JPH05505618A - 相乗的治療用組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、哺乳動物の血圧を降下し、かつうつ血性心不全を治療するような治療 効果を得るための組成物と方法に関する。

更に鮮明には、本発明はレニン阻害剤、アンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤及び アンギオテンシンＩ＋拮抗剤から成るグループから選択される少くとも２つの治 療薬のかなりの量を含む相乗的組成物に関し、このような阻害剤と拮抗剤は哺乳 動物の血圧を降下し、かつうっ血性心不全を治療するような相乗的治療効果をも たらすのに充分な量で存在する。更に、本発明は、哺乳動物の血圧を降下し、か つうっ血性心不全を治療するような相乗的治療効果を得るための方法であって、 相乗的治療効果を得るのに充分な量の、レニン阻害剤、アンギオテンシン■変換 酵素阻害剤及びアンギオテンンンＩＩ拮抗剤から成るグループから選択される少 くとも２つの治療薬のかなりの量を、任意の順で逐次に、又は同時に、前記哺乳 動物に投与することから成る方法に関する。

酵素であるレニンのアンギオテンシノゲン分解作用を阻害するレニン阻害剤の例 は、米国特許第４．８１４．３４２号及び米国特許第４．８９５．８３４号に記 載されている。それらの教示は引例により本書に含める。とりわけ、このような レニン阻害剤は他の治療効果を得る目的と同様に、哺乳動物の血圧の降下と、う つ血性心不全の治療に有用である。

アンギオテンシンＩ変換酵素の阻害剤の例は、米国特許第４、０４６．８８９号 及び第４．３７４．８２９号に記載されている。これらの教示は引用により本書 に含める。公知アンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤にはカプトプリル、エナラプ リル、リンノブリル及びラミプリルが挙げられる。とりわけ、このようなアンギ オテンシン！変換酵素（ＡＧＥ）阻害剤は、他の治療効果を得るためと同様に哺 乳動物の血圧の降下とうつ血性心不全の治療に有用である。

アンゼオテンシン１１拮抗剤（Ａｌｌ拮抗剤）の例は米国特許高４．３５５．０ ４Ｑ号、米国特許第４．８８０．８０４号、ＥＰ　２５３３１０号、εＰ、３２ ３８４１号及びＥＰ　３２４３７７号に記載されている。それらの教示は引用に より本書に含める。公知Ａｌｌ拮抗剤の中心はＤｗｐ７５３が挙げられる。とり わけ、かようなＡｌｌ拮抗剤は、哺乳動物の血圧の降下とうっ血性心不全の治療 に有用である。

＋１７７として知られるレニン阻害剤の効果をＡＣＥ阻害剤であるカプトグリル の効果と比較する研究が報告されている（Ｍ、Ｔｒｅｅら、１．ｔｌＴｐｔ＋ｔ ｅｎｓｉｏｎ　７　：　３５１〜３ＳＳｆ１９８９）　）　ｏその研究は、同様 な効果が得られるため、レニン阻害剤と　ＡＣＥ阻害剤はアンギオテンシンＩＩ の還元（＋！ｄａｅ目τ）の同じ機序により作用することを特に示唆している。

ＡＣＥ阻害剤であるＭＫ−４２２とレニン阻害剤の血行動態作用を比較するもう １つの研究が報告されていて、研究されたそれぞれに対する応答が同じであった という結論を示している（Ｃ，Ｓ、　Ｓｖｅ＊ｌ　ら、　Ｊ、Ｃｓ＋ｄｉｏｔｓ ＋ｓ、Ｐｈ１＋ｍｘｃｏ１．　６　：１０６丁〜１０７５　ｆ１９Ｎ）　）。レ ニン阻害剤Ｈ７７の効果を＾ＣＥ阻害剤カプトグリルを比較する更にもう１つの 研究がＡ、Ａ、　Ｏｌｄｈｓｍら。

Ｊ、Ｃｔ＋ｄｉｏｙｓ＋ｃ、　Ｐｈｔ＋＠５ｃｏ１．６　：　６７２　＝６Ｎ（ １９Ｂ４）に報告されている。その研究ではＨ７７輸液中のカプトプリルの注射 は小さい付加的な低血圧効果をもたらしたことが報告されている。

本書に記載した本発明に至るまでは、かなりの量のレニン阻害剤とＡＣＥ阻害剤 を使用することにより相乗的血圧降下効果又はうっ血性心不全治療効果のような 他の相乗的治療効果を得るため、レニン阻害剤をＡＣＥ阻害剤と併用する報告は なかった。

更に、本発明に至るまでには、相乗的血圧降下効果又は相乗的うっ血性心不全治 療効果のような相乗的治療効果を得るために、レニン阻害剤のＡｌｌ拮抗剤との 併用、ＡＣε阻害剤のＡｌｌ拮抗剤との併用又はレニン阻害剤のＡＣＥ阻害剤と の併用又は併用の計画の報告はなかった。

