JPH08509228A

JPH08509228A - テトラヒドロ−β−カルボリン

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Publication number: JPH08509228A
Application number: JP6523577A
Authority: JP
Inventors: オーディア、ジェームズ・エドムンド; ドロステ、ジェームズ・ジョーゼフ; エブラード、デボラ・アン; フルジンスキ、パウエル; マードック、グウィン・リン; ネルソン、ディヴィッド・ロイド・ガーバー
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1993-04-14
Filing date: 1994-04-14
Publication date: 1996-10-01
Also published as: US5760051A; AU6710294A; US5635528A; US5861425A; US5508284A; WO1994023720A1; US6090945A; CA2160481A1; EP0620222A3; EP0620222A2

Abstract

(57)【要約】本発明は有用な中枢神経系活性を有する新規なテトラヒドロ−β−カルボリン化合物を提供する。更に、有用な中間体であって有益な中枢神経系活性を有する３−エタンアミンおよび３−エタンアミン関連化合物をも提供する。本発明は新規なテトラヒドロ−β−カルボリンおよび関連化合物を使用するための製剤および方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】テトラヒドロ−β−カルボリン本出願は１９９３年４月１４日に出願した出願番号０８／０４８,５４４の部分継続出願である。発明の分野本発明は有機化学の分野に関する。本発明は新規なテトラヒドロ−β−カルボリン化合物、および５−ＨＴ_1c受容体に対して高親和性を有する中間体を提供する。更に本発明は５ＨＴ_2A、５ＨＴ_2B、および／または５ＨＴ_2C受容体活性を有する７−置換トリプタミン化合物を提供する。発明の背景実質的な証拠は、５ＨＴ_1C受容体モジュレーションと様々な病気および状態の間に関係があることを支持する。５ＨＴ_1C受容体はこの分野の研究者により５ＨＴ_2C受容体と最近名付けられた。Hoyer、Pharmacological Reviews（ＩＵＰＨＡＲレセプター命名およびドラッグ分類委員会により１９９３年７月７日承認された草案）。本明細書では５−ＨＴ_1C受容体は、今５ＨＴ_2Cと名付けられた受容体を言う。５−ＨＴ_1C受容体サブタイプは脈絡集網上皮細胞において最初に検出され、これらの細胞により発現される唯一の５ＨＴ受容体サブタイプである。放射性リガント結合を用いる５ＨＴ_1Cの研究は５ＨＴ_1C受容体と５ＨＴ₂受容体との交差反応のため複雑である。５−ＨＴ_1Cと５−ＨＴ₂とを区別する選択的、高親和性化合物の発見は、つかまえどころのない、そして重要なターゲットである。Hartig 等、５−ＨＴ_1C Receptor、Annals New York Academy of Science、１４９巻、１５９頁。５−ＨＴ_1C受容体に対して選択的な親和性を有する化合物は、５−ＨＴ₂受容体での活性に関連する副作用なしに、５−ＨＴ_1C受容体が媒媒介する状態の治療を提供することができる。そのような化合物は５−ＨＴ_1C受容体のキャラクタリゼーションを簡単にし、有用な新しい治療剤を提供することができる。インビトロでは、m−クロロフェニルピペラジン（m−ＣＰＰ）は、他の５−ＨＴ受容体の場合よりも、５−ＨＴ_1C部位に僅かに大きい親和性を有する。しかし本発明の前には、５−ＨＴ_1C選択性のリガンドは知られていなかった。５−ＨＴ_1C受容体の活性化は多くの挙動および生理学作用に関連している。ＴｉＰＳ、１１巻、１８１頁（１９９０年５月）。大脳辺縁系における５ＨＴ_1C受容体は、気分、挙動および幻覚誘発に影響し得る。Hartig等、５−ＨＴ_1C Rece ptor、Annals New York Academy of Science、１４９巻、１５９頁。５−ＨＴ_1c 受容体のモジュレーションは精神分裂症および精神分裂病様障害に関連している。Ugedo、L．等、Psychopharmacology、９８巻、４５頁（１９８９）；Canton、 H．等、Eur．J．Pharmacol．、１９１巻、９３頁（１９９０）。視床下部の５− ＨＴ_1C受容体は睡眠、食欲、体温調節、性的挙動、運動活性および神経内分泌機能に影響し得る。Hartig等、５−ＨＴ_1C Receptor、Annals New York Academy of Science 、１４９巻、１５９頁。さらに研究により５−ＨＴ_1C受容体は活動力減少を媒介し、ラットにおける採食の低下を起こし、不安発生効果を有することが示された。同書。薬剤によって誘発される陰茎の勃起は５−ＨＴ_1Cによって媒介されることが示されている。Psychopharmacology、１０１巻、５７頁（１９９０）。同様に５−ＨＴ_1Cモジュレーションは陰茎強直症を治療しまたは予防し得る。他の研究はm−ＣＰＰを用いて５−ＨＴ_1C受容体に関連する応答をキャラタライズした。５−ＨＴ_1Cに対する応答はこの方法によってキャラクタライズするのが困難であるが、５−ＨＴ_1C受容体は不安、強迫神経症、恐慌症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群および片頭痛の開始に影響することが研究によりわかった。ＴｉＰＳ、１１巻、１８１頁（１９９０年５月）。５−ＨＴ_1C受容体は同様にアルツハイマー病に関与し得ることを研究は示した。同書。５−ＨＴ_1C受容体は髄液のバランスのモジュレーションに関与する。さらに５−ＨＴ_1C受容体は痛みの感覚に関連する。Zemlan,F．P等、Neurochem．Int．、１６巻、５０７頁（１９９０）。さらに、５ＨＴ_2A、５ＨＴ_2Bまたは５ＨＴ_2C受容体に親和性と選択性を有する化合物は、５ＨＴ_2A、５ＨＴ_2Bおよび５ＨＴ_2Cモデュレーションに関連する様々な状態の治療に有用であり得る。例えば５ＨＴ_2B受容体のモジュレーションに有用である化合物は、イヒラシア（ichlasia）、高張性下部食道括約筋、タッチィガストリア（tachygastria）、過敏性腸症候群に関連する高運動性、便秘、消化不良、および／または５−ＨＴ_2Bモジュレーションに関連する他の状態等の様々な状態を患っている、または受けやすい患者を治療するのに有用である。最後に５ＨＴ_2Aのモジュレーションは精神分裂病、不安症、うつ病および片頭痛に関連する。Koek,W．、Neuroscience and Biobehaviroal Reviews、１６巻、９５〜１０５ページ（１９９２）。５−ＨＴ_1C、５−ＨＴ_2Aおよび／または５−ＨＴ_2B受容体のモジュレーションを可能にする化合物を有することは有利であろう。５−ＨＴ_1C受容体に対する大きい高親和性と５−ＨＴ₂受容体に対する低親和性を有する化合物を有するのが特に望ましいであろう。摂食障害、性障害、および５−ＨＴ_2A、５−ＨＴ_2Bおよび／または５−ＨＴ_1Cモジュレーションに関連する他の疾患または状態の影響を最小限にする化合物を有するのがさらに有利であろう。本発明は５−ＨＴ_1C受容体活性を有する一群の新規な化合物を提供する。本発明は切望された選択的５−ＨＴ_1C受容体アンタゴニスト活性を有する化合物をも提供する。更に本発明の化合物は５−ＨＴ_1C受容体の作用を確認し、５−ＨＴ_1C 受容体モジュレーションに基づく治療剤を開発するのに有用な手段である。さらに本発明は、下の式（Ｉ）の化合物を製造するための下の式（ＶＩ）の新規な中間体を提供する。本発明は５−ＨＴ_1A、５−ＨＴ_2Bおよび／または５−ＨＴ_2C活性を有する下の式（ＶＩＩ）の一群の新規なトリプタミン化合物を提供する。従って本発明は式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁は水素またはＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；Ｒ₂は水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；Ｒ₃は水素またはＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；Ｒ₄はＣ₅〜Ｃ₈シクロアルキル、置換Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル、置換Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニルであり；Ａは、（式中、Ｒ₆およびＲ₇は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、ハロ、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、ＣＯＲ₅、Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀アルカノイル、ＣＯ₂Ｒ₅'、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）_mアミノ、ＮＯ₂、−ＳＲ₅またはＯＲ₅であり；各Ｒ₅は独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₅'はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₈はＲ₆基、置換Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル、置換Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、Ｃ₇〜Ｃ₁₆アルールアルキルよりなる群から独立に選択され；またはＲ₆およびＲ₇は基Ａの炭素原子と共に５〜８員炭素環を形成し、 mは１または２である。）からなる群から選択される。但し、ａ）Ａが式ＩＶの基である場合には、Ｒ₂は水素またはメチルであり、Ｒ₄はフェニルまたは置換フェニルであり、基Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈のいずれもＣＯ₂Ｒ₅；またはＯＲ₅であり得ず、そして基Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈の少なくとも１つは水素であり得ず；そしてｂ）Ａが式ＩＶの基である場合には、Ｒ₆、Ｒ₇またはＲ₈のうちの一つはハロであり、Ｒ₄はフェニルであり、フェニル置換基はＯＲ₅、ＯＨ、または水素であり、残りの２つのＲ₆、Ｒ₇またはＲ₈はそれぞれ水素であり得ない。］の化合物、薬学的に許容し得る塩またはそれらの溶媒和物に関する。本発明はまた式（Ｖ）：［式中、Ｒ₁は水素またはＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；Ｒ₂は水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；Ｒ₃は水素またはＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；Ｒ₄はＣ₅〜Ｃ₈シクロアルキル、置換Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル、置換Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニルであり；Ａは、（式中、Ｒ₆およびＲ₇は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、ハロ、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、ＣＯＲ₅、Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀アルカノイル、ＣＯ₂Ｒ₅'、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）_mアミノ、ＮＯ₂、−ＳＲ₅またはＯＲ₅であり； mは１または２であり；Ｒ₅は独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₅'はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₈はＲ₆基、置換Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル、置換Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、Ｃ₇〜Ｃ₁₆アリールアルキルよりなる群から独立に選択され；またはＲ₆およびＲ₇は基Ａの炭素原子と共に５〜８員炭素環を形成する。）よりなる群から選択される。］の化合物、薬学的に許容し得る塩またはそれらの溶媒和物を用いる方法、およびそれらを含む薬学的製剤をも提供する。本発明は式（ＶＩ）：［式中、Ｒ₃は水素またはＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；Ａは、よりなる群から選択され；Ｒ₆およびＲ₇は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、ハロ、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、ＣＯＲ₅、Ｃ₁〜Ｃ₁₀ アルカノイル、ＣＯ₂Ｒ₅'、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）_mアミノ、ＮＯ₂、−ＳＲ₅またはＯＲ₅であり；Ｒ₅は独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₅'はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₈はＲ₆基、置換Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル、置換Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、Ｃ₇〜Ｃ₁₆アルールアルキルよりなる群から独立に選択され；Ｒ₉およびＲ₁₀は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、Ｃ₅ 〜Ｃ₈シクロアルケニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、Ｃ₇〜Ｃ₁₆アルールアルキルよりなる群から独立に選択され；Ｒ₆およびＲ₇は基Ａの炭素原子と共に５〜８員炭素環を形成し；Ｒ₁₂は水素およびＣ₁〜Ｃ₃アルキルよりなる群から選択され； mは１または２である。但し、Ａが（式中、Ｒ₆およびＲ₇は水素、ハロおよびＯＲ₅よりなる群から選択される。）である場合は、Ｒ₈は水素であり得ない。］の有用な化合物、若しくは薬学的に許容し得る塩またはそれらの溶媒和物を提供する。発明の詳細な記述本明細書で用いる「治療」の語は、上にあげた物理的およびまたは心的状態の予防、または一旦発生した場合には発生した物理的および／または心的状態の改善または除去を含む。「中枢神経系への障害」という句は、脊髄、神経管、脳の硬膜への障害を含むが、これに限定されない。中枢神経系への障害は陰茎強直、髄液不均衡および他の５−ＨＴ_1C不均衡、および中枢神経系障害から生じる関連する状態を含む。本明細書で用いる「Ｃ₁〜Ｃ_nアルキル」（ｎ＝２〜１０）の語は、１〜特定した数の炭素原子を有する分枝または直鎖のアルキルを表わす。典型的なＣ₁〜Ｃ₆ アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含む。本明細書で用いる「Ｃ₂〜Ｃ_nアルケニル」（ｎ＝３〜１０）の語は、２〜１０個の炭素原子および少なくとも一個の２重結合を有するオレフィン性不飽和の分枝または直鎖の基を表す。該基は分枝または直鎖であり得る。そのような基の例は、１−プロペニル、２−プロペニル（−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂）、１,３−ブタンジエニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ₂）、１−ブテニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ＣＨ₃）、ヘキセニル、ペンテニル等を含む。「ハライド」、「ハロゲン」および「ハロ」の語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を含む。好ましいハロゲンは塩素である。「ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル」および「ハロ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル」の語は、１以上の利用し得る炭素原子に付いた１以上の独立に選択されたハロ原子を有するアルキルまたはアルケニル置換基を言う。これらの語には、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチレニル、３−ブロモプロピル、３−ブロモ−１−プロペニル、２−ブロモプロピル、２−ブロモ−１−プロペニル、３−クロロブチル、３−クロロ−２−ブテニル、２,３−ジクロロブチル、クロロエチレニル、５−フルオロ−３−ペンテニル、３−クロロ−２−ブロモ−５−ヘキセニル、３−クロロ−２−ブロモブチル、トリクロロメチル、ジクロロエチル、１,４−ジクロロブチル、３−ブロモペンチル、１,３−ジクロロブチル、１,１−ジクロロプロピル等が含まれる。より好ましいハロー（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基は、トリクロロメチル、トリクロロエチル、およびトリフルオロメチルである。最も好ましいハロー（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルはトリフルオロメチルである。「Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルカノイル」の語は式Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁〜Ｃ₉）アルキル基を表す。典型的なＣ₁〜Ｃ₁₀アルカノル基は、アセチル、プロパノイル、ブタノイル等を含む。「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）_mアミノ」（m＝１〜２）の語は、基のアルキル部分が直鎖また分枝であるモノ−またはジアルキルアミノ基を言う。そのような基の例はメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、２−プロピルアミノ、１−プロピルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ（イソプロピル）アミノ、メチル−ｎ−プロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ等である。「Ｃ₃〜Ｃ_nシクロアルキル」（ｎ＝４〜８）の語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを表す。「置換（Ｃ₅〜Ｃ_n）シクロアルキル」の語は、シクロアルキル基が、水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルキル、ＮＯ₂、ハロ、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、ＣＯ₂Ｒ₅、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）_mアミノ、 −ＳＲ₅およびＯＲ₅よりなる群から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されている、上に記載したシクロアルキル華を言う。「Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル」の語は、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル基により末端炭素で置換された直鎖のアルキル基を言う。典型的なシクロアルキルアルキル基には、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、３ −シクロペンチルプロピル等が含まれる。「Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル」の語は、５〜８個の炭素原子を有するオレフィン性不飽和の環、例えばフェニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタトリエニル等を表す。「置換（Ｃ₅〜Ｃ₈）シクロアルケニル」の語は、シクロアルケニル基が、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＮＯ₂、ハロ、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₂〜Ｃ₆ ）アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、ＣＯＲ₅、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルカノイル、Ｃ₇〜Ｃ₁₆アルールアルキル、ＣＯ₂Ｒ₅、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）_mアミノ、−ＳＲ₅およびＯＲ₅よりなる群から独立に選択された１〜４の置換基で置換された、上に記載したシクロアルケニル基を言う。「Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル」の語は、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル基により末端炭素で置換された直鎖のＣ₁〜Ｃ₃アルキル基を表す。「アリール」の語は、フェニルまたはナフチルを表す。アリール基は未置換でもよく、またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、置換Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、フェニル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル、置換Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル、Ｃ₅ 〜Ｃ₈シクロアルケニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、ＣＯＲ₅、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルカノイル、ＯＲ₅およびＣ₇〜Ｃ₁₆アリールアルキルよりなる群から独立に選択された１または２の置換基を有してもよい。置換基はアリール環の任意の利用可能な位置にあってよい。「Ｃ7〜Ｃ₁₆アリールアルキル」の語は、アルキル基が直鎖（例えばベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピルまたはフェニル−ｔ−ブチル）また分枝であるアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル置換基を言う。アルキル部分は付着点で親分子に結合する。「５−ＨＴ_1C受容体の選択的結合」の語は、５−ＨＴ₂受容体を結合するよりも、５−ＨＴ_1C受容体を大きい程度に結合する方法を言う。「プロトン酸」とは酸性の水素を有する酸を言う。好ましいプロトン酸は水性媒体中の塩酸、ギ酸、過塩素酸、硫酸、およびリン酸を含む。最も好ましいプロトン酸は塩酸、硫酸、およびギ酸である。「有機溶媒」の語は、ハロゲン化炭化水素、エーテル、トルエン、キシレン、ベンゼンおよびテトラヒドロフラン等の炭素を含む溶媒を含む。「アジテート（agitate）」の語は、攪拌、遠心、混合および他の類似の方法等の技術を含む。「非プロトン溶媒」の語は、酸性の水素を含まない中程度に大きい誘電率を有する極性溶媒を言う。一般的なプロトン溶媒の例はジメチルスルホオキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド、スルホラン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、または１,２−ジメトキシエタンである。「プロトン溶媒」の語は、酸素に結合し、それ故かなり酸性である水素を含有する溶媒を言う。一般的なプロトン溶媒には、水、メタノール、エタノール、２ −プロパノールおよび１−ブタノールを含む。「不活性雰囲気」の語は、混合物が窒素またはアルゴンのような不活性ガスの層が覆われている反応条件を言う。本明細書で用いる略号は特に述べない限りその受容された意味を有する。例えば「Ｍe」および「Ｅt」は、それぞれメチル、エチルを表し、「ｔ−Ｂu」はter tiary−ブチルを表す。「ＲＴ」なる略号は特記しない限り室温または周囲温度を表す。「リガンド」の語は、５−ＨＴ_1Cおよび／または５−ＨＴ₂受容体により結合されている化合物を言う。５−ＨＴ_1C選択的リガンドとして有用な化合物は、５ −ＨＴ_1C受容体部位を選択的に占めるのに用い得、または５−ＨＴ_1C受容体部位の選択的アゴニストとして作用し得る。同様に５−ＨＴ_2Bまたは５−ＨＴ_2A選択的リガンドである化合物は、それぞれ５−ＨＴ_2Aまたは５−ＨＴ_2B受容体部位を選択的に占めるのに用い得る。「実質的に純粋」の語は、少なくとも約９０モル％、より好ましくは少なくとも約９５モル％、最も好ましくは少なくとも９８モル％の所望のエナンチオマーまたは立体異性体が、他の可能な立体配置に比べて存在することを意図する。本明細書において用いる「機能性腸障害」の語は、（１）腹病および／または（２）乱れた排便の症状（急迫、張り、不完全な排便感、変化した糞便の形（コンシステンシー）および変化した腸フリクエンシー／タイミング）および／または（３）鼓張（拡延）により表される機能性胃腸傷害を言う。「機能性腸障害」の語は、過敏性腸症候群、過運動、イチラシア、高張性の下部食道括約筋、タッチィガストリア、便秘、過敏性腸症候群に関連する過運動を含むが、これらに限定されない。クレームした式（Ｉ）およびすべての化合物は様々な無機または有機酸と酸付加塩を形成し得る。用いることができる典型的な酸は硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、次リン酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、クエン酸、酢酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、ケイ皮酸、安息香酸、アスコルビン酸、マンデル酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、馬尿酸を含む。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩が特に好ましい。本発明の化合物は５−ＨＴ_1C受容体をモジュレートし、またはブロックするのに有用である。本発明の化合物のあるものはその用途に好ましい。好ましい式（Ｉ）の化合物は次の特徴を有する化合物である：Ａ）Ｒ₁が水素である；Ｂ）Ｒ₂が水素またはメチルである；Ｃ）Ｒ₃が水素またはメチルである；Ｄ）Ｒ₄がＣ₅〜Ｃ₈シクロアルケニルまたは置換Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニルであり、置換基は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＮＯ₂、ハロ、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、ＣＯＲ₅、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）_mアミノ、−ＳＲ₅ およびＯＲ₅よりなる群から選択される；Ｅ）Ａが式ＩＩＩの基である；Ｆ）Ａが式ＩＶの基であり、Ｒ₆およびＲ₇はＣ₁〜Ｃ₆アルキルまたはハロであり、Ｒ₈は水素、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、ハロ、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルキル、フェニルまたは置換フェニルである；Ｇ）Ｒ₂が水素である；Ｈ）Ｒ₃が水素である；Ｉ）Ｒ₄が置換Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニルであり、置換基は水素、ＮＯ₂、ハロ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）_mアミノおよびＯＲ₅よりなる群から選択される；Ｊ）Ａが式ＩＶの基であり、Ｒ₆は水素であり、Ｒ₇およびＲ₈はハロまたはＣ₁ 〜Ｃ₄アルキルよりなる群から独立に選択される。より好ましい種類は次の特徴を有する：Ａ〜Ｃ、ＥまたはＦおよびＩ。最も好ましい種類の化合物は次の特徴を有する：ＡおよびＧ〜Ｊ。選択的な５−ＨＴ_1Cリガンドとしての使用に最も好ましい種類の化合物は次の特徴を有する：Ａ〜ＤおよびＥまたはＪ。選択的な５−ＨＴ_1Cリガンドとしての使用に最も好ましい種類の化合物は次の特徴を有する：ＡおよびＧ−Ｊ。式（Ｉ）の化合物は有用な中枢神経系活性を有する。表１はいくつかの式（Ｉ）の化合物を説明する。表１の欄の項目中の用語は式（Ｉ）を参照する。表に用いた「Ｓ１」、「Ｓ２」および「Ｓ３」なる項目はＲ₄基の置換基を意味する。Ｒ₄欄中の式は単にＲ₄の構造の核を意味する。Ｒ₄Ｓ₁、Ｒ₄Ｓ₂およびＲ₄Ｓ₃欄に掲げた３つの置換基は、Ｒ₄式中の水素原子のいずれかを置換して、所望の化合物を与え得る。Ｒ₄についての略号は次のことを意味する。下の式（ＶＩＩ）の構造を有する式（ＶＩ）の化合物若しくは薬学的に許容し得る塩またはそれらの溶媒和物が、５−ＨＴ_2A、５−ＨＴ_2Bおよび／または５− ＨＴ_2C受容体をモジュレートするのに特に好ましい。（式中、Ｒ₈は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、ハロ、ハロ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、ＣＯＲ₅、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルカノイル、ＣＯ₂Ｒ₅'、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）_mアミノ、ＮＯ₂、−ＳＲ₅、ＯＲ₅、置換Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル −（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル、置換Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、およびＣ₇〜Ｃ₁₆ アリールアルキルよりなる群から選択され；Ｒ₅は独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₅'はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₉およびＲ₁₀は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、Ｃ₅ 〜Ｃ₈シクロアルケニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、Ｃ₇〜Ｃ₁₆アリールアルキルよりなる群から独立に選択され；Ｒ₁₁はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ＯＲ₅'、フルオロ、ブロモ、ヨードおよびクロロよりなる群から選択され；Ｒ₁₂は水素およびＣ₁〜Ｃ₃アルキルよりなる群から選択される。）式ＶＩＩの化合物は５ＨＴ_2A、５ＨＴ_2Bおよび／または５ＨＴ_2C受容体をモジュレートするのに特に有用である。本発明の範囲にあるいくつかの化合物はその用途に好ましい。表の形で掲げた次の本発明の態様および化合物の特徴を独立に組合せて、本発明の様々な好ましい化合物および態様を得る。本発明の態様の好ましい次のリストは本発明の範囲をいかなる方法においても限定することを意図するものではない。Ａ）Ｒ₉およびＲ₁₀がそれぞれ水素である。Ｂ）Ｒ₁₁がＣ₁〜Ｃ₃アルキルである。Ｃ）Ｒ₁₁がクロロ、フルオロまたはブロモである。Ｄ）Ｒ₁₁が−ＯＣＨ₃である。Ｅ）Ｒ₆がＣ₁〜Ｃ₄アルキルである。Ｆ）Ｒ₆がメチルである。Ｇ）１以上の式ＶＩＩの化合物を用いて５ＨＴ_2A受容体を結合する方法。Ｈ）１以上の式ＶＩＩの化合物を用いて５ＨＴ_2B受容体を結合する方法。Ｉ）１以上の式ＶＩＩの化合物を用いて５ＨＴ_2C受容体を結合する方法。Ｊ）機能性の腸障害を治療するための１以上の式ＶＩＩの化合物の使用方法。Ｋ）機能性の腸障害を治療するための５ＨＴ_2B受容体のモジュレーションに有用な１以上の式ＶＩＩの化合物の使用方法。Ｌ）過敏性腸症候群を治療するための１以上の式ＶＩＩの化合物の使用方法。Ｍ）式ＶＩＩの化合物および１以上の薬学的に許容し得る賦形剤を含んでなる薬学的製剤。式ＶＩの化合物の例には、６,７−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、５−メチル−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、６− メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、６−ブロモ−７− メチル−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、１−Ｈ−ベンズ(Ｇ)インドール −３−エタンアミン、５−メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、６−メチル− ７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、５−フルオロ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、２−メチル−５−ニトロ−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、２−エチル−７−フルオロ−１Ｈ− インドール−３−エタンアミン、２−メチル−７−フルオロ−Ｎ−ジメチルトリプタミン、７−クロロ−Ｎ−メチルトルプタミン、５−クロロ−７−メチル−Ｎ −エチルトリプタミン、６−(１−プロペニル)−７−メトキシ−Ｎ−メチルトリプタミン、６−ジメチルアミノ−７−エトキシ−Ｎ−メチルトリプタミン、６− (２−ブテニル)−７−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、４,７ −ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、５−メチルアミノ−７−プロピル−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、５−メトキシ−７−エトキシ− １Ｈ−インドール−３−エタンアミン、６−チオメチル−７−フルオロ−１Ｈ− インドール−３−エタンアミン、５−クロロメチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、５−シクロヘキシル−７−メチル−１Ｈ−インドール −３−エタンアミン、５−ベンジル−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、５−シクロプロピルメチル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３− エタンアミン、６−ブロモエチル−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、６−(クロロ−１−プロペニル)−７−エチル−１Ｈ−インドール−３− エタンアミン、６−(２−シクロヘキセニル)−７−フルオロ−１Ｈ−インドール −３−エタンアミン、２−メチル−５−メチル−７−クロロ−Ｎ−メチルトリプタミン、および２−メチル−７−クロロ−Ｎ−メチルトリプタミンを含むが、これらに限定されない。本発明は式、Ｉ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの化合物のラセミ混合物および実質的に純粋な立体異性体を期待する。「エナンチオマー」の語は有機化学で通常用いられているように用い、偏光面を回転する物質を示す。従って「−エナンチオマー」は偏光面を左に回転させ、式ＩおよびＶの左旋性の化合物を期待する。＋および−エナンチオマーはよく知られた古典的分割技術を用いて単離できる。そのような方法を記述する１つの特に有用な文献はJacques等、Enatiomer,Racemates ,and Resolution（John Wiley and Sons １９８１）である。適当な分割法は直接結晶化、飛沫同伴、および光学活性な溶媒による結晶化を含む。Chrisey,L．A ．,Heterocycles ２６７巻、３０頁（１９９０）。好ましい分割法は光学活性な酸を用いた結晶化、またはA．I．Meyers．Loewe,M．F．等、Tetrahedron Letters 、３２９１巻、２６頁（１９８５）、Meyers,A．I等、J．Am．Chem．Soc ． ,４７７８巻、１１０頁（１９８８）の方法を用いる、実施例４６に記載のキラル合成による。好ましい光学活性な酸はショウノウスルホン酸および酒石酸の誘導体である。本発明はＲおよびＳ立体配置の両方を包含する。「Ｒ」および「Ｓ」の語は有機化学で一般に用いられるように本明細書中で用い、キラル中心の特異的な立体配置を示す。R．T．MorrisonおよびR．N．Boyd、Organic Chemistry １３８〜１３９ページ（第４版、Allyn & Bacon Inc．、ボストン）およびOrchin等、The Vocabulary of Organic Chemistry 、１２６ページ（John Wiley and Sons,Inc. ）参照。例えば本発明は、(−)−(Ｓ)−７−メチル−８−ブロモ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４− ｂ]インドール；(−)−(Ｓ)−５,７−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ− １−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール；(−)−(Ｓ)−５−フルオロ−６−メチル−１−[(２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４− ｂ]インドール；および(−)−(Ｓ)−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ− [(３,４−ジメチルフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール等の化合物を含むが、これらに限定されない。本発明はまた(＋)−(Ｓ)−７−メチル −８−ブロモ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール；(＋)−(Ｓ)−５,７−ジメチル −１,２,３,４−テトラヒドロ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[(３,４−ｂ]インドール;(＋)−(Ｓ)−５−フルオロ−６−メチル− １−[(２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール；(−)−(Ｒ)−７−メチル−８− ブロモ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール；(−)−(Ｒ)−５,７−ジメチル−１, ２,３, ４−テトラヒドロ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[ ３,４−ｂ]インドール；(−)−(Ｒ)−５−フルオロ−６−メチル−１−[(２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ −ピリド[３,４−ｂ]インドール；および(−)−(Ｒ)−６−メチル−１,２,３,４ −テトラヒドロ−１−[(３,４−ジメチルフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[３, ４−ｂ]インドール；(＋)−(Ｒ)−７−メチル−８−ブロモ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４− ｂ]インドール；(＋)−(Ｒ)−５,７−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ− １−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール；(＋)−(Ｒ)−５−フルオロ−６−メチル−１−[(２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４− ｂ]インドール；および(＋)−(Ｓ)−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ− １−[(３,４−ジメチルフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドールを含むがこれらに限定されない。本発明の化合物は適当な溶媒と水和物および溶媒和物を形成することが知られている。溶媒和物製造のための好ましい溶媒は水、アルコール、テトラヒドロフラン、ＤＭＦおよびＤＭＳＯを含む。好ましいアルコールはメタノールおよびエタノールである。他の適当な溶媒は溶媒分子の大きさを基準にして選択し得る。小さい溶媒分子は対応する溶媒和物形成を容易にするために好ましい。溶媒和物また水和物は結晶化工程または塩形成工程中に典型的には形成される。溶媒和物に関する１つの有用な文献はSykes、Peter、A Guidebook to Mechanism in Orga nic Chemistry 、６巻、５６頁（１９８６、John Wiley & Sons、ニューヨーク）である。本明細書に用いる「溶媒和物」の語は、一水和物および二水和物等の水和物の形を含む。本発明の化合物は当業界で理解されている化学的な方法を用いて製造し得る。しかしながら本発明の式（Ｉ）の化合物を製造する最も好ましい方法はスキームＶの方法を用いる。式ＶＩまたはＶＩＩの化合物を製造する最も好ましい方法は後でスキームＩＩで説明する。Ｒ₉および／またはＲ₁₀が水素でない化合物は対応するトリプタミンの直接アルキル化または還元的アルキル化を含む当業界で認識された方法により製造し得る。Ｒ₁₂がＣ₁〜Ｃ₃アルキルである化合物は還元的アルキル化法を用いて製造し得る。Ｒ₂が水素である式Ｉの化合物は、式（i）のラクトン化合物をプロトン酸の存在下に式（h）のアミンと接触させることにより調製し得る。このPictet−Speng lerタイプの反応は一般的に適用可能であり、望ましい収量を与え、安定な中間体を製造する。さらに反応生成物は典型的には所望の塩として直接単離してよい。本発明の化合物の出発物質として用い得る式（a）の化合物は当業界で知られている販売者から購入でき、またはよく知られた化学技術を用いて製造してもよい。本発明の化合物の有用な出発物質として有用な式（b）の化合物はスキームＩにより示されるようにして製造し得る。Ｒ₄基は上に定義した通りである。本発明の化合物を製造する方法は次のパラグラフで詳細に議論する。スキームＩにおける化合物（a）は、所望の生成物に応じて、置換されていても置換されていなくてもよい。アザラクトン（b）出発物質の製造に必要な大部分の式（a）の化合物は商業的に入手し得る。更なる置換された式（a）の化合物は一般的な方法を用いて製造し得る。Furniss,B．S等、Vogel's Textbook of Pr actical Organic Chemistry （John Wiley、ニューヨーク、１９８９）の特に９８９〜９９３ページを参照。一般にスキームＩの反応は無水酢酸中の化合物（a）、アセチルグリシンおよび酢酸ナトリウムの溶液を調製することにより開始する。反応は約２〜１５時間、約９０〜１１０℃に一般的加熱する。反応混合物をほぼ周囲温度まで冷却し、不活性条件下に約０〜１０時間攪拌する。反応時間はＲ₄基の置換度および望ましい反応の完結に応じて変化するであろう。反応が終了したら混合物を氷中に攪拌しながら注ぐ。アザラクトン（b）を濾過等の標準的な単離技術により単離し、減圧下に乾燥してもよい。スキームＩＩ中の化合物（d）を式（I）の化合物の出発物質として用いる。これらの化合物は商業的に入手することができ、またはトリプタミンに適用するよく知られたFisherのインドール合成を用いて製造してもよい。Fisher合成をスキームＩＩにより示す。「Ａ」は上に定義した通りである。スキームＩＩに用いるクロロブタナール化合物はクロロブチリルクロライドの水素化により調製し得る。他のハロブタノール化合物はスキームＩＩ水素に適しているかもしれない。水素化はＰd／Ｃ等の触媒の使用により促進され得る。スキームＩＩＩにおける出発物質（c）は購入してもよく、公知方法を用いて製造してもよい。March,J．、Advanced Organic Chemistry Reactions、Mechanisms ，and Structure 、３版（John Wiley & Sons、ニユーヨーク、１９８５）の特に１１６３ページを参照。 Fisher合成は炭酸ナトリウムのような適当な飽和塩基を、クロロホルムのような有機溶媒中のヒドラジン塩の攪拌した懸濁液に加えることにより一般的に開始する。ヒドラジン塩酸塩は一つの特に好ましいヒドラジン塩である。所望のヒドラジン遊離塩基を有機相で抽出する。その油をアルコールと水の溶液中に入れ、酢酸ナトリウムのような適当な塩基で処理する。