HU220614B1 - Gombaellenes szerrel és polimerrel bevont magot tartalmazó mikrorészecskék, eljárás előállításukra és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Gombaellenes szerrel és polimerrel bevont magot tartalmazó mikrorészecskék, eljárás előállításukra és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU220614B1
HU220614B1 HU9500642A HU9500642A HU220614B1 HU 220614 B1 HU220614 B1 HU 220614B1 HU 9500642 A HU9500642 A HU 9500642A HU 9500642 A HU9500642 A HU 9500642A HU 220614 B1 HU220614 B1 HU 220614B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
weight
coating
polymer
microparticle
microparticles
Prior art date
Application number
HU9500642A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT70419A (en
HU9500642D0 (en
Inventor
Valentin Florent Victor Conde
Paul Marie Victor Gilis
Roger Petrus Gerebern Vandecruys
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8210890&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU220614(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of HU9500642D0 publication Critical patent/HU9500642D0/hu
Publication of HUT70419A publication Critical patent/HUT70419A/hu
Publication of HU220614B1 publication Critical patent/HU220614B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

A találmány tárgya mikrorészecske, amely teljes tömegére számítva a)20–60 tömeg% legömbölyített vagy gömbölyű központi magot, b) 25–50tömeg% hidrofil polimerből és 10–25 tömeg% gombaellenes szerből állófilmbevonatot és c) 2–5 tömeg% polimer záróbevonatot tartalmaz, és amag átmérője 600–700 ?m. A találmány tárgyát képezi továbbá amikrorészecskéket tartalmazó gyógyszerkészítmény és a mikrorészecskékelőállítására szolgáló eljárás. ŕ

Description

A találmány tárgya új, kis vízoldékonyságú gombaellenes szert tartalmazó mikrorészecske és gyógyszerkészítmény továbbá eljárás a mikrorészecskék előállítására.
A hatékony gombaellenes azolvegyületeket - például az itrakonazolt és a saperkonazolt tartalmazó gyógyszerkészítmények - kifejlesztésének fő akadálya a vegyületek kis vízoldékonysága. A vegyületek oldékonysága és biohasznosulása a 85/02767 számon publikált nemzetközi bejelentés és a 4 764 604 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint növelhető ciklodextrinekkel vagy származékaikkal végzett komplexképzéssel. Ennek ellenére nagy igény áll fenn gombaellenes szerek jó biohasznosulású, orális gyógyszerformái iránt.
Az itrakonazol (melynek kémiai neve (±)-cisz-4-[4[4-[4-[[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-1,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil]-l-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(l-metil-propil)-3H-l,2,4-triazol-3on) orális, parenterális és helyi alkalmazásra kifejlesztett, széles spektrumú, gombaellenes vegyület, melyet a 4 267 179 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertettek. Ennek difluor analógja, a 4 916 134 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett saperkonazol (kémiai név: (±)-cisz-4-[4-[4-[4-[[2(2,4-difluor-fenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-l,3-dioxolán-4-il]-metoxi]-fenil]-l-piperazinil]-fenil]-2,4dihidro-2-(l-metoxi-propil)-3H-l,2,4-triazol-3-on) jobb aktivitással rendelkezik Aspergillus fajtákkal szemben.
Váratlanul úgy találtuk, hogy ha rossz oldékonyságú gombaellenes szereket hidrofil polimerekbe zárunk és ezt a keveréket filmbevonat formájában felvisszük apró gyöngyökre, jó biohasznosulású készítményt nyerünk, mely könnyen gyártható és alkalmas orális adagolású gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány tárgya olyan mikrorészecske, amely teljes tömegére számítva
a) 20-60 tömeg% legömbölyített vagy gömbölyű központi magot,
b) 25-50 tömeg% hidrofil polimerből és 10-25 tömeg% gombaellenes szerből álló filmbevonatot és
c) 2-5 tömeg% polimer záróbevonatot tartalmaz, és a mag átmérője 600-700 pm.
A mag méretének különleges jelentősége van. Ha a mag túl nagy, kisebb a rendelkezésre álló felület, melyre gyógyszerbevonat vihető fel, ennek eredményeként vastagabb bevonórétegek képződnek. Ez problémát jelent a gyártásnál, mivel intenzív szárítólépésre lesz szükség a bevonórétegben visszamaradó oldószermennyiség csökkentésére. Az intenzív szárítás hátrányos hatással van a gyöngyökből történő gyógyszerkioldódásra, ezért ezt különösen jól kell szabályozni a gyártási eljárásban. Ezzel szemben kis magokban nagyobb a bevonásra rendelkezésre álló összes felület, ami vékonyabb bevonórétegeket eredményez, így kevésbé intenzív szárítólépést kell alkalmazni a maradék oldószer-koncentráció csökkentésére. Túl kis magok - 500-600 pm méretűek - ugyanakkor azért előnytelenek, mert hajlamosak az összetapadásra az eljárás bevonatkészítési lépésében. így 600-700 pm az az optimális méret, ahol sem az összetapadás, sem az intenzív szárítás nem nehezíti a gyártást.
A találmány szerinti mikrorészecskék magjaként többféle anyag használható, feltéve, hogy alkalmas gyógyászati célra, kielégítő méretű (körülbelül 600-700 pm) és szilárdságú. Ilyen anyagok lehetnek polimerek, például műgyanták; szervetlen anyagok, például kovasav, üveg, hidroxi-apatit, sók (nátrium-klorid, kálium-klorid, kalcium-karbonát, magnézium-karbonát) és hasonlók; szerves anyagok, például aktívszén, savak (citromsav, fümársav, bórkősav, aszkorbinsav és hasonlók), szacharidok és származékaik. Különösen alkalmas anyagok a szacharidok, például cukrok, oligoszacharidok, poliszacharidok és származékaik, például a glükóz, ramnóz, galaktóz, laktóz, szacharóz, mannit, szorbit, dextrin, maltodextrin, cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, keményítők (kukorica, rizs, burgonya, gabona, tápióka) és hasonló szacharidok.
A találmány szerinti mikrorészecskék magjaként különösen előnyös anyagok a 600-700 pm méretű cukorgömbök (NF XVII, 1989. oldal), melyek 67,5-91,5 tömeg% szacharózt tartalmaznak, a maradék pedig gyógyászatilag inért vagy semleges keményítő, esetleg dextrin.
A gyógyszer bevonórétege előnyösen hidrofil polimer, például hidroxi-propil-metil-cellulóz (Methocel®, Pharmacoat®), metakrilát (Eudragit E®), hidroxi-propil-cellulóz (Klucel®) vagy polividon. Előnyösen kis viszkozitású (5 mPa s) hidroxi-propil-metil-cellulóz 2910-et (5 mPa s) alkalmazunk. A gyógyszerbevonatban előnyösen alkalmazható gombaellenes szerek lehetnek lipofil azol-gombaellenes szerek, különösen itrakonazol és saperkonazol. Optimális kioldódás érhető el, ha 1:1-1:2 (tömeg/térfogat), előnyösen 1:1,5 (tömeg/térfogat) gyógyszer/polimer arányt alkalmazunk. A gyógyszerbevonatban a gyógyszer szilárd diszperzió vagy oldat formájában van jelen, ez differenciális pásztázókalorimetriával igazolható.
A gyógyszerrel bevont mag felületére felvitt polimer záróréteg célja, hogy megakadályozza a gyöngyök összeragadását, ami a kioldódási sebesség és a biohasznosulás csökkenéséhez vezetne. Polimer zárórétegként előnyösen vékony polietilénglikol (PEG) réteget, specifikusan polietiléngíikol 20 OOO-et használunk.
Az előnyösen alkalmazott mikrorészecskék összetétele a következő:
a) 26-38 tömeg% cukor;
b) 32-33 tömeg% hidroxi-propil-metil-cellulóz 2910(5 mPas);
c) 21-22 tÖmeg% itrakonazol vagy saperkonazol; és
d) 3-4 tömeg% polietilénglikol 20 000.
Ezenkívül a találmány szerinti mikrorészecskék tartalmazhatnak még különböző adalék anyagokat, sűrítőszert, kenőanyagot, felületaktív anyagot, tartósítószert, komplexképző- és kelátképző szereket, elektrolitokat és egyéb aktív alkotóelemeket, például gyulladásgátló, antibakteriális és fertőtlenítőszereket, valamint vitaminokat.
A találmány szerinti mikrorészecskéket előnyösen különböző gyógyszeradagolási formákká alakíthatjuk. Alkalmas adagolási formák gombaellenes mikrorészecs2
HU 220 614 Bl kéket tartalmaznak hatékony mennyiségben. Előnyös módon a mikrorészecskéket keményzselatin kapszulákba töltjük úgy, hogy például egy dózis 50-100 mg hatóanyagot tartalmazzon. így például a 0-ás méretű keményzselatin kapszulák alkalmasak olyan mikrorészecskék kiszerelésére, melyek 20-25 tömeg% itrakonazolt vagy saperkonazolt tartalmaznak, ami 100 mg hatóanyaggal egyenértékű.
A találmány szerinti mikrorészecskéket előnyösen a következő módon állítjuk elő. A gyógyszerbevonó oldat készítésénél megfelelő mennyiségű gombaellenes szert és hidrofil polimert oldunk fel alkalmas oldószerrendszerben. Az alkalmas oldószerrendszer lehet metilén-klorid és egy alkohol (előnyösen etanol) keveréke, melyet például butanonnal denaturálunk. A keverék legalább 50 tömeg% metilén-kloridot tartalmaz, mely a gyógyszerszubsztancia oldószere. Mivel a hidroxi-propil-cellulóz nem oldódik teljesen a metilén-kloridban, legalább 10% alkoholt is hozzá kell adagolni. Előnyösen viszonylag kis metilén-klorid/alkohol arányt használunk a bevonóoldatban, vagyis a metilén-klorid/etanol arány 72/25 (tömeg/térfogat) és 55/45 (tömeg/térfogat) között van, előnyösen közelítőleg 60/40 (tömeg/térfogat). A bevonóoldat szilárdanyag-tartalma, vagyis a gombaellenes anyag és a hidrofil polimer mennyisége 7-10 tömeg%, előnyösen 8 tömeg%.
A 600-700 pm méretű magok bevonását célszerűen Wurster fenékpermetezővel (45,72 cm-es Wurster feltét) felszerelt fluid ágyas granulátorban végeztük (Glatt típusú WSG-30). Az eljárásparaméterek az alkalmazott berendezés függvényei.
A permetezés sebességét gondosan be kell állítani. Túl kis permetezési sebesség permetszáradáshoz vezet a gyógyszerbevonó oldatban, ami termékveszteséget okozhat. Túl nagy sebesség túlnedvesedést és azt követő összetapadást idézhet elő. Mivel az összetapadás jelenti a legnagyobb problémát, célszerű kezdetben kis permetezési sebességet használni, majd a bevonási folyamat előrehaladtával, a mikrorészecskék növekedésével, nagyobb sebesség alkalmazható.
