HU231501B1 - Hatóanyag kombináció gyulladások és rosszindulatú elváltozások kezelésére - Google Patents
Hatóanyag kombináció gyulladások és rosszindulatú elváltozások kezelésére Download PDFInfo
- Publication number
- HU231501B1 HU231501B1 HUP2100178A HUP2100178A HU231501B1 HU 231501 B1 HU231501 B1 HU 231501B1 HU P2100178 A HUP2100178 A HU P2100178A HU P2100178 A HUP2100178 A HU P2100178A HU 231501 B1 HU231501 B1 HU 231501B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- lentinan
- preparation
- metastasis
- tumor
- cbd
- Prior art date
Links
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 47
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 title claims description 23
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 title description 5
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims description 89
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 claims description 88
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims description 88
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 73
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 claims description 71
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 claims description 71
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 46
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 34
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 33
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 claims description 29
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 claims description 29
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 26
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 26
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 240000000599 Lentinula edodes Species 0.000 claims description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 claims description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 32
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 190000008236 Carboplatin Chemical compound 0.000 description 11
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010030727 lens intermediate filament proteins Proteins 0.000 description 9
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 8
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 8
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 8
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 7
- 241000183024 Populus tremula Species 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 7
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 5
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 235000001715 Lentinula edodes Nutrition 0.000 description 4
- 210000004322 M2 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 4
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 3
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 3
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 3
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 2
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000875 Dissolving pulp Polymers 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 241001278097 Salix alba Species 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 2
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 229940087559 grape seed Drugs 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- NGFMICBWJRZIBI-UJPOAAIJSA-N salicin Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC=C1CO NGFMICBWJRZIBI-UJPOAAIJSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,4r,5r,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5r,6s)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1[C@@H](CO)O[C@@H](OC2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N 0.000 description 1
- QHMBSVQNZZTUGM-ZENAZSQFSA-N 2-[(6r)-3-methyl-6-prop-1-en-2-ylcyclohex-2-en-1-yl]-5-pentylbenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZENAZSQFSA-N 0.000 description 1
- FEIQOMCWGDNMHM-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpenta-2,4-dienoic acid Chemical group OC(=O)C=CC=CC1=CC=CC=C1 FEIQOMCWGDNMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000198134 Agave sisalana Species 0.000 description 1
- 235000011624 Agave sisalana Nutrition 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- 235000008697 Cannabis sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 101150101999 IL6 gene Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 102000013009 Pyruvate Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020005115 Pyruvate Kinase Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000009120 camo Nutrition 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000005607 chanvre indien Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003583 cytomorphological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 239000011487 hemp Substances 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000037456 inflammatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 201000002037 lung adenoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000007302 negative regulation of cytokine production Effects 0.000 description 1
- 210000005155 neural progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000009160 phytotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008672 reprogramming Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000194 supercritical-fluid extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005737 synergistic response Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
- A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
- A61K36/07—Basidiomycota, e.g. Cryptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
HATÓANYAG KOMBINÁCIÓ GYULLADÁSOK ÉS ROSSZINDULATÚ ELVÁLTOZÁSOK KEZELÉSÉRE
A találmány egy hatóanyag kombinációra vonatkozik, amely kannabidiolt, acetilszalicilsavat és egy lentinán-tartalmú preparátumot tartalmaz, amely lentinán-tartalmú preparátum lentinánból és egy vagy több aminosavból vagy aminosav-származékból áll, amely kombináció rosszindulatú elváltozások és ezekkel együtt jelentkező gyulladásos jelenségek kezelésére és megelőzésére, különösen rákos sejt migráció gátlására alkalmas. A találmány kiterjed a lentinán egy vagy több aminosavval vagy aminosavszármazékkal alkotott tripla-hélix konformációjú formájára, valamint ennek előállítására.
A TALÁLMÁNY SZAKIRODALMI HÁTTERE
A malignus betegségek gyógyszeres terápiája hagyományosan a tumorsejtek osztódásának gátlását foglalja magába. A jelenleg rendelkezésre álló onkofarmakonok jelentősen hozzájárulnak a malignus betegségek kezelésének eredményességéhez a tumornövekedés korai szakaszában. Azonban a kórkép kiújulása, illetve progressziója sokszor igen nehéz, gyakran megoldhatatlan feladatot jelent az onkológiai ellátás számára.
A tumorprogresszió molekuláris biológiai ismertetése
A közelmúltban nagy előrehaladás történt a tumorprogresszió kialakulásának megismerésében. Felismerték, hogy a krónikus gyulladás egyes celluláris és molekuláris szabályozói, mint a makrofágok, neutrofilek, illetve gyulladáskeltő citokinek, továbbá a gyulladást felfüggesztő resolvinek jelentős szerepet játszanak a tumorprogresszióban. Azt is felismerték, hogy a tumorprogressziót egyidejűleg több különböző mechanizmus tartja fenn, amelyek képesek egymást helyettesíteni. Közelebbről, a növekvő tumorok táplálékhiányos területein az immunrendszer egyes sejtjei a károsodott vagy elpusztult tumorsejtekkel kétoldalú kapcsolatba kerülnek, ami a közelben lévő tumorsejtek átprogramozását eredményezi. Nevezetesen a tumorsejtek és az M2 makrofágok kapcsolatából származó citokinek és kemokinek a tumort átprogramozzák invazív növekedésre, migrációra, fokozott életképességre, sőt a radio- és kemoterápiával szembeni rezisztenciára. A tumorprogresszió meghatározó eseménye a szolid tumorok epithel sejtjeinek átalakulása mesenchymalis formává. Az epithel eredetű malignus tumorok migrációs formában történő átalakulása (EMT) a metasztázis feltételét jelenti, amelynek jelentőségét igazolja, hogy szoros összefüggés mutatható ki a kórkép kedvezőtlen lefolyásával [Nishanth U.N. et al. Scientific Reports (9):10989 (2019)].
A molekuláris patológiai vizsgálatok jelenleg rendelkezésre álló következményei szerint az epithel eredetű tumorsejtek migrációra történő felkészülésének mechanizmusában a tumorsejtek és az immunsejtek közötti kapcsolatnak szerepet lehet tulajdonítani. Ennek tulajdonítható, hogy olyan gyógyszerek tarthatók ígéretesnek, amelyek a makrofágok aktiválását, valamint a tumor növekedését fokozó citokineket gátolni képesek (Milena P.Mak et al. Clin Cancer Res (22)3: 609; 2016). Ezt egyes 129383-14277 FO/TE citokinek (IL-6, IL-8), valamint az arachidonátból képződő tumor-serkentő prosztaglandinok és leukotriének váltják ki (Nicola M., Aiello et al. Dev Cell 45(6): 681; 2018) Tsukasa Shibue. Nat Rev Clin Oncol (10): 611; 2017)
A prosztaglandinok és leukotriének képződésének irányításában szerepet játszik a ciklooxigenáz2. Tehát a tumorprogresszió csökkenthető a ciklooxigenázok gátlásával.
Ahogy fentebb említettük, a jelenleg rendelkezésre álló onkofarmakonok jelentősen hozzájárulnak a malignus betegségek kezelésének eredményességéhez a tumornövekedés korai szakaszában. Azonban a tumornövekedés előrehaladott szakaszában rezisztencia lép fel az onkofarmakonokkal és a radioterápiával szemben, továbbá a tumor tulajdonságai változnak, ami elősegíti a kórkép progresszióját. Ekkor a tumor terápia kezdeti sikerét felváltják a lokális kiújulások, recidivák jelentkezése és a tumorsejtek távoli szövetekben való megjelenése. Ezek a klinikai események a tumor progresszióját jelzik, amely azt jelenti, hogy a malignus kórkép az egész szervezetre kiterjedt és krónikussá vált. Ebben a szakaszban az onkológiai ellátás már nagy nehézségekkel szembesül.
A találmány tárgyát képező hatóanyag kombináció bevezetése a tumorprogresszió megindulásáért felelős patobiológiai eseményeket képes gátolni, ezáltal alapvetően új lehetőséget biztosít a gyógyszeres onkoterápia számára.
A malignus betegségek korai növekedési szakaszát követő metasztatikus szakaszai klinikai, patobiológiai és onkoterápiai vonatkozásban elkülöníthetők, amelyet tumorprogressziónak nevezünk. A primer tumorban különböző okból károsodott tumorsejtek migrációra és rezisztenciára képes tulajdonságot vesznek fel, amelynek eredményeként kiléphetnek a multicelluláris szöveti szerkezetből. A primér tumorban a vaszkularizáció nem tart lépést a tumorsejtek szaporodásával, ezért hypoxiás területek alakulhatnak ki. Ennek következtében egyes sejtek károsodhatnak, illetve elpusztulnak. Az így károsodott sejtek anyagcseréje megváltozik és az immunsejtek felismerése következtében kétoldalú kapcsolat alakul ki a tumorsejtek és a gyulladásos reakciót mutató sejtek között. A tumorsejtek károsodásának okozói lehetnek különböző endogén eredetű enzimek (hexóz izomeráz, piruvát kináz, M2 stb), amelyek átprogramozzák a tumorsejteket. A károsodott tumorsejtek a kialakuló mikrokörnyezetben megváltoztatják kialakuló citomorfológiai alakjukat, és a hám eredetű tumorsejtek a migrációra alkalmas mesenchymalis formát veszik fel. Ebben az epitheliális-mesenchymalis átalakulásban a tumorsejtek szoros kapcsolatban vannak az immunsejtekkel, kiemelten a makrofágokkal, amelyek az ún. M2 formát veszik fel, elvesztik tumor elleni aktivitásukat és citokin termeléssel az élő tumorsejtek aktivitását fokozzák, az apoptotikus sejteket pedig fagocitálják. Az epithelialis-mesenchymalis átalakulás kialakulását és fenntartását több jelátviteli útvonal (SNAIL, NFKB,) valamint a TGFB-alfa, valamint a citokinek, az Il-1, Il-6 és Il-8 folyamatosan aktiválják. Ennek eredményeként folyamatos mobilitásra képes, ugyanakkor agresszív növekedést mutató, radioterápiával és kemoterápiával szemben rezisztens tumorsejt alakul ki, amely ezáltal őssejt jelleget mutat. Ez a patobiológiai esemény jelenti a tumorprogresszió kezdetét, amely klinikailag a tumorsejtek távoli
129383-14277 FO/TE szövetekben történő letelepedésében nyilvánul meg. (Panagiota S.et al. Oncotarget 11: 213; 2020, Kahlert U.D. et al. Molecular Oncology 11:860; 2017, Ning Li.et al. Cancer Cell,19:429; 2011)
Tumorprogresszió gátlására alkalmas hatóanyagok
A tumorprogresszió gátlásának ígéretes eszközei lehetnek mindazok a hatóanyagok, amelyekkel a fenti mechanizmusok valamelyike befolyásolható. Ezek kombinációjával több ponton támadható a tumorprogresszió.
Ilyen hatóanyag a kannabidiol (továbbiakban CBD-nek is nevezzük), amely egy természetes növényi hatóanyag, nevezetesen a kender növényben (Cannabis sativa) előforduló nem pszichotróp hatású anyag. A CBD széles hatásspektrummal rendelkezik, amelybe beletartozik az immunmoduláló és a gyulladásos mechanizmust szabályzó, illetve gyulladást csökkentő hatás. Számos klinikai tanulmány igazolta a kannabidiol kedvező hatását a tüdőben, szívben, májban, és az ízületi rendszerben kialakuló autoimmun kórképekben.
A tumorprogresszióban nagy jelentősége van a CBD un. „citokin vihart” csökkentő hatásának [Liting Deng: Quantitative analyses of synergistic responses between kannabidiol and DNA-damaging agents on the proliferation and viability of glioblastoma and neural progenitor cells in culture, J Pharmacol Exp Ther, 360(1): 215-224 (2017 január)].
Az is ismert, hogy a CBD korlátozza az epithel eredetű tumorsejtek migrációs formává alakulását az emlődaganatokban és a nem kissejtes tüdő adenokarcinomában. A CBD ezen hatásában szerepet játszik a citokinek termelésének gátlása, valamint az epithelialis növekedési faktor expressziójának csökkentése (Lazaro Garcia-Morales et al. Int.J.Mol.Sci. 21:2419; 2020, Robert Ramer et al. The FASEB Journal 26:1535;2012).
Egy másik figyelemre méltó hatóanyag a lentinán, amely egy természetes poliszacharid. Közelebbről a lentinán egy 1,3-D glükán polimer, mely Shiitake gombából (Lentinula Edodes) izolálható. A lentinánról több mint 30 éve ismert, hogy eredményesen alkalmazható az immunrendszer szabályozásában. A lentinán gátolni képes a tumorprogresszióban központi szerepet játszó, tumorhoz társult M2 típusú makrofágokat. In vitro azt is kimutatták, hogy a lentinán U937 humán sejtvonalon stimulálja a fehér vérsejtek szaporodását [Sia GM; Candlish JK. Effects of shiitake (Lentinus edodes) extract on human neutrophils and the U937 monocytic cell line, Phytotherapy Research. 13 (2): 133— 7. 1099-1573 (1999 március)].
A lentinánt és a CBD-t, illetve ezen hatóanyagok növényi extraktumait együtt tartalmazó immunstimuláns és tumorprogressziót gátló készítmények közül megemlíthető a CN110101764A sz. kínai irat, amelyben egy négykomponensű készítményt ismertetnek, ahol a kompnensek közé tartozik a lentinán és a kannabidiol.
A WO2020/188577A1 sz. nemzetközi közzétételi iratban egy kannabisz-eredetű vegyület és egy gyógygomba kombinációjának immun-mediált gyulladásokra és rákra gyakorolt hatását ismertetik, ahol a kannabisz-eredetű vegyület lehet CBD és a gyógygomba lehet Shiitake gomba. A leírásban szerepel a 129383-14277 FO/TE lentinán extrakcióval végzett előállítása, azonban a CBD lentinánnal vagy Shiitake gombával alkotott kombinációját nem említik.
A lentinán aminosavakkal és peptidekkel együtt történő alkalmazására vonatkoznak például az alábbi iratok.
A CN101537023A sz. kínai irat rák kezelésére alkalmas gyógyszerre vonatkozik, amely lentinánt, glutaminsavat és aszparaginsavat, emellett különböző oligo- és poliszacharidokat tartalmaz, és képes gátolni a rákos sejtek terjeszkedését, diffúzióját és elvándorlását, továbbá azok pusztulását eredményezi.
A CN111329064 sz. irat lentinán és különböző aminosavak kombinációját tartalmazó gyógygranulátum előállítására vonatkozik, ahol aminosavként lizint, izoleucint, valint és triptofánt használnak (az aszparaginsavat csak sztirol-akrilsav polimerhez kötött formában említik). A leírásban az immunpotencírozó és tumorellenes hatást említik.
A CN109846029A sz. kínai irat cachexia és anorexia kezelésére alkalmas nagyenergiájú enterális táplálék kiegészítőre vonatkozik, amely aminosavakat, peptideket, szénhidrátokat, vitaminokat és egyebeket tartalmaz, enterális ágensként lentinán adható hozzá.
A lentinánról kiderítették, hogy másodlagos szerkezetének szerepe van a tumorellenes hatásban [Takuma Sasaki: Furhter study of the strucrues of lentinan, an anti-tumor polysaccharide from Lentinus edodes. Carbonhydrate Research, 47, 99-104 (1976)]. Nevezetesen a lentinán tumorterápiában való alkalmazása során felismerték, hogy a lineáris szerkezetű formánál kedvezőbb a tripla-hélix konformációba rendezett változat [Berit H. Falch és munkatársai: Carbohydrate Res. 329, 587-96, The cytokine stimulating activity of (1-3)-b-D-glucans is dependent on the triple helix conformation (2000)].
A lentinán fent említett aktivált formájáról kimutatták, hogy csökkenti a tumorprogresszióban közreműködő immunsejtek, elsősorban a makrofágok, aktiválását, valamint a T-reguláló sejtek (T-reg) proliferációját. Ennek eredményeként a lentinán aminosavakkal alkotott tripla-hélix komplexe hepatocelluláris karcinomában, valamint a hólyagrákban a malignus kórkép lefolyását kedvezően befolyásolja (Ming Sun et al. Integrativ Cancer Therapies 19: 1-7; 2020 ).