発明の概要 本発明は、治療を必要とする哺乳動物の血圧を降下し、哺乳動物のうっ血性心不 全を治療するような相乗的治療効果を得るために有用な方法及び組成物に関する 。更に詳しくは、本発明は、それを必要とする哺乳動物の血圧を降下するための 方法であって、レニン阻害剤、アンギオテンシン■変換酵素阻害剤及びアンギオ テンシン＋１拮抗剤から成るグループから選択される少くとも２つの治療薬のか なりの量を哺乳動物に投与することから成る方法に係る。本発明は更に、それを 必要とする哺乳動物にレニン阻害剤、アンギオテンシン■変換酵素阻害剤及びア ンゼオテンシン１１拮抗剤から成るグループから選択される少くとも２つの治療 薬のかなりの量を投与するために有用な組成物にも関する。更に本発明は、レニ ン阻害剤、アンギオテンシン■変換酵素阻害剤及びアンゼオテンシン１１拮抗剤 から成るグループから選択される少くとも２つの治療薬のかなりの量を前記哺乳 動物に投与することから成る哺乳動物のうつ血性心不全の治療方法にも関する。

発明の詳細な記述 本書の用語「相乗的」とは、本発明の方法と組成物を用いて得られる効果が、本 発明の阻害剤と拮抗剤を別々に含み、かつ本書の方法と組成物に使用される量を 含む方法と組成物から得られる効果の和よりも大きいことを意味する。

本発明の１つの態様では、前記量を単独で投与する場合には前記効果を得ること ができない量のレニン阻害剤とＡＣε阻害剤を用いて哺乳動物に相乗的治療効果 を得ることが可能であって、その効果は各阻害剤について別々に得られる効果の 和よりも大きい。本発明のこの態様によって得られる好ましい治療効果は、それ を必要とする哺乳動物の降下と哺乳動物のうつ血性心不全の治療である。レニン 阻害剤と　＾ＣＥ阻害剤の投与は程よく継続し又は同時にすることができるが、 同時の方法が好ましい。継続的投与には、ＡＣＥ阻害剤の投与の前又は後にレニ ン阻害剤を投与することができるが、ＡＣＥ阻害剤の前にレニン阻害剤を投与す るのが好ましい。

本発明のもう１つの態様では、前記量を単独で投与する場合前記効果を得ること はできない量のレニン阻害剤とＡｌｌ拮抗剤を用いて哺乳動物に相乗的治療効果 を得ることが可能であって、その効果は阻害剤と拮抗剤について別々に得られる 効果の和よりも大きい。本発明のこの態様によって得られる好ましい治療効果は 、それを必要とする哺乳動物の血圧の降下と哺乳動物のうっ血性心不全の治療で ある。レニン阻害剤と　Ａｌｌ拮抗剤の投与は、程よく継続し又は同時にするこ とができるが同時の方法が好ましい。継続的投与には、Ａｌｌ拮抗剤の投与の前 又は後にレニン阻害剤を投与することができるが、Ａｌｌ拮抗剤の前にレニン阻 害剤を投与するのが好ましい。

本発明のなおもう１つの態様では、前記量を単独で投与する場合、前記効果を得 ることができない量の＾ＣＥ阻害剤とＡｌｌ拮抗剤を用いて哺乳動物、に相乗的 治療効果を得ることが可能であって、その効果は阻害剤と拮抗剤について別々に 得られる効果の和よりも大きい。本発明のこの態様によって得られる好ましい治 療効果はそれを必要とする哺乳動物の血圧の降下と哺乳動物のうっ血性心不全の 治療である。Ａｃｔ阻害剤と　Ａｌｌ拮抗剤の投与は程よく継続し又は同時にす ることができるが同時の方法が好ましい。継続的投与には、Ａｌｌ拮抗剤の投与 の前又は後に＾ＣＥ阻害剤を投与することができるが、Ａｌｌ拮抗剤の前に＾Ｃ Ｅ阻害剤を投与するのが好ましい。

本発明の更になおもう１つの態様では、前記量を単独に投与する場合、前記効果 を得ることができない量のレニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤及びＡ１１拮抗剤を用い て哺乳動物に相乗的治療効果を得ることが可能であって、その効果は阻害剤と拮 抗剤について別々に得られる効果の和よりも大きい。本発明のこの態様によって 得られる好ましい治療効果は、それを必要とする哺乳動物の血圧の降下と哺乳動 物のうつ血性心不全の治療である。レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤及びＡｌｌ拮抗 剤の投与は程よく継続し、それらのいずれか２つに関して同時に、又は３つ全部 に関して同時にすることができる。このような投与は３つ全部に関して同時であ るのが好ましい。継続的投与には、阻害剤と拮抗剤をいずれの順でも投与するこ とができる。しかしながら、このような継続的投与については、レニン阻害剤を ＡＣＥ阻害剤の前に投与し、今度はＡＣＥ阻害剤をＡｌｌ拮抗剤の前に投与する のが好ましい。

レニン阻害剤及び／又はＡＣε阻害剤及び／又はＡｌｌ拮抗剤の投与により得ら れる相乗的治療効果のために、本発明は、し二ン阻害剤及び／又は＾ＣＥ阻害剤 及び／又はＡｌｌ拮抗剤の治療量よりも少量を用いて血圧降下治療効果又はうっ 血性心不全の治療を得る特に有利な方法を提供する。従って、本発明の実施によ り、レニン阻害剤、＾ＣＥ阻害剤及び／又はＡｌｌ拮抗剤の治療薬量を大きくす ることと結びつき得る潜在的副作用を最少限にし、血圧降下又はうっ血性心不全 治療の治療効果をやはり得ることが可能である。