A bevonás hatékonyságára hatással van a gyógyszerbevonó oldatot felvivő levegő nyomása is. Kis atomizáló légnyomásnál nagy cseppek képződnek és megnő az összetapadás valószínűsége. Nagy atomizáló sebességnél megnőhet a gyógyszeroldat permetszáradási kockázata, de ez esetünkben nem okozott problémát. így közel maximálisra állítható az atomizáló levegő nyomása.
A fluidizáló levegő mennyiségét a távozó levegőt átengedő szeleppel szabályozzuk és úgy állítjuk be, hogy optimális mikrorészecskecirkulációt biztosítsunk. Kis levegőmennyiségnél a mikrorészecskék fluidizációja nem kielégítő, túl nagy légmennyiség ellenáramok képződéséhez vezet a készülékben, ami gátolja a mikrorészecskék cirkulációját. A találmány szerinti eljárás feltételei akkor optimálisak, ha a távozó levegő szelepét a maximálisan nyitott állás 50%-ára nyitjuk ki, és a bevonatkészítési folyamat előrehaladásával fokozatosan tovább nyitjuk maximumának 60%-ára.
A bevonatkészítési folyamat során a belépő levegő hőfokát 50 °C és 55 °C közé állítjuk be. Magasabb hőfokok gyorsítják ugyan az eljárást, azonban ennek hátránya, hogy túlságosan megnő az oldószer párolgása, a bevonófolyadék nem terül el egységesen a mikrorészecske felületén, ami nagy porozitású gyógyszerbevonat képződését eredményezi. Ahogy nő a bevonatos mikrorészecskék össztérfogata, jelentős mértékben, elfogadhatatlan szintre csökken a gyógyszer oldékonysága. Nyilvánvaló, hogy az eljárás optimális hőfoka ezenkívül az alkalmazott berendezés, a mag és a gombaellenes szer típusa, a sarzsnagyság, az oldószer és a permetezési sebesség függvénye.
Az optimális bevonatkészítéshez szükséges paraméterek részletes leírását a következő példa tartalmazza. Ha a bevonatkészítési eljárást ilyen körülmények között végezzük, jól reprodukálható eredményekhez jutunk.
A gyógyszerbevonatban levő oldószermaradék csökkentésére a gyógyszerrel bevont magokat bármilyen alkalmas szárítóberendezésben száríthatjuk. Jó eredmények érhetők el forgódobos vákuumszárítóban 60 °C és 90 °C között, célszerűen 80 °C körül, 150-400 mbar (15-40 kPa), előnyösen 200-300 mbar (20-30 kPa) vákuum mellett, legalább 24 órán át, előnyösen 36 órán át végzett szárítással. A forgódobos vákuumszárítót célszerű minimális sebességen, 2-3 fordulat/percen forgatni. Szárítás után a gyógyszerrel bevont magokat szitálhatjuk.
A polimer záróréteget Wurster fenékpermetezővel felszerelt, fluid ágyas granulátorban visszük fel a gyógyszerrel bevont magokra. A záróbevonat-oldat készítésénél az adott mennyiségű polimer záróbevonatot feloldjuk a megfelelő oldószerrendszerben. Ilyen rendszer lehet metilén-klorid és egy alkohol (előnyösen etanol) keveréke, mely például butanonnal denaturálható. A metilén-klorid/alkohol arány hasonló a gyógyszerbevonat készítésénél használt arányhoz, így 75/25 (tömeg/térfogat) és 55/45 (tömeg/térfogat) között lehet, előnyösen 50/40 (tömeg/térfogat). A záróbevonat készítéséhez használt permetezőoldat polimer záróbevonat tartalma 7-12 tömeg%, előnyösen 10 tömeg%. A záróbevonat felvitele során célszerű a permetező záróbevonat-oldatot kevertetni. Ebben az utolsó lépésben a paramétereket lényegében ugyanúgy állítjuk be, mint a gyógyszerrétegezési lépésben. A megfelelő körülményeket részleteiben a következő példában ismertetjük.
A polimer záróréteg felvitele után további szárítólépésre van szükség. Az oldószerfelesleg könnyen eltávolítható, ha a készüléket a permetezés befejezése után még további 5-15 percig ugyanolyan paraméterek mellett üzemeltetjük, mint a permetezés során.
Mind a gyógyszerbevonat, mind a záróbevonat-készítés előnyösen inért gázatmoszférában, például nitrogénben történik. A bevonatkészítő berendezést előnyösen alapozni kell és az oldószer visszanyerésére fel kell szerelni megfelelő hatékony kondenzálórendszerrel.
A gyógyszerbevonattal és záróbevonattal ellátott mikrorészecskéket szabványos, automatikus kapszulázógéppel töltjük keményzselatin kapszulákba. Megfelelő földeléssel és ionmentesítő berendezéssel elkerülhető az elektrosztatikus feltöltődés.
HU 220 614 Β1
A kapszulatöltési sebesség hatással lehet a tömegeloszlásra, ezért ellenőrizni kell. Jó eredmény akkor érhető el, ha a berendezést maximális sebességének 75-85%án és sokszor akkor, amikor maximális sebességen üzemeltetjük.
A fenti paraméterek alkalmazása mellett az eljárás előnyös, reprodukálható gyártási módszer 600-700 μιη méretű magot, gombaellenes anyagból és hidrofil polimerből álló gyógyszerréteget, valamint vékony polimer záróréteget tartalmazó mikrorészecskék előállítására. 10 Az alábbi 1. táblázatban megadott farmakokinetikai adatok bemutatják, hogy az így nyert mikrorészecskék kitűnő kioldódási és biohasznosulási tulajdonságokkal rendelkeznek.
Példa
a) Itrakonazol permetezőoldat
Inox készülékbe szűrőn keresztül (5 μιη) metilénkloridot (375 kg) és denaturált etanolt (250 kg) töltöttünk. Keverés közben hozzáadagoltuk az itrakonazolt 20 (21,74 kg) és a hidroxi-propil-metil-cellulóz 2910-et (5 mPa s) (32,61 kg). A keverést a teljes feloldódásig folytattuk. (A megfelelő saperkonazol permetezőoldatot azonos eljárással nyertük).
b) Záróbevonat permetezőoldat
Inox készülékbe keverés közben metilén-kloridot (21,13 kg) és polietilénglikol 20 000-at (Macrogol 20 000) (3,913 kg) töltöttünk. Denaturált etanol (14,09 kg) hozzáadása után az oldatot addig kevertettük, míg homogén nem lett.
c) Gyógyszerbevonat felvitele
45,7 cm-es Wurster fenékpermetezővel felszerelt, fluid ágyas granulátorba (Glatt, WSG 30 típus) 600-700 μπι méretű cukorgömböket (41,74 kg) adagoltunk. A gömböket száraz levegővel 50-55 °C-ra melegítettük. A fluidizáló levegő térfogatát az elvezetőszeleppel szabályoztuk úgy, hogy kezdetben a maximális állás 50%-ára, majd a permetezés végére 60%-ára nyitottuk ki. Ekkor az előzőleg elkészített itrakonazol oldatot rápermeteztük a készülékben mozgó gömbökre. 40 A permetezés kezdeti sebessége 600-700 g/perc volt,
3,5 kg/cm2 atomizáló légnyomás (0,343 MPa) mellett.
A permetezőoldat 30%-ának bevitele után a permetezési sebességet 700-800 g/percre emeltük fel. A permetezés befejezése után a bevont gömböket 10 percig szári- 45 tottuk úgy, hogy 50-55 °C-os száraz levegőt áramoltattunk be. Ezután száraz, 20-25 °C-os levegő befujásával a bevont gömböket a készülékben hagytuk lehűlni
10-20 percig. A készüléket ekkor kiürítettük és a bevont gömböket összegyűjtöttük.
d) Közbenső szárítás
Az oldószermaradék csökkentésére a bevont gömbö5 két ismét szárítottuk. A bevont gömböket forgódobos vákuumszárítóba vittük át és szárítottuk legalább 24 óra hosszat, előnyösen 36 óra hosszat, 80 °C-on, 200-300 mbar (20-30 kPa) nyomás mellett. A forgódobos szárítót minimális forgási sebessége (2-3 fordulat/perc) mellett üzemeltettük. A szárított bevont gömböket átszitáltuk (Sweco S24C; szita lyukmérete 1,14 mm).
e) Záróbevonat-készítés
A szárított, bevont gömböket ismét bevittük a Wurster fenékpermetezővel felszerelt fluidizált ágyas 15 granulátorba és száraz, 50-55 °C-os levegővel felmelegítettük. Utána a készülékben mozgó, bevont gömbökre rápermeteztük az előzőleg elkészített záróbevonatoldatot. A permetezés sebességét 400-500 g/perc, az atomizáló légnyomást 2,5 bárrá (0,25 MPa) állítottuk be. A permetezés befejezése után a kapott mikrorészecskéket további 10 percig szárítottuk 50-55 °C-os száraz levegővel. Száraz, 20-25 °C-os levegő befujásával a bevont gömböket ezután a készülékben hagytuk lehűlni 5-15 percig. A készüléket ekkor kiürítettük és a mikro25 részecskéket megfelelő tárolóedényben tároltuk.
f) Kapszulatöltés
A gyógyszerrel bevont gyöngyöket - azaz az előállított mikrorészecskéket - szabványos automata kapszulázógéppel (Model GFK-1500, Höfflinger és Karg, 30 Német Szövetségi Köztársaság) keményzselatin kapszulákba (méret: 0) töltöttük. Egyenletes töltéseloszlású kapszulák előállítása céljából a kapszulázási sebességet a maximális sebesség 75-85%-ára állítottuk be. Egyegy kapszulába közelítőleg 460 mg mikrorészecske ke35 rült, ez körülbelül 100 mg itrakonazolnak felel meg. A fenti eljárási paraméterek alkalmazásával 100 mg-os itrakonazol keményzselatin kapszulát nyertünk, mely minden követelménynek megfelelt, különösen a kioldódási előírásoknak. A fenti eljárással, de saperkonazol permetezőoldat alkalmazásával nyertük a 100 mg-os saperkonazol keményzselatin kapszulát.
Biohasznosulási adatok
Hat egészséges önkéntes 2 kapszulát fogyasztott el, melyek egyenként 100 mg itrakonazolt tartalmaztak. Az alábbi 1. táblázatban jelzett időpontokban vért vettünk az önkéntesektől, és azokat HPLC-módszerrel elemeztük. Az eredményeket szintén az alábbi 1. táblázat tartalmazza.
1. táblázat
Itrakonazolkoncentráció (ng/ml)
Idő 1 2 3 4 5 6 Átlag S. D. n
0 ND ND ND ND ND ND ND - 6
1 ND ND ND 4,7 ND 13,4 3,7 5,0 6
2 109 55,1 177 164 34,5 157 116 60 6
3 233 195 303 296 122 291 240 72 6
4 252 309 379 360 165 356 304 82 6
HU 220 614 Β1
1. táblázat (folytatás)
Idő 1 2 3 4 5 6 Átlag S. D. n
5 175 291 369 235 214 319 267 72 6
6 142 327 276 155 193 284 230 76 6
8 106 280 215 94,5 160 172 171 69 6
24 31,5 59,1 56,8 40,3 48,1 50,4 47,7 10,4 6
ND: nem detektálható
Maradék oldószertartalom meghatározása A fenti eljárással három mérettartományban állítottunk elő mikrorészecskéket, azzal az eltéréssel, hogy a polietilén záróréteg felvitele előtt eltérő szárítási körülményeket alkalmaztunk (lásd az alábbi 2. táblázatban megadott hőmérséklet- és időadatokat).
2. táblázat
Szárítási körülmények Mikrorészecske mérete (a gömb sugara)
500-600 μπι 600-700 μπι 850-1000 μπι,
etanol metilén-klorid etanol metilén-klorid etanol metilén-klorid
szárítás előtt 0,976* 0,206 1,144 0,263 1,353 0,255
60 °C, 8 óra 0,627 0,132 0,812 0,174 1,048 0,216
24 óra 0,413 0,086 0,524 0,108 0,824 0,171
32 óra 0,377 0,077 0,464 0,091 0,740 0,153
48 óra 0,257 0,058 0,349 0,083 0,617 0,131
80 °C, 8 óra 0,340 0,067 0,307 0,069 0,554 0,109
24 óra 0,073 0,012 0,058 0,012 0,176 0,032
32 óra 0,021 ND 0,027 ND 0,094 0,016
48 óra 0,009 ND 0,013 ND 0,055 0,008
*: tömeg%
ND: nem detektálható (< 0,005%).

Claims (8)

1. Mikrorészecske, amely teljes tömegére számítva
a) 20-60 tömeg% legömbölyített vagy gömbölyű központi magot,
b) 25-50 tömeg% hidrofil polimerből és 10-25 tömeg% gombaellenes szerből álló filmbevonatot és
c) 2-5 tömeg% polimer záróbevonatot tartalmaz, és a mag átmérője 600-700 pm.
2. Az 1. igénypont szerinti mikrorészecske, ahol a mag anyaga 600-700 pm méretű cukorgömb, a hidrofil polimer hidroxi-propil-metil-cellulóz és a gombaellenes szer itrakonazol vagy saperkonazol.
3. A 2. igénypont szerinti mikrorészecske, ahol a gombaellenes szer és a hidrofil polimer tömeg szerinti aránya 1:1 és 1:2 között van.
4. Az 1. igénypont szerinti mikrorészecske, ahol a polimer záróbevonat polietilénglikol.
5. Az 1. igénypont szerinti mikrorészecske, amelynek összetétele a következő:
a) 26-38 tömeg% cukor,
b) 32-33 tömeg% hidroxi-propil-metil-cellulóz 2910(5 mPa s),
c) 21 -22 tömeg% itrakonazol vagy saperkonazol és
d) 3-4 tömeg% polietilénglikol 20 000.
7. Gyógyszerkészítmény, amely hatékony mennyiségben tartalmaz az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti gombaellenes hatóanyagot tartalmazó mikrorészecskéket.
8. A 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény keményzselatin kapszula formában, mely az 1 -6. igénypontok bármelyike szerinti mikrorészecskék formájában itrakonazolt vagy saperkonazolt tartalmaz.
9. Eljárás az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti mikrorészecskék előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) a 600-700 pm méretű magokat Wurster fenékpermetezővel felszerelt fluidizált ágyas granulátorban permetezéssel bevonjuk a gombaellenes szemek és a hidrofil polimernek szerves oldószerben, előnyösen metilén-klorid és etanol keverékében készült oldatával,
b) a bevont magokat forgódobos vákuumszárítóban szárítjuk, és
c) a szárított magokat záróbevonattal látjuk el úgy, hogy azokat egy Wurster fenékpermetezővel felszerelt fluid ágyas granulátorban permetezéssel bevonjuk a záróbevonatot polimernek szerves oldószerben, előnyösen metilén-klorid és etanol keverékében készült oldatával.
HU9500642A 1992-09-03 1993-08-27 Gombaellenes szerrel és polimerrel bevont magot tartalmazó mikrorészecskék, eljárás előállításukra és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények HU220614B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP92202664 1992-09-03
PCT/EP1993/002327 WO1994005263A1 (en) 1992-09-03 1993-08-27 Beads having a core coated with an antifungal and a polymer

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9500642D0 HU9500642D0 (en) 1995-04-28
HUT70419A HUT70419A (en) 1995-10-30
HU220614B1 true HU220614B1 (hu) 2002-03-28

Family

ID=8210890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500642A HU220614B1 (hu) 1992-09-03 1993-08-27 Gombaellenes szerrel és polimerrel bevont magot tartalmazó mikrorészecskék, eljárás előállításukra és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5633015A (hu)
EP (1) EP0658103B1 (hu)
JP (1) JP2865869B2 (hu)
KR (1) KR0151893B1 (hu)
CN (1) CN1034714C (hu)
AP (1) AP444A (hu)
AT (1) ATE145327T1 (hu)
AU (1) AU665867B2 (hu)
CA (1) CA2142848C (hu)
CY (1) CY2105B1 (hu)
CZ (1) CZ283403B6 (hu)
DE (1) DE69306119T2 (hu)
DK (1) DK0658103T3 (hu)
ES (1) ES2097536T3 (hu)
FI (1) FI112437B (hu)
GR (1) GR3022198T3 (hu)
HK (1) HK1006000A1 (hu)
HR (1) HRP931158B1 (hu)
HU (1) HU220614B1 (hu)
IL (1) IL106871A (hu)
MX (1) MX9305438A (hu)
MY (1) MY109369A (hu)
NO (1) NO307953B1 (hu)
NZ (1) NZ255379A (hu)
OA (1) OA10130A (hu)
PH (1) PH30929A (hu)
PL (2) PL172676B1 (hu)
RU (1) RU2125445C1 (hu)
SG (1) SG48801A1 (hu)
SI (1) SI9300461B (hu)
TW (1) TW376322B (hu)
WO (1) WO1994005263A1 (hu)
ZA (1) ZA936493B (hu)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9325445D0 (en) 1993-12-13 1994-02-16 Cortecs Ltd Pharmaceutical formulations
US7008668B2 (en) 1995-05-09 2006-03-07 Phoqus Pharmaceuticals Limited Powder coating composition for electrostatic coating of pharmaceutical substrates
ES2194100T3 (es) 1995-05-09 2003-11-16 Phoqus Ltd Revestimiento electrostatico.
US5750147A (en) * 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
EP0904060B1 (en) 1996-05-20 2003-12-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Antifungal compositions with improved bioavailability
AU731704B2 (en) * 1996-06-28 2001-04-05 Schering Corporation Oral composition comprising a triazole antifungal compound
US5846971A (en) * 1996-06-28 1998-12-08 Schering Corporation Oral antifungal composition
GB9623634D0 (en) 1996-11-13 1997-01-08 Bpsi Holdings Inc Method and apparatus for the coating of substrates for pharmaceutical use
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
RU2218153C2 (ru) * 1997-03-26 2003-12-10 Жансен Фармасетика Н.В. Драже, имеющее ядро, покрытое противогрибковым средством и полимером
KR19990001564A (ko) 1997-06-16 1999-01-15 유충식 용해도를 개선한 아졸계 항진균제 및 이를 함유하는 제제
KR100514330B1 (ko) * 1997-12-31 2006-02-17 주식회사 중외제약 난용성 약물을 함유하는 코팅정
PL191181B1 (pl) * 1997-12-31 2006-03-31 Choongwae Pharma Corp Sposób wytwarzania doustnego preparatu itrakonazolu i doustny preparat itrakonazolu
DE19808634A1 (de) * 1998-02-24 1999-08-26 Schering Ag Mantel für eine pharmazeutische Zusammensetzung
UA65607C2 (uk) 1998-03-04 2004-04-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування
KR100549095B1 (ko) * 1998-07-17 2006-02-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 항진균제 및 중합체로 코팅된 코어를 갖는 펠릿
ES2157731B1 (es) * 1998-07-21 2002-05-01 Liconsa Liberacion Controlada Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion.
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
CN1156461C (zh) 1999-03-24 2004-07-07 R·P·希拉技术股份有限公司 改良的水溶性药物制剂
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20060034937A1 (en) * 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
KR100694667B1 (ko) * 1999-12-08 2007-03-14 동아제약주식회사 생체내이용률 향상과 개인간 및 개인내 흡수 편차를감소시킨 이트라코나졸 함유 항진균성 제제
WO2001047492A1 (en) * 1999-12-23 2001-07-05 F H Faulding & Co Limited Improved pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
CN1310999A (zh) * 2000-02-29 2001-09-05 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 低剂量艾替开韦制剂及其应用
US6551608B2 (en) * 2000-03-06 2003-04-22 Porex Technologies Corporation Porous plastic media with antiviral or antimicrobial properties and processes for making the same
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US6673373B2 (en) * 2001-02-01 2004-01-06 Carlsbad Technology Inc. Antifungal formulation and the methods for manufacturing and using the same
US6663897B2 (en) 2001-02-06 2003-12-16 Dsm Ip Assets B.V. Oral itraconazole formulations and methods of making the same
IL157171A0 (en) 2001-02-14 2004-02-08 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum 2-(substituted-amino) -benzothiazole sulfonamide hiv protease inhibitors
JP4417010B2 (ja) 2001-04-09 2010-02-17 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド 広範囲２−（置換−アミノ）−ベンズオキサゾールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
CA2444895C (en) 2001-05-11 2011-02-15 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-amino-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US20030070584A1 (en) * 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing cellulose ethers
AU4061702A (en) * 2001-05-15 2003-04-03 Mcneil-Ppc, Inc. Dip coating compositions containing starch or dextrin
KR100438485B1 (ko) * 2001-08-13 2004-07-09 한국디디에스제약 주식회사 아졸류 항진균제의 약제학적 조성물
US8071133B2 (en) 2001-08-20 2011-12-06 Stiefel Laboratories, Inc. Oral dosage forms of water insoluble drugs and methods of making the same
US8309118B2 (en) * 2001-09-28 2012-11-13 Mcneil-Ppc, Inc. Film forming compositions containing sucralose
CA2363376A1 (en) * 2001-11-16 2003-05-16 Bernard Charles Sherman Solid pharmaceutical compositions for oral administration comprising itraconazole
PL216539B1 (pl) 2001-12-21 2014-04-30 Tibotec Pharm Ltd Związki fenylosulfonylowe i zastosowanie związków fenylosulfonylowych
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US7446107B2 (en) * 2002-02-15 2008-11-04 Transform Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
EP1494998A2 (en) 2002-03-01 2005-01-12 University Of South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
MY142238A (en) 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
NZ536496A (en) 2002-05-17 2006-06-30 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors
AU2003243354A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel conazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods
US20070059356A1 (en) * 2002-05-31 2007-03-15 Almarsson Oern Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
CA2489984A1 (en) * 2002-06-21 2003-12-31 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
AU2003256089A1 (en) * 2002-07-22 2004-02-09 Nanohybrid Co., Ltd. Hybrid of itraconazole, cyclosporine or carvedilol with a layered silicate and a process for preparing the same
US7429619B2 (en) * 2002-08-02 2008-09-30 Mcneil Consumer Healthcare Polyacrylic film forming compositions
KR100994759B1 (ko) 2002-08-14 2010-11-16 티보텍 파마슈티컬즈 광역스펙트럼의 치환된 옥신돌 설폰아미드 ｈｉｖ프로테아제 저해제
US20040086567A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Pawan Seth Bioequivalent composition of itraconazole and a hydrophilic polymer
WO2004047778A1 (en) 2002-11-26 2004-06-10 Uc Tech Materials and methods for preventing and treating microbe-mediated epithelial disorders
US8183290B2 (en) * 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
EP1438961B2 (en) * 2003-01-14 2014-08-20 Acino Pharma AG Bioequivalent composition of itraconazole dispersed in a hydrophilic polymer
EP1438960B2 (en) * 2003-01-14 2012-12-19 Acino Pharma AG Compostion of itraconazole dispersed in a hydrophilic polymer having enhanced bioavailability
FR2852607B1 (fr) * 2003-03-20 2006-07-14 Procede de fabrication de microspheres de sucre de petite taille, les microspheres susceptibles d'etre obtenues par ce procede et leurs applications
SG145742A1 (en) 2003-09-11 2008-09-29 Tibotec Pharm Ltd Entry inhibitors of the hiv virus
US20050074494A1 (en) * 2003-10-06 2005-04-07 Xiu-Xiu Cheng Itraconazole immediate release formulation
US20050118265A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-02 Anandi Krishnan Antifungal oral dosage forms and the methods for preparation
US9247765B2 (en) 2004-01-14 2016-02-02 Omniactive Health Technologies Limited Stable beadlets of lipophilic nutrients
US20050249799A1 (en) * 2004-03-03 2005-11-10 Spherics, Inc. Polymeric drug delivery system for hydrophobic drugs
AR048650A1 (es) 2004-05-04 2006-05-10 Tibotec Pharm Ltd Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih
JP5073480B2 (ja) 2004-05-07 2012-11-14 セコイア、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド 耐性防止レトロウイルスプロテアーゼ阻害薬
ATE481403T1 (de) 2004-05-17 2010-10-15 Tibotec Pharm Ltd Substituierte 1-phenyl-1,5-dihydro-pyridoä3,2- büindol-2-on-derivate verwendbar als pharmazeutische antiinfektiva
TW200613307A (en) 2004-05-17 2006-05-01 Tibotec Pharm Ltd 4-substituted-1,5-dihydro-pyrido[3,2-b]indol-2-ones
CN1953983B (zh) 2004-05-17 2010-05-26 泰博特克药品有限公司 1-杂环基-1,5-二氢-吡啶并[3,2-b]吲哚-2-酮
US20060045865A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Spherics, Inc. Controlled regional oral delivery
US20070281007A1 (en) * 2004-08-27 2007-12-06 Jacob Jules S Mucoadhesive Oral Formulations of High Permeability, High Solubility Drugs
US20100297248A1 (en) * 2004-09-01 2010-11-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Encapsulated particles for amorphous stability enhancement
US20060045822A1 (en) * 2004-09-01 2006-03-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Plasma polymerization for encapsulating particles
FR2883179B1 (fr) 2005-03-18 2009-04-17 Ethypharm Sa Comprime enrobe
TW200710091A (en) 2005-04-11 2007-03-16 Tibotec Pharm Ltd (1,10B-dihydro-2-(aminoalkyl-phenyl)-5H-pyrazolo [1,5-c][1,3]benzoxazin-5-yl)phenyl methanone derivatives as HIV viral replication inhibitors
JP2009502258A (ja) * 2005-07-21 2009-01-29 ノミール・メディカル・テクノロジーズ・インコーポレーテッド 標的部位の生物学的汚染物質のレベルを下げる方法
US20070148240A1 (en) * 2005-12-23 2007-06-28 Fang-Yu Lee Oral formulation containing itraconazole and methods for manufacturing and using the same
MX2008012790A (es) 2006-04-03 2008-10-15 Tibotec Pharm Ltd 3,4-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-5-onas inhibidoras de virus de inmunodeficiencia humana.
CN101091725A (zh) * 2006-06-23 2007-12-26 天津天士力制药股份有限公司 一种中药颗粒及其制备方法
EP2134327A1 (en) * 2007-03-13 2009-12-23 Sandoz AG Pharmaceutical compositions of poorly soluble drugs
CN101283984B (zh) * 2007-04-12 2010-05-26 永胜药品工业股份有限公司 高生物使用率的经杀真菌剂和聚合物涂覆的核心微粒状物
US7314641B1 (en) 2007-04-18 2008-01-01 Everest Pharm. Industrial Co., Ltd. High-bioavailability particle coated with fungicide and polymer
JP2008280254A (ja) * 2007-05-08 2008-11-20 Everest Pharm Industrial Co Ltd 生体に使用される比率が高い、殺菌剤と重合物を塗粧してる核心微粒状物
US8569364B2 (en) 2007-11-28 2013-10-29 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. 5-substituted benzofurans as inhibitors of cytochrome P450 2D6
CA2716348C (en) 2008-02-21 2017-04-04 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Diamide inhibitors of cytochrome p450
WO2009114834A2 (en) 2008-03-13 2009-09-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Covalently functionalized particles for synthesis of new composite materials
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
GB2479213B (en) * 2010-04-01 2013-07-10 Theravida Inc Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder
WO2011146078A1 (en) * 2010-05-21 2011-11-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Encapsulated particles for enteric release
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
NZ613167A (en) * 2010-12-16 2015-09-25 Univ Texas Azole pharmaceutical formulations for parenteral administration and methods for preparing and using the same as treatment of diseases sensitive to azole compounds
KR20140044816A (ko) 2011-05-10 2014-04-15 테라비다, 인코포레이티드 과민성 방광을 치료하기 위한 솔리페나신과 타액 자극제의 복합제
AU2013278001A1 (en) 2012-06-21 2015-01-22 Mayne Pharma International Pty. Ltd. Itraconazole compositions and dosage forms, and methods of using the same
CN103948911B (zh) * 2014-04-23 2016-04-20 深圳市健元医药科技有限公司 一种棘白菌素类抗真菌药物缓释微球制剂及其制备方法
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
MX2018008694A (es) 2016-01-20 2019-05-15 Theravida Inc Metodos y composiciones para tratar la hiperhidrosis.
US20180147215A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Lipocine Inc. Oral testosterone undecanoate therapy

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ223799A (en) * 1987-03-25 1989-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Azolylmethyl-dioxolanylmethoxyphenyl-piperazinyl-phenyl-triazolones and antimicrobial compositions
US4916134A (en) * 1987-03-25 1990-04-10 Janssen Pharmacuetica N.V. 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones
US4855326A (en) * 1987-04-20 1989-08-08 Fuisz Pharmaceutical Ltd. Rapidly dissoluble medicinal dosage unit and method of manufacture
JPH01165520A (ja) * 1987-12-23 1989-06-29 Shin Etsu Chem Co Ltd 持続性製剤およびその製造方法
US5049374A (en) * 1989-11-28 1991-09-17 Dansereau Richard J Oral (coated bead) dosage form for sodium iodide I-131
US5213811A (en) * 1991-09-13 1993-05-25 Sterling Drug Inc. Oral sustained-release drug compositions

Also Published As

Publication number Publication date
RU2125445C1 (ru) 1999-01-27
CN1034714C (zh) 1997-04-30
HRP931158B1 (en) 1999-02-28
AU665867B2 (en) 1996-01-18
IL106871A (en) 1998-02-22
AP9300563A0 (en) 1993-10-31
CZ54295A3 (en) 1995-09-13
CA2142848C (en) 1999-11-16
HUT70419A (en) 1995-10-30
FI950975A0 (fi) 1995-03-02
CN1088432A (zh) 1994-06-29
JP2865869B2 (ja) 1999-03-08
ATE145327T1 (de) 1996-12-15
JPH08501092A (ja) 1996-02-06
AP444A (en) 1996-01-19
DK0658103T3 (da) 1996-12-09
CZ283403B6 (cs) 1998-04-15
DE69306119D1 (de) 1997-01-02
PL172676B1 (pl) 1997-11-28
NO950829L (no) 1995-05-02
FI950975A (fi) 1995-03-02
HU9500642D0 (en) 1995-04-28
ZA936493B (en) 1995-03-02
IL106871A0 (en) 1993-12-28
NO307953B1 (no) 2000-06-26
MY109369A (en) 1997-01-31
SG48801A1 (en) 1998-05-18
GR3022198T3 (en) 1997-03-31
US5633015A (en) 1997-05-27
CA2142848A1 (en) 1994-03-17
WO1994005263A1 (en) 1994-03-17
SI9300461B (en) 2001-12-31
MX9305438A (es) 1994-03-31
NZ255379A (en) 1996-06-25
HRP931158A2 (en) 1995-06-30
PL174178B1 (pl) 1998-06-30
ES2097536T3 (es) 1997-04-01
PL307791A1 (en) 1995-06-26
NO950829D0 (no) 1995-03-02
FI112437B (fi) 2003-12-15
TW376322B (en) 1999-12-11
EP0658103B1 (en) 1996-11-20
EP0658103A1 (en) 1995-06-21
HK1006000A1 (en) 1999-02-05
AU4954693A (en) 1994-03-29
DE69306119T2 (de) 1997-03-13
OA10130A (en) 1996-12-18
CY2105B1 (en) 2002-04-26
PH30929A (en) 1997-12-23
KR0151893B1 (ko) 1998-10-15
SI9300461A (en) 1994-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU220614B1 (hu) Gombaellenes szerrel és polimerrel bevont magot tartalmazó mikrorészecskék, eljárás előállításukra és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények
KR100520936B1 (ko) 항진균제 및 중합체로 코팅된 코어를 갖는 펠릿제
AU750730B2 (en) Pharmaceutical oral preparation of a compound having an antifungic activity, and preparation method
AU766041B2 (en) Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer
US7314641B1 (en) High-bioavailability particle coated with fungicide and polymer
MXPA99004411A (en) Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer
MXPA00008322A (en) Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer