HU220628B1 - 2-Klór-2'-dezoxiadenozint tartalmazó vizes oldatok - Google Patents
2-Klór-2'-dezoxiadenozint tartalmazó vizes oldatok Download PDFInfo
- Publication number
- HU220628B1 HU220628B1 HU9900774A HU9900774A HU220628B1 HU 220628 B1 HU220628 B1 HU 220628B1 HU 9900774 A HU9900774 A HU 9900774A HU 9900774 A HU9900774 A HU 9900774A HU 220628 B1 HU220628 B1 HU 220628B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cda
- buffer
- solution
- sodium phosphate
- benzyl alcohol
- Prior art date
Links
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 16
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 13
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims description 13
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 13
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 12
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 3
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 8
- 239000000063 antileukemic agent Substances 0.000 abstract description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- -1 (PG) Chemical compound 0.000 description 1
- RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2NC=NC2=N1 RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya tárolás során stabil 2-klór-2’-dezoxiadenozint (2-CdA) tartalmazó vizes oldat formájú készítmények, melyek benzil-alkoholt, m-krezolt, puffert, nátrium-kloridot és oldódást segítőanyagot, például pro- pilénglikolt vagy polietilénglikolttartalmaznak. A 2-CdA ismert leukémiaellenes hatású anyag. ŕ
Description
A találmány gyógyászatilag alkalmazható, stabil, 2klór-2’-dezoxiadenozint (2-CdA) tartalmazó oldat formájú vizes készítményekre, közelebbről 2-CdA-t és bizonyos tartósítószereket, puffereket és oldódást segítő anyagokat tartalmazó tárolás során stabil humán injekciós készítményekre vonatkozik.
Az (I) képletű 2-CdA ismert leukémiaellenes anyag, azaz leukémiás megbetegedések, például szőrössejtes leukémia és L 1210 leukémia kezelésére, továbbá immunszupresszív anyagként alkalmazható [D. A. Carson, D. Bruce Wasson and Emst Beutler, Proc. Soc. Acad. Sci. USA, 81. kötet, 2232-2236, (1984)]. A legutóbbi időkben azt is megállapították, hogy a 2-CdA reumatoid artritisz és szklerózis multiplex kezelésére alkalmas (5 310 732 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
Mostanáig a 2-CdA-t sóoldatban, intravénás injekció formájában adták be. Az injekció szubkután és intramuszkuláris alkalmazása két problémát vet fel. Egyrészt a 2-CdA vízben gyengén oldódik, ezért a kívánt dózis eléréséhez szükséges szubkután vagy intramuszkuláris injekciós oldat térfogata túl nagy. Másrészt egyszerű sóoldatban a 2-CdA stabilitása korlátozott. Előnyös, ha a készítmény akár hűtve, akár szobahőmérsékleten hosszú ideig tárolható.
Az 5 310 732 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint (col. 8) a 2-CdA-ból 0,1 mg/ml-es koncentrációjú izotóniás összetételű sóoldatot állítottak elő. A forgalomba hozott, nem puffereit, injekciós oldat 1,0 mg/ml 2-CdA-t és 9,0 mg/ml nátrium-kloridot tartalmazott.
Találmányunk az alábbi 1. összetételű, tárolás során stabil vizes 2-CdA-oldatra vonatkozik:
a) körülbelül 1 mg/ml és körülbelül 8 mg/ml közötti mennyiségű 2-CdA;
b) körülbelül 50 mg/ml és körülbelül 400 mg/ml közötti mennyiségű polipropilénglikol vagy polietilénglikol oldódást elősegítő anyag;
c) körülbelül 5 mg/ml és körülbelül 50 mg/ml közötti mennyiségű benzil-alkohol;
d) 0 és körülbelül 3 mg/ml mennyiségű m-krezol; és
e) hatásos mennyiségű gyógyászatilag elfogadható puffer, mely a pH-t körülbelül 5,5 és körülbelül 8,5 közé állítja be.
Találmányunk kiterjed az alábbi, 2. összetételű, tárolás során stabil vizes 2-CdA-oldatra:
a) körülbelül 1 mg/ml és körülbelül 5 mg/ml közötti mennyiségű 2-CdA;
b) körülbelül 2 mg/ml és körülbelül 10 mg/ml közötti mennyiségű nátrium-klorid;
c) körülbelül 5 mg/ml és körülbelül 50 mg/ml közötti mennyiségű benzil-alkohol;
d) körülbelül 0 és körülbelül 3 mg/ml mennyiségű m-krezol; és
e) hatásos mennyiségű gyógyászatilag elfogadható puffer, mely a pH-t körülbelül 5,5 és körülbelül 8,5 közötti értékre állítja be.
A 2-CdA előállítási eljárása ismert. A 173 059 A2 számú európai szabadalmi leírásban és Robins és munkatársai a J. Am. Chem. Soc. 106, 6379 (1984) szakcikkben ismertették a 2-CdA előállítását. Az előállítás során a 2,6-diklór-purint l-klór-2’-dezoxi-3’,5’-di-O-p-toluil-b-D-eritropentofuranózzal glükozálták, melynek során Ν-9-glükozilát-purin, azaz 2,6-diklór-9-(2-dezoxi3,5-di-O-p-toluil-b-D-eritropentofuranozil)-purin keletkezett, melyet ezután ammóniával reagáltattak, így állították elő a 2-CdA-t. A 2-CdA előállítására alternatív eljárást ismertetett Chen, Róbert Η. K. az 5 208 327 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.
Az 1. összetételű, tárolás során stabil oldat előnyösen körülbelül 3 mg/ml és körülbelül 7 mg/ml közötti mennyiségű, legelőnyösebben körülbelül 4 mg/ml és körülbelül 6 mg/ml mennyiségű 2CdA-t tartalmaz. A 2. összetételű, tárolás során stabil oldat előnyösen körülbelül 2 mg/ml és körülbelül 4 mg/ml közötti mennyiségű 2CdA-t tartalmaz.
A glikolt és a polietilénglikolt számos gyógyszerkészítményben alkalmazzák oldódást segítő anyagként. Alkalmas polietilénglikol például a polietilénglikol 300 vagy a polietilénglikol 400. Az 1. összetételű, tárolás során stabil oldat előnyösen körülbelül 75 mg/ml és körülbelül 200 mg/ml közötti mennyiségű, legelőnyösebben körülbelül 100 mg/ml és körülbelül 150 mg/ml mennyiségű propilénglikolt vagy polietilénglikolt tartalmaz.
A 2. összetételű, tárolás során stabil oldat izotóniás mennyiségű nátrium-kloridot tartalmaz. Az oldat előnyösen körülbelül 3 mg/ml és körülbelül 8 mg/ml közötti mennyiségű nátrium-kloridot, legelőnyösebben 3 mg/ml és 6 mg/ml közötti mennyiségű nátrium-kloridot tartalmaz.
A benzil-alkoholt gyakran alkalmazzák gyógyszerkészítményekben tartósítószerként, mivel antibakteriális tulajdonságúak és bizonyos gyógyszerkészítményekben oldódást segítő anyagként is alkalmazzák ezeket. Mind az 1., mind a 2. összetételű, tárolás során stabil oldatnál előnyösen körülbelül 8 mg/ml és körülbelül 20 mg/ml közötti mennyiségű, legelőnyösebb 10 mg/ml és körülbelül 15 mg/ml közötti mennyiségű benzil-alkoholt tartalmaz.
Az m-krezolt gyakran alkalmazzák gyógyszerkészítmények tartósítóanyagaként, mivel antibakteriális hatású. Mind az 1., mind a 2. összetételű, tárolás során stabil oldatnál előnyösen körülbelül 1,5 mg/ml és körülbelül 2,5 mg/ml mennyiségű, legelőnyösebben körülbelül 2 mg/ml mennyiségű m-krezolt alkalmazunk. Az mkrezol alkalmazása mellőzhető abban az esetben, ha a szükséges tartósított formulához megfelelő mennyiségű más tartósítószer van jelen.
Pufferként bármilyen, gyógyászatilag elfogadható puffért alkalmazhatunk, amely a pH-t 5,5 és 8,5 közötti értéken tartja. Ilyen pufferek többek között a foszfát-, citrát-, acetát-, borát- és triszpuffer. Előnyösen alkalmazható pufferként a nátrium-foszfát-puffer rendszer. A tárolás során stabil oldatok pH-ja előnyösen körülbelül 6,0 és körülbelül 7,0 közé esik. A kívánt pH eléréséhez megfelelő arányban alkalmazzuk a nátrium-foszfát-monobázist, NaH2PO4-H2O, és a nátrium-foszfátdibázist, Na2HPO4-7H2O. Ez a puffer általában 4,5 és 8,5 közötti pH-tartományban alkalmazható. Természe2
HU 220 628 Bl tesen a megfelelő puffer nemcsak a pH beállítására, de stabilizálására is alkalmas. Az 1. összetételű, tárolás során stabil oldatban a nátrium-foszfát-mono-bázist a nátrium-foszfát-dibázisra vonatkoztatva 2:1 tömegarányban alkalmazzuk. A 2. összetételű, tárolás során stabil oldatban a nátrium-foszfát-monobázist a nátrium-foszfát-dibázisra vonatkoztatva 1:1 arányban alkalmazzuk.
A 2-CdA a betegnek szükség esetén 0,05 mg/kg és 0,15 mg/kg közötti napi dózisban adható be. Az előnyösebb napi dózis 0,7 mg/kg és 0,1 mg/kg közötti dózis.
Találmányunkat a következő példával kívánjuk illusztrálni anélkül, hogy erre a példára korlátoznánk.
Példa
A következő készítményeket állítottuk elő. Az oldatokat foszfát-pufferrel pH 6,5-re állítjuk be. A bemutatott ábrák mind mg/ml-re vonatkoznak. A következő rövidítéseket alkalmazzuk: polietilénglikol NF, (PEG), propilénglikol USP, (PG), benzil-alkohol NF, (BA), mkrezol (MC), nátrium-foszfát-monobázis-monohidrát USP, (SPMM) és nátrium-foszfát-dibázis-heptahidrát USP, (SPDH). Injekciózásra alkalmas víz, USP, mellyel a térfogatot 1,0 ml-re egészítjük ki.
1. táblázat
| Készítmény | 1. | 2. | 3. | Kontroll |
| 2-CdA | 5,0 | 5,0 | 3,0 | 1,0 |
| NaCl | 4,0 | 9,0 | ||
| PEG 300 | 100,0 | |||
| PG | 100,0 | |||
| BA | 10,0 | 10,0 | 10,0, | |
| MC | 2,0 | 2,0 | 2,0, | |
| SPMM | 1,816 | 1,816 | 1,555 | |
| SPDH | 0,941 | 0,941 | 1,446 |
Az 1. táblázatban megadott készítmények stabilitását többször, különböző hőmérsékleten határozzuk meg. Megvizsgáljuk a készítmények 2-CdA-tartalmát, 2-CAD-tartalmát (a 2-CdA hidrolízis terméke), benzilalkohol-tartalmát és m-krezol-tartalmát.
2. táblázat
| Készítmény | 1. | 2. | 3. | Kontroll |
| kezdeti, %-érték | ||||
| 2-CdA | 98,8 | 99,1 | 104,9 | 102,3 |
| 2-CAD | ND | ND | ND | ND |
| BA | 109 | 108,7 | 111,4 | N/A |
| MC | 99,6 | 99,9 | 101,5 | N/A |
| 50 °C/4 hét | ||||
| 2-CdA | 99,4 | 99,1 | 93,2 | 82,9 |
| 2-CAD | 2,8 | 2,7 | 3,6 | 6,0 |
| BA | 95,1 | 95,3 | 91,9 | N/A |
| MC | 98,8 | 99,2 | 94,6 | N/A |
| Készítmény | 1. | 2. | 3. | Kontroll |
| 50 °C/8 hét | ||||
| 2-CdA | 96,6 | 95,8 | 89,8 | 81,2 |
| 2-CAD | 3,7 | 3,6 | 3,0 | 5,7 |
| BA | 90,9 | 90,2 | 86,8 | N/A |
| MC | 98,2 | 96,3 | 92,6 | N/A |
| 40 °C/4 hét | ||||
| 2-CdA | 101,8 | 101,8 | 96,3 | 96,2 |
| 2-CAD | 0,7 | 0,7 | 0,9 | 1,3 |
| BA | 95,4 | 95,8 | 92,4 | N/A |
| MC | 99,5 | 100,0 | 95,9 | N/A |
| 40 °C/8 hét | ||||
| 2-CdA | 102,3 | 100,2 | 96,3 | 94,8 |
| 2-CAD | 1/0 | 0,9 | 1/2 | 2,9 |
| BA | 90,8 | 90,5 | 87,1 | N/A |
| MC | 96,5 | 98,0 | 94,4 | N/A |
| 25 °C/12 hét | ||||
| 2-CdA | 103,7 | 97,6 | 98,3 | |
| 2-CAD | 0,21 | 0,25 | 0,36 | |
| BA | 92,8 | 88,1 | N/A | |
| MC | 99,6 | 96,4 | N/A | |
| 5 °C/8 hét | ||||
| 2-CdA | 103,4 | 104,5 | 97,9 | 100,7 |
| 2-CAD | 0,0 | 0,0 | 0,1 | 0,1 |
| BA | 92,5 | 93,4 | 89,9 | N/A |
| MC | 99,0 | 100,2 | 97,0 | N/A |
ND jelentése: nem detektálható, N/A pedig: nincs jelen
A fenti adatokból jól látható, hogy a találmány szerinti készítmények tárolási stabilitása kivételesen jó a jelenleg kereskedelmi forgalomban lévő kontrollkészítménnyel összehasonlítva. A szakirodalomban ilyen stabil 2-CdA-t tartalmazó készítményt egyáltalán nem ismertettek és nem állítottak elő. Ezen túlmenően az adatok azt mutatják, hogy az 1., 2. és 3. készítményben lényegesen kevesebb 2-CAD-hidrolízis bomlástermék keletkezik, mint a kontroliban.
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Vizes 2-klór-2’-dezoxiadenozin (2-CdA) oldat, melynek összetétele:a) körülbelül 1 mg/ml és körülbelül 8 mg/ml közötti mennyiségű 2-CdA;b) körülbelül 50 mg/ml és körülbelül 400 mg/ml közötti mennyiségű polipropilénglikol vagy polietilénglikol oldódást elősegítő anyag;c) körülbelül 5 mg/ml és körülbelül 50 mg/ml közötti mennyiségű benzil-alkohol;d) 0 és körülbelül 3 mg/ml közötti mennyiségű mkrezol; ésHU 220 628 Β1e) hatásos mennyiségű gyógyászatilag elfogadható puffer, mely a pH-t körülbelül 5,5 és körülbelül 8,5 közötti értéken tartja.
- 2. Az 1. igénypont szerinti oldat, amely körülbelül 3 mg/ml és körülbelül 7 mg/ml közötti mennyiségű 2CdA-t, körülbelül 75 mg/ml és körülbelül 200 mg/ml közötti mennyiségű oldódást segítő anyagot, körülbelül 8 mg/ml és körülbelül 20 mg/ml közötti mennyiségű benzil-alkoholt és körülbelül 1,5 mg/ml és körülbelül 2,5 mg/ml közötti mennyiségű m-krezolt tartalmaz.
- 3. Az 1. igénypont szerinti oldat, amely pufferként foszfát-, citrát-, acetát-, borát- vagy triszpuffert tartalmaz.
- 4. Az 1. igénypont szerinti oldat, amely pufferként hatásos mennyiségű nátrium-foszfát-monobázis-monohidrátot és nátrium-foszfát-dibázis-heptahidrátot tartalmazó foszfátpuffert tartalmaz, mely a pH-t körülbelül 6,0 és körülbelül 7,0 közötti értékre állítja be.
- 5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelynek összetétele:a) körülbelül 4 mg/ml és körülbelül 6 mg/ml közötti mennyiségű 2-CdA;b) körülbelül 100 mg/ml és körülbelül 150 mg/ml közötti mennyiségű propilénglikol vagy polietilénglikol oldódást elősegítő anyag;c) körülbelül 10 mg/ml és körülbelül 15 mg/ml közötti mennyiségű benzil-alkohol;d) körülbelül 2 mg/ml mennyiségű m-krezol; ése) körülbelül 1,816 mg/ml nátrium-foszfát-monobázis-monohidrát, és körülbelül 0,941 mg/ml nátriumfoszfát-dibázis-heptahidrát.
- 6. Az 1. igénypont szerinti oldat, amely az oldódást segítő anyagként propilénglikolt tartalmaz.
- 7. 2-CdA-t tartalmazó vizes oldat, melynek összetétele :a) körülbelül 1 mg/ml és körülbelül 5 mg/ml közötti mennyiségű 2-CdA;b) körülbelül 2 mg/ml és körülbelül 10 mg/ml közötti mennyiségű nátrium-klorid;c) körülbelül 5 mg/ml és körülbelül 50 mg/ml közötti mennyiségű benzil-alkohol;d) körülbelül 0 és körülbelül 3 mg/ml mennyiségű m-krezol; ése) hatásos mennyiségű gyógyászatilag elfogadható puffer, mely a pH-t körülbelül 5,5 és körülbelül 8,5 közötti értékre állítja be.
- 8. A 7. igénypont szerinti oldat, amely körülbelül 2 mg/ml és körülbelül 4 mg/ml közötti mennyiségű 2CdA-t, körülbelül 3 mg/ml és körülbelül 8 mg/ml közötti mennyiségű nátrium-kloridot, körülbelül 8 mg/ml és körülbelül 20 mg/ml mennyiségű benzil-alkoholt és körülbelül 1,5 mg/ml és körülbelül 2,5 mg/ml közötti mennyiségű m-krezolt tartalmaz.
- 9. A 7. igénypont szerinti oldat, amely pufferként foszfát-, citrát-, acetát-, borát- vagy triszpuffert tartalmaz.
- 10. A 7. igénypont szerinti oldat, amely pufferként hatásos mennyiségű nátrium-foszfát-monobázis-monohidrátot és nátrium-foszfát-dibázis-heptahidrátot tartalmazó foszfátpuffert tartalmaz, mely a pH-t körülbelül 6,0 és körülbelül 7,0 közötti értékre állítja be.
- 11. A 7. igénypont szerinti oldat, melynek összetétele:a) körülbelül 3 mg/ml 2-CdA;b) körülbelül 4 mg/ml nátrium-klorid;c) körülbelül 10 mg/ml és körülbelül 15 mg/ml közötti mennyiségű benzil-alkohol;d) körülbelül 2 mg/ml m-krezol; ése) körülbelül 1,555 mg/ml nátrium-foszfát-monobázis-monohidrát és körülbelül 1,446 mg/ml nátrium-foszfát-dibázis-heptahidrát.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/362,106 US5641757A (en) | 1994-12-21 | 1994-12-21 | Stable 2-chloro-2'-deoxyadenosine formulations |
| PCT/US1995/016238 WO1996019229A1 (en) | 1994-12-21 | 1995-12-15 | Stable solutions of 2-chloro-2'-deoxyadenosine formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9900774A2 HUP9900774A2 (en) | 2001-05-28 |
| HU220628B1 true HU220628B1 (hu) | 2002-03-28 |
Family
ID=23424722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9900774A HU220628B1 (hu) | 1994-12-21 | 1995-12-15 | 2-Klór-2'-dezoxiadenozint tartalmazó vizes oldatok |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5641757A (hu) |
| EP (1) | EP0799046B1 (hu) |
| JP (1) | JP2001520627A (hu) |
| AT (1) | ATE218351T1 (hu) |
| AU (1) | AU709785B2 (hu) |
| CZ (1) | CZ194197A3 (hu) |
| DE (1) | DE69526970T2 (hu) |
| DK (1) | DK0799046T3 (hu) |
| ES (1) | ES2177677T3 (hu) |
| HU (1) | HU220628B1 (hu) |
| IL (1) | IL116468A0 (hu) |
| PL (1) | PL320918A1 (hu) |
| PT (1) | PT799046E (hu) |
| SI (1) | SI0799046T1 (hu) |
| WO (1) | WO1996019229A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA9510865B (hu) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6194395B1 (en) | 1999-02-25 | 2001-02-27 | Orthro-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Cyclodextrin cladribine formulations |
| FR2862872A1 (fr) * | 2003-12-02 | 2005-06-03 | Palbian Snc | Composition a l'etat aqueux pour l'application perfusable d'un principe actif, notamment pharmacologique tel que le paracetamol. |
| PL2805723T3 (pl) | 2004-12-22 | 2018-04-30 | Merck Serono Sa | Schemat dawkowania kladrybiny dla leczenia stwardnienia rozsianego |
| MX2008014971A (es) | 2006-05-24 | 2008-12-05 | Serono Lab | Regimen de cladribine para tratar esclerosis multiple. |
| JP2012176899A (ja) * | 2009-05-19 | 2012-09-13 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | ２−（１−ピペラジニル）−５−メチルベンゼンスルホン酸誘導体を含む注射用水溶液 |
| EP2343074A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-07-13 | Merck Serono S.A. | Use of purine analogues for treating airway diseases |
| UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
| RU2652783C2 (ru) | 2012-12-21 | 2018-05-03 | Санофи | Двойные агонисты glp1/gip или тройные агонисты glp1/gip/глюкагона |
| TW201609797A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑 |
| WO2015086728A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists |
| TW201609796A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 非醯化之艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物 |
| WO2015086729A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Dual glp-1/gip receptor agonists |
| TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑 |
| TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物 |
| TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑 |
| US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
| AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
| TW201706291A (zh) | 2015-07-10 | 2017-02-16 | 賽諾菲公司 | 作為選擇性肽雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）衍生物 |
| US10849919B2 (en) | 2017-11-24 | 2020-12-01 | Merck Patent Gmbh | Cladribine regimen for treating progressive forms of multiple sclerosis |
| AU2021342333A1 (en) | 2020-09-10 | 2023-04-06 | Merck Patent Gmbh | Novel treatment regimen for the treatment of autoimmune disorders |
| CA3209648A1 (en) | 2021-03-03 | 2022-09-09 | Ursula BOSCHERT SHAFAATIAN | Improved treatment methods using dmds for the treatment of autoimmune diseases, and biomarker for predicting and/or optimising said treatment methods |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4751221A (en) * | 1985-10-18 | 1988-06-14 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | 2-fluoro-arabinofuranosyl purine nucleosides |
| US4719295A (en) * | 1985-12-31 | 1988-01-12 | Warner-Lambert Company | Compound 2-iodo-2'-deoxyadenosine |
| US5106837A (en) * | 1988-03-16 | 1992-04-21 | The Scripps Research Institute | Adenosine derivatives with therapeutic activity |
| US5310732A (en) * | 1986-02-03 | 1994-05-10 | The Scripps Research Institute | 2-halo-2'-deoxyadenosines in the treatment of rheumatoid arthritis |
| US5208327A (en) * | 1991-12-18 | 1993-05-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Intermediates useful in a synthesis of 2-chloro-2'-deoxyadenosine |
| EP0642347A4 (en) * | 1992-05-19 | 1997-06-18 | Scripps Research Inst | USE OF 2-HALO-ADENINE DERIVATIVES AS THERAPEUTIC ACTIVE AGENTS AGAINST CHRONIC-MYELOIC LEUKEMIA. |
-
1994
- 1994-12-21 US US08/362,106 patent/US5641757A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-12-15 CZ CZ971941A patent/CZ194197A3/cs unknown
- 1995-12-15 PL PL95320918A patent/PL320918A1/xx unknown
- 1995-12-15 WO PCT/US1995/016238 patent/WO1996019229A1/en active IP Right Grant
- 1995-12-15 SI SI9530561T patent/SI0799046T1/xx unknown
- 1995-12-15 PT PT95943101T patent/PT799046E/pt unknown
- 1995-12-15 AT AT95943101T patent/ATE218351T1/de active
- 1995-12-15 DK DK95943101T patent/DK0799046T3/da active
- 1995-12-15 ES ES95943101T patent/ES2177677T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-15 DE DE69526970T patent/DE69526970T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-15 HU HU9900774A patent/HU220628B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-12-15 AU AU44229/96A patent/AU709785B2/en not_active Expired
- 1995-12-15 JP JP51988096A patent/JP2001520627A/ja active Pending
- 1995-12-15 EP EP95943101A patent/EP0799046B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-20 ZA ZA9510865A patent/ZA9510865B/xx unknown
- 1995-12-20 IL IL11646895A patent/IL116468A0/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1996019229A1 (en) | 1996-06-27 |
| EP0799046B1 (en) | 2002-06-05 |
| DE69526970D1 (de) | 2002-07-11 |
| SI0799046T1 (en) | 2002-10-31 |
| PT799046E (pt) | 2002-10-31 |
| HUP9900774A2 (en) | 2001-05-28 |
| MX9704731A (es) | 1997-10-31 |
| EP0799046A1 (en) | 1997-10-08 |
| AU4422996A (en) | 1996-07-10 |
| DK0799046T3 (da) | 2002-09-16 |
| ATE218351T1 (de) | 2002-06-15 |
| JP2001520627A (ja) | 2001-10-30 |
| PL320918A1 (en) | 1997-11-10 |
| ES2177677T3 (es) | 2002-12-16 |
| US5641757A (en) | 1997-06-24 |
| IL116468A0 (en) | 1996-03-31 |
| DE69526970T2 (de) | 2003-01-09 |
| AU709785B2 (en) | 1999-09-09 |
| CZ194197A3 (en) | 1997-10-15 |
| ZA9510865B (en) | 1997-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU220628B1 (hu) | 2-Klór-2'-dezoxiadenozint tartalmazó vizes oldatok | |
| US4389397A (en) | Solubilization of ivermectin in water | |
| EP1825855B1 (en) | Product containing prostaglandin having fluorine atom in molecule | |
| EP0401895A1 (en) | Aqueous folinate solution stable at refrigerator temperature, as well as process for its preparation | |
| US20100158797A1 (en) | Use of a2a adenosine receptor agonists | |
| HUT77928A (hu) | Oldható 2-klór-2'-dezoxi-adenozint tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| WO2004022063A1 (ja) | ラタノプロストを有効成分とする澄明な点眼液 | |
| JP2002356420A (ja) | 安定な水性液剤 | |
| HU226489B1 (en) | Stabilised pharmaceutical compositions containing nucleotide analogs | |
| US20040006041A1 (en) | Aqueous fludarabine phosphate composition | |
| JP3146218B2 (ja) | 点眼剤 | |
| JPH06247853A (ja) | 安定なビタミンａ類及びビタミンｅ類可溶化点眼剤 | |
| US3155587A (en) | Stable liquid preparations of 7-chlorotetracycline | |
| CA2208241C (en) | Stable solutions of 2-chloro-2'-deoxyadenosine formulations | |
| AU762821B2 (en) | 'Soluble 2-chloro-2'-deoxyadenosine formulations' | |
| EP0299528A1 (en) | Doxorubicin hydrochloride nonaqueous solution | |
| US6906047B2 (en) | Aqueous ifosfamide composition | |
| HUT53806A (en) | Process for inhibiting nephrotoxicity of aminoglycosides | |
| MXPA97004731A (en) | Stable solutions of formulations of 2-cloro-2'-desoxiadenos | |
| AU4425196A (en) | Soluble 2-chloro-2'-deoxyadenosine formulations | |
| HU202744B (en) | Process for producing parenteral analgetic/antipyretic | |
| WO2023237483A1 (en) | Concentrated solutions comprising 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid | |
| HU201876B (en) | Process for producing stabile aquous solutions of primicin and pharmaceutical and desinficient compositions containing them | |
| JPS61267523A (ja) | 安定な注射組成物およびそれらの製造方法 | |
| JPH02200636A (ja) | ドキソルビシン非水溶液 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |