HU226206B1 - Optically active piperidinoalkyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivative, the use thereof in the treatment of vascular diseases and pharmaceutical composition containing the compound as active ingredient - Google Patents
Optically active piperidinoalkyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivative, the use thereof in the treatment of vascular diseases and pharmaceutical composition containing the compound as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU226206B1 HU226206B1 HU9802896A HUP9802896A HU226206B1 HU 226206 B1 HU226206 B1 HU 226206B1 HU 9802896 A HU9802896 A HU 9802896A HU P9802896 A HUP9802896 A HU P9802896A HU 226206 B1 HU226206 B1 HU 226206B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- oxadiazine
- methyl
- pyridyl
- piperidinyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 10
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 5-(piperidin-1-ylmethyl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- RXCMFQDTWCCLBL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-hydroxynaphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(O)C=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 RXCMFQDTWCCLBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- HPYLZSUEFFQHRS-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound N1OC=CN=C1 HPYLZSUEFFQHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 210000004925 microvascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKGLOANNRIYNNS-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;5-(piperidin-1-ylmethyl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 HKGLOANNRIYNNS-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 4H-1,2,4-oxadiazine hydrochloride Chemical compound 0.000 description 1
- AVKGCNAECFSXHH-UHFFFAOYSA-N 5-(piperidin-1-ylmethyl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 AVKGCNAECFSXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRDJXQILWJDTAQ-UHFFFAOYSA-N 5-(piperidin-1-ylmethyl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 KRDJXQILWJDTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHDYJJZPWVTMRM-UHFFFAOYSA-N Br.C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 Chemical compound Br.C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 JHDYJJZPWVTMRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONUEERYMXZSSB-UHFFFAOYSA-N CS(O)(=O)=O.C(C1CON=C(N1)c1cccnc1)N1CCCCC1 Chemical compound CS(O)(=O)=O.C(C1CON=C(N1)c1cccnc1)N1CCCCC1 SONUEERYMXZSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- CNLSGJQJBMUWNM-ODZAUARKSA-N N1C=CON=C1.OC(=O)\C=C/C(O)=O Chemical compound N1C=CON=C1.OC(=O)\C=C/C(O)=O CNLSGJQJBMUWNM-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- HKGLOANNRIYNNS-WLHGVMLRSA-N OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 HKGLOANNRIYNNS-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004781 brain capillary Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000011496 digital image analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 230000010595 endothelial cell migration Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008642 heat stress Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000010232 migration assay Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány egy piperidino-alkil-4H-1,2,4-oxadiazinszármazék optikailag aktív alakjára, annak gyógyászati alkalmazására, és a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány tárgya nevezetesen az 5,6-dihidro-5-[(1 -piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazin (+)-enantiomerje és annak savaddíciós sói, valamint a vegyületek alkalmazása vaszkulárís betegségek kezelésére, továbbá az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények.
A racém 5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazin ismert vegyület. Előállítása és hőstressznek kitett sejtekre kifejtett hsp-expressziót növelő hatása a WO 97/16349 sz. PCT közzétételi iratban, míg vaszkulárís endoteliális sejtekre kifejtett védő és regeneráló hatása a a WO 98/06400 sz. PCT közzétételi iratban van leírva. A vegyület elsősorban ischaemia okozta károsodások kivédésére, és kardio- és cerebrovaszkuláris betegségek kezelésére használható.
Az 5,6-dihidro-5-[(1 -piperidinil)-metil]-3-(3-piridii)4H-1,2,4-oxadiazin optikailag aktív alakjai nincsenek leírva a szakirodalomban.
Az 5,6-dihidro-5-[(1 -piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)4H-1,2,4-oxadiazin optikailag aktív alakjait előállítottuk, és megvizsgáltuk biológiai hatásukat. Azt találtuk, hogy a (+)-5,6-dihidro-5-[(1 -piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H1.2.4- oxadiazin jóval erősebb hatást fejt ki az endotél sejtek regenerálódására, mint a (-)-enantiomer vagy a racém vegyület. Az endotél sejtekre kifejtett hatás tekintetében a (+)-5,6-dihidro-5-[(1 -piperidinil)-metil]-3(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazint a (-)-enantiomerrel és a racém vegyülettel összevetve megállapítottuk, hogy az 5,6-dihidro-5-[( 1 -piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H1.2.4- oxadiazinnak az endotél sejtréteg folytonosságát fenntartó és helyreállító hatását lényegében a (+)enantiomer hordozza.
