PL188888B1 - Zastosowanie związku światłoczułego do wytwarzania leku do poprawy ostrości widzenia - Google Patents
Zastosowanie związku światłoczułego do wytwarzania leku do poprawy ostrości widzeniaInfo
- Publication number
- PL188888B1 PL188888B1 PL97328796A PL32879697A PL188888B1 PL 188888 B1 PL188888 B1 PL 188888B1 PL 97328796 A PL97328796 A PL 97328796A PL 32879697 A PL32879697 A PL 32879697A PL 188888 B1 PL188888 B1 PL 188888B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- use according
- patient
- photosensitive compound
- visual acuity
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 title abstract description 15
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 title description 4
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 claims abstract description 41
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 8
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 8
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical class CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 4
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004379 myopia Effects 0.000 claims description 4
- BBNQQADTFFCFGB-UHFFFAOYSA-N purpurin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=C(O)C(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1 BBNQQADTFFCFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 2
- SURLGNKAQXKNSP-DBLYXWCISA-N chlorin Chemical compound C\1=C/2\N/C(=C\C3=N/C(=C\C=4NC(/C=C\5/C=CC/1=N/5)=CC=4)/C=C3)/CC\2 SURLGNKAQXKNSP-DBLYXWCISA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 28
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 18
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 12
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 12
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 4
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 3
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 3
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 3
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical class N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFKRXESVMDBTNQ-UHFFFAOYSA-N 3-[18-(2-carboxylatoethyl)-8,13-bis(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-21,24-diium-2-yl]propanoate Chemical class N1C2=C(C)C(C(C)O)=C1C=C(N1)C(C)=C(C(O)C)C1=CC(C(C)=C1CCC(O)=O)=NC1=CC(C(CCC(O)=O)=C1C)=NC1=C2 KFKRXESVMDBTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000036038 Subretinal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004036 bacteriochlorins Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005281 excited state Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013534 fluorescein angiography Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 1
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004293 porfimer sodium Drugs 0.000 description 1
- 150000004033 porphyrin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Radiation-Therapy Devices (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie zwiazku swiatloczulego do wytwarzania leku do poprawienia ostrosci widzenia u pacjenta poddanego naswietleniu swiatlem absorbowanym przez zwia- zek swiatloczuly po podaniu i umieszczeniu wymienionego srodka w oku pacjenta, przy czym zwiazek swiatloczuly wybiera sie z grupy obejmujacej zielona porfiryne, pochodna hematoporfiryny, chloryne, purpuryne lub floryne. PL PL PL PL
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania związku światłoczułego do wytwarzania leku do poprawy ostrości widzenia u pacjenta przez stosowanie fotodynamicznej terapii (PDT) oka.
Utrata ostrości widzenia jest powszechnym problemem związanym ze starzeniem się i z różnymi stanami oka. Szczególnie kłopotliwy jest rozwój niepożądanego unaczynienia
188 888 w rogówce, siatkówce i naczyniówce oka. Unaczynienie naczyniówki oka prowadzi do krwotoku i zwłóknienia, czego wynikiem jest utrata zdolności widzenia w wielu rozpoznanych chorobach oka, łącznie ze zwyrodnieniem plamki, zespołem histoplazmozy ocznej, krótkowzrocznością i chorobami zapalnymi. Związane z wiekiem zwyrodnienie plamki (AMD) jest wiodącą przyczyną powodującą ślepotę na starość, a unaczynienie naczyniówki odpowiada za 80% ostrej utraty zdolności widzenia u pacjentów z tą chorobą. Chociaż naturalną historią choroby jest końcowe osłabienie i cofanie się procesu unaczynienia, następuje to zwykle kosztem podsiatkówkowego zwłóknienia i utraty zdolności widzenia.
Obecnie leczenie AMD polega na zamknięciu naczyń krwionośnych przez stosowanie fotokoagulacji laserowej. Jednakże takie leczenie wymaga termicznej destrukcji tkanki naczyniowej czemu towarzyszy zniszczenie siatkówki na całej grubości jak również zniszczenie średnich i dużych naczyń naczyniówki oka. Ponadto pacjentowi pozostaje blizna zanikowa i ubytek pola widzenia. Powszechne są nawroty, a prognoza zdolności widzenia jest zła.
Badania nastawione są na poszukiwanie bardziej selektywnego zamykania naczyń krwionośnych aby chronić pokrywającą neuroczuciową siatkówkę. Podaje się związki światłoczułe i pozwala aby osiągnęły poszczególne niepożądane tkanki, które następnie naświetla się światłem absorbowanym przez związek światłoczuły. Powoduje to destrukcję lub upośledzenie otaczającej tkanki.
Terapię lotodynamiczną stanów oka wypróbowywano w ciągu ostatnich kilku dziesięcioleci stosując różne związki światłoczułe, np. pochodne porfiryny takie jak pochodne - hematoporfiryny i „Photofrin porfimer sodium”, „zielone porfiryny”, takie jak pochodna benzoporfiryny (BPD), MA oraz ftalocyjaniny. Schmidt U. et al. opisali doświadczenia z zastosowaniem BPD sprzężonej z lipoproteiną o niskiej gęstości (LDL) do leczenia czerniaka Greene'a (nowotwór bezbarwnikowy) wszczepionego do oczu królika i uzyskali w związku z tym martwicę (IOVS (1992) 33: 1253 Skrót 2802). Skrót ten opisuje także powodzenie LDL-bPd w uzyskaniu zakrzepicy w przypadku unaczynienia rogówki. Tkanka rogówki różni się od tkanki siatkówki i naczyniówki.
O leczeniu unaczynienia naczyniówki oka z zastosowaniem LDL-BPD lub liposomowej BPD doniesiono w IOVS (1993) 34: 1303: Schmidt - Erfurth, U. et al. (skrót 2956); Haimovici, R. et al. (skrót 2955); Walsh, A.W. et al. (skrót 2954); Lin, S.C. et al. (skrót 2953). Jest ponadto publikacja Moulton, R.S. et al. (skrót 2294), IOVS (1993) 34: 1169.
Obecnie stwierdzono, że fotodynamiczne leczenie stanów oka niespodziewanie zwiększa ostrość widzenia pacjenta.
Wynalazek obejmuje zastosowanie związku światłoczułego do wytwarzania leku do poprawienia ostrości widzenia u pacjenta poddanego naświetleniu światłem absorbowanym przez związek światłoczuły po podaniu i umieszczeniu wymienionego środka w oku pacjenta, przy czym związek światłoczuły wybiera się z grupy obejmującej pochodną hematoporfiryny, zieloną porfirynę, chlorynę, purpurynę lub florynę.
Lek korzystnie formułuje się tak aby zapewnić skuteczne stężenie w docelowej tkance ocznej pacjenta zawierającej niepożądany układ naczyniowy, zwłaszcza naczyniówkowy układ naczyniowy.
Korzystnie związek światłoczuły stanowi zieloną porfirynę. Zielona porfiryna korzystnie ma wzór 1-3 lub 1-4 z figury 1, w którym każdą grupę R1 i R2 wybiera się niezależnie z grupy składającej się z grupy karbałkoksylowej (2-6C), alkilowej (1-6C), arylosulfonylowej (6-10C), cyjanowej i -CONR5CO, w której grupa R5 jest grupą arylową (6-10C) lub alkilową (1-6C);
każda grupa R3 jest niezależnie grupą karboksylową, karboksyalkilową (2-6C) lub jej solą, amidem, estrem lub acylohydrazonem, lub jest grupą alkilową (1-6C);
grupa r4 jest -CH=cH2 lub -CH(OR4)CH3, w której grupa R4 jest H, lub grupą alkilową (1-6C) ewentualnie podstawioną podstawnikiem hydrofitowym.
W innym wykonaniu wynalazku stosuje się zieloną porfirynę mającą wzór przedstawiony na figurach 1-3 lub 1-4 figury 1, w którym każda grupa R1 i R2jest niezależnie grupą karbalkoksylową (2-6C);
jedna grupa R3 jest grupą karboksyalkilową (2-6C), a druga grupa R3 jest estrem podstawnika kart^co^‘^s^y^!l^ill^'^^'ego (2-6C); a grupa R4 jest -CH=CH2 lub -CH(OH)CH3.
188 888
W kolejnym wykonaniu wynalazku stosuje się zieloną porfirynę mającą wzór przedstawiony na figurze 1-3 i w którym grupy R1 i R2 są grupami metoksykarbonylowymi;
jedna grupa R3 jest -CH2CH2COOCH3, a druga grupa R3 jest -CH2CH2COOH, a grupa R4 jest -CH=CH2, to jest BPD-MA.
Związek światłoczuły stosowany do wytworzenia leku jest korzystnie skompleksowany z lipoproteiną o niskiej gęstości. Lek korzystnie jest formułowany jako preparat liposomowy.
Lek podaje się pacjentom u których zdiagnozowano związane z wiekiem zwyrodnienie plamki (AMD). Lek wytwarza się do aktywacji światłem korzystnie o całkowitej fluencji od 50 J/cn? do 150 J/cm2.
Lek podaje się także pacjentom u których zdiagnozowano stan wybrany z grupy składającej się ze związanej z wiekiem zwyrodnienia plamki (AMD), innego zwyrodnienia plamki, zespołu histoplazmozy ocznej, krótkowzroczności i chorób zapalnych.
W wytwarzanym leku światłoczuły związek sprzężony jest ze specyficznym ligandem który wiąże się z docelową tkanką oczną.
Związek światłoczuły stanowi korzystnie purpurynę. Postać korzystna leku wytworzonego ze związkiem światłoczułym korzystnie purpiryną stanowi korzystnie preparat liposamalny.
Poprawienie ostrości widzenia przez zastosowanie fotodynamicznych sposobów leczenia następuje gdy tryb postępowania w terapii fotodynamicznej powoduje zmniejszenie unaczynienia, zwłaszcza unaczynienia naczyniówki oka.
Zwiększenie ostrości widzenia następuje na skutek podawania pacjentowi o potrzebie takiego leczenia odpowiedniej ilości preparatu ze związkiem światłoczułym i umieszczenia go w skutecznej ilości w oku pacjenta przez odczekanie pewnien czas i naświetlanie oka światłem absorbowanym przez światłoczuły związek.
Krótki opis rysunków.
Figura 1 przedstawia korzystne formy zielonych porfiryn przydatnych w sposobach według niniejszego wynalazku.
Figura 2 - zmiany ostrości widzenia u poszczególnych pacjentów poddawanych działaniu PDT w czasie.
Figura 3 - wpływ powtarzanej PDT u poszczególnych pacjentów na utrzymywanie się zwiększonej ostrości widzenia.
W ogólnym zarysie pacjentowi, u którego ostrość widzenia wymaga poprawy, podaje się odpowiedni związek światłoczuły w ilości odpowiedniej do zapewnienia skutecznego stężenia związku światłoczułego w oku. Po odpowiednim okresie czasu, aby pozwolić na zgromadzenie skutecznego stężenia związku w żądanym rejonie oka, rejon ten naświetla się światłem absorbowanym przez światłoczuły związek. Naświetlanie powoduje pobudzenie związku, który z kolei powoduje niszczące efekty w tkance bezpośrednio otaczającej. Końcowym efektem jest podwyższenie ostrości widzenia u pacjenta.
Terapię fotodynamiczną można prowadzić stosując każdy z wielu światłoczułych związków. Na przykład opisano różne pochodne hematoporfiryny, łącznie z ulepszeniami pochodnej hematoporfiryny per se, takie jak opisane w patentach amerykańskich o numerach 5 028 621; 4 866 168; 4 649 l5l; 5 438 071, których treść włączono niniejszym jako odnośnik. Ponadto feoforbidy opisano w patentach amerykańskich o numerach 5 198 460; 5 002 962 i 5 093 349; bakteriochloryny w patentach amerykańskich o numerach 5 171 774 i 5 173 504; dimery i trymery hematoporfiryn w patentach amerykańskich o numerach 4 968 715 i 5 190 966. Treść tych patentów także włączono niniejszym jako odnośnik. Ponadto patent amerykański nr 5 079 262 opisuje użycie prekursora hematoporfiryny, kwasu aminolewulinowego (ALA), jako źródła światłoczułego związku. Zastosowanie ftalocyjaninowego sensybilizatora w terapii fotodynamicznej opisano w patencie amerykańskim nr 5 166 197. Treść wszystkich powyższych patentów włączono niniejszym jako odnośnik. Inne możliwe związki światłoczułe obejmują purpuryny, merocyjaniny i porficeny. Szczególnie korzystnymi związkami światłoczułymi do stosowania w wytwarzaniu leku są zielone porfiryny. Porfiryny te opisano w patentach amerykańskich o numerach 4 883 790; 4 920 143; 5 095 030; i 5 171 749, których treść włączono niniejszym jako odnośnik. Ponieważ te światłoczułe związki stanowią szczególnie korzystną postać, typowe wzory tych związków przedstawiono niniejszym na figurze 1.
188 888
Odnośnie figury 1, w korzystnych postaciach każdą grupę Ri i R2 wybiera się niezależnie z grupy składającej się z grupy karbalkoksylowej (2-6C), alkilowej (1-6C), arylosulfonylowej (6-10C), cyjanowej i -CONR5CO, w której grupa R3 jest grupą arylową (6-10C) lub alkilową (1-6C); każda grupa R3 jest niezależnie grupą karboksylową, karboksyalkiiową (2-6C) lub jej solą, amidem, estrem lub acylohydrazonem lub jest grupą alkilową (1-6C); grupa R4 jest -Ch=CH2 lub -CH(OR4)CH3, w której R4 jest H, lub grupą alkilową (1-6C) dowolnie podstawioną podstawnikiem hydrofitowym. Szczególnie korzystne są także zielone porfiryny o wzorze przedstawionym na figurze 1-3 lub 1-4 albo ich mieszaniny.
Bardziej korzystne są te formy, w których zielona porfiryna ma wzór przedstawiony na figurze 1-3 lub 1-4 albo ich mieszaniny, i w których każda z grup Ri i r2 jest niezależnie grupą karbalkoksytową (2-6C); jedna grupa R3 jest grupą karbokscalknową (2-6C), a druga grupa R3 jest estrem podstawnika karboksytaikitowego (2-6C), a grupa Rjest -CH=CH2 lub -CH(OH)Ch3.
Jeszcze bardziej korzystne są postacie, w których zielona porfiryna ma wzór przedstawiony na figurze 1-3 i w którym grupy Ri i R2 są grupami metoksykarbonylowymi; jedna grupa R3 jest -CH2CH2COOCH3, a druga grupa R3 jest -CH2CH2COOH, a R4 jest -CH=CH2, to jest BPD-MA.
Każdy z wyżej opisanych związków światłoczułych można wykorzystać w zastosowaniu według niniejszego wynalazku; oczywiście można także stosować mieszaniny dwóch lub więcej związków światłoczułych, jednak skuteczność leczenia zależy od absorpcji światła przez związek światłoczuły, tak że jeśli stosuje się mieszaniny, korzystne są składniki o podobnych maksimach absorpcji.
Środek światłoczuły tak poddaje się formulacji, aby zapewnić skuteczne stężenie w docelowej tkance ocznej. Środek światłoczuły może być sprzężony dając właściwy ligand wiążący, który może się wiązać z właściwym składnikiem powierzchni docelowej tkanki ocznej lub w miarę potrzeby przez preparat z nośnikiem, który dostarcza wyższe stężenia do docelowej tkanki.
Charakter preparatu będzie częściowo zależał od sposobu podania i charakteru wybranego środka światłoczułego. Można stosować wszystkie dopuszczalne farmaceutycznie rozczynniki lub ich kombinacje nadające się dla poszczególnych związków światłoczułych. Tak więc związek światłoczuły można podawać jako kompozycję wodną, kompozycję przezśluzówkową lub kompozycję przezskómą lub w postaci preparatu doustnego. Preparat może także zawierać liposomy. Kompozycje liposomowe są szczególnie korzystne, gdy środkiem światłoczułym jest zielona porfiryna. Uważa się, że preparaty liposomowe dostarczają zieloną porfirynę selektywnie do lipoproteinowego składnika plazmy o niskiej gęstości, który z kolei działa jako nośnik dostarczając składnik aktywny skuteczniej do żądanego miejsca. Wykazano, że z unaczynieniem wiąże się większa liczba receptorów LDL i okazuje się, że podnosząc udział zielonej porfiryny w fazie lipoproteinowej krwi dostarcza się ją skuteczniej do układu naczyniowego.
Jak wcześniej wspomniano, zastosowanie według niniejszego wynalazku jest szczególnie skuteczne, gdy utrata ostrości widzenia u pacjenta wiąże się z niepożądanym układem naczyniowym. Zielone porfiryny, a zwłaszcza BPD-MA, silnie reagują z takimi lipoproteinami. LDL samą można stosować jako nośnik, ale LDL jest znacznie droższa i mniej praktyczna, niż preparat liposomowy. Tak więc LDL, lub korzystnie liposomy, są korzystnymi nośnikami dla zielonych porfiryn, ponieważ zielone porfiryny silnie reagują z lipoproteinami i są łatwo upakowywane w liposomach. Kompozycje zielonych porfiryn obejmujące kompleksy liposomowe, łącznie z liposomami, opisano w patencie amerykańskim 5 214 036 i amerykańskim zgłoszeniu nr 07/832 542 złożonym 5 lutego 1992, a ujawnienia ich obydwu włączono niniejszym jako odnośnik. Liposomową BPD-MA do stosowania dożylnego można także otrzymać z QLT Photo Therapeutics Inc., Vancouver, British Columbia.
Związek światłoczuły można podawać każdym z wielu różnych sposobów, na przykład doustnie, pozajelitowe lub doodbytniczo albo można go umieścić bezpośrednio w oku. Korzystne jest podawanie pozajelitowe takie jak dożylne, domięśniowe lub podskórne. Szczególnie korzystna jest iniekcja dożylna.
Dawka środka światłoczułego może się znacznie zmieniać w zależności od sposobu podania; preparatu, w którym jest podawany z nośnikiem, takim jak w postaci liposomów lub
188 888 od tego, czy jest on wiązany do właściwego ligandu docelowego, takiego jak przeciwciało lub fragment czynny immunologicznie. Na ogół uważa się, że istnieje ścisły związek pomiędzy rodzajem środka światłoczułego, preparatem, sposobem podania i poziomem dawkowania. Możliwe jest dostosowanie tych parametrów aby dobrać konkretną kombinację.
Chociaż różne związki światłoczułe wymagają różnych zakresów dawkowania, to jeżeli stosuje się zielone porfiryny, typowy zakres dawkowania wynosi 0,1-50 mg/M2 (powierzchni ciała) korzystnie od około 1-10 mg /M2 a najkorzystniej około 2-8 mg/M2.
Różne parametry stosowane do skutecznej selektywnej terapii fotodynamicznej są wzajemnie powiązane. Tak więc dawka także powinna być dostosowana zależnie od innych parametrów, na przykład fluencji, natężenia napromieniowania, czasu trwania naświetlania stosowanego w terapii termodynamicznej i przerwy w czasie pomiędzy podaniem dawki a naświetlaniem terapeutycznym. Wszystkie te parametry należy tak dostosować, aby powstała znaczna poprawa ostrości widzenia bez znacznych uszkodzeń w tkance oka.
Stosując terminy alternatywne - jeżeli obniża się dawkę związku światłoczułego, fluencja wymagana do zamknięcia naczyniowej tkanki naczyniówki oka ma tendencję wzrostową.
Po podaniu światłoczułego związku docelową tkankę oczną naświetla się przy długości fali absorbowanej przez wybrany środek. Widma środków światłoczułych opisanych powyżej znane są w tej dziedzinie; sprawdzenie widma każdego konkretnego związku światłoczułego jest sprawą bardzo prostą. Jednakże dla zielonej porfiryny zakres żądanej długości fali jest na ogół pomiędzy około 550 i 695 nm. Długość fali w tym zakresie jest szczególnie korzystna dla zwiększenia przenikania do tkanek ciała.
Uważa się, że w wyniku naświetlania związek światłoczuły w stanie wzbudzenia oddziaływuje z innymi związkami tworząc reaktywne produkty przejściowe, takie jak atomowy tlen, które mogą powodować rozerwanie struktur komórkowych. Możliwe docelowe części komórki obejmują błonę komórkową, mitochondria, błony lizosomowe i jądro. Dowody z badań rakowych i naczyniowych wykazują, że ważnym mechanizmem terapii fotodynamicznej jest zamknięcie układu naczyniowego, które następuje przez zniszczenie komórek śródbłonkowych z następującą po tym adhezją płytek, degranulacjąi tworzeniem się skrzepliny.
Fluencja podczas stosowania naświetlania może znacznie się zmieniać, zależnie od rodzaju tkanki, głębokości docelowej tkanki i ilości otaczającego płynu lub krwi, lecz korzystnie zmienia się w zakresie od około 50-200 J/cm2.
Naświetlanie zmienia się zwykle od około 150-900 mWW, przy korzystnym zakresie pomiędzy około 150-600 mW/cm . Jednakże można wybrać silniejsze naświetlanie jako skuteczne i mające zaletę skracania czasu leczenia.
Optymalny czas po podaniu środka światłoczułego do leczenia światłem również może się znacznie zmieniać w zależności od sposobu podania, formy podania i konkretnych trakowanych tkanek ocznych. Typowe czasy po podaniu środka światłoczułego sięgają od około 1 minuty do około 2 godzin, korzystnie około 5-30 minut, a jeszcze korzystniej 10-25 minut.
Czas naświetlania światłem zależy od żądanej fluencji; przy naświetlaniu 600 mW/cm2, fluencja 50 J/cm2 wymaga 90 sekund naświetlania; 150 J/cm2 wymaga 270 sekund naświetlania.
Ocena leczenia.
Badanie kliniczne i fotografia dna oka nie wykazują zwykle zmian barwy bezpośrednio po terapii fotodynamicznej, chociaż w niektórych przypadkach po 24 godzinach występuje łagodne zbielenie siatkówki. Zamknięcie naczyniówkowego układu naczyniowego korzystnie jest potwierdzić histologicznie przez obserwację uszkodzenia komórek śródbłonkowych. Można również dokonać oceny obserwacji w celu wykrycia wodniczkowatej cytoplazmy i nienormalnych jąder związanych z rozerwaniem tkanki naczyniowej.
Ogólnie efekty terapii fotodynamicznej w odniesieniu do zmniejszenia unaczynienia można ocenić stosując standardowe techniki augiograficzne w określonym czasie po leczeniu.
Największą wagę w odniesieniu do niniejszego wynalazku ma ocena ostrości widzenia. Wykonuje się ją stosując metody standardowe w tej dziedzinie i konwencjonalne tabele do badania wzroku, za pomocą których ocenia się ostrość widzenia poprzez zdolność rozróżniania liter o określonym wymiarze, zwykle pięciu liter w linii danego wymiaru. Pomiary ostrości widzenia są znane w tej dziedzinie i w celu dokonania oceny ostrości widzenia zgodnie z niniejszym wynalazkiem stosuje się standardowe metody.
188 888
Następujące przykłady ilustrują ale nie ograniczają niniejszego wynalazku.
Przykład 1
Porównanie różnych trybów postępowania podczas PDT.
Grupy pacjentów, którzy zostali zdiagnozowani jako kwalifikujący się do eksperymentalnego leczenia zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (AMD) podzielono na trzy grupy.
Grupę A, 22 pacjentów·', leczono według trybu postępowania, w którym podawano im 6 mg/M2 (pola powierzchni ciała) BPD-MA w postaci dostępnej w handlu dożylnej kompozycji liposomowej, otrzymanej z QLT Photo Therapeutics, Vancouver, B.C. Podawanie było dożylne. Trzydzieści minut od rozpoczęcia wlewu pacjentom aplikowano naświetlanie 600 mWW przy całkowitej influencji 50 J/cm , 75 J/cm, 100 J/cm 2, 105 J/cm2 lub 150 J/cm2 światła z argonowego lasera barwiącego światłem spójnym, nr 920, Coherent Medical Laser, Palo Alto, CA (Ohkuma, H. et al. Arch Ophthalmol (1983) 101: 1102-1110; Ryan, S.J., Arch Ophthalmol (1982) 100: 1804-1809.
Drugiej grupie 15 pacjentów, Grupie B, także podawano 6 mg/M2 BPD-MA w preparacie liposomowym, dożylnie jak w grupie A, ale naświetlanie prowadzone jak opisano dla Grupy A rozpoczęto 20 minut po starcie wlewu.
pacjentów w Grupie C poddawano trybowi postępowania identycznemu z trybem Grupy A z tym wyjątkiem, że podawano 12 mg/M2 BPD-MA.
Aby dokonać oceny pacjentów po leczeniu, stosowano augiografię fluoresceinową wykonaną 1 tydzień, 4 tygodnie i 12 tygodni po leczeniu. Testy na ostrość widzenia z zastosowaniem standardowych tablic do badania wzroku stosowano trzy miesiące po leczeniu. Dokonywano obliczenia średniej zmiany ostrości widzenia dla każdej grupy bez względu na całkowita fluencję aplikowanego światła.
Po trzech miesiącach pacjenci poddani trybowi postępowania A wykazali poprawę ostrości widzenia o +0,10 (poprawa o 1,0 wskazywałaby na poprawę o 1 linię na konwencjonalnych tablicach do badania wzroku). Pacjenci poddani trybowi postępowania B wykazali wzrost ostrości widzenia o 0,53; a u pacjentów poddanych trybowi postępowania C obniżyła się ostrość widzenia średnio o -0,40.
Dla porównania, 184 pacjentów leczonych standardowo fotokoagulacją jak opisano przez Grupę Badania Fotokoagulacji Plamki w Clinical Sciences (1991) 109: 1220-1231, wykazało zmniejszenie ostrości widzenia 3 miesiące po leczeniu o -3,0. Było to gorzej, niż wyniki bez leczenia, gdzie próba 179 pacjentów cierpiących na AMD wykazała utratę ostrości widzenia przez ten czas o -2,0.
Tak więc okazało się, że tryb postępowania B, w którym podawano 6 mg/M2 BPD w preparacie liposomowym, a naświetlanie rozpoczynano 20 minut później, był najlepszy z trzech badanych trybów postępowania.
Przykład 2
Przebieg wzrostu ostrości widzenia w czasie.
Szesnastu pacjentów w niniejszych badaniach poddano trybowi postępowania B opisanemu w przykładzie 1 powyżej i dokonano oceny ostrości widzenia po 1 tygodniu i po 4 tygodniach jak również po 3 miesiącach. Jeden tydzień po leczeniu pacjenci ci wykazali średni wzrost ostrości widzenia o +2,13; po 4 tygodniach średnia wynosiła +1,25, a po 3 miesiącach +0,53.
Wydaje się, że wyniki te przynajmniej częściowo korelują z powodzeniem zamykania układu naczyniowego naczyniówki oka (CNV). Dla pacjentów z trybu postępowania B, 10 z 16 badanych augiografią fluoresceinowo wykazało CNV zamknięty w ponad 50% po 4 tygodniach przy odpowiednim wzroście ostrości widzenia o +1,6. Pozostałych 6 pacjentów, którzy wykazywali poniżej 50% zamknięcia CNV po 4 tygodniach, wykazało wzrost ostrości widzenia o +0,7.
Z 15 pacjentów poddanych trybowi postępowania C z przykładu 1, 7 wykazało ponad 50% zamknięcia CNV i poprawę ostrości widzenia o +1,4. Trzech z 15 wykazało poniżej 50% zamknięcia CNV i wykazało utratę ostrości widzenia o -0,3.
Pięciu z 15 wykazało klasyczny nawrót CNV i utratę zdolności widzenia o -1,6.
Z drugiej strony po 4 tygodniach leczenia według trybu postępowania A, 9 z 21 pacjentów wykazało zamknięcie CNY w ponad 50%, ale pogorszenie ostrości widzenia o -0,2.
188 888
Dziewięciu z 21 wykazało zamknięcie CNV o mniej niż 50% i poprawę ostrości widzenia o +0,9. Trzech z 21 leczonych pacjentów, którzy wykazali klasyczny nawrót CNV nie wykazało zmian ostrości widzenia.
Po 3 miesiącach wyniki były jak przedstawiono w tabeli 1, gdzie odnotowano zmianę ostrości widzenia.
Tabela 1
| Tryb postępowania A | Tryb postępowania B | Tryb postępowania C | |
| klasyczne | +0,7 | +3 | - |
| CNV | |||
| >50% | (3/20) | (4/13) | (0/12) |
| zamknięcia | |||
| klasyczne | +0,14 | 0 | +1,75 |
| CNV | |||
| <50% | (7/20) | (3/13) | (4/12) |
| zamknięcia | |||
| nawrót | -0,1 | -0,3 | -1,4 |
| klasycznego | (10/20) | (6/13) | (8/12) |
| CNY |
Tak więc wydaje się, że jest pewna, ale daleka od ścisłej, korelacja pomiędzy zamknięciem CNV a poprawą ostrości widzenia. Tak więc najbardziej pewne jest zastosowanie według niniejszego wynalazku w stosunku do pacjentów wykazujących niepożądane układy naczyniowe, szczególnie w naczyniówce oka. Odpowiednie wskazanie do leczenia obejmowałoby wiec zwyrodnienie plamki, zespół histoplazmozy ocznej, krótkowzroczność i choroby zapalne.
Figura 2 ukazuje graficzne przedstawienie przebiegu w czasie zmiany ostrości widzenia poszczególnych pacjentów poddanych trybowi postępowania B. Wszyscy pacjenci wykazali poprawę, chociaż w niektórych przypadkach poprawa zmniejszyła się w okresie po leczeniu.
Przykład 3
Wpływ ponawianego leczenia.
Poszczególnych pacjentów leczono według trybu postępowania B jak opisano w przykładzie 1, a następnie leczono ponownie w 2 i 6 tygodni od początkowego leczenia. Powtarzanie leczenia wydaje się poprawiać stopień wzrostu ostrości widzenia. Wyniki podsumowano na figurze 3.
Jak przedstawiono na figurze 3, na przykład pacjent nr 901 startujący z linii podstawowej 20/126 wykazał wzrost ostrości widzenia o +2 po dwóch tygodniach; dwa tygodnie po drugim leczeniu wzrost wynosił +5 ponad linię podstawową. Dla pacjenta 906 wzrost po pierwszym leczeniu w drugim tygodniu wynosił +2; jeden tydzień po drugim leczeniu nastąpił wzrost do +3. Chociaż niektórzy pacjenci wykazali słabe nawroty, na ogół powtarzający się tryb postępowania utrzymywał lub poprawiał ostrość widzenia.
Claims (13)
1. Zastosowanie związku światłoczułego do wytwarzania leku do poprawienia ostrości widzenia u pacjenta poddanego naświetleniu światłem absorbowanym przez związek światłoczuły po podaniu i umieszczeniu wymienionego środka w oku pacjenta, przy czym związek światłoczuły wybiera się z grupy obejmującej zieloną porfirynę, pochodną hematoporfiryny, chlorynę, purpurynę lub florynę.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym wymieniony lek formułuje się tak, aby zapewnić skuteczne stężenie w docelowej tkance ocznej pacjenta zawierającej niepożądany układ naczyniowy.
3. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym układ naczyniowy jest naczyniówkowym układem naczyniowym.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, w którym środek światłoczuły jest zieloną porfiryną.
5. Zastosowanie według zastrz. 4, w którym zielona porfiryną ma wzór 1-3 lub 1-4 z figury 1, w którym każdą grupę R i R wybiera się niezależnie z grupy składającej się z grupy karbalkoksylowej (2-6C), alkilowej (1-6C), arylosulfonylowej (6-10C), cyjanowej i -CONroCO, w której grupa R5 jest grupą arylową (6-10C) lub alkilową (1-6C); każda grupa R3 jest niezależnie grupą karboksylową, karboksyalkiiową (2-6C) lub jej solą, amidem, estrem lub acylohydrazonem, lub jest grupą alkilową (1-6C);
grupa R4 jest -CH=CH2 lub -CH(ORjCH3, w której grupa R4 jest H, lub grupą alkilową (1-6C) ewentualnie podstawioną podstawnikiem hydrofilowym.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, w którym zielona porfiryną ma wzór przedstawiony na figurach 1-3 lub 1-4 figury 1, w którym każda grupa R1 i R2 jest niezależnie grupą karbalkoksylową (2-6C);
jedna grupa r3 jest grupą karboksyalkiiową (2-6C), a druga grupa R3 jest estrem podstawnika karboksyalkiłowego (2-6C); a grupa R4 jest -CH=CH2 lub -CH(OH)CH3.
7. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym zielona porfiryną ma wzór przedstawiony na figurze 1-3 i w którym grupy R1 i r2 są grupami metoksykarbonylowymi;
jedna grupa R3 jest -CH2CH2COOCH3, a druga grupa R3 jest -CH2CH2COOH, a grupa R4 jest -CH=CH2, to jest BPD-MA.
8. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym lek zawiera związek światłoczuły skompleksowany z lipoproteiną o niskiej gęstości.
9. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym lek jest preparatem liposomowym.
10 Zastosowanie według zastrz. 1, w którym wymieniony lek formułuje się dla aktywacji światłem o całkowitej fluencji od 50 J/cm2 do 150 J/cm2.
11. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym u pacjenta zdiagnozowano stan wybrany z grupy składającej się ze związanej z wiekiem zwyrodnienia plamki (AMD), innego zwyrodnienia plamki, zespołu histoplazmozy ocznej, krótkowzroczności i chorób zapalnych.
12. Zastosowanie według zastrz. 11, w którym u pacjenta zdiagnozowano związane z wiekiem zwyrodnienie plamki (AMD).
13. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym wymieniony lek zawiera światłoczuły związek sprzężony ze specyficznym ligandem który wiąże się z docelową tkanką oczną.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/613,420 US5756541A (en) | 1996-03-11 | 1996-03-11 | Vision through photodynamic therapy of the eye |
| PCT/CA1997/000134 WO1997033619A1 (en) | 1996-03-11 | 1997-02-25 | Improved vision through photodynamic therapy of the eye |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL328796A1 PL328796A1 (en) | 1999-02-15 |
| PL188888B1 true PL188888B1 (pl) | 2005-05-31 |
Family
ID=24457246
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97328796A PL188888B1 (pl) | 1996-03-11 | 1997-02-25 | Zastosowanie związku światłoczułego do wytwarzania leku do poprawy ostrości widzenia |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US5756541A (pl) |
| EP (1) | EP0894009B1 (pl) |
| JP (2) | JP2000506173A (pl) |
| KR (1) | KR100433507B1 (pl) |
| CN (1) | CN1104908C (pl) |
| AR (2) | AR004422A1 (pl) |
| AT (1) | ATE301473T1 (pl) |
| CA (1) | CA2248087C (pl) |
| CZ (1) | CZ299301B6 (pl) |
| DE (1) | DE69733943T2 (pl) |
| DK (1) | DK0894009T3 (pl) |
| ES (1) | ES2246505T3 (pl) |
| FI (1) | FI981954A (pl) |
| HK (1) | HK1018203A1 (pl) |
| HU (1) | HU227978B1 (pl) |
| IL (4) | IL126099A (pl) |
| NO (1) | NO984163L (pl) |
| NZ (1) | NZ331736A (pl) |
| PL (1) | PL188888B1 (pl) |
| TW (1) | TW448045B (pl) |
| WO (1) | WO1997033619A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA971820B (pl) |
Families Citing this family (83)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ336113A (en) * | 1996-12-11 | 2000-12-22 | Pharmacyclics Inc | Use of a texaphyrin in ocular diagnosis and therapy |
| US6270749B1 (en) | 1996-12-11 | 2001-08-07 | Pharmacyclics, Inc. | Use of Texaphyrin in ocular diagnosis and therapy |
| DE69824853T2 (de) | 1997-02-11 | 2006-01-12 | Qlt Inc., Vancouver | Zusammensetzung und Gegenstände zur Verminderung der Auswirkung von Entzündungen |
| US6274614B1 (en) | 1997-02-11 | 2001-08-14 | Qlt Inc. | Methods, compositions and articles for reducing or preventing the effects of inflammation |
| US6117862A (en) * | 1998-10-09 | 2000-09-12 | Qlt, Inc. | Model and method for angiogenesis inhibition |
| US7022843B1 (en) | 1999-04-14 | 2006-04-04 | The University Of British Columbia | β,β′-dihydroxy meso-substituted chlorins, isobacteriochlorins, and bacteriochlorins |
| US20020022032A1 (en) * | 1999-04-23 | 2002-02-21 | Curry Patrick Mark | Immuno-adjuvant PDT treatment of metastatic tumors |
| US6443976B1 (en) * | 1999-11-30 | 2002-09-03 | Akorn, Inc. | Methods for treating conditions and illnesses associated with abnormal vasculature |
| US7897140B2 (en) | 1999-12-23 | 2011-03-01 | Health Research, Inc. | Multi DTPA conjugated tetrapyrollic compounds for phototherapeutic contrast agents |
| US7097826B2 (en) | 1999-12-23 | 2006-08-29 | Health Research, Inc. | Chlorin and bacteriochlorin-based difunctional aminophenyl DTPA and N2S2 conjugates for MR contrast media and radiopharmaceuticals |
| US7078014B2 (en) * | 1999-12-23 | 2006-07-18 | Health Research, Inc. | Method for using chlorin and bacteriochlorin-based aminophenyl DTPA and N2S2 conjugates for MR contrast media and radiopharmaceuticals |
| US6534040B2 (en) | 1999-12-23 | 2003-03-18 | Health Research, Inc. | Chlorin and bacteriochlorin-based aminophenyl DTPA and N2S2 conjugates for MR contrast media and radiopharmaceuticals |
| CA2395567A1 (en) * | 2000-01-12 | 2001-07-19 | Light Sciences Corporation | Novel treatment for eye disease |
| AU2006203034B2 (en) * | 2000-02-10 | 2006-09-07 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Methods and compositions for treating conditions of the eye |
| CA2714081C (en) * | 2000-02-10 | 2013-08-06 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Methods and compositions for treating conditions of the eye |
| AR032151A1 (es) * | 2000-03-24 | 2003-10-29 | Novartis Ag | Uso de un farmaco anti-angiogenico en conjunto con un agente fotosensible para la preparacion de un medicamento para el tratamiento fotodinamico mejorado de la neovasculatura indeseada |
| US20030082183A1 (en) * | 2000-11-01 | 2003-05-01 | Wheeler Larry A. | Methods and compositions for treatment of ocular neovascularization and neural injury |
| AU2002248284A1 (en) * | 2000-11-01 | 2002-08-06 | Allergan, Inc. | Compositions for treatment of ocular neovascularization |
| US7753943B2 (en) * | 2001-02-06 | 2010-07-13 | Qlt Inc. | Reduced fluence rate PDT |
| EP1357946B1 (en) * | 2001-02-06 | 2008-03-26 | QLT Inc. | Photodynamic therapy with reduced fluence rate |
| US8106038B2 (en) | 2001-02-15 | 2012-01-31 | Qlt Inc. | Method for reducing or preventing PDT related inflammation |
| WO2002079415A2 (en) | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Lexigen Pharmaceuticals Corp. | Reducing the immunogenicity of fusion proteins |
| WO2003007944A1 (en) * | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Qlt, Inc. | Treatment of macular edema with photodynamic therapy |
| EA006746B1 (ru) * | 2001-11-09 | 2006-04-28 | Айтек Фармасьютикалз | Способы лечения глазных неоваскулярных заболеваний |
| US20030167033A1 (en) * | 2002-01-23 | 2003-09-04 | James Chen | Systems and methods for photodynamic therapy |
| DE60332564D1 (de) * | 2002-03-20 | 2010-06-24 | Novadaq Technologies Inc | System und Verfahren zur Ansicht des Flüssigkeitsstroms durch Gefäße |
| US7381404B2 (en) * | 2002-07-02 | 2008-06-03 | The Regents Of The University Of California | Treatment for dry macular degeneration |
| AU2003249807A1 (en) * | 2002-07-17 | 2004-02-02 | Novadaq Technologies Inc. | Combined photocoagulation and photodynamic therapy |
| JP2006501902A (ja) * | 2002-10-03 | 2006-01-19 | ライト サイエンシズ コーポレイション | 眼組織中の光感受性化合物を励起させるシステム及び方法 |
| AU2003301267A1 (en) * | 2002-10-18 | 2004-05-04 | The Regents Of The University Of California | Photodynamic therapy for ocular neovascularization |
| US20060141470A1 (en) * | 2003-02-14 | 2006-06-29 | Kalayoglu Murat V | Chlamydia pneumoniae associated chronic intraocular disorders and treatment thereof |
| ATE442861T1 (de) * | 2003-03-07 | 2009-10-15 | Univ Texas | Gegen antikörper gerichtete photodynamische therapie |
| US20040220167A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-04 | Nasrollah Samiy | Methods of treating neuralgic pain |
| ATE433957T1 (de) * | 2003-05-14 | 2009-07-15 | Univ Sherbrooke | Amphiphilische trisulphonierte porphyrazine zur photodynamischen medizinischen anwendung |
| CN100534428C (zh) * | 2003-08-25 | 2009-09-02 | 上海复旦张江生物医药股份有限公司 | 血卟啉单甲醚在治疗眼科疾病中的应用 |
| US20050048109A1 (en) * | 2003-08-26 | 2005-03-03 | Ceramoptec Industries, Inc. | Non-polar photosensitizer formulations for photodynamic therapy |
| CA2552590A1 (en) | 2004-01-05 | 2005-07-21 | Emd Lexigen Research Center Corp. | Interleukin-12 targeted to oncofoetal fibronectin |
| US20050244466A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Photodynamic therapy in conjunction with intraocular implants |
| EP1755584A4 (en) * | 2004-05-07 | 2007-10-31 | Univ California | TREATMENT OF MYOPIA |
| WO2006020979A2 (en) * | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Yale University | Factor vii conjugates for selectively treating neovascularization disorders |
| WO2006021040A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Ellex Medical Pty Ltd | Selective ophthalmic laser treatment |
| US20090192209A1 (en) * | 2004-09-24 | 2009-07-30 | Light Sciences Oncology, Inc. | Extended treatment of tumors through vessel occlusion with light activated drugs |
| CA2588423A1 (en) * | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Joanne Mclaurin | Compositions comprising scyllo-inositol derivatives and methods to treat disorders of protein aggregation |
| WO2006065727A1 (en) * | 2004-12-15 | 2006-06-22 | Light Sciences Corporation | Enhanced occlusive effect photodynamic therapy |
| US7803375B2 (en) * | 2005-02-23 | 2010-09-28 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Methods and compositions for treating conditions of the eye |
| US20070122344A1 (en) | 2005-09-02 | 2007-05-31 | University Of Rochester Medical Center Office Of Technology Transfer | Intraoperative determination of nerve location |
| WO2007119108A2 (en) * | 2005-10-13 | 2007-10-25 | Waratah Pharmaceuticals Inc. | Inositol derivatives and their uses in the treatment of diseases characterized by abnormal protein folding or aggregation or amyloid formation, deposition, accumulation or persistence |
| US8658633B2 (en) * | 2006-02-16 | 2014-02-25 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Methods and compositions for treating conditions of the eye |
| US20070248646A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-10-25 | Ali Hafezi-Moghadam | Use of azurocidin inhibitors in prevention and treatment of ocular vascular leakage |
| US20070197452A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Mclaurin Joanne | Treatment of amyloid-related diseases |
| EP1993523A4 (en) * | 2006-02-17 | 2009-06-10 | Joanne Mclaurin | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF PROTEIN AGGREGATION DISORDERS |
| US20100113613A1 (en) * | 2006-03-09 | 2010-05-06 | Waratah Pharmaceuticals | cyclohexane polyalcohol formulation for treatment of disorders of protein aggregation |
| US20110028719A1 (en) * | 2006-05-19 | 2011-02-03 | Jacek Slon-Usakiewicz | Screening methods for amyloid beta modulators |
| US20080161744A1 (en) | 2006-09-07 | 2008-07-03 | University Of Rochester Medical Center | Pre-And Intra-Operative Localization of Penile Sentinel Nodes |
| US20100173960A1 (en) * | 2006-09-21 | 2010-07-08 | Antonio Cruz | The Combination of a Cyclohexanehexol and a NSAID for the Treatment of Neurodegenerative Diseases |
| WO2008049164A1 (en) | 2006-10-25 | 2008-05-02 | Ellex R&D Pty Ltd | Retinal regeneration |
| CA2670405A1 (en) * | 2006-11-24 | 2008-05-29 | Waratah Pharmaceuticals Inc. | Combination treatments for alzheimer's disease and related neurodegenerative diseases |
| US7972787B2 (en) * | 2007-02-16 | 2011-07-05 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Methods for detecting age-related macular degeneration |
| CA2683546A1 (en) * | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Joanne Mclaurin | Use of cyclohexanehexol derivatives in the treatment of .alpha.-synucleinopathies |
| CA2683580A1 (en) * | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Joanne Mclaurin | Treatment of amyotrophic lateral sclerosis |
| CA2683548A1 (en) * | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Joanne Mclaurin | Use of cyclohexanehexol derivatives for the treatment of polyglutamine diseases |
| AU2008238577B2 (en) | 2007-04-12 | 2015-02-19 | Waratah Pharmaceuticals Inc. | Use of cyclohexanehexol derivatives in the treatment of ocular diseases |
| WO2008144828A1 (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-04 | Ellex R & D Pty Ltd | Retinal rejuvenation laser |
| US20090170770A1 (en) * | 2007-11-06 | 2009-07-02 | Ali Hafezi-Moghadam | Methods and compositions for treating conditions associated with angiogenesis using a vascular adhesion protein-1 (vap 1) inhibitor |
| US8406860B2 (en) | 2008-01-25 | 2013-03-26 | Novadaq Technologies Inc. | Method for evaluating blush in myocardial tissue |
| WO2009126894A2 (en) * | 2008-04-11 | 2009-10-15 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of angiogenic disorders |
| US10219742B2 (en) | 2008-04-14 | 2019-03-05 | Novadaq Technologies ULC | Locating and analyzing perforator flaps for plastic and reconstructive surgery |
| EP2285421B1 (en) | 2008-05-02 | 2018-04-11 | Novadaq Technologies ULC | Methods for production and use of substance-loaded erythrocytes for observation and treatment of microvascular hemodynamics |
| EP2349233A4 (en) * | 2008-10-09 | 2012-04-18 | Waratah Pharmaceuticals Inc | USE OF SCYLLO-INOSITOLS FOR THE TREATMENT OF DISORDERS ASSOCIATED WITH MACULAR DEGENERATION |
| KR101018785B1 (ko) * | 2008-11-28 | 2011-03-03 | 삼성전기주식회사 | 전자기 밴드갭 구조물 및 회로 기판 |
| SG175233A1 (en) | 2009-04-22 | 2011-11-28 | Merck Patent Gmbh | Antibody fusion proteins with modified fcrn binding sites |
| US10492671B2 (en) | 2009-05-08 | 2019-12-03 | Novadaq Technologies ULC | Near infra red fluorescence imaging for visualization of blood vessels during endoscopic harvest |
| US20140004510A1 (en) | 2010-09-24 | 2014-01-02 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Methods and compositions for prognosing and/or detecting age-related macular degeneration |
| AU2012298156B2 (en) * | 2011-08-23 | 2017-08-17 | Yeda Research And Development Co.Ltd. | Method for photodynamic therapy of corneal thinning or scleral weakening with bacteriochlorophyll compounds |
| US9211214B2 (en) | 2012-03-21 | 2015-12-15 | Valeant Pharmaceuticals International, Inc | Photodynamic therapy laser |
| JP6028096B2 (ja) | 2012-06-21 | 2016-11-16 | ノバダック テクノロジーズ インコーポレイテッド | 血管造影及びかん流の定量化並びに解析手法 |
| US9962251B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-05-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Devices and methods for delivering implants |
| AU2015327665B2 (en) | 2014-09-29 | 2018-09-27 | Stryker European Operations Limited | Imaging a target fluorophore in a biological material in the presence of autofluorescence |
| JP6487544B2 (ja) | 2014-10-09 | 2019-03-20 | ノバダック テクノロジーズ ユーエルシー | 蛍光媒介光電式容積脈波記録法を用いた組織中の絶対血流の定量化 |
| CN106620893B (zh) | 2015-07-23 | 2021-07-30 | 爱博诺德(北京)医疗科技股份有限公司 | 用于眼部疾病光治疗的材料 |
| EP3463574B1 (en) | 2016-05-26 | 2021-11-03 | University of Pittsburgh- Of the Commonwealth System of Higher Education | Compositions and methods for treating pulmonary vascular disease |
| WO2018145193A1 (en) | 2017-02-10 | 2018-08-16 | Novadaq Technologies ULC | Open-field handheld fluorescence imaging systems and methods |
| KR20190056758A (ko) | 2017-11-17 | 2019-05-27 | 주식회사 지뉴브 | 종양줄기세포 특성의 암을 치료하기 위한 항암 병용 요법 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5179120A (en) | 1991-06-28 | 1993-01-12 | Cytopharm, Inc. | Porphycene compounds for photodynamic therapy |
| US5776966A (en) | 1992-05-27 | 1998-07-07 | University Of British Columbia | Selective cell inactivation in blood |
| CA2185644C (en) * | 1994-03-14 | 2011-04-12 | Joan W. Miller | Use of green porphyrins in ocular diagnosis and therapy |
| JP2961074B2 (ja) | 1995-09-06 | 1999-10-12 | 明治製菓株式会社 | 光化学療法用の新生血管閉塞剤 |
-
1996
- 1996-03-11 US US08/613,420 patent/US5756541A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-02-25 AT AT97903181T patent/ATE301473T1/de active
- 1997-02-25 PL PL97328796A patent/PL188888B1/pl unknown
- 1997-02-25 ES ES97903181T patent/ES2246505T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-25 NZ NZ331736A patent/NZ331736A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 CZ CZ0278998A patent/CZ299301B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 WO PCT/CA1997/000134 patent/WO1997033619A1/en active Application Filing
- 1997-02-25 IL IL126099A patent/IL126099A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 DE DE69733943T patent/DE69733943T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-25 HU HU9902012A patent/HU227978B1/hu unknown
- 1997-02-25 KR KR10-1998-0707147A patent/KR100433507B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 CN CN97192957A patent/CN1104908C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-25 DK DK97903181T patent/DK0894009T3/da active
- 1997-02-25 CA CA002248087A patent/CA2248087C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-25 EP EP97903181A patent/EP0894009B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-25 JP JP9532132A patent/JP2000506173A/ja active Pending
- 1997-03-03 ZA ZA9701820A patent/ZA971820B/xx unknown
- 1997-03-10 AR ARP970100946A patent/AR004422A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-04-30 TW TW086105744A patent/TW448045B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-22 US US09/083,480 patent/US5910510A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-10 NO NO984163A patent/NO984163L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-09-11 FI FI981954A patent/FI981954A/fi unknown
-
1999
- 1999-04-28 US US09/300,979 patent/US6548542B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-22 HK HK99103160A patent/HK1018203A1/xx unknown
-
2003
- 2003-03-07 US US10/383,820 patent/US20030149012A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-01-26 AR ARP040100227A patent/AR042931A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-03-09 JP JP2006064119A patent/JP2006273853A/ja active Pending
-
2007
- 2007-09-10 US US11/852,965 patent/US8239978B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-29 IL IL187758A patent/IL187758A0/en not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-06-04 IL IL220143A patent/IL220143A0/en unknown
- 2012-06-06 IL IL220210A patent/IL220210A0/en unknown
- 2012-08-13 US US13/584,617 patent/US20120310144A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0894009B1 (en) | Improved vision through photodynamic therapy of the eye | |
| US6610679B2 (en) | Use of green porphyrins to treat neovasculature in the eye | |
| US5707986A (en) | Angiographic method using green porphyrins in primate eyes | |
| CA2185644C (en) | Use of green porphyrins in ocular diagnosis and therapy | |
| CA2464007A1 (en) | Methods for treating ocular neovascular diseases | |
| EP1262179A1 (en) | Photodynamic therapy for selectively closing neovasa in eyeground tissue | |
| ZA200207638B (en) | Improved treatment of neovascularization. | |
| AU2001250401A1 (en) | Improved treatment of neovascularization | |
| AU705100C (en) | Improved vision through photodynamic therapy of the eye | |
| JP2012092145A (ja) | 眼の光力学的治療による視力改善用組成物 | |
| Levy et al. | Use Of Green Porphyrinsto Treat Neovasculature In The Eyes | |
| EP1570859A2 (en) | Improved treatment of neovascularization |