HU226752B1 - Process for preparation of pyrimidine derivatives - Google Patents
Process for preparation of pyrimidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU226752B1 HU226752B1 HU9903520A HUP9903520A HU226752B1 HU 226752 B1 HU226752 B1 HU 226752B1 HU 9903520 A HU9903520 A HU 9903520A HU P9903520 A HUP9903520 A HU P9903520A HU 226752 B1 HU226752 B1 HU 226752B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- tetrahydroisoquinoline
- added
- methylbenzyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- QPILYVQSKNWRDD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)NCCC2=C1 QPILYVQSKNWRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- LECZXZOBEZITCL-UHFFFAOYSA-N revaprazan Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(C)N1C(C(=C(C)N=1)C)=NC=1NC1=CC=C(F)C=C1 LECZXZOBEZITCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- -1 α-methylbenzyl Chemical group 0.000 claims description 24
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 22
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 17
- QPILYVQSKNWRDD-MRVPVSSYSA-N (1r)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical group C1=CC=C2[C@@H](C)NCCC2=C1 QPILYVQSKNWRDD-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 6
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 47
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 37
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- GXCRXDFXVDTHGZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(4-fluorophenyl)-5,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound ClC1=C(C)C(C)=NC(NC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 GXCRXDFXVDTHGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LLADPGXAIXIKNJ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;2-(4-fluorophenyl)guanidine Chemical compound OC(O)=O.NC(N)=NC1=CC=C(F)C=C1 LLADPGXAIXIKNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QPILYVQSKNWRDD-QMMMGPOBSA-N (1s)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)NCCC2=C1 QPILYVQSKNWRDD-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- APYNFQKDQSLCOA-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-(4-fluorophenyl)-5,6-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound BrC1=C(C)C(C)=NC(NC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 APYNFQKDQSLCOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MALPZYQJEDBIAK-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-4,5-dimethyl-6-(1-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)pyrimidin-2-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2C(C)N1C(C(=C(C)N=1)C)=NC=1NC1=CC=C(F)C=C1 MALPZYQJEDBIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- ABZSCKQLFVOMNZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoroanilino)-5,6-dimethyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)=C(C)NC(NC=2C=CC(F)=CC=2)=N1 ABZSCKQLFVOMNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(C)=O FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 3
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- GWSJEGNXURIKRW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-methylsulfanylacetyl chloride Chemical compound CSC(Cl)C(Cl)=O GWSJEGNXURIKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- LECZXZOBEZITCL-MRXNPFEDSA-N n-(4-fluorophenyl)-4,5-dimethyl-6-[(1r)-1-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound N1([C@@H](C2=CC=CC=C2CC1)C)C(C(=C(C)N=1)C)=NC=1NC1=CC=C(F)C=C1 LECZXZOBEZITCL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAVOUBZGEUODJW-BYDSUWOYSA-N (1s)-1-methyl-4-methylsulfanyl-2,4-dihydro-1h-isoquinolin-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(SC)C(=O)N[C@@H](C)C2=C1 NAVOUBZGEUODJW-BYDSUWOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STTLMODNENPLQQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)guanidine Chemical compound NC(N)=NC1=CC=C(F)C=C1 STTLMODNENPLQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GAGROGXVLSQCLE-UHFFFAOYSA-N CC1C2=CC=CC=C2CCN1C3=NC(=NC=C3C)NC4=CC=C(C=C4)F Chemical compound CC1C2=CC=CC=C2CCN1C3=NC(=NC=C3C)NC4=CC=C(C=C4)F GAGROGXVLSQCLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- VEFXTGTZJOWDOF-UHFFFAOYSA-N benzene;hydrate Chemical compound O.C1=CC=CC=C1 VEFXTGTZJOWDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- MGNPLIACIXIYJE-UHFFFAOYSA-N n-fluoroaniline Chemical compound FNC1=CC=CC=C1 MGNPLIACIXIYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány az (I) képletű 5,6-dimetil-2-(4-fluor-anilino)4-(1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil)-pirimidin és savaddíciós sói előállítási eljárására, az (I) képletű vegyület intermedierének előállítására és a (II) általános képletű intermedierekre vonatkozik.
Közelebbről a találmány egyik tárgya eljárás az (I) képletű
(I)
5,6-dimetil-2-(4-fluor-anilino)-4-( 1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil)-pirimidin és savaddíciós sói előállítására, amelynek során egy (ll-A) általános képletű pirimidinszármazékot
- amelynek képletében Hal jelentése halogénatom (III) képletű
-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinnal reagáltatunk.
A találmány tárgyát képezi ezenkívül egy eljárás a (III) képletű vegyület előállítására. A találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá bizonyos új intermedierek, köztük a (II) általános képletű pirimidinszármazékok.
Az (I) képletű 5,6-dimetil-2-(4-fluor-anilino)-4(1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinoliniI)-pirimidin egy reverzibilis protonpumpagátló hatás révén gátolja a gyomorsav-elválasztást, így a vegyület fekélyellenes hatóanyagként alkalmazható. Az általunk kifejlesztett (I) képletű vegyületre és/vagy előállítási eljárására vonatkozóan Koreában és több más országban (lásd a WO 96/05177 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentést) szabadalmi bejelentést tettünk.
A fenti szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás értelmében az 5,6-dimetil-2-(4-fluor-anilino)-4-(1-metil1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil)-pirimidint az alábbi A. reakcióvázlatnak megfelelően állítjuk elő.
A. reakcióvázlat
Mivel a kiindulási anyag két reaktív hellyel (nevezetesen a két klóratommal) rendelkezik, az első reakcióban elkerülhetetlen a melléktermék-képződés, ami csökkenti a kívánt vegyület kitermelését.
Hosszú időn keresztül dolgoztunk annak érdekében, hogy kifejlesszük az (I) képletű 5,6-dimetil-2(4-fluor-anilino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokino60 linil)-pirimidinnek egy új, melléktermék-képződés nél2
HU 226 752 Β1 küli előállítási eljárását. Ennek eredményeként felismertük, hogy az (I) képletű vegyületet hatékonyan, melléktermékek nélkül is előállíthatjuk, ha egy (ll-A) általános képletű pirimidinszármazékot 1-metil-1,2,3,4tetrahidroizokinolinnal reagáltatunk. Ez a reakció képezi a jelen találmány alapját.
A találmány egyik tárgya új eljárás (I) képletű 5,6d i metil-2-(4-fluor-an i I i no)-4-( 1 -metil-1,2,3,4-tetrah id ro2-izokinolinil)-pirimidinnek és savaddíciós sóinak az előállítására.
Közelebbről a találmány tárgya eljárás (I) képletű
5,6-dimetil-2-(4-fluor-anilino)-4-( 1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil)-pirimidin és savaddíciós sói előállítási eljárására, amelynek során egy (ll-A) általános képletű pirimidinszármazékot
- amelynek képletében Hal jelentése halogénatom (III) képletű
-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinnal reagáltatunk.
A találmány tárgyát képezi ezenkívül egy eljárás a (III) képletű vegyület előállítására.
A találmány további tárgyát képezik a (II) általános képletű új intermedierek
(II)
- amelyek képletében R jelentése hidroxicsoport vagy halogénatom -, köztük a (ll-A) általános képletű pirimidinszármazékok.
A találmány szerinti megoldás értelmében az (I) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (ll-A) általános képletű vegyületet (III) képletű 1-metil1,2,3,4-tetrahidroizokinolinnal reagáltatunk (1. reakcióvázlat).
1. reakcióvázlat
(I)
Mivel az 1. reakcióvázlat szerinti kiindulási vegyület [azaz a (ll-A) általános képletű vegyület] csak egyetlen reaktív helyet (Hal) tartalmaz, a reakcióban nem képződik melléktermék, így a reakció a lehető legjobb kitermelést biztosítja a kívánt termék, azaz az (I) képletű vegyület számára.
Az alábbiakban részleteiben ismertetjük a találmányt.
Jóllehet a (ll-A) általános képletű 4-halogén-2(4-fluor-anilino)-5,6-dimetil-pirimidin a találmány szerinti eljárásnak megfelelően egy ekvivalens (III) képletű 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinnal reagál, a reakció végrehajtása során a (III) képletű vegyületet előnyösen inkább feleslegben alkalmazzuk. Mivel az utóbbi vegyület az alkalmazott reakciókörülmények között folyadék, a reakció befejeződése után az elreagálatlan
HU 226 752 Β1
1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint egyszerűen el tudjuk távolítani.
A találmány szerinti reakciót előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az ilyen célra felhasználható oldószerek körébe - egyebek mellett - például a követ- 5 kezők tartoznak: W,/\/-dimetil-formamid, 1-butanol, 1-pentanol, 1-hexanol, dimetil-szulfoxid, etilénglikol,
1,2-propilénglikol, valamint az előbbiek keverékei. Az előbbiek közül legelőnyösebb a propilénglikol és az etilénglikol, mivel ezeknek az alkalmazása minimalizálja a reakcióidőt és a melléktermékek képződését.
A találmány szerinti eljárásban az 1. reakcióvázlatnak megfelelő reakciót általában bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az ilyen célra felhasználható bázisok körébe tartozik - egyebek mellett - például a trietil-amin, az N,/V-dimetil-anilin, a piridin és a kálium-acetát.
A (ll-A) általános képletű vegyület és a (III) képletű 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin közötti reakció esetén a reakció-hőmérséklet előnyösen 110 °C és 160 °C közötti értékű, míg a reakcióidő előnyösen 16-72 óra.
A fenti eljárásnak megfelelően előállított (I) képletű
5,6-dimetil-2-(4-fluor-anilino)-4-( 1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil)-pirimidint hagyományos eljárásokkal alakíthatjuk át savaddíciós sóivá, előnyösen hidrokloridsójává. A képződött terméket szokásos feldolgozási módszerekkel, például átkristályosítással, kromatográfiával stb. tisztíthatjuk.
Mivel a találmány szerinti eljárással előállított (I) képletű vegyület aszimmetriás szénatomot (az alábbi képletben * jelzéssel megkülönböztetett szénatomot) tartalmaz, a vegyület ('R)-(+)-izomer, (S)-(-)-izomer vagy olyan racemát formájában lehet, amely az (R)- és (S)-izomerek 1:1 arányú keverékéből áll.