E sajátságai folytán a (+)-5,6-dihidro-5-[(1 -piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazin kiválóan alkalmas vaszkulárís betegségek, valamint vaszkulárís elváltozásokon alapuló betegségek kezelésére.
Számos vaszkulárís betegség kialakulásában jelentős szerepe van az endotél sejtréteg sérülésének, ami zavarja az érrendszer normális működését. Az endotél sejtréteg folytonosságának hiánya az endotél sejtek migrációs és proliferációs képességének zavarával hozható összefüggésbe. Számos vizsgálat kimutatta, hogy a sejtvándorlás és az azt követő sejtproliferáció indítja be az endotél sejtréteg sérüléseit javító mechanizmusokat.
Ebből a megfigyelésből kiindulva a (+)-5,6-dlhidro5-[(1 -piperidin il)-metil]-3-(3-pirid il)-4H-1,2,4-oxadiazinnak ezt a hatását az alábbi kísérleteinkben vizsgáltuk.
Sértéses migrációs vizsgálat endotél sejtkultúrákban
Az 5,6-dihidro-5-[(1 -piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)4H-1,2,4-oxadiazin és a vegyület enantiomerjeinek hatását tanulmányoztuk humán köldökzsinór (HUVEC) sértett endotél sejtjein sejtkultúrás (in vitro) körülmények között. A folytonos egysejtréteg elérése után a HUVEC sejteket Yamamura és munkatársai módszere szerint (J. Surgical Rés. 63, 349-354, 1996) megsértettük. A migrált sejtek számát számítógépes képanalízis segítségével határoztuk meg a sértés után 0,4 és óra elteltével 10-6 M koncentrációjú vizsgált hatóanyagok jelenlétében, illetve a kontroliokban. A kapott eredményeket az 1. ábra diagramján mutatjuk be.
Amint az a diagramon látható, a (+)-5,6-dihidro-5[(1 -piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazin 10-6 M koncentrációban szignifikánsan elősegítette a HUVEC sejtek beáramlását a megsértett felszínre 24 óra inkubáció után. A (+)-enantiomer vegyülethez képest a (-)-enantiomer és a racém vegyület kevésbé volt hatásos.
Endotél sejtek proliferációja humán sejtkultúrában
Humán agyi mikroér-endotélsejtek szeparálása és tenyésztése
A humán agyi mikroér-endotélsejtjeinek izolálását és tenyésztését az alábbi irodalmi helyen közölt módszer szerint végeztük: Tao-Cheng, JH., Nagy, Z., Brightman, MW.: Astrocytic orthogonal arrays of intramembraneous partiele assemblies modulated by brain endothelial cells in vitro (J. Neurocytol. 19, 143-153, 1990). Az eljárás fő lépései a következők voltak. 2-3 órával a halált követően a humán agyi szöveteket steril körülmények között eltávolítottuk, majd a további munkát laminár flow boxokban végeztük. A szürkeállományt kis szeletekre vágtuk, homogenizáltuk, majd centrifugáltuk. Ezután a mielintartalmú felülúszót eltávolítottuk. A maradék pelletet 0,5%-os kollagenázoldatban szuszpendáltuk és 30 percig inkubáltuk. A kollagenázt centrifugálással kimostuk, és a pelletet percoll-gradiensre vittük, majd centrifugáltuk, azután a kapillárisdarabokat és az endotél sejteket tartalmazó rétegeket összegyűjtöttük és standard tápfolyadékban szuszpendálva tenyésztettük.
A sejtosztódás mérése
Ehhez a vizsgálathoz a sejteket 96 lyukú tenyésztőtálcára helyeztük lyukanként 103 sejtsűrűséggel. A kultúrát 75%-os homogén fedettségig növesztettük. A hatóanyagokat 10-6 Μ, 10-7 M és 10-8 M koncentrációban alkalmaztuk. 6-12 párhuzamos mérést végeztünk megfelelő mennyiségű BrdU jelenlétében. A BrdU a frissen szintetizálódott DNS-be épült be. A sejtek fixálását követően a celluláris DNS egy részét nukleázkezeléssel elemésztettük, és peroxidázzal jelölt antitestet adtunk a BrdU-hoz. Az utolsó lépésben peroxidázszubsztrátot adtunk a sejtekhez. Az enzim a szubsztrát hasadását katalizálta, mire egy színes termék keletkezett. A minták abszorbanciáját 405 nm-en tenyésztőtálca-fotométeren határoztuk meg (LP 400 Diagnostic Pasteur Francé). A referencia-hullámhossz 620 nm volt. Az eredményeket a 2. ábra diagramján mutatjuk be.