本発明の組成物は、かなりの量のレニン阻害剤、又はかなりの量のＡＣＥ阻害剤 、又はかなりの量の　Ａｌｌ拮抗剤、又はかなりの量のレニン阻害剤とかなりの 量のＡＣＥ阻害剤、又はかなりの量のレニン阻害剤とかなりの量のＡｌｌ拮抗剤 、又はかなり量のＡＣＥ阻害剤とかなりの量のＡｌｌ拮抗剤、又はかなりの量の レニン阻害剤、かなりの量のＡＣＥ阻害剤及びかなりの量のＡｌｌ拮抗剤、及び 薬学上許容し得る希釈剤又は担体を含む。このような組成物中のレニン阻害剤、 ＡＣＥ阻害剤及びＡｌｌ拮抗剤の量は、それぞれ別々には、それらの２つ以上の 組合せで哺乳動物に投与する場合得られる治療効果の水準を生じるのに充分な量 では存在しない。

かなりの量のレニン阻害剤を含む本発明の組成物は、ＡＣｔ阻害剤又はＡｌｌ拮 抗剤又は＾ＣＥ阻害剤と　Ａｌｌ拮抗剤を含む本発明の組成物の投与と併行して 哺乳動物に投与するのに有用である。

かなりの量のへＣＥ阻害剤を含む本発明の組成物は、レニン阻害剤又はＡｌｌ拮 抗剤又はレニン阻害剤と　Ａｌｌ拮抗剤を含む本発明の組成物の投与と平行して 哺乳動物に投与するのに有用である。

かなりの量のＡｌｌ拮抗剤を含む本発明の組成物は、レニン阻害剤又はＡｌｌ拮 抗剤又はレニン阻害剤と　Ａｌｌ拮抗剤を含む本発明の組成物の投与と平行して 哺乳動物に投与するのに有用である。

本発明の特に有利な点は、本発明組成物が、レニン阻害剤又はＡＣＥ阻害剤又は Ａｌｌ拮抗剤を単独に含有する組成物に必要とされる量よりも少量のレニン阻害 剤及び／又はへＣＥ阻害剤及び／又はＡｌｌ拮抗剤を含むことができることであ る。従って、低減した量のレニン阻害剤及び／又はＡＣＥ阻害剤及び／又はＡｌ ｌ拮抗剤を含む本発明の組成物は、本発明組成物と同じ治療効果を得るのに必要 なレニン阻害剤又はＡＣＥ阻害剤又はＡｌｌ拮抗剤の量と結び付き得る副作用の 低下した組成物をもたらす。

本発明はいずれにしても特定のレニン阻害剤及び／又はＡＣＥ阻害剤及び／又は Ａｌｌ拮抗剤に限定されるものではなく、現在知られ又は後に発見され若しくは 開発されるこのようなレニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤及びＡｌｌ拮抗剤の全部に適 用し得る。本発明の教示するようなレニン阻害剤とＡＣ！阻害剤、又はレニン阻 害剤とＡｌｌ拮抗剤、又はＡＣＥ阻害剤とＡｌｌ拮抗剤、又はレニン阻害剤、Ａ ＣＥ阻害剤及びＡｌｌ拮抗剤の併合投与が本発明の相乗効果をもたらすものであ って、個別のレニン阻害剤又はＡＣＥ阻害剤又はＡｌｌ拮抗剤ではない。けれど も本発明の方法と組成物における使用に好ましいレニン阻害剤は［α−Ｒ［α− Ｒ１β−３（Ｓ、Ｓ”）−α−ヒドロキシ−β−［［２−Ｉ：　Ｃ２−（４−モ ルホリン−１−カルボキサミド）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ ］−３−メチルチオ−１−オキソ−プロピルコアミノ］　シクロヘキサンブタン 酸イソプロピルエステルであり、好ましいＡＣＥ阻害剤はカプトプリル、エナラ プリル、リシノブリル及びラミプリルであって、好ましいＡｌｌ拮抗剤はＤａｐ ７５３である。本発明の方法と組成物の使用に特に好ましいへＣＥ阻害剤はカプ トプリルとエナラプリルである。

前記に論じたように、従前して可能であったよりも少いレニン阻害剤及び／又は へＣＥ阻害剤及び／又はＡｌｌ拮抗剤を使用して確かな所望の治療効果を得るこ とはここに本発明の実施によって可能である。本発明の実施により達成し得る所 望の治療効果には哺乳動物における面圧の降下及び／又はうっ血性心不全の治療 が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明以前に、所望の治療 効果を得るためには一定量のＡＣＥ阻害剤又は一定量のＡｌｌ拮抗剤又は一定量 のレニン阻害剤が必要であることが知られていた。本発明によりここに、前記治 療効果を得るため必要な量より更に少量のレニン阻害剤を、それらの量が前記治 療効果を得るためよりも少い量のＡＣＥ阻害剤及び／又はＡｌｌ拮抗剤と併合投 与して、前記治療効果と同等か又はそれより大きい相乗的治療効果を得るという 結果をもたらすことができる。更に、本発明により、前記治療効果を得るため必 要な量より少量の＾ＣＥ阻害剤を、それらの量が前記治療効果を得るためよりも 少い量のＡｌｌ拮抗剤及び／又はレニン阻害剤と併合投与して、前記治療効果と 同等又はそれより大きい相乗的治療効果を得るという結果をもたらすことができ る。更に、かつ大蔓なことに、本発明の方法と組成物の使用を介して得られる相 乗的治療効果は、本書の方法と組成物に使用される量に等しい量でレニン阻害剤 又はＡＣＥ阻害剤又はＡｌｌ拮抗剤のいずれかを単独で使用する方法と組成物の 使用により得られる効果の和よりも大きい。

哺乳動物に２つ以上のレニン阻害剤及び／又はＡＣＥ阻害剤及び／又はＡｌｌ拮 抗剤を同時に又は継続的にかつ任意の順で投与することから成る本発明の方法の 実施について、このような投与は経口で、口腔で、非経口で、吸入スプレーで、 直腸で又は局所で行うことができる。このような投与は経口であることが好まし い。このような投与が経口かつ同時であることがなお一層好ましい。本書の用語 「非経口」とは、皮下、静脈内、筋肉内及び胸胃内の注射及び輸液術が挙げられ るが、これらに限定されるものではない。レニン阻害剤及び／又はへＣＥ阻害剤 及び／又はＡｌｌ拮抗剤を継続的に投与する場合、それぞれの投与を同じ方法に より又は別の方法により行うことができる。

本発明の医薬組成物には、所望の治療効果を得るのに必要であるよりも少い量の レニン阻害剤又はＡＣＥ阻害剤又はＡｌｌ拮抗剤のいずれかを、薬学的に許容し 得る希釈剤又は担体と一緒に含む組成物と、それぞれが所望の治療効果を単独で 得るのに必要であるよりも少い量で存在する、２つ以上のレニン阻害剤及びＡＣ ε阻害剤及びＡｌｌ拮抗剤を、薬学的に許容し得る希釈剤又は担体と一緒に含む 組成物が包含される。

本発明の化合物は広範な種々の剤形で経口投与することができる。即ち、それら はいろいろな薬学的に許容し得る不活性な担体を用いて製剤化し、錠剤、カプセ ル剤、甘味入り錠剤（ｌｏ＋＋Ｂ＋＋）　Ｎ　トローチ剤、硬キャンディー１散 剤、スプレー剤、水性懸濁剤、エリキシル剤、シロップ剤等の形にし得る。

かような担体には固体希釈剤若しくは増量剤、滅菌水性培地及び種々の無毒性有 機溶媒等が挙げられる。その上、かような経口医薬製剤はそのような目的で普通 使用される型の種々の薬品により適当に甘味づけ及び／又は風味づけすることが できる。

一般に、本発明化合物はこのような経口剤形には、所望の一回量を供給するのに 充分な量で、組成物全体の０．５重量％〜９０重量％の範囲の濃度水準で存在す る。本発明化合物に適当な他の剤形には、当業者のよく知っている放出調節製剤 及び方式が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

経口投与の目的には、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及び燐酸カルシウム のような種々の賦形剤を含有する錠剤を、デンプン及び好ましくはバレイン遭デ ンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸並びに一定の錯体珪酸塩のような種々 の崩壊剤と併用し、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビア ゴムのような結合剤を一緒に用いて使用し得る。ほかに、ステアリン酸マグネシ ウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤又は同様な形の組成物 をも軟カプセル剤及び硬充填カプセル剤の充填剤として使用し得る。ラクトース は乳糖と同様高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。

経口投与のため水性懸濁剤及び／又はエリキシル剤が所望の場合は、その必須有 効成分には種々の甘味又は矯味・矯臭剤、着色剤又は染料及び、所望により乳化 剤及び／又は水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン並びにそれら の各種組合せ等を併用し得る。

本発明化合物の好ましい投与様式は経口であるけれども、非経口でも同様に投与 し得る。

非経口投与の目的では、本化合物の胡麻油若しくは落花生油又は水性プロピレン グリコール中の溶液を、対応する薬学的に許容し得る塩の滅菌水溶液と同様に使 用し得る。このような水溶液は必要な場合緩衝するのが適当であって、液体希釈 剤を充分な食塩水又はグルコースを用いて等張にする必要がある。これらの個別 の水溶液は静脈、筋肉内及び皮下注射の目的に特に適当である。これに関連して 、滅菌水性媒質は当業者によく知られている標準的手法により容易に得られる。

たとえば、蒸留水を液体希釈剤として使用するのが普通であって、最終製剤はは 半融ガラス濾過器又は珪藻土若しくは無釉磁器濾過器のような適当な細菌濾過器 を通過させる。この嬰の好ましいフィルターにはベルケフェルド型、ンヤンベラ ン型及び不綿板−金属ザイツ型のフィルターが挙げられ、それらの中で流体は吸 引ポンプを利用して滅菌容器中に吸込まれる。これらの注射可能な溶液の調製に は終始必要なステップを行って、最終製品が滅菌条件で得られることを確実にし なければならない。経皮投与の目的には、特定の化合物の剤形には、たとえば、 溶液剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、坐剤、律速徐放性製剤及 びそのための様式を挙げ得る。かような剤形には１つ以上の特定の化合物を含み 、かつエタノール、水、滲透増進剤及びゲル発生材料のような不活性担体、鉱油 、乳化剤、ベンジルアルコール等を包含し得る。特別な経皮流動増強組成物が欧 州特許出願系２７１．９８３号及び欧州特許出願第３３１．３８２号に開示され 、これらは本願の出願人の名で出願されていて、それらの教示は引用により本書 に含めるものとする。

所望の治療効果を得るのに必要なレニン阻害剤及び／又はＡＣＥ阻害剤及び／又 はＡｌｌ拮抗剤の用量は、本書の開示の利点を有する技術を実施する者の技能の 範囲内にある。一定のレニン阻害剤に対する用量の範囲について代表的な用量は 静脈内で０、２５０ｍｇ／　ｋｇ〜１４醜ｇ／ｋｒであって経口で４０ｍｇ／日 〜１２Ｈｍｇ／日として報告されている。一定のＡＣＥ阻害剤に対する用量の範 囲については、経口で４０１ｇ／日〜４５Ｇ　ｍｇ／日で非経口で２０ａＨｚ日 の代表的用量が報告されている。一定のＡｌｌ拮抗剤に対する用量については、 代表的用量は経口で約０５〜ＳＯＯｔｇ／ｋ（、好ましくは経口で２〜８０ｍｇ ／　ｋｇであって静脈では３　ｕ／　ｋｇとして報告されている。本発明により 使用される用量は、患者の要求、治療している病状の程度及び投薬している化合 物に応じて変り得る。更に、投与される日用量を分割してその日の間に分けて投 与し得る。最適の相乗効果を生じる用量は、薬物動態特性、たとえば分布の体積 及び本発明の治療薬のＴ　、を整合させて各薬剤の治療窓口（ｔｈｅ＋５ｐｅｎ ｌｉｅ　ｗ：口ｄｏｔ）ができる限り最大限度まで重複するようにすることによ って得られる。このような用量は本書の開示により可能になる当業者には容易に 決定される。

レニン阻害剤と　ＡＣＥ阻害剤の併合投与により得られる血圧降下に対する相乗 効果について下記に例証を示した。使用したレニン阻害剤（Ｒ１）は［α−Ｒ［ α−Ｒ、β−８（Ｓ。

Ｓ＊）］−］α−ヒドロキシーβ−［２−Ｃ［：２−　（４−モルホリン−１− カルボキサミド）−１−オキソ−３−フェニルプロピルコアミノ］−３−メチル チオ−１−オキソ−プロピルコアミノゴーシクロヘキサンブタン酸イソプロピル エステルであって、それは米国特許第４．８１４．３４２号に記載されている。

使用したＡＣＥ阻害剤はカプトプリルであった。

体重　２５０〜３００ｇの雄ハートレイモルモットをＣｂ１＋ｌｅ＋Ｒｉｙ！＋ 　ＬｚＢｏ＋！ｔｅｒｉｅ＋、　Ｌｘｋｅｔｉ＋ｖ、ニューシャーシー州から入 手した。モルモットを少なくとも２遍間環境に順化させた。次いで、モルモット を低ナトリウム餌（Ｐａｎｉｃｓ　１ｌｏｄｉｆｉｓｄ　Ｇｕｉｎｅｔｐｉｇ　 Ｃｈｏｖ、ナトリウム無添加）に１４日間つけて、フロセミド（Ｌｓ目！　（登 録商標）　、２ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）の注射を断続する３日間に施した。実験作 業に少くとも２４時間先立って、動物をキシラジン（Ｒｏｍｐｕｎ　（登録商標 ）　、１０ｍｇ／ｋｇ、皮下）とケタミン（Ｖｅｔ！ｌｔ＋（登録商標）　、８ ＱＢ／ｋｇ、筋肉内）を用いて麻酔し、平均動脈圧（ＭＡＰ）の直接測定のため 右頚動脈を介して大動脈にカニユーレｆＰＥ−５０）を無菌術を使用して植え込 んだ。化合物の静脈投与のため左頚静脈にもカニユーレ（ＰＥ−５０＋を入れた 。両方のカテーテルを動物の背の嚢内部位で対外に出し、ヘパリン化デキストロ ース溶液を用いてフラッシュした。血餅の形成を妨げるように各カニユーレに１ ０００単位／ｍｌの濃度でヘパリンを満たした。手術後、抗菌剤であるトリメト プリム／スルファメトキサゾール（Ｄｉ−Ｔｒｉｍ（登録商標）　、３０ｍ（／ ｋｇ、皮下）を動物に与えた。動物を水を用いて回復させ、無ナトリウム食を随 意投与した。実験当日、各モルモットにフロセミド（６ａｔ／　ｋｇ。

筋肉内）の追加注射を施してナトリウム喪失を促進し、観察用のワンウェイガラ スを有する防音通風箱に入れた。水銀圧力計を使用してあらかじめ較正したＳｔ ｘｔｈｔｍ　２３ＤＢ抵抗線ひずみ計式圧力変換器を用いて平均動脈圧をモニタ ーした。動脈圧波形と派生する心拍数をＧ＋ｚ＋ｓ　１ｌｅｄｅｌ　７Ｄオツシ ログラフに連続的に記録した。積分波形から平均動脈圧を計算するように設計し たカスタムアルゴリズムを装備した１Ｂｌｌ　ＰＳ／２モデル３０コンピュータ ーを使用して約２０秒ごとに動脈圧波形のサンプルを得た。投薬前少くとも１時 間と投薬後２時間の期間（通例４時間）の数値を得た。試験化合物を静脈に輸液 し、続いてヘパリン化デキストロース溶液を用いてて２５０１１１のフラッシュ を行った。

レニン阻害剤（Ｒ１＋　（Ｏｉ〜３．０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）とカプトプリル（ ００３〜１．０　ｍｇ／ｋｇ、静脈内）に対する用量応答曲線を、各薬物に対す る基線応答を量的に示すために得た（ｎ＝４〜８）。

レニン阻害剤とカプトグリルを併用投与した実験では、最初にレニン阻害剤を与 え、続いて直ちにカプトプリルを与えた。レニン阻害剤とアンギオテンシン変換 酵素阻害剤を一緒に与えた場合の用量は最大下降圧作用を生じることに基づいて 選択した。

従って各薬物の寄与効果を積分により量的に現わして、期待効果と比較し、起っ た応答が相加的であるか又は相乗的であるかを決定することができた。

前記の手順を使用して、種々の用量についてレニン阻害剤（Ｒ１＋へへ〇Ｅ阻害 剤（カプトグリル）及びレニン阻害剤（Ｒ１）足すＡＣＥ阻害剤（カプトプリル ）に対する平均動脈圧の変化（ΔＭＡＰ　）を得て、下記表■に示す。ＡＯＣ− ＭＡＰは台形法（＋＋＊ｐｃｔｏｉｄ！ｌ　ｉｅ＋ｈｏｄ）を使用して計算され た各用量に対する用量応答曲線の面積である。

表　■ 阻　害　剤　用量　（ｉｇ／ｋｇ）　＾ＱＣ−ｉ１ＡＰカプトプリル　１１．０ ３　−９９ ０、１０　−２０ ０、３０　−１２６３ １、０　−３２７２ ＲＩ十カプトプリル　０．５＋０．０５　’　−９７３ＲＩ　＋ｈフトフＵル１ ．ｓ＋Ｑ、ｌｓ　−４０８前記表■に示すように、レニン阻害剤とＡＣＥ阻害剤 の併合投与により相乗的効果を生じ、その効果は各阻害剤について別々に得られ る効果の和よりも遥かに大きい。

表ｒのデータはＡＯＣ−ＭＡＰを計算する前の各用量に対する全動物のΔ−＾Ｐ を平均することにより得られた。用量ごとの各動物に対する用量応答曲線の上の 面積を平均してＡＯＣ−ｉｌＡＰを計算する目的で表■に含まれるデータを再検 討したとき、ＲＩ　０．５ｍｇ／Ｊ足すカプトプリル０．０５麿ｔ／ｋｌに対す るＡＯＣ−ＭＡＰが６頭の被験試験動物中３頭だけに基づくデータのみを反映す るという手違いのあったことを発見した。表■に報告した実験に対する人ＯＣ− ｖＡＰデータを以下表［Ｉに示す。このデータは用量ごとの各動物に対する用量 応答曲線の上の面積を測定して、ＡＯＣ−ＭＡＰを平均し、同様に標準偏差を決 定した結果である。更に、ＲＩ　０．５ｍｇ／ｋｇ足すカプトプリル０．０５１ １ｇ／　ｋｇに対するデータは、このような用量を受ける６頭全部の試験動物か ら得られる結果を今度は反映している。用量応答曲線の上の面積を台形法を使用 して計算した。

表　Ｉ＋ 阻　害　剤　用量　（ｍｇ／　ｋｇ）　ＡＯＣ−ＭＡＰＲＩ　Ｉｌｊ　−３１０ （＝４７） １．０　−５６８　（＝１５８） ３、０　−１９９０　（：４Ｇ８） カプトプリル　０．０３　−９６　（：１６）０、１０　−２８３　（：２４） ０、３０　−１０３６　（＝　１４５）１、０　−３２７２　（：　３５０） Ｒ１−カプトプリル　０．５−１−０．　Ｏ５−１６２９（＝　２５９１Ｒｒ本 カプトプリル　１．５’−０，１５−３８７７（＝１２６１前記表１１でも、レ ニン阻害剤と　ＡＣＥ阻害剤の併合投与が相乗的効果を生じ、その効果は各阻害 剤について別々に得られる効果の和よより遥かに大きいことを示す。

前記の一般的手順を同様に使用して、ＡＣＥ阻止剤カプトプリル、＾１１拮抗剤 Ｄｕｐ　７５３及びＡＣＦ阻害剤カプトプリル足すＡｌｌ拮抗剤Ｄｕｐ　７５３ に対する平均動脈圧の変化を八〇Ｃ−ＭＡＰで表わして、種々の用量について得 て、下記表ＩＩ＋に示す。カプトプリルとＤＯＰ　７５３を併合投与する実験で は、最初にカプトプリルを与え続いて直ちに０１１９７５３の用量は一緒に与え る場合、最大下降圧効果を別々に生じるとことに基づいて選択した。前記表＋１ のようにＡＯＣ−ｉｌＡＰは用量ごとの各動物についての用量応答曲線の上の面 積の平均である。用量応答曲線の上の面積は台形法を使用して計算した。

表　Ｉｌｌ カプトプリル　１０３　−９６　（＝１６）０、　ｔｏ　−２６９（：　１８） ＯｊＯ−Ｈ６（±１２８） １、　ＩＪ　−３２７２（±３５０） Ｄａｐ　７５３　０．３　−１２５　（土３１）１．０　−５４９　（＝９６） ３、０　−１５７５　（±２８１） カプトプリル＋Ｄｎ７５３　０．０５＋０．５　−５ｇ５　（＝７９）前記表１ １１は、ＡＣＥ阻害剤とＡｌｌ拮抗剤の併合投与が相乗的効果を生じ、その効果 がＡＣＥ阻害剤とＡｌｌ拮抗剤について別々に得られる効果の和よりも大きいこ とを示す。

要　約　書 本発明は哺乳動物の血圧を降下及びうっ血性心不全を治療するような治療効果を 得る組成物及び方法に関する。更に詳細には、本発明はレニン阻害剤、アンギオ テンシン■変換酵素阻害剤及びアンゼオテンシン１１拮抗剤から成るグループか ら選択される少くとも２つの治療剤から成り、その量は阻害剤と拮抗剤が哺乳動 物の血圧を降下し、うっ血性心不全を治療するような治療効果を生じるのに充分 な量で存在する相乗的組成物に関する。更に、本発明は哺乳動物の血圧を降下し 、うっ血性心不全を治療するような相乗的治療効果を得るための方法に関し、そ の方法は、レニン阻害剤、アンギオテンシン■変換酵素阻害剤及びアンギオテン シン［１拮抗剤から成るグループから選択される少（とも２つの治療剤を、相乗 的治療効果を得るのに充分な量で継続的に任意の順序に又は同時にのいずれかに より、前記哺乳動物に投与することから成る。

補正嘗の写しく翻訳文）提出書（特許法！　１８４条の８）

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. １．哺乳動物に （ａ）レニン阻害剤、 （ｂ）アンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤、及び（ｃ）アンギオテンシンＩＩ拮 抗剤 から成るグループから選択される少くとも２つの治療薬のかなりの量を投与する ことから成り、その治療薬の量のうち、（ａ）単独の量、（ｂ）単独の量及び（ ｃ）単独の量は治療効果を得るには不充分であって、投与される治療薬の量の併 用効果は、投与される個々の治療薬の量の治療効果の和よりも大きい、治療を必 要とする哺乳動物における相乗的治療効果を得るための方法。
2. ２．レニン阻害剤とアンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤を同時に投与する、請求 項１に記載の方法。
3. ３．レニン阻害剤が［α−Ｒ［α−Ｒ＊，β−Ｓ＊（Ｓ＊，Ｓ＊）］−α−ヒド ロキシ−β−［［２−［［２−（４−モルホリン−１−カルボキサミド）−１− オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−３−メチルチオ−１−オキソ−プロ ピル〕アミノ］−シクロヘキサンブタン酸であって、アンギオテンシンＩ変換酵 素阻害剤がカプトプリル、エナラプリル、リシノブリル又はラミブリルである、 請求項２に記載の方法。
4. ４．（ａ）レニン阻害剤、 （ｂ）アンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤、及び（ｃ）アンギオテンシンＩＩ拮 抗剤 から成るグループから選択される少くとも２つの治療薬のかなりの量及び薬学的 に許容し得る希釈剤又は担体を含み、その治療薬の量のうち、（ａ）単独の量、 （ｂ）単独の量及び（ｃ）単独の量が治療効果を得るには不充分であって、治療 薬の量の併用効果が個々の、治療薬の量のを用いて得られる治療効果の和よりも 大きい、治療を必要とする哺乳動物における治療効果を得るための医薬組成物。
5. ５．レニン阻害剤とアンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤を含む、請求項４に記載 の組成物。
6. ６．レニン阻害剤が［α−Ｒ［α−Ｒ＊，β−Ｓ＊（Ｓ＊，Ｓ＊）］−α−ヒド ロキシ−β−［［２−［［２−（４−モルホリン−１−カルボキサミド）−１− オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−３−メチルチオ−１−オキソ−プロ ピル］アミノ］−シクロヘキサンブタン酸であって、アンギオテンシンＩ変換酵 素阻害剤がカプトプリル、エナラプリル、リシノブリル又はラミブリルである、 請求項５に記載の組成物。
7. ７．その効果が第１と第２の医薬組成物により別々に得られる治療効果の和より も大きく、かつ、第２の医薬組成物がアンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤若しく はアンギオテンシンＩＩ拮抗剤、又は、アンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤とア ンギオテンシンＩＩ拮抗剤からなり、前記第１の医薬組成物がレニン阻害剤及び 薬学的に許容し得る希釈剤又は担体からなる、治療を必要とする哺乳動物におい て治療効果を得るため第２の医薬組成物と共に使用する第１の医薬組成物。
8. ８．その効果が前記の第１と第２の医薬組成物により別々に得られる治療効果の 和よりも大きく、かつ、第２の医薬組成物がレニン阻害剤若しくはアンギオテン シンＩＩ拮抗剤、又は、レニン阻害剤とアンギオテンシンＩＩ拮抗剤からなり、 前記第１の医薬組成物がアンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤及び薬学的に許容し 得る希釈剤又は担体からなる、治療を必要とする哺乳動物において治療効果を得 るため第２の医薬組成物と共に使用する第１の医薬組成物。
9. ９．その効果が前記の第１と第２の医薬組成物により別々に得られる治療効果の 和よりも大きく、かつ、第２の医薬組成物がレニン阻害剤若しくはアンギオテン シンＩ変換酵素阻害剤、又は、レニン阻害剤とアンギオテンシンＩ変換酵素阻害 剤からなり、前記第１の医薬組成物がアンギオテンシンＩＩ拮抗剤及び薬学的に 許容し得る希釈剤又は担体からなる、治療を必要とする哺乳動物における治療効 果を得るため第２の医薬組成物と共に使用する第１の医薬組成物。
10. １０．その効果が前記の第１と第２の医薬組成物により別々に得られる治療効果 の和よりも大きく、かつ、第２の医薬組成物がアンギオテンシンＩＩ拮抗剤から なり、前記第１の医薬組成物がレニン阻害剤、アンギオテンシンＩ変換酵素阻害 剤及び薬学的に許容し得る希釈剤又は担体からなる、治療を必要とする哺乳動物 における治療効果を得るため第２の医薬組成物と共に使用する第１の医薬組成物 。
11. １１．その効果が前記の第１と第２の医薬組成物により別々に得られる治療効果 の和よりも大きく、かつ、第２の医薬組成物がアンギオテンシンＩ変換酵素阻害 剤からなり、前記第１の医薬組成物がレニン阻害剤、アンギオテンシンＩＩ拮抗 剤及び薬学的に許容し得る希釈剤又は担体からなる、治療を必要とする哺乳動物 における治療効果を得るため第２の医薬組成物と共に使用する第１の医薬組成物 。
12. １２．その効果が前記の第１と第２の医薬組成物により別々に得られる治療効果 の和よりも大きく、かつ、第２の医薬組成物がレニン阻害剤からなり、前記第１ の医薬組成物がアンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ拮抗 剤及び薬学的に許容し得る希釈剤又は担体からなる、治療を必要とする哺乳動物 における治療効果を得るため第２の医薬組成物と共に使用する第１の医薬組成物 。
13. １３．（ａ）レニン阻害剤、 （ｂ）アンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤、及び（ｃ）アンギオテンシンＩＩ拮 抗剤 から成るグループから選択される少くとも２つの治療薬及び薬学的に許容し得る 希釈剤又は担体を混合することから成り、その治療薬の量のうち、（ａ）単独の 量、（ｂ）単独の量及び（ｃ）単独の量が治療効果を得るには不充分であって、 治療薬の量の併用効果が個々の治療薬の量を用いて得られる治療効果の和よりも 大きい、治療を必要とする哺乳動物における治療効果を得るための医療組成物を 製造するための方法。
14. １４．レニン阻害剤とアンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤を混合することから成 る、請求項１３に記載の方法。
15. １５．レニン阻害剤が［α−Ｒ［α−Ｒ＊，β−Ｓ＊（Ｓ＊，Ｓ＊）］−α−ヒ ドロキシ−β−［［２−［［２−（４−モルホリン−１−カルボキサミド）−１ −オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−３−メチルチオ−１−オキソ−プ ロピル］アミノ］−シクロヘキサンブタン酸であって、アンギオテンシンＩ変換 酵素阻害剤がカプトプリル、エナラプリル、リシノプリル又はラミプリルである 、請求項１４に記載の方法。
16. １６．その効果が前記の第１と第２の医薬組成物により別々に得られる治療効果 の和よりも大きく、かつ、第２の医薬組成物がアンギオテンシンＩ変換酵素阻害 剤若しくはアンギオテンシンＩＩ拮抗剤、又は、アンギオテンシンＩ変換酵素阻 害剤とアンギオテンシンＩＩ拮抗剤からなり、その方法がレニン阻害剤及び薬学 的に許容し得る希釈剤又は担体を混合することから成る、治療を必要とする哺乳 動物において治療効果を得るため第２の医薬組成物と共に使用する第１の医薬組 成物を製造するための方法。
17. １７．その効果が前記の第１と第２の医薬組成物により別々に得られる治療効果 の和よりも大きく、かつ、第２の医薬組成物がレニン阻害剤若しくはアンギオテ ンシンＩＩ拮抗剤、又は、レニン阻害剤とアンギオテンシンＩＩ拮抗剤からなり 、その方法がアンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤及び薬学的に許容し得る希釈剤 又は担体を混合することから成る、治療を必要とする哺乳動物において治療効果 を得るため第２の医薬組成物と共に使用する第１の医薬組成物を製造するための 方法。
18. １８．その効果が前記の第１と第２の医薬組成物により別々に得られる治療効果 の和よりも大きく、かつ、第２の医薬組成物がレニン阻害剤若しくはアンギオテ ンシンＩ変換酵素阻害剤、又は、レニン阻害剤とアンギオテンシンＩ変換酵素阻 害剤からなり、その方法がアンギオテンシンＩＩ拮抗剤及び薬学的に許容し得る 希釈剤又は担体を混合することから成る、治療を必要とする哺乳動物における治 療効果を得るため第２の医薬組成物と共に使用する第１の医療組成物を製造する ための方法。
19. １９．その効果が前記の第１と第２の医薬組成物により別々に得られる治療効果 の和よりも大きく、かつ、第２の医薬組成物がアンギオテンシンＩＩ拮抗剤から なり、その方法がレニン阻害剤、アンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤及び薬学的 に許容し得る希釈剤又は担体を混合することから成る、治療を必要とする哺乳動 物における治療効果を得るため第２の医薬組成物と共に使用する第１の医薬組成 物を製造するための方法。
20. ２０．その効果が前記の第１と第２の医薬組成物により別々に得られる治療効果 の和よりも大きく、かつ、第２の医薬組成物がアンギオテンシンＩ変換酵素阻害 剤からなり、その方法がレニン阻害剤、アンギオテンシンＩＩ拮抗剤及び薬学的 に許容し得る希釈剤又は担体を混合することから成る、治療を必要とする哺乳動 物における治療効果を得るため第２の医薬組成物と共に使用する第１の医薬組成 物を製造するための方法。
21. ２１．その効果が前記の第１と第２の医薬組成物により別々に得られる治療効果 の和よりも大きく、かつ、第２の医薬組成物がレニン阻害剤からなり、その方法 がアンギオテンシンＩ変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ拮抗剤及び薬学的 に許容し得る希釈剤又は担体を混合することから成る、治療を必要とする哺乳動 物における治療効果を得るため第２の医薬組成物と共に使用する第１の医薬組成 物を製造するための方法。