HU224571B1 - Eljárás enantiomerek elválasztására, és enantiomertiszta reagensek - Google Patents
Eljárás enantiomerek elválasztására, és enantiomertiszta reagensek Download PDFInfo
- Publication number
- HU224571B1 HU224571B1 HU0001612D HU0001612D HU224571B1 HU 224571 B1 HU224571 B1 HU 224571B1 HU 0001612 D HU0001612 D HU 0001612D HU 0001612 D HU0001612 D HU 0001612D HU 224571 B1 HU224571 B1 HU 224571B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- reagent
- amino acid
- acid
- enantiomerically pure
- Prior art date
Links
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 title claims description 90
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 45
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title claims description 44
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 34
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 72
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 72
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- -1 4-nitrophenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 15
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 14
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 11
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 10
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 10
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 8
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N DL-isoserine Natural products NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 6
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 6
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims description 6
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanate group Chemical group [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims description 6
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 claims description 6
- IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-1-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 5
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 5
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims description 5
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 5
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 5
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 5
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C21 RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 4
- WTKYBFQVZPCGAO-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CN=C1 WTKYBFQVZPCGAO-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 4
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- GGLZPLKKBSSKCX-YFKPBYRVSA-N L-ethionine Chemical compound CCSCC[C@H](N)C(O)=O GGLZPLKKBSSKCX-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 4
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 4
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 4
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 claims description 4
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 claims description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N (2R,6R)-form-2.6-Diaminoheptanedioic acid Natural products OC(=O)C(N)CCCC(N)C(O)=O GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SEUPQWHWULSGJC-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(2-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C[C@H](N)C(O)=O SEUPQWHWULSGJC-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- LELXPXFAAIPMKW-UHFFFAOYSA-N 1-amino-5-hydroxy-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound OC1=CC=C2C(N)C(C(O)=O)CC2=C1 LELXPXFAAIPMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CDULPPOISZOUTK-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3,4-dihydro-1h-naphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CC(N)(C(O)=O)CCC2=C1 CDULPPOISZOUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 4-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(F)C=C1 XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N Fenclonine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 3
- GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N meso-2,6-diaminopimelic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- LSNDLIKCFHLFKO-JTQLQIEISA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)propanoate Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1C[C@H](N)C(O)=O LSNDLIKCFHLFKO-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 claims 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 5
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 5
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LWHHAVWYGIBIEU-LURJTMIESA-N (2s)-2-methylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)[C@]1(C)CCC[NH2+]1 LWHHAVWYGIBIEU-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)NCCC2=C1 OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- GDCXBZMWKSBSJG-UHFFFAOYSA-N azane;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical class [NH4+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 GDCXBZMWKSBSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N cis-4-Hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- JUNOWSHJELIDQP-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1COCCN1 JUNOWSHJELIDQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000012713 reactive precursor Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- JOKIQGQOKXGHDV-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine-3-carboxylic acid Chemical compound [O-]C(=O)C1CSCC[NH2+]1 JOKIQGQOKXGHDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTTFEJLDNFEPGG-LLVKDONJSA-N (2r)-2-amino-2-(1h-indol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2NC([C@@](N)(C(O)=O)C)=CC2=C1 OTTFEJLDNFEPGG-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- KRHNXNZBLHHEIU-CRCLSJGQSA-N (2r,4s)-4-hydroxypiperidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound O[C@H]1CCN[C@@H](C(O)=O)C1 KRHNXNZBLHHEIU-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- RKEYKDXXZCICFZ-CRCLSJGQSA-N (2r,5s)-5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)NC1 RKEYKDXXZCICFZ-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- KTIAHKGGBSIHNG-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-[(4-nitrophenoxy)carbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 KTIAHKGGBSIHNG-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- PQAXAFAUVHHOCJ-ZDUSSCGKSA-N (2s)-2-[naphthalen-2-yl-(4-nitrophenoxy)carbonylamino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1N([C@@H](C)C(O)=O)C(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PQAXAFAUVHHOCJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- KYNMONSTYCGIDJ-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(1h-indol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC2=C1 KYNMONSTYCGIDJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DQLHSFUMICQIMB-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(4-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 DQLHSFUMICQIMB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N (3'as,4r,7'as)-2,2,2',2'-tetramethylspiro[1,3-dioxolane-4,6'-4,7a-dihydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran]-7'-one Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@@H]1C1=O)(C)C)O[C@]21COC(C)(C)O2 IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N 0.000 description 1
- VLGVLKBDSRWHBK-NRFANRHFSA-N (4-nitrophenyl)methyl (2S)-2-[(4-nitrophenoxy)carbonylamino]-3-phenylpropanoate Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(COC([C@@H](NC(=O)OC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])CC2=CC=CC=C2)=O)C=C1 VLGVLKBDSRWHBK-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWGQARXZDRHCD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylanthraquinone Natural products C1=CC=C2C(=O)C3=CC(C)=CC=C3C(=O)C2=C1 NJWGQARXZDRHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUQLUIFNNFIIKC-UHFFFAOYSA-N 2-aminopimelic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCCC(O)=O JUQLUIFNNFIIKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCZLRNBCUGOZSQ-KRWDZBQOSA-N 2-methoxyethyl (2s)-2-[(4-fluorophenoxy)carbothioylamino]-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCCOC)NC(=S)OC=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC=C1 HCZLRNBCUGOZSQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZPNFSDRHMJNRBM-NSHDSACASA-N 2-methoxyethyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound COCCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ZPNFSDRHMJNRBM-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRAGDYRHPWTZJL-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium-3-carboxylate Chemical compound OC1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 CRAGDYRHPWTZJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N O-methyl-L-tyrosine Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- JSSXHAMIXJGYCS-UHFFFAOYSA-N piperazin-4-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CNCCN1 JSSXHAMIXJGYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAYXGYYVXRDDW-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCCN1 PRAYXGYYVXRDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJIWKBNZEOPEAM-UHFFFAOYSA-N piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1.OC(=O)C1CCCCN1 DJIWKBNZEOPEAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- RKEYKDXXZCICFZ-UHFFFAOYSA-N trans-5-OH-L-pipecolic acid Natural products OC1CCC(C(O)=O)NC1 RKEYKDXXZCICFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 150000003679 valine derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/54—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
- C07C333/04—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás enantiomerek elválasztására, és egy enantiomertiszta aminosav-alapú reagens, amely enantiomerek elválasztására alkalmazható.
Az enantiomerek elválasztása nagyon fontos feladat a gyógyszeripar, a vegyipar és a biotechnológiai iparok területén. Ez azért van, mert az azonos kémiai összetételű két enantiomer nagyon eltérő biológiai aktivitással rendelkezhet. Ezért kívánatos, hogy megfelelő elválasztási módszerek és reagensek álljanak rendelkezésre az enantiomerek elválasztására és a gyógyszeripari, kémiai és biotechnológiai termékek enantiomertisztaságának ellenőrzésére.
Marfey P. egy cikkében [Carlsberg Rés. Comm. 49, 591-596 (1984)] az enantiomerek elválasztására fordított fázisú HPLC eljárást ismertet. E szerint az eljárás szerint az aminosavszármazékok kialakítására
1-fluor-2,4-dinitro-fenil-5-L-alanin-amid-reagenst használnak. Egyéb hasonló eljárások szintén ismeretesek. A Marfey és mások által ismertetett eljárásoknak és reagenseknek azonban számos hátránya van.
Az aminosav és a reagens reakciójával előállított származékot egymás után végzett semlegesítési, szárítási, újraoldási és szűrési műveletekkel kell izolálni. Ezek a műveletek sok időt igényelnek, és így nem túl előnyösek ipari alkalmazásra. Ezenkívül az analitikai alkalmazás során komoly hibalehetőséget okozhat az, hogy az újraoldásra alkalmazott oldószerben diasztereomerszármazékok oldhatósága eltérő. Az ismert eljárásokban az UV-spektrometriával végzett kvantitatív analízisben további nehézségeket okoz a diasztereomerszármazékok eltérő abszorpciós koefficiense. Végezetül az alkalmazott reagens drágasága is kívánatossá teszi egy új eljárás kidolgozását.
Találmányunk ezeknek a hátrányoknak a kiküszöbölését tűzte ki céljául.
A találmány tárgya tehát eljárás legalább egy szabad funkciós csoportot tartalmazó enantiomerek elválasztására, amelynek során
a) az enantiomerek keverékét bázikus közegben egy enantiomertiszta aminosavból készült reagenssel reagáltatjuk, amely reagensben az aminosavnak legalább egy aminocsoportja egy aktiválócsoportot tartalmaz, amely egy izocianátcsoport aktív prekurzora, és amely reagensben az aminosav legalább egy karboxilcsoportja szubsztituált, és
b) a kapott diasztereomerek keverékét egy elválasztási műveletnek vetjük alá.
Meglepetéssel azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárással nagyon jó eredményekkel lehet olyan enantiomerek keverékeit szétválasztani, melyek legalább egy szabad funkciós csoportot tartalmaznak, és ez különösen a kvantitatív analitikai alkalmazásokban fontos. A találmány szerinti eljárás az enantiomerek gyors derivatizálását és szétválasztását teszi lehetővé rugalmas és gazdaságos körülmények között.
A találmány továbbá egy reagensre is vonatkozik, amely egy enantiomertiszta aminosavból származik, amely legalább egy olyan aminocsoportot tartalmaz, amelyen egy olyan aktiválócsoport van, amelyből egy izocianátcsoportot lehet kialakítani, és amelynek legalább egy karboxilcsoportja szubsztituált.
