) adtunk hozzá és az elegye! feloldódásig kevertük 20-25 :O-on. DilzoproplietHamint (222 g, 0,3 I, 20 ekv.) adtunk hozzá is az elegye! 20-25 "JC-on 20 percig kevertük. A fenti (a) eljárás íermé-:: két, (200: gf mintegy 0.088 m&amp;% 1 ekv.-:) adtunk hozzá és: az elegye! 20-25 A>on 1 éra hossza! kevertük. Az elegyet - 3? tömeg% forrpaldehldet: tartalmazó viz: (5:,08 g, 0,111 mol, 1J ekv,) hozzáadása előtt -5 °C-ra lehütottük. Az elegye! nitrogén légkörben 12-24 érán keresztül kever-: tűk, A reakcloelegyhez oseppepként 3N HCI-at (615 mi) adagoltunk az elegy pH-: jának WM~m 2,8-ra történő beállításához. Az elegvei 20-25 *€φ felmelegltüük. Etanolt #5 8 I) adtunk m elegyhez ~2,5 éra időtartam alatt A keletkező szusz-· penziét 8-10 sG-en 1i éra hosszat kevertük, A szuszpeezlőt Whatman #2 szürő-páplfoh (24 dm átmérő; β mikron) átszűrtük. A nedves sziroporposaf etll^aoetiiai |2 x 200 ml) mostuk, hogy Éhem* plsMlsIeféf szilé pPÍ. kipjunt. A pogáoslt a felavanöinivdréklorid előállításához 25 *0~on megszárlíottuk és HFLC^oetízissel a ölni sZárWí y^^líttliM áMnoáloitÉ: (1|4 g, 78,5 34-os tisztaság),. o. IliiliMJiiÉi H:R20S5 pollszürol-dlvlnllbenzól gyantát (Agilent) töltöttünk 2“ x 25 om-és oszlopba, amely ellennyomás szabályzóval, perisztaltikus szivattyúval. ÜV-

Az oszlopot előkÉszíteítők éîf mohon, hogy m oszlopon karesztól 3 ágyfér-íogstnyi 100 %-os elánéit szivattyúztunk Mm,. 2~3 agytérfogat/óra àraatitoà sebességgel. AZ ősziópot tfttM A lissa! {16 '% etanof (100 szeÉzfokos* 5 % mneta* ; nollai denaturálva}, 85 % viz, 1 % ecetsav} kiegyertfeÉÉ: 3-5 ágytárfogatra 2-3 : : ··.·. égytérfogátto -femlésl a minié :: A fen# ||| előállításból származó farméi: oldatét 80:10:10 |lérfo-gat/térfegafeéílogaf} yízreianokecetsavval elegyliettOk 20^28 mg/mf koncentrációban és 1-2 óta hosszat kevertük, Az oldatot Céltte-lel p §| oldat} elegyítettük 15 percen ál 1 mikronos szűrőn átszűrtök és 1,5 ágytéhogakőrávai rátöitöttük az oszlopra. Az: oszlopot mcéií A fázissá! 20 ml/psrceel mostak 30 percig (~1 ágytér-fogát), A mobil B fázist (2δ % eland, 72 % viz, 1 % ed-aeetái 1 % ecetsav) -1 ágytérfogat/éra áramlási sebességgel Ç13J migem Blotage ?m kazettára) -5; órán keresztül alkalmaztuk, hogy eiuipc a különálló frakciókat amelyek ®We-gyiképek ki. 27 mliéffógatá'volt fvkndégylk frakciót vékonyréiegkromaiográfiával analizáltuk a telavaneln jélenletére. A telavanoint tartalmazó frakciókat ezt: kővetően BFLC-vet analizáltuk, hogy meghátátózzyk a frakcióban lévő ielavanein koncentráció#! és tisztaságii A legalább 85 %-es tlsztaságü frakciókat összegyűjtöttük, Az elfogadható tisztaságú összegyüfiöit frakciók ossziérfogata ^ 5 ágytirfogat volt, 4 ^m^SSSÊÊtMÉ^SSm : Amberíie XAÚ-lőÖÖ: pőiisztiroi-őivinilbenzói gyantát (Boám &amp; Haas} 3 napon ke reszt ui: m ost un k 90 % io n me ntesített víz, 10 % eta no! ás 0,1 % eeetsav |tér-fegafeltlógátilffóiit) eiegyéveb A gpttiHI: betoittiilk az ösziöpüa, majd az ősz- ; löpőt előkészítetik oly módon, hogy 3 ágytérfogatnyi 180 %-os etanott szivattyúztunk az oszlopon keresztül kb, 2 ágytihőgafóra áramlási sebesseggek Az oszse-pot mobil: A fázissal {15 % etanel |1Ü szeszfokos, 8 %-os metanollá! densiuráh va), 85 % viz, 0:,6 % ecetsav} kiegyenlítettük 3-0 ágytérfogatra -2 ágytérfogaífera áramlási sebességgel a minta betöltése élőit A fenti (c) tisztítási lépésben ősszegyipéit egyesített frakciókat vrzzei f2 x egyesített frakciéféifogat) felhígítottuk és az oldőszeí-Ósszetétei **2§ % vr« M»* nőiről 85 % viz, 15 % etenolra áifoiuk be víz hozzáadásévá!. Az Oldatot ezt köve- tőén rászivattyúztuk az.Älöpi -"l agytéríogat/öra áramlás? sebességgel A befogási hatékonyság, amelyet ÜY-deiektarral eilenödzilnk, mérésünk szedőt >06 % . : VOlt.