Az (I) képletű vegyület (R)-(+)- és (S)-(-)-izomerét egyszerűen előállíthatjuk a (III) képletű vegyület megfelelő (R)- és (S)-izomeréből.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (ll-A) általános képletű vegyületek új származékok, amelyeket az alábbi 2. reakcióvázlatnak megfelelően állíthatunk elő.
2. reakcióvázlat
halogénezőszec
(ll-A)
A 2. reakcióvázlatban Hal jelentése halogénatom.
Amint az a 2. reakcióvázlatban látható, (IV) képletű (4-fluor-fenil)-guanidin-karbonátot (V) képletű etil-2metil-acetoacetáttal reagáltatva a (ll-B) képletű 4-hidroxi-2-(4-fluor-anilino)-5,6-dimetil-pirimidint állítjuk elő, amit ezt követően egy halogénezőszerrel reagáltatva egy (ll-A) általános képletű 4-halogén-2-(4-fluor-anilino)-5,6-dimetil-pirimidint nyerünk.
A (ll-A) általános képletű vegyületeknek a 2. reakcióvázlat szerinti előállításában kiindulási anyagként alkalmazott (IV) képletű (4-fluor-fenil)-guanidin-karboná50 tot ismert eljárások (lásd például: 0 560 726 európai szabadalmi bejelentés) alkalmazásával 4-fluor-anilinből egyszerűen előállíthatjuk. A kívánt (4-fluor-fenil)guanidin-karbonátot például úgy állíthatjuk elő, hogy 4-fluor-anilint savas körülmények között, például 30-37 tömeg%-os sósav alkalmazásával, 75 °C és 95 °C közötti hőmérséklet-tartományban 50 tömeg%-os ciánamidoldattal reagáltatunk.
A 2. reakcióvázlat szerinti eljárás első lépését oldószer jelenlétében valósíthatjuk meg. Az ilyen célra alkalmas oldószerek körébe tartozik - egyebek mellett 4
HU 226 752 Β1 az acetonitril, az /V,/V-dimetil-formamid és a dimetilszulfoxid. A reakciót előnyösen 100 °C és 160 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre.
A 2. reakcióvázlat második lépésében a 2. reakcióvázlat első lépésében kapott (ll-B) képletű 4-hidroxi-2(4-fluor-fenil)-guanidin-karbonátot egy halogénezöszerrel reagáltatva alakítjuk át egy (ll-A) általános képletű vegyületté. Az erre a célra alkalmas halogénezőszerek körébe - egyebek mellett - például a következők tartoznak: foszforil(V)-klorid, oxalil-diklorid, szulfinil-klorid és foszfor(lll)-bromid. A reakciót oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az erre a célra alkalmas oldószerek közül előnyös az /V,/\/-dimetil-formamid, a dimetil-szulfoxid, az 1,2-diklór-etán és az 1,2-diklór-benzol. A reakciót előnyösen 75 °C és 95 °C közötti hőmérséklet-tartományban végezzük.
Jóllehet a 2. reakcióvázlat második lépését úgy is elvégezhetjük, hogy az első reakciólépés után izoláljuk az intermediert, az első és a másik lépést előnyösen egy egyedényes reakcióban hajtjuk végre. Ennek megfelelően a (4-fluor-fenil)-guanidinből előállítjuk a (ll-B) képletű 4-hidroxi-2-(4-fluor-fenil)-guanidin-karbonátot, majd az utóbbi vegyületet izolálás nélkül reagáltathatjuk a halogénezőszerrel, amelynek eredményeként egy (ll-A) általános képletű 4-halogén-2-(4-fluor-anilino)-5,6-dimetil-pirimidint nyerünk.
Az (I) képletű vegyület találmány szerinti előállítási eljárásában kiindulási anyagként alkalmazott (ll-A) általános képletű vegyületek újak, éppúgy, mint a 2. reakcióvázlatban köztitermékként előállított (ll-B) képletű vegyület is. A (ll-A) általános képletű vegyületeket és a (ll-B) képletű vegyületet egyaránt magukban foglaló (II) általános képletű vegyületek
- amelyek képletében R jelentése hidroxicsoport vagy halogénatom - ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárásban ugyancsak kiindulási anyagként alkalmazott (Ili) képletű 1-metil1,2,3,4-tetrahidroizokinolin ismert vegyület, amelyet ismert eljárásokkal (lásd például: WO 94/14795 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés) állíthatunk elő. Az ismert eljárás értelmében az (R)- vagy (S)1- metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint úgy állítják elő, hogy (R)- vagy ('S)-(a-metil-benzil)-amint [2-klór-2-(metil-tio)-acetil]-kloriddal és ón(ll)-kloriddal reagáltatva (R)-, illetve (S)-1-metil-4-(metil-tio)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint állítanak elő, majd az így nyert vegyületet előbb a metil-tio-csoport eltávolítása érdekében Raney-nikkellel, végül pedig egy redukálószerrel reagáltatják. Ez az eljárás azonban nem előnyös, mivel a kiindulási anyagként alkalmazott [2-klór-2-(metil-tio)-acetilj-klorid instabil és robbanásveszélyes, így az eljárás ipari méretekben történő megvalósításra alkalmatlan. Ezenkívül mivel az eljárás hosszú, az összkitermelés alacsony, ami gazdaságtalanná teszi a kívánt termék előállítását.
Hosszú időn keresztül dolgoztunk annak érdekében, hogy egy hatékonyabb eljárást találjunk az 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin előállítására. Felismertük, hogy az 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint gazdaságosan és biztonságosan előállíthatjuk oly módon, hogy (a-metil-benzil)-amint egymást követően 2-brómetanollal, egy brómozószerrel, majd egy Lewis-savval reagáltatunk. Az 1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinnak ez az előállítási eljárása új, amely a találmány oltalmi körének részét képezi. Az 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin új előállítási eljárását az alábbiakban részletesen ismertetjük.
A találmány szerinti megoldás értelmében a (Ili) képletű 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint úgy állíthatjuk elő, hogy (a-metil-benzil)-amint egymást követően
2- bróm-etanollal, egy brómozószerrel, majd egy Lewissavval reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás során a
3. reakcióvázlatban összefoglalt lépéseket alkalmazzuk.
3. reakcióvázlat
HU 226 752 Β1
A 3. reakcióvázlat szerinti eljárásban alkalmazott valamennyi kiindulási anyag és reaktáns ismert, kereskedelmi termékként beszerezhető vegyület. Az 1. lépésben az (a-metil-benzil)-amint 2-bróm-etanollal reagáltatva az A/-(2-hidroxi-etil)-A/-(<x-metil-benzil)-amint nyerjük, amit ezt követően a brómozószerrel reagáltatva W-(2-bróm-etil)-A/-(a-metil-benzil)-amin-hidrobromiddá alakítunk át. A 3. lépésben az A/-(2-bróm-etil)/\/-(a-metil-benzil)-amin-hidrobromidot egy Lewis-savval reagáltatva nyerjük a kívánt (III) képletű 1-metil1,2,3,4-tetrah idroizokinol i nt.
Az 1. lépésben alkalmazható oldószerek körébe tartozik - egyebek mellett - az acetonitril, az W,W-dimetilformamid, a metilén-diklorid és az 1,2-diklór-etán. A reakciót előnyösen 40 °C és 60 °C közötti hőmérséklet-tartományban végezzük. A 2. lépésben alkalmazható oldószerek körébe tartozik - egyebek mellett - az 1,2-diklóretán, az ecetsav, a víz és az 1,2-diklór-benzol. A reakciót előnyösen 110 °C és 145 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre. A reakcióban alkalmazható brómozószer például bróm, hidrogén-bromid, vizes hidrogén-bromid-oldat vagy foszfor(lll)-bromid lehet.
Jóllehet a 3. reakcióvázlat 1. és 2. lépését úgy is végrehajthatjuk, hogy az 1. reakciólépés befejeződése után izoláljuk az intermedierként képződött A/-(2-hidroxi-etil)-(a-metil-benzil)-amint, előnyösen azonban az 1. és 2. lépést a köztitermék izolálása nélkül végezzük. Ennek megfelelően a brómozószert az 1. reakciólépés termékeit tartalmazó reakcióedénybe mérjük be.
Ezt követően a kívánt (III) képletű 1 -metil-1,2,3,4tetrahidroizokinolin előállításához a 2. lépésben előállított /V-(2-bróm-etil)-(a-metil-benzil)-amint egy Lewissawal végzett reakció útján ciklizáljuk. Az ebben a reakcióban felhasználható oldószer például dekalin, 1,2-diklór-etán vagy 1,2-diklór-benzol lehet, míg a gyűrűzárási reakcióhoz Lewis-savként alumínium-kloridot, cink-kloridot vagy vas(ll)-kloridot alkalmazhatunk.
Mivel a fenti eljárással az 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint gazdaságosan nyerhetjük, a vegyület reaktánsként történő alkalmazásával végzett találmány szerinti eljárással a kívánt (I) képletű 5,6-dimetil-2(4-fluor-an i I i no)-4-( 1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil)-pirimidint is gazdaságosan tudjuk előállítani.
Annak érdekében, hogy az (I) képletű vegyület találmány szerinti előállítási eljárásában a (III) képletű vegyületet kiindulási anyagként az (R)-(+)- vagy az (S)-(-)-izomer formájában alkalmazhassuk, a (III) képletű vegyület egyes izomereit egyszerűen előállíthatjuk oly módon, hogy a 3. reakcióvázlat szerinti eljárásban kiindulási anyagként a megfelelő (R)-(+)- vagy (S)-(-)(a-metil-benzil)-amint használjuk.
Az alábbiakban példákkal illusztrálva mutatjuk be a találmány részleteit. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a példák a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák.
1. intermedier-előállítási példa (4-Fluor-fenil)-guanidin-karbonát
1000 g (8,9 mól) 4-fluor-anilinhez hozzáadtunk 882 g (747 ml) 32 tömeg%-os sósavat, a keveréket °C-ra melegítettük, majd két óra alatt cseppenként hozzáadtunk 780 ml (9,9 mól) 50 tömeg%-os ciánamidoldatot. 120 ml 32 tömeg%-os sósav hozzáadásával a reakciókeverék pH-ját 2,4-re állítottuk be, a reakciókeveréket 3 órán keresztül kevertettük, ezt követően 60 °C-ra hűtöttük, majd 30 perc alatt cseppenként hozzáadtuk 578 g nátrium-karbonát 1640 ml vízzel készített oldatát. A reakciókeveréket 40 percen keresztül kevertettük, majd 15 °C-ra hűtöttük. A képződött szürke, szilárd terméket kiszűrtük, előbb 600 ml vízzel, majd 2000 ml etil-acetáttal mostuk, végül szárítottuk. Ennek eredményeként 1395 g világosszürke címvegyületet nyertünk.
Kitermelés: 81,4%.
Olvadáspont: 175 °C.
1 H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 5,50-6,88 (széles s,
5H), 6,87 (m,2H), 7,17 (m,2H).
1. példa
4-Hidroxi-2-(4-fluor-anilino)-5,6-dimetil-pirimidin
54.5 g (253,2 mmol) 1. intermedier-előállítási példa szerinti (4-fluor-fenil)-guanidin-karbonátot 50 ml N,Ndimetil-formamid és 37,8 g (262,2 mmol) etil-2-metilacetoacetát keverékében szuszpendáltunk, majd a szuszpenziót 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt 140 °C-on forraltuk. A reakciókeveréket meghígítottuk 100 ml W,/\/-dimetil-formamiddal, majd 80 °C-ra hűtöttük. Hozzáadtunk 160 ml izopropil-alkoholt, majd a keveréket 30 percen keresztül kevertettük. A képződött szilárd terméket kiszűrtük, 150 ml acetonnal mostuk, majd szárítottuk. 41 g címvegyületet nyertünk. Kitermelés: 61,4%.
Olvadáspont: 256 °C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1,83 (s, 3H), 2,19 (s,
3H), 7,18 (t, 2H), 7,08 (m, 2H), 9,36 (széles s, 1H),
10,63 (széless, 1H).
2. példa
4-Klór-2-(4-fluor-anilino)-5,6-dimetil-pirimidin
40.5 g (174,1 mmol) 1. példa szerinti 4-hidroxi-2(4-fluor-anilino)-5,6-dimetil-pirimidint 80 ml W,/\/-dimetilformamidban szuszpendáltunk, majd a szuszpenziót 80 °C-ra melegítettük. A keverékhez egy óra alatt, állandó 85 °C-os hőmérsékleten hozzáadtunk 31,9 g (19,4 ml, 210,1 mmol) foszforil(V)-kloridot. A reakciókeveréket 30 percen keresztül kevertettük, majd keverés közben hozzáadtunk 400 g jeget. Nátrium-hidroxid hozzáadásával a keverék pH-ját 11-re állítottuk be, majd a képződött szilárd terméket kiszűrtük. A kiszűrt szilárd terméket 150 ml 1:1 térfogatarányú metanol/víz oldószereleggyel mostuk, majd szárítottuk. 42,3 g címvegyületet nyertünk. Kitermelés: 96,7%.
Olvadáspont: 114 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 2,21 (s, 3H), 2,41 (s, 3H),
7,01 (t, 2H), 7,18 (széles s, 1H), 7,56 (t, 2H).
3. példa
4-Klór-2-(4-fluor-anilino)-5,6-dimetil-pirimidin
1390 g (7,6 mól) 1. intermedier-előállítási példa szerinti (4-fluor-fenil)-guanidin-karbonátot 1300 ml
HU 226 752 Β1 /V,/V-dimetil-formamid és 1206 g (8,4 mól) etil-2-metilacetoacetát keverékében szuszpendáltunk. A szuszpenziót egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően normálnyomáson 1100 ml térfogat eléréséig desztilláltuk, majd addig folytattuk a desztillációt, amíg a hőmérséklet 160 °C-ra emelkedett. A maradékhoz hozzáadtunk 1600 ml W,W-dimetilformamidot, majd 80 °C-ra hűtöttük. A keverékhez egy óra alatt, a hőmérsékletet mindvégig 80-85 °C-on tartva hozzáadtunk 1388 g (840 ml, 9,1 mól) foszforil(V)kloridot. A reakciókeveréket 30 percen keresztül kevertetek, majd meghígítottuk 2000 ml N, N-di metil formamiddal. A meghígított reakciókeverékhez keverés közben 40 perc alatt hozzáadtunk 7000 ml vizet. A reakciókeveréket 4 órán keresztül kevertettük, ezt követően a képződött szilárd terméket kiszűrtük, 1500 ml 1:1 térfogatarányú metanol/víz oldószereleggyel mostuk, majd szárítottuk. Az ily módon nyert szárított, sárgásbarna port 4000 ml metanollal visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd amikor a szilárd anyag feloldódott, az oldatot 10 °C-ra hűtöttük. A képződött szilárd terméket kiszűrtük és szárítottuk. 1186 g címvegyületet nyertünk.
Kitermelés: 62,4%.
Olvadáspont: 114 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 2,21 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 7,01 (t, 2H), 7,18 (széles s, 1H), 7,56 (t, 2H).
4. példa
4-Bróm-2-(4-fluor-anilino)-5,6-dimetil-pirimidin 5 g (21,44 mmol) 1. példa szerinti 4-hidroxi-2(4-fluor-anilino)-5,6-dimetil-pirimidint 40 ml A/,A/-dimetilformamidban szuszpendáltunk, majd a szuszpenziót 65 °C-ra melegítettük. A szuszpenzióhoz 20 perc alatt cseppenként hozzáadtunk 8,1 g (30 mmol) foszfor(lll)bromidot, ezt követően a reakciókeveréket 30 percen keresztül 75 °C-on melegítettük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük, és 500 g jeges vízre öntöttük. A keverék pH-ját nátrium-hidroxid-oldattal 11 -re állítottuk be, a keveréket 30 percen át kevertettük, majd híg sósavval pH=5,5-ig megsavanyítottuk. A képződött sárga, szilárd anyagot 100 ml vízzel mostuk és szárítottuk. 4,1 g címvegyületet nyertünk.
Kitermelés: 64,58%.
Olvadáspont: 123 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 2,21 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 6,98 (t, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,54 (t, 2H).
5. példa
-Metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin (1) ^^-Hidroxi-etill-N-fu-metil-henzill-amin
103,08 g (0,86 mól) (a-metil-benzil)-amint feloldottunk 110 ml metilén-dikloridban, az oldathoz hozzáadtunk 127,56 g (1,02 mól) 2-bróm-etanolt, ezt követően a reakciókeveréket 50 órán keresztül 52 °C-on kevertettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot frakcionált desztillációval tisztítva 109 g halványsárga címvegyületet nyertünk.
Kitermelés: 76,7%.
Forráspont: 60 °C/66,7 Pa (0,5 torr).
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,38 (d, 3H), 2,40 (széles s, 1H), 2,61 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,78 (q, 1H),
7,18-7,38 (m, 5H).
(2) N-fö-Bróm-etilj-N-lu-metil-benzilj-aminhidrobromid
100 g (605,32 mmol) 5. példa (1) lépés szerinti /V-(2-hidroxi-etil)-/\/-(a-metil-benzil)-amint 515 ml 48 tömeg%-os vizes hidrogén-bromid-oldatban szuszpendáltunk, majd a képződött szuszpenziót 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt 126 °C-on forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket normálnyomás alatt 2 órán keresztül állandó hőmérsékleten desztilláltuk, amelynek során 465 ml vizes hidrogén-bromid-oldatot, vizet és mellékterméket távolítottunk el. A maradékot feloldottuk 550 ml acetonban, majd az oldathoz hozzáadtunk 500 ml etil-acetátot és 670 ml dietil-étert. A keveréket 30 percen át kevertettük, ezt követően 0 °C-ra hűtöttük, majd 3 órán keresztül állni hagytuk. A képződött szilárd terméket kiszűrtük, 400 ml etil-acetáttal mostuk, majd szárítottuk. Ennek eredményeként 97 g mennyiségben a címvegyület első részletét nyertük. A szűrletet betöményítettük, a maradékot feloldottuk 450 ml acetonban, az oldatot meghígítottuk 680 ml dietil-éterrel, majd a keveréket 12 órán keresztül 0 °C-on állni hagytuk. A képződött szilárd terméket kiszűrtük és 450 ml etil-acetáttal mostuk. Ennek eredményeként második részletként további 32,5 g címvegyületet izoláltunk.
Kitermelés: 69,23%.
Olvadáspont: 186-187 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,94 (d, 3H), 3,21 (m, 2H),
3,82 (m, 2H), 4,42 (q, 1H), 7,40-7,72 (m, 5H), 9,51 (széles s, 1H), 9,91 (széles s, 1H).
(3) 1 -Metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin
50,0 g (161,8 mmol) 5. példa (2) lépés szerinti
W-(2-bróm-etil)-W-(a-metil-benzil)-amin-hidrobromidot 450 ml dekalinban szuszpendáltunk, a szuszpenziót 140 °C-ra melegítettük, majd 40 perc alatt hozzáadtunk 64,70 g (485,4 mmol) vízmentes alumínium-kloridot. A reakciókeveréket 30 percen keresztül ugyanezen a hőmérsékleten kevertettük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. A felülúszót eltávolitattuk, az alsó réteget pedig keverés közben hozzáadtuk 800 g jeges vízhez. A vizes keverékhez hozzáadtunk 150 ml tömény sósavat, majd a keveréket 10 percen keresztül kevertettük. Az oldatot háromszor 1000 ml etil-acetáttal mostuk, a vizes réteget elkülönítettük, nátrium-hidroxiddal a pH-t 12-re állítottuk be, majd háromszor 2100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 420 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk, majd az etil-acetát eltávolítása érdekében csökkentett nyomás alatt bepároltuk. A maradékot desztillálva 18,1 g címvegyületet nyertünk. Kitermelés: 75,99%.
Forráspont: 79-80 °C/66,7 Pa (0,5 torr).
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,59 (d, 3H), 2,14 (s, 1H),
2,76-3,02 (m, 2H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,34-3,45 (m, 1H), 4,22 (q, 1H), 7,18-7,31 (m, 4H).
HU 226 752 Β1
6. példa
-Metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin (1) N-(2-Bróm-etil)-N-(ti-metil-henzil)-aminhidrobromid
76,61 g (630 mmol) (a-metil-benzil)-amint feloldottunk 77 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadtunk 94,8 g (760 mmol) 2-bróm-etanolt. A reakciókeveréket 50 órán keresztül 51 °C-on kevertettük, ezt követően csökkentett nyomás alatt betöményítettük, a maradékhoz hozzáadtunk 286,4 ml (2500 mmol) 48 tömeg%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot, majd az így nyert reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt 30 percen keresztül 126 °C-on forraltuk. A reakciókeveréket normálnyomás alatt 2 órán keresztül állandó hőmérsékleten desztilláltuk, amelynek során 250 ml vizes hidrogén-bromid-oldatot, vizet és mellékterméket távolítottunk el. A maradékhoz hozzáadtunk 350 ml izopropil-alkoholt, a keveréket 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd az így nyert oldatot 10 °C-ra hűtöttük, és 3 órán keresztül állni hagytuk. A képződött szilárd terméket kiszűrtük, 50 ml etil-acetáttal mostuk és szárítottuk. 128,9 g címvegyületet nyertünk.
Kitermelés: 66,2%.
Olvadáspont: 186-187 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,94 (d, 3H), 3,21 (m, 2H),
3,82 (m, 2H), 4,42 (q, 10 1H), 7,40-7,72 (m, 5H),
9,51 (széless, 1H), 9,91 (széless, 1H).
(2) 1 -Metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin
10,0 g (30,1 mmol) 6. példa (1) lépés szerint előállított N-(2-bróm-etil)-/\/-(a-metil-benzil)-amin-hidrobromidot 60 ml 1,2-diklór-benzolban szuszpendáltunk, majd a szuszpenziót 145 °C-ra melegítettük. A keverékhez 40 perc alatt hozzáadtunk 13,47 g (96,54 mmol) vízmentes alumínium-kloridot, a reakciókeveréket további 30 percen keresztül ugyanezen a hőmérsékleten kevertettük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük, és keverés közben 250 g jeges vízre öntöttük. A vizes keverékhez hozzáadtunk 30 ml tömény sósavat, a keveréket 10 percen át kevertettük, majd az oldatot háromszor 130 ml metilén-dikloriddal mostuk. A vizes fázist elkülönítettük, nátrium-hidroxiddal pH=12-ig meglúgosítottuk, majd háromszor 250 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 40 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk, majd az etil-acetát eltávolítása érdekében csökkentett nyomás alatt bepároltuk. A maradékot desztillálva 2,90 g címvegyületet nyertünk. Kitermelés: 65,39%.
Forráspont: 79-80 °C/66,7 Pa (0,5 torr).
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,59 (d, 3H), 2,14 (s, 1H),
2,76-3,02 (m, 2H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,34-3,45 (m, 1H), 4,22 (q, 1H), 7,18-7,31 (m, 4H).
7. példa
-Metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin
200 g (647,17 mmol) 5. példa (2) lépés szerint vagy 6. példa (1) lépés szerint előállított W-(2-bróm-etil)W-(a-metil-benzil)-amin-hidrobromidot 700 ml dekalinban szuszpendáltunk, a szuszpenziót 150 °C-ra melegítettük, majd 40 perc alatt hozzáadtunk 261,5 g (1961 mmol) vízmentes alumínium-kloridot. A reakciókeveréket további 30 percen keresztül ugyanezen a hőmérsékleten kevertettük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. A felülúszót eltávolítottuk, az alsó fázist pedig keverés közben 3500 g jeges vízre öntöttük. A vizes keverékhez hozzáadtunk 210 ml tömény sósavat, 10 percen át kevertettük, majd háromszor 2500 ml etilacetáttal mostuk. A vizes fázist elkülönítettük, nátriumhidroxiddal pH=12-ig meglúgosítottuk, majd háromszor 3000 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 550 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az etil-acetát eltávolítása érdekében csökkentett nyomás alatt bepároltuk. A maradékot desztillálva 78,9 g címvegyületet nyertünk.
Kitermelés: 82,8%.
Forráspont: 79-80 °C/66,7 Pa (0,5 torr).
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,59 (d, 3H), 2,14 (s, 1H),
2,76-3,02 (m, 2H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,34-3,45 (m, 1H), 4,22 (q, 1H), 7,18-7,31 (m, 4H).
8. példa (R)-(+)-1-Metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin (1) (P\)-(+)-N-(2-Hidroxi-etil)-N-(<j-metil-benzil)-amin
51,45 g (0,43 mól) ('R)-(+)-(a-metil-benzil)-amint feloldottunk 52 ml metilén-dikloridban, az oldathoz hozzáadtunk 63,78 g (0,51 mól) 2-bróm-etanolt, ezt követően a reakciókeveréket 50 órán keresztül 51 °C-on kevertettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot frakcionált desztillációval tisztítva 54 g halványsárga címvegyületet nyertünk.
Kitermelés: 76,7%.
Forráspont: 60 °C/66,7 Pa (0,5 torr).
[a]2D° +55° (c=1; kloroform).
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,38 (d, 3H), 2,40 (széles s,
1H), 2,61 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,78 (q, 1H),
7,18-7,38 (m, 5H).
(2) (P)-(+)-N-(2-Bróm-etil)-N-(u-metil-benzil)-aminhidrobromid
11,0 g (66,58 mmol) 8. példa (1) lépés szerint előállított (R)-(+)-/\/-(2-hidroxi-etil)-/\/-(a-metil-benzil)-amint 52 ml 48 tömeg%-os vizes hidrogén-bromid-oldatban szuszpendáltunk, majd a képződött szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt 30 percen keresztül 126 °C-on forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket normálnyomás alatt 2 órán keresztül állandó hőmérsékleten desztilláltuk, amelynek során 47 ml vizes hidrogén-bromidoldatot, vizet és mellékterméket távolítottunk el. A maradékot feloldottuk 55 ml acetonban, majd az oldathoz hozzáadtunk 50 ml etil-acetátot és 70 ml dietil-étert. A keveréket 30 percen át kevertettük, ezt követően 0 °C-ra hűtöttük, majd 3 órán keresztül állni hagytuk. A képződött szilárd terméket kiszűrtük, 30 ml etil-acetáttal mostuk, majd szárítottuk. Ennek eredményeként 10 g mennyiségben a címvegyület első részletét nyertük. A szűrletet betöményítettük, a maradékot feloldottuk 60 ml etanolban, majd az oldatot csökkentett nyo8
HU 226 752 Β1 más alatt betöményítettük. A maradékot feloldottuk 50 ml acetonban, az oldatot meghígítottuk 70 ml dietiléterrel, majd a keveréket 12 órán keresztül 0 °C-on állni hagytuk. A képződött szilárd terméket kiszűrtük és 30 ml etil-acetáttal mostuk. Ennek eredményeként második részletként további 3,1 g címvegyületet izoláltunk.
Kitermelés: 64%.
Olvadáspont: 186-187 °C.
[a]2D° +32,1° (c=1; kloroform).
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,94 (d, 3H), 3,21 (m, 2H),
3,82 (m, 2H), 4,42 (q, 1H), 7,40-7,72 (m, 5H), 9,51 (széles s, 1H), 9,91 (széles s, 1H).
(3) (R)-(+)-1-Metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin
5,0 g (1,618 mmol) 8. példa (2) lépés szerint előállított (R)-(+)-W-(2-bróm-etil)-/\/-(a-metil-benzil)-amin-hidrobromidot 50 ml dekalinban szuszpendáltunk, a szuszpenziót 140 °C-ra melegítettük, majd 40 perc alatt hozzáadtunk 6,470 g (48,54 mmol) vízmentes alumínium-kloridot. A reakciókeveréket 30 percen keresztül ugyanezen a hőmérsékleten kevertettük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. A felülúszót eltávolítottuk, az alsó réteget pedig keverés közben hozzáadtuk 70 g jeges vízhez. A vizes keverékhez hozzáadtunk 20 ml tömény sósavat, majd a keveréket 10 percen keresztül kevertettük. Az oldatot háromszor 100 ml etil-acetáttal mostuk, a vizes réteget elkülönítettük, nátrium-hidroxiddal a pH-t 12-re állítottuk be, majd háromszor 250 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 40 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az etil-acetát eltávolítása érdekében csökkentett nyomás alatt bepároltuk. A maradékot desztillálva 1,70 g címvegyületet nyertünk.
Kitermelés: 71,4%.
Forráspont: 79-80 °C/66,7 Pa (0,5 torr).
[a]2D° +85,5° (c=1; kloroform).
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,59 (d, 3H), 2,14 (s, 1H),
2,76-3,02 (m, 2H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,34-3,45 (m, 1H), 4,22 (q, 1H), 7,18-7,31 (m, 4H).
9. példa (R)-(+)-1-Metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin (1) (Ρ.)-(+)-Ν-(2-ΒΓ0ηΊ-βΙίΙ)-Ν-(α^βΙίΙ-όβηζίΙ)-3ηΊίηhidrobromid
76,61 g (630 mmol) (R)-(+)-(a-metil-benzil)-amint feloldottunk 77 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadtunk 94,8 g (760 mmol) 2-bróm-etanolt. A reakciókeveréket 50 órán keresztül 51 °C-on kevertettük, ezt követően csökkentett nyomás alatt betöményítettük, a maradékhoz hozzáadtunk 286,4 ml (2500 mmol) 48 tömeg%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot, majd az így nyert reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt 30 percen keresztül 126 °C-on forraltuk. A reakciókeveréket normálnyomás alatt 2 órán keresztül állandó hőmérsékleten desztilláltuk, amelynek során 250 ml vizes hidrogén-bromid-oldatot, vizet és mellékterméket távolítottunk el. A maradékhoz hozzáadtunk 350 ml izopropil-alkoholt, a keveréket 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd az így nyert oldatot 10 °C-ra hűtöttük, és 3 órán keresztül állni hagytuk. A képződött szilárd terméket kiszűrtük, 50 ml etil-acetáttal mostuk és szárítottuk. 127,5 g címvegyületet nyertünk.
Kitermelés: 65,5%.
Olvadáspont: 186-187 °C.
[a]2D° +32,1° (c=1; kloroform).
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,94 (d, 3H), 3,21 (m, 2H),
3,82 (m, 2H), 4,42 (q, 10 1H), 7,40-7,72 (m, 5H),
9,51 (széles s, 1H), 9,91 (széles s, 1H).
(2) (R)-(+)-1-Metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin 10,0 g (30,1 mmol) 9. példa (1) lépés szerint előállított (R)-(+)-/V-(2-bróm-etil)-/\/-(a-metil-benzil)-amin-hidrobromidot 60 ml 1,2-diklór-benzolban szuszpendáltunk, majd a szuszpenziót 145 °C-ra melegítettük. A keverékhez 40 perc alatt hozzáadtunk 13,47 g (96,54 mmol) vízmentes alumínium-kloridot, a reakciókeveréket további 30 percen keresztül ugyanezen a hőmérsékleten kevertettük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük, és keverés közben 250 g jeges vízre öntöttük. A vizes keverékhez hozzáadtunk 30 ml tömény sósavat, a keveréket 10 percen át kevertettük, majd az oldatot háromszor 130 ml metilén-dikloriddal mostuk. A vizes fázist elkülönítettük, nátrium-hidroxiddal pH=12-ig meglúgosítottuk, majd háromszor 250 ml etilacetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 40 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az etil-acetát eltávolítása érdekében csökkentett nyomás alatt bepároltuk. A maradékot desztillálva 3,06 g címvegyületet nyertünk.
Kitermelés: 69%.
Forráspont: 79-80 °C/66,7 Pa (0,5 torr).
[a]2D° +85,5° (c=1; kloroform).
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,59 (d, 3H), 2,14 (s, 1H),
2,76-3,02 (m, 2H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,34-3,45 (m, 1H), 4,22 (q, 1H), 7,18-7,31 (m, 4H).
10. példa (fí.)-(+)-1-Metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin
73,45 g (240 mmol) 9. példa (1) lépés szerint előállított (R)-(+)-/\/-(2-bróm-etil)-/\/-(a-metil-benzil)-aminhidrobromidot 260 ml dekalinban szuszpendáltunk, a szuszpenziót 150 °C-ra melegítettük, majd 40 perc alatt hozzáadtunk 95,10 g (710 mmol) vízmentes alumínium-kloridot. A reakciókeveréket további 30 percen keresztül ugyanezen a hőmérsékleten kevertettük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. A felülúszót eltávolítottuk, az alsó fázist pedig keverés közben 1600 g jeges vízre öntöttük. A vizes keverékhez hozzáadtunk 70 ml tömény sósavat, 10 percen át kevertettük, majd háromszor 700 ml etil-acetáttal mostuk. A vizes fázist elkülönítettük, nátrium-hidroxiddal pH=12-ig meglúgosítottuk, majd háromszor 900 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 200 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az etil-acetát eltávolítása érdekében csökkentett nyomás alatt bepárol9
HU 226 752 Β1 tűk. A maradékot desztillálva 28,2 g címvegyületet nyertünk.
Kitermelés: 79,7%.
Forráspont: 79-80 °C/66,7 Pa (0,5 torr).
[a]2D° +85,5° (c=1; kloroform).
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,59 (d, 3H), 2,14 (s, 1H),
2,76-3,02 (m, 2H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,34-3,45 (m, 1H), 4,22 (q, 1H), 7,18-7,31 (m, 4H).
11. példa (S)-(-)-1 -Metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin (1) (S)-(-)-N-(2-Hidroxi-etil)-N-(v.-metil-benzil)-amin
108,23 g (0,903 mól) (S)-(-)-(a-metil-benzil)-amint feloldottunk 140 ml metilén-dikloridban, az oldathoz hozzáadtunk 144,0 g (1,071 mól) 2-bróm-etanolt, ezt követően a reakciókeveréket 52 órán keresztül 51 °C-on kevertettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot frakcionált desztillációval tisztítva 117,4 g halványsárga címvegyületet nyertünk.
Kitermelés: 78,7%.
Forráspont: 60 °C/66,7 Pa (0,5 torr).
[a]2D° -55° (c=1; kloroform).
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,38 (d, 3H), 2,40 (széles s,
1H), 2,61 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,78 (q, 1H),
7,18-7,38 (m, 5H).
(2) (5)-(-)-Ν-(2-ΒΓ0ηΊ-βίίΙ)-Ν-(α-ηΊβίίΙ-0βηζίΙ)-βηιίηhidrobromid
22,1 g (133,16 mmol) 11. példa (1) lépés szerint előállított (S)-(-)-W-(2-hidroxi-etil)-W-(a-metil-benzil)amint 105 ml 48 tömeg%-os vizes hidrogén-bromid-oldatban szuszpendáltunk, majd a képződött szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt 30 percen keresztül 126 °C-on forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket normálnyomás alatt 2 órán keresztül állandó hőmérsékleten desztilláltuk, amelynek során 95 ml vizes hidrogén-bromid-oldatot, vizet és mellékterméket távolítottunk el. A maradékot feloldottuk 112 ml acetonban, majd az oldathoz hozzáadtunk 100 ml etil-acetátot és 150 ml dietil-étert. A keveréket 30 percen át kevertettük, ezt követően 0 °C-ra hűtöttük, majd 3 órán keresztül állni hagytuk. A képződött szilárd terméket kiszűrtük, 70 ml etil-acetáttal mostuk, majd szárítottuk. Ennek eredményeként 20 g mennyiségben a címvegyületelső részletét nyertük. A szűrletet betöményítettük, a maradékot feloldottuk 130 ml etanolban, majd az oldatot csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot feloldottuk 104 ml acetonban, az oldatot meghígítottuk 143 ml dietil-éterrel, majd a keveréket 12 órán keresztül 0 °C-on állni hagytuk. A képződött szilárd terméket kiszűrtük és 75 ml etil-acetáttal mostuk. Ennek eredményeként második részletként további 6,7 g címvegyületet izoláltunk.
Kitermelés: 64,8%.
Olvadáspont: 186-187 °C.
[a]2D° -32,1° (c=1; kloroform).
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,94 (d, 3H), 3,21 (m, 2H),
3,82 (m, 2H), 4,42 (q, 1H), 7,40-7,72 (m, 5H), 9,51 (széles s, 1H), 9,91 (széles s, 1H).
(3) (S)-(-)-1-Metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin
5,0 g (1,618 mmol) 11. példa (2) lépés szerint előállított (S)-(-)-W-(2-bróm-etil)-W-(a-metil-benzil)-amin-hidrobromidot 50 ml dekalinban szuszpendáltunk, a szuszpenziót 140 °C-ra melegítettük, majd 40 perc alatt hozzáadtunk 6,470 g (48,54 mmol) vízmentes alumíniumkloridot. A reakciókeveréket 30 percen keresztül ugyanezen a hőmérsékleten kevertettük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. Afelülúszót eltávolítottuk, az alsó réteget pedig keverés közben hozzáadtuk 70 g jeges vízhez. A vizes keverékhez hozzáadtunk 20 ml tömény sósavat, majd a keveréket 10 percen keresztül kevertettük. Az oldatot háromszor 100 ml etil-acetáttal mostuk, a vizes réteget elkülönítettük, nátrium-hidroxiddal a pH-t 12-re állítottuk be, majd háromszor 250 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 40 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk, majd az etil-acetát eltávolítása érdekében csökkentett nyomás alatt bepároltuk. A maradékot desztillálva 1,75 g címvegyületet nyertünk. Kitermelés: 73,5%.
Forráspont: 79-80 °C/66,7 Pa (0,5 torr).
[a]2D°-85,5° (c=1; kloroform).
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,59 (d, 3H), 2,14 (s, 1H),
2,76-3,02 (m, 2H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,34-3,45 (m, 1H), 4,22 (q, 1H), 7,18-7,31 (m, 4H).
12. példa (S)-(-)-1 -Metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin (1) (5)-(-)-Ν-(2-ΒΓόηΊ-βίίΙ)-Ν-((ΐ-ηΊβίίΙ-5βηζίΙ)-3ηΊίηhidrobromid
176,20 g (1449 mmol) (S)-(-)-(a-metil-benzil)-amint feloldottunk 185 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadtunk 218,04 g (1748 mmol) 2-bróm-etanolt. A reakciókeveréket 50 órán keresztül 51 °C-on kevertettük, ezt követően csökkentett nyomás alatt betöményítettük, a maradékhoz hozzáadtunk 658 ml (5750 mmol) 48 tömeg%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot, majd az így nyert reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt 30 percen keresztül 126 °C-on forraltuk. A reakciókeveréket normálnyomás alatt 2 órán keresztül állandó hőmérsékleten desztilláltuk, amelynek során 580 ml vizes hidrogén-bromid-oldatot, vizet és mellékterméket távolítottunk el. A maradékhoz hozzáadtunk 760 ml izopropil-alkoholt, a keveréket 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd az így nyert oldatot 10 °C-ra hűtöttük, és 3 órán keresztül állni hagytuk. A képződött szilárd terméket kiszűrtük, 150 ml etil-acetáttal mostuk és szárítottuk. 306,5 g címvegyületet nyertünk.
Kitermelés: 68,4%.
Olvadáspont: 185 °C.
[a]2D°-32,1° (c=1; kloroform).
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,94 (d, 3H), 3,21 (m, 2H),
3,82 (m, 2H), 4,42 (q, 10 1H), 7,40-7,72 (m, 5H),
9,51 (széles s, 1H), 9,91 (széles s, 1H).
(2) (S)-(-)-1-Metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin
10,0 g (30,1 mmol) 12. példa (1) lépés szerint előállított (S)-(-)-/V-(2-bróm-etil)-/\/-(a.-metil-benzil)-amin10
HU 226 752 Β1 hidrobromidot 60 ml 1,2-diklór-benzolban szuszpendáltunk, majd a szuszpenziót 145 °C-ra melegítettük. A keverékhez 40 perc alatt hozzáadtunk 13,47 g (96,54 mmol) vízmentes alumínium-kloridot, a reakciókeveréket további 30 percen keresztül ugyanezen a hőmérsékleten kevertettük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük, és keverés közben 250 g jeges vízre öntöttük. A vizes keverékhez hozzáadtunk 30 ml tömény sósavat, a keveréket 10 percen át kevertettük, majd az oldatot háromszor 130 ml metilén-dikloriddal mostuk. A vizes fázist elkülönítettük, nátrium-hidroxiddal pH=12-ig meglúgosítottuk, majd háromszor 250 ml etilacetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 40 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az etil-acetát eltávolítása érdekében csökkentett nyomás alatt bepároltuk. A maradékot desztillálva 3,10 g címvegyületet nyertünk.
Kitermelés: 69,96%.
Forráspont: 79-80 °C/66,7 Pa (0,5 torr).
[a]2D° -85,5° (c=1; kloroform).
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,59 (d, 3H), 2,14 (s, 1H),
2,76-3,02 (m, 2H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,34-3,45 (m, 1H), 4,22 (q, 1H), 7,18-7,31 (m, 4H).
13. példa (S)-(-)-1 -Metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin
73,45 g (240 mmol) 12. példa (1) lépés szerint előállított (S)-(-)-A/-(2-bróm-etil)-A/-(ct-metil-benzil)-amin-hidrobromidot 260 ml dekalinban szuszpendáltunk, a szuszpenziót 150 °C-ra melegítettük, majd 40 perc alatt hozzáadtunk 95,10 g (710 mmol) vízmentes alumíniumkloridot. A reakciókeveréket további 30 percen keresztül ugyanezen a hőmérsékleten kevertettük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. A felülúszót eitávolítottuk, az alsó fázist pedig keverés közben 1600 g jeges vízre öntöttük. A vizes keverékhez hozzáadtunk 70 ml tömény sósavat, 10 percen át kevertettük, majd háromszor 700 ml etil-acetáttal mostuk. A vizes fázist elkülönítettük, nátrium-hidroxiddal pH=12-ig meglúgosítottuk, majd háromszor 900 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 200 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk, majd az etil-acetát eltávolítása érdekében csökkentett nyomás alatt bepároltuk. A maradékot desztillálva 27,6 g címvegyületet nyertünk. Kitermelés: 78,1%.
Forráspont: 79-80 °C/66,7 Pa (0,5 torr).
[a]2D° -85,5° (c=1; kloroform).
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,59 (d, 3H), 2,14 (s, 1H),
2,76-3,02 (m, 2H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,34-3,45 (m, 1H), 4,22 (q, 1H), 7,18-7,31 (m, 4H).
Az 5,6-dimetil-2-(4-fluor-anilino)-4-(1-metil-1,2,3,4tetrahidro-2-izokinolinil)-pirímidinnek és hidrokloridjának az előállítása A 14-20. példákban reaktánsként a WO 94/14795 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásnak megfelelően előállított 1-metil-1,2,3,4-tetrah id roizoki nol i nt alkalmaztuk.
14. példa ml n-hexanolhoz hozzáadtunk 2,65 g (27 mmol) kálium-acetátot és 4,0 g (26,9 mmol) 1-metil-1,2,3,4tetrahidroizokinolint, a keveréket 80 °C-ra melegítettük, ezt követően hozzáadtunk 6,17 g (24,5 mmol) 4-klór-2(4-fluor-anilino)-5,6-dimetil-pirimidint, majd a reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt 28 órán keresztül 140 °C-on forraltuk. Ennek eredményeként az 5,6d i meti l-2-(4-fluor-an ili no)-4-( 1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro2-izokinolinil)-pirimidint nyertük.
A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, meghígítottuk 20 ml acetonnal, majd keverés közben cseppenként hozzáadtuk 120 ml vízhez. A keveréket 2 órán keresztül kevertettük, a képződött szilárd terméket kiszűrtük, 30 ml vízzel mostuk, feloldottuk 150 ml metilén-dikloridbán, majd az oldatot egymás után 20 ml 4 M sósavoldattal, 20 ml vízzel és 20 ml 4 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal mostuk. A metilén-dikloridos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, csökkentett nyomás alatt betöményítettük, majd a maradékot meghígítottuk 100 ml etanollal. Az oldathoz hozzáadtunk 30 g tömény sósavat, majd az így nyert keveréket 5 órán keresztül kevertettük. A képződött szilárd terméket kiszűrtük, 20 ml etanollal mostuk és szárítottuk. 6,1 g tisztított 5,6-dimetil-2-(4-fluor-anilino)4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil)-pirimidinhidrokloridot nyertünk.
Kitermelés: 62,4%.
Olvadáspont: 255 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,58 (d, 3H), 2,21 (s, 3H),
2,38 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,61 (m,
2H), 4,23 (m, 1H), 5,38 (q, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,61 (m, 2H), 10,33 (s, 1H), 13,43 (széless, 1H).
15. példa ml etilénglikolhoz hozzáadtunk 8,12 g (11,2 ml,
80,3 mmol) trietil-amint, 30 ml n-butanolt és 6,58 g (44,1 mmol) 1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint, az így nyert keverékhez hozzáadtunk 10,1 g (40,1 mmol) 4-klór-2-(4-fluor-anilino)-5,6-dimetil-pirimidint, majd a reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt 30 órán keresztül 130 °C-on forraltuk. Ennek eredményeként az
5.6- dimetil-2-(4-fluor-anilino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil)-pirimidint nyertük. A terméket a 14. példában részletezett eljárással kezelve 14,7 g tisztított
5.6- dimetil-2-(4-fluor-anilino)-4-(1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil)-pirimidin-hidrokloridot nyertünk. Kitermelés: 91%.
Olvadáspont: 256 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,58 (d, 3H), 2,21 (s, 3H),
2,38 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,61 (m,
2H), 4,23 (m, 1H), 5,38 (q, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,61 (m, 2H), 10,33 (s, 1H), 13,43 (széless, 1H).
16. példa
150 ml etilénglikolhoz hozzáadtunk 45 ml trietilamint, 50 ml n-butanolt és 32 g (217 mmol) 1-metil1,2,3,4-tetrahidroizokinolint, az így nyert keverékhez hozzáadtunk 51,3 g (203,8 mmol) 4-klór-2-(4-fluor-anilino)-5,6-dimetil-pirimidint, majd a reakciókeveréket
HU 226 752 Β1 visszafolyató hűtő alatt 28 órán keresztül 135 °C-on forraltuk. Ennek eredményeként az 5,6-dimetil-2(4-fluor-an i I i no)-4-( 1 -metil-1,2,3,4-tetrah i d ro-2-izokinolinil)-pirimidint nyertük. A terméket a 14. példában részletezett eljárással kezelve 66 g tisztított 5,6-dimetil-2(4-fluor-an i I i no)-4-( 1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil)-pirimidin-hidrokloridot nyertünk.
Kitermelés: 81,1%.
Olvadáspont: 256 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,58 (d, 3H), 2,21 (s, 3H),
2,38 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,61 (m,
2H), 4,23 (m, 1H), 5,38 (q, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,61 (m, 2H), 10,33 (s, 1H), 13,43 (széles s, 1H).
17. példa
100 ml 1,2-propilénglikolhoz hozzáadtunk 75 ml trietil-amint és 65 g (442 mmol) 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint, az így nyert keverékhez hozzáadtunk 100,9 g (0,40 mól) 4-klór-2-(4-fluor-anilino)-5,6-dimetilpirimidint, majd a reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt 64 órán keresztül 120 °C-on forraltuk. Ennek eredményeként az 5,6-dimetil-2-(4-fluor-anilino)-4-(1-metil1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil)-pirimidint nyertük. A terméket a 14. példában részletezett eljárással kezelve 91 g tisztított 5,6-dimetil-2-(4-fluor-anilino)-4(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil)-pirimidin-hidrokloridot nyertünk.
Kitermelés: 57,1%.
Olvadáspont: 258 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,58 (d, 3H), 2,21 (s, 3H),
2,38 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,61 (m,
2H), 4,23 (m, 1H), 5,38 (q, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,61 (m, 2H), 10,33 (s, 1H), 13,43 (széles s, 1H).
18. példa
2100 ml 1,2-propilénglikolhoz hozzáadtunk 720 ml trietil-amint és 695 g (4,72 mól) 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint, az így nyert keverékhez hozzáadtunk 1179 g (4,68 mól) 4-klór-2-(4-fluor-anilino)-5,6-dimetilpirimidint, majd a reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt 58 órán keresztül 130 °C-on forraltuk. Ennek eredményeként az 5,6-dimetil-2-(4-fluor-anilino)-4-(1-metil1.2.3.4- tetrahidro-2-izokinolinil)-pirimidint nyertük. A terméket a 14. példában részletezett eljárással kezelve 1250 g tisztított 5,6-dimetil-2-(4-fluor-anilino)-4(1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil)-pirimidin-hidrokloridot nyertünk.
Kitermelés: 66,9%.
Olvadáspont: 258 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,58 (d, 3H), 2,21 (s, 3H),
2,38 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,61 (m,
2H), 4,23 (m, 1H), 5,38 (q, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,61 (m, 2H), 10,33 (s, 1H), 13,43 (széles s, 1H).
19. példa
600 ml etilénglikolhoz hozzáadtunk 110 ml n-butanolt, 240 ml trietil-amint és 236 g (1,6 mól) 1-metil1.2.3.4- tetrahidroizokinolint, az így nyert keverékhez hozzáadtunk 400 g (1,59 mól) 4-klór-2-(4-fluor-anilino)5,6-dimetil-pirimidint, majd a reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt 48 órán keresztül 140 °C-on forraltuk. Ennek eredményeként az 5,6-dimetil-2-(4-fluor-anilino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil)-pirimidint nyertük. A terméket a 14. példában részletezett eljárással kezelve 485 g tisztított 5,6-dimetil-2-(4-fluoranilino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil)-pirimidin-hidrokloridot nyertünk.
Kitermelés: 76,5%.
Olvadáspont: 257 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,58 (d, 3H), 2,21 (s, 3H),
2,38 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,61 (m,
2H), 4,23 (m, 1H), 5,38 (q, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,61 (m, 2H), 10,33 (s, 1H), 13,43 (széless, 1H).
20. példa ml 1,2-propilénglikolhoz hozzáadtunk 240 ml trietil-amint és 9,7 g (65,8 mmol) 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint, az így nyert keverékhez hozzáadtunk 15 g (51 mól) 4-bróm-2-(4-fluor-anilino)-5,6-dimetilpirimidint, majd a reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt 28 órán keresztül 110 °C-on forraltuk. Az így nyert terméket a 14. példában részletezett eljárással kezelve 15,68 g tisztított 5,6-dimetil-2-(4-fluor-anilino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil)-pirimidin-hidrokloridot nyertünk.
Kitermelés: 78%.
Olvadáspont: 257 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,58 (d, 3H), 2,21 (s, 3H),
2,38 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,61 (m,
2H), 4,23 (m, 1H), 5,38 (q, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,61 (m, 2H), 10,33 (s, 1H), 13,43 (széless, 1H).
21. példa ml etilénglikolhoz hozzáadtunk 8,12 g (11,2 ml,
80,3 mmol) trietil-amint, 30 ml n-butanolt és 6,58 g (44,1 mmol) 5. példa szerint előállított 1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint, az így nyert keverékhez hozzáadtunk 10,1 g (40,1 mmol) 4-klór-2-(4-fluor-anilino)-5,6dimetil-pirimidint, majd a reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt 30 órán keresztül 130 °C-on forraltuk. Ennek eredményeként az 5,6-dimetil-2-(4-fluor-anilino)-4(1-metil-1,2,3,4-tetrah idro-2-izokinol i ni I )-pi rím idint nyertük.
A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, meghígítottuk 30 ml acetonnal, majd keverés közben cseppenként hozzáadtuk 200 ml vízhez. A keveréket 2 órán keresztül kevertettük, a képződött szilárd terméket kiszűrtük, 60 ml vízzel mostuk, feloldottuk 250 ml metilén-dikloridbán, majd az oldatot egymás után 35 ml 4 M sósavoldattal, 35 ml vízzel és 40 ml 4 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal mostuk. A metilén-dikloridos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, csökkentett nyomás alatt betöményítettük, majd a maradékot meghígítottuk 200 ml etanollal. Az oldathoz hozzáadtunk 45 g tömény sósavat, majd az így nyert keveréket 5 órán keresztül kevertettük. A képződött szilárd terméket kiszűrtük, 30 ml etanollal mostuk és szárítottuk. 9,82 g tisztított 5,6-dimetil-2-(4-fluor-anilino)-4-(1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil)-pirimidin-hidrokloridot nyertünk.
HU 226 752 Β1
Kitermelés: 66,53%.
Olvadáspont: 255 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,58 (d, 3H), 2,21 (s, 3H),
2,38 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,61 (m,
2H), 4,23 (m, 1H), 5,38 (q, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,61 (m, 2H), 10,33 (s, 1H), 13,43 (széles s, 1H).
22. példa
100 ml 1,2-propilénglikolhoz hozzáadtunk 75 ml trietil-amint és 65 g (442 mmol) 7. példa szerint előállított
1- metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint, az így nyert keverékhez hozzáadtunk 100,9 g (0,40 mól) 4-klór-2(4-fluor-anilino)-5,6-dimetil-pirimidint, majd a reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt 64 órán keresztül 120 °C-on forraltuk. Ennek eredményeként az 5,6dimetil-2-(4-fluor-an ili no)-4-( 1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro2- izokinolinil)-pirimidint nyertük. A terméket a 21. példában részletezett eljárással kezelve 95,1 g tisztított
5,6-dimetil-2-(4-fluor-anilino)-4-( 1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil)-pirimidin-hidrokloridot nyertünk. Kitermelés: 59,67%.
Olvadáspont: 258 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,58 (d, 3H), 2,21 (s, 3H),
2,38 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,61 (m,
2H), 4,23 (m, 1H), 5,38 (q, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,61 (m, 2H), 10,33 (s, 1H), 13,43 (széles s, 1H).
23. példa ml 1,2-propilénglikolhoz hozzáadtunk 14 ml trietil-amint és 9,7 g (65,8 mmol) 7. példa szerint előállított 1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint, az így nyert keverékhez hozzáadtunk 15 g (51 mól) 4-bróm-2-(4-fluoranilino)-5,6-dimetil-pirimidint, majd a reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt 28 órán keresztül 110 °C-on forraltuk. Ennek eredményeként az 5,6-dimetil-2(4-fluor-an i I i no)-4-( 1 -metil-1,2,3,4-tetrah i d ro-2-izokinolinil)-pirimidint nyertük. Az így nyert terméket a 21. példában részletezett eljárással kezelve 14,9 g tisztított
5,6-dimetil-2-(4-fluor-anilino)-4-( 1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil)-pirimidin-hidrokloridot nyertünk. Kitermelés: 73,28%.
Olvadáspont: 257 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,58 (d, 3H), 2,21 (s, 3H),
2,38 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,61 (m,
2H), 4,23 (m, 1H), 5,38 (q, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,61 (m, 2H), 10,33 (s, 1H), 13,43 (széles s, 1H).
24. példa ml etilénglikolhoz hozzáadtunk 8,12 g (11,2 ml,
80,3 mmol) trietil-amint, 30 ml n-butanolt és 6,58 g (44,1 mmol) 9. példa szerint előállított (R)-(+)-1 -metil1,2,3,4-tetrahidroizokinolint, az így nyert keverékhez hozzáadtunk 10,1 g (40,1 mmol) 4-klór-2-(4-fluor-anilino)-5,6-dimetil-pirimidint, majd a reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt 30 órán keresztül 130 °C-on forraltuk. Ennek eredményeként az ('R)-(+)-5,6-dimetil2-(4-fluor-anili no)-4-( 1 -metil-1,2,3,4-tetrah id ro-2-izokinolinil)-pirimidint nyertük.
A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, meghígítottuk 30 ml acetonnal, majd keverés közben cseppenként hozzáadtuk 200 ml vízhez. A keveréket 2 órán keresztül kevertettük, a képződött szilárd terméket kiszűrtük, 60 ml vízzel mostuk, feloldottuk 250 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot egymás után 35 ml 4 M sósavoldattal, 35 ml vízzel és 40 ml 4 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal mostuk. A metilén-dikloridos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, csökkentett nyomás alatt betöményítettük, majd a maradékot meghígítottuk 200 ml etanollal. Az oldathoz hozzáadtunk 45 g tömény sósavat, majd az így nyert keveréket 5 órán keresztül kevertettük. A képződött szilárd terméket kiszűrtük, 30 ml etanollal mostuk és szárítottuk. 9,21 g tisztított ('R)-(+)-5,6-dimetil-2(4-fluor-anilino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil)-pirimidin-hidrokloridot nyertünk.
Kitermelés: 62,4%.
Olvadáspont: 255 °C.
[a]2D° +250° (c=1; kloroform).
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,58 (d, 3H), 2,21 (s, 3H),
2,38 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,61 (m,
2H), 4,23 (m, 1H), 5,38 (q, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,61 (m, 2H), 10,33 (s, 1H), 13,43 (széless, 1H).
25. példa ml etilénglikolhoz hozzáadtunk 23 ml trietil-amint és 16 g (108,5 mmol) 10. példa szerint előállított (R)-(+)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint, az így nyert keverékhez hozzáadtunk 25,7 g (101,8 mmol) 4-klór-2(4-fluor-anilino)-5,6-dimetil-pirimidint, majd a reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt 28 órán keresztül 135 °C-on forraltuk. Ennek eredményeként az (R)-(+)5,6-dimetil-2-(4-fluor-anilino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil)-pirimidint nyertük. A terméket a 24. példában részletezett eljárással kezelve 33 g tisztított ('R)-(+)-5,6-dimetil-2-(4-fluor-anilino)-4-(1-metil-1,2,3,4tetrahidro-2-izokinolinil)-pirimidin-hidrokloridot nyertünk.
Kitermelés: 81,1%.
Olvadáspont: 257 °C.
[a]2D° +250° (c=1; kloroform).
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,58 (d, 3H), 2,21 (s, 3H),
2,38 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,61 (m,
2H), 4,23 (m, 1H), 5,38 (q, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,61 (m, 2H), 10,33 (s, 1H), 13,43 (széless, 1H).
26. példa ml 1,2-propilénglikolhoz hozzáadtunk 14 ml trietil-amint és 9,7 g (65,8 mmol) 10. példa szerint előállított (R)-(+)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint, az így nyert keverékhez hozzáadtunk 15 g (51 mól) 4-bróm-2(4-fluor-anilino)-5,6-dimetil-pirimidint, majd a reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt 28 órán keresztül 120 °C-on forraltuk. Az így nyert terméket a 24. példában részletezett eljárással kezelve 16,2 g tisztított ('R)-(+)-5,6-dimetil-2-(4-fluor-anilino)-4-(1-metil-1,2,3,4tetrahidro-2-izokinolinil)-pirimidin-hidrokloridot nyertünk.
Kitermelés: 79,97%.
Olvadáspont: 257 °C.
[a]2D° +250° (c=1; kloroform).
HU 226 752 Β1 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,58 (d, 3H), 2,21 (s, 3H),
2,38 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,61 (m,
2H), 4,23 (m, 1H), 5,38 (q, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,61 (m, 2H), 10,33 (s, 1H), 13,43 (széles s, 1H).
27. példa ml etilénglikolhoz hozzáadtunk 8,12 g (11,2 ml,
80,3 mmol) trietil-amint, 30 ml n-butanolt és 6,58 g (44,1 mmol) 13. példa szerint előállított (S)-(-)-1 -metil1,2,3,4-tetrahidroizokinolint, az így nyert keverékhez hozzáadtunk 10,1 g (40,1 mmol) 4-klór-2-(4-fluor-anilino)-5,6-dimetil-pirimidint, majd a reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt 30 órán keresztül 130 °C-on forraltuk. Ennek eredményeként az (£)-(-)-5,6-dimetil2-(4-fluor-anili no)-4-( 1 -metil-1,2,3,4-tetrah id ro-2-izokinolinil)-pirimidint nyertük.
A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, meghígítottuk 30 ml acetonnal, majd keverés közben cseppenként hozzáadtuk 200 ml vízhez. A keveréket 2 órán keresztül kevertettük, a képződött szilárd terméket kiszűrtük, 60 ml vízzel mostuk, feloldottuk 250 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot egymás után 35 ml 4 M sósavoldattal, 35 ml vízzel és 40 ml 4 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal mostuk. A metilén-dikloridos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, csökkentett nyomás alatt betöményítettük, majd a maradékot meghígítottuk 200 ml etanollal. Az oldathoz hozzáadtunk 45 g tömény sósavat, majd az így nyert keveréket 5 órán keresztül kevertettük. A képződött szilárd terméket kiszűrtük, 30 ml etanollal mostuk és szárítottuk. 8,95 g tisztított (£)-(—)-5,6-dimetil-2(4-fluor-an i I i no)-4-( 1 -metil-1,2,3,4-tetrah i d ro-2-izokinolinil)-pirimidin-hidrokloridot nyertünk.
Kitermelés: 60,6%.
Olvadáspont: 255 °C.
[a]2D° -250° (c=1; kloroform).
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,58 (d, 3H), 2,21 (s, 3H),
2,38 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,61 (m,
2H), 4,23 (m, 1H), 5,38 (q, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,61 (m, 2H), 10,33 (s, 1H), 13,43 (széles s, 1H).
28. példa ml 1,2-propilénglikolhoz hozzáadtunk 15 ml trietil-amint és 9,7 g (65,8 mmol) 13. példa szerint előállított (£)-(-)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint, az így nyert keverékhez hozzáadtunk 15 g (51 mól) 4-bróm-2(4-fluor-anilino)-5,6-dimetil-pirimidint, majd a reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt 38 órán keresztül 110 °C-on forraltuk. Az így nyert terméket a 27. példában részletezett eljárással kezelve 15,86 g tisztított (£)-(-)-5,6-dimetil-2-(4-fluor-anilino)-4-(1 -metil-1,2,3,4tetrahidro-2-izokinolinil)-pirimidin-hidrokloridot nyertünk.
Kitermelés: 78%.
Olvadáspont: 257 °C.
[a]2d° -250° (c=1; kloroform).
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 1,58 (d, 3H), 2,21 (s, 3H),
2,38 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,61 (m,
2H), 4,23 (m, 1H), 5,38 (q, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,61 (m, 2H), 10,33 (s, 1H), 13,43 (széles s, 1H).
Claims (14)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) képletű (I)5,6-dimetil-2-(4-fluor-anilino)-4-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil)-pirimidin és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (ll-A) általános képletű pirimidinszármazékotHal- amelynek képletében Hal jelentése halogénatom (III) képletű1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinnal reagáltatunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savaddíciós só hidroklorid.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószer jelenlétében hajtjuk végre.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer /V,/\/-dimetil-formamid, 1-butanol, 1-pentanol, 1-hexanol, dimetil-szulfoxid, etilénglikol, 1,2-propilénglikol vagy az előbbiek keveréke.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót bázis jelenlétében hajtjuk végre.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bázis trietil-amin, N,N-dimetil-anilin, piridin vagy kálium-acetát.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ('R)-(+)-izomer formájában lévő (I) képletű vegyületet (R)-(+)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin alkalmazásával állítjuk elő.HU 226 752 Β1
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (S)-(-)-izomer formájában lévő (I) képletű vegyületet (S)-(-)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin alkalmazásával állítjuk elő.
- 9. Egy (II) általános képletű pirimidinszármazék, (II) amelynek képletében R jelentése hidroxicsoport vagy halogénatom.
- 10. Eljárás (III) képletű1-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy egy első lépésben (a-metil-benzil)amint 2-bróm-etanollal reagáltatva W-(2-hidroxi-etil)/V-(a-metil-benzil)-amint állítunk elő, amit egy ezt követő második lépésben egy brómozószerrel reagáltatva A/-(2-bróm-etil)-/\/-(<x-metil-benzil)-amin-hidrobromiddá alakítunk át, majd egy harmadik lépésben az W-(2-bróm-etil)-/\/-(a-metil-benzil)-amin-hidrobromidot egy Lewis-savval reagáltatjuk.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a második lépésben alkalmazott brómozószert a bróm, a vizes hidrogén-bromid-oldat és a foszfor(lll)-bromid közül választjuk ki.
- 12. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a harmadik lépésben alkalmazott Lewis-savat az alumínium-klorid, a cink-klorid és a vas(ll)-klorid közül választjuk ki.
- 13. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (R)-(+)-izomer formájában lévő (III) képletű vegyületet (R)-(+)-(a-metil-benzil)-amin alkalmazásával állítjuk elő.
- 14. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (S)-(-)-izomer formájában lévő (III) képletű vegyületet (S)-(-)-(a-metil-benzil)-amin alkalmazásával állítjuk elő.Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelős vezető: Törőcsik Zsuzsanna
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019960049382A KR100209587B1 (ko) | 1996-10-29 | 1996-10-29 | 피리미딘 유도체의 제조방법 |
| KR1019960049380A KR0185292B1 (ko) | 1996-10-29 | 1996-10-29 | (s)-피리미딘 유도체의 제조방법 |
| KR1019960049381A KR100193080B1 (ko) | 1996-10-29 | 1996-10-29 | (r)-피리미딘 유도체의 제조방법 |
| PCT/KR1997/000204 WO1998018784A1 (en) | 1996-10-29 | 1997-10-27 | Process for preparation of pyrimidine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9903520A1 HUP9903520A1 (hu) | 2000-05-28 |
| HUP9903520A3 HUP9903520A3 (en) | 2002-01-28 |
| HU226752B1 true HU226752B1 (en) | 2009-09-28 |
Family
ID=27349413
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9903520A HU226752B1 (en) | 1996-10-29 | 1997-10-27 | Process for preparation of pyrimidine derivatives |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR009133A1 (hu) |
| BR (1) | BR9712392A (hu) |
| HU (1) | HU226752B1 (hu) |
| TR (1) | TR199900943T2 (hu) |
| WO (1) | WO1998018784A1 (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100272471B1 (ko) | 1998-11-17 | 2000-11-15 | 김선진 | 신규의 피리미딘 유도체 및 그의 제조방법 |
| US6852739B1 (en) | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| GB0110338D0 (en) * | 2001-04-27 | 2001-06-20 | Sb Pharmco Inc | Novel processes |
| AU2003254282A1 (en) | 2002-08-01 | 2004-02-23 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
| US7776873B2 (en) * | 2005-12-01 | 2010-08-17 | Yuhan Corporation | Method for treating damage to gastric mucosa |
| TR201816133T4 (tr) | 2006-04-04 | 2018-11-21 | Kg Acquisition Llc | Bi̇r anti̇platelet ajan ve bi̇r asi̇t i̇nhi̇bi̇törü i̇çeren oral dozaj formlari. |
| CN102993173B (zh) * | 2012-12-28 | 2014-09-03 | 山东大学 | 洛氟普啶的制备方法 |
| CN105669642B (zh) * | 2014-11-19 | 2020-06-09 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种盐酸洛氟普啶的制备方法 |
| CN105601611A (zh) * | 2014-11-19 | 2016-05-25 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种盐酸洛氟普啶多晶型物及其制备方法 |
| CN107759562B (zh) * | 2016-08-21 | 2020-10-23 | 常州四药制药有限公司 | 一种盐酸洛氟普啶的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1182584A (en) * | 1966-03-31 | 1970-02-25 | Ici Ltd | Pyrimidine derivates and the use thereof as fungicides |
| TR25912A (tr) * | 1989-03-22 | 1993-11-01 | Ciba Geigy Ag | 2-ANILIN-PRIMIDIN TüREVLERI BU MADDELERINELDE EDIL MELERI VE ZARARLILARA KARSI MüCADELEDE KULLANILMA- LARI |
| KR0144833B1 (ko) * | 1992-12-28 | 1998-07-15 | 김태훈 | 신규의 퀴나졸린 유도체 및 그의 제조방법 |
| WO1996005177A1 (en) * | 1994-08-13 | 1996-02-22 | Yuhan Corporation | Novel pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
-
1997
- 1997-10-27 HU HU9903520A patent/HU226752B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-10-27 TR TR1999/00943T patent/TR199900943T2/xx unknown
- 1997-10-27 BR BR9712392-7A patent/BR9712392A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-10-27 WO PCT/KR1997/000204 patent/WO1998018784A1/en active Application Filing
- 1997-10-28 AR ARP970104978A patent/AR009133A1/es active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9903520A3 (en) | 2002-01-28 |
| TR199900943T2 (xx) | 1999-12-21 |
| BR9712392A (pt) | 2000-01-25 |
| AR009133A1 (es) | 2000-03-08 |
| HUP9903520A1 (hu) | 2000-05-28 |
| WO1998018784A1 (en) | 1998-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8263769B2 (en) | Process for preparing voriconazole | |
| US7232902B2 (en) | Process to prepare (1-carboxymethyl)-pyrimidinone compounds | |
| US5990311A (en) | Process for preparation of pyrimidine derivatives | |
| HU226752B1 (en) | Process for preparation of pyrimidine derivatives | |
| US6252076B1 (en) | Process for preparation of pyrimidine derivatives | |
| HU195183B (en) | Process for producing alpha-(o-chlorphenyl)-aminomethylene-beta-formilamino-propionitrile | |
| EP0322401B1 (en) | Tetrahydrophthalimide derivatives, their production and use | |
| DK156722B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater | |
| ES2223626T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de 4-(heteroarilmetil)-1(2h)-ftalazinonas. | |
| HU196188B (en) | Process for preparing new quinazolindione-derivatives and medical compounds containing them | |
| JP3252502B2 (ja) | Ｎ−５保護した２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンおよびその製造方法 | |
| JP3924795B2 (ja) | ２−置換−５−クロロイミダゾール−４−カルブアルデヒドの製造方法 | |
| JPH05202054A (ja) | アミノメチル置換２，３−ジヒドロピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン類 | |
| EP2547663A1 (en) | A process for the preparation of highly pure ambrisentan | |
| JP4457496B2 (ja) | ４−［（２’，５’−ジアミノ−６’−ハロゲンピリミジン−４’−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールの製造方法 | |
| JP2014530248A (ja) | ボセンタンの酸付加塩 | |
| HUT57703A (en) | Process for producing n-ydroxyaspartic acid derivatives | |
| JP3716435B2 (ja) | ２−置換−５−クロロイミダゾール−４−カルバルデヒドの製造方法 | |
| US5162534A (en) | Process for the preparation of thiazoline derivatives | |
| KR0185292B1 (ko) | (s)-피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| JPH072789A (ja) | ２−置換−５−クロロイミダゾール | |
| KR20060087891A (ko) | 8-(2-피리미디닐)-8-아자-5-아조니아스피로[4.5]데칸설포네이트 염을 이용하여 아자피론 또는 그의 염을제조하는 방법 및 상기 방법에 사용되는 중간체 | |
| KR20110007741A (ko) | 5-(치환된 페닐알킬)-2-알콕시-5-아미노-벤조산 화합물의 제조방법 | |
| KR19980030034A (ko) | (r)-피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| MXPA99004041A (en) | Process for preparation of pyrimidine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |