HU227346B1 - Process for producing synergetic pharmaceutical composition - Google Patents
Process for producing synergetic pharmaceutical composition Download PDFInfo
- Publication number
- HU227346B1 HU227346B1 HU9203522A HU9203522A HU227346B1 HU 227346 B1 HU227346 B1 HU 227346B1 HU 9203522 A HU9203522 A HU 9203522A HU 9203522 A HU9203522 A HU 9203522A HU 227346 B1 HU227346 B1 HU 227346B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- angiotensin
- inhibitor
- antagonist
- converting enzyme
- captopril
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
HU 227 346 Β1
A találmány tárgya eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, amely alkalmas vérnyomás csökkentésére és vérpangásos szívelégtelenség kezelésére emlősökben. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás szinergetikus hatású gyógyszerkészítmény előállítására, amely legalább két hatóanyagot tartalmaz. A hatóanyagok lehetnek renininhibitorok, angiotenzin I átalakító enzim inhibitorok és angiotenzin II antagonista anyagok. A fenti hatóanyagokat, amelyek inhibitor és antagonista hatásúak, a készítményben megfelelő mennyiségben alkalmazva szinergetikus terápiás hatást fejtenek ki. A hatóanyagok vérnyomáscsökkentésben és vérpangásos szívelégtelenség kezelésében emlősökben alkalmazhatók. A találmány szerint úgy járunk el, hogy az emlősöknek legalább két terápiásán hatásos hatóanyag-együttest adagolunk, amely hatóanyagok lehetnek renininhibitor, angiotenzin I átalakító enzim inhibitor és angiotenzin II antagonista hatóanyagok. A hatóanyagokat olyan mennyiségben használjuk, hogy a szinergetikus terápiás hatást elérjük.
A renin enzim angiotenzinbontó aktivitását gátló renininhibitorokat leírták a 4,814,342 számú és a 4,895,834 számú USA-beli szabadalmi leírásokban. Ezeket a leírásokat referenciaként adjuk meg. A leírt renininhibitorok egyebek között alkalmasak emlősökben vérnyomás csökkentésére, illetve vérpangásos szívelégtelenség kezelésére. Továbbá alkalmasak egyéb, terápiás hatások kifejtésére.
Az angiotenzin I konvertáló enzim inhibitorokat a 4,046,889 számú és a 4,374,829 számú USA-beli szabadalmi leírásokban írták le. A leírásokat referenciaként adjuk meg. A szakirodalomban ismert angiotenzinkonvertáló enzim inhibitor anyagok többek között a captopril, enalapril, lisinopril és a ramipril. Ezek az angiotenzin I konvertáló enzim (ACE) inhibitorok alkalmasak emlősökben vérnyomás csökkentésére és vérpangásos szívelégtelenség kezelésére, továbbá egyéb hasonló terápiás hatás kifejtésére.
Az angiotenzin II antagonistákat (All antagonisták) a 4,355,040 számú, 4,880,804 számú USA-beli szabadalmi leírásokban, a 253310 számú, 323841 számú és a 324377 számú európai szabadalmi bejelentésekben írták le. Ezeket referenciaként adjuk meg. Például ismert All antagonista a Dup753. Ezen All antagonista hatású anyagok - más aktivitásuktól eltekintve - alkalmasak emlősökben vérnyomás csökkentésére és vérpangásos szívelégtelenség kezelésére.
Szakirodalmi közleményben összehasonlították a renininhibitorként ismert H77 és az ACE-inhibitorként ismert captopril hatását [Tree, M. és munkatársai, J. Hypertension, 7, 351-355. (1989)]. Más tanulmányban összehasonlították az MK422 ACE-inhibitor és renininhibitor haemodinamikus hatását. A tanulmányban kimutatták, hogy ezen hatások azonosak [Sweet, C. S. és munkatársai, J. Cardiovasc. Pharmacol., 6, 1067-1075. (1984)], és [J. Cardiovasc. Pharmacol., 6, 672-677. (1984)].
Oldham, A. A. és munkatársai [J. Cardiovasc. Pharmacol., 6, 672-677. (1984)] közleményükben összehasonlították a H77 renininhibitor és a captopril ACE-inhibitor hatását. Vizsgálataikban kimutatták, hogy a H77 infúzió során adagolt captopril injektálása csak kismértékű további vérnyomáscsökkenést eredményez.
A jelen találmány felfedezéséig nem írták le renininhibitor és ACE-inhibitor együttes alkalmazását, amely abból a célból történne, hogy szinergetikus vérnyomáscsökkentő hatás vagy bármely más hasonló szinergetikus terápiás hatás, mint például vérpangásos szívelégtelenség kezelésében történő hatás jönne létre. A fenti hatásokat úgy lehetne elérni, hogy renininhibitor és ACE-inhibitor megfelelő mennyiségét együttesen alkalmazzák.
A találmány szerinti eljárás kidolgozásáig nem írtak le a szakirodalomban olyan eljárást, amelyben renininhibitort All antagonistával vagy ACE-inhibitort All antagonistával vagy renininhibitort ACE-inhibitorral és All antagonistával együtt alkalmaznak abból a célból, hogy szinergetikus terápiás hatást, mint például szinergetikus vérnyomáscsökkentést vagy szinergetikus vérpangásos szívelégtelenség kezelést érjenek el.
A találmány tárgya eljárás szinergetikus terápiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti készítmények ilyen kezelést igénylő emlősökben vérnyomáscsökkentő és vérpangásos szívelégtelenség kezelő hatást fejtenek ki. A hatóanyag lehet renininhibitor, angiotenzin I konvertáló enzim inhibitor, valamint angiotenzin II antagonista. A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, melynek során olyan gyógyszerkészítményt állítunk elő, amelynek segítségével az emlősöknek legalább két terápiás hatóanyagot adagolunk, ahol a terápiás hatóanyag lehet renininhibitor, angiotenzin I konvertáló enzim inhibitor, valamint angiotenzin II antagonista.
A találmány szerinti eljárás és készítmény leírásában „szinergetikus” hatás elnevezés alatt azt értjük, hogy a kifejtett hatás nagyobb, mint az egyes hatások összege lenne. Egyes hatás alatt azt értjük, hogyha a találmány szerinti eljárásban alkalmazott inhibitor és antagonista hatóanyagokat a találmány szerinti eljárásban alkalmazott mennyiségben, azonban külön-külön alkalmaznánk.
A találmány tárgya eljárás, melynek során emlősökben renininhibitor és ACE-inhibitor alkalmazásával szinergetikus terápiás hatást mutató gyógyszerkészítményt állítunk elő. A fenti hatóanyagok, amennyiben ezeket azonos mennyiségben, egyenként alkalmaznánk, nem fejtenének ki a fentihez hasonló hatást. A találmány szerinti eljárásban tapasztalt hatás nagyobb, mint a külön-külön alkalmazott egyes inhibitorok hatásának összege. A találmány szerinti eljárással ilyen kezelést igénylő emlősökben előnyös terápiás hatást érhetünk el vérpangásos szívelégtelenség és vérnyomáscsökkentés esetében. A renininhibitor és az ACE-inhibitor hatóanyagot adagolhatunk együttesen.
A találmány tárgya továbbá eljárás, amelynek során emlősökben renininhibitor és All antagonista adagolásával szinergetikus terápiás hatást mutató gyógyszerkészítményt állítunk elő. Amennyiben ezeket a ha2
HU 227 346 Β1 tóanyagokat egyenként adagoljuk, a fenti hatást nem eredményezik. A találmány szerinti eljárással elérhető hatás nagyobb annál, mintha a két hatóanyagot egyenként alkalmaznánk, és hatásukat összegeznénk. A találmány szerinti előnyös eljárásban a fenti hatóanyagokat abból a célból alkalmazzuk, hogy ilyen kezelést igénylő emlősökben a vérpangásos szívelégtelenséget kezeljük, illetve vérnyomást csökkentsünk.
A találmány tárgya eljárás emlősökben szinergetikus terápiás hatás kifejtésére ACE-inhibitor és All antagonista hatóanyag adagolásával. Amennyiben a fenti hatóanyagokat azonos mennyiségben, de külön-külön adagoljuk, ezek a fenti hatás elérésére nem képesek. A találmány szerinti eljárással előállított készítményben az inhibitor és az antagonista hatóanyagok együttes hatása nagyobb, mint a külön-külön elérhető hatások összege. A találmány szerinti eljárással ilyen kezelést igénylő emlősökben előnyös terápiás hatást érünk el vérnyomás csökkentésében és vérpangásos szívelégtelenség kezelésében.
