SK282181B6 - Farmaceutický prostriedok so synergickým terapeutickým účinkom u cicavcov a jeho použitie - Google Patents

Abstract

Je opísaný farmaceutický prostriedok so synergickým terapeutickým účinkom u cicavcov, ako je zníženie krvného tlaku alebo liečenie srdcového zlyhania v dôsledku venostázy, ktorý obsahuje dávky prinajmenej dvoch terapeutických činidiel vybraných zo skupiny zahrnujúcej inhibítor renínu, inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín I a antagonistu angiotenzínu II, pričom samotná dávka inhibítora renínu, samotná dávka inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín I a samotná dávka antagonistu angiotenzínu II nie sú dostatočné na dosiahnutie tohto terapeutického účinku a kombinovaný účinok dávok týchto terapeutických činidiel je väčší, ako je súčet terapeutických účinkov dosiahnutý pomocou dávok jednotlivých uvedených terapeutických činidiel a farmaceuticky prijateľné rozpúšťadlo alebo farmaceuticky prijateľná nosičová látka. Ďalej je opísané použitie inhibítorov renínu, inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín I a antagonistu angiotenzínu II na prípravu liečiva so synergickým účinkom na zníženie krvného tlaku pri liečení hypertenzie alebo pri liečení srdcového zlyhania v dôsledku venostázy.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutického prostriedku s terapeutickým účinkom u cicavcov obsahujúceho dávky aspoň dvoch terapeutických činidiel zo skupiny zahŕňajúcej a) inhibítor renínu, b) inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín a c) antagonistu angiotenzínu II. V rozsahu vynálezu je takisto použitie farmaceutického prostriedku obsahujúceho jednu z uvedených zložiek v kombinácii s farmaceutickým prostriedkom obsahujúcim druhé dve zložky. Tieto farmaceutické prostriedky slúžia na zníženie krvného tlaku alebo na liečenie srdcového zlyhania v dôsledku venostázy.

Doterajší stav techniky

Z doterajšieho stavu techniky sú známe inhibítory renínu, ktoré inhibujú angiotenzinogénne štiepenie enzýmu renínu, pričom tieto látky sú napríklad uvedené v patente Spojených štátov amerických č. 4 814 342 a v patente Spojených štátov amerických č. 4 895 834, ktoré sú tu uvádzané ako odkazový materiál. Tieto inhibítory renínu sú, vedľa ďalších inhibítorov, použiteľné na znižovanie krvného tlaku u cicavcov a na liečenie srdcového zlyhávania v dôsledku venostázy, ako i na dosahovanie ďalších terapeutických účinkov.

Príklady inhibítorov enzýmov konvertujúcich angiotenzín I sú uvádzané v patente Spojených štátov amerických č. 4 046 889 a v patente Spojených štátov amerických č. 4 374 829, ktoré sú tu uvádzané ako odkazové materiály. Medzi známe inhibítory enzýmov konvertujúcich angiotenzín I patrí kaptopril, enalapril, lizinopril a ramipril. Tieto inhibítory enzýmov konvertujúcich angiotenzín I (alebo inhibítory ACE) sú použiteľné na znižovanie krvného tlaku u cicavcov a na liečenie srdcového zlyhávania v dôsledku venostázy, ako i na ďalšie terapeutické účely.

Príklady antagonistov angiotenzínu II (alebo antagonistu AII) sú opisované v patente Spojených štátov amerických č. 4 355 040, v patente Spojených štátov amerických č. 4 880 804, v európskom patente č. 235 310, v európskom patente č. 323 841 a v európskom patente č. 324 377, ktoré sú tu uvádzané ako odkazové materiály. Medzi známe antagonisty AII patria Dup 753. Tieto antagonisty AII sú okrem iného použiteľné na znižovanie krvného tlaku u cicavcov a na liečenie srdcového zlyhania v dôsledku venostázy.

V publikácii Tree M. a kol., J. Hypertension 7: 351-355 (1989) je uvedené porovnanie účinkov inhibítora renínu, označovaného ako H77, s účinkami inhibítora ACE, kaptoprilu. Z tejto publikácie okrem iného vyplýva, že vzhľadom na podobné dosiahnuté účinky pôsobí inhibítor renínu a inhibítor ACE rovnakým mechanizmom pri redukovaní angiotenzínu II.

V ďalšej publikácii Sweet C.S. a kol., J. Cardiovasc. Pharmacol. 6: 1067-1075 (1984), je uvedené porovnanie hemodynamických účinkov inhibítora ACE, MK-422, s inhibítorom renínu. Zo záveru tohto výskumu vyplýva, že reakcie oboch činidiel boli za použitých testovacích podmienok identické.

V publikácii Oldham A.A. a kol., J. Cardiovasc. Pharmacol. 6: 672-677 (1984), je uvedené porovnanie účinkov inhibítora renínu, H77, a inhibítora ACE, kaptoprilu. Zo záveru týchto výskumov vyplýva, že aplikácia kaptoprilu injekcií počas infúzie H77 mala malý dodatočný účinok na zníženie tlaku.

Podľa doterajšieho stavu techniky doteraz nebolo zaznamenané použitie inhibítora renínu spoločne s inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín I (ACE) s cieľom dosiahnuť syncrgický účinok pri znižovaní krvného tlaku alebo ďalších synergických terapeutických účinkov, ako je liečenie srdcového zlyhávania v dôsledku venostázy.

Ďalej je potrebné uviesť, že podľa doterajšieho stavu techniky nebolo doteraz zaznamenané použitie inhibítora renínu spoločne s antagonistom AII (antagonista angiotenzínu II), inhibítora ACE (inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín I) spoločne s antagonistom AII alebo inhibítora renínu spoločne s inhibítorom ACE a antagonistom AII na dosiahnutie synergických terapeutických účinkov, ako je znižovanie krvného tlaku alebo liečenie srdcového zlyhávania v dôsledku venostázy.

Podstata vynálezu

Podstata farmaceutického prostriedku s terapeutickým účinkom u cicavcov, ako je zníženie krvného tlaku alebo liečenie srdcového zlyhávania v dôsledku venostázy, podľa uvedeného vynálezu spočíva v tom, že obsahuje dávky prinajmenej dvoch terapeutických činidiel vybratých zo skupiny zahrnujúcej:

a) inhibítor renínu,

b) inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín I, a

c) antagonistu angiotenzínu II, pričom samotná dávka a), samotná dávka b) a samotná dávka c) nie sú dostatočné na dosiahnutie tohto terapeutického účinku. Kombinovaný účinok dávok týchto terapeutických činidiel je väčší, ako je súčet terapeutických účinkov dosiahnutý pomocou dávok jednotlivých uvedených terapeutických činidiel. Tento farmaceutický prostriedok ďalej obsahuje farmaceutický prijateľné rozpúšťadlo alebo farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.

Vo výhodnom spôsobe realizácie obsahuje tento farmaceutický prostriedok dávku inhibítora a dávku inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín I, pričom podľa konkrétneho výhodného spôsobu realizácie je uvedeným inhibítorom renínu kyselina [alfa-R[alfa-R*, beta-S*(S*, S*)]-alfa-hydroxy-beta-[[2-[[2-(4-morfolín-l-karboxamido)-l-oxo-3-fenylpropyl]-amino]-3-metyltio-l-oxopropyl]aminojcyklohexánbutánová a inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín I je kaptopril, enalapril, lizinopril alebo ramipril.

Farmaceutický prostriedok podľa uvedeného vynálezu ďalej výhodne obsahuje dávku inhibítora renínu a dávku antagonistu angiotenzínu II, pričom uvedeným antagonistom angiotenzínu II je Dup 753.

Farmaceutický prostriedok podľa uvedeného vynálezu ďalej výhodne obsahuje dávku inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín I a dávku antagonistu angiotenzínu II, pričom uvedeným inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín 1 je kaptopril, enalapril, lizinopril alebo ramipril, a antagonistom angiotenzínu II je Dup 753.

Do rozsahu uvedeného vynálezu takisto patrí použitie farmaceutického prostriedku obsahujúceho dávku inhibítora renínu s farmaceutickým prostriedkom obsahujúcim dávku inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín I alebo dávku antagonistu angiotenzínu II so synergickým terapeutickým účinkom u cicavcov na prípravu liečiva na znižovanie krvného tlaku alebo na liečenie srdcového zlyhania v dôsledku venostázy.

Do rozsahu vynálezu takisto patrí použitie farmaceutického prostriedku obsahujúceho dávku inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín I s farmaceutickým prostriedkom obsahujúcim dávku inhibítora renínu alebo dávku an

SK 282181 Β6 tagonistu angiotenzínu II so synergickým terapeutickým účinkom u cicavcov na prípravu liečiva na znižovanie krvného tlaku alebo na liečenie srdcového zlyhania v dôsledku venostázy.

Do rozsahu vynálezu takisto patrí použitie farmaceutického prostriedku obsahujúceho dávku antagonista angiotenzínu II s farmaceutickým prostriedkom obsahujúcim dávku inhibítora renínu alebo dávku inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotezín I so synergickým terapeutickým účinkom u cicavcov na prípravu liečiva na znižovanie krvného tlaku alebo na liečenie srdcového zlyhania v dôsledku venostázy.

Do rozsahu vynálezu takisto patrí použitie farmaceutického prostriedku obsahujúceho dávku inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín I s farmaceutickým prostriedkom obsahujúcim dávku inhibítora renínu a dávku antagonistu angiotenzínu II so synergickým terapeutickým účinkom u cicavcov na prípravu liečiva na znižovanie krvného tlaku alebo na liečenie srdcového zlyhania v dôsledku venostázy.

Do rozsahu vynálezu takisto patrí použitie farmaceutického prostriedku obsahujúceho dávku inhibítora renínu s farmaceutickým prostriedkom obsahujúcim dávku inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín I a dávku antagonistu angiotenzínu II so synergickým terapeutickým účinkom u cicavcov na prípravu liečiva na znižovanie krvného tlaku alebo na liečenie srdcového zlyhania v dôsledku venostázy.

Do rozsahu vynálezu takisto patrí použitie farmaceutického prostriedku obsahujúceho dávku antagonista angiotenzínu II s farmaceutickým prostriedkom obsahujúcim dávku inhibítora renínu a dávku inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín I so synergickým terapeutickým účinkom u cicavcov na prípravu liečiva na znižovanie krvného tlaku alebo na liečenie srdcového zlyhania v dôsledku venostázy.

Termínom „synergický”, ktorý je použitý v opise tohto vynálezu, sa mysli to, že účinok dosiahnutý pomocou prostriedku podľa vynálezu je väčší ako súčet účinkov jednotlivých prostriedkov, to znamená uvedených inhibítorov a antagonistov, v množstvách použitých v prostriedkoch podľa vynálezu.

Podľa jedného zo spôsobov uskutočnenia podľa vynálezu je možné dosiahnuť synergický terapeutický účinok u cicavcov pomocou kombinácie dávky inhibítora renínu a inhibítora ACE (inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín I), ktoré pri samostatnej aplikácii v uvedených množstvách nie sú schopné vyvolať uvedený účinok, pričom ich kombinovaný účinok je vyšší, ako je súčet účinkov dosahovaných pri oddelenom použití oboch uvedených inhibítorov. Vo výhodnom spôsobe realizácie sú týmito terapeutickými účinkami znižovanie krvného tlaku u cicavcov vyžadujúcich toto liečenie a liečenie miestneho srdcového zlyhávania u cicavcov. Aplikácia inhibítora renínu a inhibítora ACE môže byť časovo následná alebo je možné ich aplikovať súčasne, pričom súčasné podanie je výhodné. Pri následnej aplikácii sa môže inhibítor renínu podať pred podaním alebo po podaní inhibítora ACE, pričom vo výhodnom spôsobe realizácie sa inhibítor renínu aplikuje pred inhibítorom ACE.

Podľa ďalšieho spôsobu uskutočnenia podľa vynálezu je možné dosiahnuť synergický terapeutický účinok u cicavcov pomocou kombinácie dávky inhibftora renínu a antagonista AII (antagonista angiotenzínu II), ktoré pri jednotlivej aplikácii v uvedených množstvách nie sú schopné vyvolať uvedený účinok, pričom v kombinácii poskytujú účinok vyšší alebo je súčet účinkov dosahovaný pri oddele nom použití uvedeného inhibítora renínu a antagonista AII. Vo výhodnom spôsobe realizácie sú týmito terapeutickými účinkami znižovanie krvného tlaku u cicavcov potrebujúcich toto liečenie a liečenie srdcového zlyhania v dôsledku venostázy u cicavcov. Aplikácia inhibítora reninu a antagonistu AII môže byť časovo nasledujúca alebo je možné ich aplikovať súčasne, pričom súčasná aplikácia je výhodná. Pri postupne vykonávanej aplikácii sa môže inhibítor renínu podať pred podanímalebo po podaní antagonista AII, pričom vo výhodnom spôsobe realizácie sa inhibítor renínu aplikuje pred aplikovaním antagonista AII.

Podľa ďalšieho spôsobu uskutočnenia podľa vynálezu je možné dosiahnuť synergický terapeutický účinok u cicavcov pomocou kombinácie dávky inhibítora ACE (inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín I) a antagonista AII (antagonista angiotenzínu II), ktoré pri jednotlivej aplikácii v uvedených množstvách nie sú schopné vyvolať uvedený účinok, pričom v kombinácii poskytujú účinok vyšší, ako je súčet účinkov dosahovaný pri oddelenom použití uvedeného inhibítora ACE a antagonista AII. Vo výhodnom spôsobe realizácie sú týmito terapeutickými účinkami znižovanie krvného tlaku u cicavcov potrebujúcich toto liečenie a liečenie miestneho srdcového zlyhávania u cicavcov, Aplikácie inhibítora ACE a antagonista AII môžu byť časovo nasledujúce alebo je možné ich aplikovať súčasne, pričom súčasná aplikácia je výhodná. Pri postupne vykonávanej aplikácii sa môže inhibítor ACE podať pred podaním alebo po podani antagonista ΑΠ, pričom vo výhodnom spôsobe realizácie sa inhibítor ACE aplikuje pred aplikovaním antagonista AII.

Podľa ďalšieho spôsobu uskutočnenia podľa vynálezu je možné dosiahnuť synergický terapeutický účinok u cicavcov pomocou kombinácie dávky inhibítora reninu, inhibítora ACE (inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín I) a antagonista AII (antagonista angiotenzínu II), ktoré pri samostatnej aplikácii v uvedených množstvách nie sú schopné vyvolať uvedený účinok, pričom v kombinácii poskytujú účinok vyšší, ako je súčet účinkov dosahovaný pri oddelenom použití uvedeného inhibítora renínu, inhibítora ACE a antagonista AII. Vo výhodnom spôsobe realizácie sú týmito terapeutickými účinkami znižovanie krvného tlaku u cicavcov potrebujúcich toto liečenie a liečenie miestneho srdcového zlyhávania u cicavcov. Aplikácia inhibítora renínu, inhibítora ACE a antagonista AII môže byť časovo následná, súčasná, pokiaľ sa týka dvoch uvedených látok alebo je možné aplikovať všetky tri uvedené zložky súčasne. Pri postupnej aplikácii môžu byť inhibitory renínu, inhibítor ACE a antagonista podávané v akomkoľvek poradí. Pri tejto postupnej aplikácii je však výhodné, aby bol inhibítor renínu podaný pred inhibítorom ACE, ktorý sa zas výhodne podáva pred antagonistom AII.

Vzhľadom na synergické terapeutické účinky dosahovaných pomocou aplikácie inhibítora renínu a/alebo inhibítora ACE (inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín) a/alebo antagonista AII (antagonista angiotenzínu II) poskytuje vynález obzvlášť výhodnú terapeutickú metódu znižovania krvného tlaku alebo liečenia miestneho srdcového zlyhávania s nižšími dávkami, ako sú terapeutické hladiny pre inhibítor renínu a/alebo inhibítor ACE a/alebo antagonistu AII. Podľa vynálezu je takisto možné minimalizovať potenciálne nežiaduce vedľajšie účinky, ktoré môžu byť spojené s väčšími terapeutickými dávkami inhibítora renínu, inhibítora ACE a/alebo antagonista AII, pričom sa i s týmito malými dávkami dosahuje terapeutické znižovanie krvného tlaku alebo terapeutický účinok pokiaľ sa týka miestneho srdcového zlyhávania.

Prostriedky podľa uvedeného vynálezu obsahujú dávku prinajmenej dvoch terapeutických činidiel vybratých zo skupiny zahrnujúcej inhibítor renínu, inhibítor ACE a antagonistu AII, to znamená dávku inhibítora renínu a dávku antagonistu AII, alebo dávku inhibítora renínu a inhibítora ACE, alebo dávku inhibítora ACE a dávku antagonistu AII, alebo dávku inhibítora renínu, inhibítora AII a inhibítora ACE, pričom ďalej tieto farmaceutické prostriedky obsahujú farmaceutický prijateľné rozpúšťadlo alebo nosičovú látku. Dávky inhibítora renínu, inhibítora ACE a antagonistu AII sú v týchto farmaceutických prostriedkoch také, že žiadna z jednotlivo aplikovaných uvedených látok nie je prítomná v takom množstve, pri ktorom sa dosiahne terapeutický účinok dosahujúci taký účinok ako pri aplikácii kombinácie dvoch alebo viac týchto látok cicavcom.

Prostriedky obsahujúce dávku inhibítora renínu podľa vynálezu je možné použiť na aplikáciu u cicavcov v kombinácii s aplikáciou prostriedku podľa vynálezu obsahujúceho inhibítor ACE alebo antagonistu AII alebo inhibítor ACE a antagonistu AII.

Prostriedky obsahujúce dávku inhibítora ACE podľa vynálezu je možné použiť na aplikáciu u cicavcov v kombinácii s aplikáciou prostriedku podľa vynálezu obsahujúceho inhibítor renínu alebo antagonistu AII alebo inhibítor renínu a antagonistu AII.

Prostriedky obsahujúce dávku antagonistu AII podľa vynálezu je možné použiť na aplikáciu u cicavcov v kombinácii s aplikáciou prostriedku podľa vynálezu obsahujúceho inhibítor renínu alebo antagonistu ACE alebo inhibítor renínu a antagonistu ACE.

Zvláštnou výhodou vynálezu je to, že prostriedky podľa vynálezu môžu obsahovať dávky inhibítora renínu a/alebo inhibítora ACE a/alebo antagonistu AII, ktoré sú menšie ako sú dávky potrebné v prostriedkoch obsahujúcich iba inhibítor renínu alebo inhibítor ACE alebo antagonistu AII. Prostriedky obsahujúce znížené množstvá inhibítora renínu a/alebo inhibítora ACE a/alebo antagonistu AII podľa vynálezu takisto predstavujú prostriedky so zníženými vedľajšími účinkami, ktoré môžu byť prípadne spojené s jednotlivými väčšími dávkami inhibítora renínu alebo inhibítora ACE alebo antagonistu AII potrebnými na dosiahnutie rovnakých terapeutických účinkov, ako majú prostriedky podľa vynálezu.

Rozsah uvedeného vynálezu nie je nijako obmedzovaný špecifickými inhibítormi renínu a/alebo inhibítormi ACE a/alebo antagonistami AII, ale je použiteľný na všetky inhibítory renínu, inhibítory ACE a antagonistov AII známych z doterajšieho stavu techniky, alebo na tie, ktoré sú doteraz neznáme a budú až teraz objavené. Podstatou vynálezu je kombinovaná aplikácia inhibítora renínu a inhibítora ACE, alebo inhibítora renínu a antagonistu AII, alebo inhibítora ACE a antagonistu AII alebo inhibítora renínu, inhibítora ACE a antagonistu AII, a nie konkrétny inhibítor renínu alebo inhibítor ACE alebo antagonistu AII, ktoré spôsobujú synergické účinky podľa vynálezu. Aleje možné uviesť, že podľa uvedeného vynálezu je pre tieto farmaceutické prostriedky výhodné použitie izopropylesteru kyseliny [alfa-R[alfa-R*alfa, beta-S*(S*, S*)]-alfa-hydroxy-beta-[[2-[[2-(4-morfolín-1 -karboxamido)- l-oxo-3-fenylpropylj-amino]-3-metyltio-1 -oxopropyljaminojcyklohexánbutánovej ako inhibítora renínu, pričom výhodnými inhibítormi ACE (t.zn. inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzin I) sú kapropril, enalapril, lizinopril, alebo ramipril a výhodným antagonistom AII je Dup 753. Obzvlášť výhodné inhibítory ACE na použitie vo farmaceutických prostriedkoch podľa vynálezu sú kaptopril a enalapril.

Ako už bolo uvedené je možné podľa uvedeného vynálezu dosiahnuť určité vhodné terapeutické účinky s použitím menšieho množstva inhibítora renínu a/alebo inhibítora ACE a/alebo antagonistu AII ako podľa doterajšieho stavu techniky. Medzi vhodné terapeutické účinky dosiahnuteľné pri aplikácii farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu patrí znižovanie krvného tlaku a/alebo liečenie miestneho srdcového zlyhávania u cicavcov, pričom však rozsah vynálezu nie je na tieto aplikácie nijako obmedzený.

Podľa doterajšieho stavu techniky je známe, že na dosiahnutie určitých žiaducich terapeutických účinkov je nutné použiť určité množstvo inhibítora ACE alebo určité množstvo antagonistu AII alebo určité množstvo inhibítora renínu. Podľa uvedeného vynálezu je teraz možné aplikovať množstvo inhibítora renínu, ktoré je menšie, ako bolo až doteraz nutné na dosiahnutie uvedených terapeutických účinkov, spoločne s množstvom inhibítora ACE a/alebo množstvom antagonistu AII, ktoré sú takisto nižšie, ako je nutné na dosiahnutie uvedených terapeutických účinkov, pričom synergické terapeutické účinky sú rovnaké alebo väčšie, ako sú uvádzané terapeutické účinky podľa doterajšieho stavu techniky.

Ďalej je možné podľa uvedeného vynálezu aplikovať množstvo inhibítora ACE, ktoré je menšie, ako bolo nutné na dosiahnutie uvedených terapeutických účinkov, spoločne s množstvom antagonistu AH a /alebo množstvom inhibitora renínu, ktoré sú nižšie, ako je nutné na dosiahnutie uvedených terapeutických účinkov, pričom synergické terapeutické účinky sú rovnaké alebo väčšie ako sú účinky podľa doterajšieho stavu techniky.

Ďalším a významným znakom uvedeného vynálezu je to, že synergické terapeutické účinky dosahované použitím prostriedkov podľa vynálezu sú vyššie, ako je súčet účinkov dosahovaných pomocou prostriedkov, v ktorých je obsiahnutý alebo samotný inhibítor renínu alebo inhibítor ACE alebo antagonista AII v množstvách zodpovedajúcich množstvám použitým v prostriedkoch podľa vynálezu.

Použitie prostriedkov podľa vynálezu spočíva v aplikácii dvoch alebo viacerých zložiek zo skupiny zahrnujúcej inhibítor renínu a/alebo inhibítor ACE (inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzin I) a/alebo antagonistu AII (antagonista angiotenzínu II) cicavcom, pričom táto aplikácia môže byť súčasná alebo postupná v akomkoľvek poradí uvedených dvoch alebo viacerých zložiek, a ďalej táto aplikácia môže byť perorálna, bukálna, parenterálna, pomocou inhalačných sprejov, rektálna alebo vonkajšia. Vo výhodnom spôsobe uskutočnenia sa tieto prostriedky aplikujú perorálne. Podľa ešte výhodnejšieho spôsobu realizácie sa táto aplikácia realizuje perorálne za súčasného podania jednotlivých zložiek.

Termín „parenterálny“ použitý v tomto opise zahŕňa subkutánne, intravenózne, intramuskuláme a intrastemálne injekcie a infúzie, pričom však nie je vynález na tieto aplikácie nijako obmedzený.

Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu zahŕňajú prostriedky, ktoré obsahujú alebo inhibítor renínu alebo inhibítor ACE alebo antagonistu AII v množstve menšom, ako je množstvo potrebné na dosiahnutie žiadaných terapeutických účinkov spoločne s farmaceutický prijateľným rozpúšťadlom alebo nosičovou látkou a prostriedky, ktoré obsahujú dve alebo viac zložiek zo skupiny zahŕňajúcej inhibítor renínu, inhibítor ACE a antagonistu AII, pričom každá zo zložiek je prítomná v množstve menšom, ako je množstvo potrebné na dosiahnutie požadovaných terapeutických účinkov na jednotlivú zložku, spoločne s farmaceutický prijateľným rozpúšťadlom alebo nosičovou látkou.

Prostriedky podľa vynálezu je možné aplikovať perorálne v širokej škále rôznych foriem, to znamená, že môžu byť pomocou rôznych farmaceutických inertných nosičových látok formulované do podoby tabliet, kapsúl, pastiliek, piluliek, tvrdých bonbónov, práškov, sprejov, vodných suspenzií, nápojov, sirupov a podobne. Medzi nosičové látky patria pevné balastné látky alebo plnivá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá a podobne. Tieto orálne farmaceutické prostriedky môžu byť navyše osladené a/alebo ochutené pomocou rôznych činidiel, ktoré sú bežne používané na tieto účely.

Zvyčajne sú jednotlivé zložky obsiahnuté v týchto prostriedkoch podľa vynálezu v prípade perorálnej aplikácie v koncentráciách od približne 0,5 % do približne 90 % hmotnosti konečného prostriedku, pričom toto množstvo je dostatočné na prípravu požadovanej jednotkovej dávky.

Medzi ďalšie vhodné dávkovacie formy na prostriedky podľa vynálezu patria formy zmesí a prostriedkov na riadené uvoľňovanie účinnej zložky, ktoré sú z doterajšieho stavu techniky bežne známe a vynález nie je na tieto formy nijako obmedzovaný.

Pri perorálnej aplikácii je možné použitie tabliet obsahujúcich rôzne pomocné látky, ako je napríklad citrónan sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý, spoločne s rôznymi dezintegračnými látkami, ako je napríklad škrob, pričom vo výhodnom spôsobe realizácie podľa vynálezu sa používa zemiakový škrob alebo tapiokový škrob, kyselina alginová a určité komplexné kremičitany, spoločne so spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a klovatina. V mäkkých alebo tvrdých želatínových kapsuliach môžu byť použité rôzne mazivá, ako je stearan horečnatý, laurylsíran sodný a mastenec alebo zmesi podobného typu a ďalej laktóza, mliečny cukor alebo vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Ak sa na orálnu aplikáciu používajú vodné suspenzie a/alebo nápoje môže byť aktívna zložka kombinovaná s rôznymi sladidlami alebo ochucovacími prostriedkami, farbivami a v prípade potreby emulgačnými činidlami a/alebo vodou, etanolom, propylénglykolom, glycerínom a ich rôznymi kombináciami.

Podľa uvedeného vynálezu je výhodnou aplikačnou metódou perorálne podávanie, pričom však je možné tieto farmaceutické prostriedky podľa vynálezu aplikovať i parenterálne. Na účely parenterálnej aplikácie môžu byť použité roztoky prostriedkov podľa vynálezu v sezamovom alebo podzemnicovom oleji alebo vo vodnom roztoku propylénglykolu, ako i sterilné vodné roztoky zodpovedajúcich farmaceutický prijateľných solí. Tieto vodné roztoky by mali byť v prípade potreby upravené vhodným spôsobom pufrom a kvapalné rozpúšťadlo by malo byť izotonizované soľankou alebo glukózou. Tieto vodné roztoky sú obzvlášť vhodné na intravenózne, intramuskuláme a subkutánne injekcie. Sterilné vodné média sa ľahko získajú pomocou štandardných metód známych z doterajšieho stavu techniky. Ako kvapalné rozpúšťadlo sa napríklad bežne používa destilovaná voda, ktorá sa nechá prejsť cez vhodný bakteriálny filter, ako je napríklad filter zo sintrovaného skla alebo kremelinový alebo neglazúrovaný porcelánový filter. Medzi výhodné typy filtrov patri filter Berkefeld, filter Chamberland a filter Asbestos Disk-Metal Seitz, v ktorých sa kvapalina nasáva do sterilnej nádoby pomocou nasávacieho čerpadla. Počas prípravy týchto roztokov určených na injekčnú aplikáciu je potrebné zaistiť sterilitu výsledného produktu.

Na účely transdermálnej aplikácie môžu mať prostriedky alebo prostriedok podľa vynálezu formu napríklad roztokov, emulzií, mastí, krémov, gélov, čapíkov, prípravkov s riadeným uvoľňovaním aktívnej zložky a podobne. Tieto formy prostriedkov obsahujúcich danú zlúčeninu alebo zlúčeniny môžu ďalej obsahovať etanol, vodu, látky zvyšujúce penetráciu a inertné nosičové látky, ako sú gélotvomé látky, minerálny olej, emulgačné činidlá, benzylalkohol a podobne. Konkrétne prostriedky zvyšujúce transdermálny prenos sú uvedené v európskom patente č. 27 1 983 a v európskom patente č. 331 382, ktoré sú tu uvádzané ako odkazový materiál.

Dávkovanie inhibítora renínu a/alebo inhibítora ACE a/alebo antagonistu II potrebné na dosiahnutie žiadaných terapeutických účinkov je závislé od konkrétnych podmienok s prihliadnutím na výhodné formy prostriedkov podľa vynálezu. V prípade určitých inhibítorov renínu sa obvykle používajú dávky v rozmedzí od 0,250 mg/kg do 1,4 mg/kg (intravenózne dávky) a od 40 mg/deň do 1200/deň (perorálne dávkovanie).

Pri určitých inhibítoroch ACE sa obvykle používajú dávky od 49 mg/deň do 450 mg/deň pri perorálnej aplikácii a asi 20 mg/deň pri parenterálnej aplikácii.

V prípade určitých antagonistov AII sa obvykle používajú dávky približne od 0,5 do 500 mg/kg (perorálne), vo výhodnom spôsobe realizácie v rozmedzí od 2 do 80 mg/kg (perorálne), a asi 3 mg/kg (intravenózne). Aplikované dávky prostriedkov podľa vynálezu môžu byť veľmi rôzne, čo závisí od stavu pacienta, od intenzity ochorenia a od konkrétnych zlúčeninln, ktoré sa aplikujú. Denné dávky môžu byť navyše rozdelené a aplikované počas dňa po častiach. Dávkovanie, ktoré vedie k optimálnym synergickým účinkom, sa určí na základe farmakokinetických vlastností terapeutického činidla podľa vynálezu, ako je podávaný objem a T^ tak, aby sa terapeutické spektrum všetkých činidiel čo možno najviac prekrývalo. Spôsob stanovenia optimálneho dávkovania je podľa doterajšieho stavu techniky bežne známy.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Synergický účinok prostriedku podľa vynálezu pri znižovaní krvného tlaku dosiahnutý pri aplikácii inhibítora renínu v kombinácii s inhibítorom ACE bude demonštrovaný na základe nasledujúceho testu.

Pri realizácii tohto testu bol použitým inhibítorom renínu izopropylester kyseliny [alfa-R[alfa-R*alfa, beta-S*(S*, S*)]-alfa-hydroxy-beta-[[2-[[2-(4-morfolín-l-karboxamido)-1 -oxo-3 -fenylpropyl] -amino]-3-metyltio-1 -oxopropylj-aminojcyklohexánbutánovej, ktorý je uvedený v patente Spojených štátov amerických č. 4 814 342. Použitým inhibítorom ACE (inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín I) bol kaptopril.

Pri realizácii tohto testu boli použití samčekovia morčiat Hartley s hmotnosťou v rozmedzí od 250 do 300 gramov, ktoré boli získané od Charles River Laboratories, Lakewiew, New Jersey. Morčatá boli ponechané aklimatizovať sa v danom prostredí počas najmenej dvoch týždňov. Potom boli dané na nízkosodíkovú diétu (Purina Modified Guinea Pig Chow, žiadny prídavok sodíka), čo trvalo 14 dní, a ďalej im boli aplikované injekcie furosemidu (Lasix, 2 mg/kg, i.m.) v troch po sebe nasledujúcich dňoch. Najmenej 24 hodín pred začatím pokusov boli zvieratá anestetizované pomocou xylazínu (Rompun, 10 mg/kg, s.c.) a ketamlnu (Vetalar, 80 mg/kg, i.m.) a s použitím aseptického postupu im boli do aorty cez pravú artériu karotis implantované kanyly (PE-50) na priame meranie stredného arteriálneho tlaku (MAP). Kanyly (PE-50) boli tiež umiestnené do ľavej krčnej žily kvôli intravenóznej aplikácii zlúčeniny. Obidva katétre boli vyvedené v intraskapulámej krajine chrbta zvieraťa a boli opláchnuté heparinizovaným roztokom dextrózy. Aby sa zabránilo vzniku zrazenín, boli všetky kanyly naplnené heparínom s koncentráciou 1 000 jednotiek/ml. Po zákroku bol zvieratám podaný antibakteriálny prostriedok, trimetoprim/sulfametoxazol (Di-Trim, 30 mg/kg, s.c.). Zvieratá sa nechali zotaviť pomocou vody a bezsódnej potravy podávanej ad libitum.

V deft pokusu dostalo každé morča ďalšiu injekciu furosemidu (6 mg/kg, i.m.), aby sa urýchlila strata sodíka a všetky zvieratá boli umiestnené do zvukotesných, ventilovaných komôr s jednostranne priehľadným sklom na pozorovanie. Stredný arteriálny tlak bol monitorovaný pomocou tenzometrického snímača tlaku, ktoiý bol predtým skalibrovaný s použitím ortuťového manometra. Tvar vlny arteriálneho tlaku a odvodená srdcová frekvencia boli kontinuálne zaznamenávané oscilografom Grass Model 7D. Vzorky tvaru vlny arteriálneho tlaku sa získavali približne každých 20 sekúnd s použitím počítača IBM PS/2 model 30, vybaveného algoritmom na výpočet stredného arteriálneho tlaku z integrovaného tvaru vlny. Hodnoty boli snímané počas najmenej jednu hodinu pred aplikáciou a 2 hodiny (zvyčajne 4 hodiny) po aplikácii. Skúšobné zlúčeniny boli aplikované intravenóznou infúziou nasledovanou opláchnutím 250 ml heparinizovaného roztoku dextrózy.

Krivky reakcie na inhibítor renínu (RI) (0,3 až 3,0 mg/kg, i.v.) a captopril (0,03 až 1,0 mg/kg, i.v.) boli vytvorené (n = 4 až 8) na účely kvantifikácie reakcií základnej línie na každú z látok. V pokusoch, keď boli inhibítor renínu a captopril podávané spoločne, bol inhibítor renínu aplikovaný ako prvý a bol bezprostredne nasledovaný aplikáciou captoprilu. Pokiaľ boli inhibítor renínu a inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzínu podávané spoločne, boli ich dávky zvolené tak, aby nevyvolávali maximálny účinok na znižovanie tlaku. Tým bolo možné integračné kvantifikovať príspevok každej z látok a vykonať porovnanie s očakávaným účinkom, aby sa zistilo, či došlo k aditívnej alebo synergickej reakcii.

S použitím opísaného postupu boli získané zmeny v strednom arteriálnom tlaku (Δ MAP) na inhibítor renínu (RI), inhibítor ACE (captopril) a inhibítor renínu (RI) plus inhibítor ACE (captopril) na rôzne dávky; výsledky sú zhrnuté v tabuľke I. ACC - MAP predstavuje plochu nad krivkou reakcie dávky pre každú dávku, vypočítanú s použitím lichobežníkovej metódy.

Tabuľka I

Inhibítor	Dávka (mg/kg)	ACC - MAP
RI	0,3 1,0 3,0	-256 -496 -1 829
captopril	0,03 0,10 0,30 1,0	-99 -289 -1 263 -3 272
RI + captopril	0,5 + 0,05	-973
RI + captopril	1,5 -ι- Ο,15	-4 238

Údaje v tabuľke I sa získali spriemerovaním Δ MAP všetkých zvierat pre každú dávku pred výpočtom ACC - MAP. Keď sa s údajmi obsiahnutými v tabuľke I opäť pracovalo kvôli účelom výpočtu ACC - MAP priemerovaním plochy nad krivkou reakcie pre každé zviera na dávku, zistilo sa, že hodnota ACC - MAP pre 0,5 mg/kg RI plus 0,05 mg/kg captoprilu nedopatrením odrážala údaje vzťahujúce sa iba na tri zo šiestich skúšobných zvierat.

V tabuľke II sú teraz uvedené hodnoty ACC - MAP pre pokusy zaznamenané v tabuľke I, pričom údaje v tejto tabuľke sú výsledkom stanovení plochy nad krivkou reakcie pre každé zviera na dávku a spriemerovanie ACC - MAP vrátane smerodajnej odchýlky. Údaje pre 0,5 mg/kg RI plus 0,05 mg/kg captoprilu navyše teraz odrážajú výsledky dosiahnuté u všetkých šiestich zvierat, ktoré dostali takúto dávku. Plochy nad krivkou boli vypočítané s použitím lichobežníkovej metódy.

Tabuľka II

Inhibítor	Dávka (mg/kg)	ACC - MAP
RI	0,3 1,0 3,0	-310 (±47) -568(+158) -1 990 (+408)
captopril	0,03 0,10 0,30 1,0	-96 (±16) -283 (±24) -1 036 (±145) -3 272 (±350)
RI + captopril	0,5 + 0,05	-1 629 (±259)
RI + captopril	1,5 -ι- Ο,15	-3 877 (±426)

Uvedená tabuľka II tiež ukazuje, že pri spoločnej aplikácii inhibítora renínu a inhibítora ACE sa vytvára synergický účinok, ktorý je oveľa väčší, ako je súčet účinkov dosahovaných pre každý inhibítor zvlášť.

S použitím opísaného všeobecného postupu boli tiež stanovené zmeny v strednom arteriálnom tlaku, vyjadrené ako ACC - MAP pre rôzne dávky inhibítora ACE captoprilu, antagonisti AII Dup 753 a inhibítora ACE captoprilu plus antagonisti AH Dup 753. Výsledky sú zhrnuté v uvedenej tabuľke III.

V pokusoch, v ktorých boli spoločne podávané captopril a Dup 753, bol najprv aplikovaný captopril bezprostredne nasledovaný aplikáciou Dup 753. Pri spoločnom podávaní captoprilu a Dup 753 boli dávky oboch látok zvolené tak, aby nevyvolávali separátne maximálny hypotenzívny účinok. Hodnoty ACC - MAP, rovnako ako v tabuľke II, znamenajú priemery plôch nad krivkou reakcie pre každé zviera na dávku. Plochy nad krivkami reakcie boli vypočítané s použitím lichobežníkovej metódy.

Ako vyplýva z uvedenej tabuľky I, má spoločná aplikácia inhibítora renínu a inhibítora ACE za následok synergický účinok, ktorý je oveľa väčší, ako je súčet účinkov dosahovaný pre každý z inhibítorov zvlášť.

Tabuľka III

Inhibítor/antagonista	Dávka (mg/kg)	ACC - MAP
Captopril	0,03 0,10 0,30 1,0	-96 (±16) -269(118) -826 (±128) -3 272 (±350)
Dup 753	0,03 1,0 3,0	-125(131) -549 (±96) -1 575 (±281)
Captopril + Dup 753	0,05 Ι- Ο,5	-685 (±79)

Uvedená tabuľka III ukazuje, že pri spoločnej aplikácii inhibítora ACE a antagonistu AII sa dosahuje synergický účinok, ktorý je väčší, ako je súčet účinkov dosahovaných pri separátnej aplikácii inhibítora ACE a antagonistu AII.

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický prostriedok so synergickým terapeutickým účinkom u cicavcov, ako je zníženie krvného tlaku alebo liečenie srdcového zlyhania v dôsledku venostázy, vyznačujúci sa tým, že obsahuje dávky prinajmenšom dvoch terapeutických činidiel vybratých zo skupiny zahrnujúcej:

   a) inhibitor renínu,

   b) inhibitor enzýmu konvertujúceho angiotenzín 1, a

   c) antagonistu angiotenzínu II, pričom samotná dávka (a), samotná dávka (b) a samotná dávka (c) nie sú dostatočné na dosiahnutie tohto terapeutického účinku a kombinovaný účinok dávok týchto terapeutických činidiel je väčší, ako je súčet terapeutických účinkov dosiahnutý pomocou dávok jednotlivých uvedených terapeutických činidiel, a ďalej farmaceutický prijateľné rozpúšťadlo alebo farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.
2. 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje dávku inhibítora renínu a dávku inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín I.
3. 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyzná č u j ú c i sa tým, že uvedeným inhibítorom renínu je kyselina [alfa-R[alfa-R*, beta-S*(S*, S*)]-alfa-hydroxy-beta-[[2-[[2-(4-morfolín-1 -karboxamido)-1 -oxo-3-fenylpropyl]-amino]-3 -metyltio-1 -oxopropyljamino]cyklohexánbutánová a inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín I je kaptopril, enalapril, lizinopril alebo ramipril.
4. 4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že obsahuje dávku inhibítora renínu a dávku antagonistu angiotenzínu II.
5. 5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, v y značujúci sa tým, že uvedeným antagonistom angiotenzínu II je draselná soľ 2-butyl-4-chlór-l-{4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]benzyl)-lH-imidazol-5-yl)metanolu,Dup753.
6. 6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že obsahuje dávku inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín I a dávku antagonistu angiotenzínu II.
7. 7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, vyzná č u j ú c i sa tým, že uvedeným inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín I je kaptopril, enalapril, lizinopril alebo ramipril a antagonistom angiotenzínu II je draselná soľ 2-butyl-4-chlôr-l-{4-[2-(2H-tetrazol-5yl)fenyl]benzyl}-lH-imidazol-5-yl)metanolu, Dup 753.
8. 8. Použitie inhibítora renínu podľa nároku 1, na prípravu liečiva na dosiahnutie synergického účinku zníženia krvného tlaku pri liečení hypertenzie, alebo dosiahnutie synergického účinku pri liečení srdcového zlyhania v dôsledku venostázy pri použití v kombinácii s inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín I, alebo antagonistom angiotenzínu II, pričom kombinovaný účinok tohto renínového inhibítora a inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín I, alebo kombinovaný účinok renínového inhibítora a antagonistu angiotenzínu II je pri podaní väčší, ako súčet účinkov dosiahnutý oddelene uvedeným inhibítorom, alebo antagonistom.
9. 9. Použitie inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín I podľa nároku 1, na prípravu liečiva na dosiahnutie synergického účinku zníženia krvného tlaku pri liečení hypertenzie, alebo dosiahnutie synergického účinku pri liečení srdcového zlyhania v dôsledku venostázy pri použití v kombinácii s inhibítorom renínu, alebo antagonistom angiotenzínu II, pričom kombinovaný účinok tohto inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín I a renínového inhibítora, alebo kombinovaný účinok inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín I a antagonistu angiotenzínu II je pri podaní väčší, ako súčet účinkov dosiahnutý oddelene uvedeným inhibítorom, alebo antagonistom.
10. 10. Použitie antagonistu angiotenzínu II podľa nároku 1, na prípravu liečiva na dosiahnutie synergického účinku zniženia krvného tlaku pri liečení hypertenzie, alebo dosiahnutie synergického účinku pri liečení srdcového zlyhania v dôsledku venostázy pri použití v kombinácii s renínovým inhibítorom, alebo inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín II, pričom kombinovaný účinok tohto antagonistu angiotenzínu II a renínového inhibítora, alebo kombinovaný účinok antagonistu angiotenzínu II a inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín 1 je pri podaní väčší, ako súčet účinkov dosiahnutý oddelene uvedeným inhibítorom, alebo antagonistom.
11. 11. Použitie inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzin I podľa nároku 1, na prípravu liečiva na dosiahnutie synergického účinku zniženia krvného tlaku pri liečení hypertenzie, alebo dosiahnutie synergického účinku pri liečení srdcového zlyhania v dôsledku venostázy pri použití v kombinácii s inhibítorom renínu a antagonistom angiotenzínu, pričom kombinovaný účinok tohto inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín I, renínového inhibítora a antagonistu angiotenzínu II a je pri podaní väčší, ako súčet účinkov dosiahnutý oddelene uvedeným inhibítorom, alebo antagonistom.
12. 12. Použitie renínového ihibítora podľa nároku 1, na prípravu liečiva na dosiahnutie synergického účinku zníženia krvného tlaku pri liečení hypertenzie, alebo dosiahnutie synergického účinku pri liečení srdcového zlyhania v dôsledku venostázy pri použití v kombinácii s inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín I a antagonistom angiotenzínu II, pričom kombinovaný účinok tohto renínového inhibítora , inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín I, a antagonistu angiotenzínu II je pri podaní väčší, ako súčet účinkov dosiahnutý oddelene uvedeným inhibítorom, alebo antagonistom.
13. 13. Použitie antagonistu angiotenzínu II podľa nároku 1, na prípravu liečiva na dosiahnutie synergického účinku zníženia krvného tlaku pri liečení hypertenzie, alebo dosiahnutie synergického účinku pri liečení srdcového zlyhania v dôsledku venostázy pri použití v kombinácii s inhibítorom renínu a inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín II, pričom kombinovaný účinok tohto antagonistu angiotenzínu II, renínového inhibítora a inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín I, je väčší, ako súčet účinkov dosiahnutý oddelene uvedeným mhibítorom, alebo antagonistom.