A humán agyi kapilláris-endotélsejteken végzett vizsgálatok alapján világosan kitűnik, hogy a sejtproliferációra a legnagyobb hatással a (+)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazin rendelkezik. A racém vegyület és a (-)-enantiomer szignifikánsan alacsonyabb serkentő hatást váltott ki.
A (+)-5,6-dihidro-5-[( 1 -piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)4H-1,2,4-oxadiazint a racém vegyületből állíthatjuk elő. A racém 5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)4H-1,2,4-oxadiazint előállíthatjuk például N-[2-hidroxi2
HU 226 206 Β1
3-(1-piperidinil)-propoxi]-3-piridin-karboximidamid halogénezésével, majd a halogénvegyület gyűrűzárásával. Az első lépésben az említett kiindulási vegyületet egy szervetlen halogénezőszerrel, előnyösen tionil-kloriddal reagáltatjuk oldószer nélkül vagy egy közömbös oldószerben, és a reagens fölöslegét például bepárlással eltávolítjuk. A kapott N-[2-halogén-3-(1-piperidinil)-propoxi]-3-piridin-karboximidamidot - adott esetben izolálás és tisztítás után - egy erős bázissal, például kálium-terc-butiláttal ciklizáljuk, amikor is a kívánt racém 5,6-dihidro-5-[(1 -piperidinii)-metil]-3-(3-piridil)-4H1,2,4-oxadiazinhoz jutunk.
A racém vegyület reszolválását diasztereomer sópár képzésével valósíthatjuk meg. Reszolváló savként előnyösen optikailag aktív (+)-D-dibenzoil-borkősavat használunk. A sóképzést megfelelő poláros oldószerben, célszerűen metanolban vagy metanol-víz elegyben végezzük, majd a kívánt diasztereomerben már feldúsult izolált sót azonos vagy hasonló oldószerből való átkristályosítással tovább tisztítjuk. A tisztulási folyamatot célszerűen királis tölteten végzett HPLC kromatográfiával követjük. A kívánt tisztaság elérése után a diasztereomer sóból a bázist egyszerű lúgosítással vagy lúgos extrakcióval felszabadítjuk és kristályosítással elkülönítjük.
A kapott (+)-5,6-dihldro-5-[(1 -piperidinil)-metil]-3(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazint használhatjuk bázis alakjában, vagy adott esetben átalakíthatjuk egy, az alkalmazás szempontjából megfelelő savaddíciós sóvá. Evégett a bázist ismert módon egy ásványi vagy szerves savval reagáltatjuk. A (+)-5,6-dihidro-5-[( 1-piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazin bázis és a vegyület savaddíciós sói a találmány tárgyát képezik.
A találmány szerint ezeket a vegyületeket vaszkuláris betegségek, valamint vaszkuláris elváltozásokon alapuló betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazzuk.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk mind a humán terápiában, mind az állatgyógyászatban.
Ennek folytán a találmány tárgyát képezi vaszkuláris betegségek, valamint vaszkuláris elváltozásokon alapuló betegségek kezelésére és megelőzésére irányuló eljárás, amelynek során a betegnek (+)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazint vagy annak egy savaddíciós sóját adjuk be.
A vegyületek dózisa a kezelt beteg állapotától és a betegségtől függően változik, és a napi dózis 0,1-200 mg/kg, előnyösen 0,1-50 mg/kg. Humán terápiában az orális dózis célszerűen 10-200 mg, rektális beadás esetén 1-15 mg, parenterális beadás esetén 2-20 mg felnőtt betegnek. Ezeket a dózisokat egységdózis-készítményekben adjuk be, adott esetben, különösen orális kezelés esetén napi 2-3 beadásra elosztva.
A kezeléshez használható gyógyászati készítmények szintén a találmány tárgyát képezik. Ezek a gyógyászati kompozíciókban szokásos segédanyagok és vivőanyagok mellett hatóanyagként (+)-5,6-dihidro-5[(1 -piperidinil)-metll]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazint vagy annak egy savaddíciós sóját tartalmazzák.
A találmány szerinti kompozíciókat elkészíthetjük a humán- vagy állatgyógyászatban szokásosan használt szilárd vagy folyékony készítmény alakjában. Orális beadásra készíthetünk tablettát, bevonatos tablettát, drazsét, granulátumot, kapszulát, oldatot vagy szirupot, rektális beadásra kúpot, valamint parenterális beadásra liofilizált vagy nem liofilizált injekciót vagy infúziós oldatot. Ezeket a szokásos módon készíthetjük el. Az orális készítmények tartalmazhatnak töltőanyagokat, mint mikrokristályos cellulózt, keményítőt, laktózt, csúsztatóanyagokat, mint sztearinsavat vagy magnézium-sztearátot, bevonóanyagokat, mint cukrot, filmanyagokat, mint hidroxi-metil-cellulózt, ízesítő- vagy édesítőanyagokat, mint metil-parabent, vagy szacharint vagy színezékeket. A kúpkészítmények segédanyagként például kakaóvajat vagy polietilénglikolt tartalmazhatnak. A parenterális készítmények a hatóanyag mellett például sóoldatot, valamint adott esetben diszpergáló- és nedvesítőszereket, mint propilénglikolt tartalmaznak.
A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük.
1. példa (+)-5,6-Dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)4H-1,2,4-oxadiazin előállítása
19,7 g (0,076 mól) 5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazint 100 ml metanolban szuszpendálunk, és hozzáadunk 28,5 g (0,076 mól) (+)-D-dibenzoil-borkősav-monohidrátot. A teljes beoldódás után megindítjuk a kristályosodást, majd az anyagot hűtőbe tesszük. A kivált kristályokat másnap szűrjük, metanollal mossuk és megszárítjuk. 25,0 g terméket kapunk. Olvadáspont: 159-160 °C.
Az így kapott sót forró 80%-os metanolból kétszer átkristályosítjuk. A csapadék tömege: 8,5 g.
A 8,5 g dibenzoil-borkősavas sóból 140 ml 1 M nátrium-karbonát-oldattal felszabadítjuk a bázist. A csapadékot szűrjük és megszárítjuk. 2,8 g terméket kapunk. Olvadáspont: 135-139 °C.
[α]406=+71·3° (c=1, DMF).
Optikai tisztasága: 96,8% (HPLC).
IR (KBr, cm1): 3185 (b), 2912, 2890 (b), 1603, 1570,
1460, 1335, 1128, 975, 857, 801,694.
1H-NMR (250 MHz, oldószer: CDCI3, ref.: CHCI3 δ /ppm/): 8,88 (1H, dd), 8,68 (1H, dd), 8,00 (1H, ddd) és 7,36 (1H, ddd): piridinjelek; 5,8 (1H, s/br): NH; 4,24 (1H, dd) és 3,45 (1H, dd): OCH2; 3,82 (1H, m): N-CH-N; 2,3-2,7 (6H, m): 3XNCH2; 1,75-1,4 (6H, m): 3xpiperidin CH2.
13C-NMR (63 MHz, oldószer: CDCI3, ref.:
CDCI3=77,0 ppm, 8/ppm/): 167,0 (COOH); 150,9,
128,5, 133,4, 123,3, 146,7 (piridin 2-3-4-5-6);
150,9 (C=NO); 67,1 (NOCH2); 59,5 (CH2NH); 46,2 (NCH); 54,7, 26,0 és 24,1 (piperidin).
Az optikai tisztaság meghatározását HPLC-vel az alábbi kromatográfiás körülmények között végeztük: oszlop: rozsdamentes acél, 250x4,6 mm-es, CHIRALCEL OC töltettel, hőmérséklet: 40 °C, mobilfázis: 500 ml etanol és 500 ml n-hexán elegye, áramlási sebesség: 0,5 ml/perc, detektálás: UV 220 nm,
HU 226 206 Β1 a retenciós idők (közelítőleg):
(-)-enantiomer: 14 perc, (+)-enantiomer: 16 perc.
2. példa (+)-5,6-Dihidro-5-[(1 -piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)4H-1,2,4-oxadiazin hidroklorid előállítása
390 mg (1,5 mmol) 1. példa szerinti vegyületet feloldunk 4 ml etil-acetátban. Hozzáadunk 0,4 ml 3,7 M sósavas etil-acetátot, 1,0 ml metanollal beoldjuk, majd bepároljuk. Az 540 mg bepárlási maradékot metanol-dietiléter elegyből hűtőben kristályosítjuk. 300 mg (74,1%) terméket kapunk, amely 149-152 °C-on olvad.
IR (KBr, cm-1): 3177, 2930, 2622, 2531, 1608, 1533,
1463, 1185, 1117, 1026, 950, 799,716.
3. példa (+)-5,6-Dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)4H-1,2,4-oxadiazin maleát előállítása
390 mg (1,5 mmol) 1. példa szerinti vegyületet melegen feloldunk 4 ml i-propanolban. Hozzáadunk 0,174 g maleinsavat, melegítés közben feloldjuk, majd az oldatot bepároljuk. A 620 mg bepárlási maradékot 2,0 ml etil-acetáttal hűtőben kristályosítjuk, majd szűrjük és etil-acetáttal mossuk. 500 mg (88,5%) terméket kapunk, amely 128-130 °C-on olvad.
IR (KBr, cm1): 3257, 2941, 2673, 2561, 1690, 1362, 1197, 1100,946, 866,819, 721.
4. példa Tabletta (+)-5,6-Dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil]3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazin 20,0 mg kukoricakeményítő 100,0 mg laktóz 95,0 mg talkum 4,5 mg magnézium-sztearát 0,5 mg
A hatóanyagot finomra őrölve összekeverjük az adalék anyagokkal, a keveréket homogenizáljuk és granuláljuk. A granulákat tablettává sajtoljuk.
5. példa
Kapszula (+)-5,6-Dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil]3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazin szulfát 20,0 mg mikrokristályos cellullóz 99,0 mg amorf szilícium-dioxid 1,0 mg
A hatóanyagot összekeverjük az adalék anyagokkal, a keveréket homogenizáljuk és zselatinkapszulába töltjük.
6. példa
Drazsé (+)-5,6-Dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil]3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazin hidrobromid 25,0 mg tejcukor 82,5 mg burgonyakeményítő 33,0 mg poli(vinil-pirrolidon) 4,0 mg magnézium-sztearát 0,5 mg
A hatóanyagot és a poli(vinil-pirrolidon)-t etanolban feloldjuk. A tejcukor és a burgonyakeményítő keverékét a hatóanyag granulálóoldatával egyenletesen átnedvesítjük. Nedvesszitálás után a granulátumot 50 °C-on megszárítjuk és átszitáljuk. Hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, drazsémaggá préseljük, melyet cukorbevonattal látunk el és méhviasszal polírozunk.
7. példa
Kúp (+)-5,6-Dihid ro-5-[{ 1 -pi perid i ni l)-meti l]-3(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazin fumarát 4,0 mg kakaóvaj 3,5 g szilárd zsír 50 kúpmassza 15,0 g
A kakaóvajat és a kúpmasszát 40 °C-ra melegítjük, az olvadékban diszpergáljuk a hatóanyagot, majd a masszát kúpformákba öntjük.
8. példa
Oldat (+)-5,6-Dihidro-5-[(1-piperidinil)-metilj3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazin hidroklorid 500 mg szorbit 10 g szacharin nátrium 0,05 g kétszer desztillált víz q. s. ad 100 ml
9. példa
Injekció (+)-5,6-Dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil]3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazín maleát 2 mg fiziológiás konyhasóoldat, pirogénmentes, steril q. s. ad 2,0 ml
Az oldatot 2 ml-es ampullákba töltjük, az ampullákat leforrasztjuk.
10. példa
Infúziós oldat
500 ml infúziós oldatot készítünk az alábbi összetétellel:
(+)-5,6-dihidro-5-[(1 -piperidinil)-metil]-3(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazin metánszulfonát 20 mg fiziológiás konyhasóoldat, pirogénmentes, steril q. s. ad 500 ml
Claims (3)
1. (+)-5,6-Dihidro-5-[{1 -piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazin és annak savaddíciós sói.
2. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a gyógyászati kompozíciókban szokásos segédanyagok és vivőanyagok mellett hatóanyagként (+)-5,6-dihidro-5[(1 -piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazint vagy annak egy savaddíciós sóját tartalmazza.
3. A (+)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazin és savaddíciós sóinak alkalmazása vaszkuláris betegségek, valamint vaszkuláris elváltozásokon alapuló betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítása.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9802896A HU226206B1 (en) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Optically active piperidinoalkyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivative, the use thereof in the treatment of vascular diseases and pharmaceutical composition containing the compound as active ingredient |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9802896A HU226206B1 (en) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Optically active piperidinoalkyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivative, the use thereof in the treatment of vascular diseases and pharmaceutical composition containing the compound as active ingredient |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9802896D0 HU9802896D0 (en) | 1999-02-01 |
| HUP9802896A2 HUP9802896A2 (hu) | 2000-11-28 |
| HUP9802896A3 HUP9802896A3 (en) | 2001-08-28 |
| HU226206B1 true HU226206B1 (en) | 2008-06-30 |
Family
ID=89997523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9802896A HU226206B1 (en) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Optically active piperidinoalkyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivative, the use thereof in the treatment of vascular diseases and pharmaceutical composition containing the compound as active ingredient |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU226206B1 (hu) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013045962A1 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-04 | Hazay Balazs | Pharmaceutical composition for the prevention and/or treatment of muscle atrophy |
-
1998
- 1998-12-14 HU HU9802896A patent/HU226206B1/hu not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013045962A1 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-04 | Hazay Balazs | Pharmaceutical composition for the prevention and/or treatment of muscle atrophy |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9802896D0 (en) | 1999-02-01 |
| HUP9802896A2 (hu) | 2000-11-28 |
| HUP9802896A3 (en) | 2001-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW313567B (hu) | ||
| JP2716099B2 (ja) | １，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３ａ，８（および１，３ａ，８）−ジ（およびトリ）メチルピロロ〔２，３−ｂ〕インドールおよびそれらの製造法 | |
| BG63945B1 (bg) | Тропанови производни, тяхното получаване и приложение | |
| LU85743A1 (fr) | Composes heterocycliques | |
| JP2009501202A (ja) | ハンチントン病の症状の治療のための３，１１ｂ−シス−ジヒドロテトラベナジンの使用 | |
| MX2011005112A (es) | Derivados de dioxopiperidinil-ftalimida sustituida. | |
| JPH08509228A (ja) | テトラヒドロ−β−カルボリン | |
| RU2065859C1 (ru) | Производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканола и производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканона | |
| RO117020B1 (ro) | DERIVATI DE 1,2,4-TRIAZOL [1,5-a]PIRIMIDINA SI PROCEDEU DE OBTINERE A ACESTORA | |
| EA004539B1 (ru) | Комбинационная терапия для лечения резистентной депрессии | |
| TW202106680A (zh) | Glyt1抑制劑之固體形式 | |
| FR2511003A1 (fr) | Alacaloides ergopeptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| WO2000044384A1 (fr) | UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1-ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AUX MALADIES LIEES AU DYSFONCTIONNEMENT DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES | |
| JP2001512727A (ja) | ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物 | |
| RU2042680C1 (ru) | 1-[пиридо(3,4-b) -1,4-оксазинил -4-ил] -1н-индолы, способ их получения, композиция на их основе и производное n-(4-пиридинил)-1н-индол-1-амина | |
| KR100661774B1 (ko) | 광학적 활성 피리딜-4에이치-1,2,4-옥사디아진 유도체 및이것의 혈관 질환의 치료에서의 용도 | |
| JPH037257A (ja) | ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤 | |
| US7361655B2 (en) | Pharmaceutically effective compounds | |
| HU226206B1 (en) | Optically active piperidinoalkyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivative, the use thereof in the treatment of vascular diseases and pharmaceutical composition containing the compound as active ingredient | |
| TW200523259A (en) | Amidomethyl-substituierte 2-(4-sulfonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ylderivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| TW385250B (en) | Treating agent for diseases due to infection with helicobacter | |
| TW200927090A (en) | Novel sulfamate compounds for medical use | |
| JP2007537229A (ja) | ジアルキルオキシインドールの新規なピペラジン誘導体 | |
| EP0382618B1 (fr) | Dérivés aminoalkoxyphényle, leur procédé de préparation ainsi que les compositions en contenant | |
| CN114746431A (zh) | 一种lrrk2抑制剂的晶型及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: CYTRX CORPORATION, US Free format text: FORMER OWNER(S): BIOREX KUTATO ES FEJLESZTOE RT., HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |