JP2001520627A - ２−クロロ−２’−デオキシアデノシン配合物の安定な溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ベンジルアルコール、ｍ−クレゾール、バッファー、及び塩化ナトリウムまたはプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールのような可溶化剤を含む、２−ＣｄＡの水中の保存安定配合物が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−クロロ−２’−デオキシアデノシン配合物の安定な溶液 本発明は、２−クロロ−２’−デオキシアデノシン（２−ＣｄＡ）の製剤上有 用で安定な水中の配合物に関する。より詳細には、本発明は、ヒトに注入可能で 改善された保存期間を有する、ある種の防腐剤、バッファー、及び可溶化剤を含 む２−ＣｄＡの安定な水中の配合物に関する。発明の背景 化合物２−ＣｄＡは、以下の式、 を有する。２−ＣｄＡは、抗白血病剤、すなわち、ヘアリー細胞白血病及びＬ１ ２１０白血病のような白血病を治療することにおいて、そして免疫抑制剤として 知られている（Ｄ．Ａ．Ｃａｒｓｏｎ、Ｄ．Ｂｒｕｃｅ Ｗａｓｓｏｎ、及びＥ ｒｎｓｔ Ｂｅｕｔｌｅｒ、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第 ８１巻、２２３２−２２３６頁、１９８４）。より最近には、２−ＣｄＡは、慢 性関節リウマチ及び多発性硬化症の治療において効果的であるとして開示されて いる、米国特許番号第５，３１０，７３２号。 現在まで、２−ＣｄＡは、食塩溶液の静脈内注射により投与されており、皮下 または筋肉内注射に対しては２つの問題を生じている。第一に、 ２−ＣｄＡは水にわずかに可溶であり、このことは、必要な服用量を達成するた めに皮下または筋肉内に注入される多量の物質を必要とする。第二に、２−Ｃｄ Ａは、単なる食塩溶液において限られた安定性を有する。より長い保存期間は、 冷蔵したまたは室温の条件での長期間の保存に対して有益である。 米国特許番号第５，３１０，７３２号、ｃｏｌ．８は、２−ＣｄＡの０．１ｍ ｇ／ｍＬ等張食塩溶液を教示している。９．０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム注射 液、ＵＳＰ中１．０ｍｇ／ｍＬの２−ＣｄＡを含んでいる非緩衝溶液が販売され ている。発明の要約 本発明によれば、 ａ）約１から約８ｍｇ／ｍＬまでの２−ＣｄＡ、 ｂ）プロピレングリコール及びポリエチレングリコールからなる群から選択され る約５０から約４００ｍｇ／ｍＬまでの可溶化剤、 ｃ）約５から約５０ｍｇ／ｍＬまでのベンジルアルコール、 ｄ）約０から約３ｍｇ／ｍＬのｍ−クレゾール、及び ｅ）約５．５及び約８．５の間でｐＨを安定させるための有効量の製剤上許容で きるバッファー、 を含んでなる、２−ＣｄＡの第一の改善された保存安定水性溶液が提供される。 本発明によれば、 ａ）約１から約５ｍｇ／ｍＬまでの２−ＣｄＡ、 ｂ）約２から約１０ｍｇ／ｍＬまでの塩化ナトリウム、 ｃ）約５から約５０ｍｇ／ｍＬまでのベンジルアルコール、 ｄ）約０から約３ｍｇ／ｍＬのｍ−クレゾール、及び ｅ）約５．５及び約８．５の間でｐＨを安定させるための有効量の製剤上許容で きるバッファー、 を含んでなる、２−ＣｄＡの第二の改善された保存安定水性溶液が提供される。発明の詳細な説明 ２−ＣｄＡの製造方法は知られている。欧州特許出願番号第１７３，０５９Ａ ２号及びＲｏｂｉｎｓ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１０６、６３７９（ １９８４）は、２−ＣｄＡの調製を開示している。この調製は、２−ＣｄＡを生 じるために次にアンモニアと反応させるＮ−９−グリコシル化プリン、２，６− ジクロロ−９−（２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−ｂ−Ｄ−エ リトロペントフラノシル）−プリンを生じるための１−クロロ−２’−デオキシ −３’，５’−ジ−Ｏ−ｐ−トルオイル−ｂ−Ｄ−エリトロペントフラノースと ２，６−ジクロロプリンのグリコシル化からなる。２−ＣｄＡを製造するための 代わりの方法は、Ｒｏｂｅｒｔ Ｈ．Ｋ．Ｃｈｅｎにより米国特許番号第５，２ ０８，３２７号において教示されている。 第一の保存安定溶液は、好ましくは、約３から約７ｍｇ／ｍＬまでの、最も好 ましくは、約４から約６ｍｇ／ｍＬまでの２−ＣｄＡを含む。第二の保存安定溶 液は、好ましくは、約２から約４ｍｇ／ｍＬまでの２−ＣｄＡを含む。 プロピレングリコール及びポリエチレングリコールは、様々な製薬のための既 知の可溶化剤である。適当なポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコー ル３００またはポリエチレングリコール４００により 例示される。第一の保存安定溶液中には、好ましくは、約７５から約２００ｍｇ ／ｍＬまでの、最も好ましくは、約１００から約１５０ｍｇ／ｍＬまでのプロピ レングリコールまたはポリエチレングリコールが存在する。 第二の保存安定溶液は等張であり、そうするために十分な塩化ナトリウムを含 まなければならない。この溶液は、好ましくは、約３から約８ｍｇ／ｍＬまでの 、最も好ましくは、３ないし６ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウムを含まなければなら ない。 ベンジルアルコールは、その抗菌作用に基づいた製剤配合物における防腐剤と して、そしてある種の製剤化合物のための可溶化剤として一般的に知られている 。第一及び第二の保存安定溶液の両方において、好ましくは、約８から約２０ｍ ｇ／ｍＬまでの、最も好ましくは、約１０から約１５ｍｇ／ｍＬまでのベンジル アルコールが存在する。 ｍ−クレゾールは、その抗菌作用に基づいた製剤配合物における防腐剤として 一般的に知られている。第一及び第二の保存安定溶液の両方において、好ましく は、約１．５から約２．５ｍｇ／ｍＬまでの、最も好ましくは、約２ｍｇ／ｍＬ のｍ−クレゾールが存在する。もし、適当に保存される配合物を与えるために十 分な他の防腐剤が用いられるならば、ｍ−クレゾールの使用は、省かれることが できる。 適当なバッファーは、製剤用途のために使用できるもので、５．５及び８．５ の間にｐＨを安定させることができるあらゆるものである。そのようなバッファ ーは、リン酸、クエン酸、酢酸、ホウ酸、及びトリスを含むが、これらに制限さ れない。本明細書における使用のために好ましいバッファーは、リン酸ナトリウ ムバッファー系である。本明細書に おける保存安定溶液のための好ましいｐＨの範囲は、約６．０及び約７．０の間 である。第一リン酸ナトリウム、ＮａＨ₂ＰＯ₄・Ｈ₂Ｏ、及び第二リン酸ナトリ ウム、Ｎａ₂ＨＰＯ₄・７Ｈ₂Ｏの比率は、所望するｐＨを達成するために調整さ れる。このバッファーは、通例、４．５から８．５までの範囲におけるｐＨを達 成するために有用である。もちろん、所望するｐＨを得るためだけでなく、その 値でｐＨを安定させるためにも十分なバッファーが用いられなければならない。 第一の保存安定溶液に対しては、第一リン酸ナトリウム対第二リン酸ナトリウム の約２対１の重量比が用いられなければならない。第二の保存安定溶液に対して は、第一リン酸ナトリウム対第二リン酸ナトリウムの約１対１の重量比が用いら れなければならない。 ２−ＣｄＡは、０．０５ないし０．１５ｍｇ／Ｋｇの日量においてそれを必要 とする患者に対して投与されることができる。より好ましい日量は、０．０７か ら０．１ｍｇ／Ｋｇまでである。 本発明は、以下の実施例により例示されるが、決してこれらに制限されない。 実施例 以下の配合物を調製した。リン酸バッファーを含んでいる溶液をｐＨ６．５に 調整した。全ての数値をｍｇ／ｍｌ単位で示す。以下の省略形、すなわち、ポリ エチレングリコール、ＮＦ、（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ＵＳＰ、（Ｐ Ｇ）、ベンジルアルコール、ＮＦ、（ＢＡ）、ｍ−クレゾール、（ＭＣ）、第一 リン酸ナトリウム、一水和物、ＵＳＰ、（ＳＰＭＭ）、及び第二リン酸ナトリウ ム、七水和物、ＵＳＰ、（ＳＰＤＨ）を用いた。注射液用水、ＵＳＰ、を１．０ ｍＬの最終容量にする ために加えた。 表１の配合物を様々な温度で様々な期間保存した後、安定性に関して試験した 。これらの配合物を、２−ＣｄＡ量、２−ＣＡＤ量（２−ＣｄＡの加水分解生成 物）、ベンジルアルコール量、及びｍ−クレゾール量に関して試験した。報告し た数値は、２−ＣｄＡの最初の％において表された２−ＣＡＤの％と共に、最初 の％においてである。 現在販売されている配合物であるコントロールと比較して、本発明の配合物が 並外れて保存安定であることが、上のデータから明らかである。先行の類似技術 において教示または提示された２−ＣｄＡのそのような安定な配合物はどこにも ない。加えて、このデータは、コントロールに比較して著しく少ない２−ＣＡＤ 加水分解分解生成物が、配合物１、２、及び３において形成されることを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/06 Ａ６１Ｐ 37/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 ロング，ケビン・フランシス アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08822 フレミントン・ドツグウツドサークル17 (72)発明者 グー，シアオ・ヤング アメリカ合衆国ペンシルベニア州19422ブ ルーベル・マラドライブ845

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ａ）約１から約８ｍｇ／ｍＬまでの２−ＣｄＡ、 ｂ）プロピレングリコール及びポリエチレングリコールからなる群から選択され る約５０から約４００ｍｇ／ｍＬまでの可溶化剤、 ｃ）約５から約５０ｍｇ／ｍＬまでのベンジルアルコール、 ｄ）約０から約３ｍｇ／ｍＬまでのｍ−クレゾール、及び ｅ）約５．５及び約８．５の間でｐＨを安定させるための有効量の製剤上許容で きるバッファー、 を含んでなる２−ＣｄＡの水性溶液。 ２． 約３から約７ｍｇ／ｍＬまでの２−ＣｄＡ、７５から約２００ｍｇ／ｍＬ までの可溶化剤、約８から約２０ｍｇ／ｍＬまでのベンジルアルコール、及び約 １．５から約２．５ｍｇ／ｍＬまでのｍ−クレゾールを含んでなる請求の範囲１ の溶液。 ３． リン酸、クエン酸、酢酸、ホウ酸、及びトリスバッファーからなる群から バッファーが選択される、請求の範囲１の溶液。 ４． 約６．０及び約７．０の間でｐＨを安定させるために、バッファーが、第 一リン酸ナトリウム、一水和物及び第二リン酸ナトリウム、七水和物を含んでな る有効量のリン酸バッファーである、請求の範囲１の溶液。 ５． ａ）約４から約６ｍｇ／ｍＬまでの２−ＣｄＡ、 ｂ）プロピレングリコール及びポリエチレングリコールからなる群から選択され る約１００から約１５０ｍｇ／ｍＬまでの可溶化剤、 ｃ）約１０から約１５ｍｇ／ｍＬまでのベンジルアルコール、 ｄ）約２ｍｇ／ｍＬのｍ−クレゾール、及び ｅ）約１．８１６ｍｇ／ｍＬの第一リン酸ナトリウム、一水和物及び約０．９４ １ｍｇ／ｍＬの第二リン酸ナトリウム、七水和物、 を含んでなる請求の範囲１の溶液。 ６ 可溶化剤がプロピレングリコールである、請求の範囲１の溶液。 ７． ａ）約１から約５ｍｇ／ｍＬまでの２−ＣｄＡ、 ｂ）約２から約１０ｍｇ／ｍＬまでの塩化ナトリウム、 ｃ）約５から約５０ｍｇ／ｍＬまでのベンジルアルコール、 ｄ）約０から約３ｍｇ／ｍＬのｍ−クレゾール、及び ｅ）約５．５及び約８．５の間でｐＨを安定させるための有効量の製剤上許容で きるバッファー、 を含んでなる２−ＣｄＡの水性溶液。 ８． 約２から約４ｍｇ／ｍＬまでの２−ＣｄＡ、３から約８ｍｇ／ｍＬまでの 塩化ナトリウム、約８から約２０ｍｇ／ｍＬまでのベンジルアルコール、及び約 １．５から約２．５ｍｇ／ｍＬまでのｍ−クレゾールを含んでなる請求の範囲７ の溶液。 ９． リン酸、クエン酸、酢酸、ホウ酸、及びトリスバッファーからなる群から バッファーが選択される、請求の範囲７の溶液。 １０． 約６．０及び約７．０の間でｐＨを安定させるために、バッファーが、 第一リン酸ナトリウム、一水和物及び第二リン酸ナトリウム、七水和物を含んで なる有効量のリン酸バッファーである、請求の範囲７の溶液。 １１． ａ）約３ｍｇ／ｍＬの２−ＣｄＡ、 ｂ）約４ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、 ｃ）約１０ないし約１５ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール、 ｄ）約２ｍｇ／ｍＬのｍ−クレゾール、及び ｅ）約１．５５５ｍｇ／ｍＬの第一リン酸ナトリウム、一水和物及び約１．４４ ６ｍｇ／ｍＬの第二リン酸ナトリウム、七水和物、 を含んでなる請求の範囲７の溶液。