TW448045B - Improved vision through photodynamic therapy of the eye - Google Patents

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4 4 8 0 4 5 A7 _____B7_ 五、發明説明（l ) 技術锸域 本發明係關於一種藉施予眼睛光力治療（P D T )而 改善視敏度的方法· (請先閲讀背面之注意事項再梦爲本頁} 背畏技慈 視敏度的損失係與老化及眼睛各種症狀有關聯的常見 問題•尤其苦惱的是在角膜、視網膜或脈絡膜中顯出不想 要的新血管形成。脈絡膜的新血管形成會導致出血及纖維 變性，而在一些認知的眼疾病中造成視力損失，包括斑變 性、眼組織漿菌病徵狀、近視及發炎疾病。與年老有關的 斑變性（ AMD )係爲老年人新盲的主因，而脈絡膜的新 血管形成對患有此疾病的8 0 %嚴重視力損失病人有責任 。雖然疾病的自然歷史係新血管形成的最後狀態及退化， 但是此通常造成視網膜下的纖維變性和視力損失· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 目前AMD的治療係依賴於使用雷射的光凝固作用使 血管閉合*然而，該治療需要熱破壞新血管組織，且係伴 隨全厚度的視網膜傷害，以及對中間和大脈絡膜血管的傷 害•再者，病人遺留有萎縮的瘢痕、視暗點•而且，復發 係常見的，且視覺的預後係差的· 發展的策略已經尋求更選擇性地閉合血管以保存覆在 .上的感覺神經視網膜。一種該策略係光力治療，其憑藉光 敏組織的低強度曝光而產生有害的影響*投予光活性化合 物使到達特定不良組織，該組織然後經光活性化合物吸收 光的光所照射》此導致周圍組織的損傷或破壊· 氏張尺度適用中國國家標準< CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 4 _ 448 04 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 過去數十年來已經嘗試使用各種光活性化合物來光力 治療眼睛的症狀*例如用0卜啉衍生物，如血卟啉衍生物及 Photofrin porfiraer納；"綠Π卜琳”，如苯並B卜啉衍生物（ BPD)，MA;及酞花青· Schmidt, ϋ.等人在文中（ I0YS ( 1 992 ) 1253摘錄2 802 )敘述使用偶合有低密度 脂蛋白（LDL)的BPD來治療植入兔眼內及達成壞死 的Greene黑瘇（一種無色素的腫瘤）之實驗。此摘錄亦敘述 L D L — B P D成功地在角膜新血管形成中達成栓塞*角. 膜組織係與視網膜及脈絡膜者不同· 使用LDL—BPD或微脂粒BPD來治療脈絡膜的 新血管形成已經報導於I0VS ( 1 993) 34 : 1 303 ： Schmidt-Erfurth, II.等人（摘錄 2956); Haimovici, R.等人（摘要 2955); Walsh, A. W·等人（摘錄 2954). Lin, S. C·等人（ 摘錄2 953 )中。一另外的發表係Moulton, R. S.等人（摘錄 2294 ), IY0S (1 993) ai_： Π69 « 現已發現光力治療眼睛症狀會出乎意料地增強患者的 視敏度· 發明之福示 本發明係針對一種使用光力治療法來改善視敏度的方 法*當光力治療模式減少不想要的新血管分佈尤其是脈絡 膜之新血管分佈時，該方法係特別有效的。 因此*在一觀點中*本發明係針對一種增強視敏度的 方法，其包括給予需要該治療的患者一種光活性化合物| 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ 5 _ {請先Μ讀背面之注意事項再故寫本頁) 訂 腺一 4 48 0 4 5 Α7 Β7 五、發明説明（3 ) 其置足以使有效童定位於該患者的眼睛中；容許經過足夠. 時間以使有效量的該光活性化合物定位於該眼睛中：及用 光活性化合物吸收的光來照射眼睛。 圖式之簡單說明 圖1顯示可用於本發明中的綠卩卜啉之較佳形式* 圓2顯示病患受到P D T經時後所反應的視敏度· 圖3顯示重複P D T對病患在維特增強的視敏度之影 # · . 進行本發明的樟弍 在構成本發明主題的一般處理步驟中，給予需要改善 視敏度的病人一適當的光活性化合物，量爲足以在眼睛中 提供有效濃度的光活性化合物。在一段適當的時間容許有 效濃度的化合物聚集在眼睛中之所欲部位後，此照射會激 發化合物，其依次地對緊臨的周圍組織造成有害影響•最 後結果係增強患者的視敏度* 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製 (請先Μ讀背面之注$項再壤寫本頁) 来活怿化全物 可用一些光活性化合物的任一者來進行本發明的光力 治療。例如，各種血Π卜啉衍生物已經被提及，包括血D卜啉 衍生物本身的改良物*如美國專利第5 * 028，62 1 號、4，866*168 號 '4，649，151 號及 5，438，071號中所述者，其全部內容併於本文中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4 4 8 0 4 ο 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 作參考。此外還有美國專第5，198，460號、 5，002，962號及5，093 * 349號中所述的 Pheophorbides;美國專利第 5，1 7 1 ，7 4 1 號及 5，173，504號中的菌綠素；美國專利第 4，968，715號及5，190，966號中的血U卜 啉之二聚物及三聚物。這些專利文亦併於本文中作參考。 此外，美國專利第5，079，262號敘述使用血卟啉 、胺基乙醯丙酸（A L A )之前驅物當作光活性化合物源 。美國專第5，166，197號中敘述使用酞花青光敏 劑於光力治療。所有這些前述專利內容係併於本文中作參 考。其它可行的光活性化合物包括紅紫素、部花青及Η卜吩 。用於本發明方法中特別佳的光活性化合物係Β卜咐。這些 Π卜啉係敘述於美國專利第4，8 8.3，7 9. 0號、 4，920，143 號、5 *095，030 號及 5，171，749號中*其全部內部併於本文中作參考 。當這些光活性劑代表一特佳的實施例時，這些化合物的 典型式子係由圊1中所表示。 參閱圖1，在較佳的實施例中，R1及R2係獨立地選 自碳烷氧基（2 — 6C)、烷基（1 — 6C)、芳磺醯基 (6 - 1 〇 C )、氰基及一 C0NR5C0，其中RB係芳 基（6 — 10C)或烷基（1-6C):各R3獨立地係 羧基、羧烷基（2_6 C)或其鹽、胺化物或醯腙或係烷 基（1 一 6C) 係 CH = CH2* 一 CH (OR4 ) CH3,其中係Η，或任意經親水 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS)A4規格（210Χ297公釐）_ 7 _ ~~ (請先閲讀背面之注意事項再填路本頁) -訂- 448 0 L; A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 五、發明説明（5 ) 性取代基所取代的烷基（1 — 6C) ·特佳者亦是圖1 一 3或1 - 4中所示式子的綠Π卜啉或其混合物。 更佳係實施例中綠卟啉爲屬於圖1 一 3或1 一 4中所 示式子或其混合物，且其中R1和R2各獨立地係碳烷氧基 (2 — 6C)個R3係羧烷基（2 — 6C)而另一個 R3係羧烷基（2 — 6 C)取代基之酯；而R4係CH = CH』-CH (OH) CH3· 猶更佳係實施例中綠B卜啉爲靥於圖1 — 3中所示式子 ，且其中R 1和R 2係甲氧羰基；一個R 3係 -CH2CH2C00CH3 而另一個 R3係 CH2CH2COOH · ϊίΰ R 4 係 CH=CH2:即 BPD — Μ A。 任何上述光活性化合物可用於本發明方法中；當然亦 可使用兩種或多種光活性化合物的混合物；然而，治療的 有效性係依賴於光活性化合物對光的吸收性，因此若使用 混合物，則具有近似吸收極大值的成分係較宜的· 配方 配製光活性劑以便對目標眼睛組織提供有效濃度*光 活性劑可偶合一特殊結合配位體，其可結合目標眼睛·組織 的特定表面部分，或是若需要，可配合一載體*其傳送較 髙濃度給予目標組織。 配方的性質係部分依賴於給薬模式及所選光活性劑的 性質。可用適合此特殊光活性化合物的任何藥學上可接受 請 閲 讀 背 之 注 ι Ρ 頁 裝 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2们公釐） A7 _B7_ 五、發明説明（6 ) 賦形劑或其組合品•因此*光活性化合物能當作含水組成 物、經黏膜或經皮組成物或以口服配方給藥。配方可亦包 含微脂粒•微脂粒組成物係特佳的，特別是當光活性劑爲 綠D卜啉時。微脂粒被認爲可將綠D卜啉選擇性地傳送到血漿 的脂蛋白成分，其依次地充當作載髖，更有效地傳送活性 成分到所欲部位·增加的L D L受器數目已經證明係與新 血管形成有關，藉增加綠卩卜啉到血液脂蛋白相內的分配， 其出現更有效率地傳送到新血管分佈處· 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 {諳先閲讀背面之注意事項再t本頁) -線 如前所述，本發明方法特別有效於病人中與不想要的 新血管分佈有關的視敏度損失》綠D卜啉，尤其是B PD — MA，強烈地與該脂蛋白交互作用* LDL本身可用當作 載體|但ML D L係相當昂貴的而比微脂粒配方較不實用 。L D L，或較宜上微脂粒，因此係綠D卜啉的較佳載體* 因爲綠Π卜啉強烈地與脂蛋白交互作用且容易包裝於微脂粒 中*美國專利第5，2 14，036號及美國專利序號 07/832，542 (1992年2月5日申請）中敘 述包含脂複合物含微脂粒的綠卟啉組成物•它們兩者之揭 示併於本文中作參考*靜脈內給藥所用的微脂粒B P D_ ΜΑ亦可由英屬哥倫比亞Vancouver的Q L T光治療公司 獲得》 給藥法及劑量 可以依任何廣泛不同方式來投予光活性化合物》例如 口服、非經腸或經直腸的，或是可用化合物直接置入眼睛 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4現格（210X297公釐) ~ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裳 448 0^ A7 _B7_ 五、發明説明（7 ) 內*非經腸給薬•如靜脈內、肌內或皮下係較宜的•靜脈 內注射係尤佳的》 光活性化合物的劑量係視給薬模式而可廣泛不同；攜 載其的配方*如微脂粒形式；或是否其偶合至特定目標配 化體，如一抗體或一免疫學活性片段•如所公認的，光活 性劑的種類、配方、給藥模式及劑量程度之間有關係。調 整這些參數來配成特殊的組合係可行的。 不同的光活性化合物需要不同的劑量範圍，但是若使 用綠D卜啉時，則典型的劑量範圍爲0 · 1 — 50mg/ Μ 2 (身體的表面積），較隹約l-10mg/M2，且更 佳約2— 本發明中有效地、選擇地光力治療所用的各種參數係 相互關連的β因此，劑量亦可相對於其它參數調整，例如 ，光力治療中所用的光的能量密度、輻照度 '持績時間， 以友劑量給藥和治療照射之間的時間間隔。所有這些參數 皆應調整到能產生明顯增強視敏度而不會明顯傷害眼睛組 織* 以另一種措詞來陳述，當光活性化合物的劑量減少時 ，閉合脈絡膜組織所需要的能置密度將傾向於增加* 光治瘠 在投予光活性化合物後，以所選薬劑吸收的波長來照 射目標眼睛組織。上述光活性化合物的頻譜係此藝已知的 ，對於任何特定光活性化合物，確認光譜係一種微不足道 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）_ _ (請先閱讀背面之注意事項再填氣·本頁) 訂 -線_ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 448 0. A7 __._B7 五、發明説明（8 ) 的事情*然而，對綠B卜啉而言，合宜的波長範圍通常係介. 於約5 5 0和6 9 5 n m之間*此範圔內的波長對增強進 入身體組織內的滲透力係特佳的。 照射的結果使得處於激發態的光活性化合物與其它化 合物交互作用而形成反應性中間體，如單氧，其可破壞細 胞結構》可能的細胞目標包括細胞膜、粒線體、溶體膜及 核•腫瘤和新血管模型的證據顯示血管分佈的閉合係光力 治療的主要機轉，其藉損害內皮細胞而發生，具有後續的 血小板黏著、去顆粒作用及血栓形成· 照射治療期間的能量密度可宽廣變化的，視組織形態 、目標組織的深度及覆在上的流體或血液之量•但是較佳 在約50 — 500焦耳/ cni內變化。 輻照度典型上約1 50 - 100mW/ciri»範圍爲 約1 50 — 600mW/cni係較佳的*然而，可有效地 選擇使用較高的輻照度以利於縮短治療時間· 光活性劑給藥後與光治療之間的最適宜時間可寬廣變 化的，視給藥模式、給薬形式及特定的目標眼睛組織而定 •光活性劑給薬後典型的時間之範圍約1分鐘至約2小時 ，較佳約5 — 3 0分鐘，且更佳1 0 — 2 5分鐘· 光的照射時間長度係視所欲的能量密度而定；對於 6 0 OmW/crri的輻照度而言，5 0 J/cni的能置密 度需要照射90秒鐘；150 J/ciri需要照射270秒 鐘》 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210Χ2ί»7公釐）_ Μ (諳先閱讀背面之注意事項再填¾.本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 44804b A7 _B7_ 五、發明説明（9 ) 治瘠的評估 臨床時間及眼底照相典型上顯示在光力治療立即後並 無色變*雖然有一些案例在2 4小時後視網膜發生輕度白 化。脈絡膜新血管形成的閉合（closure)較佳係經由組 .織學確認•藉觀察對內皮細胞的損害•亦可評估對有空泡 的胞體漿之偵側觀察以及與新血管組織的瓦解有關的異常 核* 大體上*可利用標準的螢光素血管檢驗圓技術在治療 後的特定期間來進行測量光力治療對於減少血管形成的效 果。 本發明最重要的是在於視敏度的評估。此係利用此藝 標準方式及習用的"眼圖”來作，其中藉由分辨一定大小 的字母之能力來評估視敏度，該圖具有給定大小的五個字 母在一行上。視敏度的測量係此藝所熟知的，而本發明使 用標準方式來評估視敏度。 以下實例係用以說明本發明而非用以限制本發明》 眚例1 各種不同PDT方式夕比齩 將病人群分成三群以用於實驗治療*該病人群經診斷 患有與老化有關的斑變性（AMD)。 群A有2 2個病人，它們經投予在市售微脂粒組成物 (可得自QLT光治療公司、Vancouver, BC)中的 6mg/M2(身體表面稹的）BPD—MA。給薬方式 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ a _ ~ {請先閲讀背面之注f項再恭寫本頁) I11_ 終· 4 4 8 Ο 4 b 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（ΐ〇 ) 係經由靜脈內*點滴注射開始3 0分鐘後，對這些病人投 予 60 0 mW/cirf 的辐照度及 50J/cm·、75J/ cni'l〇〇J/ciri、l〇5 J/cm·或 150J/ c πί的總能量密度*該光來自相干氬染料雷射（coherent Argon dye laser )第 9 2 0號，相干轚療雷射（Coherent M e d i c a 1 L a s e r )，P a 1 〇 A 11 〇，C A ( 0 h k u m a. Η 等人 Arch Ophthalmol (1983) 101:1102-1110; Ryan, S. J., Arch Oph.thalmol ( 1 982 ) 1 0 0 :1 804- 1 80 9 )。 第二群爲1 5個病人，即群B I亦投予在微脂粒配方 中的6mg/Ma BPD—ΜΑ，如群A經由靜脈內注射 ，但是在點滴注射開始2 0分鐘後才如群A所述作照射。 如群A方式對待群C的1 5個病人*但是投予1 2 mg/M2 的 BPD-MA- 爲了評估治療後的病人，在治療後1星期、4星期及 1 2星期進行螢光素血管檢驗*治療後三個月使用標準眼 圖進行視敏度測試•不管所施予的光總能量密度，平均各 群的視敏度變化* 三個月後，受到方式A的病人顯現視敏度改善 + 0 . 1 0 ( 1 . 0的改善表示在習用的眼圚上改善一行 )。受到方式B的病人顯現視敏度增加0 . 5 3 ;受到方 式C的病人顯現視敏度平均減少一0.40· 比較之下，利用臨床科學（1 9 9 1 )中斑點光凝固 研究群（Macular Photocoagulation Study Group)所述 的標準光凝固治療的1 8 4個病人顯現在治療後三個月視 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 13 (請先閲讀背面之注意事項再餐寫本頁) -訂 A7 B7 經濟部中央榡隼局負工消费合作社印製 五、 發明説明 (Π > I 敏度減少 爲 — 3 - 0 0 此 係 比 沒 有 治 療 的 結 果 更差 其 中. 1 1 1 7 9 個 患 有 A Μ D 的病人 顯 現 在 經 歷 此 期 間 後的 視 敏度 1 1 損 失 爲 一 2 • 0 〇 -s 1 請 | 因 此 t 方 式 Β ( 其 中 投 予 在微脂粒配 方 中 的6 m S / 先 閲 1 Ϊ 讀 1 j Μ 2 Β Ρ D 及 於 2 0 分 鐘 後 開 始 照 射 ) 係 爲 此 二槿 試 龄 模 背 面 1 I 之 1 式 中 最 佳者 0 % 事 項 | 再 寊 例 2 填 寫 ί 增 加 視 敏 度 的 時 間 M. 1 研 究 中 的 十 六 個 病 人 經 歷 上 述 實 例 1 中 所述的 方 式 B 1 1 及 在 星 期 後 四 星 期 後 和 rr 個 月 後 評估 視 敏度 〇 治 療 1 1 後 一 星 期 這 些 病 人 平 均 增 加 視 敏 度 + 2 1 3 ； 治 療 後 訂 四 星 期 平 均 厨 + 1 2 5 • 個 月 後 曾 + 0 .5 3 0 1 I 這 些 結 果 看 來 與 成 功 地 閉 合 脈 絡 膜血 管 分 佈（ C N V 1 ) 有 相 互 關 聯 〇 就 方 式 B 的 病 人 而 言 1 6 個 試險 者 中 的 1 過 5 0 銶 1 0 個 經 由 螢 光 素 血 管 檢 驗 顯 示 四 星 期 後 C N V超 % 閉 合 增 加 的 視 敏度 爲 + 1 6 0 其 餘 6 個 病人顯 示 1 I C Ν V 少 於 5 0 % 閉 合 增 加 的 視 敏 度 爲 + 0 .7 0 1 1 1 5 個 經 歷 實 例 1 的 病 人 中 7 個 顯 示 C Ν V 超 過 1 5 0 % 閉 合 且 增 加 + 1 4 的 視敏度 ύ 1 5 個 中有 三 個 顯 1 I 示 C Ν V 少於 5 0 % 的 閉 合 9 且 顯 視 敏度損 失 -0 * 3 〇 1 I 1 5 個 中 的 五 個 顯 示 典型 C N V 的 復 發 且 顯 示 視敏度損失 1 1 — 1 * 6 〇 1 1 另 — 方 面 * 在 經 方 式 A 治 療 四 星 期 後 $ 2 1個 病 人 中 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（2丨0父297公釐）_14 448 04 A7 __B7_五、發明説明（l2 ) 的9個顯示CNV的閉合少於5 0%且視敏度增加 + 0 . 9 * 2 1個治療病人中的三個顯示典型CNV的復 發且顯示視敏度無改變· 3個月後的結果示於表1中*其中記載所觀察的視敏 度改變·

經濟部中央橾率局員工消費合作社印$L 1 表1 1 --------- r----A I 方式A 方式B 方式c 1 l·---------- -----HI 1典型CNV2 50¾閉合 + 0, 7 + 3 - 1 1 κ. (3/20) (4/13) (0/12) H _| I 1典型CNV< 50¾閉合 + 0· 14 0 1 + 1.75 1 1 R (7/20) (3/13) (4/12) 1 -1 1- 1典型CNV復發 -0.1 -0· 3 .1 -1.4 1 I (10/20) (6/13) (8/12)丨 1_ ——" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 線 I"—泉 r 各· 因此，CNV閉合與視敏度的增強之間顯現有些但 是遠離完美的相互關係。本發明因此最容易應用於顯出不 想要的新血管分佈（特別是在脈絡膜中）之病人。因此’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 15 _ ' 448 Ο 4 Α7 Β7 五、發明説明（13 ) 適合的徴狀將包括斑變性 '眼組織漿菌病徵狀，近視及發 炎疾病。 圚2顯示經歷方式B的病人之視敏度變化相對於時間 請 先 閏 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 卜 頁 歷程的圖·所有的病人顯示改善，雖然某些案例中經過治 * 療後一段時間的改善減少了· 窗例3 反鼉治瘠的效果 病人經歷實例1中所述的方式B治療，然後於最初治 療後2至6星期再作治療*重複此治療顯現增加視敏度· 結果摘述於圖3中· 訂 線 如圖3中所述，例如，在20/1 26基線開始的第 9 0 1號病人顯示在二星期後增加+ 2的視敏度；第二次 治療二星期後在基線上增加+ 5 *病人第9 0 6號在第一 次治療二星期後增加；f 2，在第二次治療一星期後增加至 + 3 ·雖然部分病人顯示稍微退步•但是總體上，重複治 療方式能維持或增加視敏度· 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印裝 本紙乐尺度遢用中國國家揉率（CNS}A4*L格（2丨0X297公釐）_

Claims (1)

1. ί 448 Α8 Β8 嚴 六、申請專利範圍1 ---. ·....…j !............ : ¾ 附件：1 ( A )第8 6 1 0 5 7 4 4號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國8 9年 6月修正 1 . 一種用於眼睛之光力治療（PDT)以改善病人 視力之藥學組成物，其包括治療有效量之光活性化合物， 而該光活性化合物係選自綠α卜啉、血卩卜啉衍生物、氯啉（ c h 1 〇 r i n ) ' 弗嚇（p h 1 〇 r i η )或紅紫素（p u r p u r i η )。 2 .如申請專利範圍第l項之藥學組成物，其中該病 人的眼睛有不想要的新血管分佈。 3 .如申請專利範圍第2項之藥學組成物，其中新血 管分佈係脈絡膜新血管分佈 4 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該光 活性劑係綠D卜啉。 5 .如申請專利範圍第4項之藥學組成物，其中該綠 Η卜啉係如下式所示： (請先閱讀背面之注意事項再填k.本頁). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   其中R1和R2各獨立地選自碳烷氧基C 2 - 6 C ) 本紙浪尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） 448045 經濟部智慧財產局員工消肯合作社印製 A8 B8 C8 DB 六、申請專利範圍 院基（1 — 6C)、芳磺醯基（6 —10C)、氰基及 -C Ο N R s c 〇，其中R5係芳基（6 — 10C)或烷基 (1 - 6 C ); 各個R 3獨立地爲羧基、羧烷基（2-6C)或其Μ 醯胺或醯腙，或爲烷基（1 — 6C)； R4爲CH(OR4‘ ）CH3，其 中R4'係Η或烷基（i — 6C)，且其視需要地爲親水性 取代基所取代。 6 .如申請專利範圍第5項之藥學組成物，其中R1 和R2各獨立地爲碳烷氧基（2 — 6 C); 一個R 3係羧烷基（2 _ 6 C )而另一個R 3係羧烷基 (2—6 C)取代基之酯；及 R4係—011=(：1^2或—CH (0H) CH3» 7 .如申請專利範圍第6項之方法’其中該綠D卜啉係 如下式所示：

   CH3 其中R 1和R 2係甲氧羰基； —個 R3 係—C H2C H2C 0 〇 C H3 而另一個 R3 係 CH2CH2C〇OH ;及 R4 係—CH=CH2。 8 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該光 本紙張尺度適用中國®家梂準（CNS ) Μ規格（210X297公釐"5 " -2 - (請先閱讀背面之注意事項再氣寫_本頁> 訂 rc 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 4 C8 ___ D8 六、申請專利範圍 活性劑與低密度脂蛋白複合。 9 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其係微脂 粒製劑。 1 0 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物|其中該 病人經診斷患有與老化有關的斑變性（A M D )。 1 1 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該 病人經診斷患有選自斑變性、眼組織漿菌病徵狀、近視及 炎性疾病之症狀。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填r.^·頁) 3