CN1823038B - 双亲性三磺酸化四氮杂卟啉在医药中的光动力学应用 - Google Patents
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Abstract
本发明在此公开的是新型三磺酸化三苯并-单萘并-四氮杂卟啉，用于制造它们的方法和它们作为改进的光敏化药物用于通过光动力治疗(PDT)而治疗各种医学病症的用途。这些水溶性的双亲性四氮杂卟啉被有或没有羧基部分的不同的炔基、芳基、氨基烷基和氨基芳基取代。
Description
技术领域
本发明涉及新型的三磺酸化的三苯并-单萘并-四氮杂卟啉(四氮杂卟啉)、其制造方法和它们作为改进的光敏化药物通过光动力治疗(PDT)而治疗各种医学病症的应用。
背景技术
各种医学病症的光动力治疗(PDT)通常包括，例如，光敏剂的静脉注射给药，接着(几小时直到一天后)用红光照射受侵袭的组织。这导致敏化剂的活化和随后活性氧(ROS)，具体地，单线态氧的形成。依赖于光敏剂的定位，该继发的氧自由基引起血管的损伤和包括凋亡或坏死的细胞死亡(Oleinick等，Photochem.Photobiol.Sci.，1：1-22，2002)。目前在临床使用或试验中的大多数的光敏剂或其组合(Sharman等，Drug Discovery Today，4；507-517，1999)具有以下缺点之一，：它们由产物的混合物组成，它们是亲脂性的药物，需要用脂质体或乳剂配方，它们的光化学性质对于PDT不是最佳，它们的药物动力学和靶向定位不能与选择的应用相容。
过去的几十年里，酞菁(Pc)和它们的衍生物已经被广泛地研究。由于它们独特的性质，Pc和它们的衍生物在广阔的不同领域里得到了多种的应用。脂和水溶性的Pc二者已经被发展作为用于癌症光动力治疗(PDT)的光敏剂。具体地在水溶性的衍生物中磺酸化的金属化Pc的效果已经被研究。依赖于磺酸化程度，Pc显示出不同的疏水和亲水性质引起不同的光动力效果。相邻取代的、二磺酸化的化合物具有最佳的细胞膜通透的适当的双亲性质，导致针对肿瘤细胞的高光动力活性(Margaron等，Photochemistry andphotobiology，63(2)：217-223，1996)。根据制备它们的固有的经典步骤，这些衍生物难于纯化为单一异构的产物从而不适于用于人的应用。
PDT的具体感兴趣的应用包括湿性老年性的黄斑变性(wet age-relatedmacular degeneration)(AMD)治疗。湿性AMD是年龄大于50的人群失明的主导原因，包括中心视网膜下异常血管的快速生长。这些异常血管的泄漏导致结疤和加速丧失视觉敏锐度。视网膜被血视网膜屏障(BRB)保护，该血视网膜屏障由两层空间上不同的单层细胞构成，其中在视网膜毛细管内皮细胞之间的紧密连接形成内视网膜屏障，并且视网膜色素上皮细胞形成外屏障。该BRB用来保持视网膜干燥和保持视网膜的离子平衡。另外，一些循环的因素可能是对视网膜毒性的并且被BRB隔离在外。因此完好的BRB对于视网膜的正常功能是必要的。
BRB在很多涉及血管障碍的视网膜病中被破坏，包括黄斑变性、糖尿病性的视网膜病变、渗出性视网膜脱离、渗出性视网膜病和各种黄斑水肿的形成。血浆溢出是BRB损伤的直接后果。血浆溢出导致正常地存在于视网膜上的血管内腔中的物质的沉积，导致由于对光透射的阻碍而在该位置的视力丧失。由血浆溢出引起的视网膜下的水肿将导致必要的细胞连接的脱离导致视力丧失。
证据显示血管内皮生长因子(VEGF)，其最初被认识为血管渗透因子，是病理状态下在BRB的损伤中的关键要素(Quam等，Invest.Ophth.视觉Sci.，42：2408-2413，2001).使用苯并卟啉衍生物(verteporfin)作为光敏剂的光动力治疗已经被显示为有效的步骤以关闭异常血管，并且已经在几个国家中被接受用作AMD的治疗(U.S.专利5,756,541).
在探寻显示出相似的双亲性和细胞穿透性质的酞菁-类结构如那些二磺酸化的Pc中，用亲脂性的基团在第四个非-磺酸化苄基上取代的三磺酸化Pc的合成和性质已在先前被研究。在第一个途径中，硼(III)亚酞菁被用作中间体(US专利5,864,044)。该步骤的成功极大地依赖于在该亚Pc上的取代基的性质，和其他的因素，并且发现该步骤不适于制备具有扩展的亲脂性取代基的三磺酸化Pc。随后，发现该化合物能够使用单碘代的三磺酸化Pc作为起始原料经由钯-催化的交叉耦合反应获得(Tian等，Tetrahedron Lett.，41：8435-8438，2000)。该单官能团化的三磺酸化Pc在680nm附近显示出典型的Q带。
高度期望提供克服现有技术化合物的缺点的新型水溶性的双亲性光敏化药物用于在各种医学病症下通过光动力治疗(PDT)的治疗。
也高度期望提供附着于蛋白质载体如抗体，优选单克隆抗体(Mab)或其片段的新型三-(磺基苯并)-单-(羧基-萘并)-四氮杂卟啉化合物用于通过PDT各种医学病症的治疗。
发明内容
本发明的一个目的提供新型三磺酸化三苯并-单萘并-四氮杂卟啉，作为改进的光敏化药物用于通过光动力治疗(PDT)而治疗多种医学病症的。
本发明另一个目的是提供用于制造这些新型三磺酸化三苯并-单萘并-四氮杂卟啉的方法和它们的应用。
本发明另一个目的是提供用于附着在蛋白质载体上如抗体，优选单克隆抗体(Mab)或其片段的新型三-(磺基苯并)-单-(羧基-萘并)-四氮杂卟啉化合物和它们的应用。
根据本发明，提供用于制备纯化的式(I)化合物的方法，包括步骤：
a)混合KOH和硫酸氢四丁基铵；
b)加入吲哚到步骤a)的混合物中；
c)加入磺酰氯到步骤b)的混合物中以获得式(I)的化合物；
d)从步骤c)的混合物中除去固体KOH；
e)洗涤步骤d)的混合物；和
f)干燥式(I)的化合物。
根据本发明，还提供由式(II)的5-或6-取代的三-[4-(1-吲哚基磺酰基苯并)]-单-萘并-四氮杂卟啉化合物组成的中间体化合物：
其中
R1是
M是H…H或金属；和
当R2是-C≡CX或-NHX时，其中X是烷基、芳基、烷基羧基或芳基羧基时，R3，R4和R5是氢；或
当R3是-C≡CX或-NHX时，其中X是烷基、芳基、烷基羧基或芳基羧基时，R2，R4和R5是氢。
根据本发明，还提供式(III)的水溶性的化合物：
其中
M是H…H或金属，如例如Zn，Co(II)，Ni和Cu；和
当R1是-C≡CX或-NHX时，其中X是烷基、芳基、烷基羧基或芳基羧基时，R2，R3和R4是氢；或
当R2是-C≡CX或-NHX时，其中X是烷基、芳基、烷基羧基或芳基羧基时，R1，R3和R4是氢。
根据本发明，进一步提供用于制备上述式(II)化合物的方法。该方法包括在CH3COOM存在下碘代-2，3-二氰基萘与吲哚保护的3，4-二氰基苯磺酰一起缩合的步骤，以获得式(II)化合物。该方法可以进一步包括纯化式(II)化合物的步骤，如通过色谱法或硅胶柱色谱。
该方法还可包括断裂包含在式(II)化合物的R1中的吲哚的步骤以获得水溶性的5-或6-取代的三-(4-磺基苯并)-单-萘并-四氮杂卟啉式(III)化合物
其中
M是H…H或选自Zn、Co(II)、Ni和Cu的金属；和
当R1是-C≡CX或-NHX时，其中X是烷基、芳基、烷基羧基或芳基羧基时，R2、R3和R4是氢；或
当R2是-C≡CX或-NHX时，其中X是烷基、芳基、烷基羧基或芳基羧基时，R1、R3和R4是氢。
式(III)化合物可进一步通过例如色谱法如硅胶柱色谱纯化。
还根据本发明，提供上述限定的化合物与适当波长的光联合用于光动力治疗(PDT)的用途。
再根据本发明，提供锌三-(4-磺基苯并)-5-单-[(1-己炔基)萘并]-四氮杂卟啉与适当波长的光联合用于治疗易受光影响的癌症的用途或与适当波长的光联合用于治疗老年性黄斑变性(AMD)的用途。
还根据本发明，提供选自以下的中间体化合物：
式(6)，
式(16)的中间体化合物：
式(21)的中间体化合物：
式(76)的中间体化合物：
式(46)的化合物：
式(51)的化合物：
和
式(106)的化合物：
再根据本发明，还提供包括结合到蛋白质载体的任意上述化合物的偶联物，该蛋白质载体如抗体或单克隆抗体。
本发明还提供任意这些化合物或偶联物与适当波长的光联合用于光动力治疗(PDT)的用途。
还根据本发明，提供任意一个上述化合物或偶联物、或其可药用盐的以下用途：与适当波长的光联合用于治疗选自易受光影响的癌症、眼科疾病、溢出(如血浆溢出)和渗漏性血管和非-眼科脉管(non-ocular vascular disease)疾病的病症。或者，任意一个上述化合物或偶联物、或其可药用盐，也可以用于制备用于任何上述治疗的药物。
还根据本发明，提供在个体中治疗选自易受光影响的癌症、眼科疾病、溢出和渗漏性血管和非-眼科脉管疾病的病症的方法，包括：
a)给药有效剂量的任意一个上述化合物或偶联物、或其可药用盐；和
b)在该病症作用位置上以适当波长的光对个体进行照射。
根据本发明，还提供锌三-(4-磺基苯并)-5-单-[(1-己炔基)萘并]-四氮杂卟啉或其可药用盐与适当波长的光联合用于治疗选自易受光影响的癌症、眼科疾病、溢出和渗漏性血管和非-眼科脉管疾病的病症的用途。
根据本发明还提供锌三-(4-磺基苯并)-5-单-[(1-己炔基)萘并]-四氮杂卟啉或其可药用盐在制造与适当波长的光联合治疗选自以下病症的药剂中的应用，所述病症为易受光影响的癌症、眼科疾病、溢出和渗漏性血管和非-眼科脉管疾病。
仍根据本发明，提供在个体中治疗选自易受光影响的癌症、眼科疾病、溢出和渗漏性血管和非-眼科脉管疾病的病症的方法，包括：
a)服用有效剂量锌三-(4-磺基苯并)-5-单-[(1-己炔基)萘并]-四氮杂卟啉或其可药用盐；和
b)在该病症作用位置上以适当波长的光对个体进行照射。
本发明还提供锌三-(4-磺基苯并)-5-单-[(1-己基羧基)萘并]-四氮杂卟啉用于与适当波长的光治疗选自易受光影响的癌症、眼科疾病、溢出和渗漏性血管和非-眼科血管疾病的病症的用途。
仍根据本发明，提供锌三-(4-磺基苯并)-5-单-[(1-己基羧基)萘并]-四氮杂卟啉或其可药用盐在制备与适当波长的光联合治疗选自以下病症的药物中的用途，所述病症为易受光影响的癌症、眼科疾病、溢出和渗漏性血管和非-眼科脉管疾病。
仍根据本发明，提供在个体中治疗选自易受光影响的癌症、眼科疾病、溢出和渗漏性血管和非-眼科脉管疾病的病症的方法(和其用途)，包括：
a)服用有效剂量的锌三-(4-磺基苯并)-5-单-[(1-己基羧基)萘并]-四氮杂卟啉或其可药用盐；和
b)在该病症作用位置上以适当波长的光对个体进行照射。
在本发明的优选实施例中，该眼科疾病优选选自老年性黄斑变性，糖尿病性视网膜病变，渗出性视网膜脱落，渗出性视网膜病(科茨病(Coat’sdisease))，血管瘤，视网膜母细胞瘤，脉络膜新生血管形成，糖尿病微血管病、有临床意义的黄斑水肿(clinically significant macular edema)、与中心视网膜静脉堵塞相关的水肿、与分支视网膜静脉堵塞相关的水肿、手术后囊肿、眼内炎症、光毒性、视网膜色素变性、药物诱导的黄斑水肿。
本发明还可用于治疗非-眼科脉管疾病如血管化肿瘤或牛皮癣。
本发明水溶性的、双亲性Pc-类结构相对于目前临床中或临床试验中的其他光动力制剂具有多种的优势，包括：它们作为单一异构的化合物容易和高产率地合成，它们在水溶性介质中容易配方，它们导致细胞毒性的活性氧(ROS)高产率的优异的光化学性质，它们的红移的最大吸收，在此处组织最可被射线透过、和它们的多重最大吸收，其允许用治疗性光在不同的波长下激发以调节治疗的深度。
附图说明
图1显示说明在大鼠模型中由血管内皮生长因子诱导的血浆溢出的图；
图2显示在注射了链唑霉素(STZ)的大鼠模型中由糖尿病导致的加重的血浆溢出；
图3说明引起血浆溢出的血管内皮生长因子的时间依赖性抑制；
图4说明在STZ-糖尿病大鼠视网膜血管中血浆溢出的时间依赖性抑制；
图5说明本发明各种化合物使用最佳的PDT方法的剂量反应曲线(即，在给药6h后施加红光)；
图6A和6B说明NVT-0275(化合物106)和结合到白蛋白的NVT-0275的吸收光谱；
图7说明显示FACS分析表明白蛋白结合的NVT-0275是功能性的；
图8说明显示FACS分析表明结合EMBP的NVT-0275是完全功能性的；和
图9说明使用本发明结合到对于嗜曙红细胞特异性的抗体一个化合物对人白血细胞的破坏。
具体实施方式
在探寻在红移波长(＞680nm)下具有多个活化带的水溶性、双亲性Pc-类结构中，本发明人研究了与基础Pc和萘基氰(naphthalocyane)分子二者类似的杂化结构即四氮杂卟啉的制备.因此在本发明中，发现三-(磺基苯并)-单-炔基(alkylyl)-、氨基烷基-或氨基芳基-萘并)-四氮杂卟啉(在本申请中标为化合物45-74)可以以良好产率制备成纯的单一产物并且它们针对培养中的癌细胞显示出优异的光动力性质.通过改变炔基系列(M＝Zn)的侧链长度，发现了在炔基链的碳原子数目和体外光毒性之间的抛物线关系，其中己炔基衍生物(hexynyl derivative)46展示了最佳的光动力性质。同样的衍生物也针对小鼠中实验性的乳腺肿瘤显示了优异的体内PDT反应以及对大鼠的视网膜中脉管系统强的阻断能力-一种对用于PDT的药物潜在用途的预示性检验，该药物用于包括血浆溢出的几种视网膜疾病(retinopathies)，其包括老年性黄斑变性(AMD)和糖尿病性视网膜病变。这些组合的发现暗示了该己炔基衍生物46具有优异的潜力作为第二代光敏化药物用于各种医学病症的PDT，特别是易受光影响的癌症和视网膜疾病。
用于附着于三-(磺基苯并)-单-(羧基-萘并)-四氮杂卟啉配合物到蛋白质载体如抗体，优选单克隆抗体(Mab)或其片段的耦合步骤包括可商购的试剂和已公开的步骤以获得每摩尔Mab的7～15摩尔Pc上载率(loading ratios)(N.Brasseur等，Photochem.Photobiol.69：345-352，1999；C.M.Allen Photochem.Photobiol.70：512-523，1999)。在较低的上载率下Mab的免疫完整性不受影响(M.Carcenac，等，Photochem.Photobiol.，70：930-936，1999；M.Carcenac，等，Br.J.Cancer，85：1787-1793，2001)。MAb可选为将本发明光敏剂靶向到用于免疫光疗的不同医学病症(即不同的癌症，干燥-形式的AMD)。
化学
用于制备化合物45-74的通常合成步骤包括将亲脂性的炔基、氨基烷基或氨基芳基链加到吲哚-保护的关键中间体三-(吲哚基磺酰基苯并)-单-(碘代萘并)-四氮杂卟啉(5-14)的碘代萘并部分上。不同链长度的外围炔基、氨基烷基或氨基芳基取代基得到具有依序排列的双亲性性质的化合物45-74。
本发明人制备关键中间体5-14的第一个尝试包括三氯磺基次酞菁(subPc)的扩环反应。该步骤的成功极大地依赖于在subPc上的取代基的性质、用于打开环结构以得到4-元化的四氮杂卟啉的亚氨基异吲哚的反应性、溶剂和其他因素，而且本发明人发现该途径不适合用于碘代萘并中间体5-14的制备。
在获得碘代萘并中间体5-14的第二个途径中，在乙酸锌存在下的碘代-2，3-二氰基萘(3-4)和吲哚保护的3，4-二氰基苯磺酰(2)之间的混合缩合反应被成功地使用。所得到的保护的单碘代萘并化合物5-14溶解于大部分极性有机溶剂且能容易地通过硅胶柱色谱纯化。由于该大环联合的萘基氰(naphthalocyane)和酞菁的性质，和影响了该分子对称性质的丁基保护基团的存在，它们的UV-vis光谱显示裂分的Q带(725，687和622nm)。保护的碘代萘并-四氮杂卟啉5-14(前文中也称为碘代萘并中间体)是高度多用途的中间体，用于合成易于通过柱色谱纯化的新型单(萘并)取代的三(磺基苯并)-四氮杂卟啉。使用末端炔基与碘代萘并部分的钯-催化的耦合提供了用于在四氮杂卟啉大环上引入炔基链的有效方法，其通过水解得到化合物45-74。类似的，该钯-催化的Buchwald氨化反应用于连接选定的氨基链到四氮杂卟啉大环上，提供用各种烷基链经由氨基而不是乙炔键取代的45-74类似物。
所有新的四氮杂卟啉都通过UV-vis和FAB(快速原子轰击)或电子喷雾质谱表现特征.三磺酸化四氮杂卟啉化合物45-74通过反相、中压液相色谱纯化和反相HPLC分析.所有衍生物都显示相对于母体分子(即三磺化酞菁)具有较长保留时间的三个相近的洗脱峰.该观测结果确认了附着的亲脂性链增大了三磺化四氮杂卟啉化合物45-74的疏水性质.
示意图1
示意图2
示意图3
对于15-104：(a)M＝HH，(b)M＝Zn，(c)M＝Co(II)，(d)，M＝Ni，(e)M＝Cu.
对于15-29，75-79，85-94：当X是烷基、芳基、烷基羧基或芳基羧基时，R7，R8，R9＝H，R6＝-CCX或-NHX.
对于30-44，80-84，95-104：当X是烷基、芳基、烷基羧基或芳基羧基时，R6，R8，R9＝H，R7＝-CCX或-NHX.
i.对于15-19，30-34，75-84：PdCl2(Ph3P)2/Cul/THF/1-炔或炔羧基.
ii对于20-29，35-44，85-104：Pd2(dba)3/BINAP/CsCO3/THF，烷基胺，芳基胺，羧基烷基胺或羧基芳基胺.
示意图4
对于45-74，105-114：R1＝SO3 -Na+.
对于45-74，105-114：(a)M＝HH，(b)M＝Zn，(c)M＝Co(II)，(d)，M＝Ni，(e)M＝Cu.
对于45-59，105-109：当X是烷基、芳基、烷基羧基或芳基羧基时，R3，R4，R5＝H，R2＝-CCX或-NHX.
对于60-74，110-114：当X是烷基、芳基、烷基羧基或芳基羧基时，R2，R4，R5＝H，R3＝-CCX或-NHX.
生物学
三磺酸化四氮杂卟啉的配方
几毫克选用的三-(4-磺基苯并)-5-单-[(1-炔基)萘并]-四氮杂卟啉(示意图4：化合物45-74)溶解于1％PBS(pH 7.4)并超声几分钟。该溶液在无菌条件下用Millex-GVTM 0.22μM(Millipore)过滤。最终的染料浓度通过它们在甲醇中稀释后的UV-vis吸收确定(λmax680-690nm，ε＝1.20×105M-1cm-1)。
对培养的肿瘤细胞的光毒性
细胞培养
将EMT-6鼠乳腺肿瘤细胞在补充有15％胎牛血清(Gibco)、1％谷氨酰胺(Gibco)和1％青霉素-链霉素(Gibco)的Waymouth培养基(Gibco，Burlington，Canada)中培养。这相当于完全培养基。
细胞的光灭活作用
用胰蛋白酶消化细胞培养物得到1.5×105细胞/ml的混悬液。每孔100μL的细胞铺板在96孔板上并在37℃，5％CO2下培养过夜。一列细胞被除去作为空白。将细胞用PBS漂洗两次并用50μL的染料溶液(1～5μM)在Waymouth 1％FBS中培养1或24小时。一列对照孔充满没有染料的Waymouth 1％FBS。然后将细胞用PBS漂洗两次，用100μL的Waymouth 15％FBS再培养并改变时间间隔暴露于红光(在660～700nm，10mW cm-2)。将培养板在37℃，5％的CO2培养过夜。细胞存活用比色法，使用四唑盐3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯-四唑溴化物(MTT)(Sigma)测定。进行8倍重复并且实验至少重复3次。
MTT测定
MTT的储备溶液以0.5％在PBS中制备并在4℃避光保存。将溶液用Waymouth 15％FBS稀释5倍并且每孔加入50μL。培养4h(37℃，5％CO2)后，将100μL的十二烷基硫酸钠(10％在0.01N的HCl中)加到孔中中止MTT还原并溶解通过活细胞中的线粒体氢化酶产生的蓝色甲结晶。培养24h后，将培养板在微量培养板读出器(microplate reader)(分子装置，thermomax)上在570nm读出光密度。存活曲线以光量为参数作图并计算和LD90值。
对于肿瘤体内治疗的PDT的效力
动物模型
所有实验在生有2个EMT-6乳腺瘤的雄性的BALB/c小鼠(18～22g)(Charles River Breeding Laboratories，Montreal，Quebec，Canada)上进行。本实验按照动物管理加拿大理事会和本国的伦理委员会(the Canadian Councilon Animal Care and the in-house ethics committee)批准的规程实施。整个实验中动物自由饮水和取食。在植入肿瘤前，剃除和化学脱毛(Nair，Whitehall，Mississauga，Canada)小鼠的后肢和后背的毛发。在动物的背部通过皮内注射悬浮于0.05ml Waymouth的生长培养基的2～3×105的EMT-6个细胞植入两个肿瘤。
光动力学的治疗(PDT)
对于PDT肿瘤应答研究，使用肿瘤细胞接种(平均外部的肿瘤大小为4.5～6.0mm直径和大约2.5mm厚度)7～10天的小鼠。将小鼠通过尾静脉静脉内给药1μmol的四氮杂卟啉染料的PBS(0.2mL/20g)溶液。24小时后，将肿瘤用8-mm红光光束(670nm，对于400J/cm2的总光通量(fluence)的200mW/cm2，通过B&W纤维-耦联激光二极管产生，模型BWF-670-3000，B&WTek，Newark，DE)而另一个肿瘤作为对照。PDT后，将小鼠每日检查20天以评价肿瘤应答(坏死)和复发。
治疗视网膜病PDT的效力
实验性的糖尿病
作为视网膜病的测定的血浆渗出
采用建立已久的伊文思蓝方法测定血浆渗出。在用10mg/kg的氯胺酮和赛拉嗪的混合物麻醉下，给250g雄性的wistar大鼠通过颈静脉预置套管注射45mg/kg的伊文思蓝。十分钟后，开始实验步骤。在实验结束时，将动物处死并将它们的眼睛摘出。将两个眼睛合并置于300μl的甲酰胺中并在70℃培养18小时。培养后用分光光度计在620nm读取上清液的吸光度。用标准曲线确定伊文思蓝的浓度，其表示为μg/ml。
血浆渗出的诱导使用血管内皮生长因子(VEGF-165，血管通透因子)
将用氯胺酮和赛拉嗪(Zylazine)(10mg/kg)的混合物麻醉的大鼠用Hamilton微量注射器直接注射2μl的用生理盐水制备的VEGF-165到玻璃体中。放置10分钟使血浆渗出应答发生。对开发的VEGF-165应答后，将眼睛摘出并进行伊文思蓝的分光光度分析。
糖尿病大鼠的血浆渗出
禁食过夜后，用单次65mg/kg的链唑霉素(STZ)的10mM的柠檬酸盐缓冲液(pH 4.5)腹腔注射诱导糖尿病。作为非糖尿病对照的动物单独接受相等量的柠檬酸盐缓冲液。一周以后，在实验开始前，测量血糖水平确定糖尿病状态。只有血糖高于20mM的大鼠被认为患有STZ糖尿病。注射STZ但没有发生糖尿病的那些大鼠被作为STZ-非糖尿病对照。
用三磺酸化的四氮杂卟啉的光动力学的治疗
在用红光在视网膜上照射前6小时，用光敏化药物通过尾静脉注射清醒大鼠。用激光笔和圆周运动连续施加光15分钟保证全部的视网膜均匀地照射(λ＝680nM；50mW/cm2；45J/cm2)。随后将眼睛摘出并测定伊文思蓝水平。
多形核白细胞的分离
3％的右旋糖酐被平衡至室温(72℃)然后与血1∶1(v∶v)充分地混合。将混合物在室温下倾注35分钟。将十(10)ml的菲柯尔(Ficoll)放入50ml管中然后从血细胞中吸出上清液并精确地加到管中的菲科尔中，然后将其在室温下不减速地在2000rpm离心30分钟。离心一停止，收集包含血浆的上层。单核白细胞层被放进15ml的管中。然后将α-MEM-C加到这些细胞中。将沉淀物(PMN+RBC)用2ml的0.2％NaCl重悬25秒。然后加入二(2)ml的1.6％的NaCl和6ml的PBS。然后在室温下将混悬液在1300rpm离心10分钟并除去上清液。将新的沉淀物(PMN和RBC)在2ml的0.2％的NaCl再次重悬25秒然后加入二(2)ml的1.6％的NaCl和6ml的PBS。在室温下将混悬液在1300rpm再一次离心10分钟并除去上清液。然后将α-MEM-C加到重悬的沉淀物中以制成细胞悬液。然后将细胞的浓度调节到3×106细胞/ml。将九百(900)μl的细胞注入24孔板中。然后将NVT-0275-Ab加入并在暗处放置1小时。然后将孔暴露于红光(8-mm光束，670nm，200mW/cm2，通过B&W纤维-耦联激光二极管产生，模型BWF-6703000，B&W Tek，Newark，DE)5分钟，即每孔0.2分钟(对于2J/cm2的总光通量)。最终，将细胞收集到管中并实施FACS。
根据标准程序(见例如Bortner C.D.和J.A.Cidlowski，Flow CytometricAnalysis of Cell Shrinkage and Monovalent Ions during Apoptosis，In：Apoptosisvol 66)，Methods in Cell Biology，由L.M.Schwartz和J.D.Ashwell所编，Academic Press，2001)实施FACS。
参考下列实施例，本发明将更容易理解，实施例用于说明本发明而不是限定其范围。
实施例1
1-(3，4-二氰基苯磺酰)吲哚2(示意图1)
在CH2Cl2(230mL)中，磨好的KOH(8.6g)与硫酸氢四丁基铵(830mg)混合。该反应瓶在冰盐浴(～-5℃)中冷却。搅拌10分钟后，吲哚(9.04g)加入到该混合物中。反应混合物在冷浴中搅拌20分钟。经50分钟将化合物1、磺酰氯粉末在0℃～-5℃下加入到该反应混合物中，该溶液在室温下连续搅拌约4h(反应用TLC监测，并且连续进行直到起始原料消失)。固体KOH通过过滤除去并且滤出液用CH2Cl2稀释到600ml，用10％HCl水溶液、水、饱和NaHCO3水溶液和水洗涤(注意：所有的洗涤必须使用冷却的溶液)。在真空下除去溶剂。残留物超声下分散在150mL CH2Cl2，过滤且滤液吸附在硅胶上，化合物2用己烷/EtOAc(100/5～100/40)洗脱并作为浅黄色粉末(8.94g，62.4％)回收。化合物2具有下列特征：
熔点：171～173℃；MS(M+)：307。
实施例2
锌三-[4-(1-吲哚基磺酰基苯并)]-单-5-碘代萘并四氮杂卟啉(6)(示意图2)
化合物2(300mg，0.97mmol)、化合物3(100mg，0.32mmol)和ZnAc.2H2O(200mg，0.91mmol)的混合物加热到210℃～230℃，并且在该温度保持40分钟，然后冷却到室温.粗产物溶解在THF中，过滤除去固体并减压下蒸发.含粗产物的残留物溶解在CHCl3中。在甲苯/THF(100/1～100/5)中通过硅胶柱色谱纯化得到化合物6(74mg，18.5％)具有下列特征：
MS(FAB，M+)：1289；UV-vis，λmax为nm(ε为M-1cm-1)：725(1.05×105)，687(1.20×105)，622(3.82×104)，349(6.75×104).
实施例3
锌三-[4-(1-吲哚基磺酰基苯并)]-5-单-[(1-己炔基)萘并]-四氮杂卟啉(16)(示意图3)
化合物6(119mg，0.09mmol)、PdCl2(PPh3)2(25mg)和CuI(25mg)在氮气下置于双颈烧瓶中。通过注射器将无水THF(8ml)加入到该烧瓶中。氮气鼓泡通入该混合物中，1-己炔(0.2mL)和Et3N(5mL)分别通过注射器加入。氮气连续地通入该反应混合物10分钟。接着在室温下该反应混合物再多搅拌20h。减压下除去溶剂。残留物溶解在CHCl3中，在甲苯/THF(100/1-100/10)中通过柱色谱纯化获得作为绿色粉末的16(99mg，产率：84％)具有下列特征：
MS(FAB，M+)：1245；UV-vis，λmax为nm(ε为M-1cm-1)：725(1.03×105)，687(1.18×105)，622(3.80×104)，349(6.72×104).
实施例4
锌三-[4-(1-吲哚基磺酰基苯并)]-5-单-[(1-己基氨基)]-四氮杂卟啉(21)(示意图3)
碳酸铯(50mg，0.15mmol)、Pd2(dba)3(5mg)和(s)BINAP(5mg)混合物放置入双颈圆底烧瓶，通入N2。加入化合物6(40mg，0.03mmol)并且然后通过注射器加入无水THF(7mL)和己胺。氮气下该反应混合物加热至回流并保持回流19h(反应通过TLC监测)，接着冷却至室温。溶剂真空蒸发。残留物溶解在CHC13中，接着在甲苯/THF(100/5)中通过柱色谱分离，第一个带鉴别为化合物21(25mg，产率：63％)。MS(FAB：M+)，1262。
实施例5
锌三-(4-吲哚基磺酰基苯并)-5-单-[(1-己基羧基)萘并]-四氮杂卟啉(76)(示意图3)
化合物6(87mg)、PdCl2(PPh3)2(25mg)、CuI(50mg)和5-己酸(2ml)放置入双颈烧瓶中，该烧瓶通入氮气。无水THF(4ml)通过注射器加入到该烧瓶中。氮气鼓泡入混合物中。Et3N(4ml)通过注射器加入同时该混合物保持在氮气下。在室温下反应混合物搅拌24h后在减压下除去溶剂。残留物溶解在CHCl3中并且在CHCl3/MeOH/AcOH(1∶1∶0.2)中通过柱色谱纯化，得到作为绿色粉末的76(74mg，产率：82％)。
MS(FAB，M+)：1223。
实施例6
锌三-(4-磺基苯并)-5-单-[(1-己炔基)萘并]-四氮杂卟啉(46)(示意图4)