Néhány hasonló vegyület előállítása szakirodalomból ismert [C. J. Gray, Tetrahedron 33, 739-743 (1977) és C. J. Gray, Synthesis, 141-146 (1991. február)], azonban ezeket a vegyületeket a találmány célkitűzésétől teljesen eltérő célból állították elő.
Az „aminosav megnevezés a találmány szempontjából bármely olyan vegyületet jelent, amely legalább egy aminocsoportot és legalább egy karboxilcsoportot tartalmaz. A találmány szerint alkalmazott aminosavak királis vegyületek, azaz legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. Bármely jól ismert természetes vagy szintetikus királis aminosav felhasználható.
A találmány szerinti reagens például a következő természetes eredetű aminosavakból származhat: alanin, valin, norvalin, leucin, norleucin, izoleucin, szerin, izoszerin, homoszerin, treonin, allotreonin, metionin, etionin, glutaminsav, aszparaginsav, aszparagin, cisztein, cisztin, fenil-alanin, tirozin, triptofán, lizin, arginin, hisztidin, ornitin, glutamin és citrullin.
Nem természetes eredetű enantiomerek is használhatók.
A találmány szerinti reagenshez felhasználható szintetikus aminosavak például a következők lehetnek: 1 -naftil-alanin, 2-naftil-alanin, homofenil-alanin, 4-klór-fenil-alanin, 4-fluor-fenil-alanin, 3-piridil-alanin, fenil-glicin, diamino-pimelinsav (2,6-diamino-heptán-1,7-disav), 2-amino-vajsav, 2-amino-tetralin-2-karbonsav, eritro-p-metil-fenil-alanin, treo-p-metil-fenil-alanin, 2-metoxi-fenil-alanin, 1-amino-5-hidroxi-indán-2-karbonsav, 2-amino-heptán-1,7-disav, 2,6-dimetil-4-hidroxi-fenil-alanin, eritro-p-metil-tirozin vagy treo-p-metil-tirozin.
Az „enantiomertiszta aminosav” kifejezéssel egy olyan királis aminosavat jelölünk, amely tisztán csak az egyik enantiomert tartalmazza. Az enantiomertisztaság (ee) (enantiomerfelesleg) a következő képlettel számítható ki: ee=100(x1-x2)/(xi+x2), ahol x-j>x2; és χ-, és x2 az 1. és 2. enantiomer mennyiségét jelenti a keverékben.
Általában olyan enantiomertiszta aminosavakat használunk, amelyek enantiomertisztasága 99% vagy annál nagyobb. Előnyösen az enantiomertiszta aminosav enantiomertisztasága 99,5% vagy ennél nagyobb. A legelőnyösebb esetben az alkalmazott enantiomertiszta aminosav enantiomertisztasága 99,9% vagy ennél nagyobb.
Bármely enantiomertiszta aminosav felhasználható alapul a találmány szerinti reagenshez. Előnyösen ezt az enantiomertiszta aminosavat az előzőekben megnevezett természetes eredetű vagy szintetikus aminosavak közül választjuk ki. Különösen jól használhatóak azok az enantiomertiszta aminosavak, amelyek legalább egy aromás gyűrűt tartalmaznak, mint például a fenil-alanin vagy származékai. Előnyösen használhatóak az enantiomertiszta fenil-alanin, 1-naftil-alanin,
2-naftil-alanin vagy az a- és p-triptofán-(2-indolil-alanin vagy 3-indolil-alanin), melyek adott esetben szubsztituáltak is lehetnek.
HU 224 571 Β1
A találmány szerinti reagensben az enantiomertiszta aminosavnak legalább egy aminocsoportja egy olyan aktiválócsoportot tartalmaz, amellyel egy izocianátcsoport kialakításához aktív prekurzor alakul ki.
Az „izocianátcsoport aktív prekurzora” kifejezés bármely olyan csoportot jelöl, amely a találmány szerinti eljárásban használható oldószerben egy ekvivalens fenil-alaninnal egy ekvivalens bázis jelenlétében, 35 °C-on vagy ez alatti hőmérsékleten 30 perc vagy ennél rövidebb idő alatt képes lényegében teljesen elreagálni a megfelelő karbamid képződése közben. Ebből a reaktív prekurzorból előnyösen 30 °C hőmérsékleten 15 perc vagy ennél rövidebb idő alatt alakul ki az izocianátcsoport. Egy rendkívül előnyös esetben a reaktív prekurzorból az izocianátcsoport szobahőmérsékleten 10 perc vagy ennél rövidebb idő alatt alakul ki. Azokat a vizsgálati módszereket, amelyek az aktív prekurzor meghatározására használhatóak, a 3. példában ismertetjük.
Ez az aktiválócsoport általában egy elektronegatív szubsztituenshez kötött karbonilcsoport. Aktiválócsoportként használhatóak például az aril-oxi-karbonil-, a heteroaril-oxi-karbonil-, az 1,3-imidazolil-N-karbonilvagy az 1,2,4-triazolil-N-karbonil-csoport. A legmegfelelőbb aril-oxi-karbonil-csoportok azok, amelyek egy aromás gyűrűn legalább egy -I, -M szubsztituenst hordoznak. A -I, -M szubsztituensek azok a csoportok, amelyeknek negatív induktív hatásuk, illetve negatív rezonanciahatásuk van, amint azt J. March az Advanced Organic Chemistry, 4. kiadás, 1992. és 273-275. oldalain definiálja. Ezek a -I, -M szubsztituensek például a következők: -NO2, -SO2R, -SO2OR, -NR3 + és -SR2 +. A szubsztituensek közül előnyösen legalább egy 2-es, 4-es vagy 6-os helyzetben van az aromás gyűrűn, vagy egy kondenzált aromás gyűrűn a 2-es vagy 4-es pozíciónak megfelelő helyen. Előnyösen egy olyan aril-oxi-karbonil-aktiválócsoportot alkalmazunk, amely legalább egy nitrocsoportot tartalmaz az aromás gyűrűn. Különösen előnyös a 4-nitro-fenil-oxi-karbonil-csoport.
Egy alternatív lehetőség, hogy az elektronegatív szubsztituens egy -I (negatív indukciós hatású) szubsztituenst tartalmaz függetlenül a rezonancia- (M) hatástól, amint azt fentebb definiáltuk. Ebben az alternatív esetben az aktiválócsoport előnyösen egy aril-oxi-karbonil-csoport, amely legalább egy -I szubsztituenst hordoz. Ez a -I szubsztituens előnyösen ugyanazokon a helyeken foglal helyet, ahol a fent említett -I, -M szubsztituensek. A találmány szerinti reagensekben alkalmazható ilyen -I szubsztituensek például a halogének. A klór és a fluor nagyon megfelelőek. Előnyös a fluor.
A találmány egy alternatív megvalósítási módjában minden körülmény az előzőekkel azonos, de az alkalmazott reagens egy olyan enantiomertiszta aminosavból származik, amelyben legalább egy aminocsoport egy olyan aktiválócsoportot hordoz, amely aktív prekurzora egy izotiocianátcsoportnak. Aktiválócsoportként alkalmazhatóak például a tiokarbonilcsoportok, amelyek egy fent említett elektronegatív csoporthoz kötődnek. Előnyös a 4-nitro-fenil-oxi-tiokarbonil- vagy a 4-fluor-fenil-oxi-tiokarbonil-csoport.
Azt tapasztaltuk, hogy a találmánynak ebben az alternatív megoldásában a reagens reakciója a szabad funkciós csoportot tartalmazó szerves vegyülettel általában olyan származékok képződéséhez vezet, amelyek tiokarbonilcsoportot tartalmaznak, és ezek az enantiomerek szétválasztásában jobb eredményeket szolgáltatnak, mint az oxigéntartalmú származékok. A kén jelenléte a diasztereomerszármazékban tovább növeli a nevezett származékok kimutatásának lehetőségét, különösen az UV-spektrometriás detektálás esetén.
A találmány szerinti reagensben az aminosavnak legalább egy karboxilcsoportja szubsztituált.
Az aminosav karboxilcsoportjának szubsztituense általában nem tartalmaz szabad funkciós csoportot, amely az aktív prekurzorral reakcióba léphetne. A felhasználható szubsztituensek például a következők lehetnek: 1-4 szénatomos lineáris vagy elágazó alkilcsoportok, amilyen például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil- vagy a tercier-butil-csoport, éterek vagy arilcsoportok, az alkil-, éter- vagy arilcsoportok adott esetben szubsztituáltak lehetnek, például halogénatomokkal, karboxil- vagy szulfonsav-észterekkel, szulfát-észterekkel, foszfonsav-észterekkel vagy foszfát-észterekkel. Jól használhatók a hidrofil szubsztituensek, amelyek a vizes szervesoldószer-elegyekben a reagens oldódását elősegítik.
A hidrofil szubsztituens általában azt biztosítja, hogy a reagens 1:1 térfogatarányú dioxán/víz oldószerben 20 °C-on homogén oldatot képezzen abban az esetben, ha a reagens koncentrációja legalább 0,5* 10~3 mol/l. A koncentráció gyakran legalább 1 *10-3 mol/l. A koncentráció előnyösen legalább 0,5*10-2 mol/l. Ajó hidrofil szubsztituens biztosítja azt, hogy az oldat homogén lesz 20 °C-on, abban az esetben is, amikor a reagens koncentrációja legalább 1 *10~2 mol/l.
Előnyösen egy olyan szubsztituenst alkalmazunk, amely legalább egy éterkötést tartalmaz. A legalább egy éterkötést tartalmazó szubsztituensek például a következők: mono-, oligo- vagy polialkilénglikolok, például a mono-, oligo- vagy polietilénglikol vagy a mono-, oligo- vagy polipropilénglikol alkil- vagy aril-éterei. Különösen előnyös a 2-metoxi-etil-szubsztituens.
A hidrofil csoportot tartalmazó találmány szerinti reagens különösen előnyösen az (I) általános képlettel írható le, a képletben
Z-, és/vagy Z2 jelentése NO2,
R-ι jelentése fenil-, alfa- vagy béta-indolil-, 1-naftilvagy 2-naftilcsoport,
R2 jelentése metil-, etil-, 3-6 szénatomos alkil- vagy
3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, és x értéke 1 és 5 közötti egész szám.
Egy alternatív esetben a karboxilcsoport vagy az aminosav szubsztituense legalább egy kromofor csoportot tartalmaz. A „kromofor csoport” megnevezés, mint köztudott, egy olyan funkciós csoportot jelent, amely az elektromágneses sugárzást elnyeli. A kromoforok abszorpciós maximuma általában 170 és 2500 nm között van. A kromoforok abszorpciós maxi3
HU 224 571 Β1 muma előnyösen 200 és 1000 nm között van. A felhasználható kromoforok például azok az aromás rendszerek lehetnek, amelyek adott esetben a 2-es és 4-es helyzetben egy, az előzőekben említett -I, -M szubsztituenssel szubsztituáltak. A 4-nitro-benzil-, a 2-antrakinonil-metil- és a 9-(9H-fluorenil-metil)-csoportok különösen előnyös kromofor szubsztituensek.
A találmányunk szerinti legalább egy kromofor csoportot tartalmazó reagens alternatív formái a (II) általános képlettel írhatók le, a képletben
Z-| és/vagy Z2 jelentése NO2,
R3 jelentése fenil-, alfa- vagy béta-indolil-, 1-naftilvagy 2-naftilcsoport, és
Y jelentése (III), (IV) vagy (V) képletű csoport, azt a szénatomot, amely az Y csoportot az enantiomertiszta aminosav karboxilcsoportjának oxigénjéhez kapcsolja, csillaggal jelöltük.
Használhatók azok a hidrofil szubsztituensek, amelyek legalább egy kromofor csoportot tartalmaznak.
Különösen előnyösek a találmány szerinti reagensnek azok az alternatív formái, amelyek egy izotiocianátcsoport aktív prekurzorát és egy hidrofil szubsztituenst tartalmaznak, ezek a (VI) általános képlettel írhatók le, a képletben
Z·, és/vagy Z2 jelentése NO2 vagy F,
R1 jelentése fenil-, alfa- vagy béta-indolil-, 1-naftilvagy 2-naftilcsoport,
R2 jelentése metil-, etil-, 3-6 szénatomos alkil- vagy
3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, és X értéke 1 és 5 közötti egész szám.
Az izotiocianátcsoport aktív prekurzorát és legalább egy kromofort tartalmazó, találmány szerinti reagens előnyösen (VII) általános képlettel írható le, a képletben
Z1 és/vagy Z2 jelentése NO2,
R·, jelentése fenil-, alfa- vagy béta-indolil-, 1-naftilvagy 2-naftilcsoport, és
Y jelentése (III), (IV) vagy (V) képletű csoport, a csoportokon csillaggal jelöltük azt a szénatomot, amely az enantiomertiszta aminosav karboxilcsoportjának oxigénjéhez kapcsolódik.
Abban az esetben, amikor az enantiomertiszta aminosav egynél több karboxilcsoportot tartalmaz, előnyösen az összes karboxilcsoportot védjük. Egy különösen előnyös megoldásban az összes karboxilcsoportot a fentiekben leírt szubsztituensekkel szubsztituáljuk.
Abban az esetben, amikor az enantiomertiszta aminosavban szabad funkciós csoportok vannak, előnyös ezeket a csoportokat ismert módon védeni.
A találmány szerinti reagenst a megfelelő enantiomertiszta aminosavból lehet előállítani. Az aminosavnak legalább egy karboxilcsoportját ismert módon észterezhetjük. Eljárhatunk például úgy, hogy az enantiomertiszta aminosavat és a bevezetni kívánt szubsztituenst tartalmazó alkoholt szerves oldószerekben, például toluolban vagy benzolban, p-toluolszulfonsav-katalizátor jelenlétében, előnyösen azeotrópos észterezési körülmények között reagáltatjuk.
Ezzel a szintézissel lehet előállítani aminosav-észterek ammónium-tozilát-származékait, amelyek nagyon alkalmasak egy aktiválócsoport bevezetésére egy izocianátcsoport aktív prekurzorának kialakítása céljából.
Megemlíthető példaként az aktiválócsoport bevitelére egy aril-oxi-karbonil-klorid reakciója egy aminosav vagy aminosav-észter adott esetben ammóniumszármazékká alakított aminocsoportjával bázikus vagy neutrális körülmények között, poláros oldószerben. Bázisként tercier aminok, mint például a trietil-amin vagy piridin használhatók. Abban az esetben, ha a reakciót semleges körülmények között végezzük, előnyös a nátrium-hidrogén-karbonát alkalmazása. így jó eredmények érhetők el, ha egy aminosav-észter ammónium-tozilátját reagáltatjuk p-nitro-fenil-oxi-karbonil-kloriddal nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében egy szerves oldószerben, például acetonitrilben.
A találmány szerinti eljárásban a találmány szerinti reagenst bázikus körülmények között reagáltatjuk legalább az enantiomereket tartalmazó eleggyel, amely enantiomerek legalább egy szabad funkciós csoportot tartalmaznak.
A következő 1. reakcióvázlatban nem korlátozó jelleggel bemutatjuk a találmány szerinti L-fenil-alanin2-metoxi-etil-észterből és 4-nitro-fenil-klór-formiátból készült reagens reakcióját egy aminosawal. A fenti reakció termékei a két aminosavat tartalmazó karbamidok, amelyekben legalább egy karboxil funkciós csoport egy szubsztituenssel van szubsztituálva.
Általában a szabad funkciós csoport egy adott esetben monoalkilezett aminocsoport, hidroxilcsoport vagy tiolcsoport. A szabad funkciós csoport tartalmazhat egy aniont is, például egy karbaniont vagy egy enolátot. A találmány szerinti eljárással elválasztható enantiomerek, melyek legalább egy szabad funkciós csoportot tartalmaznak, általában aminosavak, primer vagy szekunder aminok, peptidek, alkoholok, hidroxisavak vagy tiolok. A találmány szerinti eljárással az aminosavak, például az előzőekben említett természetes vagy mesterséges aminosavak enantiomerjei jó eredménnyel szétválaszthatok.
A találmány szerinti eljárással iminosavak enantiomerjeinek keverékét is jó eredménnyel szét lehet választani. Az „iminosav alatt olyan vegyületet értünk, amely legalább egy NHR csoportot - ahol az R egy szerves csoportot, például egy alkil- vagy árucsoportot jelent - és legalább egy karboxilcsoportot tartalmaz. Ilyen aminosavak például a prolin, a pipekolinsav (piperidin-2-karbonsav), a morfolin-3-karbonsav, a piperazin-2-karbonsav, az 1-tia-4-aza-ciklohexán-3-karbonsav, az alfa-metil-prolin, a cisz-4-hidroxi-prolin, a baikain (1,2,3,5-tetrahidropiridin-2-karbonsav), a cisz-4-hidroxi-pipekolinsav, a transz-5-hidroxi-pipekolinsav, az 1,2,3,4-tetrahidronorharmán-1-karbonsav, az
1.2.3.4- tetrahidro-6-hidroxi-izokinolin-3-karbonsav, az
1.2.3.4- tetrahidroizokinolin-3-karbonsav, az 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-1-karbonsav és az N-metil-valin.
A találmány szerinti eljárásban egy olyan oldószerrendszert alkalmazunk, amelyben az enantiomerek keveréke és a reagens is megfelelően jól oldódik, és a szabad funkciós csoportnak megfelelő nukleofilitása van ahhoz, hogy egy izocianáttal reagáljon. Például
HU 224 571 Β1 megfelelőek azok az oldószerrendszerek, amelyek legalább egy poláros szerves oldószert és vizet tartalmaznak. A felhasználható poláros szerves oldószerek lehetnek például alifás vagy aliciklikus éterek, mint amilyen a dietil-éter, a tetrahidrofurán vagy az 1,4-dioxán, valamint az alifás észterek, mint amilyen az etil-acetát, az alifás szekunder amidok, mint amilyen a dimetil-formamid és a dimetil-acetamid, vagy az N-metil-pirrolidon vagy az acetonitril.
Az olyan szerves vegyületek esetén, amelyek szabad funkciós csoportként például adott esetben monoalkilezett aminocsoportot, egy árucsoporthoz kapcsolódó hidroxilcsoportot vagy tiolcsoportot tartalmaznak, jó eredményeket érünk el egy olyan oldószerrendszerben, amely poláros szerves oldószert és vizet tartalmaz. Szerves oldószerként előnyösen dioxánt használunk. A poláros oldószer és a víz tömegaránya általában 99:1 vagy ennél kisebb. Ez az arány a leggyakrabban 75:25 vagy ennél kisebb. Az arány általában 1:99 vagy ennél nagyobb. Az arány leggyakrabban 25:75 vagy ennél nagyobb.