Acetoniinkvíz-tömény vizes sósav oldatát 10:90 Oß térfogaíarányban készb tettük el és rászivattyúztuk m oszlopra 2 agytérfogatra számítva -1 átértő-; : Qaüóm .àrmntàm eet^sáiggélv

Acetooltrítt és vizet 5Ö:S§ tértbgaiáfinyban tartalmazó oldatok amilyet f>-mény sósavval pH 2&amp;m állítottunk be;: ezt kővetően ^szivattyúztuk az oszlopra -1 ágyíéríogabora ámniíisl sebességgel bogy a telavaacin hidroklond-spfet az oszlopból eluáljuk.

Valamennyi frakciót ősszegyűpttök as megvizsgáltuk a fëtâMatoin-bklroklorid-só jelealatém. Frakciókat gyiiíötpnk addig, amíg tslavandn- yy hidroklOrid-sot mar nem mutattunk ki. Azokat a frakciókat amelyek kb. 20-30 % telavanem-hidíekloridméf tartalmaztak:, ósszegyáítöttök, 2-4 ágylérfogatnyl feísza-' badíio oldat elegendő voit >95 % befogott hinta, visszanyeréséhez, Az összegyűl- y:: I töt frakciókat vagy közvetlenül basznának fel az alábbi 1, példában leírt elárás-bans vagy ilofeizáiíuk, majd visszaoidoliük a 2, példában leírt eljárásban történő alkalmazáshoz.. 2< példa 4S1 tomeg% kiorfdlon-fárfalmú telavandn-mdroklorid-só előállítása és Izolálása

Telavacolmbidroklcnd-sót (1,14 I) fáz 1. példában leírtak: szerint előállítva} ;y|: y féíoldoiurtk 1:1 (térfegadérfegat| acefonifrif - viz elegyben (pB: 1,93, kopceotrácíó : -30 mg/mí)v Az oldat pH-Jáf 22 *:£>οη: ION vizes HaOH-dal |^3 mi) pH ájl-ra áll- y i toltak be, Ehhez az oldathoz cseppertkénf ácetonltók (0,42 | adagoltunk 22 °C>bn 3,6 érán keresztül bogy csapadékot képiünk ielszerü ezuszpenzló formájában, Ézt az elegye! 1,6 éra hosszat kevertük és keverés nélköt állni hagytuk kb. 14 érán keresztöl. A csapadékos elegye! ezt követben leszúrtuk és a keletkeze nedves szörópogácsát egymás: után acetonlnilel és MTBE-vel (mindegyik 200 mi) mostak, A nedves szörópogácsát nitrogén légkörben szárítottuk 1 érán keresztül, maid átszitáltuk (6ÖÖ mikron). A keletkeze port 22 *CÁon 45-60 Hamm vákuumban 96 óra: hosszat szántottuk. így 32.6 § (-4(1 %) óim szerint! vegyöletet kaptunk plszkoste-, n#rszínű porként |HPLC~tisztasàg 913 %: 3,84 tomeg% klorid; 5,8# I0meg% víz) Ennek; az anyagnak 4.1 temegOt klôrîdfen-tarlalma voll a ^tzlarlalomra tértét no beállítás után. ;; A fent ismebetett eljárás alkalmazásával és á iNiON hozzáadott mennyiségének a változtatásával 5,74, 5.,80,. 4,81, 4ß%. 4,41, 3,94 3,58 és 2Æ iömect% ΜοπζΙ1οη··ί3Γΐ0ΐϊ«ύ.1®^ι^?5α0ί^ΡβΛ^§όΙ<8ΐ izoláltunk 1,8, 2»0, 2,5, 3,0. 3,5. 4,0, 4,5, Illetve 6.5 pN-vaí; rendefe^ 3, példa " ·. A kíerísliénAarfetoto hatása a sMbiitásra A kloridion··tartalom hatását a telavancln-hiöroklorid-sók stabilitására -20 X-on, δ X~on és 25 határoztuk meg, A 2, példában leírtak szerint eliálítoct telavanolmhldrokfená~sók nyolc adagját: égyforma: Qyegííolákba helyeztük és -20 Χ-οη, 5 *(Aon és 25 X-on tárol tuk egyébként izönos körülmények kozott két héten keresztül, A pszeudoagikem és agíikomszennyézédések HPLC-térület %~én:ak változásai! használtuk fei a æio» f y slaMiltás kiértékeléséhez. A legmagasabb hőmérsékletem 25 °C-on tárolt minták eredményeit az alábbi 1, táblázatban mutatjuk be. Az alaosonyabb hőmérsékleteken tárolt minták pszeudoagíllen- és aglíkomszennyezodéselnek növekedése nagyságban kisebb, de azonos iendéftciát matatott. tziabtazst :·2&amp;?&amp;φ, 2-helés. tditariáriÉb át tárái telsvanein-htómHteffd-söfekísidetí adatat

* nincs meghatározva

Az 1. táblázatban bemutatott kilohöionrtsrtalenat a minta víztartalmának-levonásával számítottuk tó. ytbte egyée minta esetében feltüntettük mnmk az elegynek ia pHíái. amelyből azt izoláltak., A J-hetes változás" című: oszlop azl-a : oHftG íefületszázalékok közötti különbség, amelyet a két hét utáni és a kinőulisl érték között figyeltünk meg; és grafikusan ábiézoltuk az 1. és 2. ábrán.

Amint azt az 1 és 2. ábra mutatja, a 4,8 tomeg%-na! nagyobb pJ4 tömegé és E8Ö t|meg%i kloridlonAartejommal rendelkező telavanckvhldroklond-sok, vagyis azok, amelyeket alacsony pH-Jö (pH 18 és 2.0) körülmények között osapinnk le, ntegnövekedeb mértékű hklrolizálf melléktermékekkel rendelkeztek lét-hetes Időtartam: sorén: 2ö "Oti. Miiöhösen két hét után, az alaosöny pH-nal :: kicsapott tÄÄan-hldpktoifeili HP1C terőlet%~ának növekedése pszeydöagllkon-szebpyezbdés vöhstköza#bsn 0,6 vagy annál nagyobb volt; és a MPLC terület% növekedés az aglikon-szennyezödést fstôen 0,3 vagy annál nagyobb voll

Meglepő módon a kb. 2:4 tömeg% - kb, 4,8 tömeg% kioridlorvtartalommal rendelkező telavancin-hlöroklorid-sók jelentősen stabilabbak voltak ugyanolyan körülmények között, Az ilyen sók esetében a 2-hetes HPLG terülefSi változása pszeudbagllkon-szennyéződést iletöen 0,1 és: 0,2 közöli volt- Hasonlóképpen a HPtC területik változása: agllkeo-ezennyezödés esetéiben kevesebb volt, mint 0,1. Ennék tnegléletóen a jelen találmány szerinti hidrokbnd-sók szignifikánsan jobb stabilitást mutittak a korábban között sókhoz viszonyítva.

Claims (3)

1. Szabadalmi igénypontod

   1, Telavsnció hidrodlorfd-sóp., amelynek kiorídion-iartalma 3J tőmeg% - 4,4 t&amp;* meg%. 2> Az 1 igénypont szerinti liidroklorid-ső, amelynél a kiorldion^artaíom 3,9 tő* meg% - 4,4 tömeg %,
2. 3, Az 1 Igénypont szerint! bklrökioneAsé, amelynél a ktondloo-tariatom 3.7 tömeg % · 3,9 tömeg%
3. 4. Az 1-3. Igénypontok bármelyike szerint! teíavancin-Ndroktoridi-ső alkalmazása gyógyászati kompozíció vagy készítmény előállításában,