A találmány szerinti eljárással kapott gyógyszerkészítmény ilyen kezelést igénylő emlősökben vérnyomáscsökkentést és vérpangásos szívelégtelenség kezelést végezhetünk. A renininhibitor, az ACE-inhibitor és az All antagonista hatóanyagok közül bármely kettőt vagy mindhárom hatóanyagot tartalmazza a készítmény.
Mivel a találmány szerint a renininhibitor és/vagy ACE-inhibitor és/vagy All antagonista adagolásával szinergetikus terápiást hatást érünk el, a találmány szerinti készítmény különösen előnyös vérnyomáscsökkentésben vagy vérpangásos szívelégtelenség kezelésében. A találmány szerinti eljárásban a renininhibitor és/vagy ACE-inhibitor és/vagy All antagonista hatóanyag terápiás szintjénél kisebb mennyiségben alkalmazható. Ebből eredően a találmány szerinti készítmény lehetővé teszi, hogy a káros mellékhatásokat minimálisra csökkentsük, amely káros mellékhatások a renininhibitor, ACE-inhibitor és/vagy All antagonista hatóanyagok nagyobb terápiás dózisa esetében lépnének fel. A kisebb terápiás dózis alkalmazásával a találmány szerinti eljárással vérnyomáscsökkentő vagy vérpangásos szívelégtelenség kezelő hatást érünk el.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények vagy kettőnként, illetve hármonként tartalmazzák a hatóanyagokat gyógyszerészetileg elfogadható hígító- és segédanyagokkal együtt. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények vagy bizonyos mennyiségű renininhibitort, bizonyos mennyiségű ACE-inhibitort, bizonyos mennyiségű All antagonistát tartalmaznak gyógyszerészetileg elfogadható hígító- és segédanyagokkal együtt. A találmány szerinti készítményben a renininhibitor, az ACE-inhibitor és az All antagonista hatóanyagok mennyisége kisebb, mint az a mennyiség lenne, amelyet alkalmaznunk kellene külön-külön történő adagolás esetében ahhoz, hogy ugyanolyan terápiás hatást érjünk el emlősökben, mint amilyet két vagy több fenti anyag kombinációjával kifejtett eljárásban elérünk. A találmány szerinti adott mennyiségű renininhibitor-tartalmú készítményeket adagolhatjuk emlősöknek.
A találmány szerinti adott mennyiségű ACE-inhibitor-tartalmú készítmény adagolható emlősöknek, ahol ez egy renininhibitort vagy All antagonista hatóanyagot, illetve renininhibitort és All antagonista hatóanyagot tartalmaz.
A találmány szerinti adott mennyiségű All antagonista tartalmú készítmények adagolhatok emlősöknek, amely valamely renininhibitor vagy ACE-antagonistatartalmú, illetve renininhibitor és ACE-inhibitor-tartalmú.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmény előnye, hogy a készítményben a renininhibitor és/vagy ACE-inhibitor és/vagy All antagonista mennyisége kisebb, mint az a mennyiség, amely ahhoz kellene, hogy egy hasonló készítményben ugyanazt a hatást érjük el, amennyiben külön-külön adagoljuk a renininhibitor, az ACE-inhibitor vagy az All antagonista hatóanyagokat. A találmány szerinti készítmények azzal jellemezhetők, hogy kisebb mennyiségű renininhibitor és/vagy ACEinhibitor és/vagy All antagonista hatóanyag-tartalmúak. Ennélfogva csökkentett mellékhatást okoznak összehasonlítva azzal a mellékhatással, amely akkor jelentkezne, ha ugyanilyen terápiás hatás elérésére különkülön renininhibitor vagy ACE-inhibitor vagy All antagonista hatóanyagú dózist alkalmaznánk.
A találmány szerinti eljárás nem korlátozott semmilyen módon egy adott renininhibitorra és/vagy ACE-inhibitorra és/vagy All antagonista hatóanyagra. A találmány szerinti eljárásba beleértünk bármilyen típusú szakirodalomban ismert renininhibitort, ACE-inhibitort és All antagonista hatóanyagot. A találmány szerint egy renininhibitort és egy ACE-inhibitort vagy egy renininhibitort és egy All antagonistát vagy egy ACE-inhibitort és egy All antagonistát vagy egy renininhibitort egy ACE-inhibitort és egy All antagonistát együttesen alkalmazunk és így szinergetikus hatást fejtünk ki. Nem az adott renininhibitor vagy ACE-inhibitor vagy All inhibitor önmagában történő alkalmazása történik. A találmány szerinti eljárásban, illetve készítményben előnyösen alkalmazható renininhibitor a [a-R[a-R*,p-S*(S*,S*)]-ahidroxi-p-[[2-[[2-(4-morfolin-1-karboxamido)-1-oxo-3-fenil-propil]-amino]-3-metil-tio-1 -oxo-propil]-amino]-ciklohexánbutánsav-izopropil-észter (terlakiren), előnyösen alkalmazható ACE-inhibitor a captopril, az enalapril, a lisinopril és a ramipril és előnyösen alkalmazható All antagonista a Dup753. Különösen előnyösen alkalmazható ACE-inhibitorok a captopril és az enalapril.
Mint a korábbiakból kitűnik, a találmány szerinti eljárásban megvalósítható, hogy egy adott terápiás hatást érjünk el a szokásosan alkalmazottnál vagy korábban alkalmazottnál kisebb mennyiségű renininhibitor és/vagy ACE-inhibitor és/vagy All antagonista alkalmazásával. A találmány szerinti készítmény segítségével emlősökben pl. vérnyomáscsökkentés és/vagy vérpangásos szívelégtelenség kezelés érhető el. A jelen találmány szerinti eljárás kidolgozása előtt ismerték, hogy adott mennyiségű ACE-inhibitor vagy All antagonista vagy renininhibitor külön-külön történő alkalmazása szükséges ahhoz, hogy kívánt terápiás hatást érjenek el. A jelen találmány szerinti készítményben a korábban a megfelelő terápiás hatás eléréséhez szükséges
HU 227 346 Β1 renininhibitor mennyiségnél kisebb mennyiségű inhibitor alkalmazása elegendő, amennyiben ezt adott mennyiségű ACE-inhibitor és/vagy adott mennyiségű All antagonista hatóanyaggal együtt alkalmazzuk. Ezen utóbbi hatóanyagok egyike vagy mindkettő kisebb mennyiségben alkalmazandó, mint az a mennyiség, ami ahhoz szükséges, hogy egyenként alkalmazva őket ugyanolyan terápiás hatást biztosítsunk. A jelenség abból következik, hogy szinergetikus terápiás hatás alakul ki, amely hatékonyabb kezelést eredményez. Továbbá a találmány szerinti eljárásban kisebb mennyiségű ACE-inhibitort alkalmazunk ugyanazon terápiás hatás kifejtéséhez, amelyet egyedüli alkalmazása esetében megfelelő dózissal elérnénk abban az esetben, ha ezt a hatóanyagot megfelelő mennyiségű All antagonista és/vagy megfelelő mennyiségű renininhibitor hatóanyaggal együtt használjuk. Ez utóbbi hatóanyagok mennyisége ugyancsak kisebb, mint az, amely egyedül történő alkalmazásuk esetében hasonló terápiás hatás kifejtéséhez szükséges. A találmány szerinti készítményre jellemző szinergetikus terápiás hatás következtében nagyobb hatást fejthetünk ki, mint az amelyet elérhetünk az egyes hatóanyagok, mint pl. a renininhibitor, az ACE-inhibitor vagy az All antagonista alkalmazásával.
A találmány szerinti készítmény két vagy több renininhibitor és/vagy ACE-inhibitor és/vagy All antagonista hatóanyagot tartalmazhat, emlősöknek az adagolást orális, parenterális, spray, inhalációs, rektális vagy helyi úton végezhetjük. Előnyös adagolási út az orális adagolás. Előnyösebben az adagolást orálisan és párhuzamosan végezzük. A „parenterális” adagolás alatt a leírásban szubkután, intravénás, intramuszkuláris és intrasternális injekció és infúzió injekció eljárást értünk.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények azzal jellemezhetők, hogy renininhibitor vagy ACE-inhibitor vagy All antagonista tartalmuk kisebb, mint az ugyanolyan terápiás hatás kifejtéséhez szükséges mennyiség, amennyiben ezeket a hatóanyagokat nem kombinációban, hanem egyenként alkalmazzuk. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények továbbá hígító- és egyéb segédanyagokat tartalmaznak és aktív hatóanyag tartalmuk két vagy több hatóanyag, amelyek lehetnek renininhibitor, ACE-inhibitor és All antagonista hatóanyagok.
A találmány szerinti hatóanyagok orális adagolása különféle dózisformákban történhet. Ezek lehetnek pl. gyógyszerészetileg elfogadható inért hordozóanyagokkal képzett tabletta, kapszula, pasztilla, pirula, kemény cukor, por, spray, vizes szuszpenzió, elixír, szirup és hasonló formák. Az alkalmazott hordozóanyagok lehetnek pl. szilárd hordozó- vagy töltőanyagok, steril vizes oldatok és különféle nem vizes szerves oldószer oldatok stb. Az orális gyógyszerészeti készítményekben ezen túlmenően alkalmazhatunk édesítőszereket és/vagy ízesítőszereket. Ilyen célra a szokásos édesítőszereket alkalmazhatjuk. A találmány szerinti vegyületek az orális dózisformában a formált alak tömegére vonatkoztatva kb. 0,5%-kb. 90% mennyiségben lehetnek jelen. Ez a mennyiség elegendő ahhoz, hogy a kívánt egységdózis hatást kifejtse. A találmány szerinti vegyületek más alkalmas dózisformái pl. a szabályozott hatóanyag-kibocsátású formák és eszközök, amelyek a szakember előtt ismertek.
Az orális adagolásra készült tabletta formák hordozóanyagként nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és kalcium-foszfátot, továbbá különféle dezintegrálószereket, mint pl. keményítőt és előnyösen burgonya- vagy tápiókakeményítőt, alginsavat, továbbá bizonyos komplex szilikátokat és kötőanyagokat, mint pl. poli(vinil-pirrolidon)-t, szacharózt és zselatint, továbbá akáciát tartalmaznak. Ezen túlmenően a készítményben alkalmazható kenőanyagok, mint pl. magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum, vagy hasonló típusú keverékek, amelyeket lágy- és keményzselatin-kapszula formált alak töltésére alkalmazhatunk. A kapszula formált alakban töltőanyagként alkalmazhatunk pl. laktózt és tejcukrot, továbbá nagy molekulatömegű polietilénglikolokat. Amennyiben vizes szuszpenzió és/vagy elixír formát állítunk elő orális adagolás céljából, az aktív hatóanyag elegyíthető különféle édesítővagy ízesítőszerekkel, színezőanyagokkal vagy festékekkel és kívánt esetben emulgenssel és/vagy vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel és a fenti anyagok hasonló kombinációival.
A találmány szerinti vegyületek előnyös adagolási módja az orális adagolás, azonban parenterális úton is adagolhatok.
Parenterális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületeket szezámolajban, mogyoróolajban vagy vizes propilénglikolban oldjuk. Ezen túlmenően alkalmazhatunk megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható sókból készült steril vizes oldatokat is. Az ilyen vizes oldatok alkalmazása esetében ezeket megfelelő pufferrel kell ellátni, illetve a folyékony hígítóanyagot megfelelő só vagy glükóz alkalmazásával izotóniássá kell tenni. A vizes oldat formák különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris és szubkután injekció céljára. Ilyen célra steril vizes közeget könnyen előállíthatunk a szakirodalomban jól ismert standard eljárásokkal. Például hígítóanyagként desztillált vizet alkalmazunk és a készítményt alkalmas baktériumszűrőn, mint pl. zsugorított üvegszűrőn vagy kovaföldön vagy porcelánszűrőn vezetjük keresztül. Alkalmazható előnyös szűrők a Chamberland és az Asbestos Disk-Metal Seitz szűrők. A szűrőkön keresztül a folyadékot szivattyú segítségével steril tartályba szivattyúzzuk. Az injektálható oldatok előállítása során biztosítani kell, hogy a végtermék steril körülmények között keletkezzék. A transzdermális adagolás céljára a találmány szerinti vegyület vagy vegyületek adagolási dózisformája lehet pl. oldat, lemosószer, kenőcs, krém, gél, kúp, szabályozott és retard kibocsátású formált alak, illetve ilyen célra készített eszköz. Az ilyen dózisformák a találmány szerinti vegyületet vagy vegyületeket továbbá etanolt, vizet, behatolást javító segédanyagokat és inért hordozóanyagokat, mint pl. gélképző anyagokat, ásványi olajat, emulzifikálószereket, benzil-alkoholt és hasonlókat tartalmazhatnak. Specifikus transzdermális áthaladást elősegítő anyagokat írtak le a 271,983 számú európai
HU 227 346 Β1 szabadalmi bejelentésben és a 331,382 számú európai szabadalmi bejelentésben, amelyeket a jelen feltalálók nyújtottak be és amelyeket referenciaként adunk meg.
A renininhibitor és/vagy ACE-inhibitor és/vagy All antagonista dózisa, amely ahhoz szükséges, hogy a kívánt terápiás hatást elérjük, a gyakorlatban szokásosan alkalmazott dózisok körén belül található. A renininhibitorok dózisa pl. 0,250 mg/kg-1,4 mg/kg ív., és 40 mg/nap-1200 mg/nap orális adagolás esetében. Az ACE-inhibitorok dózishatára pl. 40 mg/nap-450 mg/nap orális és 20 mg/nap parenterális adagolás esetében. Az All antagonisták esetében a dózishatár pl. körülbelül 0,5-500 mg/kg orális, előnyösen 2-80 mg/kg orális és 3 mg/kg. iv. adagolás esetében. A találmány szerint adagolandó dózisok változhatnak a beteg igényétől, a kezelendő betegség súlyosságától és az adagolt vegyületek minőségétől függően. Továbbá a napi dózisok a nap folyamán osztottan, részletekben adagolhatok, a dózis vagy dózisok, amelyek optimális szinergetikus hatást biztosítanak, úgy adagolhatok, hogy a farmakokinetikai jellemzőket koordináljuk, azaz az eloszlási térfogatot és Tmax -értéket az egyes terápiás szerek esetében úgy állítjuk be, hogy a terápiás ablakok az egyes szerekre vonatkozóan maximális mértékben átfedésben legyenek. Az ilyen dózisokat a szakember könnyen megállapíthatja.
A vérnyomás csökkentésében kifejtett szinergetikus hatást renininhibitor és ACE-inhibitor együttes adagolásával az alábbiak szerint mutatjuk be. A renininhibitor a 4,814,342 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban leírt [a-R[a-R*,p-S*(S*,S*)]-a-hidroxip-[[2-[[2-(4-morfolin-1-karboxamido)-1-oxo-3-fenil-propil]-amino]-3-metil-tio-1 -oxo-propilj-aminoj-ciklohexánbutánsav-izopropil-észter volt. ACE-inhibitorként captoprilt alkalmaztunk.