A találmány továbbá a találmány szerinti reagens poláros szerves oldószeres oldatára, például az előzőekben felsorolt poláros szerves oldószerekkel készült oldatára is vonatkozik. A reagens koncentrációja az oldatban általában legalább 1*10-3 mol/l. Ez a koncentráció előnyösen legalább 1*10-2 mol/l. A reagens koncentrációja az oldatban általában legfeljebb 1χ10~1 mol/l. A koncentráció előnyösen legfeljebb 6*10-2 mol/l. A találmány szerinti oldat elkészítéséhez előnyösen analitikai tisztaságú poláros szerves oldószereket használunk. A találmány szerinti oldat kívánt esetben segédanyagokat, például stabilizálószereket is tartalmazhat.
A találmány továbbá vonatkozik a találmány szerinti oldat alkalmazására, a legalább egy szabad funkciós csoportot tartalmazó enantiomer szerves vegyületek derivatizálására és szétválasztására automatikus berendezésben. A reagens felhasználandó mennyisége a szerves vegyületben lévő szabad funkciós csoportok számától függ. Egy szabad funkciós csoportra vonatkoztatva legalább egy mólekvivalens reagenst alkalmazunk. Általában egy szabad funkciós csoportra vonatkoztatva legfeljebb 10 mólekvivalens reagenst alkalmazunk. A leggyakrabban egy szabad funkciós csoportra vonatkoztatva legalább 5 mólekvivalens reagenst alkalmazunk. Előnyösen legfeljebb 3 mólekvivalens reagenst használunk fel egy szabad funkciós csoportra vonatkoztatva. Különösen előnyösen 1,1-2,5 mólekvivalens reagenst használunk egy szabad funkcionális csoportra számítva.
A reakcióelegy bázikusságát szokásos módon állítjuk be. A műveletet előnyösen legalább egy bázis jelenlétében végezzük egy bázikus funkcionalitást tartalmazó tercier amin bázisok, mint például trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin, vagy két bázikus funkcionalitást tartalmazó Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametil-etilén-diamin használhatóak.
A felhasznált bázis mennyisége a reagens mennyiségétől és az alkalmazott bázis bázisegyenértékétől függ. A reagens bázisegyenértékhez viszonyított mólaránya általában legalább 1. Általában ez az arány legfeljebb 2. Az 1:1 aránnyal jó eredmények érhetők el.
A találmány szerinti eljárásban a reagens és az enantiomerek elegyének reakcióideje általában 30 perc vagy ennél rövidebb. A leggyakrabban a reakcióidő 20 perc vagy ennél rövidebb. Előnyösen a reakcióidő 15 perc vagy ennél rövidebb. Jó eredményeket értünk el 15 másodperc alatt vagy ennél hosszabb idő alatt. A gyakorlatban 1 perc vagy ennél hosszabb reakcióidőt alkalmazunk leggyakrabban. Nagyon megfelelő az 5-15 perc reakcióidő.
A reakció-hőmérséklet, amelyen a reagenst és egy szerves vegyületnek legalább az enantiomerjeit tartalmazó elegyet reagáltatjuk, általában 35 °C vagy ennél alacsonyabb. A reakció-hőmérséklet a leggyakrabban 30 °C vagy ennél alacsonyabb. A reakció-hőmérséklet általában -20 °C vagy ennél magasabb. A reakció-hőmérséklet a leggyakrabban nagyobb vagy egyenlő 0 °C. Egy különösen kedvező esetben a reakciót szobahőmérsékleten végezzük, azaz általában 15 “C és 30 °C között, előnyösen 20 °C és 25 °C között.
A találmány szerinti eljárásban a nyert diasztereomerelegyet szétválasztási műveletnek vetjük alá. A diasztereomerek elegyeinek szétválasztására alkalmazható elválasztási módszereket például az E. Eliel: Stereochemistry of Organic Compounds (1994) című könyv 344-381. oldalán ismertetik. Példaként megemlíthető a desztilláció, a kristályosítás és a gáz- vagy folyadékkromatográfia. Ezek közül a módszerek közül a folyadékkromatográfia, mégpedig a nagynyomású folyadékkromatográfia (HPLC) a legelőnyösebb. Egy különösen előnyös módon az elválasztást reverz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiával (RP-HPLC) végezzük. Bővebb információ a HPLC kromatográfiáról például a Römpp: Chemie-Lexikon, 9. kiadás, 1860-1861. oldalon található. A vékonyréteg-kromatográfia szintén használható módszer.
A kromatográfiás eljárásokban használatos eluensek ismertek. Abban az esetben, ha a találmány szerinti eljárásban az elválasztásra a reverz fázisú HPLC módszert használjuk, jó eredményeket érünk el acetonitril- vagy metanoleluens alkalmazásával.
A találmány szerinti eljárás egy alternatív és előnyös megvalósítási módjában a diasztereomerek elegyét előzetes tisztítás nélkül választjuk szét. Az eddig ismert enantiomerelválasztási eljárásokban diasztereomerek nyerselegyét izolálják, és ezt az elegyet a diasztereomerek szétválasztása előtt meg kell tisztítani. A találmány szerinti eljárás és a reagens lehetővé teszi a nyers diasztereomerelegy izolálásának és a tisztítás műveletének elhagyását a diasztereomerek szétválasztásának elvégzése előtt.
A találmány szerinti eljárás és reagens az enantiomerek analitikai és preparatív szétválasztására is alkalmas. Az eljárás és a reagens nagyon alkalmas az enantiomerek analitikai elválasztására. A találmány szerinti eljárás és a reagens egy alternatív megoldásban egy aminosav, vagy egy primer vagy szekunder amin enantiomertisztaságának (enantiomer-túlsúly)
HU 224 571 Β1 megállapítására is alkalmazható. Egy másik alternatív módon az eljárást és a reagenst egy peptid enantiomertisztaságának meghatározására használjuk.
A találmány egy legalább egy szabad funkciós csoportot tartalmazó enantiomertiszta vegyület előállítására szolgáló eljárásra is vonatkozik, amely eljárásban:
(a) a legalább egy funkciós csoportot tartalmazó vegyület enantiomerjeinek keverékét a találmány szerinti elválasztási eljárásnak vetjük alá, (b) a diasztereomerek keverékének szétválasztásával nyert tiszta diasztereomert felszabadítjuk, és (c) az enantiomertiszta vegyületet kinyerjük.
A felszabadítást például egy oldószerben, mint például alkoholban végzett hidrazinolízissel lehet elvégezni.
Abban az esetben, amikor a találmány szerinti eljárást és a reagenst az enantiomerek analitikai elválasztására használjuk, bármely ismert detektálási technika alkalmazható az enantiomertartalom meghatározására az elegyben. Az optikai technikák, mint amilyen például az UV-spektrometria, a látható fénytartományban végzett spektrometria vagy a fluorimetria nagyon megfelelő detektálási módszerek.
A következő példákkal a találmány korlátozása nélkül a találmány lényegét kívánjuk megvilágítani.
1. példa
A találmány szerinti reagens szintézise
A) lépés ekvivalens enantiomertiszta aminosavat, 1,5 ekvivalens para-toluolszulfonsav-monohidrátot, 50 ekvivalens p.a. toluolt és 5 ekvivalens metoxi-etanolt helyezünk egy egynyakú gömblombikba. Az elegyet forrásig melegítjük, és a vizet egy Dean-Stark-feltéttel elválasztjuk. Az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és etil-éterrel hígítjuk. A felhígított reakcióelegyet hűtőszekrényben 16 órán át állni hagyjuk. A kivált fehér csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, és vákuumban megszárítjuk.
B) lépés
2,6 ekvivalens NHCO3-ot mérünk be egy egynyakú gömblombikba, és nitrogénáramban acetonitrilt vezetünk bele (5*10-3 mól 36 ml-ben). Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és 1 ekvivalens 4-nitro-fenil-klór-formiátot, majd az A) lépésben kapott 1 ekvivalens enantiomertiszta aminosav ammóniumsóját beadagoljuk. Az elegyet 0 °C-on 1 órán át erősen keverjük, majd 4 óra alatt szobahőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet választótölcsérbe töltjük, 1 mol/l koncentrációjú HCI-oldattal hígítjuk, és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat vízmentes MgSO4 felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. A kapott nyersterméket egy megfelelő tisztítási módszerrel megtisztítjuk.
2. példa
Az A) és B) lépést enantiomertiszta aminosavként L-fenil-analin felhasználásával végezzük el. A nyersterméket izopropanolból átkristályosítjuk, amíg a kívánt tisztaságot elérjük. A B) lépés hozama 64%. Kristályos, szilárd anyagot kapunk, amely szobahőmérsékleten tárolva stabil.
Az így nyert reagens analitikai adatai a következők:
NMR(1H): (dioxánreferencia 3,71 ppm-nél, a terméket d6-dioxánban oldjuk)
8.40 (2H, d): a 4-nitro-fenoxi-karbonil 2H-ja
7,44 (7H, m): a 4-nitro-fenoxi-karbonil 2H-ja és a fenil 5H-ja
7,31 (1H, d): a karbamát NH-ja
4,83 (1H, m): a fenil-alanin CH-ja
4.41 (2H, m): CH2CO=O
3,70 (2H,m): CH2OMe
3,47 (3H, s): CH3O
3,27 (2H, AB): benzil 2H
Minden olyan esetben, amikor NMR-spektrum-adatokat közlünk, a magmágneses rezonanciavizsgálatokat (NMR) Brucker AMX 500 MHz spektrométerrel végezzük. A kémiaieltolódás-értékek ppm-ben vannak megadva, a tetrametil-szilán (TMS) rezonanciájára vonatkoztatva. A rezonanciajelek megjelenésére a következő rövidítéseket alkalmaztuk: m=multiplett, s=szingulett, d=dublett, t=triplett és q=kvartett. Az nH szám azt adja meg, hogy hány proton adja a megfelelő jelet. Olvadáspont: 71-72 °C.
Optikai forgatóképesség [aj: +42,608 (c=0,86 g/100 ml dioxánban, T°=26 °C, λ=589 nm).
A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot (TLC) Merck® 60F-254 szilikagél lemezen végezzük. Retenciós faktor=0,45 (eluens: dietil-éter/petroléter 75/25 térfogatarányú elegy).
3-48. példák
Enantiomerelegyek derivatizálása és szétválasztása
A 3-43. példákban (lásd a táblázatot) egy legalább egy szabad funkciós csoportot tartalmazó szerves vegyület enantiomerjeinek keverékét pontosan 1 ekvivalens mennyiségben méljük be egy 10 ml-es ampullába, és trietil-amin jelenlétében desztillált vízben oldjuk (koncentráció 5*103 mol/l). A trietil-amin mólaránya a reagenshez viszonyítva 1. Az 1. példa szerint enantiomertiszta L-fenil-alaninból előállított reagenst egy másik 10 ml-es ampullába mérjük be. A reagenst analitikai tisztaságú dioxánban oldjuk (koncentráció 3*1 CL2 mol/l). Az aminosav vizes oldatát egy fecskendővel és erős keverés mellett a derivatizáló reagens oldatába fecskendezzük. Szobahőmérsékleten 15 percen keresztül történő keverés után a reakcióelegyből 500 mikrolitert kiveszünk, és 500 mikroliter dioxánnal hígítjuk. Ezt az oldatot analizáljuk fordított fázisú HPLC technikával, az oldatból 10 mikrolitert injektálunk egy Vydac® oszlopra.
Az enantiomerelegyek HPLC-vel történő elválasztását az alábbi standard körülmények között végezzük:
Vydac® Reverse Phase C18 CAT 201TP54 oszlopot használunk.
Az eluálást 0,1 térfogat% trifluor-ecetsav jelenlétében acetonitril/víz eleggyel végezzük, 1,58%/perc acetonitril-gradienssel.
A detektálást UV-spektrometriával végezzük 205 és 220 nm-en.
Az 1. példa szerint előállított reagenssel reagáltatott enantiomerek keverékeit, valamint az elválasztás eredményeit az alábbi 1. táblázatban foglaljuk össze.
HU 224 571 Β1
1. táblázat
| Példa | Enantiomerelegy | TP L,L<a> | Tr, D,lJb> | α(°) | Rs (d) | Reagensmennyiségül (ekvivalens) |
| 3. | Alanin | 15,08 | 16,40 | 1,096 | 6,01 | 2 |
| 4. | Valin | 18,73 | 20,94 | 1,127 | 10,83 | 2 |
| 5. | Norvalin | 19,28 | 21,26 | 1,11 | 9,45 | 2 |
| 6. | Leucin | 21,53 | 23,50 | 1,098 | 8,96 | 2 |
| 7. | Norleucin | 22,06 | 23,96 | 1,091 | 8,78 | 2 |
| 8. | Izoleucin | 21,08 | 23,46 | 1,120 | 11,55 | 2 |
| 9. | Treonin | 14,39 | 15,41 | 1,078 | 4,76 | 2 |
| 10. | Allotreonin | 14,39 | 14,85 | 1,036 | 2,09 | 2 |
| 11. | Metionin | 18,97 | 20,59 | 1,092 | 7,74 | 2 |
| 12. | Etionin | 21,26 | 22,89 | 1,082 | 7,77 | 2 |
| 13. | Glutaminsav | 14,56 | 15,00 | 1,033 | 2,07 | 2 |
| 14. | Aszparaginsav | 14,22 | 14,66 | 1,034 | 2,08 | 2 |
| 15. | Cisztein | 26,65 | 27,19 | 1,021 | 2,85 | 5* |
| 16. | Cisztin | 25,59 | 26,08 | 1,020 | 2,76 | 4* |
| 17. | Prolin | 17,09 | 17,75 | 1,042 | 2,75 | 2 |
| 18. | Fenil-alanin | 22,64 | 24,08 | 1,068 | 6,25 | 2 |
| 19. | Tirozin | 28,82 | 29,24 | 1,015 | 1,99 | 5* |
| 20. | Triptofán | 22,79 | 24,03 | 1,058 | 6,54 | 2 |
| 21. | Ornitin | 24,44 | 24,92 | 1,021 | 2,26 | 6* |
| 22. | Piperidin-2-karbonsav (pipekolinsav) | 19,86 | 20,62 | 1,041 | 3,51 | 2 |
| 23. | Morfolin-3-karbonsav | 16,05 | 15,56 | 1,034 | 2,28 | 2 |
| 24. | 1-Tia-4-aza-ciklohexán-3-karbonsav | 18,76 | 19,43 | 1,038 | 3,30 | 2 |
| 25. | (2-Naftil)-alanin | 27,43 | 28,53 | 1,042 | 5,19 | 2 |
| 26. | Homofenil-alanin | 24,71 | 26,20 | 1,064 | 7,94 | 2 I |
| 27. | (4-Klór-fenil)-alanin | 25,91 | 27,02 | 1,053 | 5,58 | 2 |
| 28. | (4-Fluor-fenil)-alanin | 23,65 | 25,033 | 1,062 | 6,53 | 2 |
| 29. | (3-Piridil)-alanin | 14,32 | 13,57 | 1,061 | 3,20 | 2 |
| 30. | Fenil-glicin | 20,98 | 22,69 | 1,087 | 8,24 | 2 |
| 31. | 2-Metil-prolin | 19,29 | 20,55 | 1,07 | 5,76 | 2 |
| 32. | cisz-4-Hidroxi-prolin | 13,92 | 14,44 | 1,041 | 2,19 | 2 |
| 33. | Baikain | 19,05 | 20,27 | 1,069 | 6,03 | 2 |
| 34. | cisz-4-Hidroxi-pipekolinsav | 15,12 | 15,91 | 1,058 | 3,97 | 2 |
| 35. | transz-5-Hidroxi-pipekolinsav | 13,75 | 14,36 | 1,049 | 2,70 | 2 |
| 36. | 2-Amino-vajsav | 16,84 | 18,64 | 1,116 | 8,31 | 2 |
| 37. | 1,2,3,4-Tetrahidroizokinolin-3-karbonsav | 23,71 | 24,75 | 1,046 | 4,89 | 2 |
| 38. | 1,2,3,4-Tetrahidroizokinolin-1 -karbonsav | 23,66* | 24,67* | 1,045 | 4,75 | 2 |
| 39. | eritro-p-Metil-fenil-alanin | 24,03* | 25,73* | 1,075 | 8,67 | 2 |
| 40. | treo-p-Metil-fenil-alanin | 23,79* | 25,56* | 1,079 | 7,22 | 2 |
| 41. | o-Metoxi-fenil-alanin | 23,08* | 24,31* | 1,057 | 5,64 | 2 |
| 42. | 1,2,3,4-Tetrahidronorhamán-1-karbonsav | 26,26* | 27,09* | 1,031 | 3,44 | 5* |
| 43. | 1,2,3,4-Tetra- hidro-6-hidroxi-izokinolin-3-karbonsav | 29,14* | 29,67* | 1,019 | 2,49 | 5* |
| 44. | 2-Amino-heptán-1,7-disav | 18,09* | 19,21* | 1,067 | 6,41 | 2 |
| 45. | eritro-p-Metil-tirozin | 29,84* | 30,53* | 1,024 | 3,65 | 5* |
| 46. | treo-p-Metil-tirozin | 29,51* | 30,07* | 1,02 | 2,97 | 5* |
| 47. | N-Metil-valin | 21,47 | 22,59 | 1,056 | 5,62 | 2 |
| 48. | 2-Hidroxi-metil-piperidin | 19,79 | 20,4 | 1,033 | 2,73 | 2 |
HU 224 571 Β1
Az 1-6. táblázatokban alkalmazott rövidítések magyarázata:
(a) : az L-enantiomer származékának megfelelő retenciós idő (L,L);
(b) : a D-enantiomer származékának megfelelő retenciós idő (D,L);
(c) : elválasztási faktor, a=(Tr21-Tr0)(Tr1-Tr0), ahol Tr2 és Tr1 a második és az első vegyület retenciós idejét jelenti és TrO egy nem visszatartott vegyület retenciós ideje;
(d) : csúcsfeloldás:
ahol k'2 a második vegyület kapacitásfaktora és N az elméleti tányérszám;
* az oldalláncon lévő funkciós csoportot is származékká alakítjuk;
5 az (L,L) és (D,L) izomerek retenciós idejének meghatározása bizonytalan, mert a szétválasztásra került enantiomerelegy racém volt.
49. példa
Az A) és B) lépést végezzük el, L-(2-naftil)-alanint használunk enantiomertiszta aminosavként. A nyersterméket izopropanolból átkristályosítjuk, amíg a kívánt tisztaságot elérjük. A B) lépés hozama 77%. Kristályos, szilárd anyagot nyerünk, amely szobahőmérsékleten tárolva stabil.
A reagens NMR-spektruma a következő:
NMR(1H): (dioxánreferencia 3,71 ppm-nél, a terméket d6-dioxánban oldjuk)
8.20 (2H, d): a 4-nitro-fenoxi-karbonil 2H-ja
7,79 (4H, m): a naftil 4H-ja
7,45 (3H, d): a naftil 3H-ja
7.21 (3H, m): a 4-nitro-fenil-oxi-karbonil 2H-ja és a naftil 1 H-ja
4,78 (1H, m): a naftil-alanin CH-ja 10 4,27 (2H,m): CH2CO=O
3,52 (2H,m): CH20Me
3.28 (3H, s): CH3O
3.29 (2H, AB): benzilcsoport 2H-ja
Olvadáspont: 76-77 °C
Optikai forgatóképesség [aj: 83,5 (c=1,025 g/100 ml dioxánban, T°=26 °C, λ=589 nm).
Vékonyréteg-kromatográfia (TLC): Merck® 60F-254 szilikagél lemezen végezzük. Retenciós faktor=0,4 (eluens: dietil-éter/petroléter=75/25 térfogat20 arányú elegy).
Az L-N-(4-nitro-fenil-oxi-karbonil)-2-naftil-alanin 2-metoxi-etil-észterének reagáltatását argininenantiomerekkel, valamint a szétválasztási műveletet a 3-48. példákban alkalmazott körülmények között végezzük. 25 Az arginin egy ekvivalensére két ekvivalens reagenst és két ekvivalens trietil-amint használunk.
Az elválasztás eredményeit a következő 2. táblázatban adjuk meg.
2. táblázat
| Példa | Enantiomerelegy | Tr, L,L<a> | Tr, D,L<b> | a(c> | Rs (d) | Reagensmennyiség(e> (ekvivalens) |
| 49. | Arginin | 20,168 | 19,625 | 1,030 | 1,73 | 2 |
50. példa
Az L-N-(4-nitro-fenoxi-karbonil)-p-triptofán-2metoxi-etil-észterét valinenantiomerek keverékével 40 reagáltatjuk, majd szétválasztjuk a 3-48. példákban leírt körülmények között. A valin egy ekvivalensére két ekvivalens reagenst és két ekvivalens trietil-amint használunk.
Az elválasztás eredményeit a 3. táblázatban mutatjuk be.
3. táblázat
| Példa | Enantiomerelegy | Tr, L,L<a) | Tr, D,L(b) | a<c) | Rs(d) | Reagensmennyiségte) (ekvivalens) |
| 50. | Valin | 19,19 | 20,42 | 1,069 | 5,80 | 2 |
51. példa
N-(4-Nitro-fenoxi-karbonil)-fenil-alanin-4-nitrobenzil-észterének előállítása A) lépés g (1 ekvivalens) Z-(L)-fenil-alanint, 2,89 g (1 ekvi- 55 valens) 4-nitro-benzil-bromidot és 26 ml (25 ekvivalens) dimetil-formamidot mérünk be egy egynyakú gömblombikba. Ezután 1,55 g (2 ekvivalens) száraz kálium-fluoridot adagolunk be nitrogénatmoszféra alatt.
Az elegyet 60 °C-on 16 órán át keverjük. Ezután a 60 reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist kétszer 100 ml 5%-os NaHCO3-oldattal, majd kétszer 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes MgSO4 felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A nyert szilárd anyagot egy éjszakán át szárítószekrényben szárítjuk. Hozam: 6,3 g (85%).
B) lépés
Az A) lépésben nyert szilárd anyagot 25 ml jégecetben oldjuk. 6,9 ml (3 ekvivalens) 33 tömeg%-os
HU 224 571 Β1 ecetsavas HBr-oldatot adagolunk óvatosan hozzá. Az elegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keveréket 200 ml etil-éterrel hígítjuk, és a kivált fehér csapadékot szűrjük, majd háromszor 200 ml etil-éterrel mossuk. A szilárd anyagot egy éjszakán át szárítószekrényben szárítjuk. Hozam: 5,53 g (99%).
C) lépés
Egy egynyakú gömblombikba bemérünk 0,82 g (2,6 ekvivalens) NaHCO3-ot, és nitrogénáramban 27 ml (135 ekvivalens) acetonitrilt adunk hozzá. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és 0,81 g (1 ekvivalens) 4-nitro-fenil-klór-formiátot, majd 1,5 g (1 ekvivalens)
4-nitro-benzil-fenil-alanin-brómsót adagolunk hozzá. Az elegyet egy órán keresztül 0 °C-on erősen keverjük, majd 11 óra alatt szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután az elegyet választótölcsérbe töltjük, 60 ml 1 mol/l koncentrációjú sósavoldattal hígítjuk, és háromszor 60 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes MgSO4 felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk, bézs színű, szilárd anyagot nyerünk. Ezt az anyagot 50 ml éterben felszuszpendáljuk, és szűrjük. Hozam: 1,44 g (82%).
NMR(1H): (metanolreferencia 3,32 ppm-nél, a terméket d4-metanolban oldjuk)
8,32 (2H, d): a 4-nitro-fenoxi-karbonil 2H-ja
8,28 (2H, m): a 4-nitro-benzoil 2H-ja
7,63 (2H, d): a 4-nitro-fenoxi-karbonil 2H-ja
7,34-7,41 (7H, m): a 4-nitro-benzil 2H-ja és a fenil
5H-ja
5,37 (2H, s): a nitro-benzil benziljének CH2-je
4,65 (1H, m): a fenil-alanin CH-ja
3,23 (2H, AB): a fenil-alanin benzilcsoportjának CH2-je
Olvadáspont: 118,3 °C
Optikai forgatóképesség [aj: +20,83 (c=0,96 g/100 ml dioxánban, T°=26 °C, λ=589 nm).
A vékonyréteg-kromatográfiás eljárást (TLC): Merck® 60F-254 szilikagél lemezen végezzük. Retenciós faktor=0,4 (eluens: dietil-éter/petroléter=75/25 térfogatarányú elegy).
52. példa
Az 51. példa szerint előállított reagenssel valinenantiomerek keverékének szétválasztását végezzük el a 3. példában leírt módon, az eredmények a 4. táblázatban láthatóak.
A detektálást UV-spektrometriával 205, 220 és 270 nm-en végezzük.
4. táblázat
| Példa | Enantiomer- elegy | Tr, L,L<a) | Tr, D,L<b> | ci(c) | Rs<d> | Reagens ekvivalens | Rs(nm) |
| 52. | Valin | 26,207 | 27,246 | 1,042 | 3,92 (205 nm) | 2 | 4,77 (220-270) |
Azt tapasztaltuk, hogy ez a reagens a detektálást 220 nm-en és 270-nm-en is lehetővé teszi. Ezeken a hullámhosszokon nagyobb elválasztási faktort kapunk, mint akkor, amikor a detektálást 205 nm-en végezzük.
53. példa
Az N-(4-nitro-fenoxi-karbonil)-fenil-alanin 2-me35 til-antrakinon-észterét az 51. példában leírt módon állítjuk elő. Valinenantiomerek keverékét választjuk szét az így előállított reagenssel a 3. példában leírt módon. Az eredményeket az 5. táblázatban mutatjuk be.
A detektálást UV-spektrometriával végezzük 205, 220, 270 és 330 nm-en.
5. táblázat
| Példa | Enantiomer- elegy | Tr, L,L<a) | Tr, D,L(b> | a(c) | Rs<d) | Reagens ekvivalens | Rs(nm) |
| 52. | Valin | 30,168 | 30,884 | 1,025 | 3,01 (205 nm) | 2 | 3,11 (270 és 330) I |
Azt tapasztaltuk, hogy ezzel a reagenssel a detektálás 270 nm-en és 330 nm-en is lehetséges. Ezeken a hullámhosszokon egy kissé nagyobb elválasztási faktorokat érünk el, mint amikor a detektálást 205 nm-en végezzük.
Nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti reagens könnyen előállítható. A találmány szerinti reagens szobahőmérsékleten nagyon stabil.
A találmány szerinti eljárással egyszerűen és gyorsan, egységes elválasztási körülmények között, és a reakciótermékek elválasztás előtti előzetes kinyerése nélkül lehetővé válik sok olyan királis szerves vegyület elválasztása, amelyek legalább egy szabad funkciós csoportot tartalmaznak.
54. példa
Egy egynyakú gömblombikba 2,6 ekvivalens NaHCO3-ot mérünk be, majd nitrogénáramban acetonitrilt adagolunk hozzá (12*10~3 mól 83 ml-ben). Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és 1 ekvivalens 4-fluor-fenil-klór-tio9
HU 224 571 Β1 formiátot adagolunk az elegyhez, majd a 2. példa A) lépésében ismertetett módon előállított 1 ekvivalens enantiomertiszta aminosav-ammóniumsót adagolunk hozzá.
Az elegyet 1 órán át 0 °C-on erősen keverjük, majd 4 óra alatt szobahőmérsékletre melegítjük. Ezután az 5 elegyet választótölcsérbe töltjük, 1 mol/l koncentrációjú HCI-oldattal hígítjuk, és éterrel háromszor extraháljuk.
Az egyesített szerves fázisokat vízmentes MgSO4 felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket megfelelő tisztítási módszerrel tisztítjuk.
Az így nyert reagens az (S)-N-(4-fluor-fenoxi-tiokarbonil)-fenil-alanin-metoxi-etil-észter. A termék analitikai adatai a következők:
NMR(1H): (dioxánreferencia 3,71 ppm-nél, a terméket d6-dioxánban oldjuk)
8,88 (2H, d): a 4-fluor-fenoxi-tiokarbonil 2H-ja 7,20-7,49 (7H, m): a fluor-fenoxi-tiokarbonil 2H-ja és a fenil 5H-ja
6,99 (1H,d): a karbamát NH-ja
5,36 (1H,m): a fenil-alanin CH-ja
4,42 (2H,m): CH2OC=O
3,69 (2H,m): CH2OMe
3,48 (3H, s): CH3O
3,41 (2H, AB): benzilcsoport 2H-ja
55-57. példák
A fenti példákban a szabad funkciós csoportot tartalmazó szerves vegyületek (Id. táblázat) enantiomerjeinek derivatizálását és elválasztását a 3-48. példákban ismertetett módon végezzük, reagensként az 54. példa szerint előállított reagenst használjuk, az eredményeket a 6. táblázat tartalmazza. A detektálást csak 245 nm-en végezzük. Az elválasztás eredményeit a 6. táblázatban mutatjuk be.
6. táblázat
| Példa | Enantiomer- elegy | Tr, L,L(’> | Tr, D,L(») | a(c) | Rs<d> | Reagens- mennyiségi®) (ekvivalens) |
| 55. | Valin | 24,79 | 22,11 | 1,129 | 12,89 | 2 |
| 56. | Prolin | 19,42 | 21,22 | 1,099 | 7,68 | 2 |
| 57. | Tirozin | 22,14 | 23,26 | 1,054 | 4,4 | 5 |
A reagens az enantiomerek nagyon hatásos elvá- 30 riával egyetlen hullámhosszon történhet, és az nagyon lasztását teszi lehetővé. A detektálás UV-spektromet- érzékeny.
Claims (25)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás legalább egy funkciós csoportot tartalmazó enantiomerek elválasztására, azzal jellemezve, hogya) az enantiomereket tartalmazó elegyet bázikus körülmények között egy enantiomertiszta aminosavból származó reagenssel reagáltatjuk, amely reagensben az aminosav legalább egy aminocsoportja egy aktiválócsoportot tartalmaz, amellyel egy izocianát- vagy izotiocianátcsoport aktív prekurzorát képezi, amelyben az aminosav legalább egy karboxilcsoportja szubsztituált, ésb) a kapott diasztereomerek elegyét elválasztási műveletnek vetjük alá.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aminosav karboxilcsoportja hidrofil szubsztituenssel és/vagy legalább egy kromofort tartalmazó szubsztituenssel van szubsztituálva.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagens hidrofil szubsztituensként 2-metoxi-etil-csoportot tartalmaz.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagens aktiválócsoportként 4-nitro-fenil-oxi-karbonil-csoportot tartalmaz.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagens alapját képező enantiomertiszta aminosavként alanin, valin, norvalin, leucin, norieucin, izoleucin, szerin, izoszerin, homoszerin, treo40 nin, allotreonin, metionin, etionin, glutaminsav, aszparaginsav, aszpargin, cisztein, cisztin, fenil-alanin, tirozin, triptofán, lizin, arginin, hisztidin, ornitin, glutamin, citrullin, 1-naftíl-alanin, 2-naftil-alanin, homofenil-alanin, 4-klór-fenil-alanin, 4-fluor-fenil-alanin, 3-piridil-alanin, fe45 nil-glicin, diamino-pimelinsav (2,6-diamino-heptán-1,7-disav), 2-amino-vajsav, 2-amino-tetralin-2-karbonsav, eritro-p-metil-fenil-alanin, treo-p-metil-fenil-alanin, 2-metoxi-fenil-alanin, 1-amino-5-hidroxi-indán-2-karbonsav, 2-amino-heptán-1,7-disav, 2,6-dimetil-4-hidro50 xi-fenil-alanin, eritro-p-metil-tirozin vagy treo-f-l-metil-tirozin közül választott aminosavat alkalmazunk.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az enantiomerek elegyét a reagenssel szobahőmérsékleten legfeljebb 15 percen ke55 resztül reagáltatjuk, és a nyert diasztereomerelegyet előzetes tisztítás nélkül szétválasztási műveletnek vetjük alá.
- 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy elválasztási műveletként nagy60 nyomású folyadékkromatográfiát (HPLC) alkalmazunk.HU 224 571 Β1
- 8. Enantiomertiszta aminosavból származó reagens, amelyben az aminosav legalább egy aminocsoportja egy aktiválócsoportot tartalmaz, amellyel egy izocianát- vagy izotiocianátcsoport aktív prekurzorát képezi, és amelyben az aminosav legalább egy karboxilcsoportja szubsztituált, azzal a megkötéssel, hogy ha az aminosav az L-fenil-alanin és az aktiválócsoport egy izocianátcsoport aktív prekurzorát képezi, (a) az aktiválócsoport egy heteroaril-oxi-karbonil-csoport, 1,3-imidazolil-N-karbonil-csoport, 1,2,4triazolil-N-karbonil-csoport, 4-nitro-fenil-oxi-karbonil-csoport vagy egy aril-oxi-karbonil-csoport, amely az aromás gyűrű 2-es, 4-es és 6-os helyzete közül legalább egy helyzetben vagy kondenzált aromás rendszerekben a 2-es és 4-es helyzettel analóg legalább egy helyzetben halogénatom, -S02R, -SO2OR, -NR3 + vagy -SR2 + szubsztituenst tartalmaz; vagy (b) az aminosav karboxilcsoportjának szubsztituense metilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutilcsoport, terc-butil-csoport, egy étercsoport vagy egy arilcsoport, amely adott esetben funkcionalizált; vagy (c) az aminosav karboxilcsoportjának szubsztituense egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely funkcionalizálva hidrofil szubsztituenst képez.
- 9. A 8. igénypont szerinti reagens, amelyben az enantiomertiszta aminosav legalább egy aminocsoportja egy olyan aktiválócsoportot tartalmaz, amellyel egy izocianátcsoport aktív prekurzorát képezi.
- 10. A 8. igénypont szerinti reagens, amelyben az enantiomertiszta aminosav legalább egy aminocsoportja egy olyan aktiválócsoportot tartalmaz, amellyel egy izotiocianátcsoport aktív prekurzorát képezi.
- 11. A 8-10. igénypontok bármelyike szerinti reagens, amelyben az enantiomertiszta aminosav egy természetes eredetű aminosav.
- 12. A 11. igénypont szerinti reagens, amelyben az aminosav az alanin, valin, norvalin, leucin, norleucin, izoleucin, szerin, izoszerin, homoszerin, treonin, allotreonin, metionin, etionin, glutaminsav, aszparaginsav, aszpargin, cisztein, cisztin, fenil-alanin, tirozin, triptofán, lizin, arginin, hisztidin, ornitin, glutamin és citrullin közül választott aminosav.
- 13. A 8-10. igénypontok bármelyike szerinti reagens, amelyben az enantiomertiszta aminosav egy szintetikus eredetű aminosav.
- 14. A 13. igénypont szerinti reagens, amelyben az aminosav az 1-naftil-alanin, 2-naftil-alanin, homofenil-alanin, 4-klór-fenil-alanin, 4-fluor-fenil-alanin, 3-piridil-alanin, fenil-glicin, diamino-pimelinsav (2,6-diamino-heptán-1,7-disav), 2-amino-vajsav, 2-amino-tetralin-2-karbonsav, eritro-p-metil-fenil-alanin, treo-p-metil-fenil-alanin, 2-metoxi-fenil-alanin, 1-amino-5-hidroxi-indán-2-karbonsav, 2-amino-heptán-1,7-disav, 2,6-dimetil-4-hidroxi-fenil-alanin, eritro-p-metil-tirozin, treo-p-metil-tirozin és az alanin, valin, norvalin, leucin, norleucin, izoleucin, szerin, izoszerin, homoszerin, treonin, allotreonin, metionin, etionin, glutaminsav, aszparaginsav, aszpargin, cisztein, cisztin, fenil-alanin, tirozin, triptofán, lizin, arginin, hisztidin, ornitin, glutamin és citrullin nem természetes enantiomerjei közül választott aminosav.
- 15. A 8-14. igénypontok bármelyike szerinti reagens, amelyben az aktiválócsoport egy aril-oxi-karbonil-csoport, amely az aromás gyűrűben legalább egy nitrocsoport szubsztituenst tartalmaz.
- 16. A 9. igénypont szerinti reagens, amelynek (I) általános képletébenZ.| és/vagy Z2 jelentése NO2,R1 jelentése fenil-, alfa- vagy béta-indolil-, 1-naftilvagy 2-naftilcsoport,R2 jelentése metil-, etil-, 3-6 szénatomos alkil- vagy3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, és x értéke 1 és 5 közötti egész szám.
- 17. A 9. igénypont szerinti reagens, amely legalább egy (II) általános képletű kromofor csoportot tartalmaz, a képletbenZ1 és/vagy Z2 jelentése NO2,R4 jelentése fenil-, alfa- vagy béta-indolil-, 1-naftilvagy 2-naftilcsoport, ésY jelentése (lll), (IV) vagy (V) képletű csoport, azt a szénatomot, amely az Y csoportot az enantiomertiszta aminosav karboxilcsoportjának oxigénjéhez kapcsolja, csillaggal jelöltük.
- 18. A 10. igénypont szerinti reagens, amelynek (VI) általános képletébenZ3 és/vagy Z2 jelentése NO2 vagy F,R-ι jelentése fenil-, alfa- vagy béta-indolil-, 1-naftilvagy 2-naftilcsoport,R2 jelentése metil-, etil-, 3-6 szénatomos alkil- vagy3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, és X értéke 1 és 5 közötti egész szám.
- 19. A 10. igénypont szerinti reagens, amely legalább egy (VII) általános képletű kromofor csoportot tartalmaz, a képletbenZ·, és/vagy Z2 jelentése NO2,R4 jelentése fenil-, alfa- vagy béta-indolil-, 1-naftilvagy 2-naftilcsoport, ésY jelentése (lll), (IV) vagy (V) képletű csoport, a csoportokon csillaggal jelöltük azt a szénatomot, amely az enantiomertiszta aminosav karboxilcsoportjának oxigénjéhez kapcsolódik.
- 20. A 8-15. igénypontok bármelyike szerinti reagens, amelyben az enantiomertiszta aminosav a fenil-alanin.
- 21. A 20. igénypont szerinti reagens, amely a (Vili) képletű vegyület.
- 22. A 8-21. igénypontok bármelyike szerinti reagens poláros szerves oldószerrel készült oldata.
- 23. A 22. igénypont szerinti oldat alkalmazása automatikus berendezésben legalább egy funkciós csoportot tartalmazó szerves vegyületek enantiomerjeinek derivatizálására és elválasztására.
- 24. Az 1-23. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, reagens vagy oldat alkalmazása aminosavak, primer vagy szekunder aminok, vagy peptidek enantiomerjeinek elválasztására.HU 224 571 Β1
- 25. Eljárás egy legalább egy szabad funkciós csoportot tartalmazó enantiomertiszta vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogya) a legalább egy szabad funkciós csoportot tartalmazó vegyület enantiomerjeinek keverékét az 1-7. 5 igénypontok bármelyike szerinti elválasztási eljárásnak vetjük alá,b) a diasztereomer keverék szétválasztásával nyert tiszta diasztereomert felszabadítjuk, ésc) az enantiomertiszta vegyületet kinyerjük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BE9900280A BE1012622A3 (fr) | 1999-04-21 | 1999-04-21 | Procede pour la separation d'enantiomeres et reactif enantiopur. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU224571B1 true HU224571B1 (hu) | 2005-11-28 |
Family
ID=3891880
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0001612A HUP0001612A3 (en) | 1999-04-21 | 2000-04-20 | Process for the separation of enantiomers and enantiopure reagents |
| HU0001612D HU224571B1 (hu) | 1999-04-21 | 2000-04-20 | Eljárás enantiomerek elválasztására, és enantiomertiszta reagensek |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0001612A HUP0001612A3 (en) | 1999-04-21 | 2000-04-20 | Process for the separation of enantiomers and enantiopure reagents |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6743373B1 (hu) |
| EP (1) | EP1046627B1 (hu) |
| JP (1) | JP2000327594A (hu) |
| AT (1) | ATE259339T1 (hu) |
| AU (1) | AU774082B2 (hu) |
| BE (1) | BE1012622A3 (hu) |
| CA (1) | CA2305944A1 (hu) |
| DE (1) | DE60008160T2 (hu) |
| DK (1) | DK1046627T3 (hu) |
| ES (1) | ES2215559T3 (hu) |
| HU (2) | HUP0001612A3 (hu) |
| IL (1) | IL135606A (hu) |
| PL (1) | PL339828A1 (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE1012622A3 (fr) * | 1999-04-21 | 2001-01-09 | Solvay | Procede pour la separation d'enantiomeres et reactif enantiopur. |
| US7138538B2 (en) | 2000-04-14 | 2006-11-21 | Solvay (Societe Anonyme) | Process for the separation of enantiomers and enantiopure reagent |
| JP2002080435A (ja) * | 2000-06-26 | 2002-03-19 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | ３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造法 |
| WO2003060523A1 (en) * | 2002-01-10 | 2003-07-24 | Johns Hopkins University | Imaging agents and methods of imaging naaladase of psma |
| MX2009001806A (es) * | 2006-08-18 | 2009-02-26 | Schering Corp | Procedimiento para resolver piperidin alcohol quiral y procedimiento para la sintesis de derivados de pirazolo[1,5-a]pirimidina que utilizan los mismos. |
| WO2010109490A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Council Of Scientific & Industrial Research | A method for preparation of enantioselective composite membrane |
| EP2807171B1 (en) | 2012-01-25 | 2020-08-12 | Novartis AG | Heterocyclic compounds and methods for their use |
| CN117843513B (zh) * | 2024-03-07 | 2024-05-28 | 深圳创元生物医药科技有限公司 | 一种(S)-3-Carboxytyrosine的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4463176A (en) * | 1982-09-13 | 1984-07-31 | Mead Johnson & Company | Process for resolution of optical isomers |
| US4885292A (en) * | 1986-02-03 | 1989-12-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-heterocyclic alcohol renin inhibitors |
| US5217958A (en) * | 1988-03-03 | 1993-06-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1,2-hydroxy phosphonates and derivatives thereof |
| JPH02196765A (ja) * | 1989-01-26 | 1990-08-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | （―）―ｎ―（２，２，５，５―テトラメチルシクロペンタンカルボニル）アラニンアミドの製造法 |
| JPH0469624A (ja) * | 1990-07-10 | 1992-03-04 | Seizo Miyata | 非線形光学材料 |
| US5461067A (en) * | 1993-02-25 | 1995-10-24 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| IL111991A (en) * | 1994-01-28 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent |
| DE19524337C1 (de) * | 1995-07-04 | 1997-05-07 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von beta-Amino-alpha-hydroxycarbonsäuren und deren Derivaten |
| US5919846A (en) * | 1998-02-19 | 1999-07-06 | Milliken Research Corporation | Colorant having isocyanate substituent |
| BE1012622A3 (fr) * | 1999-04-21 | 2001-01-09 | Solvay | Procede pour la separation d'enantiomeres et reactif enantiopur. |
-
1999
- 1999-04-21 BE BE9900280A patent/BE1012622A3/fr not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-10 EP EP00201285A patent/EP1046627B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-10 DE DE60008160T patent/DE60008160T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-10 AT AT00201285T patent/ATE259339T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-10 ES ES00201285T patent/ES2215559T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-10 DK DK00201285T patent/DK1046627T3/da active
- 2000-04-11 IL IL135606A patent/IL135606A/en active IP Right Grant
- 2000-04-12 AU AU27720/00A patent/AU774082B2/en not_active Ceased
- 2000-04-14 US US09/549,928 patent/US6743373B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-18 CA CA002305944A patent/CA2305944A1/fr not_active Abandoned
- 2000-04-20 HU HU0001612A patent/HUP0001612A3/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-04-20 PL PL00339828A patent/PL339828A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-04-20 HU HU0001612D patent/HU224571B1/hu active IP Right Grant
- 2000-04-21 JP JP2000120313A patent/JP2000327594A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL135606A (en) | 2006-04-10 |
| HUP0001612A3 (en) | 2002-02-28 |
| CA2305944A1 (fr) | 2000-10-21 |
| DE60008160D1 (de) | 2004-03-18 |
| HU0001612D0 (en) | 2000-06-28 |
| EP1046627B1 (fr) | 2004-02-11 |
| DE60008160T2 (de) | 2004-12-09 |
| ES2215559T3 (es) | 2004-10-16 |
| EP1046627A2 (fr) | 2000-10-25 |
| EP1046627A3 (fr) | 2000-11-02 |
| JP2000327594A (ja) | 2000-11-28 |
| HUP0001612A2 (hu) | 2001-12-28 |
| AU2772000A (en) | 2000-10-26 |
| PL339828A1 (en) | 2000-10-23 |
| BE1012622A3 (fr) | 2001-01-09 |
| US6743373B1 (en) | 2004-06-01 |
| ATE259339T1 (de) | 2004-02-15 |
| DK1046627T3 (da) | 2004-06-21 |
| AU774082B2 (en) | 2004-06-17 |
| IL135606A0 (en) | 2001-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH02503923A (ja) | ウレタン保護アミノ酸‐ｎ‐カルボキシ無水物 | |
| ES2476917T3 (es) | Nuevos selectores quirales y fases estacionarias para la separación de mezclas de enanti�meros | |
| HUE029538T2 (hu) | Eljárások amatoxin építõelemek és amatoxinok elõállítására | |
| US20210171437A1 (en) | Peptide nucleic acid (pna) monomers with an orthogonally protected ester moiety and novel intermediates and methods related thereto | |
| HU224571B1 (hu) | Eljárás enantiomerek elválasztására, és enantiomertiszta reagensek | |
| AU2009301209B2 (en) | Pseudoproline dipeptides | |
| US7138538B2 (en) | Process for the separation of enantiomers and enantiopure reagent | |
| US11535647B2 (en) | Peptide purification method using sulfonate compound | |
| FI90410B (fi) | Optisesti aktiivinen reagenssi ja menetelmä enantiomeeristen primaaristen ja sekundaaristen amiinien määrittämiseksi HPLC:llä | |
| JP7302847B2 (ja) | 新規フルオロジニトロフェニル化合物及びその用途 | |
| AU684763B2 (en) | Process for the preparation of an alpha-amino acid amide | |
| EP0410182A2 (en) | A new technique for rapid peptide coupling | |
| US5942601A (en) | Peptide synthesis with sulfonyl protecting groups | |
| EP3042911A1 (en) | Method for producing dipeptide derivative containing disubstituted amino acid residue | |
| SU1544778A1 (ru) | Способ получени пептидов | |
| Koltai et al. | Synthesis of optically pure (D)‐phenyl [3‐14C] alanine | |
| US7132559B2 (en) | Non-racemic hexafluoroleucine, and methods of making and using it | |
| JPH0314549A (ja) | アミノ酸をラセミ化せずに固相に結合させるのに有用な新規な化合物 | |
| JPH05112524A (ja) | ヒドロキシプロリン誘導体の精製法 | |
| JPH0489462A (ja) | 光学分割剤およびこれを用いた脂肪酸光学異性体の分離、分取法 | |
| CN87100769A (zh) | 带有2-[2-[n，n-双(2-氯乙基)磷酰二氨基氧基]乙基]基团的新杂环化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20050923 |