HU227978B1

HU227978B1 - Use of porphyrin derivatives for preparing pharmaceutical compositions improving vision

Info

Publication number: HU227978B1
Application number: HU9902012A
Authority: HU
Inventors: Mario Fsadni; Gustav Huber; Julia Levy; Andrew H Strong
Original assignee: Novartis Ag; Quadra Logic Tech Inc
Priority date: 1996-03-11
Filing date: 1997-02-25
Publication date: 2012-07-30
Also published as: US20120310144A1; US6548542B1; EP0894009A1; CA2248087A1; NO984163D0; IL220210A0; KR100433507B1; PL188888B1; PL328796A1; EP0894009B1; HUP9902012A2; CZ278998A3; CA2248087C; WO1997033619A1; JP2000506173A; HK1018203A1; KR19990087682A; CN1104908C; FI981954A; CZ299301B6

Description

Porfirinszármazékok alkalmazása látásjavító győgyszé^>é^r eíoa

Technikai terület

A találmány eljárást szolgáltat a szem látásélességének javítására, a szem fotodinamikaí terápiájának (PDT) segítségével.

A találmány háttere

A látásélesség csökkenése általános probléma a kor előrehaladtával és bizonyos szembántalmak esetén. Különösen sok gondot okoz a szaruhártya, az ideg hárty a és az érhártya nem kívánatos neovaszkuiarizációja. Az érhártya neovaszkularizácioja vérzéshez és íibrozlshoz vezethet, amelynek következtében látáscsökkenés lép fel egy sor Ismert szembetegségben, mint például a sárgafolt degenerációja, a szem histoplasmosis megbetegedése, a rövidlátás és gyulladásos megbetegedések. A korral járó sárgaíoltdegeneráciő (Age-related Macular Degeneration ~ AMD) a fő kiváltó oka az Időskori vakságnak, és az érhártya neovaszkuiarizációja a felelős az ilyen betegségben szenvedő betegek komoly látáscsökkenésének 80%-áért. Habár a betegség természetes lefolyása során a neovaszkularizácíós folyamat végül leáll és visszafejlődik, ez általában retina alatti fibrózis és látáscsökkenés árán következik be.

* 0

Az AMD jelenlegi kezelése a vérerek, lézeres fotokoaguiáció útján történő elzárásán alapul. Mindazonáltal, az Ilyen kezelés a neovaszkularizált sz hő által történő elpusztítását kívánja meg és ezáltal a retina teljes vastagságában, valamint az érhártya közepes és nagy ereiben fellépő károsodás kíséri. Továbbá., atröfiás heg és ezáltal szigetszerű látáskiesés marad vissza. Ezen felül a betegség klűjulása gyakori és a látást illető kilátások elég rosszak.

A fejlődő módszerek szelektívebb eljárásokat keresnek a vérerek elzárására, hogy az érhártya fölötti, ídegérzékelő retinát megóvhassák. Az egyik kven eharas a to terápia, amely azon alapul, hogy a tényre érzékennyé tett szöveteket alacsony intenzitású fénynek teszik ki, hogy így hozzanak létre romboló hatást, A betegnek fotoaktlv vegyületet adnak be, amely az adott, elpusztítani kívánt szövetbe jut, majd fénnyel sugározzák be, amelyet a fotoaktlv vegyület elnyel. Ennek következtében a környező szövet károsodik vagy elpusztul.

A szem elváltozásainak fötodínamikal terápiájával az elmúlt pár évtizedben már próbálkoztak, különböző fotoaktlv vegyületeket alkalmazva, mint például a porfirinszármazékok, többek között a hematoporfinn-származékok és a Photofrin portimer nátrium-sója: az ű:n, „zöld porfirinek”, mint a. benzoporfirinszármazékok .(BPO-MA); valamint a ftalocíanlnok. Schmidt, ü. et a/, olyan kísérleteket írnak le, melyekben alacsony sűrűségű lipoprotelnhez (LDL) kapcsolt BPD-t alkalmaznak nyulak. szemébe ültetett Greene melanoma ( egy nempigmentált tumor) kezelésére és a tumor pusztulását érik el (1OVS (1992) 33; 1253 Abstract 2802), E közleményben szintén leírják az LDL-BPD-vel elért eredményeket a szaruhártya neovaszkularizáclós modelljében kiváltott tromΓ' ·->

hőzis terén. A szarubártya szövete elhatárolható a retina és az érhártya szöveti szerkezetétől.

Az. érhártya neovaszkularizációjának LDt-SPÖ-í avgy liposzómás BPD-t alkalmazó kezeléséről tudósít, az IQVS (1993) 34:1303; Schmidt-Erfudh, U. eí a/. (2956-os kivonat): Haimovicí, R. et a/. (2955-ös kivonat), Walsh, A.W. et ai., (2954es kivonat) és Un, S.C. et a/., (2953-as kivonat). Egy további közlemény bionkon, R.S. et a/. cikke (2294-es kivonat), IQVS (1993) 34:1169.

Schmidt-Erfurth et a/. /nvest/g. OpMba/mo/, V/susű Sor. 37(3), abstract 5-30 (1995) szerint a látásélesség megóvható a koroídálls neovaszkulatúra (CNV) egyszeri PÓT kezelésével. A PDT kezelés hatására a látásélesség állandó maradt és fenntartható volt, javulás azonban nem állt be.

Coffey ef a/., íasers rb Sorgery and Medrcfne 3, 167, abstract 231 (1983) dokumentum szerint a betegeknek fotoaktiv vegyöletként intravénásán hematoporfirin-származékokal adnak be és ezután alacsony Intenzitású fénynek tették ki. A kezelés hatására a látásélesség állandó maradt és fenntartható volt, javulási tendencia azonban nem volt egyértelműen megfigyelhető, amint arra a Coffey et al. tasers Surg. Med. (19849, 4:65-71, Abstract) cikk is utal.

Azt találtuk, hogy a szem elváltozásainak fotodinamikai terápiája a várakozást felülmúlva növeli a betegek látásélességét.

A találmány leírása

A találmány tárgya fotoaktiv vegyüíetet tartalmazó készítmény alkalmazása humán alanyok látásélességének javítására szolgáló eljárásban felhasználható gyógyszer előállításánál, ahol az eljárás során az alany szemszövetét az említett alanynál egy fotoaktiv vegyüiet által abszorbeált fénnyel sugározzuk be, ahol az említett fotoaktiv vegyüiet egy zöld porfirin, vagy egy hematoportírín-származék, és ahol a szemszövet említett besugárzását legalább egyszer megismételjük és az említett alanynak az okulárls célszövet minden egyes besugárzása előtt adunk a fotoaktiv vegyületböl.

Αζ ábrák rövid leírása

Az 1. ábra a találmány szerinti eljárásokban alkalmas zöld porfirinek előnyös alakjait mutatja,

A 2, ábra a PDT-han részesülő betegek látásélességének változását ábrázolja az idő függvényében.

A 3. ábra a javult látásélesség megtartását szolgáló megismételt PDT hatását mutatja az egyes

A találmány kivitelezésének módjai

A találmány tárgyát képező általános megközelítésben egy, a látásélesség javítására rászoruló humán betegnek egy megfelelő fotoaktív vegyűlet elegendő mennyiségét adjuk be, hogy a szemben az adott vegyűlet effektlv koncentrációját elérjük, Megfelelő hosszúságé idő elteltével mely elegendő ahhoz, hogy a vegyidet hatásos koncentrációja a szem adott területén kialakuljon, a szemnek ezt a területét fénnyel sugározzuk be, melyet a fotoaktív vegyidet elnyel. A besugárzás hatására a vegyűlet gerjesztett állapotba kerül, ezáltal a közvetlen környezetében levő szövetekben pusztító hatást fejt ki. A végső eredmény a beteg látásélességének javulása.

A találmány szerinti fotodinamlkai terápiát egy sor fotoaktív vegyűlet bármelyikének alkalmazásával végre lehet hajtani. Például, a hematoporíirin számos származékát írták le, többek között a hemafoporfirin per se származékát, mint például az 5,028,821: a 4,868,168: a 4.849,151 és az 5,438,071 *·-♦ számú USA Szabadalmakban szereplő származékokat, mely szabadalmakat hivatkozásként teljes terjedelmükben említünk. Továbbá, feoforbidok szerepelnek az 6,198,460: az 5,.002,.962 és az 5,093,349 számú USA szabadalmakban; bakterioklorinok az 5,171,741 és 5.173 504 számú USA szabadalmakban; a hematoporfirinek dlmerjel és trimerjel a 4,968,715 és az 5,190,966 számú

USA szabadalmakban. E szabadalmak tartalma szintén hivatkozásként szerepei e helyen. Továbbá, az 5,079,262 számú USA szabadalom a hematoporflrin egy etőanyagát, az aminolevulinsavat (ALA) említi a fotoaktív vegyület forrásaként, Az 5,166,197 számú USA szabadalom ftaíoeianln fényérzékeny ttok alkalmazását írja le a fotodinamlkas terápiában. Valamennyi fent említett szabadalom tartalma szintén hivatkozásként szerepel e helyen. A további lehetséges fotoaktív vegyületek közé tartoznak a purpurinok, a merocíanínok és a port'icének. A találmány szerinti eljárás szerint különösen előnyös fotoaktív vegyületek a zöld porfirinek.

5,095,030; és 5,171,749 számú USA szí telles tartalma szintén hlvatkozásk a 4,883,790; 4,920,143:

ak említik, mely szabadalmak ϊ helyen. Mivel e fotoaktív vegyületek a találmány szerint különösen előnyösek, jellegzetes képleteik az 1.

ábrán találhatók.

Az 1 függetlenül karbaikoxüábrára hivatkozva, előnyösen az Ff és R² csoportot egymástól a következő csoportok közül választhatjuk; 2-6 szénatomos 1-6 szénatomos alkiicsoport, 6-10 szénatomos arilszulfonílosoporf, oianoosoport: és -CÖNR'CO-csoport, ahol az jelentése 6-10 szénatomos árucsoport vagy 1-6 szénatomos alkitesoport?€aláménnyi R³ csoport egymástól függetlenül g-6 szénatomos)karboxil- vagyAarboxíaikílesoport vagy ezek sója, *«» **φφ

Φ* X Φ χ ** amidja, észtere vagy acilbidrazonja, illetve 1-6 szénatomos aikiicsoport; az R⁴jelentése CH=CH2 vagy CH(OR⁴)CH3,. ahol az R⁴ jelentése H-atom vagy egy hidrofií szubszlituensseí tetszőlegesen szubsztituált 1-6 szénatomos alkIlcsoport, Különösen előnyösek zöldjtgríifinek

A 1 <2 íi B ) k^p<z4'ú * vagy azok keverékei. ^v

Még előnyösebbek a találmány szerint azok az esetek, amikor a zöld Ο) Β) «λ.

^;lrin az íKb jen n van, illetve ezek keveréke, és ahol az R és az R^& mindegyike egymástól függetlenül 2-6 szénatomos karbalköxO-csopori; az egyik R³ egy 2-8 szénatomos karboxiaikilcsoport és a másik R³ egy 2-6 szénatomos karboxialkll-szubsztituens észtere;

és az FC jelentése CH~CH₂ vagy -CH<ÖH)CH₃.

(J a)

Még előnyösebbek azok az esetek, amikor a zöld porfirin az|l-6-ób.rándéthátéj képlettel jellemezhető és ahol az R¹ és az R² jelentése metoxikarbonilcsoport; egy R³ jelentése -CH2CH2COOCH3 és a másik R³ jelentése -CH2CH₂COOH; és az R'⁴ jelentése CH»CH₂; azaz a BPD-MA.

A fent említett fotoaktlv vegyületek bármelyike használható a találmány szerinti eljárásban, természetesen két vagy több fotoaktlv vegyűlet keveréke szintén alkalmas; mindazonáltal, a kezelés hatékonysága a fotoaktlv vegyűlet által elnyelt fénytől függ, tehát ha keveréket használunk, a komponenseknek közeli elnyelési maximummal kell rendelkezniük.

Kiszerelés

A fotoaktlv vegyületet úgy formulázzuk, hogy a célzott látószövetben hatásos koncentrációban legyen jelen. A fotoaktlv vegyűlet egy specííll * « » * φ »· lígandumhoz lehet kapcsolva, amely a célzott látószővet egy specifikus felszíni komponenséhez kötődik, vagy, ha kívánatos, egy olyan hordozóhoz lehet kötve, amely nagyobb koncentrációkat juttat a céiszövethe.

A készítmény természete egyrészt függ a betegbe juttatás módjától, valamint a kiválasztott fofoaktiv vegyűlet természetétől. Bármely gyógyszerészetiíeg elfogadható kötőanyag, vagy azok kombinációja használható,, mely megfelel az adott fotoaktlv vegyölethez. így a fofoaktiv vegyűlet bejuttatható vizes összetétel formájában, mint nyálkahártyán vagy bőrön keresztül bejuttatható összetétel, vagy orális készítmény formájában. A készítmények íipöszómákat is tartalmazhatnak. A llposzömát tartalmazó összetételek különösen akkor előnyösek, ha a fotoaktlv vegyűlet a zöld porfirin. A liposzómás készítményekről azt tartják, hogy a zöld porfirint szelektíven a plazma LDL-komponenséhez szállítják, amely ugyanakkor a hatóanyagot még hatékonyabban szállítja a kívánt helyre. Számos LDL-reoepforról bizonyosodott be, hogy kapcsolatban áll a neovaszkularizácíóvaí, és a vér lipoprotein-fázísába jutó zöld porfirin mennyiségének növelésével, ügy tűnik, hatékonyabban jut a hatóanyag a neovaszkularizációhoz.

Amint kora említettük, a találmány szerinti módszer különösen hatásos, ahol a beteg látásvesztése nemkívánatos neovaszkularlzáoíóh kapcsolódik. A zöld porfirinek, és különösen a 8PD-MA erősen kapcsolatba lép az ilyen lipoproteinekkel. Az Löt maga Is használható hordozóként, de az Löt lényegesen drágább és kevésbé praktikus, mint a liposzómás készítmények. Az LDL, vagy előnyösen a íiposzómák, ily módon előnyös hordozók a zöld porfirin számára, mivel a zöld porfirin erős kölcsönhatásba lép a lipoproteinekkel ** XX » ♦ φ. »

Sai* χχ.

* « Λ Φ Φ χ ♦ és könnyen becsomagolható liposzömákha. A zöld porfirinek lipokomplexeket tartalmazó összetételei, beleértve a llposzómákat is, szerepelnek ez 5,214,036 számú USA Szabadalomban, valamint a 07/832,542 számú, 1992. Február 5~ én benyújtott USA szabadalmi kérelemben, melyek tartalmát hivatkozásként szintén megemlítjük, Intravénásán alkalmazható liposzomális BPD-MA vásárolható is a következő címen: ÖLT PhotoTherapeutícs Inc., Vancouver, British

Columbia.

A fotoaktív vegyületet egy sor különböző módon beadhatjuk, például orálisan, parenterállsan vagy rektáksan, illetve a vegyületet közvetlenül a szembe is juttathatjuk. Előnyös a parenterális alkalmazás, mint például a vénába, Izomba vagy bőr alá történő beadás. Különösen előnyös a vénába tőrtéA fotoaktív vegyület dózisa széles határok között változhat, a beadás módjától, a kiszerelés fajtájától (például íiposzömás készítmény) vagy attól függően, hogy a vegyület hozzá van-e kapcsolva egy .célspecifikus Ugandámhoz, mint például egy antitest vagy egy immünológiailag aktív fragmens, Általánosan az állapítható meg, hogy kapcsolat van a fotoakfív anyag, a kiszerelés, a beadás módja és a dózisszint között. Ezen paraméterek változtatásával érhetők el a különböző kombinációk.

Míg a különböző fotoaktív anyagokat különböző dózistartományokban használhatjuk, ha zöld porfirineket alkalmazunk,. a tipikus dózis a 0.1 -50 mg/m² ♦ φ νφφφ * * φ φ * * φφ « φφ:

(testfelszín) tartományba esik, előnyösen körülbelül sebben körülbelül 2 és 8 mg,W között.

ö mg/m\ még előnyöA hatékony, szelektív idődinamikái terápia különböző paraméterei egymással kapcsolódnak. Ezért, a dózist más paraméterek figyelembevételével kell kialakítani, mint például a fotodínamlkai terápiában alkalmazott tény fénysűrűsége, felületi teljesítménye és Időtartama, valamint a gyógyszer adott dózisának bejuttatása és a terápiás besugárzás között eltelt idő hossza. Mindezeket a paramétereket úgy kell beállítani, hogy a látásélesség' szignifikáns javulását idézzék elő a szem: szövetének jelentősebb károsodása nélkül.

Más kifejezéssel, a fotoaktiv vegyület dózisának csökkentésével az érhártya neovaszkulanzált szövetének elzárásához szükséges fénysuröség növekszik.

Fénykezelés

Miután a fotoaktiv anyagot bejuttattuk a betegbe, a megcélzott szemszövetet besugározzuk a kiválasztott anyag által elnyelt hullámhosszúságú fénnyel. A fent leírt fotoaktiv vegyületek spektruma ismeretes a tudományban és bármely adott fotoaktiv anyag spektrumának meghatározása kézenfekvő. A zöld porfirinek esetében a kívánatos hullámhossz-tartomány általában körülbelül 550 és 695 nm: között van. Az ebbe a tartományba eső hullámhossz különösen előnyös a testszövetekbe történő nagymértékű behatolás elérésére.

A besugárzás hatására a fotoaktiv vegyület gerjesztett állapotba kerül és feliteiez en más vegyü íaqálva reaktív intermediereket hoz létre, mint például az oxigéngyök, mely a sejtszerkezetben rombolást végez. A le« * * * ♦ » 4 χ ·»<♦ &«τχ« *· * ¹ X « φ φ * ««

Φ φ ♦ Λ * * *'* » Φ Φ

Φ » Φ ** >'<.

hetséges sejtbeli célpontok között tehetnek a sejtmembrán, a mitokondriumok, a lizoszomális membránok és a sejtmag. A tumoros- és neovaszkuláns modellekből kapott bizonyítékok szerint a íoíodinamíkai terápia fö mechanizmusa az érrendszer elzárása; mely az endotéf sejtek károsításával történik, amit a vérlemezkék rátapadása, degranulálődása és trombus. kialakulása követ.

A besugárzó kezelés alatti fénysüröség széles határok között változhat, a szövet típusától, a céiszövet mélységétől és a fölötte levő folyadék vagy vér mennyiségétől függően, de előnyösen körülbelül 5-200 J-oufe/cm² között van.

A besugárzott felületi teljesítmény jellegzetesen körülbelül 150 és 9ÖÖ mVV/em²között lehet, előnyösen körülbelül ISO és 800 mWZcm² között. Nagyobb teljesítmény is választható, ennek az az előnye, hogy lerövidíti a kezelési időt.

A fotoaktiv anyag bevételétől a besugárzás megkezdéséig eltelt idő szintén széles határok között változhat a beadás módjától,, a beadás formája és a megcélzott specifikus látőszövettől függően, A fotoaktiv hatóanyag beadásától eltelt idő jellegzetesen körülbelül 1 perc és körülbelül 2 óra között, előnyösen 5 és 30 perc között, még előnyösen 10 és 25 perc között változik.

A fénybesugárzás időtartama az elérni kívánt fénysürüségtől függ; 600mWZcm²felületi teljesítmény mellett 50 J/err? fénysüröség eléréséhez 90 másodpercig kell besugározni; 150 J/cm² pedig 2.70 másodpercig tartó besugárzást kíván.

A kezelés kiértékelése

A klinikai vizsgálat és a szemfenékről készített fénykép általában nem mutat színváltozást közvetlenül a fctodinamikai terápiát követően, habár a retina enyhe kifehéredése néhány esetben megfigyelhető körülbelül 24 óra eltel5 5

X > * 49 « $ * φ\

tével. Az érhártya neovaszkualnzációjának elzáródása előnyösen szövettanilag az endoíéí sejtekben bekövelke;

ö károsodásokon keresztül figyelhető meg.. A eítoptazmában található vakuohmok es a neovaszkuláns szövet pusztulásává! járó normálistól eltérő sejtmagok megfigyelése és detektálása szintén kiértékelhető.

Általánosan, a fotodinamlkai terápia neovaszkulanzációt csökkentő haőzőkben elvégzett standé tása a kezeié:

fluoreszceínes érfesiés módszerével követhető nyomon.

A találmány szempontjából kiemelkedő jelentőséggel bír a látásélesség meghatározása. Ez standard módon, hagyományos látásvizsgáló táblákkal történik, amelyekben a látásélességet: bizonyos méretű betűk megkülönböztetésével mérjük, általában egy megadott méretben öt betűvel. A látásélesség mérésére szolgáló mértékek a tudományban jól ismeretesek és a találmány szerint a látásélesség meghatározására használhatók.

A következő példákat a védelmi kör bárminemű korlátozása nélkül, szemléltetés céljából említjük meg.

1. példa

Különböző PDT-k összehasonlítása

A bel alkalmas tartunk a korral táró sárqafoiidegeneráció (AMD) kísérleti kezelésére, három csoportba osztjuk. Az 1, csoport, melybe 22 beteg tartozik, olyan kezelési rendet követ, melyben a betegek 6 mg/m² (testfelszín) BPD-IMA-t kapnak a kereskedelemben kapható lipos-zomálís intravénás készítményből, melyet a QLT PbotoTherapeutíes, φ .’ ♦' « X φ Φ ’,ϊ» ϊ,ϊ» **ϊ ** «* »«»* *9 « 9 sncouver, BC cégtől vásárolunk. A beadás Intravénásán történik.. 30 perccel az infúzió megkezdése után a betegek 600 mW/cm² besugárzási teljesítményű, és 50 .j/cm², 75 j/cm², 100 d/cmé 105 j/cm², vagy 150 d/crn² osszfénysürüségű fénybesugárzásf kapnak, melyet egy (920. Számú, Coherent Medical Laser, Faló Alto, CA) koherens argon-lézerrel hozunk létre (Ohkuma, H. et a/ Arc/?, Oph/hs/fno/. (1983) 101:1102-1110: Ryan, S.J., Arcfr. Ophíőaimo/. C

A második, 15 betegből álló csoport szintén 6 mg/m² llposzömás BPD~ út kap intravénásán, az 1. csoporthoz hasonlóan, de az 1. csoportnál leírt besugárzás az infúzió kezdetét kővetően 20 perc elteltévei kezdődik.

A 3. csoportba tartozó 15 beteg az 1. csoporthoz hasonló rendben kapja a kezelést, azzal a különbséggel, hogy a 8PD-MA beadott mennyisége 12 mg/m².

A betegek kezelést kővető állapotának kiértékelése céljából fluoreszceines érfestéses vizsgálatot végzünk 1 héttel, 4 héttel és 12 héttel a kezelést követően. A standard látásvizsgáló táblákkal történő látásvizsgálatot a kezelést követően 3 hónappal végezzük. A látásélesség változását mindegyik csoportra átlagoljuk, függetlenül a kapott fénymennyiség össz-fénysuröségétőL 3 hónap elteltével az 1. csoportba tartozó betegeknél a látásélesség -rü,10-del történő javulása tapasztalható (1.0 egységgel történő javulás a hagyományos látásvizsgáló táblán egy sorral történő javulást jelent). A 2. csoportba tartozó betegek látásélessége -H).53-dai javult, míg a 3. csoportba tartozó betegek iáan 0.40-del romlott.

*

-X fi » * » ♦ « « 0 φ\.0 0 $ » φ ♦** ί*

-.* $ ♦

& 6 4( ν ί” *^Λ·

Összehasonlításképpen, 184 betegnél, akik standard fotokoagulációs kezelést kaptak (a G/iníca/ Sciences (1991) 1ö9i122Q-1231~ben a Makuláris Fotokoagulációs Vizsgálati Csoport által leírt módszerrel végezve), 3 hónappal a kezelést követően a látásélesség 3.9-gel romlott. Ez rosszabb eredmény, mintha a betegek egyáltalán nem kaptak volna kezelést, mint egy 179 betegből álló csoportnál, ahol az AMO-ben. szenvedő betegek látásélessége ugyanennyi idő elteltével csak 2.0-gel romlott.

Igy az derül ki, hogy a 2. csoportban végzett kezelési rend, ahol a betegek 6 mg.W, íiposzomáíis formában levő perccel később kezdődik, bizonyul a t kapnak és a besugárzás 20 iyabbnak a három vizsgált orotokoO közül.

A iátásétesséo javulásának idöfüogé:

Tizenhat betegen elvégezzük az 1. példában leírt 2. csoportra vonatkozó kezelési rendet és mérjük a látásélességet a kezelést követően 1 héttel, 4 héttel, valamint 3 hónappal Egy héttel a kezelés után ezen betegek látásélességének átlagos javulása +2.13; 4 héttel a kezelés után +1,25 és 3 hónappal a kezelés után +0,53 egység.

Ezek az eredmények legalább részben korrelációt mutatnak az érhártya neovaszkularizáciojának (CNV) elzárásával A 2, csoport kezelési rendiét követő 16 beteg közül iO-nái a tluoreszcelnes érfestés tanúsága szerint a CNV több mint 50%-a etzárodott a kezelést kővetően 4 héttel s ennek megfelelően ezeknél a betegeknél a látásélesség javulása átlagosan +1.6 egység. A fenn*

-¾ maradó 8 beteg esetében, akiknél a CNV elzáródása 4 hét után kisebb mint 50%, a látásélesség javulása. átlagosan csak *0.7,

A 15 beteg közül, akiken az 1, példában leírt 3. csoportra vonatkozó kezelési rendet végezzük el, 7-nél figyelhető meg a CNV 50%-nál nagyobb mértékű elzáródása, és *1.4-es átlagos látásélesség-javulás. A 15~ből 3 betegnél a CNV elzáródás kisebb mint 50% és átlagosan -Q.3~es látásélesség-romlás gyeihető meg.. A 15 beteg közül 5-nél a CNV klasszikus klűjulása és -1.6-es látásélesség-romlás figyelhető meg.

Másrészről, az 1. példa 1, csoportjára vonatkozó kezelési rendet követve, a

-né! a e^;

50%-nál nagyobb mértékű, ugyanakkor a látásélesség -0.2-del romlik. A 21 betegből 9~nél a CNV elzáródás kisebb 50%-nál, de a látásélesség átlagosan +Q.9-del javul, A 21 kezeit beteg közül 3-nál a CNV klasszikus klűjulása figyelhető meg és a látásélesség nem vakot hónap elteltével az eredmények az 1. Táblázatban láthatók,· ahol megjelöljük a látásélességben bekövetkező változásokat.

« X ϊ ϊ * · « φ «φφφ φφφ,

Amint látható, bizonyos mértékű, de korántsem teljes korreláció figyelhető meg a CNV elzáródása és a látásélesség javulása között. A találmány szerinti. módszer ezért rögtön alkalmazható a nemkívánatos neovaszkularizáclóval rendelkező betegeknél, különösen az érhártya esetében. A javallatok közé tartozhatnak a sárgafolt-degenerácíó, a szem histoplasmás megbetegedése, a rövidlátás és gyulladásos megbetegedések.

A 2. ábra mutatja a 2. csoport kezelési rendjét követő betegek látásélesség-változásának időbeli lefolyását ábrázoló görbét. Valamennyi betegnél javulás figyelhető meg, bár néhány esetben ez a javulás csökken a kezelés utáni idő elteltével.

3. példa

Az iteratív kezelés hatása

A betegeket az 1. példa 1. csoportjának kezelési rendle szerint kezeljük, majd az első kezelést kővetően 2 és 6 hét elteltével a betegeket újra kezelésnek vetjük alá. A kezelés megismétlése növeli a látásélesség javulását. Az ük.

Amint az a 3. ábráról látszik, például a 901. számú betegnél, aki 20/126os alapértékről indul, 2 hét elteltével a látásélesség *2-es növekedése jelentkezik; két héttel a második kezelés után a javulás +5 az alapértékhez képest. A 906-os betegnél az első kezelést követően 2 héttel *2-es látásélességjavulás figyelhető meg; ez a második kezelést követően 1 héttel +3-ra növekszik. Bár néhány beteg esetében enyhe visszaesés tapasztalható, általában a kezelés megismétlése megtartja vagy növeli a látásélesség elért javulását.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Fotoaktív vegyüietet tartalmazó készítmény alkalmazása humán alanyok látásélességének javítására szolgáló eljárásban felhasználható gyógyszer előállításánál, ahol az eljárás során az alany szemszövetét az említett alanynál egy fotoaktív vegyület által abszorbeált fénnyel sugározzuk be, ahol az említett, fotoaktív vegyület egy zöld porfirin, vagy egy hematoporfírin-származék, azzal jellemezve, hogy a szemszövet említett besugárzását legalább egyszer megismételjük és az említett alanynak az okuláris célszövet minden egyes besugárzása előtt adunk a fotoaktív vegyidéiből
2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a besugárzást az említett fotoaktív vegyöletet tartalmazó készítmény beadását kővetően 5-30 perccel kezdjük meg.
3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett alany szemében nem kívánt neovaszkuíatúra található.
4. A 3, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a neovaszkuíatúra koroidáiis neovaszklatüra.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a fotoaktív anyag a zöld porfirin.
6. Az 5. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a zöld porfirin (1 A) vagy (18) általános képletű vegyület, amelyben

R* és R² jelentése egyaránt egymástól függetlenül 2-6 szénatomos karbalkoxi- _?1-6 szénatomos alkil-, 6-1Ö szénatomos aulazulfonil-, ciano- vagy -CONR^bCO- áltaössze;

gos képletű csoport, ahol R⁵ jelentése 6-10 szénatomos aril- vagy 1-6 szénatomos dlcsöpöft’lahoi a -CONR⁵CO- általános képletű csoport R'-et és R²-t kapcsolja ί *7 J ί mindegyik R³ egymástól függetlenül karboxi- vagy 2-6 szénatomos karboxiaikil-Gsoport,. vagy azok sója, amtdja, észtere vagy acilhidrazonja, vagy 1-8 szénatomos atkíSosoport;

R⁴ jelentése -CH-CHs vagy ~CH(OR⁴ )CH₃ általános képletű csoport, ahol az R⁴ jelentése H vagy egy hidrofil szubsztituenssel tetszőlegesen szubsztituált 1-8 szénatomos alkllesoport.
7. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a zöld porfirin $A) vagy (fB) általános képletű vegyület. amelyben

R¹ és R* jelentése egyaránt 2-8 szénatomos ka rba I koxi-csoport;

az egyik R⁴ jelentése 2-8 szénatomos karboxialkil csoport, a másik R³ jelentése egy 2-8 szénatomos karboxialkil-osoport észtere; és

R⁴ jelentése -CH-CH? vagy -CHÍOHjCHs csoport.
8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a zöld porfirin $A) általános képletű vegyület, amelyben

R^! és R² jelentése metoxikarbonll-csopori;

az egyik R³ jelentése -CHaCHsCOOCHs, a másik R³ jelentése -CH2CH2CÖOH; és R⁴ jelentése -CH~CH₂-csoport, azaz a vegyület a BPD-MA.

S. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a fotoaktiv vegyületet egy iiposzó-ma-készítmény formájú kompozíció tartalmazza.
10. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett alany a korral járó sárgaíölf-degeneráciőhan (AMD) szenved.
11. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett alany a sárgafoltdegeneráció, a szem hiszteplazmás szindrómája, a rövidlátás és gyulladásos megbetegedések közöl valamelyik betegségben szenved.
12. Áz 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az alkalmazott besugárzás intenzitása 880 mW/cm² körüli, amellyel az említett fény teljes behatása 80-158

JZcm², ♦ ·.· ,ν
13. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a besugárzást az említett fetoaktlv vegyüíetet tartalmazó készítmény beadását kővetően 5 perccel kezdjük meg.
14. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a fény lézerből származik.
15. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az ismételt besugárzást a szem első besugárzása után 2 héttel végezzük.

46, A 15. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a szem első besugárzása után 6 héttel egy további, ismételt besugárzást is végzünk.