Az EP3103807A1 sz. európai szabadalmi bejelentés egy béta-1,3-glukán polinukleotiddal alkotott tripla-hélixét tartalmazó rákellenes készítményre vonatkozik, ahol béta-1,3-glukánként szerepel a lentinán.
Az EP1625850A1 sz. európai szabadalmi bejelentés egy béta-1,3-glukán polinukleotiddal alkotott tripla-hélixét tartalmazó immunstimuláns készítményre vonatkozik, ahol béta-1,3-glukánként szerepel a lentinán.
Tudomásunk szerint a szakirodalomban eddig nem írták le a lentinán aszparaginsavval alkotott tripla-hélix szerkezetű komplexét. Ezt a továbbiakban aspenánnak is nevezzük. Továbbá tágabb értelemben aspenánnak nevezzük a lentinán aszparaginsavval készült preparátumait az említett komplex jelenlététől függetlenül.
129383-14277 FO/TE
A hatóanyagok kiválasztásánál érdemes figyelembe venni továbbá azt a klinikai megfigyelést, hogy egyes nem onkológiai felhasználásra kifejlesztett gyógyszerek is mutatnak daganatellenes hatást. Ezek felismerésével az onkoterápia farmakológiailag jól jellemzett hatóanyagokhoz jut.
Ezen hatóanyagok közé tartozik az acetilszalicilsav, amely a szalicin (fehér fűz, azaz Salix alba kérgéből kivonható glikozid) kémiailag módosított származéka. Az acetilszalicilsavat mint gyógyszert Aspirin védjeggyel jegyeztették be 1899-ben. Eredetileg láz- és fájdalomcsillapításra javasolták, de szívinfarktus és sztrók megelőzésére való alkalmazása is már hosszabb ideje ismert.
Az aszpirin mint hagyományos gyulladás-csökkentő hatóanyag nemcsak a ciklooxigenázok gátlásával, hanem a lipid anyagcsere és a tumor mikro-környezetének a módosítása útján képes befolyásolni az epitheliális-mesenchymalis átalakulást. A malignus tumorok jelentős részében az indukálható ciklooxigenáz-2 aktivitása igen magas, ezért aktivitásának gátlásával a tumorprogressziót fenntartó prosztaglandinok (PGE-2) és a leukotriének hiányával az aszpirin adagolásával a kórfolyamat mérsékelhető. A malignus tumorok jelentős részében az indukálható ciklooxigenáz-2 aktivitása igen magas, ezért aktivitásának gátlásával a tumorprogresszió az aszpirin adagolásával a körfolyamatot mérsékli.
Munkánk célja olyan daganatellenes hatóanyag kombináció kidolgozása volt, amelynek komponensei egymás hatását kiegészítve egyidejűleg több ponton támadják a fent leírt tumorprogressziót és metasztázist kiváltó mechanizmusokat.
Tehát a találmányunk szerinti megoldás - a jelenleg elterjedten alkalmazott onkoterápiás megoldásoktól eltérően - elsődlegesen a malignus megbetegedések egyik patobiológiai alapját képező migráció gátlására irányul, amellyel megelőzhető a metasztázisok kialakulása.
A találmányunk szerinti kombináció kidolgozásakor olyan természetes vagy félszintetikus hatóanyagokra fordítottuk a figyelmünket, amelyekkel a tumorprogresszió és metasztázis különböző kiváltó mechanizmusai különböző pontokon támadhatók. Választásunk a fent említett kannabidiol, acetilszalicilsav és lentinán hatóanyagokra esett, utóbbira aminosav(ak)at tartalmazó preparátumok formájában.
Vizsgálataink során arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy az említett hatóanyagokat tartalmazó kombináció alkalmazásával az egyes hatások összeadódásából várható hatást jelentősen meghaladó hatást értünk el.
A TALÁLMÁNY ÖSSZEFOGLALÁSA
Találmányunk egy hatóanyag kombinációra vonatkozik, amely kannabidiolt, acetilszalicilsavat és egy lentinán-tartalmú preparátumot tartalmaz, amely lentinánból és egy vagy több aminosavból áll, az említett lentinán-tartalmú preparátumot a továbbiakban aspenánnak is nevezzük. A találmányunk szerinti hatóanyag kombináció rosszindulatú elváltozások és az ezekkel együtt jelentkező gyulladásos jelenségek kezelésére vagy megelőzésére és primer tumor posztoperatív kezelésére alkalmas.
129383-14277 FO/TE
Az említett hatóanyag kombináció rosszindulatú elváltozásként tumorprogresszió, rákos sejt migráció, metasztázis és/vagy tumorprogresszió kezelésére vagy megelőzésére alkalmas.
Egyik kiviteli alakban a rosszindulatú elváltozások COVID-19 vírusfertőzések utáni szövődményként jelentkező rosszindulatú elváltozások.
Egyik kiviteli alakban az említett metasztázis epithel eredetű tumorok, előnyösen emlő-, máj-, vese-, gyomor-, hasnyálmirigy- és/vagy tüdődaganat metasztázisa.
A találmányunk szerinti hatóanyag kombináció egyik előnyös kiviteli alakjában a lentinántartalmú preparátumban az egy vagy több aminosav vagy aminosav-származék előnyösen esszenciális aminosavak és származékaik közül van kiválasztva, és előnyösebben aszparaginsav.
A találmányunk szerinti hatóanyag kombináció egyik előnyös kiviteli alakjában a lentinántartalmú preparátum tartalmazza a lentinán egy vagy több aminosavval alkotott tripla-hélix konformációjú komplexét.
A találmányunk szerinti hatóanyag kombináció egyik előnyös kiviteli alakjában a lentinán aszparaginsavval alkotott tripla-hélix konformációjú komplexében a lentinán és az aszparaginsav mólaránya körülbelül 1:2.
A találmány kiterjed egy gyógyszerkészítményre, amely az említett hatóanyag kombinációt adott esetben a gyógyszerészetben szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt tartalmazza, és amely gyulladásos jelenségek, rosszindulatú elváltozások és COVID-19 vírusfertőzések utáni szövődmények közül kiválasztott egy vagy több betegség vagy állapot kezelésére vagy megelőzésére és primer tumor posztoperatív kezelésére alkalmas.
Egyik kiviteli alakban az említett gyógyszerkészítmény rosszindulatú elváltozásként, tumorprogresszió, rákos sejt migráció vagy metasztázis kezelésére vagy megelőzésére alkalmas.
Egyik kiviteli alakban az említett metasztázis epithel eredetű tumorok, előnyösen emlő-, máj-, vese-, gyomor-, hasnyálmirigy- és/vagy tüdődaganat metasztázisa.
Egyik kiviteli alakban az említett gyógyszerkészítmény bélben oldódó készítmény formában van. Egyik előnyös kiviteli alakban a készítmény kapszulában vagy filmtablettában vagy kúpban történő beadásra alkalmas formában van.
Egyik kiviteli alakban az említett gyógyszerkészítmény körülbelül 60-300 mg 99%-os kannabidiolt, 20-110 mg acetilszalicilsavat és körülbelül 20-200 mg lentinán-aminosav preparátumot tartalmaz.
Egyik előnyös kiviteli alakban az említett gyógyszerkészítmény körülbelül 80-240 mg 99%-os kannabidiolt, körülbelül 35-105 mg acetilszalicilsavat és körülbelül 40-120 mg fent említett lentinánaminosav preparátumot tartalmaz porkeverék formában bélben oldódó cellulózkapszulába töltve vagy bélben oldódó filmtabletta formában.
Egy másik előnyös kiviteli alakban az említett gyógyszerkészítmény porkeverék formában bélben oldódó cellulózkapszulába van töltve vagy bélben oldódó filmtabletta formájában van előállítva, ahol egy kapszula vagy egy filmtabletta körülbelül 80 mg 99%-os kannabidiolt, körülbelül 35 mg 129383-14277 FO/TE acetilszalicilsavat és körülbelül 40 mg fent említett lentinán-aminosav preparátumot tartalmaz, amely gyógyszerkészítmény előnyös napi adagja 2 vagy 3 említett kapszula vagy filmtabletta.
Egy másik előnyös kiviteli alakban az említett gyógyszerkészítmény kúp formában van, amely körülbelül 80 mg 99%-os kannabidiolt, körülbelül 50 mg lentinán-aminosav preparátumot és körülbelül 50 mg acetilszalicilsavat tartalmaz.
A találmány kiterjed a lentinán aszparaginsavval alkotott tripla-hélix konformációjú komplexére, amelynek összetétele 1 mól lentinán 2 mól aszparaginsav és optikai forgatóképessége DMSO:víz 1:1 arányú elegyben 1 %-os hatóanyag tartalom mellett 589 nanométeren mérve 24°C-on
[α]ϋ = +122o - +136o.
A találmány kiterjed továbbá a lentinán aszparaginsavval alkotott tripla-hélix konformációjú komplexének előállítására, amelynek során növényi részekből, előnyösen Shiitake gombából izolált lentinán extraktumot és aszparaginsavat tartalmazó vizes-alkoholos oldatot állni hagyunk, majd a kicsapódott komplexet kívánt esetben szerves kémiában szokásosan alkalmazott eljárással kinyerjük.
A TALÁLMÁNY RÉSZLETES ISMERTETÉSE
Találmányunk kidolgozása során olyan hatóanyag kombinációt hoztunk létre, mely tumorprogresszió komponensei közül első sorban a tumor metasztázis kialakulásának kockázatát csökkenti. A találmányunk szerinti kombináció epithel eredetű tumorok, és ezek közül is első sorban az emlő, máj, vese, gyomor, hasnyálmirigy és tüdődaganatok metasztázisainak terápiájára alkalmas.
A tumorbiológiai vizsgálatok eredményei rámutattak, hogy a malignus fenotípusban több molekuláris mechanizmus vehet részt, amelyek egymást helyettesíthetik, ezért olyan gyógyszeres terápiát dolgoztunk ki, amely egy időben több támadási pontra irányul.
A találmányunk szerinti kombináció kannabidiolt, acetilszalicilsavat és lentinánt tartalmaz, utóbbit egy vagy több aminosavat tartalmazó preparátum formában. A lentinánt és aszparaginsavat tartalmazó preparátumot, amely ezeket előnyösen tripla-hélix konformációjú komplexben tartalmazza, a továbbiakban aspenánnak is nevezzük.
Az említett komponensek közül a kannabidiol és a lentinán természetes hatóanyagok, az aminosavak előnyösen esszenciális aminosavak, és az aszprin a szalicin szintetikus származéka. Az említett anyagokat, illetve származékot élő szervezetre gyakorolt kíméletesebb hatásuk miatt választottuk.
Ahogy fentebb tárgyaltuk, a találmányunk szerinti kombinációval egyidejűleg több ponton támadjuk az említett tumorprogressziót és tumorsejt migrációt kiváltó mechanizmusokat, amelyet nagy vonalakban a következőképpen lehet összefoglalni: a kannabidiol gátolja a citokinek szaporodását és csökkenti az interleukin (IL6) szintet, a lentinán (vagy aspenán) szabályozza a megemelkedett szintű M2 makrofágok működését és az acetilszalicilsav a ciklooxigenáz gátló tulajdonsága révénirányítja a tumorképződést serkentő prosztaglandinok és leukotriének képződését és telítetlen zsírsavak képződésének elősegítése útján csökkenti a gyulladásos folyamatokat.
129383-14277 FO/TE
Találmányunk azon a váratlan felismerésen alapul, hogy a találmányunk szerinti kombináció fent bemutatott komponensei együttesen nagyobb mértékben képesek csökkenteni a mutáns sejtek progresszióját és ezzel a metasztázist, mint azt az egyes komponensek hatásának összeadása alapján várnánk. Tehát a találmányunk szerinti kombináció szinergikus hatást mutat, amelyet az alábbiakban kísérleti adatokkal támasztunk alá.
A találmányunk szerinti hatóanyag kombináció komponensei a következők.
Kannabidiol (CBD)
IUPAC név: 2-[(6R)-3-metil-6-prop-1 -en-2-ilciklohex-2-en-1 -il]-5-pentylbenzol-1,3-diol
Összegképlet: C21H30O2
Molekulatömeg: 314,4 g
Szerkezeti képlet:
A CBD előállítható a kendervirág kivonatából például a szakirodalomban ismert szuperkritikus extrakcióval. Ezen túlmenően találmányunk megvalósítható bármilyen módszerrel elállított CBD hatóanyag alkalmazásával, amennyiben az megfelelően meg van tisztítva a kiindulási növényben természetesen előforduló hallucinogén komponensektől.
Az alábbi kísérleti példákban a kannabidiolt a kereskedelemben hozzáférhető 99%-os tisztaságú formában alkalmaztuk, amely pszichotróp hatású anyagoktól, különösen terahidrokannabinoltól (THC) mentes (terméknév: Cannabidiol, Pure CBD 99% purity, free of any vegetable originated psychotropic components (THC), gyártó: Altitude Consulting, Englewood, CO, USA).
A szakirodalomból ismert, hogy a kannabidiol még napi 320-400 mg széles dózistartományban sem vált ki mellékhatást.
Lentinán
A lentinán egy B-1,3 béta glukán, amely B-1,6 elágazásokat tartalmaz. Molekulatömege körülbelül 500 000 Da [Wikipedia, internetes enciklopédia], fajlagos forgatóképessége 10 %-os nátrium-hidroxid oldatban 1 %-os lentinán koncentráció esetén a nátrium-alfa-D vonalán +19,5° +21,5° [Chihara, Cancer Research 30, 2776-2784 (1970)].
129383-14277 FO/TE ξΎ·
A lentinán ismétlődő egységének képlete:
A lentinán ismétlődő egységében lévő 7 glükóz egység molekulatömege 1260.
A lentinán előállításához a Naturalin cég által forgalmazott száraz Shiitake gomba extraktot (Naturalin Bio-Resources Co., Ltd, Add: B1-402, Lu-Valley Enterprise Square No. 27 Wenxuan Road. Lu-Valley Hi-Tech District. Changsha City. Hunan Province China.) használtuk, amelyet a Shiitake gombából vizes extrakcióval kinyerhető oldat szárazra párolásával állítanak elő. Ez a száraz extrakt 3036%-ban tartalmaz lentinánt, egyéb poliszaccharidok mellett. Ebből kiindulva állítottuk elő a koncentrált lentinánt az alábbi 1. példában ismertetettek szerint.
Az általunk előállított lentinán optikai forgatóképessége DMSO:víz 1:1 arányú elegyben 1 %-os hatóanyag tartalom mellett 589 nanométeren mérve 24°C-on:
[a]D =+145 -+149°.
A lentinán gyógyszerészeti hatóanyagként alkalmazható legmagasabb dózisára vonatkozóan nem találtunk irodalmi adatot.
Aspenán
A találmányunk szerinti kombinációban alkalmazott lentinán-tartalmú preparátumot aspenánnak nevezzük. Az aspenánban (ahol a lentinán ismétlődő egységének móltömege 1260 és az aszparaginsav móltömege 133) a lentinán:aszparaginsav mólarány körülbelül 1:2.
Az aspenán előállítását az alábbi 2. példában ismertetjük. Az aspenán optikai forgatóképessége DMSO:víz 1:1 arányú elegyben 1 %-os hatóanyag tartalom mellett 589 nanométeren mérve 24°C-on:
[a]D = +122° - +136°.
Az aspenán és a lentinán fent megadott optikai forgatóképessége közötti eltérés azt bizonyítja, hogy az aspenánban a lentinán legalább részben aszparaginsavval alkotott tripla-hélix konformációjú komplexben van. Más szavakkal az aspenán, azaz a találmányunk szerinti kombinációban szereplő lentinán-tartalmú preparátum tartalmazza a lentinán aszparaginsavval alkotott tripla-hélix konformációjú komplexét.
Acetilszalicilsav (aszpirin)
IUPAC név: 2-acetiloxibenzoesav
Összegképlet: C9H8O4
Molekulatömeg: 120,16 g
129383-14277 FO/TE ξΎ·
Szerkezeti képlet:
Az acetilszalicilsav alapanyagot a kereskedelemből szereztük be (Molar Chemical kft (2314 Halásztelek, Árpád utca 1.).
Az acetilszalicilsav 110 mg napi dózis fölött nem javasolt.
A találmány szerint alkalmazható gyógyszerkészítmények kiszerelhetők azonnal felszabaduló vagy nyújtott felszabadulású formákban. Ezek bármilyen dózisformák lehetnek, amelyek a hatóanyagok beadására alkalmasak. Mivel azonban irodalmi adatok szerint a lentinán közvetlenül a gyomorban oldódó orális készítményként jelentős mértékben lebomlik, ezért készítményünket első sorban gyomorban nem oldódó, hanem bélben oldódó formában történő beadásra javasoljuk. Ennek megfelelően a gyógyszerformák például kapszulák, bevont tabletták vagy kúpok.
A találmányunk szerinti gyógyszerkészítmények a hatóanyagokat az alkalmazásnak és a gyógyszerészeti formának megfelelő mennyiségekben tartalmazzák.
A szájon át beadott készítmény egy dózisegységében előnyösen 80 mg kannabidiol, 35 mg acetilszalicilsav és 40 mg aspenán van, amelyből napi 2-3 dózisegység (kapszula vagy filmtabletta) beadását tekintjük előnyösnek. Egyes esetekben 1 egység beadása is megfelelő lehet.
A kúp formájú készítmény előnyösen 80 mg 99%-os kannabidiolt, 50 mg lentinán-aminosav preparátumot és 50 mg acetilszalicilsavat tartalmaz.
A gyógyszerkészítmények a kiszerelési formának megfelelő szokásos nem toxikus, inert gyógyszer-hordozó és/vagy segédanyagokat tartalmazhatnak. Ilyenek a gyógyszerkészítmény előállításánál általánosan alkalmazott a hígítószerek, a vivőanyagok, a színezőanyagok, az ízesítőszerek, a stabilizátorok, a felületaktív anyagok, a nyújtott felszabadulású készítmények előállítására alkalmas hordozók és hasonlók. Ezekre vonatkozóan részletesebb ismertetés található a következő kézikönyvben: Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press (5), 25.2 (1990).
A gyógyszerkészítményekre és ezek előállítására példák találhatók továbbá a Remington’s Pharmaceutical Sciences kézikönyvben [Mack Publishing Co., Easton, USA, 18. kiadás (1990)].
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény a hatóanyagot a formának és az alkalmazásnak megfelelő mennyiségben tartalmazza. Ez a mennyiség célszerűen megosztott dózisban javasolható.
A találmányunk szerinti gyógyszerkészítmények beadhatók emlősöknek, beleértve az embereket.
A készítmény beadandó mennyisége és dózisformája függ a kezelendő egyedtől, és befolyásolja beteg életkora, egészségi állapota, testtömege és hasonlók. A pontos dózist minden esetben a kezelő orvos határozza meg.
Az alábbiakban példákat mutatunk be találmányunk előnyös kiviteli alakjainak megvalósítására,
129383-14277 FO/TE azonban találmányunk nem korlátozódik ezekre. Találmányunk oltalmi körét a mellékelt igénypontok határozzák meg.
KIVITELI PÉLDÁK
1. Példa
Lentinán izolálása Shiitake gomba extraktból g száraz Shiitake gomba extraktot 100 ml vízben oldunk, majd az oldatot keverés közben 166 ml 96%-os etanollal elkeverjük és néhány órán át hűtőszekrényben tartjuk. Ezután centrifugáljuk, majd a felülúszót elöntjük, és a visszamaradó anyagot megszárítjuk. A kapott száraz anyag tömege 4,04,3 g, amelynek optikai forgatóképessége DMSO:víz 1:1 arányú elegyben 1 %-os hatóanyag tartalom mellett 589 nanométeren mérve 24oC-on:
[α]ϋ = +145 - +149o.
(A forgatóképességet a következő összefüggéssel számítottuk ki:
[α]ϋ = 100α /(l*c) ahol α = polarizációs sík elforgatásának szöge °-ban kifejezve, l = oldatréteg vastagsága dm-ben kifejezve és c = anyag koncentráció g/100ml-ben kifejezve.)
2. Példa
Aspenán (lentinánt tartalmazó preparátum) előállítása g száraz Shiitake gombából nyert száraz extraktot, 100 ml vízben feloldunk, majd hozzámérünk 2 g aszparaginsavat, és az oldat pH-ját tömény ammónia-oldattal pH 6-ra beállítjuk. Az oldatot 166 ml 96%-os etil-alkoholban elkeverjük, majd néhány óra hűtés után az üledékes oldatot centrifugáljuk, a felülúszót elöntjük és a visszamaradó anyagot megszárítjuk. A kinyert száraz anyag mennyisége 5,0-5,2 g, optikai forgatóképessége DMSO:víz 1:1 arányú elegyben 1 %-os hatóanyag tartalom mellett 589 nanométeren mérve 24oC-on:
[a]D = +122o - +136°.
A komplexre számított móltömeg alapján az 1. példában kapott 4,3 g (3,4 mmól) lentinán 0,9 g (6,8 mmól) aszparaginsavval képez komplexet, amely átlagérték alapján megfelel a jelen példában kapott 5,2 g izolált száraz aspenánnak, ami azt bizonyítja, hogy a tripla-hélix komplexben a lentinán:aszparaginsav arány 1:2.
3. Példa
Kapszulázott termék előállítása
1200 g 99%-os tisztaságú kristályos kannabidiolt, 600g fentiek szerint előállított aspenánt, 525 g kristályos acetilszalicilsavat, 450 g vízmentes magnézi um-oxidot, és 2475 g szőlőmag lisztet, dobkeverőben homogénen elkeverünk. A porkeveréket 0-s méretű vékonybélben oldódó kapszulába 129383-14277 FO/TE töltjük. A kapszulázott terméket tégelybe letöltve faltkartonba csomagoljuk.
A termék összetétele kapszulánkként, melynek átlagos töltősúlya 350 mg:
- 80 mg kannabidiol
- 40 mg aspenán
- 35 mg acetilszalicilsav
- 30 mg magnézium-oxid
- 165 mg szőlőmagliszt
A termék ajánlott napi dózisa előnyösen napi 2-3 kapszula.
4. Példa
Végbélkúp előállítása mg 99%-os cannabidiolt, 50 mg aspenánt és 50 mg acetilszalicilsavat, valamint 1650 mg adeps solidus (a gyógyszerészetben alkalmazott növényi eredetű szilárd zsír, amelyet mint hordozót általánosan alkalmaznak kúp készítésnél) szemcsézett változatát 60-70°C-on ultrahangos keverés mellett megömlesztjük, és az aktív komponenseket a megömlesztett anyaggal összekeverve homogén keveréket állítunk elő. Az ömlesztett keveréket öntő formába töltjük, majd fóliába csomagoljuk. Alkalmazása napi 2 végbélkúp. A készítmény ebben a formában napi dózisban 160 mg CBD-t, 100 mg aspenánt és 100 mg acetilszalicilsavat tartalmaz, mely a bélen át felszívódik és közvetlenül hasznosul.
KÍSÉRLETI RÉSZ
Az alábbiakban kísérleti eredményekkel igazoljuk a találmányunk szerinti kombináció többlethatását az egyes komponensek hatásával összehasonlítva.
Mivel a találmányunk szerinti kombináció komponenseit úgy választottuk meg, hogy azok egy időben több támadási pontra irányulnak, a jelen kombináció vizsgálata olyan laboratóriumi felkészültséget igényel, amely a kombináció minden egyes tagjának molekuláris támadási pontját ki tudja mutatni. Tekintettel arra, hogy a CBD - acetilszalicilsav - aspenán kombináció az említett különböző mechanizmusok útján az epithelialis-mesenchimális átalakulás gátlásával fejti ki a hatását, az alábbi markerek ajánlatosak a hatékonyság megállapításához: citokin profil, E-cadherin, M2makrofág kimutatása.
1. Kísérleti példa
Hatástani vizsgálatok in vitro szövettenyészetben
A vizsgálat célja a kannabidiol (CBD), az aszpirin és az apenán, valamint ezek kombinációja Lewis tüdő-adenokarcinoma sejttenyészet növekedésére gyakorolt hatásának kimutatása.
Kutatási eszközök: A jelen vizsgálatot a Semmelweis Egyetem I.Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet Szövettani Laboratóriumában végeztük 37oC CO2/oxigén átáramlást szolgáltató termosztáttal
129383-14277 FO/TE ellátott steril fülkében, a Sigma-Aldrich Co. budapesti kirendeltségéről beszerzett tápfolyadék és tenyésztő edények alkalmazásával.
Vizsgálat menete: A szakterületen elterjedten használt Lewis tüdőadenoma karcinomából kialakított sejtvonalat alkalmaztunk. Az exponenciális növekedési szakaszból származó sejteket 6 lyukú plasztik tenyésztő edénybe telepítettünk, lyukanként 5x103 sejtszámban. A vizsgált hatóanyagokat a tumorsejtek letapadását követően másnap adagoltuk a táblázatokban feltüntetett koncentrációknak megfelelően. A tenyészet inkubációja 37Co-on CO2/oxigén inkubátorban 72 óráig történt. A sejtszám meghatározását Bürker citométerben végeztük a tenyészetek hatóanyaggal való kezelését követő 24, 48 és 72 órában. A metasztázisok kialakulásának csökkenését a mutáns sejtek számának és méretének meghatározásával követtük.
Eredményeink a következők:
1. Táblázat: CBD hatása a Lewis tüdő adenokarcinóma (LLC) proliferációjára szövettenyészetben sejtszám meghatározás alapján
| CBD koncentráció | 24 óra | 48 óra | 72 óra |
| Kontroll 0 M | 6354 ±354 | 9876 ± 674 | 16840 ± 975 |
| 5x10-6 M | 5435 ±352 | 8766±455 | 15890±805 |
| 5x 10-5 M | 4935 ±404 | 7543 ± 345 | 11191± 390 |
| 5x10-4 M | 4394 ±356 | 7543 ± 390 | 10400±434 |
2. Táblázat: Aszpirin hatása Lewis tüdő adenokarcinóma (LLC) proliferációjára szövettenyészetben sejtszám meghatározás alapján
| Aszpirin koncentráció | 24 óra | 48 óra | 72 óra |
| Kontroll 0 M | 6354 ±354 | 9876 ± 674 | 16840 ± 975 |
| 5x10-6 M | 5490 ± 322 | 8945 ±555 | 12500±805 |
| 5x 10-5 M | 3542 ±318 | 7834±650 | 9040 ± 305 |
| 5x10-4 M | 3490 ±356 | 6540 ± 404 | 9400 ± 434 |
3. Táblázat: Aspenán hatása Lewis tüdő adenokarcinóma (LLC) proliferációjára szövettenyészetben sejtszám meghatározás alapján
| Aspenán koncentráció | 24 óra | 48 óra | 72 óra |
| Kontroll 0 M | 6354 ±354 | 9876 ± 674 | 16840 ± 975 |
| 5x10-6 M | 7750 ±322 | 7439 ± 504 | 14500 ± 605 |
| 5x 10-5 M | 7490 ±453 | 7459 ± 540 | 14140±455 |
| 5x10-4 M | 6943 ±334 | 6000 ± 395 | 13 400 ± 434 |
129383-14277 FO/TE
4. Táblázat: CBD, aszpirin és aspenán kombináció hatása Lewis tüdő adenokarcinóma (LLC) proliferációjára szövettenyészetben sejtszám meghatározás alapján
| Hatóanyag koncentráció* 5 x 10-5M | 24 óra | 48 óra | 72 óra |
| Kontroll | 6354 ±354 | 9876 ± 674 | 18840±975 |
| CBD | 6935 ± 602 | 7400 ± 650 | 11200±430 |
| Aszpirin | 3542 ±609 | 5834 ±702 | 16 400 ± 860 |
| Aspenán | 7490 ±453 | 5459±545 | 15300±750 |
| CBD + Aszpirin | 3905 ±547 | 6406 ±453 | 10539±350 |
| CBD + Aspenán | 6600 ± 540 | 7900 ±569 | 10500±750 |
| Aszpirin + Aspenán | 3600 ±570 | 5500 ±490 | 15200 ± 820 |
| CBD + Aszpirin + Aspenán | 2905 ±535 | 2236±563 | 4800 ± 320 |
* a táblázatban megadott koncentrációk a hatóanyagok összkoncentrációját jelentik, amelyben a
CBD:aszpirin:aspenán arány 80:35:40
Értékelés
A kapott eredményekből látható, hogy a komponensek külön-külön történő vizsgálat a sejtek száma a CBD jelenlétében például 72 óra elteltével körülbelül 60 % felett volt a kontrollhoz viszonyítva (azaz 11200/18840), és ennél is kisebb volt a sejtszám csökkenés az aszpirin és az aspenán esetében (azaz rendre 16400 és 15300, amelyek a kontrollhoz viszonyított 80% és 90% közötti értékeknek felelnek meg). A táblázatban feltüntetett hatóanyagpárok (CBD+aszpirin, CBD+aspenán és aszpirin+aspenán) alkalmazása esetén némiképp kisebb sejtszám szaporulat volt tapasztalható. Azonban a három komponens kombinált alkalmazásával kapott sejtszám ugyanezen idő alatt mindössze 25 %-a volt a kontrollnak (azaz 4800/18840). Ugyanez a tendencia volt megfigyelhető a 24 órás és a 48 órás vizsgálatnál is. Mindezek a találmányunk szerinti hatóanyag kombináció váratlan többlethatását igazolják az egyes komponensek és komponenspárok hatásának összeadódása alapján várható értékhez képest.
A fenti bíztató szövettani eredmények után a találmányunk szerinti kombináció hatékonyságát az alábbi általunk kidolgozott állatkísérleti modellen is megvizsgáltuk.
2. Kísérleti példa
Állatmodellen végzett in vivo vizsgálat
CBD, aszpirin és aspenán, valamint ezek különböző kombinációinak hatása Lewis tüdő adenokarcinóma metasztázis képzésére
A vizsgálat célja: az egyes hatóanyagok, valamint ezek kombinációi metasztázisra gyakorolt hatásának vizsgálata Lewis tumorsejteken lép-máj modellen. Ez a modell magába foglalja a lépbe 129383-14277 FO/TE beoltott tumorsejtek vándorlását a májba, ahol áttéti kolóniákat alakítanak ki, így a tumorprogresszió két fő eleme a migráció és a metasztázis egyidőben vizsgálható.
Vizsgálat menete: A vizsgálatot C57Bl6 hím egereken végeztük. Egy csoportban 5-5 egér volt. Az egerek lépébe 5x104 tumorsejtet oltottunk. A transzplantáció utáni 15. napon meghatároztuk a májban kialakult áttétek számát. A kezelést a transzplantáció utáni 3. 4. 5. 6. és 7. napokon végeztük. A CBD adagolása p.o. míg az aspenán és az aszpirin kezelése i.p. történt.
Az eredményeket az alábbi 5. táblázatban mutatjuk be.
5. Táblázat: CBD, aszpirin és aspenán külön-külön mutatott hatása, valamint ezen komponensek különböző összetételű kombinációinak hatása Lewis tüdő-adenokarcinóma metasztázis képzésére
| Kombinált kezelések | Tumor tömeg a lépben (g) | Máj tömeg (g) | Metasztázisok száma a májban/egér |
| Kontroll | 0,15 ± 0,01 | 1,7 ± 0,14 | 65 ± 18 (100%) |
| CBD (5 x 25 mg/kg) | 0,13 ± 0,02 | 1,5 ± 0,16 | 38 ± 11 (59%) |
| Aszpirin (5 x 50 mg/kg) | 0,13 ±0,04 | 1,7 ± 0,2 | 58 ±16 (89%) |
| Aspenán (5 x 100 mg/kg) | 0,15 ±0,02 | 1,2 ± 0,1 | 52 ±17 (80%) |
| CBD + Aszpirin | 0,14 ±0,01 | 1,6 ± 0,08 | 32 ±18 (49%) |
| CBD + Aspenán | 0,14 ±0,02 | 1,6 ± 0,09 | 36 ± 21 (55%) |
| Aszpirin + Aspenán | 0,13 ± 0,02 | 1,6 ± 0,12 | 42 ± 8,0 (64%) |
| CBD + Aszpirin + Aspenán | 0,11 ± 0,03 | 1,0 ± 0,17 | 26 ± 13 (40%) |
Értékelés
| Kombinációk | Sejt proliferáció változása a kontroll %-ában | Metasztázis gyakoriságának változása a kontroll %-ában |
| CBD | 59% | 59,4% |
| Aszpirin | 89% | 87,0% |
| Aspenán | 80% | 81,2% |
| CBD + Aszpirin | 49% | 55,9% |
| CBD + Aspenán | 55% | 55,7% |
| Aszpirin + Aspenán | 84% | 80,6% |
| CBD+Aszpirin+Aspenán | 40% | 25,4% |
A fenti adatokból kitűnik, hogy kizárólag CBD alkalmazása a sejt proliferációt a kontroll csoportéhoz viszonyítva 59%-ra csökkentette, míg a másik két hatóanyag esetében ez az érték 89%, illetve 80% volt. A táblázatban bemutatott hatóanyag-párok esetében ennél erősebb gátló hatást
129383-14277 FO/TE észleltünk, nevezetesen rendre 49%, 55% és 84% sejt proliferáció értéket kaptunk. Még jobb eredmény született a három hatóanyag kombinációjának alkalmazásával, amelyre 40 %-os érték adódott.
A metasztázis gyakoriságára kapott eredmények a következők voltak: a külön-külön alkalmazott hatóanyagok közül ismét a CBD bizonyult a leghatásosabbnak 59%-kal. A hatóanyag-párok esetében 55,9%, 55,7% és 80,6 % sejt proliferációt állapítottunk meg a kontroll csoporthoz viszonyítva.
Azonban az összes kapott eredmény közül kiemelkedő a találmányunk szerinti kombináció metasztázis gátló hatása, mivel mindössze 25,4 % metasztázis gyakoriságot mértünk a kontrollhoz viszonyítva. Ez az eredmény jóval meghaladja mind a külön-külön komponensek, mind a komponenspárok sejt proliferációt gátló hatását.
A fentiekből látható tehát, hogy a találmányunk szerinti kombináció egyes tagjainak metasztázis gátlásra gyakorolt hatását jelentősen túlszárnyalja az ezek kombinációban történő alkalmazásával elért hatás.
Az antimetasztatikus hatás további jellemzése céljából két modell rendszerben tanulmányoztuk a metasztázis két szakaszának befolyásolhatóságát a CBD, aszpirin, aspenán kombinációban. A preklinikai intravénásan transzplantált tumor sejtek kezelésekor a tumor sejtek tüdőszövetbe történő letelepedéséről és kolónia képződéséről kapunk felvilágosítást (intravénás metasztatikus modell). A tumor, izomba történő transzplantációja után a metasztázisok gyakorisága igen jelentősen megnő a kialakult primer tumor eltávolítását követően, így a B16 melanoma esetében (izom, tüdő preklinikai metasztázis modell). Ez a vizsgálati modell lehetőséget nyújtott annak bebizonyítására, hogy a CBD, aszpirin, aspenán kombináció alkalmas primer a daganatok postoperatív kezelésére a metasztázisok megelőzése céljából.
3. Kísérleti példa
Vizsgálatok a CBD, aszpirin, aspenán hatásának, az intravénásan transzplantált tumorsejtek metasztázis képződésére való megállapítására
Kísérlet menete:
0. nap 5x103 4 B-16 melanoma sejt transzplantációja intravénásan C57Bl6 hím egérbe
2. nap Carboplatin kezelés
4-9. nap CBD, aszpirin, aspenán kombinált kezelés
34. nap kiértékelés, a metasztatikus kolóniák megszámlálása a tüdőben
Csoportok:
1. Kontroll (6 db állat)
2. Carboplatin (5 db állat)
3. CBD, aszpirin, aspenán (6 db állat)
4. Carboplatin 1 alkalommal majd CBD, aszpirin, aspenán 5 alkalommal (5 db állat)
Kezelések:
Hatóanyag kombinációk:
129383-14277 FO/TE
CBD 50 mg/kg i.p. az oltást követő naptól 5 alkalommal aszpirin 20 mg/kg per os az oltást követő naptól 5 alkalommal aspenán 25 mg/kg per os az oltást követő naptól 5 alkalommal Carboplatin 40 mg/kg i.p. egy alkalommal a tumor oltást követő napon
6. Táblázat: CBD, aszpirin, aspenán kombináció hatása az intravénásan transzplantált tumorsejtek letelepedésére a tüdőben
| Metasztázisok száma | ||||
| Kezelések | Állatok tömege (g) | kicsi (db) | nagy (db) | összes (db) |
| Kontroll (kukorica olaj) | 24,7 ± 3,43 | 7,7 ± 3,8 | 3,2 ± 2,5 | 10,8 ± 4,7 |
| Carboplatin | 25,3 ± 1,41 | 8,6 ± 8,7 | 4,4 ± 3,1 | 13,2 ± 11,7 |
| CBD+ Aszpirin+aspenán | 25,5 ± 2,44 | 4,0 ± 0,7 | 2,8 ± 0,8 | 6,8 ± 0,8 |
| Carboplatin+ CBD+Aszpirin+aspenán | 27,0 ± 2,60 | 8,0 ± 4,4 | 5,0 ± 3,60 | 13,0 ± 1,7 |
Értékelés
Megállapíthattuk, hogy a CBD, aszpirin, aspenán kombináció mintegy 40%-kal csökkenti a metasztázisok képződését, azonban ezt a hatást a citotoxikus Carboplatin csökkenteni képes. Megjegyzést érdemel, hogy ebben a kísérletben egyúttal megerősítettük azt a megfigyelést, amely szerint a citotoxikus terápiában számítani lehet a metasztázisok számának emelkedésére.
4. Kísérleti példa
Vizsgálatok a metasztázis preklinikai izom-tüdő modelljében
Kísérlet menete:
0. nap 2x105 B16 melanoma transzplantációja intra muscularisan C57Bl6 nőstény egérbe
2. nap Carboplatin kezelés
14. nap primer tumor eltávolítása (amputáció)
15-19. napokon, illetve az egyik csoportban a 4-9 napokon is CBD, aszpirin, aspenán kezelés
Értékelés
Meghatároztuk, hogy a kísérleti csoportokon belül hány állatban fejlődött ki a primer tumorból metasztázis, amelyet a „metasztázisok gyakorisága” néven jelöltünk meg a táblázatban. Továbbá meghatároztuk tüdőben a metasztatikus kolóniák számát a tumor transzplantáció utáni 29. napon.
Csoportok:
1. Kontroll (5 db állat)
2. CBD+ aszpirin+aspenán (kezelés amputáció utáni naptól 5 alkalommal) (5 db állat)
3. Carboplatin (kezelés transzplantáció után 2 nappal), majd amputáció utáni naptól CBD, aszpirin, aspenán (7 db állat)
129383-14277 FO/TE
4. CBD+ aszpirin+aspenán (kezelés transzplantáció után 4 nappal, 5 alkalommal, majd amputáció utáni naptól szintén 5 alkalommal) (5 db állat)
Dózisok:
CBD 50 mg/kg i.p.
aszpirin 20 mg/kg per os aspenán 25 mg/kg per os
Carboplatin 40 mg/kg i.p.
7. Táblázat: CBD, aszpirin, aspenán kombináció antimetasztatikus hatásának vizsgálata az izom- tüdő preklinikai modellben
| Metasztázisok száma | |||||
| Csoportok | Állatok tömege (g) | kicsi (db) | nagy (db) | összes (db) | Metasztázis gyakorisága |
| Kontroll | 19,7 ± 0,55 | 1,2 ± 1,1 | 0,4 ± 0,55 | 1,6 ± 1,48 | 4/5 |
| CBD+ Aszpirin+Aspenán | 21,1 ± 1,45 | 0,4 ± 0,55 | 0 | 0,4 ± 0,55 | 2/5 |
| Carboplatin majd CBD+ Aszpirin+Aspenán kombináció | 20,3 ± 0,59 | 1,2 ± 1,79 | 0,8 ± 1,79 | 2,0 ± 3,46 | 3/7 |
| CBD+ Aszpirin+Aspenán (kezelés transzplantáció után 4 nappal 5 alkalommal, majd az amputáció utáni naptól szintén 5 alkalommal) | 21,1 ± 1,06 | 0,4 ± 0,89 | 0 | 0,4 ± 0,89 | 1/5 |
Értékelés
A B16 primer melanoma eltávolítása után az 5 kezeletlen állat közül 4 állatban fejlődött ki metasztázis. A metasztázisok gyakorisága és a metasztázis kolóniák száma a CBD, aszpirin, aspenán kezelés hatására jelentősen csökkent. Ez a kísérleti eredmény arra utal, hogy a primer tumor posztoperatív kezelésére alkalmas a CBD, aszpirin, aspenán kombináció, amely csökkenteni képes a metasztázisok kialakulását.
Claims (10)
1. Hatóanyag kombináció, amely kannabidiolt, acetilszalicilsavat és egy lentinán-tartalmú preparátumot tartalmaz, amely lentinán-tartalmú preparátum lentinánból és egy vagy több aminosavból vagy aminosav-származékból áll, rosszindulatú elváltozások és az ezekkel együtt jelentkező gyulladásos jelenségek kezelésében vagy megelőzésében és primer tumor posztoperatív kezelésében történő alkalmazásra.
2. Hatóanyag kombináció alkalmazásra az 1. igénypont szerint, ahol a rosszindulatú elváltozások tumorprogresszió, rákos sejt migráció és/vagy metasztázis, és ahol a metasztázis epithel eredetű tumorok, közelebbről emlő-, máj-, vese-, gyomor-, hasnyálmirigy- és/vagy tüdődaganat metasztázisa.
3. A 2. igénypont szerinti hatóanyag kombináció, ahol a rosszindulatú elváltozások COVID-19 vírusfertőzések utáni szövődményként jelentkező rosszindulatú elváltozások.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyag kombináció, ahol az említett lentinán-tartalmú preparátumban az egy vagy több aminosav aszparaginsav, és ahol az említett lentinán-tartalmú preparátum adott esetben lentinán aszparaginsavval alkotott tripla-hélix konformációjú komplexét tartalmazza, amelyben a lentinán és az aszparaginsav mólaránya körülbelül 1:2.
5. Gyógyszerkészítmény, amely az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyag kombinációt tartalmazza adott esetben a gyógyszerészetben szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt, rosszindulatú elváltozások és az ezekkel együtt jelentkező gyulladásos jelenségek kezelésében vagy megelőzésében és primer tumor posztoperatív kezelésében, különösen metasztázis képzés gátlásában történő alkalmazásra.
6. Gyógyszerkészítmény alkalmazásra az 5. igénypont szerint, ahol a rosszindulatú elváltozás tumorprogresszió, rákos sejt migráció és/vagy metasztázis, és ahol a metasztázis epithel eredetű tumorok, közelebbről emlő-, máj-, vese-, gyomor-, hasnyálmirigy- és/vagy tüdődaganat metasztázisa.
7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti készítmény, amely 60-300 mg kannabidiolt, 20-110 mg acetilszalicilsavat és 20-200 mg 1-3. igénypontban meghatározott lentinán-tartalmú preparátumot tartalmaz.
8. A 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely 160-240 mg kannabidiolt, 70-105 mg acetilszalicilsavat és 80-120 mg 1-4. igénypontok bármelyike szerinti lentinán-tartalmú preparátumot tartalmaz bélben oldódó cellulózkapszulába töltött porkeverék formájában vagy körülbelül 80 mg 99%-os cannabidiolt, körülbelül 50 mg aspenánt és körülbelül 50 mg acetilszalicilsavat tartalmazó kúp formában.
129383-14277 FO/TE
9. Lentinán aszparaginsavval alkotott tripla-hélix konformációjú komplexe, amelynek optikai forgatóképessége DMSO:víz 1:1 arányú elegyben 1 %-os hatóanyag tartalom mellett 589 nanométeren mérve 24oC-on [α|ΐ; = +122o - +136o és a lentinán és az aszparaginsav mólaránya körülbelül 1:2.
10. Eljárás a 9. igénypont szerinti lentinán aszparaginsavval alkotott tripla-hélix konformációjú komplexének előállítására, azzal jellemezve, hogy növényi részekből, előnyösen Shiitake gombából izolált lentinán extraktumot és aszparaginsavat tartalmazó vizes-alkoholos oldatot állni hagyunk, majd a kicsapódott komplexet kívánt esetben egy a szerves kémiában szokásosan alkalmazott eljárással kinyerjük.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP2100178A HU231501B1 (hu) | 2021-04-30 | 2021-04-30 | Hatóanyag kombináció gyulladások és rosszindulatú elváltozások kezelésére |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP2100178A HU231501B1 (hu) | 2021-04-30 | 2021-04-30 | Hatóanyag kombináció gyulladások és rosszindulatú elváltozások kezelésére |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP2100178A1 HUP2100178A1 (hu) | 2022-11-28 |
| HU231501B1 true HU231501B1 (hu) | 2024-04-28 |
Family
ID=89993348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HUP2100178A HU231501B1 (hu) | 2021-04-30 | 2021-04-30 | Hatóanyag kombináció gyulladások és rosszindulatú elváltozások kezelésére |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU231501B1 (hu) |
-
2021
- 2021-04-30 HU HUP2100178A patent/HU231501B1/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP2100178A1 (hu) | 2022-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2746047C1 (ru) | Применение карримицина и его фармацевтически приемлемой соли для производства медикаментов для лечения и/или профилактики опухоли | |
| WO2016127847A1 (zh) | 绿原酸在制备治疗黑色素瘤的药物中的用途及治疗黑色素瘤的药物 | |
| CN1073843C (zh) | 熊果酸或其盐在制备抑制转移的药物中的应用 | |
| TWI598104B (zh) | Use of Antrodia cinnamomea extract to improve side effects of chemotherapy | |
| JPH09227388A (ja) | 大腸癌、食道癌及び乳癌より選ばれた癌に用いる抗悪性腫瘍剤 | |
| TWI547277B (zh) | Honokiol for the treatment or prevention of bladder cancer growth and metastasis and improve the cachexia new use | |
| JPH10130153A (ja) | 大腸癌、食道癌及び乳癌より選ばれた癌に用いる 抗悪性腫瘍剤 | |
| KR20140067826A (ko) | 모자반 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| WO2015192758A1 (zh) | 瓦草五环三萜皂苷类化合物抗肿瘤的药物用途 | |
| JP2001139476A (ja) | 癌を含めた悪性新生物に用いる抗悪性腫瘍剤 | |
| JP5147218B2 (ja) | 海藻由来の免疫賦活剤及び抗炎症剤 | |
| CN1823787A (zh) | 灵芝酸在制备癌转移抑制剂中的应用 | |
| WO2009036772A1 (es) | Composición herbaria estimulante del sistema inmune, antitumoral y anti sida y proceso de elaboración de la composición herbaria | |
| HU231501B1 (hu) | Hatóanyag kombináció gyulladások és rosszindulatú elváltozások kezelésére | |
| US20120003262A1 (en) | Anticancer health food containing phellinus linteus and vegetable worms | |
| RU2578440C1 (ru) | Средство для лечения опухолевой кахексии | |
| CN110575450B (zh) | 2,5-呋喃二甲醇在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| KR100506950B1 (ko) | 진세노사이드를 함유함을 특징으로 하는 면역증강효과에 대한 조성물 | |
| JP5872769B2 (ja) | 冬虫夏草菌糸体抽出物を有効成分として含む移植片拒絶抑制用組成物 | |
| KR102114510B1 (ko) | 코엔자임 큐텐과 오메가 ３의 복합제를 이용한 면역조절용 조성물 | |
| CN111467367B (zh) | 一种用于抑制肿瘤细胞生长的植物单体组合物及其制备方法和应用 | |
| CN109846876B (zh) | 木脂素类化合物在抗肿瘤中的应用及其药物制备 | |
| KR20180116904A (ko) | 황칠나무 유래 나노입자를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| US20200375943A1 (en) | Cytocidal method of cancer cells selectively in human patients clinically by depletion of l-ascorbic acid, primarily, with its supplementation alternately augmenting its cytocidal effect | |
| KR20180111280A (ko) | 톱니모자반 추출물을 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물 |