ハロブタナールを加え、窒素のような不活性ガスで管をパージする。生成した混合物を約９０〜１１０℃に加熱した油浴に置く。混合物は約１７〜１９時間加熱すべきである。混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下に濃縮する。残留物をクロロホルム／メタノールおよび炭酸ナトリウム水溶液等の、適当な有機相および塩基性の水性の相に分配する。有機相を濃縮し、得られた化合物（d）をフラッシュクロマトグラフのような標準的方法により精製する。クロマトグラフィを用いるなら、生成物を含む画分を一緒にし濃縮する。その油は約１％のアルコールを含むジエチルエーテル等の適当な溶媒に溶解する。好ましいアルコールはメタノールである。混合物を乾燥ＨＣｌガスのような乾燥した酸の気体で処理し、所望の化合物（d）の対応する酸付加塩を製造する。化合物（I）の化合物を製造する１つの方法はスキームＩＩＩにより示されるP ictet−Spengler反応を用いる、置換基は上に定義した通りである。一般的にスキームＩＩＩの反応は、エタノールまたはメタノール等の適当な溶媒中で選択したアルデヒドと共に化合物（e）を約３５〜５０時間還流させることにより行う。沈澱した反応生成物（f）を濾過等の一般的単離方法により集め、再結晶により精製してもよい。Ｒ₁置換基を有する化合物が望ましいならその反応の次に還元的アルキル化を行う。還元的アルキル化はスキームＩＶにより表される。プロトン酸とアルデヒドの溶液を化合物（f）の水溶液に一般的には加える。最も好ましいプロトン酸はギ酸である。最も好ましいアルデヒドはホルムアルデヒドである。当業者は他の適当な試薬を容易に選択して、還元的アルキル化を促進することができる。生じた溶液を約４〜８０時間還流する。還流後溶液を炭酸カリウム等の適当な塩基を用いて塩基性にすべきである。所望の生成物をクロロホルム等の適当な有機溶媒で次に抽出する。生成物を乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ等の公知方法により精製する。Ｒ₂が水素である式（I）の化合物を製造する好ましい方法はスキームＶにより示される上に記載した改変Pictet−Spengler反応を用いる。置換基は上に定義した通りである。化合物（h）と化合物（i）を適当なプロトン酸水溶液中で接触させる。この工程は不活性条件下に完了させ得る。化合物（h）および化合物（i）を大気または不活性条件下に約２０〜３０時間還流させてもよい。好ましいプロトン酸は硫酸および塩酸を含む。最も好ましい酸溶液は１Ｎ−ＨＣｌである。直接的な単離が有効でないなら、反応混合物を炭酸カリウム等の適当な塩基で中和し、その後クロロホルム等の有機相で抽出してもよい。生成物は溶媒除去により、次にシリカゲルクロマトグラフィ等のクロマトグラフ的単離または他の一般的な単離技術により単離し得る。典型的には生成物は酸付加塩として単離する。適当な塩の形は上に議論している。上に述べたように本発明の化合物は分割されたエナンチオマーとして存在し得る。単独の（−）エナンチオマーは、下のスキームＶＩによって表されるA．I． Meyersの化学分割法によって製造し得る。（＋）エナンチオマーは上に議論した公知の分割技術を用いて製造し得る。すべての置換基は上に定義した通りである。スキームＶＩにおいてＣＳＡはショウノウスルホン酸を示す。ブチルホルマジン（I）は公知の方法を用いてアミノ酸バリンから製造する。他のホルマジン化合物も作用するであろう。工程１においては化合物（k）およびブチルホルマジン（l）の溶液を約７０〜８０時間還流する。還流反応の生成物をフラッシュクロマトグラフィ等の標準的な単離法により精製できる。単離した油は更に精製することなく使用し得る。工程１で製造した化合物（m）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のカリウムハイドライド（ＫＨ）の懸濁液に加える。テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）および次にクロロメチルメチルエーテル（ＭＯＭＣｌ）を工程２に示すように溶液に加える。その混合物を約１時間撹拌する。混合物を水で処理し、ジエチルエーテル等の適当な有機溶媒と水の間に分配する。生成物は有機相で抽出し、炭酸カリウムで乾燥し、濃縮すべきである。生成した油は更なる精製なしに次の工程で用いてもよい。工程３においては、ｎ−ＢuＬiを乾燥ＴＨＦ中のホルマジンの撹拌した、冷却した（約−７６〜−８０℃）溶液にゆっくり滴下する。その溶液を約１時間撹拌し、次に乾燥ＴＨＦ中の該クロロ化合物を添加する。溶液をさらに約４〜５時間温度を下げて撹拌する。その混合物を約４〜１４時間室温まで冷却する。湿ったＴＨＦを加え、溶液を濃縮する。残留物をクロロホルム等の適当な有機溶媒に溶解し、水で洗浄する。有機層を炭酸ナトリウム等の適当な乾燥剤で乾燥し、濃縮し所望の生成物の沈澱を促進する。生成物をフラッシュクロマトグラフィにより単離し、濃縮してもよい。生成した油を更なる精製なしに次の工程で用いてよい。工程４により表される脱保護反応は温度を下げて（約０℃）始まる。水、酢酸、ヒドラジン水和物を化合物（o）に加える。反応温度を約６０〜１２０時間約 −１０〜−２０℃に下げる。混合物を周囲温度まで温め、濃縮する。生成物をクロロホルム等の適当な有機相に溶解し、水で洗浄する。有機相を炭酸ナトリウム等の適当な乾燥剤で乾燥し、粘稠な油まで濃縮する。その油をジエチルエーテル等の適当な溶媒に溶解し、適当な有機または無機酸で処理して所望の酸付加塩を得る。その塩を単離し、一般的な化学的方法により精製する。所望の生成物がＲ₃位置でアルキル基を有するならスキームＶＩＩにより表される反応を用い得る。スキームＶＩＩにおいて炭酸ナトリウム等の適当な塩基の飽和溶液を化合物（ q）に加える。所望の化合物（q）の塩は上のスキームＩＩの方法により製造し得る。その混合物を周囲温度で約１時間撹拌する。層分離し、水層をクロロホルム等の適当な有機溶媒で抽出する。有機層を硫酸ナトリウム等の適当な乾燥剤で乾燥し、濃縮する。残留物をトルエン等の適当な溶媒中に溶解し、無水フタル酸で処理する。溶液を約１０〜２０時間アゼロトロープ乾燥により還流する。溶液を冷却し、濃縮し、再結晶して、化合物（r）を得る。次に工程では、化合物（r）をＴＨＦ中で混合する。乾燥ＴＨＦ中のポタシウムハイドライド等の適当な塩基の冷却した（約０℃）懸濁液を化合物（r）の溶液にゆっくり加える。塩基の添加後、混合物を約１時間撹拌する。テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、次にヨウ化メチル（ＭeＩ）等のハロアルキルを加える。約１時間後、反応を水の添加により停止させ、次にジエチルエーテル等の適当な有機層により抽出する。有機層を硫酸マグネシウム等の適当な乾燥剤で乾燥させ濃縮する。濃縮した化合物（s）の溶液は次工程に直接用い得る。それをメタノール等の適当な溶媒と接触させ、ヒドラジンで処理する。混合物を約２時間還流させる。混合物を周囲温度まで冷却し、ＨＣｌ等の濃い酸で処理する。混合物を次にアルコールで処理し、約１０〜２０時間還流させる。好ましいアルコールはメタノール、エタノールおよびブタノールを含む。周囲温度まで冷却後、混合物を適当な有機および水相間に分配する。１つの適当な組合せはクロロホルムと炭酸ナトリウム濃厚溶液である。水層を更に抽出し、有機層を合せ、乾燥し、濃縮する。生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、濃縮し、所望の塩に変換してもよい。生成した化合物（t）をスキームＩＩＩまたはスキームＶで用いて、所望の式（I）の化合物を製造してもよい。次の実施例は式（I）の化合物のあるものの製造を説明する。実施例は説明のためだけであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。カラムクロマトグラフィの方法は標準的なフラッシュクロマトグラフィ技術を用いた。適当なフラッシュクロマトグラフィ技術を記載した１つのよく知られた文献は、Still,W.C.、KahnおよびMitra、J．Org．Chem．、４３巻、２９３２頁（１９７８）である。生成物を含む画分を一般的には減圧下蒸発させて生成物を得る。施光度はメタノール、ピリジン、または他の適当な溶媒を用いて得た。個々の化合物の塩酸塩は、メタノール等のアルコールを含むジエチルエーテルまたは他の適当な溶媒混合物中に遊離塩基を置くことにより調製した。このエーテル溶液を撹拌しながらジエチルエーテル中のＨＣｌ溶液を溶液が酸性になる迄滴下した。或いはエーテル溶液を乾燥ＨＣｌガスで処理した。個々の化合物のマレイン酸塩は、酢酸エチルまたは他の適当な溶媒中に遊離塩基を入れ、マレイン酸で処理することにより調製した。生成した沈澱を濾過し乾燥して、遊離塩基の対応する塩酸塩またはマレイン酸塩を得た。製造１４−クロロブタナールの製造４−クロロブチリルクロライド（３００ｇ、２.１３モル）を乾燥ＴＨＦ（３Ｌ）に溶解した。この溶液に２,６−ルチジン（２５２mＬ）、次いで５％Ｐd／Ｃ（３０ｇ）を加えた。この混合物をParrハイドロジネーターに入れ、６０psi の水素下に６時間振とうした。その混合物を窒素でパージし、濾過し、触媒をＴＨＦ（５００mＬ）で洗い、室温で減圧下濃縮した。蒸留すると４−クロロブタナール（１４８.３ｇ）を無色の液体として得た。実施例１８−メチル−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４− テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドールの製造無水酢酸（１３５mＬ）中の３,４−ジメトキシベンズアルデヒド（２４.５ｇ、０.１５モル）、Ｎ−アセチルグリシン（１７.４ｇ、０.１５モル）および酢酸ナトリウム（１２１.１ｇ、０.１５モル）の溶液を１００℃に１２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、撹拌しながら氷（３００mＬ）に注いだ。生成物を濾過により単離し、水（３×５０mＬ）およびジエチルエーテル（３× ５０mＬ）で洗浄し、減圧下に乾燥した。１ＮＨＣｌ（５０mＬ）中の、上に調製したアザラクトン（１.３５ｇ、５.４６ミリモル）および７−メチル−トリプタミン塩酸塩（１.１５ｇ、５.４６ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気下２４時間還流するまで加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。合せた有機層を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィにかけた（溶出液として酢酸エチル／０.２％ＮＨ₄ＯＨ）。生成物を含む画分をプールし、減圧下に濃縮した。残留物を１％のメタノールを含む酢酸エチル中に溶解した。生成物をマレイン酸塩（７３０mg）として濾過により単離した。（融点＝１６８℃、分解）実施例２８−ブロモ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール塩酸塩クロロホルム（５００mＬ）中の２−ブロモフェニル−ヒドラジン塩酸塩（２５.８ｇ、１１５ミリモル）の撹拌した懸濁液に、炭酸ナトリウム飽和水溶液（５００mＬ）を加えた。その混合物を３０分撹拌し、クロロホルムで抽出した（２×２００mＬ）。合せた有機層を濃縮してそのヒドラジンの遊離塩基を黄色の油として得た。この油をメタノール（１００mＬ）中に溶解し、４−クロロブタナール（１２.３ｇ、１１５ミリモル）でゆっくり処理した。混合物を封じることができる管に入れ、窒素で１０分パージした。管を封じ、９５℃に予熱した油浴中に置いた。加熱は１８時間続けた。得られた暗色の溶液を周囲温度まで冷却し、減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルム／メタノール（体積で７５／２５）と炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。有機相を濃縮し、粗インドールエタンアミンをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（溶出液としてクロロホルム中の０〜２５％メタノールグラジエント）で精製した。生成物を含む画分を一緒にし、濃縮した。その油を１％メタノールを含むジエチルエーテル（３００m Ｌ）に溶解し、乾燥ＨＣｌガスで処理した。その塩酸塩を濾過により単離し、２ −プロパノール（５０mＬ）およびジエチルエーテル（１００mＬ）で洗浄し、乾燥して７−ブロモトリプタミン塩酸塩（３.６ｇ）を淡色固体として得た。そのものは更なる精製なしに用いた。１ＮＨＣｌ（１００mＬ）中のアザラクトン（実施例１に記載したようにして製造）（１.１６ｇ、４.７ミリモル）および７−ブロモトリプタミン塩酸塩（１ .０ｇ、３.６ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気下２４時間還流まで加熱した。その反応混合物を周囲温度まで冷却し、粗生成物を濾過により単離した。褐色固体をイソプロピルアルコール中で粉砕し（３×５０mＬ）、ジエチルエーテルで洗浄した（３×５0mＬ）。エタノールから再結晶して８６０mgの所望の生成物を塩酸塩として得た。（融点＝２７９〜２８１℃、分解）実施例３６,８−ジブロモ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３ ,４− テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドールの製造濃塩酸溶液（１１０mＬ）中の２,４−ジブロモアニリン（５０.０ｇ、０.２モル）の撹拌した、冷却した（−５℃）溶液に、水（１１０mＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１３.８ｇ、０.２モル）を、温度を５℃以下に保つような速度で滴下した。添加完了後、混合物を５℃で３０分間更に撹拌した。濃塩酸（全容積１７０ mＬ）中の塩化スズ一水和物（１３５.４ｇ、０.６モル）の溶液を、再び温度を５℃以下に保ちながら滴下した。添加を完了し、更に３０分撹拌後、混合物を一晩フリーザー中に置いた。沈澱した明るい褐色固体を濾過により単離し、冷ブライン、次いで石油エーテル／ジエチルエーテル（容積で２／１）の溶液で洗浄した。この固体を、５０％水酸化ナトリウム溶液／酢酸エチルの氷冷した混合物にゆっくり加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶液を４００mＬの全容積まで濃縮し、ジエチルエーテル（１.５Ｌ）で希釈し、乾燥ＨＣｌで処理した。生成物、２,４−ジブロモフェニル−ヒドラジン塩酸塩（４５.９ｇ）を白色固体として単離し、更なる精製なしに用いた。クロロホルム（５００mＬ）中の２,４−ジブロモフェニル−ヒドラジン塩酸塩（２２.０ｇ、８３ミリモル）の撹拌した懸濁液に炭酸カリウム飽和溶液（５００mＬ）を加えた。混合物を３０分撹拌し、クロロホルムで抽出した（２×２００mＬ）。合せた有機層を濃縮し、そのヒドラジンの遊離塩基を黄色の油として得た。この油をメタノール（１６３mＬ）に溶解し、４−クロロブタナール（８. ８ｇ、８３ミリモル）でゆっくり処理した。混合物を封じることが可能な管に入れ、窒素で１０分パージした。その管を封じ、９５℃に予熱した油浴中に置いた。加熱を１８時間続けた。得られた暗色溶液を周囲温度まで冷却し、減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルム／メタノール（容積で７５／２５）と炭酸ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を濃縮し、その粗インドールエタンアミンをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィにより精製した（溶出液としてクロロホルム中の０〜２５％メタノールグラジエント）。生成物を含む画分を集め、濃縮した。その油を１％メタノールを含むジエチルエーテル（３００mＬ）に溶解し、乾燥ＨＣｌガスで処理した。その塩酸塩を濾過により単離し、２−プロパノール（５０mＬ）およびジエチルエーテル（１００mＬ）で洗浄し、乾燥して７−ブロモトリプタミン塩酸塩（１.５ｇ）を淡色の固体として得た。そのものは更なる精製なしに用いた。１ＮＨＣｌ（６５mＬ）中のアザラクトン（実施例１に記載したように製造）（０.４５ｇ、１.８２ミリモル）および５,７−ジブロモトリプタミン塩酸塩（０.５８ｇ、１.６４ミリモル）を窒素雰囲気下２４時間還流するまで加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけた（溶出液として酢酸エチル／０.２％ＮＨ₄ＯＨ）。生成物を含む画分をプールし、減圧下に濃縮した。残留物を１％のメタノールを含む酢酸エチルに溶解し、マレイン酸で処理した。生成物はマレイン酸塩（３４０mg）として濾過により単離した。（融点＝１７７〜１９９℃、分解）実施例４６−メチル−８−ブロモ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)−メチル]−１,２ ,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール塩酸塩濃塩酸溶液（２００mＬ）中の２−ブロモ−４−メチルアニリン（５０.５４ｇ、０.２７２モル）の撹拌した、冷却した（−５℃）溶液に、水（２００mＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１８.９ｇ、０.２７４モル）を、温度を５℃以下に保つような速度で滴下した。添加終了後、混合物を５℃で３０分間更に撹拌した。濃塩酸（全体積４００mＬ）中の塩化スズ一水和物（１８５.４ｇ、０.８２２モル）の溶液を、再び温度を５℃以下に保って滴下した。滴下終了し更に３０分撹拌後に、混合物を一晩フリーザー中に置いた。沈澱した明るい褐色の固体を濾過により単離し、冷ブライン、次に石油エーテル／ジエチルエーテル（容積で２／１）の溶液で洗浄した。この固体を５０％水酸化ナトリウム溶液／酢酸エチルの氷で冷やした混合物にゆっくり加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶液を４００mlの全容積まで濃縮し、ジエチルエーテル（１.５Ｌ）で希釈し、乾燥ＨＣｌで処理した。生成物、２−ブロモ−４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩（５２.４ｇ）を明るい褐色固体として単離し、更に精製することなく使用した。５−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩を、出発物質として２−ブロモ− ４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩（２１ｇ）を用いたことを除いて、実施例３において記載したのと同様にして製造した（４.９５ｇ）。１ＮＨＣｌ（８０mＬ）中のアザラクトン（実施例５に記載のように製造）（１.４４ｇ、６.０７ミリモル）および５−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩（１.１２ｇ、３.８７ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気下２４時間還流するまで加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、粗生成物を濾過により単離した。その褐色の固体をイソプロピルアルコール中で粉砕し（３×５０mＬ）、ジエチルエーテルで洗浄した（３×５０mＬ）。エタノールから再結晶して１.０６ｇの所望の生成物を淡色固体として得た。（融点＝２５１〜２５３℃、分解）実施例５８−メトキシ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドールの製造ＴＨＦ（６００mＬ）中の２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（１４.４４ｇ、８３ミリモル）の撹拌した、冷却した（０℃）懸濁液に、４−クロロブタナール（９.０ｇ、８４ミリモル）、次にＴＨＦ（２０mＬ）中のトリエチルアミン（８.６ｇ、８５ミリモル）を滴下した。滴下が終了したら冷却用浴を取除き、溶液を１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをＴＨＦ（１００mＬ）で洗浄した。合せた濾液を濃縮してオレンジ色のオイルを得、それをメタノール（１５０mＬ）および水（５mＬ）に溶解した。その溶液を封じることの可能な管に移し、窒素で１０分間パージした。その管を封じ、９５℃に予熱した油浴中に置いた。１４時間加熱した後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を炭酸カリウム飽和水溶液と、３：１のクロロホルム：２ −プロパノール間に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィにより精製した（溶出液としてクロロホルム中の１５％メタノール、０.２％ＮＨ₄ＯＨ）。生成物を含む画分をプールし、減圧下に濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、乾燥ＨＣｌで処理し、濃縮して７−メトキシトリプタミン塩酸塩（４.０４ｇ）を安定な発泡物として得た。それは更に精製することなく用いた。１Ｎ−ＨＣｌ（１２０mＬ）中のアザラクトン（実施例１に記載のように製造）（１.２０ｇ、４.８５ミリモル）および７−メトキシプロタミン塩酸塩（１. ０ｇ、４.４ミリモル）を窒素雰囲気下２４時間還流するまで加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにかけた（溶出液として酢酸エチル／０.２％ＮＨ₄ＯＨ）。生成物を含む画分をプールし、減圧下に濃縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、マレイン酸で処理した。生成物を濾過によりマレイン酸塩（７７０mg）として単離した。（融点＝２１９〜２２０℃、分解）。実施例６６,８−ジフルオロ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)−メチル]−１,２,３, ４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドールの製造クロロホルム（５００mＬ）中の２,４−ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１８.５ｇ、１２８ミリモル）の撹拌した懸濁液に、炭酸カリウム飽和溶液（５００mＬ）を加えた。混合物を３０分撹拌し、クロロホルムで抽出した（２× ２００mＬ）。合せた有機層を濃縮し、そのヒドラジンの遊離塩基を黄色の油として得た。この油を、メタノール（１６３mＬ）、水（３６mＬ）および酢酸ナトリウムの溶液（１０.５７ｇ）に溶解し、４−クロロブタナール（１３.７ｇ、１２８ミリモル）でゆっくり処理した。混合物を封じることが可能な管に入れ、窒素で１０分パージした。その管を封じ、９５℃に予熱した油浴中に置いた。加熱を１５時間継続した。