BG61831B1

BG61831B1 - Фармацевтичен състав и метод за постигане на терапевтиченефект

Info

Publication number: BG61831B1
Application number: BG97068A
Authority: BG
Inventors: Anthony A. Fossa
Original assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1990-05-11
Filing date: 1992-11-10
Publication date: 1998-07-31
Also published as: CN1502370A; ES2097208T3; TW203553B; DE69124598T2; KR970005839B1; JP2635291B2; YU49094B; PT97615A; BG97068A; CN1879884A; CN1915428A; PT97615B; PE30891A1; EP0527879B1; EP0527879A1; RO115786B1; EG19648A; AU653724B2; YU81991A; CN100358578C

Description

Изобретението се отнася до фармацевтичен състав и до метод за постигане на синергичен ефект при понижаване на кръвното налягане и при лечение на конгестивната сърдечна недостатъчност при бозайници. По-точно, изобретението се отнася до синергичен състав, съдържащ количества от поне две терапевтични средства, избрани от групата, включваща инхибитор на ренина и инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и антагонист на ангиотензин II, които инхибитори и антагонисти участват в достатъчни количества, за да предизвикат синергичен терапевтичен ефект при понижаване на кръвното налягане и при лечение на конгестивната сърдечна недостатъчност при бозайници. Изобретението се отнася също и до метод за постигане на синергичен терапевтичен ефект при понижаване на кръвното

налягане u при лечение на конгестивната сърдечна недостатъчност при бозайник, като методът се състои в прилагане на споменатия бозайник или последователно в произволен ред, или едновременно на количества от най-малко дВе терапевтични средства, избрани от групата, включваща инхибитор на ренина, инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и антагонист на ангиотензин II в количества достатъчни, за да се постигне синергичен терапевтичен ефект.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Примери за инхибитори на ренина, които потискат разцепващото действие на ензима ренин върху ангиотензиногена, са описани в Американски патент 4,814,342 и в Американски патент 4,895,834. Заключенията от тях са включени тук за позоваване. Такива инхибитори на ренина, наред с останалото, са приложими за понижаване на кръвното налягане и при лечение на конгестивната сърдечна недостатъчност, както и за постигане на други терапевтични ефекти.

Примери за инхибитори на ензима, конвертиращ ангиотензин I, са описани в Американски патенти 4,046,889 и 4,374,829. Заключенията от тях са включени тук за позоваване. Между познатите инхибитори на ензима, конвертиращ ангиотензин I, са каптоприл, еналаприл, лизиноприл и рамиприл. Такива инхибитори на ензима, конвертиращ ангиотензин I. (АКЕ), наред с другото, са приложими за понижаване на кръвното налягане и за лечение на конгестивната сърдечна недостатъчност, както и за постигане на други терапевтични ефекти.

Примери на антагонисти на ангиотензин II (АП антагонисти) са описани в Американски патенти 4,355,040 и 4,880,804 и в Европейски патенти 253310, 323841 и 324377. Заключенията от тях са включени тук за позоваване. Между познатите антагонисти на ангиотензин II е и калиевата сол на 2бутил-4-хлоро-1-(4-(2-(2Н-тетразол-5-ил)фенил(бензил)-1Нимидазол-5-ил)метанол (Dup 753). Такива антагонисти на ангиотензин II, наред с другото, са приложими за понижаване на кръвното налягане и за лечение на конгестивната сърдечна недостатъчност.

Публикувано е изследване, което сравнява ефекта от прилагането на инхибитора на ренина Н77 с този на инхибитора на ензима, конвертиращ ангиотензин I, каптоприл (Tree, М., et al., Hypertension 7: 351-355 (1989)). Това изследване наред с другото показва, че поради сходния ефект, който се постига, инхибиторът на ренина и инхибиторът на ензима, конвертиращ ангиотензин I, действат по един и същ механизъм на намаляване съдържанието на ангиотензин II. В друго изследване се съобщава за сравняване на хемодинамичното действие на МК-422 - един инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и инхибитора на ренина и се заключава, че изследваните реакции на двата инхибитора са идентични (Sweet,

C.S., et al., J. Cardiovasc. Pharmacol, 6: 1067-1075 (1984)). Едно следващо изследване, в което се сравнява действието на инхибитора на ренина Н77 с това на инхибитора на ензима, конвертиращ ангиотензин I, каптоприл, е описано в Oldman, А.А., et al., J. Cardiovasc. Pharmacol, 6: 6Ί2-6ΓΠ (1984). В това изследване се съобщава, че инжектирането на каптоприл по време на вливане на Н77 оказва слаб допълнителен хипотензивен ефект.

До изобретението, описано тук, няма съобщения за използването на инхибитор на ренина съвместно с инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, за постигане на синергичен ефект при понижаване на кръвното налягане или каквито и да било други синергични терапевтични действия, например при лечение на конгестивната сърдечна недостатъчност, чрез използване на

определени количества от инхибитор на ренина и инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I.

До това изобретение също така не е съобщавано за използване или за намерения за използване на инхибитор на ренина заедно с антагонист на ангиотензин II, на инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, заедно с антагонист на ангиотензин II или на инхибитор на ренина заедно с инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и антагонист на ангиотензин II за постигане на синергични терапевтични ефекти при понижение на кръвното налягане или при лечение на конгестивната сърдечна недостатъчност.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Изобретението се отнася до метод и състав, приложими за постигане на синергичен ефект при понижаване на кръвното налягане на бозайници, нуждаещи се от това, и при лечение на конгестивната сърдечна недостатъчност у бозайници. По-точно, изобретението се отнася до метод за понижаване на кръвното налягане на бозайници, нуждаещи се от това, който се състои β даВане на бозайника на количества от поне две терапевтични средства, избрани от групата, състояща се от инхибитор на ренина, инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и антагонист на ангиотензин И. Изобретението се отнася също и до състав, подходящ за приемане от бозайника, нуждаещ се от това, на количества от поне две терапевтични средства, избрани от групата, състояща се от инхибитор на ренина, инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и антагонист на ангиотензин II. Освен това изобретението се отнася и до метод за лечение на конгестивна сърдечна недостатъчност при бозайник, който се състои в даване на споменатия бозайник на определени количества от поне две терапевтични средства, избрани от групата, състояща се от инхибитор на ренина, инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и антагонист на ангиотензин II.

Терминът “синергичен”, както се употребява тук, означава, че ефектът, постигнат с метода и състава от настоящето изобретение, е по-голям от сумарния ефект, който се получава с методите и съставите, включващи поотделно инхибиторите и антагонистите от изобретението, и с количествата, използвани в тези методи и състави.

Съгласно един от аспектите на изобретението, сега става възможно да се постигне синергичен терапевтичен ефект при бозайници с количества от инхибитор на ренина и на инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, които, ако се приложат в същите количества поединично, не са в състояние да дадат посочения ефект и който ефект е по-голям от сумата от ефектите, постигнати с всеки инхибитор поотделно. Предпочитани терапевтични ефекти, постигнати съгласно този аспект на изобретението, са понижаването на кръвното налягане при бозайници, нуждаещи се от това, и лечението на конгестивната сърдечна недостатъчност у бозайници. Подаването на инхибитора на ренина и на инхибитора на ензима, конвертиращ ангиотензин I, може да става последователно или едновременно, като се предпочита методът на едновременното подаване. При последователното прилагане инхибиторът на ренина може да бъде даван преди или след приемането на инхибитора на ензима, конвертиращ ангиотензин I, но се предпочита инхибиторът на ренина да се приема преди инхибитора на ензима, конвертиращ ангиотензин I.

Съгласно друг аспект на изобретението е възможно да се постигне синергичен терапевтичен ефект при бозайници с количества от инхибитор на ренина и на антагонист на

G1831

ангиотензин II, които, ако се приложат в същите количества поединично, не са в състояние да дадат посочения ефект и който ефект е по-голям от сумата от ефектите, постигнати с инхибитора и антагониста поотделно. Предпочитани терапевтични ефекти, постигнати съгласно този аспект на изобретението, са понижаването на кръвното налягане при бозайници, нуждаещи се от това, и лечението на конгестивната сърдечна недостатъчност у бозайници. Подаването на инхибитора на ренина и на антагониста на ангиотензин II може да става последователно или едновременно, като се предпочита методът на едновременното подаване. При последователното прилагане инхибиторът на ренина може да бъде даван преди или след приемането на антагонист на ангиотензин II, но се предпочита инхибиторът на ренина да се приема преди антагониста на ангиотензин И.

Съгласно един следващ аспект на изобретението е възможно да се постигне синергичен терапевтичен ефект при бозайници с количества от инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и на антагонист на ангиотензин II, които, ако се приложат в същите количества поединично, не са в състояние да дадат посочения ефект и който ефект е по-голям от сумата от ефектите, постигнати с инхибитора и антагониста поотделно. Предпочитани терапевтични ефекти, постигнати съгласно този аспект на изобретението, са понижаването на кръвното налягане при бозайници, нуждаещи се от това, и лечението на конгестивната сърдечна недостатъчност у бозайници. Подаването на инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и на антагонист на ангиотензин II може да става последователно или едновременно, като се предпочита методът на едновременното подаване. При последователното прилагане инхибиторът на ензима, конвертиращ

ангиотензин I, може да бъде даван преди или след приемането на антагонист на ангиотензин II, но се предпочита инхибиторът на ензима, конвертиращ ангиотензин I, да се приема преди антагониста на ангиотензин II.

Съгласно друг аспект на изобретението е възможно да се постигне синергичен терапевтичен ефект при бозайници с количества от инхибитор на ренина, на инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и на антагонист на ангиотензин II, които, ако се приложат в същите количества поединично, не са в състояние да дадат посочения ефект и който ефект е по-голям от сумата от ефектите, постигнати с инхибиторите и антагониста поотделно. Предпочитани терапевтични ефекти, постигнати съгласно този аспект на изобретението, са понижаването на кръвното налягане при бозайници, нуждаещи се от това, и лечението на конгестивната сърдечна недостатъчност у бозайници. Подаването на инхибитора на ренина, на инхибитора на ензима, конВертиращ ангиотензин I, и на антагониста на ангиотензин II може да става последователно, или едновременно по отношение на два от тях, или едновременно по отношение и на трите. Предпочита се обаче трите да бъдат подавани едновременно При последователното прилагане инхибиторите и антагониста могат да бъдат подавани във всеки един ред. Все пак, когато се дават последователно, се предпочита инхибиторът на ренина да бъде приеман преди инхибитора на ензима, конвертиращ ангиотензин I, а той на свой ред да предхожда антагониста на ангиотензин И.

Поради синергичния терапевтичен ефект, постигнат чрез прилагането на инхибитор на ренина и/или инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и/или антагонист на ангиотензин II, изобретението осигурява особено сполучлив метод за постигане на терапевтичен ефект на понижаване на кръвното налягане или на лечение на конгестивната сърдечна недостатъчност с количества, по-малки от терапевтичните количества на инхибитора на ренина и/или на инхибитора на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и/или на антагониста на ангиотензин II. Следователно, при прилагането на практика на изобретението е възможно да се намалят потенциалните вредни ефекти, които могат да се появят във връзка с големи терапевтични дози от инхибитора на ренина и/или от инхибитора на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и/или от антагониста на ангиотензин II, и въпреки това да се постигне ефект на понижаване на кръвното налягане или лечение на конгестивната сърдечна недостатъчност.

Съставът от изобретението включва количество от инхибитор на ренина; или количество от инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, или количество от антагонист на ангиотензин II; или количество от инхибитор на ренина и количество от инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I; или количество от инхибитор на ренина и количество от антагонист на ангиотензин II; или количество от инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и количество от антагонист на ангиотензин II; или количество от инхибитор на ренина и количество от инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и количество от антагонист на ангиотензин II; и фармацевтично приемлив разредител или носител. Количествата на инхибитора на ренина, на инхибитора на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и на антагониста на ангиотензин II в тези състави са такива, че количеството, с което всеки поотделно участва, не е достатъчно да достигне нивото на терапевтичния ефект, постигнато, когато на бозайника е подадена комбинация от два или повече от тях.

Съставите, съдържащи количество от инхибитор на ренина съгласно изобретението, могат да се приемат от бозайника в комбинация с приемането на състав съгласно изобретението, включващ инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, или антагонист на ангиотензин II, или инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и антагонист на ангиотензин И.

Съставите, съдържащи количество от инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, съгласно изобретението могат да се приемат от бозайника в комбинация с приемането на състав съгласно изобретението, включващ инхибитор на ренина, или антагонист на ангиотензин II, или инхибитор на ренина, и антагонист на ангиотензин II.

Съставите, съдържащи количество от антагонист на ангиотензин И, съгласно изобретението могат да се приемат от бозайника в комбинация с приемането на състав съгласно изобретението, включващ инхибитор на ренина, или инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, или инхибитор на ренина, и инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I.

Особено предимство на настоящето изобретение е, че неговият състав може да съдържа количества от инхибитор на ренина и/или от инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и/или от антагонист на ангиотензин II, които са по-малки от необходимите за състави, съдържащи само инхибитор на ренина, или само инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, или само антагонист на ангиотензин II. Следователно, съставът от изобретението, включВащ намалени количества от инхибитор на ренина, и/или от инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и/или от антагонист на ангиотензин И, осигурява състав с намалени странични ефекти, които могат да бъдат свързани с количествата от инхибитор на ренина, или от инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, или от антагонист на ангиотензин И, необходими за постигане на същите терапевтични ефекти, като тези със състава от изобретението.

Настоящето изобретение не се ограничава по никакъв начин с точно определени инхибитори на ренина и/или инхибитори на ензима, конвертиращи ангиотензин I, и/или антагонисти на ангиотензин II, а е приложимо към всичките известни понастоящем или към тези инхибитори на ренина, или инхибитори на ензима, конвертиращи ангиотензин I, или антагонисти на ангиотензин II, които впоследствие ще бъдат открити и разработени. Както сочи изобретението, успоредното приемане на инхибитор на ренина и инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, или на инхибитор на ренина и антагонист на ангиотензин II, или на инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и антагонист на ангиотензин II, или на инхибитор на ренина и инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и антагонист на ангиотензин II, а не поединичното приемане на инхибитор на ренина, или на инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, или на антагонист на ангиотензин II, предизвиква синергичния ефект от това изобретение. Въпреки всичко, предпочитаният за използване в метода и състава от изобретението инхибитор на ренина е изопропиловият естер на [алфа-R- [алфа-R*,бета-S *(S *,S * )]-алфа-хидрокси-бета-[[2-[[2-(4морфолин-1-карбоксамидо)-1-оксо-3-фенил-пропил]амино]-3метилтио- 1-оксо-пропил]амино]циклохексанбутановата киселина;

предпочитани инхибитори на ензима, конвертиращ ангиотензин I, са каптоприлът, еналаприлът, лизиноприлът и рамиприлът и предпочитаният антагонист на ангиотензин II е калиевата сол на 2бутил-4-хлоро- 1-(4-(2-(2Н-тетразол-5-ил)фенил( бензил)- 1Нимидазол-5-ил)метанол (Dup 753). Особено предпочитани за използване в метода и състава от изобретението инхибитори на ензима, конвертиращ ангиотензин I, са каптоприлът, еналаприлът.

Както беше обсъдено по-горе, сега вече е възможно чрез прилагане в практиката на това изобретение да се постигне определен желан терапевтичен ефект, като се използва по-малко количество от инхибитор на ренина, и/или от инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и/или от антагонист на ангиотензин II, в сравнение с възможното досега. Желаните терапевтични ефекти, постигнати чрез прилагане в практиката на това изобретение, включват, без да се ограничават само до тях, понижаване на кръвното налягане и лечение на конгестивната сърдечна недостатъчност при бозайници. Преди това изобретение се знаеше, че известно количество от инхибитор на ренина, или известно количество от инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, или известно количество от антагонист на ангиотензин II е необходимо за постигане на желаните терапевтични ефекти. Сега, съгласно изобретението, може да бъде предписано едно количество на инхибитор на ренина, по-малко от необходимото за постигане на споменатите терапевтични ефекти, съвместно с количество от инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и/или с количество от антагонист на ангиотензин II, което количество или количества са по-малки от необходимите за постигане на споменатите терапевтични ефекти, като резултатът е, че синергичните терапевтични ефекти са равни или по-големи от постиганите споменати терапевтични ефекти. Освен това, съгласно изобретението, количество от инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, по-малко от необходимото за постигане на споменатите терапевтични ефекти, може да бъде предписано съвместно с количество от антагонист на ангиотензин II и/или с количество от инхибитор на ренина, което количество или

количества са по-малки от необходимите за постигане на споменатите терапевтични ефекти, като резултатът е, че синергичните терапевтични ефекти са равни или по-големи от постиганите споменати терапевтични ефекти. Също така е от значение, че синергичните терапевтични ефекти, постигнати чрез използването на метода и състава от изобретението, са по-големи от сумата от ефектите, постигнати чрез прилагане на методи и състави, които използват или инхибитор на ренина, или инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, или антагонист на ангиотензин II поединично, в количества, равни на количествата, използвани в описаните тук методи и състави.

При прилагане в практиката на метода от изобретението, който се състои в подаване на бозайника едновремено или последователно в произволен ред на два или повече инхибитори на ренина, и/или инхибитори на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и/или антагонисти на ангиотензин II, като приемането им може да бъде орално, букално, парентерално, чрез инхалационно впръскване, ректално или външно. Предпочита се приемането да бъде орално и едновременно. Терминът “парентерално”, както се използва тук, включва, без да се ограничава до това, субкутантни, интравенозни, интрамускулни и интрастернални инжекции и инфузионна техника. Когато инхибиторът на ренина и/или инхибиторът на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и/или антагонистът на ангиотензин II се прилагат последователно, приемането на всеки от тях може да бъде по един и същ или по различен начин.

фармацевтичният състав от изобретението включва състави, които съдържат или инхибитор на ренина, и/или инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и/или антагонист на ангиотензин II в количество, по-малко от индивидуалното необходимо количество за постигане на желания терапевтичен ефект, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител, и състави, които включват два или повече инхибитори на ренина, и/или инхибитори на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и/или антагонисти на ангиотензин II, всеки от които участВа В количество, което е по-малко от индивидуалното необходимо количество за постигане на желания терапевтичен ефект, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.

Съединенията от изобретението могат да бъдат прилагани под формата на редица различни дозирани форми, т.е те могат да бъдат формулирани с различни фармацевтично приемливи инертни носители под формата на таблетки, капсули, пастили, дражета, твърди свещички, прахове, аерозоли, Водни суспензии, елексири, сиропи и др. Такива носители Включват твърди разредители или пълнители, стерилна Водна среда и различни нетоксични органични разтворители и др. Освен това, споменатите орални фармацевтични състави могат да бъдат подходящо подсладени и/или ароматизирани посредством различни средства от типа на обикновено използваните за тези цели. Общо взето, в такива орални дозирани форми съединенията от изобретението участват в концентрации, чиито стойности са В интервала от 0.5% до 90% тегловни от общото количество на състава, В количества, които са достатъчни, за да се постигнат желаните единични дози. Други подходящи дозирани форми за съединенията от изобретението включват, без да се ограничават до тях, състави и средства за контролирано освобождаване, добре известни на специалистите в тази област.

За целите на оралното прилагане таблетките съдържат различни инертни пълнители като натриев цитрат, калциев карбонат и калциев фосфат, които могат да бъдат използвани наред с различни дезинтеграшори, такива като нишесте - за предпочитане картофено или от тапиока, алгининова киселина и някои силикатни комплекси, заедно със свързващи вещества от типа на поливинилпиролидон, захароза, желатин и акация. При меките или твърдите напълнени желатинови капсули като пълнители допълнително могат да бъдат използвани мазилни вещества от типа на магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат или талк; включително лактоза, млечна захар, както и високомолекулни полиетиленови гликоли. Когато за оралното въвеждане се търсят водни суспензии и/или елексири, тяхната основна съставка може да бъде комбинирана с различни подсладители или ароматизатори, оцветители или бои и, ако е желателно, емулгатори и/или вода, етанол, пропиленгликол, глицерин и редица други подобни техни комбинации.

Въпреки че предпочитаният начин на приемане на съединенията от изобретението е оралният, те могат да бъдат прилагани също и парентерално.

За целите на парентералното въвеждане могат да бъдат използвани разтвори на съединенията в сусамово или фъстъчено масло или воден разтвор на пропиленгликол, както и стерилни водни разтвори на съответните фармацевтично приемливи соли. Такива водни разтвори могат при необходимост да бъдат подходящо буферирани и течният им разредител да се направи изотоничен с достатъчно количество физиологичен разтвор или глюкоза. Тези специфични водни разтвори са особено подходящи за интравенозно, интрамускулно и субкутантно инжектиране. Във връзка с това използваната стерилна водна среда се получава лесно по стандартните методи, които са добре известни на специалистите в тази област. Така например като течен разредител, както обикновено, се използва дестилирана вода и крайният препарат се

прекарва през подходящ бактериален филтър от типа на синтеровано стъкло, или инфузорна пръст, или неглазиран порцеланов филтър. Предпочитаните филтри от такъв тип включват Berkefeld-, Ckamberland- и азбестов металнодисков Seitzфилтър, при които течността се засмуква с помощта на вакуумпомпа в стерилен контейнер. По време на получаването на тези инжекционни разтвори трябва да се вземат мерки да се осигурят стерилни условия за крайния продукт. За целите на трансдермалното въвеждане дозираната форма от определеното съединение или съединения може да включва, като пример, разтвори, лосиони, мехлеми, кремове, гелове, свещички, състави и средстВа за контролирано освобождаване. ТакиВа дозирани форми съдържат определеното съединение или съединения и може да Включват етанол, Вода, подобряващо проникването средство и инертни носители от типа на гелообразуващи вещества, минерално масло, емулгатори, бензилов алкохол и др. В Европейските патентни заявки 271, 983 и 331,382, които са подадени от името на заявителя на настоящето изобретение и чиито указания са Включени тук за позоваване, се разкриват определени трансдермални състави с подобрено проникване.