Hím, 250 és 300 g tömegű Hartley tengerimalacokat alkalmaztunk, amelyeket Charles River Laboratories, Lakeview, New Jersey cégtől szereztünk be. A tengerimalacokat legalább két hétig a környezetükhöz hozzászoktattuk. Ezután 14 napon keresztül alacsony nátriumtartalmú diétát alkalmaztunk (nátriumot nem tartalmazó, Purina módosított tengerimalac-takarmányt adagoltunk), és három, nem egymást követő napon keresztül furosemid (Lasix 2 mg/kg, i.m.) injekciót adagoltunk. A kísérlet előtt legalább 24 órával az állatokat xilazin (Rompun, 10 mg/kg, se.) segítségével és ketaminnal (Vetalar, 80 mg/kg, i.m.) érzéstelenítettük és aszeptikus technikát alkalmazva az aortába a jobb nyaki artérián keresztül kanült (PE-50) vezettünk be, hogy az átlagos artériás vérnyomást mérjük (MAP). A hatóanyag intravénás adagolása céljából a bal nyaki vénába kanült helyeztünk (PE-50). A két katétert az állat hátának lapocka közti területén kivezettük, és heparinnal kezelt dextrózoldattal átmostuk. A vérrögképződés megakadályozása céljából a kanülöket 1000 egység/ml koncentrációjú heparinnal töltöttük fel. Az operáció után az állatoknak antibakteriális hatású trimethoprim/szulfametoxazol elegyet (Di-Trim, 3 0 mg/kg, se.) adagoltunk. Az állatoknak vizet adtunk, majd hagytuk őket magukhoz térni és nátriumot nem tartalmazó tápanyagot adagoltunk szükség szerint. A kísérlet napján a tengerimalacoknak furosemid (6 mg/kg, i.m.) injekciót adagoltunk a nátriumvesztés meggyorsítása céljából. Ezután az állatokat zajtól szigetelt, szellőzött egyutas nézőüveggel ellátott ketrecbe helyeztük. Az átlagos artériás vérnyomást Statham 23DB feszítő nyomás átalakítóval mértük. Ezt a vérnyomásmérőt higanynanométer alkalmazásával kalibráltuk. Az artériás nyomás hullám formát és az ebből leszármaztatott szívveréssebességet Grass Model 7D oszcillográf segítségével folyamatosan mértük. Körülbelül minden 20 másodpercben célalgoritmussal ellátott IBM PS/2 model 30 számítógép alkalmazásával artériás nyomás hullámforma mintát nyertünk, és ezzel az átlagos artériás nyomást az integrált hullám formából kiszámítottuk. A dózis adagolása előtt legalább egy órán át, illetve az adagolás után legalább két órán át (rendszerint négy órán át) mértük a fenti értékeket. A tesztvizsgálati vegyületeket intravénás infúzió segítségével adagoltunk, amelyet 250 μΙ térfogatú, heparinnal kezelt dextrózoldattal történő átöblítés követett.
Dózisválasz-görbéket mértünk renininhibitorra (RI) (0,3-3,0 mg/kg, iv.) és captoprilra (0,3-1,0 mg/kg, iv.) (n=4—8), abból a célból, hogy minden egyes hatóanyag esetében a válaszalapvonalat kvantitatívan meghatározzuk. A kísérletekben, amelyekben a renininhibitort és a captoprilt együtt adagoltuk, először a renininhibitort, majd közvetlenül ezután a captoprilt adagoltuk.
A renininhibitor és az angiotenzin konvertáló enzim inhibitor dózisát, amennyiben ezeket együttesen adagoltuk, úgy választottuk meg, hogy ezek a maximális vérnyomáscsökkentő hatást fejtsék ki. Ennélfogva az egyes hatóanyagok hatása, amely a közös hatáshoz hozzájárul, integrálással kvantitatívan megállapítható, és összehasonlítható a várt hatással és így meghatározható, hogy additív vagy szinergetikus választ tapasztalunk.
A fent leírt eljárást alkalmazva, az átlagos artériás vérnyomás (MAP) változást a renininhibitor (RI), az ACE-inhibitor (captopril) és a renininhibitor (RI), plusz az ACE-inhibitor (captopril) különböző dózisai esetében mértük. Az eredményeket az alábbi, I. táblázatban mutatjuk be.
Az AOC-MAP a dózisválasz-függvény felett minden egyes dózis esetében az a terület, amelyet trapezoid eljárással számíthatunk ki.
/. táblázat
Inhibitor | Dózis (mg/kg) | AOC-MAP |
RI | 0,3 | -256 |
1,0 | -496 | |
3,0 | -1829 | |
Captopril | 0,03 | -99 |
0,10 | -289 | |
0,30 | -3272 |
HU 227 346 Β1
I. táblázat (folytatás)
Inhibitor | Dózis (mg/kg) | AOC-MAP |
Rl | 0,5 | |
+ | + | -973 |
Captopril | 0,05 | |
Rl | 1,5 | |
+ | + | -4238 |
Captopril | 0,15 |
Mint az I. táblázatból kitűnik, a renininhibitor és az ACE-inhibitor együttes alkalmazása szinergetikus hatást eredményez, amely hatás sokkal nagyobb, mint az egyes inhibitorok külön-külön való alkalmazásakor elért hatás összege.
Az I. táblázatban található adatokat úgy kaptuk, hogy minden egyes dózis esetében valamennyi állatra a MAP-értékekböl átlagértéket képeztünk, azelőtt mielőtt az AOC-MAP értéket számítottuk. Az I. táblázat adatait alkalmazva az AOC-MAP értékeket úgy számítottuk ki, hogy a dózisválasz-függvény feletti területeket minden egyes állat minden egyes dózisa esetében átlagoltuk.
Felfedeztük, hogy a 0,5 mg/kg RI+0,05 mg/kg captopril esetében az AOC-MAP csak három tesztvizsgálati állatra vonatkozik. Az alábbi, II. táblázatban bemutatjuk az I. táblázatban leírt kísérletek AOC-MAP adatait, amely adatok ezúttal a dózisválasz-függvény feletti terület meghatározásából származnak, amelyet minden egyes állat és minden egyes dózis figyelembevételével, az AOC-MAP értékek átlagolásával végeztük és meghatároztuk standard deviációjukat. Ezen túlmenően, a 0,5 mg/kg RI++0,05 mg/kg captopriladat ilyen dózissal kezelt hat tesztvizsgálati állat adatán alapul. A dózisválasz-függvény feletti területeket trapezoid eljárással számítottuk.
II. táblázat
Inhibitor | Dózis (mg/kg) | AOC-MAP | |
Rl | 0,3 | -310 | (±47) |
1,0 | -568 | (±158) | |
3,0 | -1990 | (±408) | |
Captopril | 0,03 | -96 | (±16) |
0,10 | -283 | (±24) | |
0,30 | -1036 | (±145) | |
1,0 | -3272 | (±350) | |
Rl | 0,5 | ||
+ | + | -1629 | (±259) |
Captopril | 0,05 | ||
Rl | 1,5 | ||
+ | + | -3877 | (±426) |
Captopril | 0,15 |
A fenti, II. táblázat ugyancsak azt mutatja, hogy a renininhibitor és ACE-inhibitor együttes adagolása szinergetikus hatást eredményez, amely hatás sokkal nagyobb, mint az egyes inhibitorok külön-külön alkalmazásakor nyert hatások összege.
A fenti általános eljárást alkalmazva mértük az átlagos artériás vérnyomás változását, ACE-inhibitor captopril, All antagonista Dup753, valamint ACE-inhibitor captopril + All antagonista Dup753 adagolás esetében, különböző dózisok mellett. Az eredményeket a III. táblázatban mutatjuk be. A kísérletben, amelyben együttesen captoprilt és Dup753-at adagoltunk, először a captoprilt és közvetlenül ezt követően a Dup753 hatóanyagot adagoltuk. A captopril és a Dup753 dózisait amennyiben ezeket együttesen adagoltuk - úgy választottuk meg, hogy ezek külön-külön szubmaximális vérnyomáscsökkentő hatást érjenek el. A II. táblázathoz hasonlóan, az AOC-MAP értékek minden egyes állatra, minden egyes dózis esetében a válaszfüggvény feletti terület átlagértékei. A dózisválasz-függvények feletti területet trapezoid eljárással számítottuk ki.
///. táblázat
Inhibitor/antagonista | Dózis (mg/kg) | AOC-MAP | |
Captopril | 0,03 | -96 | (±16) |
0,10 | -269 | (±18) | |
0,30 | -826 | (±128) | |
1,0 | -3272 | (±350) | |
Dup753 | 0,3 | -125 | (±31) |
1,0 | -549 | (±96) | |
3,0 | -1575 | (±281) | |
Captopril + Dup753 | 0,05 + 0,5 | -685 | (±79) |
A fenti III. táblázat adatai azt mutatják, hogy az ACE-inhibitor és az All antagonista együttes adagolása szinergetikus hatást eredményez, amely hatás nagyobb, mint az ACE-inhibitor egyedüli, és az All antagonista egyedüli alkalmazásakor kapott hatások összege.
Hím, 250 és 300 g súlyú Hartley tengerimalacokat alkalmaztunk, amelyeket a Charles River Laboratories, Lakeview, New Jersey cégtől kaptunk. A tengerimalacokat legalább két hétig szoktattuk környezetükhöz. Ezután alacsony nátriumtartalmú táppal etettük őket 14 napon keresztül (nátriumot nem tartalmazó, Purina módosított tengerimalac-takarmányt adagoltunk) és furosemid (Lasix 2 mg/kg i.m.) injekciót adagoltunk három, nem egymást követő napon keresztül. A kísérlet előtt legalább 24 órával az állatokat xilazinnal (Rompun, 10 mg/kg, se.) és ketaminnal (Vetalar, 80 mg/kg, i.m.) érzéstelenítettük, és aszeptikus technikát alkalmazva az aortába a jobb nyaki artérián keresztül kanült (PE-50) vezettünk be, hogy az átlagos artériás vérnyomást mérjük (MAP). Ugyancsak kanült (PE-50) ültettünk a bal nyaki vénába, a hatóanyag intravénás ada6
HU 227 346 Β1 golása céljából. Mindkét katétert az állat hátának lapocka közti területén vezettük ki, és heparinnal kezelt dextrózoldattal átmostuk. Hogy a vérrögképződést megakadályozzuk, mindegyik kanült heparinnal töltöttük meg 1000 egység/ml koncentrációban. Az operáció után antibakteriális hatású trimetoprim/szulfametoxazolt (Di-Trim, 30 mg/kg, se.) adagoltunk az állatoknak. Az állatokat szükség szerint víz és nátriummentes tápanyag adagolásával felélesztettük. A kísérlet napján az egyes tengerimalacoknak furosemid (6 mg/kg, i.m.) injekciót adtunk, hogy meggyorsítsuk a nátriumvesztést, majd az állatokat egy zajtól szigetelt, szellőztetett dobozba helyeztük, mely doboz megfigyelés céljából egyutas üveggel volt ellátva. Az átlagos artériás vérnyomást Statham 23DB feszítéses nyomásátalakítóval mértük, amelyet előzőleg higanyos manométerrel kalibráltunk. Az artériás nyomáshullámformát és a leszármaztatott szívveréssebességet folytonosan mértük Grass Model 7D oszcilloszgráfon. Kb. 20 másodpercenként artériás nyomáshullámformát mértünk, egy az intergrált hullámformából az átlagos artériás nyomás számítására alkalmas célalgoritmussal ellátott IBM PS/2 model 30-as komputerrel. Az értékeket a dózisadagolást előtt legalább egy órán át, és az adagolás után legalább két órán át (rendszerint 4 órán át) mértük. A vizsgált vegyületeket intravénás infúzióval adagoltuk, amelyet 250 μΙ térfogatú, heparinnal kezelt dextrózoldattal végzett átöblítés követett.
Az előbb ismertetett módszerrel kapott adatokat használtuk fel, hogy a trapézmódszer segítségével megkapjuk a dózis-válasz görbék feletti területet, valamint hogy kifejezzük az AOC-MAP értéket, az egyes állatoknak megfelelő, dózisonkénti, a dózis-válasz függvény feletti területet. A kapott adatok, melyek a dózisválasz-értékeket, valamint a szinergetikus hatást szemléltetik, az I—IX táblázatokban láthatók. A renininhibitorként alkalmazott, Rl-vel jelölt terlakiren a 4,814,342 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett [aR[a-R*, p-S*(S*,S*)]-a-hidroxi-p-{[2-[[2-(4-morfolin-1-karboxamido)-1 -οχο-3-feni l-propil]-ami no]-3-meti l-tio-1 -oxopropil]-amino}-ciklohexánbutánsav-izopropil-észter volt. A captopril egy angiotenzinátalakító enzim inhibitor; a losartan az angiotenzin II (All) antagonista, melyet a leírásban Dup753-mal jelöltünk, Rl az előbb ismertetett renininhibitor, Dup-753 egy All antagonista; Rl—1 a renininhibitor-ciklohexánbutánsav, az EP 438,233 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett p-[[2-[[4-[4-(dimetilamino)-1 -piperidinil]-1,4-dioxo-2-(fenil-metil)-butil]-amino]-3-(metil-tio)-1 -oxo-propil]-amino]-a-hidroxi-1 -metiletil-észter-[aR-[aR*,pS*-[R*(R*)]]]-hidroklorid (1:1) (só) monohidrát; az ACE az US 4,711,882 sz. amerikai szabadalmi leírásban ismertetett 1-((2-N-(1-(S)-karboxi-3-fenil)-propil-(S)-alanil-2(*)-karboxi-6N-metil-szulfonil)-oktahidroazaindol hidrát, egy angiotenzinátalakító enzim inhibitor; az enalaprilát az enalapril intravénásán adagolható formájának elnevezése.
IV. táblázat
Rl (mg/kg, iv) | captopril (mg/kg, iv) | Dup 753 (mg/kg, iv) | N | Válaszreakció (AHgmm><min)±Cla | |
Megfigyelt (ci) | Plusz hatás (elméleti) | ||||
0,3 | - | - | 8 | 254 (168-383) | - |
1,0 | - | - | 5 | 482 (240-966) | - |
3,0 | - | - | 8 | 1692 (1032-2774) | - |
- | 0,03 | - | 5 | 90 (61-142) | - |
- | 0,1 | - | 6 | 265 (220-320) | - |
- | 0,131 | - | 7 | 309 (165-578) | - |
- | 0,3 | - | 6 | 829 (490-1370) | - |
- | 1,0 | - | 4 | 3198 (2271-4504) | - |
- | - | 0,3 | 8 | 175 (119-258) | - |
- | - | 1,0 | 8 | 458 (302-693) | - |
- | - | 3,0 | 9 | 1406 (1086-1819) | - |
- | - | 6,0 | 4 | 2441 (2009-2965) | - |
1,0 | 0,03 | - | 6 | 1480 | 710 |
1,0 | - | 0,3 | 6 | 1875 | 800 |
- | 0,13 | 0,3 | 6 | 763 | 530 |
1,0 | 0,03 | 0,3 | 5 | 1861 | b |
a Azon különálló és kombinált, a lineáris választartomány fölé és alá eső dózisok, melyek mennyiségét az adagolás utáni 4 órás idő elteltével nem lehetett teljesen kiértékelni, nem kerültek felhasználásra. Cl 97,5%-os konfidenciaintervallum. b A belső statisztikai kiértékelő szoftver nem alkalmas a kiértékelésre.
HU 227 346 Β1
V. táblázat
Terlakiren (mg/kg, iv) | Losartan (mg/kg, iv) | N | Válaszreakció (AHgmmxmin) ±Cla | |
Megfigyelt (Cl) | Plusz hatás (elméleti) | |||
0,3 | - | 8 | 254 (168-383) | - |
1,0 | - | 5 | 482 (240-966) | - |
3,0 | - | 8 | 1692 (1032-2774) | - |
- | 0,3 | 8 | 175 (119-258) | - |
- | 1,0 | 8 | 458 (302-693) | - |
- | 3,0 | 9 | 1406 (1086-1819) | - |
- | 6,0 | 4 | 2441 (2009-2965) | - |
1,0c | 0,1 | 6 | 1326b (900-1955) | 690 |
1,0 | 0,3 | 6 | 1875b (1461—2407) | 800 |
1,0 | 1,0 | 8 | 2061b (1685—2520) | 1130 |
1,0 | 3,0 | 8 | 2863b (1744-4701) | 1970 |
0,1 | 1,0c | 5 | 967b (826-1131) | 590 |
0,3 | 1,0 | 6 | 2336b (1634-3340) | 730 |
1,o | 1,0 | 8 | 2061b (1685-2520) | 1130 |
a Azon különálló és kombinált, a lineáris választartomány fölé és alá eső dózisok, melyek mennyiségét az adagolás utáni 4 órás idő elteltével nem lehetett teljesen kiértékelni, nem kerültek felhasználásra. Cl 97,5%-os konfidenciaintervallum. b p<0,05, mely értéket a megfigyelt kombinációk, valamint a különálló dózisok elméleti adalékainak megfelelő regressziós vonalából számolt válaszreakciók összehasonlításából kapunk.
c Előzetes vizsgálatok alapján 1,0 mg/kg terlakiren és 1,0 mg/kg losartan ekvivalens hipotenzív aktivitással rendelkeznek. Ezeket a dózisokat választottuk a kombinációk vizsgálatánál a különböző inhibitorok dózis-válasz görbékre gyakorolt hatásának megállapítására.
VI. táblázat
Captopril (mg/kg, iv) | Losartan (mg/kg, iv) | N | Válaszreakció (AHgmmxmin)±Cla | |
Megfigyelt (Cl) | Plusz hatás (elméleti) | |||
0,03 | - | 5 | 90 (61-142) | - |
0,1 | - | 6 | 265 (220-320) | - |
0,131 | - | 7 | 309 (165-578) | - |
0,3 | - | 6 | 829 (490-1370) | - |
1,0 | - | 4 | 3198 (2271-4504) | - |
- | 0,3 | 8 | 175 (119-258) | - |
- | 1,0 | 8 | 458 (302-693) | - |
- | 3,0 | 9 | 1406 (1086-1819) | - |
- | 6,0 | 4 | 2441 (2009-2965) | - |
0,03 | 1,0d | 6 | 855 (482-1625) | 580 |
0,1 | 1,0 | 7 | 2186b (1493-3200) | 770 |
0,131 | 1,0 | 5 | 2547b (1872-3466) | 850 |
0,3 | 1,0 | 5 | 4736b (3410-6577) | 1330 |
0,131b | 0,1 | 6 | 934c (405-2158) | 420 |
0,131 | 0,3 | 6 | 763 (444-1313) | 530 |
HU 227 346 Β1
VI. táblázat (folytatás)
Captopril (mg/kg, iv) | Losartan (mg/kg, iv) | N | Válaszreakció (AHgmmxmin)±Cla | |
Megfigyelt (Cl) | Plusz hatás (elméleti) | |||
0,131 | 1,0 | 5 | 2547b (1872-3466) | 850 |
0,131 | 3,0 | 6 | 4309c (3551-5186) | 1690 |
a Azon különálló és kombinált, a lineáris választartomány fölé és alá eső dózisok, melyek mennyiségét az adagolás utáni 4 órás idő elteltével nem lehetett teljesen kiértékelni, nem kerültek felhasználásra. Cl 97,5%-os konfidenciaintervallum. b p<0,05 és cp<0,01, mely értéket a megfigyelt kombinációk, valamint a különálló dózisok elméleti adalékainak megfelelő regressziós vonalából számolt válaszreakciók összehasonlításából kapunk.
d Előzetes vizsgálatok alapján 0,131 mg/kg captopril és 1,0 mg/kg losartan ekvivalens hipotenzív aktivitással rendelkeznek. Ezeket a dózisokat választottuk a kombinációk vizsgálatánál a különböző inhibitorok dózis-válasz görbékre gyakorolt hatásának megállapítására.
VII. táblázat Dózis-válasz reakciók Lineáris regresszió3
Vegyület | Meredekség | Tengelymetszet | MSEb |
Terlakiren | 0,821 | 2,799 | 0,0628 |
Captopril | 1,021 | 3,453 | 0,0401 |
Losartan | 0,898 | 2,697 | 0,0338 |
Terlakiren+losartan | - | - | 0,0319 |
Captopril+losartan | - | - | 0,0647 |
a a függő változó a log(válasz), a független változó a log(dózis). A meredekség és a tengelymetszet lineáris regressziós paraméterek, melyeket az egyszerű legkisebb négyzetek módszerével kaptunk.
b az MSE a közepes négyzetes hiba, logaritmikus skálán, terlakirennél, captoprilnél vagy losartannál regresszióval számolva vagy a kombinációknál ANOVA módszert alkalmazva.
Vili. táblázat
RI-1 (mg/kg, iv) | Captopril (mg/kg, iv) | Rl (mg/kg, iv) | ACE (mg/kg, iv) | N | Válaszreakció (AHgmmxmin) | |
Megfigyelt | Plusz hatás (elméleti) | |||||
0,1 | - | - | - | 3 | 152 | - |
0,285 | - | - | - | 10 | 312 | - |
1,0 | - | - | - | 5 | 1366 | - |
2,85 | - | - | - | 13 | 2884 | - |
- | 0,03 | - | - | 5 | 90 | - |
- | 0,1 | - | - | 6 | 265 | - |
- | 0,131 | - | - | 7 | 309 | - |
- | 0,3 | - | - | 6 | 829 | - |
- | 1,0 | - | - | 4 | 3198 | - |
- | - | 0,3 | - | 8 | 254 | - |
- | - | 1,0 | - | 5 | 482 | - |
- | - | 3,0 | - | 8 | 1692 | - |
- | - | - | 0,015 | 6 | 216 | - |
- | - | - | 0,03 | 12 | 1255 | - |
- | - | - | 0,04 | 6 | 2075 | - |
0,285 | 0,1 | - | - | 8 | 940 | 620 |
1,430 | 0,15 | - | - | 4 | 3163® | 1980 |
HU 227 346 Β1
Vili. táblázat (folytatás)
Rl—1 (mg/kg, iv) | Captopril (mg/kg, iv) | Rl (mg/kg, iv) | ACE (mg/kg, iv) | N | Válaszreakció (AHgmmxmin) | |
Megfigyelt | Plusz hatás (elméleti) | |||||
- | - | 0,5 | 0,015 | 4 | 600b | 390 |
- | - | 0,3 | 0,03 | 6 | 1520c | 1190 |
- | - | 1,0 | 0,015 | 8 | 1490d | 660 |
8 p<0,05,b p=0,09,c p=0,06 és d=0,03, mely értéket a megfigyelt kombinációk, valamint a különálló dózisok elméleti adalékainak megfelelő regressziós vonalából számolt válaszreakciók összehasonlításából kapunk.
IX. táblázat
Rl (mg/kg, iv) | Captopril (mg/kg, iv) | N | Válaszreakció (AHgmmxmin) | |
Megfigyelt8 | Plusz hatás (elméleti) | |||
0,3 | - | 8 | 254 | - |
1,0 | - | 5 | 482 | - |
3,0 | - | 8 | 1692 | - |
- | 0,03 | 5 | 90 | - |
- | 0,1 | 6 | 265 | - |
- | 0,131 | 7 | 309 | - |
- | 0,3 | 6 | 829 | - |
- | 1,0 | 4 | 3198 | - |
1,0d | 0,03 | 6 | 1,480b | 710 |
1,0 | 0,1 | 6 | 2340b | 900 |
1,0 | 0,3 | 3 | 4529c | 1460 |
0,03 | 0,131 | 5 | 470 | 390 |
0,1 | 0,131 | 5 | 1450b | 450 |
0,3 | 0,131 | 8 | 1930b | 590 |
1,0 | 0,131 | 6 | 2500b | 990 |
8 Azon különálló és kombinált, a lineáris választartomány fölé és alá eső dózisok, melyek mennyiségét az adagolás utáni 4 órás idő elteltével nem lehetett teljesen kiértékelni, nem kerültek felhasználásra. bp<0,05; cp<0,01.
d Előzetes vizsgálatok alapján 0,131 mg/kg captopril és 1,0 mg/kg Rl ekvivalens hipotenzív aktivitással rendelkeznek. Ezeket a dózisokat választottuk a kombinációk vizsgálatánál a különböző inhibitorok dózis-válasz görbékre gyakorolt hatásának megállapítására.
X. táblázat
Dózis-válasz reakciók Lineáris regresszió3
Vegyület | Meredekség | Tengelymetszet | MSEb |
Captopril | 1,032 | 3,474 | 0,0401 |
Rl | 0,821 | 2,799 | 0,0628 |
ACE | 4,824 | 10,327 | 0,5310 |
Captopril+RI | - | - | 0,0338 |
RI+ACE | - | - | 0,0308 |
a A függő változó a log(válasz), a független változó a log(dózis). Az értékek középértékek és a paraméterek standard deviációit mutatják.
b Az MSE a közepes négyzetes hiba, logaritmikus skálán, captoprilnél vagy Rl-nél regresszióval számolva vagy a kombinációknál ANOVA módszert alkalmazva.
HU 227 346 Β1
XI. táblázat
RI-1 (mg/kg, iv) | Captopril (mg/kg, iv) | Enalaprilat (mg/kg, iv) | N | Válaszreakció (AHgmmxmin) | |
megfigyelt | plusz hatás (elméleti) | ||||
- | - | 0,01 | 6 | 106 | - |
- | - | 0,02 | 6 | 298 | - |
- | - | 0,03 | 6 | 1259 | - |
- | - | 0,04 | 7 | 2821 | - |
- | - | 0,065 | 4 | 6088 | - |
0,285 | 0,10 | - | 8 | 940a | 620 |
1,430 | 0,15 | - | 4 | 3160b | 1980 |
0,147 | - | 0,015 | 4 | 470c | 420 |
a p=0,06,b p=0,02, ésc p=0,298, mely értéket a megfigyelt kombinációk, valamint a különálló dózisok elméleti adalékainak megfelelő regressziós vonalából számolt válaszreakciók összehasonlításából kapunk.
XII. táblázat Dózis-válasz reakciók Lineáris regresszió3
Vegyület | Meredekség | Tengelymetszet | MSEb |
RI-1 | 0,925 | 3,051 | 0,0396 |
Enalaprilat | 2,317 | 6,594 | 0,0739 |
Rl- 1+captopril | - | - | 0,0410 |
RI-1+enalaprilat | - | - | 0,0091 |
a A függő változó a log(válasz), a független változó a log(dózis). Az értékek középértékek és a paraméterek standard deviációit mutatják.
b Az MSE a közepes négyzetes hiba, logaritmikus skálán, enaprilátnál vagy RI-1-nél regresszióval számolva vagy a kombinációknál ANOVA módszert alkalmazva.
Claims (16)
1. Vérnyomás csökkentésére és vérpangásos szívelégtelenség kezelésére alkalmas szinergetikus gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább két terápiás szert tartalmaz, amelyek lehetnek 40
a) renininhibitor,
b) angiotenzin I konvertáló enzim inhibitor, és
c) angiotenzin II antagonista;
gyógyszerészetileg elfogadható hígító- vagy hordozóanyag mellett. 45
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy renininhibitort és angiotenzin I konvertáló enzimet tartalmaz.
3. A 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a renininhibitor [a-R[a-R*, p-S*(S*S*)]-a- 50 h id roxi-p[[2-[[2-(4-morfol i n-1 -karboxamido)-1 -οχο-3-fenil-propil]-amino]-3-metil-tio-1 -oxo-propil]-amino]-ciklohexánbutánsav és az angiotenzin I konvertáló enzim inhibitor captopril, enalapril, lisinopril vagy ramipril.
4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jelle- 55 mezve, hogy renininhibitort és angiotenzin II antagonistát tartalmaz.
5. A 4. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy angiotenzin II antagonistaként Dup 753-at tartalmaz. 60
6. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy angiotenzin I konvertáló enzim inhibitort és angiotenzin II antagonistát tartalmaz.
7. A 6. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy angiotenzin I konvertáló enzim inhibitorként captoprilt, enalaprilt, lisinoprilt vagy ramiprilt és angiotenzin II antagonistaként Dup 753-at tartalmaz.
8. A 7. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy angiotenzin I konvertáló enzim inhibitorként captoprilt vagy enalaprilt tartalmaz.
9. Eljárás az 1 igénypont szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább két terápiás szer meghatározott mennyiségét, amelyek lehetnek
a) renininhibitor,
b) angiotenzin I konvertáló enzim inhibitor, és
c) angiotenzin II antagonista;
gyógyszerészetileg elfogadható hígító- vagy hordozóanyagokkal gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
10. Az 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy renininhibitort és angiotenzin I konvertáló enzimet alkalmazunk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy renininhibitorként [a-R[a-R*, p-S*(S*S*)]-ahidroxi-p[[2-[[2-(4-morfolin-1-karboxamido)-1-oxo-3-fe11
HU 227 346 Β1 nil-propil]-amino]-3-metil-tio-1 -oxo-propil]-amino]-ciklohexánbutánsavat és angiotenzin I konvertáló enzim inhibitorként captoprilt, enalaprilt, lisinoprilt vagy ramiprilt.
12. Az 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez- 5 ve, hogy renininhibitort és angiotenzin II antagonistát alkalmazunk.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy angiotenzin II antagonistaként Dup 753-at alkalmazunk.
14. Az 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy angiotenzin I konvertáló enzim inhibitort és angiotenzin II antagonistát alkalmazunk.
15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy angiotenzin I konvertáló enzim inhibitorként captoprilt, enalaprilt, lisinoprilt vagy ramiprilt és angiotenzin II antagonistaként Dup 753-at alkalmazunk.
16. A 15. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy angiotenzin I konvertáló enzim inhibitorként captoprilt vagy enalaprilt alkalmazunk.
Kiadja a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala, Budapest Felelős vezető: Szabó Richárd osztályvezető Windor Bt., Budapest
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US52236090A | 1990-05-11 | 1990-05-11 | |
PCT/US1991/002733 WO1991017771A1 (en) | 1990-05-11 | 1991-04-22 | Synergistic therapeutic compositions and methods |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9203522D0 HU9203522D0 (en) | 1993-01-28 |
HUT62804A HUT62804A (en) | 1993-06-28 |
HU227346B1 true HU227346B1 (en) | 2011-04-28 |
Family
ID=24080550
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9203522A HU227346B1 (en) | 1990-05-11 | 1991-04-22 | Process for producing synergetic pharmaceutical composition |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6716875B1 (hu) |
EP (1) | EP0527879B1 (hu) |
JP (2) | JPH0729938B2 (hu) |
KR (1) | KR970005839B1 (hu) |
CN (7) | CN101156949A (hu) |
AP (1) | AP240A (hu) |
AT (1) | ATE148632T1 (hu) |
AU (1) | AU653724B2 (hu) |
BG (1) | BG61831B1 (hu) |
BR (1) | BR9106438A (hu) |
CA (1) | CA2081564C (hu) |
DE (1) | DE69124598T2 (hu) |
DK (1) | DK0527879T3 (hu) |
EG (1) | EG19648A (hu) |
ES (1) | ES2097208T3 (hu) |
GR (1) | GR3022997T3 (hu) |
GT (1) | GT199100032A (hu) |
HK (1) | HK1094148A1 (hu) |
HU (1) | HU227346B1 (hu) |
IE (1) | IE911592A1 (hu) |
IL (1) | IL98055A (hu) |
IS (1) | IS2042B (hu) |
MA (1) | MA22150A1 (hu) |
MY (1) | MY114347A (hu) |
NO (1) | NO924321L (hu) |
NZ (1) | NZ238118A (hu) |
PE (1) | PE30891A1 (hu) |
PT (1) | PT97615B (hu) |
RO (1) | RO115786B1 (hu) |
RU (1) | RU2147875C1 (hu) |
TW (1) | TW203553B (hu) |
WO (1) | WO1991017771A1 (hu) |
YU (1) | YU49094B (hu) |
ZA (1) | ZA913539B (hu) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK0527879T3 (da) * | 1990-05-11 | 1997-07-14 | Pfizer | Synergistiske terapeutiske præparater og fremgangsmåder. |
EP0629408A1 (en) * | 1993-06-16 | 1994-12-21 | LABORATOIRES MERCK, SHARP & DOHME-CHIBRET | Combination of angiotensin converting enzyme inhibitors and AII antagonists |
DE4340437C1 (de) * | 1993-11-27 | 1995-05-24 | Karla Dr Lehmann | Verwendung von Lithiumverbindungen zur Behandlung von Herzinsuffizienz einschließlich ihrer Folgeerkrankungen |
BR9604818A (pt) * | 1995-04-07 | 1998-06-09 | Novartis Ag | Composições de combinação contendo benazepril ou benazeprilat e valsartan |
CA2224451A1 (en) * | 1995-06-30 | 1997-01-23 | Merck & Co., Inc. | Method of treating renal disease using an ace inhibitor and an aii antagonist |
CZ297941B6 (cs) * | 1996-04-05 | 2007-05-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Farmaceutický prípravek obsahující slouceninu s antagonickým úcinkem k angiotensinu II |
AU724576B2 (en) * | 1996-06-24 | 2000-09-28 | Merck & Co., Inc. | A composition of enalapril and losartan |
US6087386A (en) * | 1996-06-24 | 2000-07-11 | Merck & Co., Inc. | Composition of enalapril and losartan |
US6248724B1 (en) | 1997-09-25 | 2001-06-19 | University Of Florida | Antisense oligonucleotide compositions targeted to angiotensin converting enzyme MRNA and methods of use |
IL135428A0 (en) * | 1997-12-23 | 2001-05-20 | Warner Lambert Co | Ace inhibitor-mmp inhibitor combinations |
US6087343A (en) * | 1998-09-14 | 2000-07-11 | University Of Florida | Antisense oligonucleotides targeted to β-1 adrenoceptor and methods of use |
US6387894B1 (en) * | 1999-06-11 | 2002-05-14 | Pfizer Inc. | Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors |
US8168616B1 (en) * | 2000-11-17 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension |
JP2005537822A (ja) * | 2002-06-28 | 2005-12-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 有機化合物の使用 |
EP2368554B1 (en) | 2003-04-08 | 2014-12-24 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations containing methylnaltrexone |
US20040265238A1 (en) | 2003-06-27 | 2004-12-30 | Imtiaz Chaudry | Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same |
US20080085914A1 (en) * | 2004-10-08 | 2008-04-10 | David Louis Feldman | Use Of Organic Compounds |
US9662325B2 (en) | 2005-03-07 | 2017-05-30 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
US8518962B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-08-27 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists |
US9662390B2 (en) * | 2005-03-07 | 2017-05-30 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
US8524731B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-09-03 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
AR057035A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
AR057325A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
TW200817048A (en) * | 2006-09-08 | 2008-04-16 | Wyeth Corp | Dry powder compound formulations and uses thereof |
CL2007002689A1 (es) | 2006-09-18 | 2008-04-18 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras. |
EP3263571B2 (en) | 2007-03-29 | 2023-08-23 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Crystal form of (r)-n-methylnaltrexone bromide and uses thereof |
PE20130480A1 (es) | 2007-03-29 | 2013-05-08 | Progenics Pharm Inc | Compuestos heterociclicos como antagonistas del receptor opioide periferico |
MX2009010515A (es) | 2007-03-29 | 2009-10-19 | Wyeth Corp | Antagonistas del receptor opioide periferico y usos de los mismos. |
CA2713568C (en) | 2008-02-06 | 2016-09-20 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnaltrexone |
EP2278966B1 (en) | 2008-03-21 | 2019-10-09 | The University of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors |
CA2676881C (en) | 2008-09-30 | 2017-04-25 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
AR077692A1 (es) | 2009-08-06 | 2011-09-14 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo |
CN102423483A (zh) * | 2011-11-24 | 2012-04-25 | 西北农林科技大学 | 一种复方雷米普利纳米乳抗高血压药物 |
CN114032273B (zh) * | 2021-11-17 | 2024-02-02 | 山东省科学院生物研究所 | 一种多功能西洋参水解肽及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US324377A (en) * | 1885-08-18 | Roller-skate | ||
US4046889A (en) * | 1976-02-13 | 1977-09-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives |
IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
JPS5671074A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
US4749688A (en) | 1986-06-20 | 1988-06-07 | Schering Corporation | Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
CA1334092C (en) | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
US4814342A (en) | 1986-10-31 | 1989-03-21 | Pfizer Inc. | Nor-statine and nor-cyclostatine polypeptides |
US4895834A (en) * | 1986-12-15 | 1990-01-23 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors III |
US4962105A (en) | 1987-10-19 | 1990-10-09 | Ciba-Geigy Corporation | Potentiation of antihypertensive effect of ace inhibitors |
US4880804A (en) * | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
US5015651A (en) | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
IL91780A (en) | 1988-10-04 | 1995-08-31 | Abbott Lab | History of the amine of the xenon-preventing xanine acid, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them |
DK0527879T3 (da) * | 1990-05-11 | 1997-07-14 | Pfizer | Synergistiske terapeutiske præparater og fremgangsmåder. |
-
1991
- 1991-04-22 DK DK91909382.3T patent/DK0527879T3/da active
- 1991-04-22 EP EP91909382A patent/EP0527879B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-22 AU AU78591/91A patent/AU653724B2/en not_active Expired
- 1991-04-22 CA CA002081564A patent/CA2081564C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-22 HU HU9203522A patent/HU227346B1/hu unknown
- 1991-04-22 ES ES91909382T patent/ES2097208T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-22 JP JP3508991A patent/JPH0729938B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-22 RO RO92-01405A patent/RO115786B1/ro unknown
- 1991-04-22 KR KR1019920702805A patent/KR970005839B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-22 AT AT91909382T patent/ATE148632T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-22 DE DE69124598T patent/DE69124598T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-22 BR BR919106438A patent/BR9106438A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-04-22 WO PCT/US1991/002733 patent/WO1991017771A1/en active IP Right Grant
- 1991-04-22 RU RU92016534A patent/RU2147875C1/ru active
- 1991-05-01 TW TW080103439A patent/TW203553B/zh not_active IP Right Cessation
- 1991-05-03 IL IL9805591A patent/IL98055A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-06 AP APAP/P/1991/000258A patent/AP240A/en active
- 1991-05-08 MA MA22420A patent/MA22150A1/fr unknown
- 1991-05-08 EG EG27891A patent/EG19648A/xx active
- 1991-05-09 PT PT97615A patent/PT97615B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-10 NZ NZ238118A patent/NZ238118A/en unknown
- 1991-05-10 GT GT199100032A patent/GT199100032A/es unknown
- 1991-05-10 MY MYPI91000798A patent/MY114347A/en unknown
- 1991-05-10 YU YU81991A patent/YU49094B/sh unknown
- 1991-05-10 CN CNA2007101867127A patent/CN101156949A/zh active Pending
- 1991-05-10 IS IS3703A patent/IS2042B/is unknown
- 1991-05-10 CN CN91103177A patent/CN1065140C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-10 CN CNB2003101199156A patent/CN100358578C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-10 CN CNA2006100934632A patent/CN1879884A/zh active Pending
- 1991-05-10 PE PE1991185538A patent/PE30891A1/es unknown
- 1991-05-10 ZA ZA913539A patent/ZA913539B/xx unknown
- 1991-05-10 CN CNA2006101018493A patent/CN1915428A/zh active Pending
- 1991-05-10 CN CN2005100035730A patent/CN1824315B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-10 IE IE159291A patent/IE911592A1/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-11-10 NO NO92924321A patent/NO924321L/no unknown
- 1992-11-10 BG BG97068A patent/BG61831B1/bg unknown
-
1994
- 1994-06-27 JP JP6144998A patent/JP2635291B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-05 US US08/465,660 patent/US6716875B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-05 US US08/463,878 patent/US6900234B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-01 GR GR970400671T patent/GR3022997T3/el unknown
-
2000
- 2000-04-29 CN CN00108186A patent/CN1307901A/zh active Pending
-
2006
- 2006-12-21 HK HK06114077.1A patent/HK1094148A1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU227346B1 (en) | Process for producing synergetic pharmaceutical composition | |
US11000575B2 (en) | Use of hyaluronidase for the prevention or treatment of arterial hypertension or cardiac insufficiency | |
EP0498361A2 (en) | Combination of an angiotensin II antagonist or renin inhibitor with a neutral endopeptidase inhibitor | |
JPS6339855A (ja) | Ace阻害剤の抗高血圧活性を高める医薬組成物 | |
EP2182977B1 (en) | Compositions for the treatment of stroke or cerebrovascular accidents with an endothelin b receptor agonist | |
US5663188A (en) | Synergistic therapeutic compositions of angiotensin I converting enzyme inhibitors and angiotensin II antagonists and methods | |
ES2211867T5 (es) | Uso de un antagonista de angiotensina (at1) para reducir la morbilidad y mortalidad post-infarto de miocardio. | |
US8088799B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a sodium hydrogen exchange inhibitor and an angiotensin converting enzyme inhibitor | |
US20090005404A1 (en) | Pyridylsulfonamido pyrimidines for treating diabetic nephropathy | |
KR20080100290A (ko) | 뇌허혈 질환 치료제 | |
SK282181B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok so synergickým terapeutickým účinkom u cicavcov a jeho použitie | |
JPH0867636A (ja) | 播種性血管内凝固症候群(dic)の予防治療薬 | |
WO2004037286A2 (en) | Combination of a trioxopyrimidine compound inhibitor and an anti-tumor agent, and uses thereof | |
JP2000297038A (ja) | 医薬組成物 |