得られた暗色の溶液を周囲温度まで冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を、クロロホルム／メタノール（容積で７５／２５）および炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。有機層を濃縮し、粗インドールエタンアミンをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィにより精製した（溶出液としてクロロホルム中の０〜２５％メタノールグラジエント）。生成物を含む画分を合わせ、濃縮した。その油を１％のメタノールを含むジエチルエーテル（３００mＬ）に溶解し、乾燥ＨＣｌガスで処理した。その塩酸塩を濾過により単離し、２−プロパノール（５０mＬ）およびジエチルエーテル（１００mＬ）で洗浄し、乾燥して、７−ブロモトリプタミン塩酸塩（６.３ｇ）を淡色の固体として得、更に精製することなく使用した。１Ｎ−ＨＣｌ（７０mＬ）中のアザラクトン（実施例１に記載のように製造）（１.０７ｇ、４.３３ミリモル）および５,７−ジフルオロトリプタミン塩酸塩（１.０ｇ、４.３ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気下に６５時間還流するまで加熱した。その反応混合物を周囲温度まで冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけた（溶出液として酢酸エチル／０.２％ＮＨ₄ＯＨ）。生成物を含む画分をプールし、減圧下に濃縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、マレイン酸で処理した。生成物をマレイン酸塩（４５０mg）として濾過により単離した。（融点＝１６４〜１６６℃、分解）。実施例７７−メチル−８−ブロモ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)−メチル]−１,２ ,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドールの製造２−ブロモ−３−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩（２３ｇ）は、出発物質として２−ブロモ−３−メチルアニリンを用いたことを除いて、実施例４で２−ブロモ−４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩について記載したように製造した。６−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩は、出発物質として２−ブロモ− ３−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩を用いたことを除いて、実施例４で５−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩について記載したようにして製造した（２ .４２ｇ）。１ＮＨＣｌ（１５０mＬ）中のアザラクトン（実施例１に記載したように製造）（３.６３ｇ、１４.７ミリモル）および６−メチル−７−ブロモ−トリプタミン塩酸塩（４.２５ｇ、４.２１ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気下に１８時間還流するまで加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。合せた有機層を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフした（溶出液として酢酸エチル／０.２％ＮＨ₄ ＯＨ）。生成物を含む画分をプールし、減圧下に濃縮した。残留物を１％のメタノールを含む酢酸エチルに溶解し、乾燥ＨＣｌで処理した。生成物を濾過により塩酸塩（３.１１ｇ）として単離した。m／e＝４１４。実施例８６−(１,１−ジメチルエチル)−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−１ ,２,３,４−テトラヒドロ−１−９Ｈ−ピリド−[３,４−ｂ]インドール塩酸塩の製造５−（１,１−ジメチルエチル）−トリプタミン塩酸塩は、出発物質として、４−（１,１−ジメチルエチル）−フェニルヒドラジン塩酸塩（６.００ｇ）を用いたことを除いて、実施例４で５−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩について記載したように製造した（２.９５ｇ）。１ＮＨＣｌ（５０mＬ）中のアザラクトン（実施例１に記載のように製造）（１.２５ｇ、５.２６ミリモル）および５−（１,１−ジメチルエチル）−トリプタミン塩酸塩（１.３３ｇ、５.２６ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気下２４時間還流するまで加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、粗生成物を濾過により単離した。その褐色の固体をイソプロピルアルコール中で粉砕し（３×５０m Ｌ）、ジエチルエーテルで洗浄した（３×５０mＬ）。エタノールが再結晶して０.７４ｇの所望の生成物を淡色固体を得た。実施例９５−フルオロ−６−メチル−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)−メチル]−１, ２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドールの製造３−フルオロ−４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩（２１.４ｇ）を、出発物質として３−フルオロ−４−メチルアニリンを用いることを除いて、実施例４で２−ブロモ−４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩について記載したようにして製造した。４−フルオロ−５−メチルトリプタミン塩酸塩を、出発物質として３−フルオロ−４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩を用いたことを除いて、実施例４で５ −メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩について記載したようにして製造した（２.２０ｇ）。１ＮＨＣｌ（４０ml）中のアザラクトン（実施例１に記載したように製造）（０.７６ｇ、３.０６ミリモル）および４−フルオロ−５−メチルトリプタミン塩酸塩（０.７０ｇ、３.０６ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気下で２４時間還流するまで加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。合せた有機層を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけた（溶出液として酢酸エチル／０.２％ＮＨ₄ＯＨ）。生成物を含む画分をプールし、減圧下に濃縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、マレイン酸で処理した。生成物を濾過によりマレイン酸塩（６０mg）として単離した。融点１９１〜１９４℃。実施例１０７,８,９,１０−テトラヒドロ−１０−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]− １１Ｈ−ベンゾ[ｇ]ピリド[３,４−ｂ]インドールの製造６,７−ベンゾトリプタミン塩酸塩を、出発物質として１−ナフチルヒドラジン塩酸塩（６.００ｇ）を用いたことを除いて、実施例４で５−メチル−７−ブロモトリプタミンについて記載したのと同様に製造した（２.８５ｇ）。１ＮＨＣｌ（４０mＬ）中のアザラクトン（実施例１に記載したようにして製造）（１.５１ｇ、６.１１ミリモル）および６,７−ベンゾトリプタミン塩酸塩（１.５０ｇ、６.１１ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気下２４時間還流するまで加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけた（溶出液として酢酸エチル／０.２％ＮＨ₄ＯＨ）。生成物を含む画分をプールし、減圧下に濃縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチル中に溶解し、マレイン酸で処理した。生成物を濾過によりマレイン酸塩（２４０mg）として単離した。m／e＝３７３、融点１８７℃（分解）。実施例１１６−シクロヘキシル−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)−メチル]−１,２,３, ４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール塩酸塩の製造４−シクロヘキシルフェニルヒドラジン塩酸塩（３５.６ｇ）を、出発物質として４−シクロヘキシルアニリンを用いたことを除いて、実施例４において２− ブロモ−４−メチル−フェニルヒドラジン塩酸塩について記載したように製造した。５−シクロヘキシルトリプタミン塩酸塩を、出発物質として４−シクロヘキシルフェニルヒドラジン塩酸塩を用いたことを除いて、実施例４において５−メチル−７−ブロモプロタミン塩酸塩について記載したようにして製造した。１ＮＨＣｌ（３０mＬ）中のアザラクトン（実施例１に記載したように製造）（０.５４ｇ、２.１８ミリモル）および５−シクロヘキシルトリプタミン塩酸塩（０.６ｇ、２.１８ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気下１４時間還流するまで加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけた（溶出液として酢酸エチル／０.２％ＮＨ₄ＯＨ）。生成物を含む画分をプールし、減圧下に濃縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、マレイン酸で処理した。生成物をマレイン酸塩（１４０mg）として濾過により単離した。m／e＝１０４実施例１２５,８−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール塩酸塩の製造４,７−ジメチルトリプタミン塩酸塩を、出発物質として２,５−ジメチル−フェニルヒドラジン塩酸塩（１６.８ｇ）を用いたことを除いて、実施例４において５−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩について記載したのと同様に製造した（０.９４ｇ）。１ＮＨＣｌ（４０mＬ）中のアザラクトン（実施例１に記載したようにして製造）（１.０４ｇ、４.２１ミリモル）および４.７−ジメチルトリプタミン塩酸塩（０.９４ｇ、４.２１ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気下２４時間還流するまで加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけた（溶出液として酢酸エチル／０.２％ＮＨ₄ＯＨ）。生成物を含む画分をプールし、減圧下に濃縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチル中に溶解し、無水ＨＣｌで処理した。生成物を濾過により塩酸塩（３７０mg）として単離した。m／e＝３４９実施例１３６−(１−メチルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[３,４ｂ]インドールの製造クロロホルム（２５０mＬ）中の４−イソプロピルフェニルヒドラジン塩酸塩一水和物（１５．３ｇ、９１．９５ミリモル）の攪拌した懸濁液に炭酸ナトリウム飽和溶液（２５０mＬ）を加えた。その混合物を３０分攪拌し、クロロホルムで抽出した（２×２００mＬ）。合わせた有機層を濃縮してそのヒドラジンの遊離塩基を黄色の油として得た。この油をメタノール（２００mＬ）および水（５m Ｌ）に溶解し、酢酸ナトリウム（６．７２ｇ、８２ミリモル）および４−クロロブタナール（８．７ｇ、８２ミリモル）で処理した。混合物を封じることが可能な管に入れ、窒素で１０分間パージした。その管を封じ、１００℃に予熱した油浴中に置いた。加熱は１８時間続けた。生じた暗色の溶液を周囲温度まで冷却し、減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルム／メタノール（容積で７５／２５）および炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。有機層を濃縮し、粗インドールエタンアミンをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶出液としてクロロホルム中の０〜２５％メタノールグラジエント）。生成物を含む画分を合わせ、濃縮した。その油を１％メタノールを含むジエチルエーテル（３００mＬ）に溶解し、乾燥ＨＣｌガスで処理した。塩酸塩を濾過により単離し、２−プロパノール（５０mＬ）およびジエチルエーテル（１００mＬ）で洗浄し、乾燥して５−イソプロピルトリプタミン塩酸塩（９．８ｇ）を淡色の固体として得て、更に精製することなく用いた。１ＮＨＣｌ（４０mＬ）中のアザラクトン（実施例１に記載したようにして製造）（１．５５ｇ、６．３１ミリモル）および５−イソプロピルトリプタミン塩酸塩（１．７６ｇ、７．３７ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気下２４時間還流まで加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフした（溶出液として酢酸エチル／０．２％ＮＨ₄ＯＨ）。生成物を含む画分をプールし、減圧下に濃縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、マレイン酸で処理した。生成物は濾過によりマレイン酸塩（３１０mg）として単離した。m／e＝３６５、融点１９６〜２００℃。実施例１４６,８−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[３,４ｂ]インドール塩酸塩の製造５,７−ジメチルトリプタミン塩酸塩を、出発物質とし２,４−ジメチルフェニルヒドラジン塩酸塩（１５．０ｇ）を用いたことを除いて、実施例４に５−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩について記載したのと同様に製造した（２．８６ｇ）。１ＮＨＣｌ（７０mＬ）中のアザラクトン（実施例１に記載のように製造）（１．６５ｇ、６．６７ミリモル）および５,７−ジメチルトリプタミン塩酸塩（１．５０ｇ、６．６７ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気下２４時間還流するまで加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、粗生成物を濾過により単離した。その固体をエタノール／ヘキサン中で粉砕し（３×５０mＬ）、ヘキサンで洗浄した（３×５０mＬ）。生成物を濾過により単離した（８２０mg）・m／e＝３５０。実施例１５５,７−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−[(３，４−ジメトキシフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[３,４ｂ]インドール塩酸塩の製造４,６−ジメチルトリプタミン塩酸塩を、出発物質として３,５−ジメチルフェニルヒドラジン塩酸塩（７．６５ｇ）を用いたことを除いて、実施例４において５−メチル−７−ブロモプロタミン塩酸塩について記載したのと同様にして製造した（１．０６ｇ）。１ＮＨＣｌ（６０mＬ）中のアザラクトン（実施例１に記載したように製造）（１．１６ｇ、４．６９ミリモル）および４,６−ジメチルトリプタミン塩酸塩（１．０５ｇ、４．６７ミリモル）を窒素雰囲気下２４時間還流するまで加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、粗生成物を濾過により単離した。その固体をエタノール／ヘキサン中で粉砕し（３×５０mＬ）、ヘキサンで洗浄した（３×５０mＬ）。生成物を濾過により単離した（７７０mg）。m／e＝３５０。実施例１６６,７−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[３,４ｂ]インドールの製造乾燥したジエチルエーテル（７５mＬ）中の５,６−ジメチル−インドール（３．６９ｇ、２４．５ミリモル）の攪拌した。冷却した（０℃）溶液に、オキザリルクロライド（３．８mＬ、４３．０ミリモル）を２分かけて滴下した。さらに３０分攪拌後、明るい黄色の酸塩化物（５．９９ｇ）を濾過により単離し、乾燥したジエチルエーテルで洗浄した。この酸塩化物を３０％水酸化アンモニウムの早く攪拌した水溶液（１００mＬ）に少しづつ加えた。添加完了後、混合物を周囲温度で３０分更に攪拌し、粗生成物を濾過により単離した。ＴＨＦ／ジエチルエーテルから再結晶して生成物（３．０５ｇ）を黄褐色固体として得た。ＴＨＦ中のアミド（上で製造した）（３．０５ｇ、１４．１ミリモル）の攪拌し、還流した溶液にＴＨＦ中のリチウムアルミニウムハイドライド（３．０７ｇ、８１．３ミリモル）の懸濁液を１時間かけて滴下した。添加完了後、混合物を１４時間還流するまで更に加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（３．１ mＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（３．１mＬ）、水（９．３mＬ）の順で注意深く処理した。その塩を濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を５％酢酸エチルを有するジエチルエーテル（８０mＬ）中に溶解し、無水ＨＣｌで処理した。その塩酸塩（２．６５ｇ）を濾過により単離し、乾燥したエーテルで洗浄した。１ＮＨＣｌ（６０mＬ）中のアザラクトン（実施例１に記載したように製造）（１．１０ｇ、４．４５ミリモル）および５,６−ジメチルトリプタミン塩酸塩（１．００ｇ、４．４５ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気下に２４時間還流するまで加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけた（溶出液として酢酸エチル／０．２％ＮＨ₄ ＯＨ）。生成物を含む画分をプールし、減圧下に濃縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、マレイン酸で処理した。その生成物を濾過によりマレイン酸塩（４５０mg）として単離した。実施例１７６−エチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル) メチル]−９Ｈ−ピリド[３,４ｂ]インドールの製造乾燥ジエチルエーテル（２５０mＬ）中の５−エチルインドール（４．０ｇ、２７．５ミリモル）の攪拌した、冷却した（０℃）溶液に、オキザリルクロライド（４．８mＬ、５５．１ミリモル）を２分かけて滴下した。さらに３０分攪拌後、明るい黄色の酸塩化物を濾過により単離し、乾燥ジエチルエーテルで洗浄した。この酸塩化物を３０％水酸化アンモニウムの早く攪拌した溶液（２００mＬ）に少しづつ加えた。添加完了後、混合物を周囲温度で３０分更に攪拌し、粗生成物を濾過により黄褐色の固体（４.７ｇ）として単離した。ＴＨＦ中のアミド（上で合成した）（４．７ｇ、２１．８ミリモル）の攪拌した。還流している溶液に、ＴＨＦ中のリチウムアルミニウムハイドライド（４．７ｇ、１２１ミリモル）の懸濁液を１時間かけて滴下した。添加が完了したら、混合物をさらに１４時間還流するまで加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（４．７mＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（４．７mＬ）、水（１４．１mＬ）の順で注意深く処理した。その塩を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を５％の酢酸エチルを有するジエチルエーテル（８０mＬ）に溶解し、無水ＨＣｌで処理した。その塩酸塩（４．０２ｇ）を濾過により単離し、乾燥エーテルで洗浄した。１ＮＨＣｌ（６０mＬ）中のアザラクトン（実施例１に記載したように製造）（１．１０ｇ、４．４５ミリモル）および５,６−ジメチルトリプタミン塩酸塩（１．００ｇ、４．４５ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気下に２４時間還流するまで加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけた（溶出液として酢酸エチル／０．２％ＮＨ₄ ＯＨ）。生成物を含む画分をプールし、減圧下に濃縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、マレイン酸で処理した。その生成物を濾過によりマレイン酸塩（５２０mg）として単離した。融点１８５℃（分解）。実施例１８６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル) メチル]−９Ｈ−ピリド[３,４ｂ]インドールの製造１ＮＨＣｌ（６０mＬ）中のアザラクトン（実施例１に記載したようにして製造）（０．９１ｇ、３．７１ミリモル）および５−ブロモトリプタミン塩酸塩（１．０１ｇ、３．７ミリモル）を窒素雰囲気下１８時間還流まで加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけた（溶出液として酢酸エチル／０．２％ＮＨ₄ＯＨ）。生成物を含む画分をプールし、減圧下に濃縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、マレイン酸で処理した。生成物は濾過によりマレイン酸塩（８００mg）として単離した。融点１８４〜１８８℃（分解）、m／e＝４０３。実施例１９７,８−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[３,４ｂ]インドール塩酸塩の製造６,７−ジメチルトリプタミン塩酸塩を、出発物質として２,２−ジメチルフェニルヒドラジン塩酸塩（１５．０ｇ）を用いたことを除いて、実施例４に５−メチル−７−ブロモトリプタミン塩酸塩について記載したのと同様に製造した（２．２６ｇ）。１ＮＨＣｌ（７０mＬ）中のアザラクトン（実施例１に記載したように製造）（１．３９ｇ、５．６２ミリモル）および６,７−ジメチルトリプタミン塩酸塩（１．２６ｇ、５．６１ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気下に２４時間還流するまで加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけた（溶出液として酢酸エチル／０．２％ＮＨ₄ ＯＨ）。生成物を含む画分をプールし、減圧下に濃縮した。残留物を１％メタノールを含む酢酸エチルに溶解し、無水ＨＣｌで処理した。その生成物を濾過により塩酸塩（２９０mg）として単離した。m／e＝３５０。実施例２０６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル) メチル]−９Ｈ−ピリド[３,４ｂ]インドール塩酸塩の製造１ＮＨＣｌ（１００mＬ）中のアザラクトン（実施例１に記載したように製造）（３．４g、１２．４ミリモル）および５−メチルトリプタミン塩酸塩（２．０ｇ、９．９ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気下２４時間還流するまで加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、粗生成物を濾過により単離した。その固体をエタノール中で粉砕し、ジエチルエーテルで洗浄した。生成物を濾過により塩酸塩として単離した（３．２ｇ）。融点２４５〜２４６℃（分解）。実施例２１６−メチル−１−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)−メチル]−１,２,３,４ −テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール塩酸塩の製造無水酢酸（１００mＬ）中の３,４,５−トリメトキシベンズアルデヒド（２０．０ｇ、０．１０モル）、Ｎ−アセチルグリシン（１１．９ｇ、０．１０モル）および酢酸ナトリウム（８．４ｇ、０．１モル）の溶液を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、攪拌しながら氷（３００mＬ）に注いだ。生成物を濾過により単離し、水（３×５０mＬ）およびジエチルエーテル（３×５０mＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥した。１ＮＨＣｌ（２０mＬ）中のアザラクトン（上で製造した）（２．０ｇ、７．２ミリモル）および５−メチルトリプタミン塩酸塩（１．１ｇ、５．４ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気下４８時間還流するまで加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、粗生成物を濾過により単離した。その固体をイソプロパノール中で粉砕し、ジエチルエーテルで洗浄した。生成物を濾過により単離した（６５０ mg）。融点２２８〜２２９℃。実施例２２６−メチル−１−[(２,３,４−トリメトキシフェニル)−メチル]−１,２,３,４ −テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール塩酸塩の製造アザラクトン（１２．２８ｇ）は、２,３,４−トリメトキシベンズアルデヒド（２０．０ｇ）を用いたことを除いて実施例２１と同様に製造した。１ＮＨＣｌ（２０mＬ）中のアザラクトン（上に記載のように製造）（２．０ｇ、７．２ミリモル）および５−メチルトリプタミン塩酸塩（１．１ｇ、５．４ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気下４８時間還流するまで加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、粗生成物を濾過により単離した。その固体をイソプロパノールで粉砕し、ジエチルエーテル洗浄した。生成物を濾過により単離した（１．３６ｇ）。融点２１４．５℃。実施例２３６−メチル−１−[(２−メトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール塩酸塩の調製アザラクトン（１６．４２ｇ）を、２−メトキシベンズアルデヒド（２０．０ｇ）の使用を除いて、実施例２１のように調製した。１ＮＨＣｌ（２０ml）中のアザラクトン（上記で調製した）（２.０ｇ、９. ２mmol）および５−メチルトリプタミン塩酸塩（１.５g、６.９mmol）の懸濁液を窒素雰囲気下で４８時間、還流温度に加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、粗生成物を濾過によって単離した。この固体をイソプロパノールでトリチュレートし、ジエチルエーテルで洗浄した。この生成物を濾過によって単離した（８８０mg、融点２５２.８℃）。実施例２４６−メチル−１−[(２,４−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール塩酸塩の調製アザラクトン（７.５５ｇ）を、２,４−ジメトキシベンズアルデヒド（２０. ０ｇ）の使用を除いて、実施例２１のように調製した。１ＮＨＣｌ（２０ml）中のアザラクトン（上記で調製した）（２.０ｇ、８. １mmol）および５−メチルトリプタミン塩酸塩（１.３ｇ、６.１mmol）の懸濁液を窒素雰囲気下で４８時間、還流温度に加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた（溶離液として酢酸エチル／０.２％ＮＨ₄ＯＨ）。生成物を含有する分画をプールし、減圧下で濃縮した。この残留物を１％メタノールを含有する酢酸エチルに溶解し、無水ＨＣｌで処理した。この生成物を濾過によって塩酸塩として単離した（３６１mg、融点２６２.６℃）。実施例２５６−メチル−１−[(２,５−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール塩酸塩の調製アザラクトン（１３.２１ｇ）を、２,５−ジメトキシベンズアルデヒド（２０ .０ｇ）の使用を除いて、実施例２１のように調製した。１ＮＨＣｌ（２０ml）中のアザラクトン（上記で調製した）（２.０ｇ、８. １mmol）および５−メチルトリプタミン塩酸塩（１.３ｇ、６.１mmol）の懸濁液を窒素雰囲気下で４８時間、還流温度に加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた（溶離液として酢酸エチル／０.２％ＮＨ₄ＯＨ）。生成物を含有する分画をプールし、減圧下で濃縮した。この残留物を１％メタノールを含有する酢酸エチルに溶解し、無水ＨＣｌで処理した。この生成物を濾過によって塩酸塩として単離した（１.１４ｇ、融点２６２℃）。実施例２６６−メチル−１−[(２,４,５−トリメトキシフェニル)メチル]−１,２,３ ,４− テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール塩酸塩の調製アザラクトン（８.３６ｇ）を、２,４,５−トリメトキシベンズアルデヒド（２０.０ｇ）の使用を除いて、実施例２１のように調製した。１ＮＨＣｌ（２０ml）中のアザラクトン（上記で調製した）（２.０ｇ、７. ２mmol）および５−メチルトリプタミン塩酸塩（１.１ｇ、５.４mmol）の懸濁液を窒素雰囲気下で４８時間、還流温度に加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、粗生成物を濾過によって単離した。この固体をイソプロパノールでトリチュレートし、ジエチルエーテルで洗浄した。この生成物を濾過によって単離した。エタノール／シクロヘキサンからの再結晶によって、生成物を得た（２９９mg、融点１７６.３℃）。実施例２７６−(１−メチルエチル)−１−[(２,３,４−トリメトキシフェニル)メチル]−１ ,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール塩酸塩の調製１ＮＨＣｌ（２０ml）中のアザラクトン（実施例２２のように調製した）（１．０ｇ、３.６１mmol）および５−イソプロピルトリプタミン塩酸塩（実施例１３のように調製した）（６４６mg、２.７mmol）の懸濁液を窒素雰囲気下で４８時間、還流温度に加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた（溶離液として酢酸エチル／０.２％ＮＨ₄ＯＨ）。生成物を含有する分画をプールし、減圧下で濃縮した。この残留物を１％メタノールを含有する酢酸エチルに溶解し、無水ＨＣｌで処理した。この生成物を濾過によって塩酸塩として単離した（３１５mg、融点４７.３℃）。実施例２８６−メチル−１−[(３,４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル)メチル]−１,２, ３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール塩酸塩の調製アザラクトン（１６.９ｇ）を、３,４−ジメトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（２３.５ｇ）の使用を除いて、実施例２１のように調製した。１ＮＨＣｌ（５０ml）中のアザラクトン（上記で調製した）（２.８ｇ、９. ６mmol）および５−メチルトリプタミン塩酸塩（２.０ｇ、９.５mmol）の懸濁液を窒素雰囲気下で７２時間、還流温度に加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、粗生成物を濾過によって単離した。この固体をイソプロパノール中で粉砕し、ジエチルエーテルで洗浄した。この生成物を濾過によって塩酸塩として単離した（３.４４、融点２３９〜２４３℃、ｍ／ｅ＝３８１）。実施例２９６−メチル−１−[(３−ヨード−４,５−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２ ,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドールの調製攪拌し、冷却した（０℃）、ジメチルホルムアミド（５０ml）中のヨードバニリン（１０.０ｇ、３５.９６mmol）溶液に、無水炭酸カリウム（２０.０ｇ、１４３.８６mmol）を加え、次いでヨードメタン（３.１１ml、５０.０mmol）を加えた。この混合物を周囲温度まで温め、１４時間攪拌した。この混合物をジエチルエーテル（５００ml）中に注ぎ入れ、水（３×１５０ml）で洗浄した。この有機相をＭgＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−ヨード−４,５−ジメトキシベンズアルデヒド（９.５ｇ）を黄色の油として得た。該生成物は放置すると固化し、これをさらに精製せずに用いた。アザラクトン（１１.１ｇ）を、３−ヨード−４,５−ジメトキシベンズアルデヒド（９.５ｇ）の使用、およびＮ−アセチルグリシンの代わりに馬尿酸（６.４１ｇ）を用いることを除いて、実施例２１のように調製した。１ＮＨＣｌ（１００ml）中のアザラクトン（上記で調製した）（２.２ｇ、５ .０mmol）および５−メチルトリプタミン塩酸塩（１.０ｇ、４.３mmol）の懸濁液を窒素雰囲気下で４８時間、還流温度に加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、水酸化ナトリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた（溶離液として酢酸エチル／０.２％ＮＨ₄ＯＨ）。生成物を含有する分画をプールし、減圧下で濃縮した。この残留物を１％メタノールを含有する酢酸エチルに溶解し、マレイン酸で処理した。この生成物を濾過によってマレイン酸塩として単離した（１３４mg、ｍ／ｅ＝４６３）。実施例３０６−メチル−１−[(３,４,−ジメトキシ−５−アミノーフェニル)メチル]−１, ２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール二塩酸塩の調製攪拌した、酢酸（４０ml）中のニトロ化合物（実施例２８で調製した）（３. ０ｇ、７.２mmol）溶液に、活性亜鉛屑（４.６４ｇ）を加えた。この混合物を周囲温度で２時間攪拌し、水（２００ml）で希釈し。セライトに通して濾過した。この濾液を水酸化アンモニウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。一緒にした有機相を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、無水ＨＣｌで処理した。この生成物を濾過によって単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、酢酸エチル中で粉砕して、生成物を二塩酸塩として得た（２.４１ｇ、融点２３０〜２３４℃、ｍ／ｅ＝３５１）。実施例３１６−メチル−１−[(３−メトキシ−４−プロポキシフェニル)メチル]−１,２,３ ,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドールの調製攪拌した、メタノール（１００ml）中のバニリン（３０.０ｇ、１９７mmol）溶液に、無水炭酸カリウム（１３.７ｇ、９９mmol）を加え、次いで臭化アリル（１７.０ml、１９７mmol）を加えた。この混合物を還流温度に５時間加熱した。この反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、中間体生成物（３０.４ｇ）を油状固体として得、これをさらに精製せずに用いた。アザラクトン（３２.２ｇ）を、３−メトキシ−４−アリルオキシベンズアルデヒド（３０.４ｇ）の使用、およびＮ−アセチルグリシンの代わりに馬尿酸（２８.３ｇ）を用いることを除いて、実施例２１のように調製した。１ＮＨＣｌ（４０ml）およびエタノール（３０ml）中のアザラクトン（上記で調製した）（１.７４ｇ、５.２mmol）および５−メチルトリプタミン塩酸塩（１.１ｇ、５.２mmol）の懸濁液を窒素雰囲気下で１８時間、還流温度に加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。一緒にした有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた（溶離液として酢酸エチル／０.２％ＮＨ₄ＯＨ）。生成物を含有する分画をプールし、減圧下で濃縮した。この残留物を１％メタノールを含有する酢酸エチルに溶解し、マレイン酸で処理した。この生成物を濾過によってマレイン酸塩として単離した（５６０mg、ｍ／ｅ＝３６２）。この生成物をさらに精製せずに使用した。クロロホルム（１００ml）中のマレイン酸塩（５６０mg、１.７mmol）懸濁液に、炭酸カリウム飽和水溶液（１００ml）を強く攪拌しながら加えた。層を分離し、さらに水相をクロロホルム（２×１００ml）で抽出した。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この遊離塩基をエタノール中に溶解させ、ラネーニッケル触媒の存在下で水素化させた（２５℃、６０ＰＳＩ）。この触媒を濾過によって除去し、溶液を減圧下で濃縮して粘性の油を得、これを酢酸エチルに溶解し、マレイン酸（１４０mg）で処理した。この粗生成物を濾過によって単離した。温酢酸エチル中で粉砕し、ジエチルエーテルで洗浄することによって、生成物をマレイン酸塩として得た（１７０mg、融点１８８ ℃、ｍ／ｅ＝３６５）。実施例３２６−メチル−１−[(４−ジメチルアミノフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール二塩酸塩の調製攪拌し、冷却した（−７８℃）、乾燥ＴＨＦ（１５０ml）中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライド（１３.７９ｇ、４０.０２mmol）懸濁液に、ｎ−ＢuＬi溶液（２５.２ｇ、１.６Ｍ、４０.０２mmol）をシリンジによって滴下した。橙色の懸濁液を−７８℃て１５分間攪拌した。ＴＨＦ（７５ml）中の４−ジメチルアミノベンズアルデヒド（５.００ｇ、３.３５mmol）溶液をこのイリドに１０分かけて滴下した。この反応混合物を周囲温度まで徐々に温め、１４時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液（１００ml）を加え、この混合物をジエチルエーテル（３×５０ml）で抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する）によって、生成物をオレフィン異性体の混合物として得た（４.７０ｇ）。この生成物をさらに精製せずに用いた。アセトニトリル（２０ml）および１ＮＨＣｌ溶液（１５０ml）中の５−メチルトリプタミン塩酸塩（８９１mg、４.２３mmol）および１−メトキシ−４'−ジメチルアミノスチレン（１.００ｇ、５.６４mmol）の混合物を、還流温度に９６時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。一緒にした有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた（溶離液として２.５％ＭeＯＨ／クロロホルム／０.２％ＮＨ₄ＯＨ）。生成物を含有する分画をプールし、減圧下で濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解し、無水ＨＣｌで処理した。この生成物を二塩酸塩として濾過によって単離した（３５４mg、２７５.４℃）。実施例３３６−メチル−１−[(４−ジブチルアミノフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ]インドール二塩酸塩の調製攪拌し、冷却した（−７８℃）、乾燥ＴＨＦ（１５０ml）中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライド（８.８１ｇ、２５.７mmol）懸濁液に、ｎ −ＢuＬi溶液（１６.１ml、１.６Ｍ、２５.７mmol）をシリンジによって滴下した。橙色の懸濁液を−７８℃で１５分間攪拌した。ＴＨＦ（７５ml）中の４−ジブチルアミノベンズアルデヒド（５.００ｇ、２.１４mmol）溶液をこのイリドに１０分かけて滴下した。この反応混合物を周囲温度まで徐々に温め、１４時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液（１００ml）を加え、この混合物をジエチルエーテル（３×５０ml）で抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する）によって、生成物をオレフィン異性体の混合物として得た（３.４７ｇ）。この生成物をさらに精製せずに用いた。アセトニトリル（２０ml）および１ＮＨＣｌ溶液（１５０ml）中の５−メチルトリプタミン塩酸塩（６０５mg、２.８７mmol）および１−メトキシ−４'−ジブチルアミノスチレン（１.００ｇ、３.８４mmol）の混合物を、還流温度に９６時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。一緒にした有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた（溶離液として２.５％ＭeＯＨ／クロロホルム／０.２％ＮＨ₄ＯＨ）。生成物を含有する分画をプールし、減圧下で濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解し、無水ＨＣｌで処理した。この生成物を二塩酸塩として濾過によって単離した（４７６mg、融点２６６.６℃）。実施例３４６−メチル−１−[(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)メチル]−１,２,３, ４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール二塩酸塩の調製アザラクトン（０.３３０ｇ）を、３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（５.０ｇ）の使用を除いて、実施例２１のように調製した。１ＮＨＣｌ（２０ml）中の上記で調製したアザラクトン（０.３０ｇ、１.３m mol）および５−メチルトリプタミン塩酸塩（０.２７ｇ、１.３mmol）の懸濁液を窒素雰囲気下で２４時間、還流温度に加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。一緒にした有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた（溶離液として酢酸エチル／０.２％ＮＨ₄ＯＨ）。生成物を含有する分画をプールし、減圧下で濃縮した。この残留物を１％メタノール含有の酢酸エチルに溶解し、無水ＨＣｌで処理した。この生成物を塩酸塩として濾過によって単離した（１７０mg、ｍ／ｅ＝３２４）。実施例３５６−メチル−１−[(３,４−ジメチルフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール塩酸塩の調製アザラクトン（１１.３ｇ）を、３,４−ジメチルベンズアルデヒド（２５.０ｇ）の使用を除いて、実施例２１のように調製した。１ＮＨＣｌ（８０ml）中の上記で調製したアザラクトン（２.０４ｇ、９.５m mol）および５−メチルトリプタミン塩酸塩（２.０ｇ、９.５mmol）の懸濁液を窒素雰囲気下で２４時間、還流温度に加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、粗生成物を濾過によって単離した。この固体をエタノール中で粉砕し、ジエチルエーテルで洗浄した。この生成物を塩酸塩として濾過によって単離した（１.８９ｇ、ｍ／ｅ＝３０４）。実施例３６６−メチル−１−[(２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２, ３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール塩酸塩の調製アザラクトン（５.２６ｇ）を、２−クロロ−３,４−ジメトキシベンズアルデヒド（１０.４５ｇ）の使用を除いて、実施例２１のように調製した。１ＮＨＣｌ（３０ml）中の上記で調製したアザラクトン（１.３４ｇ、４.７６mmol）および５−メチルトリプタミン塩酸塩（１.０ｇ、４.７５mmol）の懸濁液を窒素雰囲気下で２４時間、還流温度に加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、粗生成物を濾過によって単離した。この固体をエタノール中で粉砕し、ジエチルエーテルで洗浄した。この生成物を濾過によって単離した［１.１９ｇ、ｍ／ｅ＝３７０、融点２４４℃（分解）］。実施例３７６−メチル−１−[(２−クロロ−３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール塩酸塩の調製アザラクトン（１２.４ｇ）を、２−クロロ−３−メトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２.０ｇ）の使用を除いて、実施例２１のように調製した。１ＮＨＣｌ（３０ml）中の上記で調製したアザラクトン（１.２９ｇ、４.８２mmol）および５−メチルトリプタミン塩酸塩（１.０ｇ、４.７５mmol）の懸濁液を窒素雰囲気下で２４時間、還流温度に加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、粗生成物を濾過によって単離した。この固体をエタノール中で粉砕し、ジエチルエーテルで洗浄した。この生成物を濾過によって単離した［１.０７ｇ、融点２４０℃（分解）］。実施例３８５−フルオロ−６−メチル−１−[(２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール塩酸塩の調製１ＮＨＣｌ（８０ml）中のアザラクトン（実施例３６で調製した）（２.１５ｇ、７.６３mmol）および４−フルオロ−５−メチルトリプタミン塩酸塩（実施例９で調製した）（１.０ｇ、４.７５mmol）の懸濁液を窒素雰囲気下で２４時間、還流温度に加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、粗生成物を濾過によって単離した。この固体をエタノール中で粉砕し、ジエチルエーテルで洗浄した。この生成物を塩酸塩として濾過によって単離した（１.３９ｇ、ｍ／ｅ＝３８８）。実施例３９６−メチル−１−(シクロヘキシルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ −ピリド[３,４−ｂ]インドール塩酸塩の調製エタノール（２０ml）中のシクロヘキシルアセトアルデヒド（６３１mg、５. ００mmol）および５−メチルトリプタミン塩酸塩（１.０ｇ、４.３mmol）の懸濁液を窒素雰囲気下で３６時間、還流温度に加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、粗生成物を濾過によって単離した。この固体をエタノール中で粉砕し、ジエチルエーテルで洗浄した。この生成物を濾過によって単離した（７３１ mg、ｍ／ｅ＝２８２、融点２３０℃）。実施例４０（±）６−メチル−１−[(３,４−メトキシフェニル)−１−エチル]−１,２,３, ４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール(Ｚ)−２−ブテンジオエートの調製攪拌し、冷却した（−２０℃）、乾燥ＴＨＦ（２０００ml）中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライド（１１８.９ｇ、３４７mmol）懸濁液に、カリウムｔ−ブトキシド（３９.３ｇ、３５０mmol）を少量ずつ加えた。橙色の懸濁液を−２０℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（５００ml）中の３,４−ジメトキシアセトフェノン（５０.０ｇ、２７５mmol）溶液をこのイリドに３０分かけて滴下した。この反応混合物を周囲温度まで徐々に温め、２時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液（５００ml）を加え、この混合物をジエチルエーテル（３×５００ml）で抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する）によって、生成物をオレフィン異性体の混合物として得た（４８ .４ｇ）。この生成物をさらに精製せずに用いた。メタノール（１２ml）および１ＮＨＣｌ溶液（１０８ml）中の５−メチルトリプタミン塩酸塩（２.１６ｇ、１０.３mmol）および１−メトキシ−２−メチル −３',４'−ジメトキシスチレン（上記で調製した）（２.１３ｇ、１０.３mmol ）の混合物を、還流温度に９６時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。一緒にした有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた（溶離液として２.５％ＭeＯＨ／クロロホルム／０.２％ＮＨ₄ＯＨ）。生成物（上部ジアステレオマー）を含有する分画をプールし、減圧下で濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解し、マレイン酸で処理した。この生成物をマレイン酸塩として濾過によって単離した（２６０mg、融点１８７〜１９０℃）実施例４１（±）６,７−ジメチル−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)−１−エチル]−１ ,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール(Ｚ)−２−ブテンジオエートの調製５,６−ジメチルトリプタミン塩酸塩（実施例１６で調製した）（１.６０ｇ、７.１２mmol）を、クロロホルム中で、炭酸カリウム水溶液でもって、その遊離塩基に変換した。この溶液を乾燥させ、１−メトキシ−２−メチル−３',４'− ジメトキシスチレン（上記実施例４０で調製した）（１.４９ｇ、７.１４mmol）およびトリフルオロ酢酸（１.６２ｇ、１４.２mmol）で処理し、還流温度に９６時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。一緒にした有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた（溶離液として２.５％ＭeＯＨ／クロロホルム／０.２％ＮＨ₄ＯＨ）。生成物（上部ジアステレオマー）を含有する分画をプールし、減圧下で濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解し、マレイン酸で処理した。この生成物をマレイン酸塩として濾過によって単離した［５６０mg、ｍ／ｅ＝３６４、融点１７７℃（分解）］。実施例４２（±）６−エチル−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)−１−エチル]−１,２, ３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール(Ｚ)−２−ブテンジオエートの調製５−エチルトリプタミン塩酸塩（実施例１７で調製した）（２.０ｇ、８.９mm ol）を、クロロホルム中で、炭酸カリウム水溶液でもって、その遊離塩基に変換した。この溶液を乾燥させ、１−メトキシ−２−メチル−３',４'−ジメトキシスチレン（上記実施例４０で調製した）（１.８６ｇ、８.９mmol）およびトリフルオロ酢酸（２.０３ｇ、１７.８mmol）で処理し、還流温度に９６時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。一緒にした有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた（溶離液として２.５％ＭeＯＨ／クロロホルム／０.２％ＮＨ₄ＯＨ）。生成物（上部ジアステレオマー）を含有する分画をプールし、減圧下で濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解し、マレイン酸で処理した。この生成物をマレイン酸塩として濾過によって単離した（４３０mg、ｍ／ｅ＝３６４、融点１９２〜１９４℃）。実施例４３（±）６−メチル−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)−１−プロピル]−１,２ ,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール(Ｚ)−２−ブテンジオエートの調製メタンスルホン酸（２０３ml）に五酸リン（３０.０ｇ）を攪拌しながら徐々に加えた。添加を完了した後、この混合物を、窒素雰囲気下で２時間、均一になるまでさらに攪拌した。この溶液に３,４−ジメトキシフェニルアセトニトリル（５０ｇ、０.２８mol）を１度に加え、次いで２−メチル−２,４−ペンタンジオール（７２.１ml、０.５６mol）を温度を２５〜３０℃に維持する速度で滴下した（１時間）。添加の完了後、反応混合物を周囲温度で１０時間攪拌し、氷（５００ｇ）上に注いだ。温度を３５℃以下に保つ速度で水酸化ナトリウム溶液（５０％）を加えて、この混合物を塩基性にした。この混合物をジエチルエーテル（３×２５０ml）で抽出し、一緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して緑色の固体を得た。蒸留（Kugelrohr）によって、中間体生成物（２７.７ｇ）を得、これをさらに精製せずに用いた。攪拌し、冷却した（−７８℃）、アルゴン雰囲気下のＴＨＦ（４００ml）中の上記調製した中間体生成物（２７.２ｇ、０.１０６mol）溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（６８.７ml、ヘキサン中１.６Ｍ、０.１１mol）をシリンジによって１５分かけて滴下した。添加の完了後、橙色の溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。臭化エチル（８.１８ml、０.１０mol）をシリンジによって滴下し、得られた溶液を−７８℃で４５分間さらに攪拌した。ｎ−ブチルリチウム（６８.７ml 、ヘキサン中１.６Ｍ、０.１１mol）を１５分かけて滴下し、この橙色の溶液を２時間攪拌した。この混合物を氷／水（５００ml）中に注ぎ入れ、５ＮＨＣｌ溶液でもって、pＨ２〜３に酸性化した。その混合物をジエチルエーテルで抽出し（２×１００ml）、これらの抽出物は捨てた。必要なら氷でこの混合物を冷却しながら、水酸化ナトリウム（５０％）でもってこの水相を塩基性にした。この塩基性水相をジエチルエーテル（２×２００ml）で抽出し、一緒にした有機性抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油性の固体として生成物を得た（１２.０８ｇ）。この生成物をさらに精製せずに用いた。攪拌し、冷却した（−４０℃）、ＴＨＦ（９０ml）およびエチルアルコール（９０ml）中の上記生成物（１２.０ｇ、３９.３mmol）に、５ＮＨＣｌ溶液をpＨ７になるまで加えた。分離フラスコ中、ホウ水素化ナトリウム（２.１２ｇ、５５.４mmol）溶液を、５０％水酸化ナトリウムを１滴加えた水（２０ml）に溶解した。少量のホウ水素化ナトリウム溶液および５ＮＨＣｌ溶液を、反応混合物に交互に、pＨが６〜８であるように、温度を−３５〜−４５℃に維持するような速度で加えた。添加の完了後、この反応混合物を周囲温度まで約２時間かけて温めた。この反応混合物を水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ジエチルエーテル（３×１００）で抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および溶媒の除去によって粗生成物（１１.３ｇ）を粘性の油として得、これをさらに精製せずに用いた。水（３００ml）中の上記反応からの粗生成物（１１.３ｇ、３６.８mmol）およびシュウ酸二水和物（１５.１ｇ、１２０mmol）の混合物を還流温度に１２時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、クロロホルム（２×１００ml）で抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮してアルデヒドを橙色の油として得た。減圧下での蒸留（Kugelrohr）によって、純粋なアルデヒドを淡色の油として得た（４.９７ｇ）。エタノール（３０ml）中の５−メチルトリプタミン塩酸塩（２.５３ｇ、１２. ０mmol）および２−エチル−３',４'−ジメトキシフェニルアセトアルデヒド（上記で調製した）（２.４９ｇ、１２.０mmol）の混合物を還流温度に４８時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。一緒にした有機相を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた（溶離液として２.５％ＭeＯＨ／クロロホルム／０.２％ＮＨ₄ＯＨ）。生成物（上部Ｒfジアステレオマー）を含有する分画をプールし、減圧下で濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解し、マレイン酸で処理した。この生成物をマレイン酸塩として濾過によって単離した（１.５１ｇ、ｍ／ｅ＝３６４）。実施例４４２,６−ジメチル−１−[(２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−１ ,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール塩酸塩の調製６−メチル−１−[(２−クロロ−３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２ ,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール塩酸塩（実施例３６で調製した）（５００mg、１.２３mmol）を水酸化ナトリウム（４９mg、１.２３mmol）で処理し、次いでギ酸（０.９１ml）およびホルムアルデヒド水溶液（０.１８ml）で処理した。この混合物を還流温度に４時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。この残留物を炭酸カリウム水溶液およびジエチルエーテルの間で分配した。この有機相を炭酸カリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解し、マレイン酸で処理した。このマレイン酸塩を濾過によって単離し、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶によって精製して、生成物を得た（２４０mg、ｍ／ｅ＝３８５）。実施例４５２−メチル−６−(１−メチルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−[(３, ４−ジメトキシフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドールマレートの調製６−(１−メチルエチル)−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２ ,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール(Ｚ)−２−ブテンジオエート（実施例１３で調製した）（５００mg、１.０４mmol）水溶液を水酸化ナトリウム（８３mg、２.０８mmol）で処理し、次いでギ酸（０.７７ml）およびホルムアルデヒド水溶液（０.１５ml）で処理した。この混合物を還流温度に４時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけた（溶離液として酢酸エチル／０. ２％ＮＨ₄ＯＨ）。生成物を含有する分画をプールし、減圧下で濃縮した。この残留物を１％メタノールを含有する酢酸エチルに溶解し、マレイン酸で処理した。この生成物をマレイン酸塩として濾過によって単離した（１３０mg、ｍ／ｅ＝３７６）。実施例４６ (−)−(Ｓ)−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−[(３,４−ジメチルフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール塩酸塩の調製攪拌した、乾燥キシレン（６５ml）中の６−メチル-１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール（３.１４ｇ、１６.９mmol）溶液に、( Ｓ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−（１−tert−ブトキシ−３−メチル）−２−ブチルホルムアミジン（３.７９ｇ、１７.７mmol）を加え、次いで樟脳スルホン酸（２００mg）を加えた。得られた溶液を還流温度に７２時間加熱した。この溶液を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。この残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（溶離液として１：３：６トリエチルアミン：酢酸エチル：ヘキサン）。分画を含有する生成物をプールし、濃縮して生成物ホルムアミジンを粘性の油として得た（５.９９ｇ）。この生成物をさらに精製せずに用いた。攪拌し、冷却した（０℃）、ＴＨＦ（１０ml）中の水素化カリウム（２５％オイルディスパージョン、８２９mg、２０.２mmol）懸濁液に、ＴＨＦ（４５ml）中の上記調製したホルムアミジン（５.９９ｇ、１６.８mmol）を加えた。この混合物にテトラメチルエチレンジアミン（３.０ml、２０.２mmol）を加え、次いでクロロメチルメチルエーテル（１.９ml、２５.２mmol）を加えた。この混合物をさらに１時間攪拌し、水（５０ml）で処理した。この混合物をジエチルエーテルおよび水の間で分配し、層を分離した。この水相をジエチルエーテル（２×１００ml）で抽出し、一緒にした有機相を炭酸カリウム上で乾燥させ、濃縮して生成物を橙色の油として得た（６.７３ｇ）。これをさらに精製せずに用いた。攪拌し、冷却した（−７８℃）、乾燥ＴＨＦ（１００ml）中の上記調製したホルムアミジン（６.２９ｇ、８.４mmol）溶液に、ｎ−ＢuＬi（ヘキサン中１.７Ｍ溶液、１０.１ml、１７.１mmol）を５分かけて滴下した。この溶液を−７８℃ 溶液で１時間さらに攪拌し、乾燥ＴＨＦ（１５ml）中の１−クロロメチル−３, ４−ジメトキシベンゼン（３.３５ｇ、１７.９mmol）で処理した。この溶液を− ７８℃で４時間さらに攪拌し、周囲温度に一晩中温めた。湿潤ＴＨＦ（５０ml）を加え、この溶液を減圧下で濃縮した。この残留物をクロロホルムに溶解し、水で洗浄した。この有機相を炭酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。この粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（溶離液として１：３：６トリエチルアミン：酢酸エチル：ヘキサン）。分画を含有する生成物（上部Ｒf）をプールし、濃縮して生成物を粘性の油として得た（３.９２ｇ、ｍ／ｅ＝５５０）。この生成物をさらに精製せずに用いた。攪拌した、ＴＨＦ（７０ml）中の上記調製したメトキシメチルインドール（３ .９２ｇ、７.１３mmol）溶液に、２ＮＨＣｌ（２０ml）を加えた。この混合物を周囲温度で２４時間攪拌し、ジエチルエーテルおよび水の間で分配した。この水相をジエチルエーテル（２×５０ml）で再度抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、炭酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物をＴＨＦ（２０ml）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（６ml）で処理した。２時間後、この反応混合物をクロロホルム（２×１００ml）で抽出した。この有機相を炭酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として１：３：６トリエチルアミン：酢酸エチル：ヘキサン）によって、生成物を粘性の油として得た（１.８５ｇ、ｍ／ｅ＝５０５）。攪拌し、冷却した（０℃）、エタノール（５０ml）中の上記調製したホルムアミジン（１.３７ｇ、５.４１mmol）溶液に、水（６ml）を加え次いで酢酸（６ml ）およびヒドラジン水和物（１１ml）を加えた。この反応容器を冷凍庫（−１００℃）に７２時間置いた。この混合物を周囲温度まで温め、減圧下で濃縮した。この粗生成物をクロロホルム（３００ml）に溶解し、水（３×５０ml）で洗浄した。この有機相を炭酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粘性の油を得た。この油をジエチルエーテルに溶解し、無水ＨＣｌで処理した。この塩酸塩（５６０mg ）を濾過によって単離した。エタノール（２×）からの再結晶により、一定の旋光度の物質を得た。キラルＨＰＬＣからエナンチオマーの純度を＞９８％ｅｅ. として確認した（ｍ／ｅ＝３３６）。比旋光度＠５８９nＭ＝−１１８.０（ピリジン、Ｃ＝１）比旋光度＠３６５nＭ＝−４０１.０（ピリジン、Ｃ＝１）実施例４７７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン２−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩の試料（２５.８ｇ）を１ＮＮaＯＨおよびクロロホルムの間で分配した。この有機層を分離し、水性部分をクロロホルムで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、濃縮して遊離ヒドラジンを油として得た。この油をメタノール（１００ml）中で攪拌し、その間４−クロロブチルアルデヒド（１２.３ｇ）を加えた。得られた溶液を封じることが可能な試験管に移し、窒素パージした。この試験管を封じ、反応混合物を９５℃に維持した油浴中で１４時間加熱した。得られた混合物を冷却し、濃縮して残留物を得、これを１ＮＮaＯＨおよびクロロホルムの間で分配した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、濃縮して油を得た。この油を、クロロホルム中０〜１０％のメタノールの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する分画を濃縮して油を得、これを少量のメタノール中に採り、エーテル性ＨＣｌに加えた。固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、５０℃で真空乾燥させた。収量：７.３２ｇ収率％：２３％融点：２６０〜２６２℃ 元素分析値：Ｃ４３.５５；Ｈ４.４１；Ｎ１０.０３実施例４８７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン所望の７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミンを、２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（２５.５ｇ）を用いたことを除いて、実質的に下記の実施例４９に記載のように調製した。さらに、逆相ＨＰＬＣにより最終精製した。収量：４ｇ融点：１８７〜１８９℃ 元素分析値：Ｃ５５.１２；Ｈ５.４８；Ｎ１２.６０実施例４９７−メトキシ−１Ｈ−インドール−エタンアミン２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩の試料（１５.８ｇ）および４−フタルイミドブチルアルデヒドジエチルアセタールの試料（２６.３ｇ）をエタノール中で攪拌した。この混合物を還流温度で２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濃縮して残留物を得た。得られた残留物をエタノール（７５０ml）に溶解し、ヒドラジン水和物（１５ .５ｇ）を加えた。この混合物を還流温度で１４時間加熱した。５ＮＨＣｌの試料（７０ml）を加え、この混合物を冷却した。冷却した混合物を濃縮して残留物を得た。この残留物を１ＮＮaＯＨおよびクロロホルムの間で分配した。有機部分を分離し、水性部分をクロロホルムで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、濃縮して油を得た。この油を、クロロホルム中０〜１０％のメタノールの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する分画を濃縮して油を得、これを少量のメタノール中に採り、エーテル性ＨＣｌに加えた。固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、５０℃で真空乾燥させて、白色の固体を得た。収量：７.５ｇ（３７％）融点：１９８〜２００℃ 元素分析値：Ｃ５８.４６；Ｈ６.９２；Ｎ１２.２２実施例５０７−クロロ−１Ｈ−インドール−エタンアミン２−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩の試料（１０.０ｇ）および４−フタルイミドブチルアルデヒドジエチルアセタール（１７.９ｇ）を５ＮＨＣｌ（１ml ）をと共にエタノール（２００ml）中で攪拌した。この混合物を濃縮して残留物を得、これを少量の塩化メチレン中でスラリー化した。黄色の固体を集め、４０ ℃で真空乾燥させた。この固体をエタノール（５００ml）中で攪拌した。ヒドラジン水和物（１４ｇ）を加え、この混合物を還流温度で１４時間加熱した。５ＮＨＣｌの試料（６０ml）を加え、この混合物を還流温度で１時間加熱した。この混合物を冷却し、濃縮して残留物を得た。この残留物を１ＮＮaＯＨおよびクロロホルムの間で分配した。有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。一緒にした抽出物を乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、濃縮して油を得た。この油を、０.２％水酸化アンモニウムを含有するクロロホルム中０〜１０％のメタノールの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する分画を濃縮して油を得、これを少量のメタノールに採り、エーテル性ＨＣｌに加えた。固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、５０℃で真空乾燥させた。収量：３.２ｇ（２５％）融点：２２７〜２２９℃ 元素分析値：Ｃ５１.７６；Ｈ５.２９；Ｎ１１.９７実施例５１５−メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン所望の生成物を実質的に実施例５０に記載のように調製した。収量：４.３ｇ（３４％）融点：２７９〜２８１℃ 元素分析値：Ｃ５４.０５；Ｈ５.８５；Ｎ１１.３３実施例５２１−Ｈ−ベンズ（Ｇ）インドール−３−エタンアミン１−Ｈ−ベンズ（Ｇ）インドール−３−エタンアミンを、実質的に実施例５０に記載の方法を用いて調製した。収量：３.５ｇ（１７％）融点：３０５〜３０７℃ 元素分析値：Ｃ６８.４３；Ｈ６.３０：Ｎ１１.０８実施例５３６−メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミンおよび６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン６−メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミンを、実質的に実施例５０に記載のと同じ方法を用いて調製した。収量：３.０ｇ（２４％）融点：２９０℃ 元素分析値：Ｃ５４.１０；Ｈ５.８８；Ｎ１１.６６６−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−エタンアミンを、適当な出発物質を用いて、実質的に実施例５０に記載のように調製した。収量：１.６ｇ（５６％）融点：２５１℃ 元素分析値：Ｃ４５.８５；Ｈ４.９７；Ｎ９.７１実施例５４６−メチル−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン６−メチル−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミンの試料を、エタノールおよびトリエチルアミンの存在下、Ｐd／ＣＨ₂に接触させた。得られた物質を蒸発させ、塩基／ＣＨＣｌ₃間で分配した。この有機相を乾燥させ、濃縮し、そして乾燥させた。得られた物質をメタノールに溶解し、エーテル性ＨＣｌに加えた。得られた物質を洗浄し、真空乾燥させた。融点：２３２〜２３６℃ 元素分析値：Ｃ６２.８４；Ｈ７.２４；Ｎ１３.２０実施例５５５−メチル−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン５−メチル−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミンの試料を、適当な出発物質を用い、実質的に実施例４７に記載の方法を用いて調製した。収率：１６％５−メチル−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン塩酸塩の試料（０.６ｇ）を遊離塩基に変換し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけた。所望の分画をプールし、蒸発させた。得られた物質を酢酸エチル中に採り、濾過し、エーテルおよびメタノール中のマレイン酸で希釈した。この生成物をエーテルを用いて結晶化させ、濾過し、乾燥させた。収率：６７％融点：１８５〜１８７℃ 元素分析値：Ｃ４９.０９；Ｈ４.８５；Ｎ７.７１実施例５６６,７−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン６,７−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−エタンアミンの試料を、適当な出発物質を用い、実質的に実施例４７に記載の方法を用いて調製した。この６,７ −ジメチル−１Ｈ−インドール−３−エタンアミンを、Ｋ₂ＣＯ₃で処理し、３：１ＣＨＣｌ₃／イソプロパノールで抽出することによって精製した。この有機相を乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィーにかけた。所望の分画をプールし、蒸発させ、酢酸エチルと混合した。得られた物質をエーテルおよびメタノール中のマレイン酸で希釈した。この固体をエーテル中で粉砕し、乾燥させた。融点：１７１〜１７３℃ 元素分析値：Ｃ６３.２０；Ｈ６.７５；Ｎ８.９８実施例５７６−メチル−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン６−メチル−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミンの試料を、適当な出発物質を用い、実質的に実施例４７に記載の方法を用いて調製した。収率：８.６％６−メチル−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミンを沸騰エタノールに溶解し、室温まで徐々に冷却した。この溶媒を減少させ、得られた物質を濾過し、エーテルで洗浄した。得られた物質を再び濾過し、エーテルで洗浄して所望の化合物を得た。融点：２８８〜２９０℃ 元素分析値：Ｃ４５.５４；Ｈ４.８０；Ｎ９.４７上記のように、本発明の化合物はセロトニンまたは５−ＨＴ_2A、５−ＨＴ_2B、および／または５−ＨＴ_1C受容体での他のアゴニストの作用を遮断するのに有用である。従って、本発明はまた、哺乳動物における５−ＨＴ_2A、５−ＨＴ_2Bまたは５−ＨＴ_1C受容体をブロックするための方法であり、各々５−ＨＴ_2A、５−ＨＴ_2Bまたは５−ＨＴ_1C受容体をブロックすることを必要とする哺乳動物に、受容体をブロックする用量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。用語「受容体をブロックする用量」は、哺乳動物の５−ＨＴ_2A、５−ＨＴ_2Bまたは５−ＨＴ_1C受容体をブロックするのに必要な化合物の量を意味する。活性化合物は広範囲の用量にわたって有効である。例えば、１日用量は通常、約０.０５〜２５０mg/kg（体重）の範囲内におさまる。成人の治療において、１回または分配用量において約０.５〜１００mg/kgの範囲が好ましい。約５〜６０mg/kg および約１０〜５０mg/kgの範囲が特に好ましい。しかし、実際に投与される化合物量は、治療すべき症状、投与すべき化合物の選択、年齢、体重、個々の患者の反応、患者の症状の重度、および投与経路の選択を含む関連した状況を考慮して医師によって決定され、故に上記の用量範囲は本発明の範囲のいかなる制限も意図しないことが理解されるであろう。経口、経皮、皮下、鼻孔内、筋肉内、および静脈内経路のような種々の経路によって、該化合物を投与することができる。種々の生理学的機能が、５−ＨＴ_1C受容体によって影響を及ぼされやすいことが示されている。故に、本発明の化合物を、これら受容体に関連する、哺乳動物における種々の疾患を治療するのに用いることができる。該疾患には、睡眠障害、病的飢餓および肥満症を含む摂食障害、体温調節、性的障害、機能亢進、過剰攻撃性、アルコール中毒症、不安症、強迫観念症、鬱病、精神分裂病、精神分裂病型疾患、恐慌症、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、偏頭痛、およびアルツハイマー病が含まれる。さらに、５−ＨＴ_1C受容体の作用によって、本発明の化合物は痛みの感覚を緩和するために有用であることが示される。従って、本発明はまた、上記疾患を治療し、痛みの感覚を緩和するための方法も提供する。本発明の化合物を用いて治療することのできる、さらに具体的な疾患の幾つかの例には以下のものが含まれるが、それらに制限されない：（括弧内の数字はＤＳＭ−III−Ｒ分類コードを指す）注意欠損機能亢進障害（３１４.０１）、行動障害（３１２.２０、３１２.００、３１２.９０）、アルツハイマー型一次性変性痴呆、老年期開始（２９０.３０、２９０.２０、２９０.２１、２９０.００）、アルツハイマー型一次性変性痴呆、初老期開始（２９０.１１、２９０.１２、２９０.１３、２９０.１０）、アルコール禁断症状せん妄症（２９１.００）、アルコール幻覚症（２９１.３０）、アルコール、アルコール中毒関連痴呆（２９１.２０）、大麻、妄想症（２９２.１１）、コカイン、中毒（３０５.６０）、幻覚剤、気分障害（２９２.８４）、ニコチン禁断症状（２９２.００）、フェンシクリジンまたは同様の作用をするアリールシクロヘキシルアミン中毒（３０５.９０）、せん妄症（２９３.００）、痴呆症（２９４.１０）、構造的妄想症（２９３.８１）、構造的幻覚症（２９３.８２）、構造的気分障害（２９３.８３）、構造的不安症（２９４.８０）、構造的人格障害（３１０.１０）、構造的精神障害（２９４.８０）、精神分裂病、緊張型（２９５.２１、２９５.２２、２９５.２３、２９５.２４、２９５.２５、２９５.２０）、精神分裂病、混乱型（２９５.１１、２９５.１２、２９５.１３、２９５.１４、２９５.１５、２９５.００）、精神分裂病、妄想型（２９５.３１、２９５.３２、２９５.３３、２９５.３４、２９５.３５、２９５.００）、精神分裂病、未分化型（２９５.９１、２９５.９２、２９５.９３、２９５.９４、２９５.９５、２９５.００）、精神分裂病、残留型（２９５.６１、２９５.６２、２９５.６３、２９５.６４、２９５.６５、２９５.６０）、妄想性パラノイア様障害（２９７.１０）、精神分裂病型障害（２９５.４０）、分裂感情型精神分裂病（２９５.７０）、誘発精神病性障害（２９７.３０）、双極障害、混合（２９６.６１、２９６.６２、２９６.６３、２９６.６４、２９６.６５、２９６.６６、２９６.６０）、双極障害、繰型（２９６.４１、２９６.４２、２９６.４３、２９６.４４、２９６.４５、２９６.４６、２９６.４０）、双極障害、鬱型（２９６.５１、２９６.５２、２９６.５３、２９６.５４、２９６.５５、２９６.５６、２９６.５０）、成年者鬱病、単発エピソード（２９６.２１、２９６.２２、２９６.２３、２９６.２４、２９６.２５、２９６.２６、２９６.２０）、成年者鬱病、回帰型（２９６.３１、２９６.３２、２９６.３３、２９６.３４、２９６.３５、２９６.３６、２９６.３０）、強迫観念症（３００.３０）、外傷後ストレス障害（３０９.８９）、全身性不安症（３００.０２）、心気症（３００.０７）、身体化障害（３００.８１）、雄性勃起障害（３０２.７２）、間欠性爆発性障害（３１２.３４）、衝動制御障害（３１２.３９）、パラノイア（３０１.００）、分裂病質（３０１.２０）、分裂病的（３０１.２２）、反社会的（３０１.７０）、および境界線（３０１.８３）［アメリカ精神医学協会の命名法および統計において、Task Forceによって作製された、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，３rd Ed ．Revised ，（１９８０）］。本発明の特に有用な態様の一つは、５−ＨＴ_1C受容体に対する選択的リガンドを提供することである。さらに、５−ＨＴ_1Cに対する高い親和性を有する化合物は通常、５−ＨＴ₂受容体と交差反応性である。現在、５−ＨＴ_1C受容体でアゴニストの作用をブロックするために、上記に挙げた割合で本発明の化合物を用いて、５−ＨＴ_1C受容体を選択的にモジュレートすることができる。選択的親和性によって、副作用をあまり伴わない治療を提供することができ、さらなる治療物質の開発が促進されるであろう。本発明の化合物は、該化合物の５−ＨＴ_1C受容体に結合する親和力を測定する５−ＨＴ_1C受容体結合検定において、優れた活性を示すことが発見された。逆に、選択的な５−ＨＴ_1C活性を有する化合物は５−ＨＴ₂受容体に対して低い親和性を示した。故に、該化合物を５−ＨＴ₂親和性について試験して、選択的５− ＨＴ_1C作用を測定した。該検定を以下の方法によって行なう。Ｉ．５−ＨＴ_1C親和性についての検定：５−ＨＴ_1C選択的化合物を、以下の生物学的検定法を用いて同定できる。５− ＨＴ_1C受容体に対して選択的親和性を有する化合物は、５−ＨＴ_1C受容体検定において低いＩＣ₅₀、および５−ＨＴ₂受容体検定においてより高いＩＣ₅₀を有する。表IIによって示されるように（下記）、実施例３、４、６、７、１０、１３、１５、および１６において調製した化合物が特に５−ＨＴ_1C選択性である。ＩＡ．生物学的試薬の調製：肉牛の脳を屠殺後直ぐに取り出し、脈絡叢を氷上で解剖した。体重１２５〜１５０ｇの雄性Sprague−Dawleyラット（Harlan Industries，Cumberland，ＩＮ）を断首によって殺した。各々の脳を直ぐに取り出し、大脳皮質を氷上で解剖した。組織を９倍の０.３２モル／Ｌショ糖中でホモジナイズし、１,０００×ｇで１０分間遠心した。この上清を１７,０００×ｇで２０分間遠心した。ペレットを１００倍容積の５０mＭ Tris−ＨＣｌ（pＨ７.４）中に懸濁し、３７℃で１０分間インキュベートし、５０,０００×ｇで１０分間遠心し、この方法を３回繰り返した。最終ペレットを−７０℃で凍結させ、２週間以内に用いた。使用に先立って、ペレットを生理的緩衝液で再び水和させた。 II．検定法：５−ＨＴ_1Cおよび５−ＨＴ₂受容体に対する放射性リガンド結合検定を記載の方法に従って行なった。Hoyer D［Functional correlates of serotonin ５−ＨＴ₁ recognition sites，J．Receptor Res ８，５９−８１（１９８８）］およびHoyer D、Engel G、Kalkman HO［Molecular pharmacology of５−ＨＴ₁ and ５−ＨＴ₂ recognition site in rat and pig brain membraneｓ：Radioligand binding studies with［³Ｈ］５−ＨＴ，［³Ｈ］８−オハイオ−ＤＰＡＴ，（− ）［¹²⁵Ｉ］iodocyanopindolol，［³Ｈ］mesulergine and［³Ｈ］ketanserin，E ur．J．Pharmacol．１１８，１３−２３（１９８５）］によって記載されたように、検定を行なうことができる。５−ＨＴ_1C受容体検定のために、増加する濃度の実験化合物、５０mＭ Tris ＨＣｌ緩衝液（pＨ７.４）、およびトリチュレートしたメスレルギン（２.０nＭ）（³Ｈリガンド）をポリスチレン・チューブ中、室温で混合した。３７℃で２０分間プレインキュベートした再懸濁脈絡叢組織の添加によって、この反応を開始させた。この反応混合物を３７℃の水浴中１５分間インキュベートした。５−ＨＴ₂受容体検定のために、増加する濃度の実験化合物、５０mＭ Tris ＨＣｌ緩衝液（pＨ７.４）、およびトリチュレートしたケタンセリン（１nＭ）（³ Ｈリガンド）をポリスチレン・チューブ中、室温で混合した。３７℃で２０分間プレインキュベートした再懸濁大脳皮質組織の添加によって、この反応を開始させた。この反応混合物を３７℃の水浴中３０分間インキュベートした。５−ＨＴ_1C検定において意外にも高い能力の本発明の化合物に適合させるために、多く化合物を選択した後、上記の検定を改良した。試薬の使用および分析時間を最適化するため、該検定における実験化合物の濃度範囲を［０.１〜１０００（nＭ）］から［０.１〜１００（nＭ）］に変化させた。表IIにおける１００n Ｍを越えるＩＣ₅₀値は、検定における実験化合物の濃度範囲の改変前に蓄積された。 Tris緩衝液（pＨ７.４）に予め浸したWhatman ＧＦ／Ｂガラスフィルターに通す迅速な濾過（Brandel Cell Harvestor）によって、反応を終了させた。次いで、このフィルターを氷冷Tris緩衝液（pＨ７.４）で２回洗浄した。洗浄したフィルターをシンチレーション・バイアル中に置き、RedySolv（Brandel）（１０ml ）を加え、試料をSearle Ｄ−３００betaカウンターで計数した。平均および標準誤差統計値を、任意のケースにおける３組の実験測定値について計算した。３またはそれ以上の別個の測定値から平均値を得た。反応混合物についてのインキュベーション時間は３７℃で１５分であった。放射性リガンドの結合の５０％阻害（ＩＣ₅₀）を引き起こす濃度およびHill係数を、コンピューター補助回帰分析によって得た。５−ＨＴ_1Cおよび５−ＨＴ₂結合検定における本発明の幾つかの化合物の計算結果を以下の表IIに挙げる。表において、１欄には計算した化合物の実施例番号を、２および３欄には各々５−ＨＴ_1Cおよび５−ＨＴ₂受容体についてのＩＣ₅₀ 値（nＭ）を挙げる。本発明の幾つかの化合物およびトリプトアミン様中間体は、５−ＨＴ_2B受容体をモジュレートするのに有用である。５ＨＴ_2B受容体に結合するのに最も有用な化合物を、以下の方法を用いて同定することができる。さらに、５−ＨＴ_2B活性を証明するために有用なインビボ・モデルを以下に示す。 II．５−ＨＴ_2Bについての放射性リガンド結合研究：形質転換細胞からの膜の調製。クローン化したラットの５−ＨＴ_2B受容体を発現する懸濁細胞を、４℃１５分間２,２００×ｇでの遠心によって回収する［Kur sar，J．D.，D．L．Nelsen，D．B．Wainscott，M．L．Cohen，およびM．Baez，M ol．Pharmacol.，４２：５４９−５５７（１９９２）］。結合検定のための膜を、５０mＭ Tris−ＨＣｌ（pＨ７.４）中のペレット（０.５×１０⁹細胞／３０ml ）をボルテックスにかけることによって調製した。次いで、この組織懸濁液を４ ℃１０分間３９,８００×ｇで遠心した。１回目と２回目の洗浄の間に３７℃で１０分間のインキュベートを伴う、全部で３回の洗浄について、この方法を繰り返した。１５秒間６５にセットしたTissumizer（Tekmar，Cincinnati，オハイオ）を用いて、最終ペレットを６７mＭ Tris−ＨＣｌ（pＨ７.４）中でホモジナイズした（各々、低レベルおよび比較的高レベルの５−ＨＴ_2B受容体を発現する細胞について、起源細胞数が２０〜４０および１２.５百万細胞／mlで）。［³Ｈ］５−ＨＴ結合研究。Biomek １０００（Beckman Instruments，Fullert on，カリフォルニア）を用いて結合検定を自動化し、総量０.８mlで３回行なった。膜懸濁液（２００μl、０.０４〜０.２７mgのタンパク質）および薬物希釈物（水で希釈、２００μl）を、［³Ｈ］５−ＨＴ、パルガイリン、ＣaＣｌ₂、およびＬ−アスコルビン酸を含有する６７mＭ Tris−ＨＣｌ（pＨ７.４）（４００ μl）に加えた。パルガイリン、ＣaＣｌ₂およびＬ−アスコルビン酸の最終濃度は、各々１０μl、３mＭおよび０.１％であった。試験管を３７℃で１５分間、または０℃で２時間インキュベートし（これら条件の両方について結合平衡を確認した）、次いで０.５％ポリエチレンイミンに予め浸し、氷冷５０mＭ Tris− ＨＣｌ（pＨ７.４）で予め冷却したWhatman ＧＦ／Ｂフィルターに通すBrandel cell harvester（Model Ｍｂ−４８Ｒ；Brandel，Gaithersburg，ＭＤ）を用いて迅速に濾過した。次いで、このフィルターを迅速に４回、氷冷５０mＭ Tris− ＨＣｌ（pＨ７.４）（１ml）でもって洗浄した。フィルターに掛かった［³Ｈ］５−ＨＴの量を、液体シンチレーション分光計（Ready Protein and Beckman ＬＳ６０００ＩＣ，Beckman Instruments，Fullerton，カリフォルニア）によって測定した。飽和実験について、結合放射活性を遠心分離する平行飽和実験の上清を試料採取することによって、実際の遊離放射性リガンド濃度を測定した。０℃および３７℃でインキュベートした飽和実験について、［³Ｈ］５−ＨＴの濃度範囲は各々０.０２〜５nＭおよび０.６〜６３nＭであった。５−ＨＴ（１０μＭ）または１−ナフチルピペラジン（１−ＮＰ）（１０μＭ）は非特異的結合を定義した。競合実験について、６〜１２濃縮の置換薬物を用い（６対数単位にわたる）、［³Ｈ］５−ＨＴの最終濃度は２nＭであった。標準としてウシ血清アルブミンを用いる、Bradfordの方法を用いてタンパク質を測定した［Bradford ,M．M.，Anal．Biochem．７２：２４８−２５４（１９７６）］。統計分析：部分的Ｆ試験を用い、１部位または２部位結合モデルへの最良の適合について、飽和検定からのＫdandＢmax値を決定した［De Lean，A.，A．A．Hancock,およびR．J．Lefkowitz，Mol．Pharmacol．２１：５−１６（１９８１）］。１部位結合モデルについて以下の式を用いた：［式中、結合＝［³Ｈ］５−ＨＴ特異的結合の量、Ｂmax＝結合部位の最大数、Ｋd＝平衡解離定数、および［Ｌ］＝［³Ｈ］５−ＨＴの遊離濃度］、または２部位結合モデルについて以下の式を用いた：［式中、結合＝［³Ｈ］５−ＨＴ特異的結合の量、Ｂmax₁＝高親和性結合部位の最大数、Ｂmax₂＝低親和性結合部位の最大数、Ｋd₁＝高親和性部位についての平衡解離定数、Ｋd₂＝低親和性部位についての平衡解離定数、および［Ｌ］＝［³Ｈ］５−ＨＴの遊離濃度］。競合検定からのＩＣ₅₀値、ＩＰ₃標準曲線についての結合パラメーター、およびＩＰ₃検定からのＥＣ₅₀およびＥmax値を、４つのパラメーターの算定式の非直線回帰分析によって決定した（Systat，Systat Inc，Evanston，イリノイ）［De L ean，A.，A．A．Hancock，およびR．J．Lefkowitz，Mol．Pharmacol．２１：５ −１６（１９８１）］。Cheng-Prusoff式を用いて、ＩＣ₅₀値をＫi値に変換した［Cheng，Y.，およびW．H．Prusoff，Biochem．Pharmacol.，２２：３０９９− ３１０８（１９７３）］。表IIIにおいて、放射性リガンド検定を用いて試験した化合物の結合を説明する（下記）。 III．インビトロにおける検定方法５−ＨＴ２Ｂ：雄性Wistarラット（１５０〜３７５ｇ；Laboratory Supply，Indianapolis,インディアナ）を頚部脱きゅうによって犠牲にし、インビトロ実験のために胃底の縦の部位を調製した。４つの調製物を１匹のラットの底から得た。抽出した頚静脈の輪調製物をHooker［Blood Vessels１４：１（１９７７）］およびCohen,M． L．［J．Pharmacol．Exp．Ther．２２７：３２７（１９８３）］によって記載されたように調製した。以下の組成物の改良クレブス溶液（１０ml）を含有する器官浴中に組織を載せた：（mＭ）ＮaＣｌ，１１８.２；ＫＣｌ，４.６；ＣaＣｌ₂ ・Ｈ₂Ｏ，１.６；ＫＨ₂ＰＯ₄，１.２；ＭgＳＯ₄，１.２；デキストロース，１０ .０；およびＮaＨＣＯ₃，２４.８。組織浴溶液を３７℃で維持し、９５％Ｏ₂および５％ＣＯ₂と平衡化させた。試験化合物にさらす前に、組織を最適静止力（４ｇ）の下に置き、約１時間平衡化させた。Statham ＵＣ−３変換器を有するBe ckman Dynographで、力のグラムで示したを変化として等尺性収縮を記録した。見かけのアンタゴニスト解離定数の測定：底におけるセロトニンについての非累積的収縮濃度−応答曲線および頚静脈における累積的濃度応答曲線を、１５〜２０分毎に前の濃度物を洗い落とした後に濃度を段階的に増加させることによって得た。各アゴニスト濃度を組織と約２分間接触させたままにし、各化合物濃度への最大応答を測定した。ＥＤ₅₀値を最大収縮の半分を生じたアゴニストの濃度として得た。対照の応答を得た後、組織を適当な濃度の緩衝液またはアンタゴニストと１時間インキュベートした。次いで、セロトニンへの応答をアンタゴニストの存在下で繰り返した。濃度応答には組織につき１つだけのアゴニストまたはアンタゴニスト濃度を利用した。一般に、緩衝液処理の存在下での連続アゴニスト応答は変化しない（標準用量比は１.２８＋／−０.２１であった）。以下の式に従って、見かけのアンタゴニスト解離定数（Ｋ_B）を各アンタゴニスト濃度について決定した：Ｋ_B＝［Ｂ］／（用量比−１）［式中、［Ｂ］はアンタゴニスト濃度であり、用量比は対照ＥＤ₅₀で割ったアンタゴニスト存在下のアゴニストのＥＤ₅₀である］。一般に、濃度−応答曲線中の平行シフトはアンタゴニスト存在下で起こった。この結果をＫ_Bの負の対数（即ち、−logＫ_B）として表した。既知の方法を用いて計算を完成した［Zaborowsky，B．R.，J．Pharmacol．Methods ４：４１６５（１９８０）］。本発明の化合物を試験し、この記載したインビトロの方法を用いて５−ＨＴ_2B 受容体活性を証明した。インビボ研究： Sprague−Dawleyラット（２５０〜３００ｇ）を一晩中絶食させた。このラットを腹腔内に運んだウレタン（２５０mg）でもって麻酔した。この腹腔を開き、ストレインゲージ変換器を結腸の対腸間膜の境界上に縫い付けた。この変換器を循環筋肉収縮を記録するよう配置した。動物の体温を加熱パッドによって維持した。静脈内カテーテルを薬物投与のため頚静脈内に挿入した。頚動脈血圧もまたモニターした。ストレインゲージ変換器の出力をBeckman Dynographでグラフにした。ベースラインの運動性を３０分間モニターした。３０分間の終わりで、ビヒクル対照用量を投与し、運動性をさらに１５分間記録した。セロトニン用量応答を展開させた。連続して高くした用量のセロトニンを１５分間隔で投与した。ＥＤ₅₀用量を計算した（これは最大収縮の半分を生じる用量である）。アンタゴニスト実験において、歴史的ＥＤ₅₀用量を投与して、実験組立ての有効性を確認した。次に、ある用量のアンタゴニストを与えた。運動性を１５分間モニターした。１５分モニターした後、ＥＤ₅₀用量を投与した。運動性を収縮数を測定し、それに規定期間にわたる収縮の大きさを掛けて運動性指標を得ることにより評価した。阻害率（％）をビヒクル（非アンタゴニスト）処理群から計算した。最小の３匹のラットを各濃度について用い、異なる動物からのデータをプールしてＥＤ₅₀値を決定した。５ＨＴ_2B受容体で活性を発現する化合物は５ＨＴ_2B受容体のモジュレートに関する疾患を治療するのに有用である。例えば、５ＨＴ_2Bアンタゴニスト活性を有する化合物は結腸の痙攣を減少させる。従って、該化合物は過敏腸症候群および過敏腸症候群関連症状を含む機能的腸疾患の治療に有用である。該化合物の抗痙攣性作用は機能的腸疾患に伴う腹痛を減少させることができる。さらに、５ＨＴ_2B 受容体を、脳、膀胱、血管、胃、および子宮のような他の器官に位置し、さらなる症状が５ＨＴ_2Bにより媒介されることを示す。５ＨＴ_2B受容体で活性を示す化合物を、５ＨＴ_2A受容体のモジュレートに関する症状の治療または予防において利用することができる。該症状の例として、高血圧、睡眠障害、幻覚誘発活性、精神病、不安、鬱病、体温調節機能、摂食障害、低血圧症が挙げられる［Leonard，B．E.，International Clinical Psychopha rmacology ，７，１３−２１（１９９２）］。いかなる製剤化もせずに、直接本発明の化合物を投与することは可能であるが、薬学的に許容し得る賦形剤および少なくとも１つの本発明の化合物を含む製剤の形態で、該化合物を使用するのか好ましい。該組成物は約０.１〜９０.０重量％の本化合物を含む。従って、本発明はまた、本発明の化合物およびその薬学的に許容し得る賦形剤を含む製剤を提供する。本発明の組成物の調製において、活性成分を通常、担体、もしくは希釈剤であり得るかまたは担体によって希釈され得る賦形剤と混合するか、またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器であり得る担体内に封入される。担体を希釈剤として用いる場合、担体は活性成分に対してビヒクル、賦形剤、媒質として作用する固体、半固体、または液体物質であり得る。従って、該組成物は、錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、サシェ、カセット、エリキシル、エマルジョン、溶液、シロップ、懸濁液、エアロゾル（固体としてまたは液体媒質中で）、軟および硬ゼラチンカプセルの形態であり得る。本発明の化合物を所望なら経皮的に運搬することができる。パッチ等を含む、経皮透過エンハンサーおよびデリバリー・システムは当業者に周知である。適当な担体、賦形剤、および希釈剤の例には、ラクトース、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸塩、タルク、ステアリン酸マグネシウム、水、および鉱油が含まれる。また製剤には、湿潤剤、乳化および懸濁剤、防腐剤、甘味料または香料が含まれてもよい。本発明の製剤を、当分野で周知の方法を使用して、患者に投与した後に迅速に、持続して、または遅延して活性成分を放出するよう製剤化することができる。本発明の化合物を、既知の経皮的デリバリー・システムおよび賦形剤を用いて経皮的に運搬することができる。最も好ましくは、本発明の化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、モノラウレート、およびアザシクロアルカン−２−オンを含むがそれらに限定されない透過エンハンサーと混合する、ならびにパッチまたは同様のデリバリー・システムに組み込む。さらに、ゲル化剤、乳化剤、および緩衝液を含む賦形剤を経皮的製剤に所望なら加えることができる。経口投与について、理想的には、本発明の化合物を担体および希釈剤と混合し、錠剤に成形するかまたはゼラチンカプセルに封入することができる。該組成物を、各用量が約１〜５００mg、より普通には約５〜３００mgの活性成分を含有する単位用量形態で製剤化するのが好ましい。用語「単位用量形態」は単位を構成する用量としてヒト主体および他の哺乳動物に適当な物理的に分離した単位を指し、各単位は適当な薬学的担体を伴う、所望の治療効果を得るよう前以て決定された量の活性物質を含有する。本発明の実施をさらに十分に説明するために、以下の製剤例を提供する。該製剤例は例示のためだけのものであり、本発明の範囲を制限することを意図しない。該製剤は、本発明の任意の化合物を活性成分として使用することができる。製剤例１硬ゼラチンカプセルを以下の成分を用いて調製する：上記成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに４６０mgの量で充填する。製剤例２各々２０mgの薬物を含有するカプセルを以下のように調製する：該活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを配合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、硬ゼラチンカプセルに充填する。製剤例３各々１００mgの薬物を含有するカプセルを以下のように調製する：上記成分を完全に混合し、空のゼラチンカプセル中に入れる。製剤例４１０mgの活性成分を含有する錠剤を以下のように調製する：該活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、完全に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末と混合し、次いでこれをＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。このようにして得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥させ、Ｎo.１８メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。次いで、予めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通した、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを該顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して重量１００mgの錠剤を得る。製剤例５錠剤を以下の成分を用いて調製する：該成分を配合し、各重量６６５mgの錠剤を形成するよう圧縮する。製剤例６各々用量５mlにつき５mgの薬物を含有する懸濁液は以下のとおりである：薬物をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香料および着色料をいくらかの水で希釈し、攪拌しながら該ペーストに加える。次いで、十分な水を加えて必要量を得る。製剤例７エアロゾル溶液を以下の成分を含有するよう調製する：該活性成分をエタノールと混合し、この混合物をPropellant２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。次いで、必要量をステンレス鋼容器に送り、さらに残りの量のプロペラントで希釈する。次いでバルブユニットを容器に適合させる。製剤例８錠剤を以下の成分を用いて調製することができる：該成分を配合し、各重量６６５mgの錠剤を形成するよう圧縮する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/44 ＡＡＮ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/44 ＡＡＮＡＣＪ 9454−4ＣＡＣＪＡＣＶ 9454−4ＣＡＣＶ 31/475 ＡＡＨ 9454−4Ｃ 31/475 ＡＡＨＣ０７Ｄ 471/04 １０３ 7602−4ＣＣ０７Ｄ 471/04 １０３Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者エブラード、デボラ・アンアメリカ合衆国46254インディアナ州インディアナポリス市、エアリ・レーン4639番 (72)発明者フルジンスキ、パウエルイギリス国エスエル５・０エイチダブリュ・バークシァ州サニングデール市、オンスロウ・ロード、アイスガース（番地の表示なし) (72)発明者マードック、グウィン・リンアメリカ合衆国46143インディアナ州グリーンウッド市、ホライズン・ブールバード 2002番 (72)発明者ネルソン、ディヴィッド・ロイド・ガーバーアメリカ合衆国46033インディアナ州カーメル市、ウッドフィールド・サークル 14197番

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁は水素またはＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；Ｒ₂は水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；Ｒ₃は水素またはＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；Ｒ₄はＣ₅〜Ｃ₈シクロアルキル、置換Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル、置換Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニルであり；Ａは、（式中、Ｒ₆およびＲ₇は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、ハロ、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、ＣＯＲ₅、Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀アルカノイル、ＣＯ₂Ｒ₅'、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）_mアミノ、ＮＯ₂、−ＳＲ₅またはＯＲ₅であり；Ｒ₅は各々独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₅'はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₈はＲ₆基、置換Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル、置換Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、Ｃ₇〜Ｃ₁₆アリールアルキルよりなる群から独立に選択され；またはＲ₆およびＲ₇は基Ａの炭素原子と共に５〜８員炭素環を形成し； mは１または２である。）よりなる群から選択される。但し、ａ）Ａが式ＩＶの基である場合には、Ｒ₂は水素またはメチルであり、Ｒ₄はフェニルまたは置換フェニルであり、基Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈のいずれもＣＯ₂Ｒ₅'またはＯＲ₅であり得ず、そして基Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈の少なくとも１つは水素であり得ず；そしてｂ）Ａが式ＩＶの基である場合には、Ｒ₆、Ｒ₇またはＲ₈のうちの一つはハロであり、Ｒ₄はフェニルであり、フェニル置換基はＯＲ₅、ＯＨ、または水素であり、残りの２つのＲ₆、Ｒ₇またはＲ₈はそれぞれ水素であり得ない。］の化合物、薬学的に許容し得る塩またはそれらの溶媒和物。２．Ｒ₁が水素であり；Ｒ₂が水素またはメチルであり；Ｒ₃が水素またはメチルであり；Ｒ₄がフェニルまたは置換フェニルであり（フェニル置換基は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ＮＯ₂、ハロ、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、ＣＯＲ₅、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）_mアミノ、−ＳＲ₅および−ＯＲ₅よりなる群から独立に選択される。）；そして、Ａは式ＩＩＩまたはＩＶの基である請求項１に記載の化合物。３．６−メチル−８−ブロモ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]− １,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール；７−メチル −８−ブロモ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール；６,８−ジメチル−１−[(３, ４−ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[ ３,４−ｂ]インドール；５,７−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−[( ３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[３，４−ｂ]インドール；７,８−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール；６−メチル−１−[(３,４ −ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３ ,４−ｂ]インドール；５−フルオロ−６−メチル−１−[(２−クロロ−３,４− ジメトキシフェニル)メチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド[３, ４−ｂ]インドール；および(−)−(Ｓ)−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル]−９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドールよりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。４．式（ＶＩ）：｛式中、Ｒ₃は水素またはＣ₁〜Ｃ₃アルキルであり；Ａは、［式中、Ｒ₆およびＲ₇は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、ハロ、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、ＣＯＲ₅、Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀アルカノイル、ＣＯ₂Ｒ₅'、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）_mアミノ、ＮＯ₂、−ＳＲ₅またはＯＲ₅であり；Ｒ₅は独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₅'はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₈はＲ₆基、置換Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル、置換Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、Ｃ₇〜Ｃ₁₆アリールアルキルよりなる群から独立に選択され；Ｒ₉およびＲ₁₀は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃ 〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、Ｃ₇〜Ｃ₁₆アリールアルキルであり；Ｒ₆およびＲ₇は基Ａの炭素原子と共に５〜８員炭素環を形成し；Ｒ₁₂は水素およびＣ₁〜Ｃ₃アルキルよりなる群から選択され； mは１または２である。］よりなる群から選択される。但し、Ａが（式中、Ｒ₆およびＲ₇は水素、ハロおよびＯＲ₅よりなる群から選択される。）である場合は、Ｒ₈は水素であり得ない。｝の化合物、または薬学的に許容し得る塩若しくはそれらの溶媒和物。５．化合物が式（ＶＩＩ）：［式中、Ｒ₈は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、ハロ、ハロ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル、ハロ（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、ＣＯＲ₅、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルカノイル、ＣＯ₂Ｒ₅'、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）_mアミノ、ＮＯ₂、−ＳＲ₅、ＯＲ₅、置換Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル −（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル、置換Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル、Ｃ₅〜Ｃ₈シクロアルケニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、およびＣ₇〜Ｃ₁₆ アリールアルキルよりなる群から選択され；Ｒ₅は独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ₅'は（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルである；Ｒ₉およびＲ₁₀は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、Ｃ₅ 〜Ｃ₈シクロアルケニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル、Ｃ₇〜Ｃ₁₆アリールアルキルよりなる群から独立に選択され；Ｒ₁₁はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ＯＲ₅'、フルオロ、ブロモ、ヨードおよびクロロよりなる群から選択され；Ｒ₁₂は水素およびＣ₁〜Ｃ₃アルキルよりなる群から選択される。］を有する請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容し得る塩若しくはそれらの溶媒和物。６．５ＨＴ₁ｃレセプターモジュレーションに関連する状態にかかっている、またはかかりやすい哺乳動物を治療するために用いる、請求項１〜５のいずれかに記載の、式ＩまたはＶＩの５ＨＴ₁ｃ結合性化合物または薬学的に許容し得る塩若しくはそれらの溶媒和物。７．活性成分として、請求項１〜５のいずれかに記載の、式ＩまたはＶＩの化合物または薬学的に許容し得る塩もしくはそれらの溶媒和物を含み、１以上の薬学的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤を伴う薬学的製剤。８．式：のアルデヒド化合物を、式：の化合物と接触させるか、または式：のラクトン化合物を、式：の化合物と接触させることを含んでなる、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を製造する方法。９．実施例のいずれかに記載された式ＩまたはＶＩの化合物。１０．実施例のいずれかに記載された式ＩまたはＶＩの化合物の製造方法。