NaOMe溶液(120mg金属钠溶解在10mL甲醇中)加入到化合物16的15mL的THF溶液中.混合物回流24h.真空中除去溶剂，残留物用丙酮洗涤以除去可溶的有机杂质.将残留物风干.粗产物溶解在缓冲溶液(pH＝5)中，溶液的pH值调节成7.用C-18反相柱(经过真空)纯化以除去盐.用磷酸盐缓水溶液(pH＝5)和水洗涤柱以洗脱出盐，50％甲醇/水以洗脱出纯的化合物46(74mg，91.6％)具有下列特征：
MS[电喷雾，ZnNPcC6(SO3H)3]：947.9.UV-vis，λmaxnm(ε为M-1cm-1)：703(1.12×105)，680(1.21×105)，648(3.46×104)，617(2.86×104)，339(3.73×104)。
实施例7
锌三-(4-磺基苯并)-5-单-[(1-己基氨基)萘并]-四氮杂卟啉(51)(示意图4)
NaOMe(50mg，金属钠溶解在5mL甲醇中)溶液加入到化合物20(25mg，0.02mmol)的10mL THF的溶液中。混合物回流24h，接着冷却到室温。真空中除去溶剂，残留物用丙酮洗涤以除去可溶的有机杂质。将沉淀风干。粗产物溶解在缓冲溶液(pH＝5)中，溶液的pH值调节成7。用C-18反相柱(经过真空)纯化以除去盐。用pH＝5的磷酸盐缓冲剂和水洗涤柱以洗脱出盐，50％甲醇/水以洗脱出纯的化合物11(15mg，73％)，具有下列特征：
MS[电喷雾，ZnNPcC6N(SO3H)3]：965。
实施例8
锌三-(4-磺基苯并)-5-单-[(1-己基羧基)萘并]-四氮杂卟啉(106)(示意图IV)
将6(70mg)的THF(8ml)的溶液加入到NaOMe的MeOH溶液(72mg Na溶解于8ml的MeOH)中。该混合物回流24h。减压下除去溶剂，残留物用丙酮洗涤以除去可溶的有机杂质。将粗产物(残留物)风干，用缓冲溶液(pH＝5)溶解，溶液的pH调节成7。用C-18反相柱(经过真空)纯化以除去盐。用pH＝5的缓冲水溶液(NaH2PO3)洗涤、接着水洗涤该柱以洗脱出盐，50％甲醇/水以洗脱出纯的化合物106(48mg，82％)。
MS[电喷雾，ZnNPcC6(SO3H)3COOH]：925。
实施例9
针对EMT-6肿瘤细胞的三磺四氮杂卟啉45-49的体外光毒性
所研究的任何染料最多至100μM在Waymouth 1％FBS中24小时的培养周期没有观察到暗毒性。EMT-6细胞在37℃，5％CO2下与1μM染料从1h到24h的不同时间间隔一起培养。对每个测试的化合物和每个培养时间，用细胞存活对光通量(J.cm-2)作图得到存活曲线。从这些曲线中，插值得到作为相对光细胞毒性定量测定的90％细胞杀伤(LD90)的光剂量。
化合物45-49和母体锌三磺酞菁(ZnPcS3)的培养6小时和24小时的LD90值归纳入表1中。该表表明了在锌三-(4-磺基苯并)-5-单-[(1-炔基)萘并]-四氮杂卟啉(示意图4，化合物45-49)中炔基取代基的长度(n＝碳原子数目)和它们的光毒性之间的抛物线关系，具有1-己炔基的衍生物46(n＝6)展示了最高的光毒性紧接是1-乙炔基衍生物45(n＝2)和1-壬炔基衍生物47(n＝9)。进一步增加1-炔基侧链(化合物48和49，分别为，n＝12和n＝16)的长度引起染料光动力潜力(potential)的基本上下降。母体ZnPcS3，缺乏侧链(n＝0)和苄基基团，在培养6h后比所有三个四氮杂卟啉衍生物45，46和47的活性低。培养24小时后ZnPcS3的活性显示比47高的光毒性但是仍然比45和46低。
表1
具有不同2-16碳原子(n)的炔基取代基的三磺四氮杂卟啉45-49系列的LD90(J.cm-2)
实施例10
用三磺四氮杂卟啉46的PDT治疗小鼠模型的实体乳腺瘤
用三磺四氮杂卟啉46光动力学治疗小鼠肿瘤
体外肿瘤细胞测定的最高活性的化合物，即三磺四氮杂卟啉46，进一步用EMT-6细胞系在体内小鼠肿瘤模型上测定其光动力学的效力。结果归纳于表2。仅接受赋形剂(PBS)的小鼠没有显示任何肿瘤应答，屏蔽光的对照肿瘤也没有。在所有使用的染料剂量即0.5～1μmole/kg，所有治疗的肿瘤在PDT后48h内应答(变平和坏死)。在最高染料剂量，超过50％的动物如处理后3周观察到的以完全的肿瘤退化应答。在用于本研究的任何染料和光剂量下没有发生死亡。
表2
用化合物46PDT后对Balb-c小鼠中的EMT-6肿瘤肉眼可见的组织影响
| 染料 | 染料剂量(μmole/kg) | 小鼠(n) | 坏死<sup>1</sup>(％) | 治愈<sup>2</sup>(％) | 死亡率(％) |
| 46 | 1 | 13 | 100 | 54 | 0 |
| 46 | 0.75 | 5 | 100 | 20 | 0 |
| 46 | 0.5 | 5 | 100 | 0 | 0 |
| PBS | 对照 | 4 | 0 | 0 | 0 |
1由于肉眼可观察到PDT后2天内平坦的外观和坏死组织，坏死被确定。
2治愈定义为PDT后3周没有明显的肿瘤
实施例11
用三磺四氮杂卟啉45-47PDT治疗大鼠视网膜病模型的渗出
注射血管内皮生长因子(VEGF-165)的大鼠模型
给药0.1、1、和10pmoles的VEGF-165(血管内皮生长因子，血管通透因子)在非糖尿病和STZ-糖尿病Wistar大鼠都产生血浆渗出的剂量依赖性增加(图1)。
在一组大鼠中，进行一系列对照实验以确定试验设计的正确性(图2).从对照Wistar大鼠即不注射伊文思蓝的大鼠的眼睛提取的甲酰胺显示在620nm的接近零吸光度(O.D.＜0.005).注射伊文思蓝(45mg/kg，静脉注射)但不注射VEGF-165的对照Wistar大鼠显示在620nm低水平的吸光度(O.D.＝0.04).对照Wistar大鼠的低水平的吸光度与处死时血管中的伊文思蓝的俘获量对应.STZ-非糖尿病大鼠(血糖＜20mM)中测定的量与对照有显著性差异(即O.D.＝0.04)，证明在STZ-糖尿病大鼠观察到的血浆溢出的任何增加是由于糖尿病而不是STZ药物的可能的急毒效应.用65mg/kg的链唑霉素治疗的STZ-糖尿病大鼠(血糖＞20mM)视网膜的伊文思兰显著地增加(图2).
用三磺基四氮杂卟啉46光动力学治疗大鼠视网膜中的血管渗漏
显示PDT应答依赖于光敏化剂给药和红光施用之间的时间间隔(图3和4)。在光敏化剂给药和光施用间隔5小时后，VEGF-165治疗的STZ-糖尿病大鼠血浆溢出达到对照水平(图3)。当该阶段从1小时延伸到6小时，在STZ-糖尿病大鼠用46的PDT降低血浆溢出到对照非糖尿病大鼠的水平(图4)。
减少血浆溢出的PDT效应的构效关系
使用最佳PDT操作规程(即药物给药6小时后施用红光)，产生ZnNPcS3C6(46)和4个类似物包括ZnNPcS3C9(47，有扩展的脂肪族侧链)，ZnNPcS3C2(45，有缩短脂肪族侧链)，特征在于另外的硫酸盐基团而不是脂肪族侧链的酞菁类似物即AIPcS4和两亲性的二磺酸酯的参比酞菁AIPcS2a的剂量反应曲线(图5)。所有化合物产生血浆溢出的剂量依赖性抑制。在检测的的5个分子中，化合物ZnNPcS3C6(46)是最有效的血浆溢出抑制剂。在视网膜(大约7mm2)暴露到相对低剂量的红光(45J/cm2，总光通量3J)后，0.5μmol/kg的化合物46完全地抑制STZ-糖尿病大鼠的血浆溢出。其他检测的染料甚至在最高检测剂量1μmole/kg不能诱导溢出完全的抑制(图5)。
总之，在注射VEGF-165的大鼠和糖尿病大鼠中，两个视网膜病的模型，0.5μmole/kg剂量的ZnNPcS3C6(46)与低水平(680nm 25mW/cm2；20J/cm2)红光施用组合，完全地抑制血浆溢出到对照水平。
实施例12
用MAb-四氮杂卟啉偶联物(EMBP-106)的人多形核白细胞的靶向光钝化作用
抗体-四氮杂卟啉偶联物制备(EMBP-106)
目的是使用抗体靶向106(在此也指NVT-0275)到WBCs。下文表明，使用结合到非特异蛋白(白蛋白)以及在其他的实验中结合到对嗜曙红细胞(EMBP)特异的抗体的NVT-0275，本发明的光敏化剂保持高度功能性，因而将靶向具有功能性的结合到抗体的NVT-0275的特异性细胞。
将单羧基化合物106(ZnNPcS3C6-COOH)与对于嗜曙红细胞主要的碱性蛋白质(Eosinophil Major Basic Protein)增加的MAb偶联(EMBP，Azide free，United States Biological Co.，Swampscott，Maine USA)，通过如文献(N.Brasseur等，Photochem.Photobiol.69：345-352，1999；和M.Carcenac等Photochem.Photobiol.，70：930-936，1999)描写的碳化二亚胺方法。简要地，将单羧基基团的106(0.8μmole)用盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺(3μmole)(EDAC，Aldrich)和N-羟基磺基琥珀酰亚胺(1.5μmole)(NHSS，Pierce)活化。活化的106在C-16SetPak(Waters)上纯化，用甲醇洗脱并蒸干。将EMBP(0.1mg)的1ml磷酸盐缓冲液(pH 8)加入并将混合物在4℃振摇12h，用Sephadex G-50TM柱用磷酸盐缓冲液纯化并通过离心浓缩(CentriconTM).EMBP结合的106的终浓度通过其在340nm的吸光度估算(ε＝80×103M-1cm-1)。最终的EMBP-106制剂每摩尔的EMBP含有8摩尔106。随后进行相同操作将106偶联到非特异蛋白(白蛋白)上，得到每摩尔蛋白8～10摩尔的106的相似的染料负载率。
在图6A和6B中，证实在与蛋白(白蛋白)结合后，保持NVT-0275的三联的吸收峰。图6A显示具有其特征三联的吸收峰的NVT-0275波谱。图6B显示结合白蛋白的NVT-0275的波谱。与蛋白结合吸光度图没有变化。
为了将NVT-0275的靶向到白细胞，仅使用从自然具有高的嗜曙红细胞计数的健康的供体得到的血。该血液具有大约5000嗜曙红细胞/μl，其等于大约50％的白细胞(WBCs)。嗜曙红细胞通常总数是人WBC计数的2-4％。WBCs用标准方法分离。
图7显示白蛋白结合的NVT-0275是功能性的。在图7中，各行的结果从超过10,000个细胞的分析获得。对照实验重复6次以得到明显的基线。首行显示对照样品的结果。这些细胞暴露于光但没有给予任何NVT-0275。第一行的第一列显示该对照细胞样品的FACS(荧光活化细胞分选)散射。第一行的第二列显示这些同样的细胞样品的分布并且第一行第三列显示样品分析的统计。同样地该片的第二、第三和第四排的结果用0.155、1.55和15.5μg/ml浓度的白蛋白结合的NVT-0275得到。注意到该细胞暴露于结合的NVT-0275后，该分布的变化表现为更大量的较小颗粒。
图8显示EMBP结合的NVT-0275是完全功能性的。在图8中，同样地如图7，各行的结果从超过10,000个的细胞分析获得。对照实验重复6次以得到明显的基线。第一行，第一列显示对照(接受光但没有NVT-0275的WBCs)FACS散射，右侧是该细胞的分布，最右端的第一行显示来源于这些结果的统计。第二、第三和第四行显示0.155、1.55和15.5μg/ml的浓度的结合EMBP的NVT-0275的结果。
在图8中，第4行显示显著的结果。通过结合EMBP的NVT-0275几乎所有的细胞已经喷雾成小点并落入细胞大小分布的底部。
因此，如图9概括，结果显示NVT-0275浓度的剂量依赖性的抑制。通过15.5μg/ml的EMBP结合的NVT-0275至多80％的细胞能被破坏。
现在清楚地显示结合的NVT-0275是完全功能性的并能损伤WBCs。通过增加NVT-0275的浓度或暴露于光的强度或时间，预计将能损伤更多的WBC。尽管白蛋白具有一些膜结合特性，使用特异抗体(EMBP)靶向NVT-0275，N在细胞膜上蓄积更大的量的NVT-0275并产生更大的细胞损伤。
而关于其具体的实施方案本发明已经描述，很清楚它能够进一步地改变并且该施加是用来包括任何变化、用途或修改，按照本发明通常的原则，并包括从本公开的这种背离如在本发明从属于的本领域的已知的或惯例范围内，如应用于上文的必要特征，和如下附加的权利要求范围。
Claims (33)
1.式(II)化合物，其为5-或6-取代的三-[4-(1-吲哚基磺酰基苯并)]-单-萘并-四氮杂卟啉化合物：
其中
R1是
M是H…H或金属；和
R2是-C≡CX或-NHX，R3，R4和R5是氢；或
R3是-C≡CX或-NHX，R2，R4和R5是氢；
X是烷基、芳基、烷基羧基或芳基羧基。
2.水溶性的式(III)的化合物，其为5-或6-取代的三-(4-磺基苯并)-单-萘并-四氮杂卟啉化合物：
其中
M是H…H或金属；和
R1是-C≡CX或-NHX，R2，R3和R4是氢；或
R2是-C≡CX或-NHX，R1，R3和R4是氢；
X是烷基、芳基、烷基羧基或芳基羧基。
3.权利要求1或2的化合物，其中M是选自Zn、Co(II)、Ni和Cu的金属。
4.用于制备式(II)的化合物的方法，该式(II)化合物为5-或6-取代的三-4-(1-吲哚基磺酰基苯并)-单-萘并-四氮杂卟啉化合物，所述方法包括在CH3COOM存在下，碘代-2，3-二氰基萘与吲哚保护的3，4-二氰基苯磺酰基一起缩合的步骤，以获得式(II)的化合物：
其中
R1是
M是H…H或选自Zn、Co(II)、Ni和Cu的金属；和
R2是-C≡CX或-NHX，R3，R4和R5是氢；或
R3是-C≡CX或-NHX，R2，R4和R5是氢；
X是烷基、芳基、烷基羧基或芳基羧基。
5.权利要求4的方法，进一步包括纯化式(II)化合物的步骤。
6.权利要求5的方法，其中该纯化步骤包括色谱纯化。
7.制备式(III)的化合物的方法，所述式(III)化合物为5-或6-取代的三-(4-磺基苯并)-单-萘并-四氮杂卟啉化合物，所述方法进一步包括断裂含在式(II)化合物的R1中的吲哚的步骤以获得水溶性的式(III)的5-或6-取代的三-(4-磺基苯并)-单-萘并-四氮杂卟啉化合物：
其中
M是H…H或选自Zn、Co(II)、Ni和Cu的金属；和
R1是-C≡CX或-NHX，R2，R3和R4是氢；或
R2是-C≡CX或-NHX，R1，R3和R4是氢；
X是烷基、芳基、烷基羧基或芳基羧基。
8.权利要求7的方法，进一步包括纯化式(III)化合物的步骤。
9.权利要求8的方法，其中该纯化步骤包括色谱纯化。
10.式(6)的中间体，其为锌三-[4-(1-吲哚基磺酰基苯并)]-单-5-碘代萘并四氦杂卟啉：
11.式(16)的中间体化合物，其为锌三-[4-(1-吲哚基磺酰基苯并)]-5-单-[(1-己炔基)萘并]-四氮杂卟啉：
12.式(21)的中间体化合物，其为锌三-[4-(1-吲哚基磺酰基苯并)]-5-单-[(1-己基氨基)]-四氮杂卟啉：
13.式(76)的中间体化合物，其为锌三-(4-吲哚基磺酰基苯并)-5-单-[(1-己基羧基)萘并]-四氮杂卟啉：
14.式(46)的化合物，其为锌三-(4-磺基苯并)-5-单-[(1-己炔基)萘并]-四氮杂卟啉：
15.式(51)的化合物，其为锌三-(4-磺基苯并)-5-单-[(1-己基氨基)萘并]-四氮杂卟啉：
16.式(106)的化合物，其为锌三-(4-磺基苯并)-5-单-[(1-己基羧基)萘并]-四氮杂卟啉：
17.一种偶联物，其包括权利要求1、2、3、10、11、12、13、14、15和16任一项的化合物与蛋白质载体相结合。
18.权利要求17的偶联物，其中该蛋白质载体是抗体。
19.权利要求18的偶联物，其中该蛋白质载体是单克隆抗体。
20.权利要求1、2、3、10、11、12、13、14、15和16任一项的化合物在制备与适当波长的光联合用于光动力治疗的药物中的用途。
21.权利要求17、18和19的任一项的偶联物在制备与适当波长的光联合用于光动力治疗的药物中的用途。
22.权利要求1、2、3、10、11、12、13、14、15和16任一项的化合物或其可药用盐在制备与适当波长的光联合治疗以下病症的药物中的用途，该病症选自易受光影响的癌症、眼科疾病、溢出和渗漏性血管和非-眼科脉管疾病。
23.权利要求1、2、3、10、11、12、13、14、15和16任一项的化合物或其可药用盐在制备用于在个体中治疗选自易受光影响的癌症、眼科疾病、溢出和渗漏性血管和非-眼科脉管疾病的病症的药物中的用途，其中，在该病症作用位置上以适当波长的光对个体进行照射。
24.权利要求17、18和19任一项的偶联物或其可药用盐在制备与适当波长的光联合治疗以下病症的药物中的用途，该病症选自易受光影响的癌症、眼科疾病、溢出和渗漏性血管和非-眼科脉管疾病的病症。
25.权利要求17，18和19任一项的偶联物或其可药用盐在制备用于在个体中治疗选自易受光影响的癌症、眼科疾病、溢出和渗漏性血管和非-眼科脉管疾病的病症的药物中的用途，
其中，在该病症作用位置上以适当波长的光对个体进行照射。
26.锌三-(4-磺基苯并)-5-单-[(1-己炔基)萘并]-四氮杂卟啉或其可药用盐在制备与适当波长的光联合治疗以下病症的药物中的用途，该病症选自易受光影响的癌症、眼科疾病、溢出和渗漏性血管和非-眼科脉管疾病。
27.锌三-(4-磺基苯并)-5-单-[(1-己炔基)萘并]-四氮杂卟啉或其可药用盐在制备用于在个体中治疗选自易受光影响的癌症、眼科疾病、溢出和渗漏性血管和非-眼科脉管疾病的病症药物中的用途，其中，在该病症作用位置上以适当波长的光对个体进行照射。
28.锌三-(4-磺基苯并)-5-单-[(1-己基羧基)萘并]-四氮杂卟啉或其可药用盐在制备与适当波长的光联合治疗以下病症的药物中的用途，该病症选自易受光影响的癌症、眼科疾病、溢出和渗漏性血管和非-眼科脉管疾病。
29.锌三-(4-磺基苯并)-5-单-[(1-己基羧基)萘并]-四氮杂卟啉或其可药用盐在制备用于在个体中治疗选自易受光影响的癌症、眼科疾病、溢出和渗漏性血管和非-眼科脉管疾病的病症的药物中的用途，
其中，在该病症作用位置上以适当波长的光对个体进行照射。
30.根据权利要求22，24，26和28任一项的用途，其中所述眼科疾病选自老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、渗出性视网膜脱落、科茨病、血管瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜新生血管形成、糖尿病微血管病、有临床意义的黄斑水肿、与中心视网膜静脉堵塞相关的水肿、与分支视网膜静脉堵塞相关的水肿、手术后囊肿、眼内炎症、光毒性、视网膜色素变性、药物诱导的黄斑水肿。
31.权利要求23、25、27和29任一项的用途，其中所述眼科疾病选自老年性的黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、渗出性视网膜脱落、科茨病、血管瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜新生血管形成、糖尿病微血管病、有临床意义的黄斑水肿、与中心视网膜静脉堵塞相关的水肿、与分支视网膜静脉堵塞相关的水肿、手术后囊肿、眼内炎症、光毒性、视网膜色素变性、药物诱导的黄斑水肿。
32.根据权利要求22、24、26和28任一项的用途，其中所述非-眼科脉管疾病选自血管化肿瘤和牛皮癣。
33.权利要求23、25、27和29的任一项的用途，其中所述非-眼科脉管疾病选自血管化肿瘤和牛皮癣。
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