Дозировката на инхибитора на ренина и/или на инхибитора на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и/или на антагониста на ангиотензин II, необходима за постигане на желания терапевтичен ефект е от компетенцията на специалиста в тази област, ползващ направеното тук разкритие. Съобщават се гранични дозировки за някои инхибитори на ренина, като типичните дозировки са от 0.250 mg/kg до 1.4 mg/kg - за интравенозно прилагане и 40 mg/дневно до 1200 mg/дневно - за орално прилагане. Съобщават се гранични дозировки за някои инхибитори на ензима, конвертиращ ангиотензин I, като типичните дозировки са от 40 mg/дневно до 450 mg/дневно 16 за орално прилагане и 20 mg/дневно - за парентерално прилагане. Съобщават се гранични дозировки за някои антагонисти на ангиотензин II, като типичните дозировки са около 0.5 mg/kg до 500 mg/kg, за предпочитане от 2 до 80 mg/kg - за орално прилагане и 3 mg/kg - за интравенозно прилагане. Дозировките, които ще бъдат прилагани съгласно изобретението могат да варират в зависимост от нуждите на пациента, от силата на лекуваното заболяване и от прилаганото съединение. Освен това, назначената дневна дозировка може да бъде разделена и подавана на порции през целия ден. Дозировката или дозировките, които ще доведат до оптимален синергичен ефект се получават чрез съчетаване на фармакокинетичните свойства, такива като обема на разпределение и Т_тах на терапевтичните средства от настоящето изобретение, така че терапевтичните обхвати на отделните средства да съвпадат във възможно най-голяма степен. Такива дозировки могат да бъдат определени лесно от специалиста в тази област с помощта на разкритото тук.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Синергичният ефект върху понижаване на кръвното налягане, постигнато чрез комбинираното въвеждане на инхибитор на ренина и инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, е показан, както е описано по-долу. Използваният инхибитор на ренина е изопропилов естер на [алфа-И-[алфа-К*,бета-8*(8*,8*)]алфа-хидрокси-бета-[[2-[[2-(4-морфолин-1-карбоксамидо)-1-оксо-3фенил-пропил]амино]-3-метилтио-1-оксо-пропил]амино]циклохексанбутановата киселина, описан в Американски патент 4,814,342. Инхибиторът на ензима, конвертиращ ангиотензин I, е каптоприл.

Морски свинчета Male Hartley с тегло между 250 и 300 g са получени от лабораториите Charles River, Лейквю, Ню Джърси. Морските свинчета са оставени да се аклиматизират към околната среда за не по-малко от две седмици. След това опитните животни са оставени на безсолна диета (Purina Modified Guinea Pig Chow, без добавка на сол) в продължение на 14 дни и им е инжектиран фуросемид (Lasix®, 2 mg/kg, интрамускулно) в три непоследователни дни. Поне 24 часа преди изследването животните са анестезирани с ксилазин (Rompun®, 10 mg/kg, субкутантно) и кетамин (Vetalar®, 80 mg/kg, интрамускулно) и чрез използване на асептична техника през дясната сънна артерия в аортата им са инплантирани канюли (РЕ50) за директно измерване на средното артериално налягане (MAP). Канюли (РЕ-50) са поставени също и в лявата югуларна вена за интравенозно вливане на съединението. Двата катетъра са изведени в областта на лопатката на гърба на животното и са промити с разтвор на декстроза, съдържащ хепарин. За да се предотврати образуването на съсиреци, всяка канюла е запълнена с хепарин с концентрация 1000 U/ml. След операцията на животните е дадено антибактериално средство - триметоприм/сулфаметоксазол (Di-Trim®, 30 mg/kg, субкутантно). Животните са оставени да се възстановят, като им е давана вода и безсолна храна ad libitum. В деня на експеримента всяко морско свинче е инжектирано с фуросемид (6 mg/kg, интрамускулно), за да се ускори отделянето на солта, и е поставено в звукоизолирана, вентилирана камера с прозорец за еднопосочно наблюдение. Средното артериално налягане е регистрирано с датчик за налягане Statham 23DB, предварително калибриран с използване на живачен термометър. Вълнообразната крива на артериалното налягане и сърдечният пулс са регистрирани непрекъснато с осцилограф тип Grass 7D. Чрез използване на компютър IBM/PS/2, модел 30, снабден с програма, предвидена да изчислява средното артериално налягане от интегрираната вълнообразна крива, всеки 20 секунди са получавани модели на вълнообразните криви на артериалното налягане. Получени са стойности за период от най-малко един час преди и 2 часа след (обикновено 4 часа) подаването на дозата. Съединенията са въвеждани интравенозно, след което е правена промивка с 250 μΐ разтвор на декстроза, съдържащ хепарин.

Кривите доза/отговор за инхибитора на ренина (RI) (0.3 до 3.0 mg/kg, интравенозно) са получени (п = 4 до 8) с цел де бъде изчислена базовата линия на реакциите за всяко лекарствено средство. В опитите, при които инхибиторът на ренина и каптоприлът са подавани комбинирано, инхибиторът на ренина е даван пръв и е последван незабавно от каптоприла. Когато инхибиторът на ренина и инхибиторът на ензима, конвертиращ ангиотензина, са давани заедно, дозите им са избрани на базата на постигане на субмаксимален хипотензивен ефект. Следователно, подпомагащият ефект на всяко лекарствено средство би могъл да се изчисли чрез интегриране и сравняване с очаквания ефект, за да се определи дали се получават допълнителни или синергични отговори.

С използване на описаната по-горе методика са получени и показани по-долу на Таблица I измененията в средното артериално налягане (ΔΜΑΡ) за инхибитора на ренина (RI), за инхибитора на ензима, конвертиращ ангиотензин I, (каптоприл) и за инхибитора на ренина (RI) плюс инхибитора на ензима, конвертиращ ангиотензин I, (каптоприл) при различни дозировки. “АОС-МАР” е площта над кривата доза/отговор за всяка дозировка, изчислена по метода на трапеца.

ТАБЛИЦАI

Инхибитор	Доза (mg/kg)	АОС-МАР
Инхибитор на ренина	0.3	-256
	1.0	-496
	3.0	-1829

Каптоприл	0.03	-99
	0.10	-289
	0.30	-1263
	1.0	-3272
Инхибитор на ренина	0.5
+	+	-973
Каптоприл	0.05
Инхибитор на ренина	1.5
+	+	-4238
Каптоприл	0.15

Както е показано на Таблица 1, успоредното въвеждане на инхибитор на ренина и на инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, води до синергичен ефект, който ефект е много поголям от сумата от ефектите, получени с всеки инхибитор поотделно.

Данните от Таблица I са получени чрез осредняване на средното артериално налягане (ΔΜΑΡ) за всичките животни преди изчисляването на площта над кривата доза/отговор. При разглеждане на данните, съдържащи се в Таблица I, с цел да се изчисли площта над кривата доза/отговор за дадена доза чрез усредняване на площта над тази крива за всяко животно, е установено, че площта над кривата доза/отговор за 0.5 mg/kg инхибитор на ренина плюс 0.05 mg/kg каптоприл непредумишлено отразява данните, основаващи се само на три от шесте подложени на тест животни. На следващата Таблица II са дадени данните от експериментите, посочени в Таблица I, като сега данните са резултат от определяне площта над кривата доза/отговор при дадена доза за всяко животно и осредняване на площта, както и определяне на стандартното отклонение. Данните за 0.5 mg/kg

618^ инхибитор на ренина плюс 0.05 mg/kg каптоприл този път отразяват резултатите от всичките шест опитни животни, получили такава доза. Площите над кривите доза/отговор са изчислени по метода на трапеца.

ТАБЛИЦА II

Инхибитор	Доза (mg/kg)	АОС-МАР
Инхибитор на ренина	0.3	-310	(±47)
	1.0	-568	(± 158)
	3.0	-1990	(± 408)
Каптоприл	0.03	-96	(± 16)
	0.10	-283	(±24)
	0.30	-1036	(± 145)
	1.0	-3272	(± 350)
Инхибитор на ренина	0.5
+	+	-1629	(± 259)
Каптоприл	0.05
Инхибитор на ренина	1.5
+	+	-3877	(± 426)
Каптоприл	0.15

Таблица II също показва, че успоредното въвеждане на инхибитор на ренина и на инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, води до синергичен ефект, който ефект е много поголям от сумата от ефектите, получени с всеки инхибитор поотделно.

С използване на описаната по-горе методика са получени и показани по-долу на Таблица III измененията в средното артериално налягане, изразени като площ над кривата доза/отговор за инхибитора на ензима, конвертиращ ангиотензин I, (каптоприл), за антагониста на ангиотензин II Dup 753 и за инхибитора на ензима, конвертиращ ангиотензин I, (каптоприл) и антагониста на ангиотензин II Dup 753 за различни дозировки. В опита, при който каптоприлът и Dup 753 са подавани комбинирано, каптоприлът беше даван пръв и последван незабавно от Dup 753. Дозите на инхибитора на ензима, конвертиращ ангиотензина, и на антагониста на ангиотензина, когато са давани едновременно, са избрани на базата на постигане на субмаксимален хипотензивен ефект. “АОС-МАР”, както и в Таблица II, е площта над кривата доза/отговор за всяка дозировка, изчислена по метода на трапеца.

ТАБЛИЦА III

Инхибитор Доза (mg/kg) АОС-МАР

Каптоприл	0.03	-96 (±16)
	0.10	-269 (±18)
	0.30	-826 (±128)
	1.0	-3237 (±350)
Dup 753	0.03	-125 (±31)
	0.3	-549 (±96)
	1.0	-1575 (±281)
	3.0
Каптоприл	0.05
+	+	-685 (±79)
Dup 753	0.5
Таблица II	също показва, че	успоредното въвеждане на

инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и на антагонист на ангиотензин II води до синергичен ефект, който ефект е много по-голям от сумата от ефектите, получени с инхибитора на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и с антагониста на ангиотензин II поотделно.

Claims

1. фармацевтичен състав за постигане на синергичен ефект при понижаване на кръвното налягане или за постигане на синргичен ефект при лечение на конгестивната сърдечна недостатъчност, характеризиращ се с това, че съдържа количества от поне две терапевтични средства, избрани от групата, състояща се от (a) инхибитор на ренина;

(b) инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I; и (c) антагонист на ангиотензин И, при което количествата на (а), (Ь) и (с) поотделно са недостатъчни за постигане на терапевтичния ефект, получен чрез прилагане на комбинацията от две или повече от тях и комбинираният ефект на терапевтичните средства е по-голям от сумата на терапевтичните ефекти, които могат да се постигнат с количествата на отделните терапевтични средства, и фармацевтично приемлив разредител или носител.

2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа количество от инхибитор на ренина и количество от инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I.

3. Състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че инхибиторът на ренина е изопропилов естер на [алфа-R[алфа-К*,бета-8*(8*,8*)]-алфа-хидрокси-бета-[[2-[[2-(4-морфолин-1карбоксамидо)-1-оксо-3-фенил-пропил]амино]-3-метилтио-1-оксопропил]амино]циклохексанбутановата киселина, а инхибиторът на ензима, конвертиращ ангиотензин I, е каптоприл, еналаприл, лизиноприл или рамиприл.

4. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа количество от инхибитор на ренина и количество от антагонист на ангиотензин И.

5. Състав, съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че антагонистът на ангиотензин II е калиева сол на 2-бутил4-хлоро-1-(4-(2-(2Н-тетразол-5-ил)фенил(бензил)-1Н-имидазол-5ил)метанол.

6. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа количество от инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и количество от антагонист на ангиотензин II.

7. Състав, съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че инхибиторът на ензима, конвертиращ ангиотензин I, е каптоприл, еналаприл, лизиноприл или рамиприл, а антагонистът на ангиотензин II е калиева сол на 2-бутил-4-хлоро-1-(4-(2-(2Нтетразол-5-ил)фенил(бензил)- 1Н-имидазол-5-ил)метанол.

8. Използване на инхибитор на ренина за производство на лекарствено средство за постигане на синергичен ефект при понижаване на кръвното налягане или за постигане на синергичен ефект при лечение на конгестивната сърдечна недостатъчност, когато се използва в комбинация с инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, или с антагонист на ангиотензин II, или с инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и антагонист на ангиотензин II.

9. Използване на инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, за производство на лекарствено средство за постигане на синергичен ефект при понижаване на кръвното налягане или за постигане на синергичен ефект при лечение на конгестивната сърдечна недостатъчност, когато се използва в комбинация с инхибитор на ренина, или с антагонист на ангиотензин II, или с инхибитор на ренина и антагонист на ангиотензин II.

10. Използване на инхибитор на антагонист на ангиотензин II за производство на лекарствено средство за постигане на синергичен ефект при понижаване на кръвното налягане или за постигане на синергичен ефект при лечение на конгестивната сърдечна недостатъчност, когато се използва в комбинация с инхибитор на ренина, или с инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, или с инхибитор на ренина и инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I.

11. Използване на инхибитор на ренина и инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, за производство на лекарствено средство за постигане на синергичен ефект при понижаване на кръвното налягане или за постигане на синергичен ефект при лечение на конгестивната сърдечна недостатъчност, когато се използва в комбинация с антагонист на ангиотензин II.

12. Използване на инхибитор на ренина и антагонист на ангиотензин II за производство на лекарствено средство за постигане на синергичен ефект при понижаване на кръвното налягане или за постигане на синергичен ефект при лечение на конгестивната сърдечна недостатъчност, когато се използва в комбинация е инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I.

13. Използване на инхибитор на ензима, конвертиращ ангиотензин I, и антагонист на ангиотензин II за производство на лекарствено средство за постигане на синергичен ефект при понижаване на кръвното налягане или за постигане на синергичен ефект при лечение на конгестивната сърдечна недостатъчност, когато се използва в комбинация с инхибитор на ренина.