HU219228B - (n'-alkyl-ureido- and thioureidosulphonyl)-phenylalkylbenzamide derivatives, process for their preparation, use thereof and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

(n'-alkyl-ureido- and thioureidosulphonyl)-phenylalkylbenzamide derivatives, process for their preparation, use thereof and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU219228B
HU219228B HU9403486A HU9403486A HU219228B HU 219228 B HU219228 B HU 219228B HU 9403486 A HU9403486 A HU 9403486A HU 9403486 A HU9403486 A HU 9403486A HU 219228 B HU219228 B HU 219228B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid
compounds
preparation
alkyl
Prior art date
Application number
HU9403486A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9403486D0 (en
HUT71125A (en
Inventor
Englert Heinrich Dr
Goegelein Heinz Dr
Hartung Jens Dr
Kaiser Joachim Dr
Manria Dieter Dr
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU9403486D0 publication Critical patent/HU9403486D0/hu
Publication of HUT71125A publication Critical patent/HUT71125A/hu
Publication of HU219228B publication Critical patent/HU219228B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
    • C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány szubsztituált (I) általános képletű (N’-alkil-ureido- és -tioureido-szulfonil)-fenil-alkil-benzamid-- származékokra, azelőállításukra szolgáló eljárásra, alkalmazásukra és az ezekettartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. Az (I) általánosképletben R(1) jelentése 1–6 szénatomos alkilcsoport, R(2) jelentése–NR(3)R(4) képletű csoport, amelyben R(3) és R(4) hidrogénatomotjelent, vagy R(3) és R(4) a nitrogénatommal együtt tiomorfolino-,morfolino-, piperazino-, piperidino- vagy pirrolidinocsoportot alkot,E jelentése oxigén- vagy kénatom, Y jelentése –[CR(6)2]n·, ahol R(6)jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, n értéke 1, 2, 3 vagy4, X jelentése halogénatom, és Z jelentése 1–4 szénatomosalkoxicsoport. A vegyületek szívritmuszavarok kezelésére, az infarktusés az angina pectoris megelőzésére alkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány I általános képletű (N’-alkil-ureido- és -tioureido-szulfonil)-fenil-alkil-benzamid-származékokra, azok fiziológiailag elviselhető sóira, valamint előállításukra, alkalmazásukra és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
Az I általános képletben R(l) jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R(2) jelentése -NR(3)R(4) képletű csoport, amelyben
R(3) és R(4) hidrogénatomot jelent, vagy
R(3) és R(4) a nitrogénatommal együtt b, c, d, e vagy f képletű csoportot alkot,
E jelentése oxigén- vagy kénatom,
Y jelentése -[CR(6)2]n., ahol R(6) jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, n értéke 1, 2, 3 vagy 4,
X jelentése halogénatom, és
Z jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
Az alkilcsoportok itt, ha mást nem kötünk ki, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített szénhidrogéncsoportok.
Halogénszubsztituensek a fluor-, klór-, bróm- és jódatomok lehetnek.
A találmány a fenti vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóira is vonatkozik.
Hasonló szerkezetű szulfonil-karbamidok ismertek a 2 413 514 számú német közrebocsátási iratból és az 1 518 874 számú német szabadalmi leírásból. A2413514 számú német közrebocsátási irat szerinti anyagok a központi fenilcsoportban p-szubsztituáltak, hatásuk vércukorszint-kondicionáló. Az aminocsoportban nincs szubsztituensük.
Mindkét fenti irodalomban a szulfonil-karbamidok vércukorszint-csökkentő hatásáról van szó. A vércukorszint-csökkentő szulfonil-karbamidok prototípusa a glibenklamid, amelyet készítményekben a diabetes mellitus terápiájához alkalmaznak, és amelyet a tudományban komoly eszköznek tekintenek az úgynevezett ATPérzékeny káliumcsatomák kutatásában. Vércukorszintcsökkentő hatása mellett a glibenklamidnak egyéb, eddig terápiásán nem hasznosított hatásai is vannak; ezeket a hatásokat mind az említett ATP-érzékeny káliumcsatomák elzárására vezetik vissza. Ilyen például az antifibrillációs hatás a szívre. A kamrafibrillációnak vagy előzményének kezelése során a vércukorszint csökkenése viszont nemkívánatos, sőt veszélyes, mert a beteg állapotát tovább ronthatja.
A találmány feladata ezért olyan vegyületek szintetizálása volt, amelyeknek a szívre kifejtett hatása a glibenklamidéhoz hasonló, ugyanakkor a szívre hatásos dózisban a vércukorszintet nem vagy sokkal kisebb mértékben csökkentik, mint a glibenklamid.
Az ilyen hatások kimutatására kísérleti állatként például egerek, patkányok, tengerimalacok, nyulak, kutyák, majmok vagy sertések alkalmazhatók.
Az I általános képletű vegyületek az állatgyógyászatban és a humángyógyászatban gyógyászati hatóanyagként szolgálhatnak. Közbenső termékek is lehetnek egyéb gyógyászati hatóanyagok előállításában.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek értékes gyógyászati hatóanyagok a különböző eredetű szívritmuszavarok és az aritmián alapuló hirtelen szívhalál kivédésében antiaritmikumként használhatók fel. A szív aritmiás zavarai például lehetnek: szupraventrikuláris ritmuszavar, így pitvartachikardia, a pitvar fibrillációja vagy paroxysmal szupraventrikuláris ritmuszavar, a szívkamra ritmuszavara, például a kamra extraszisztola, különösen az életveszélyes szívkamratachikardia vagy a kamrafibrilláció. A vegyületek továbbá alkalmasak olyan esetekben, amikor is az aritmia oka szívkoszorúér szűkülése, ami felléphet például angina pectoris vagy akut infarktus esetén, vagy infarktus krónikus következményeként. A vegyületek ezért főleg infarktus utáni betegek esetén alkalmazhatók a hirtelen szívhalál kivédésére. További kórképek, amelyeknél ritmuszavarok és/vagy az aritmia okozta hirtelen szívhalál szerepet játszik, például a szívelégtelenség és a tartósan magas vérnyomás következményeként kialakuló szívhipertrófia.
Ezen túlmenően az I általános képletű vegyületek kedvezően befolyásolhatják a szív csökkent összehúzódási képességét. Ez lehet betegség okozta csökkenés, például szívelégtelenség esetén, de lehet akut szívleállás is sokk hatására. A vegyületek továbbá szívátültetés után elősegíthetik műtét után a szív teljesítőképességének gyorsabb és biztonságosabb visszaállását. Ugyanez érvényes olyan szívműtétek esetén is, ahol a szívaktivitást átmenetileg meg kell szüntetni kardioplegiás megoldásokkal. A vegyületek a szervek védelmére használhatók mind a donorban, mind kivét után, a vegyületekkel végzett kezeléssel vagy a fiziológiás oldatokban feloldva, amelyek a szervek tárolására vagy más testbe való áthelyezésére használatosak.
A találmány az I általános képletű vegyületek előállítására irányuló eljárásra is vonatkozik, mely eljárásra jellemző, hogy egy II általános képletű benzolszulfonamidot vagy annak III általános képletű sóját egy IV általános képletű, R(l) szubsztituenst hordozó izocianáttal, illetve izotiocianáttal reagáltatunk.
Attól függően, hogy a IV általános képletben E jelentése O vagy S, az la általános képletű benzolszulfonil-karbamid-származékokat vagy az lb általános képletű benzolszulfonil-tiokarbamid-származékokat kapjuk.
AIII általános képletű sók (M) kationja lehet alkálifém- vagy alkálifoldfém-ion. Az R(l) szubsztituenst hordozó IV általános képletű izocianát, illetve tioizocianát helyett R(l) szubsztituenst hordozó karbamidsavésztert, R(l) szubsztituenst hordozó karbamidsav-halogenidet vagy R(l) szubsztituenst hordozó karbamidszármazékot is alkalmazhatunk.
Közömbös oldószerként éterek, például tetrahidrofurán, dioxán, etilénglikol-dimetil-éter (diglime), nitrilek, így acetonitril, észterek, például etil-acetát, karbonsavamidok, így diirjetil-formamid (DMF) vagy N-metilpirrolidon (NMP), szulfoxidok-, például DMSO, szulfonok, így szulfolán, szénhidrogének,'például benzol, toluol, xilol vagy a felsoroltak elegyei jöhetnek számításba.
Az la általános képletű szubsztituált benzolszulfonil-karbamidokat az lb általános képletű benzolszulfo2
HU 219 228 Β nil-tiokarbamidok átalakításával is nyerhetjük. A megfelelően szubsztituált lb benzolszulfonil-tiokarbamid kénatomját például oxidálószerrel, így hidrogén-peroxiddal, nátrium-peroxiddal vagy salétromsavval cserélhetjük ki oxigénatomra. A tiokarbamidok kénmentesítése foszgénnel vagy foszfor-pentakloriddal is elvégezhető. Közbenső termékként klór-hangyasavamidin, illetve karbodiimid keletkezik, amelyet elszappanosítással, illetve víz addicionáltatásával alakíthatunk a megfelelő szubsztituált la általános képletű benzolszulfonilkarbamiddá. Kénmentesítés szempontjából az izotiokarbamidok ugyanúgy viselkednek, mint a tiokarbamidok, ezért szintén alkalmasak a fenti reakció kiindulási anyagaként.
Az I általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik értékes gyógyászati hatóanyagok, amelyek emberen, emlősállaton (például majmok, kutyák, egerek, házinyulak, tengerimalacok és macskák) egyaránt antiaritmiás hatóanyagként vagy a szív-ér rendszer zavarainak, szívelégtelenségnek, agyiér-károsodásnak a kezelésére vagy szívátültetés utókezelésére alkalmazhatók.
Az I általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható sóin az irodalom szerint (Remmington’s Pharmaceutical Science, 17. kiadás, 14-18. oldal) X általános képletű vegyületeket értünk, amelyek nem toxikus szerves és szervetlen bázisból és az I általános képletű szubsztituált benzolszulfonil-karbamidokból tevődnek össze.
Előnyben részesítjük az olyan sókat, amelyek X általános képletében M(l) jelentése kálium-, rubídium-, kalcium- vagy magnéziumion, vagy amelyek bázikus aminosawal, például lizinnel vagy argininnel képzett savaddíciós termékek.
Az I általános képletű vegyületek említett szintéziseiben szükséges kiindulási anyagok önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő, amelyek az irodalomban (például standard művek, mint Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York), valamint a fent megadott szabadalmi leírásokban találhatók, olyan reakciókörülmények között, amelyek az adott reakció kivitelezésére ismertek és alkalmasak. Ennek során önmagukban ismert, itt közelebbről le nem írt variációkat is alkalmazhatunk. Kívánt esetben a kiindulási anyagokat in situ is képezhetjük oly módon, hogy azokat nem izoláljuk a reakcióelegyből, hanem közvetlenül továbbreagáltatjuk.
Fluoratommal szubsztituált fenil-alkil-aminokat például az A) reakcióvázlat szerint [e vázlatban R(7)=CB3, ahol B=C1 vagy F, -0-(^-C4)-alkil- vagy benzilcsoport] acilezhetünk. Aminocsoportok acilezésére előnyösen az a képletű karbonsavak alkil-észterét vagy halogenidjét (például kloridját vagy bromidját) alkalmazhatjuk; az a általános képletben R(7) jelentése a fenti, és U jelentése kilépőcsoport, például halogénatom, (C1-C4)-alkoxi-, trihalogén-acetát- vagy (C!-C4)karboxilát-csoport.
Az A) reakcióvázlat szerint acilezett XII általános képletű aminokat ismert módon, a B) reakcióvázlat értelmében XIII általános képletű szulfonamiddá alakíthatjuk. A XIII általános képletű szulfonamidokat ismert módon, olyan reakciókörülmények között állítjuk elő, amelyek az említett reakció kivitelezésére ismertek és alkalmasak. Ennek során önmagukban ismert, itt közelebbről le nem írt variációkat is alkalmazhatunk. A szintéziseket kívánt esetben egy, két vagy több lépésben valósíthatjuk meg. Különösen előnyös, ha a XII általános képletű acilezett amint elektrofil reagenssel, közömbös oldószerben vagy a nélkül, -10 °C és 120 °C közötti, előnyösen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten aromás szulfonsavvá vagy annak származékává, például szulfonsav-halogeniddé alakítjuk. Például a szulfonálást kénsavval vagy óleummal, halogénszulfonálást halogén-szulfonsavval, szulfuril-halogeniddel vagy tionil-halogeniddel történő reagáltatást vízmentes fémhalogenid jelenlétében végezhetünk, az utóbbi esetben a reagáltatást ismert módon végzett, aromás szulfonsav-kloridot eredményező oxidálás követi. Amennyiben a primer reakciótermék szulfonsav, ezt vagy közvetlenül, vagy tercier aminnal, például piridinnel vagy trialkil-aminnal, vagy alkálifém-, vagy alkálifoldfém-hidroxiddal, vagy ezeket a bázikus vegyületeket in situ képző reagensekkel és savhalogeniddel, például foszfor-trihalogeniddel, foszfor-pentahalogeniddel, foszfor-oxi-kloriddal, tionil-halogeniddel, oxalil-halogeniddel szulfonsav-halogeniddé alakíthatjuk. A szulfonsavszármazékokat az irodalomból ismert módon alakítjuk szulfonamiddá, előnyösen oly módon, hogy a szulfonsav-kloridot közömbös oldószerben, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten vizes ammóniával kezeljük.
A XIII általános képletű szulfonamidokat a C) reakcióvázlat szerint HNR(3)R(4) általános képletű aminnal, közömbös oldószerben vagy a nélkül, 25 °C és 160 °C közötti hőmérsékleten az aminocsoportban szubsztituált XIV általános képletű szulfonamiddá alakítjuk.
A XIV általános képletű amin acilvédőcsoportja savval vagy bázissal lehasítható. Ha a lehasítást közömbös oldószerben, oldott savval vagy vizes savval végezzük, a megfelelő savaddíciós só keletkezhet. E reakcióhoz például az alábbi savak alkalmazhatók: kénsav, hidrogén-halogenidek, így hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, foszforsavak, mint amilyen az ortofoszforsav, polifoszforsav, szulfaminsav, továbbá szerves savak, például alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos, egy- vagy többértékű karbon-, szulfonvagy kénsavak, például ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-acetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2- vagy 3-fenil-propionsav, fenil-ecetsav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- és etánszulfonsav, etándiszulfonsav, (2-hidroxi-etán)-szulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és -diszulfonsav, lauril-kénsav.
A XIV általános képletű acilezett amin bázikus hasítását vizes vagy közömbös oldószerekben végezhetjük. Bázisként például alkálifém- vagy alkálifoldfém-hidroxidok, de -alkoholátok is alkalmazhatók, így nátrium3
HU 219 228 Β hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid, nátriummetilát, nátrium-etanolát, kálium-metilát vagy káliumetanolát, továbbá redukálószerek, így NaBH4 és egyéb boránok, illetve boranátok.
Az így kapott, szulfonamid-szubsztituált aminokból vagy savaddíciós vegyületeikből a fent említett módon készítjük a II általános képletű benzolszulfonilamidokat. Az R(l), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), Ε, X, Y és Z tagok természetétől függően az I általános képletű vegyületek előállítására fent megadott módszerek közül az egyik vagy a másik nem lesz alkalmas, illetve legalább az aktív csoportok védelmét teszi szükségessé. Az ilyen eseteket a szakember könnyen felismeri, és nem fog nehézségekbe ütközni más szintézisút sikeres alkalmazása.
Az I általános képletű vegyületek egy vagy több királis központot tartalmazhatnak. Ezért előállításuk során racemátként vagy - amennyiben a kiindulási anyag(ok) optikailag aktív(ak) volt(ak) - optikailag aktív formában is keletkezhetnek. Két vagy több királis központ esetén a szintézis során racemátok elegye is képződhet, ebből az egyes izomerek például közömbös oldószerekből történő átkristályosítással tiszta formában kinyerhetők. Egy kapott racemátot kívánt esetben mechanikai vagy kémiai úton az enantiomerekké szétválaszthatunk, például oly módon, hogy a racemátot optikailag aktív választószerrel reagáltatva diasztereomereket képezünk. Bázikus vegyületek esetén választószerként például optikailag aktív savak jöhetnek számításba, mint amilyen a borkősav, dibenzoil-borkősav, diacetil-borkősav, kámforszulfonsav, mandulasav, almasav vagy tejsav R, RR és S, illetve SS formája. Karbinolokat királis acilezőszerrel, például R- vagy Sα-metil-benzil-izocianát segítségével amidálhatunk, majd szétválaszthatunk. A diasztereomerek különböző formáit ismert módon, például frakcionált kristályosítással szétválaszthatjuk, és az I általános képletű enantiomereket ismert módon felszabadíthatjuk a diasztereomerekből. Az enantiomerek szétválasztására továbbá az optikailag aktív hordozón végzett kromatográfiás eljárás is alkalmazható.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik gyógyászati készítmények előállítására használhatók fel. A hatóanyagot legalább egy szilárd vagy folyékony hordozóval vagy segédanyaggal vagy más, a szív- és keringési rendszerre ható hatóanyaggal, például kalciumantagonistával, NO-donorral vagy ACE-gátlóval együtt alkalmas adagolási formává alakítjuk. A gyógyszerkészítmény a humángyógyászatban vagy az állatgyógyászatban alkalmazható. Hordozóanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagok kerülnek számításba, amelyek az enterális (például orális), parenterális, például intravénás vagy a helyi alkalmazásra megfelelőek és az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba, például víz, növényi eredetű olajok, benzil-alkohol, polietilénglikolok, glicerin-triacetát, zselatin, szénhidrátok, így laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, lanolin, vazelin. Orális alkalmazásra főleg tabletták, drazsék, kapszulák, szörpök, cseppek, a rektális alkalmazásra oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, a helyi alkalmazásra kenőcsök, krémek, paszták, habok, gélek, spraykészítmények, oldatok (például alkoholos, így etanolos vagy izopropanolos, 1,2-propándiolos oldatok vagy a felsorolt oldószerek egymással vagy vízzel alkotott elegyeivel készített oldatok) vagy púderek alkalmazhatók. Az új vegyületek liofilizálhatók is, és a kapott liofilizátum például injekciós készítményekben használható fel. Különösen a helyi alkalmazás céljára liposzómás készítmények is számításba jöhetnek. Ezek stabilizáló- és/vagy nedvesítőszert, emulgeátort, sókat és/vagy segédanyagokat, például csúsztató-, konzerváló-, stabilizáló- és/vagy nedvesítőadalékot, az ozmotikus nyomás befolyásolására alkalmas sót, pufferanyagot, színező- és ízesítőanyagot és/vagy aromaanyagot tartalmazhatnak. A készítmények kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint is tartalmazhatnak.
A szívritmus zavarainak kezeléséhez szükséges dózis attól függ, hogy akut kezelést vagy megelőzést végzünk. Általában elegendő olyan dózis, amely legalább mintegy 0,1 mg, előnyösen mintegy 1 mg, különösen előnyösen mintegy 10 mg és legfeljebb 100 mg, előnyösen legfeljebb 50 mg közötti érték, 1 kg testtömegre és 1 napra számítva, ha a megelőzés a cél. A legelőnyösebb az 1 mg és 10 mg közötti dózistartomány, 1 kg-ra és 1 napra számítva. Ezt a dózist 2, 3 vagy 4 egyszeri, orális vagy parenterális dózisra oszthatjuk. Ha akut szívritmuszavart kezelünk, például intenzív osztályon végzett kezelés esetén a parenterális kezelés lehet előnyös. Kritikus helyzetekben az előnyös dózistartomány lehet 10-100 mg, és ezt a dózist például hosszan tartó infúzió alakjában adhatjuk be.
A kiviteli példákban leírt vegyületeken túlmenően a találmány értelmében még további I általános képletű vegyületeket állíthatunk elő:
R(2) jelentéseinek listája: b, c, d, e, f képletű csoport.
1. példa
2-Metoxi-5-klór-N-{2-[3-(N’-metil-tioureido-szulfonil)-4-morfolino-fenil]-etil}-benzamid;
képletű vegyület
0,45 g (1,0 mmol) 2-metoxi-5-klór-N-[2-(3-amino-szulfonil-4-morfolino-fenil)-etil]-benzamid argon alatt 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 0 °C-on 42 ml nátrium-hidridet (60%-os diszperzió fehérolajban) adunk. A hűtést megszüntetjük, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 30 percen át keverjük. A nátrium-szulfonamid oldatába 0,10 g metil-izotiocianátot adagolunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át, majd 70 °C-on 1 órán át keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet 50 ml 0,5 N sósavra öntjük. A kivált terméket leszívatjuk és szárítjuk. Hozam: 96%. Olvadáspont: 195-196 °C.
A kiindulási anyag előállítása
1,39 g (10,0 mmol) 4-fluor-P-fenil-etil-amin 40 ml piridinnel készített oldatához csipetnyi dimetil-aminopiridint, majd 2,15 g (10,5 mmol) 2-metoxi-5-klór-ben4
HU 219 228 Β zoil-klorid oldatát adjuk. A reakcióelegyet hideg, híg sósavra öntjük, a kivált terméket leszívatjuk és szárítjuk. 4-Fluor-p-fenil-etil-(2-metoxi-5-klór-benzamid)-ot kapunk színtelen, 85 °C-on olvadó kristályok alakjában. A terméket hideg klórszulfonsavba adagoljuk. A reakció befejeztével az elegyet jégre öntjük, leszívatjuk (a szulfonsav-klorid olvadáspontja: 118 °C), és a csapadékot acetonban oldjuk. Ehhez az oldathoz feleslegben tömény vizes ammóniát adunk, és az exoterm reakció lecsengése után az elegyet eredeti térfogatának egyharmadára bepároljuk. A 2-metoxi-5-klór-N-[2-(3-amino-szulfonil-4-fluor-fenil)-etil]-benzamid színtelen kristályokat képez, amelyek 203 °C-on olvadnak. A terméket feleslegben vett morfolinnal visszafolyató hűtő alatt reagáltatva 2-metoxi-5-klór-N- [2-(3-amino-szulfonil-4morfolino-fenil)-etil]-benzamidot kapunk, amelyet Kieselgel 60 kovasavgélen heptán/etil-acetát 2:1—>4:1 gradienssel oszlopkromatográfiásan izolálunk. Olvadáspont: 236 °C.
2. példa
2-Metoxi-5-klór-N-{2-[3-(N’-metil-tioureido-szulfonil)-4-piperidino-fenil]-etil}-benzamid;
képletű vegyület
0,45 g (1,0 mmol) 2-metoxi-4-klór-N-[2-(3-aminoszulfonil-4-piperidino-fenil)-etil]-benzamid argon alatt 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 0 °C-on 42 ml nátrium-hidridet (60%-os diszperzió fehérolajban) adunk. A hűtést megszüntetjük, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 30 percen át keverjük. A nátrium-szulfonamid oldatába 0,10 g metil-izotiocianátot adagolunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át, majd 70 °C-on 1 órán át keveijük. Lehűlés után a reakcióelegyet 50 ml 0,5 N sósavra öntjük. A kivált terméket leszívatjuk és szárítjuk. Hozam: 95%. Olvadáspont: 90 °C.
A kiindulási anyag előállítása
2-Metoxi-5-klór-N-[2-(3-amino-szulfonil-4-fluorfenil)-etil]-benzamid feleslegben vett piperidinnel készített oldatát visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a 2metoxi-5-klór-N-[2-(3-amino-szulfonil-4-piperidinofenil)-etil]-benzamidot Kieselgel 60 kovasavgélen heptán/etil-acetát 2:1—>4:1 gradienssel oszlopkromatográfiásan izoláljuk. Olvadáspont: 225 °C.
3. példa
2-Metoxi-5-klór-N-{2-[3-(N’-metil-tioureido-szulfonil)-4-amino-fenil]-etil}-benzamid;
képletű vegyület
Olvadáspont: 264 °C.
4. példa
2-Metoxi-5-klór-N-{2-[3-(N’-metil-ureido-szulfonil)4-amino-fenil]-etil} -benzamid;
képletű vegyület
Olvadáspont: 155 °C.
Farmakológiai adatok
Az I általános képletű vegyületek terápiás tulajdonságai a következő módszerekkel mutathatók ki.
1. Az akciópotenciál tartóssága tengerimalac papillárizmán
a) Bevezetés
Az ischaemiás állapotban a szívizomsejtben megfigyelhető ATP-hiány az akciópotenciál tartósságát csökkenti. Az ATP-hiányt a hirtelen szívhalált kiváltani képes, úgynevezett re-entry-aritmia egyik okának tartják. Kiváltó oknak az ATP-érzékeny K-csatomáknak az ATP csökkenése miatt bekövetkező nyitását tekintik.
b) Módszer
Az akciópotenciál méréséhez szabványmikroelektródás technikát alkalmazunk. Mindkét nembeli tengerimalacokat fejre mért ütéssel megöljük, a szívet kivesszük, a papillárizmot kipreparáljuk és szervfürdőben felfüggesztjük. A szervfürdőn keresztül Ringer-oldatot (0,9% NaCl, 0,048% KC1, 0,024% CaCl2, 0,02% NaHCO3 és 0,1% glükóz) áramoltatunk, és 95% oxigént, 5% szén-dioxidot tartalmazó gázkeverékkel 36 °C-on telítjük. Az izmot 1 V feszültségű, 1 s időtartamú, 2 Hz frekvenciájú, négyszög alakú impulzusokkal ingereljük. Az akciópotenciált intracellulárisan beszúrt, 3 mmol-os KCl-oldattal töltött üvegmikroelektródával elvezetjük és regisztráljuk. A vizsgálni kívánt anyagokat a Ringer-oldatba adjuk 2,2xl0~4 5 mol/1 koncentrációban. Az akciópotenciált Hugó Sachs gyártotta amplifier típusú erősítővel erősítve oszcilloszkópon megjelenítjük. Az akciópotenciál tartósságát 95% repolarizációs fok (APD95) mellett határozzuk meg. Az akciópotenciál csökkenését vagy a rimakalim (Hoe 234) [W. Linz, E. Klaus, U. Albus, R. H. A. Becker, D. Mania, H. C. Englert, B. A. Schölkens, Arzneimittelforschung/Drug Research, 42. (II.) kötet, 1992, 1180-1185. oldal] nevű káliumcsatoma-nyitó, 1 μΜ koncentrációjú oldatával vagy 2-dezoxi-glükóz (DEO) adagolásával váltjuk ki. A kísérleti fiziológiában 2-dezoxi-glükózt alkalmaznak ATP-hiányállapotok előidézésére, a glükóz-anyagcsere blokkolása útján. Ezen anyagoknak az akciópotenciál tartósságára kifejtett csökkentőhatását a kísérleti anyagok egyidejű adagolása kivédte vagy gyengítette. A kísérleti anyagokat propándiolos törzsoldatként adtuk a fürdőoldathoz. A lent megadott értékek az adagolás után 30 perccel végzett mérésekből származnak. Kontrollként a DEO, illetve rilmakalim jelenlétében kísérleti anyag nélkül mért APD95-értéket adjuk meg.
c) Eredmények
Az alábbi értékeket mértük.
Mérés APD95-DEOa> APD95-rilmakalimal
Kontroll <40 <40
1. példa 110(172), n=l 121±14(150±9), n=3
2. példa 105±ll (141±4), n=3 153±15 (158±12), n=3
“) Az n kísérletből származó mert értékek után zárójelben a megfelelő üres értéket adtuk meg. Az üres érték a kísérlet elején, DEO, rilmakalim és kísérleti anyag nélkül mért APD95-értékek.
HU 219 228 Β
2. Membránpotenciái izolált β-sejteken
a) Bevezetés
A szulfonil-karbamidok vércukorszint-csökkentő hatását fő vonalakban tisztázták. A célszerv a pankreász β-sejtjei, ahol a vércukorszint-csökkentő inzulinhormon felszabadulása fokozódik. Az inzulin felszabadulását a sejtmembrán potenciálja szabályozza. Glibenklamid depolarizálja a sejtmembránt, így fokozott Ca-ionbeáramláson keresztül elősegíti az inzulin felszabadulását. A sejtmembrán depolarizációjának AU-mértékét RINm5F sejteken (sejtvonal pankreásztumorból) néhány találmány szerinti vegyület esetére meghatároztuk. A vegyületnek ebben a modellben mért hatáserőssége következtetni enged a vegyület vércukorszintcsökkentő hatására.
b) Módszer
A RINm5F sejtek tenyészete
RINm5F sejteket 37 °C-on olyan RPMI 1640 tenyészközegben (Flow) tenyésztettünk, amely 11 mmol glükózt, 10 térfogat% boíjúembrió-szérumot, 2 mmol glutamint és 50 pg/ml gentamicint tartalmazott. A sejteket 0,25% tripszint tartalmazó, Ca2+-mentes közegben mintegy 3 percen át inkubálva izoláltuk, jégen tároltuk. Mérési módszer
Az izolált RINm5F sejteket plexiüveg kamrában differenciálinterferencia-kontrasztoptikával felszerelt inverz mikroszkópra helyeztük. Optikai ellenőrzés mellett (400-szoros nagyítás) mikromanipulátor segítségével mintegy 1 pm nyílásátmérőjű, tűzzel polírozott mikropipettát helyeztünk a sejtre. A patch-pipettában enyhén csökkentett nyomást alkalmazva az üveg és sejtmembrán között erős elektromos tömítettséget hoztunk létre, utána a nyomást tovább csökkentve a mérőpipetta alatti membránrészt felszakítottuk. Ebben az egész sejtkonfigurációban patch-clamp erősítő (L/M EPC 7) segítségével a sejtpotenciált regisztráltuk, és feszültséglépcső rákapcsolásával az egészsejtáramot mértük.
Oldatok: a patch-pipettában KCl-oldat volt (mmolban): 140 KC1, 10 NaCl, 1,1 MgCl, 0,5 EGTA, 1 MgATP, 10 HEPES, pH=7,2, a fürdőben NaCl-oldat (mmol-ban). A kísérleti anyagokból dimetil-szulfoxiddal 100 mmol koncentrációjú törzsoldatokat készítettünk, és NaCl-oldattal állítottuk elő a hígításokat. Dimetil-szulfoxid egyedül nem volt hatással a sejtpotenciálra. A sejtpotenciál kontrolikörülmények közötti stabilizálása céljából minden kísérletnél a fürdőoldatba 100 pmol diazoxidot (nyitja az ATP-érzékeny K+-csatomákat) adagoltunk. Az összes kísérletet 34± 1 °C-on végeztük.
c) Eredmények (A találmány szerinti vegyületek koncentrációja 10 6 mol/1 volt a kísérletekben.)
Mérés AU (mv)‘)
1. példa 14(-76), n=7
2. példa 19(-76), n=3
Az n kísérletből származó mért értékek után zárójelben megadtuk a megfelelő üres értéket. Az üres érték a diazoxid jelenlétében mért értékek.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű (N’-alkil-ureido- és -tioureido-szulfonil)-fenil-alkil-benzamid-származékok, amelyek képletében
    R(l) jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R(2) jelentése -NR(3)R(4) képletű csoport, amelyben
    R(3) és R(4) hidrogénatomot jelent, vagy
    R(3) és R(4) a nitrogénatommal együtt (b), (c), (d), (e) vagy (f) csoportot alkot,
    E jelentése oxigén- vagy kénatom,
    Y jelentése -[CR(6)2]n., ahol R(6) jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, n értéke 1, 2, 3 vagy 4,
    X jelentése halogénatom, és
    Z jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és e vegyületek, valamint e vegyületek fiziológiailag elfogadható sói.
  2. 2. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű benzolszulfonamidot vagy annak (III) általános képletű sóját - a képletekben R(2), X, Y, Z jelentése az 1. igénypontban megadott, M jelentése sóképző kation - egy (IV) általános képletű, R(l) szubsztituenst hordozó izocianáttal, illetve izotiocianáttal - a (IV) általános képletben E jelentése oxigén- vagy kénatom - reagáltatunk, és a kapott vegyületből kívánt esetben sót képzünk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása szívritmuszavarok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása az infarktus és az angina pectoris megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  5. 5. Gyógyászati készítmény, amely hatásos mennyiségben egy, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
HU9403486A 1993-12-07 1994-12-05 (n'-alkyl-ureido- and thioureidosulphonyl)-phenylalkylbenzamide derivatives, process for their preparation, use thereof and pharmaceutical compositions containing them HU219228B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4341655A DE4341655A1 (de) 1993-12-07 1993-12-07 Aminosubstituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9403486D0 HU9403486D0 (en) 1995-02-28
HUT71125A HUT71125A (en) 1995-11-28
HU219228B true HU219228B (en) 2001-03-28

Family

ID=6504371

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403486A HU219228B (en) 1993-12-07 1994-12-05 (n'-alkyl-ureido- and thioureidosulphonyl)-phenylalkylbenzamide derivatives, process for their preparation, use thereof and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5476850A (hu)
EP (1) EP0657423B1 (hu)
JP (1) JP3718246B2 (hu)
KR (1) KR100338168B1 (hu)
CN (1) CN1054372C (hu)
AT (1) ATE175192T1 (hu)
AU (1) AU678866B2 (hu)
CA (1) CA2137441C (hu)
DE (2) DE4341655A1 (hu)
DK (1) DK0657423T3 (hu)
ES (1) ES2127875T3 (hu)
FI (1) FI107152B (hu)
GR (1) GR3029768T3 (hu)
HU (1) HU219228B (hu)
IL (1) IL111870A (hu)
NO (1) NO302468B1 (hu)
NZ (1) NZ270062A (hu)
ZA (1) ZA949687B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19503136A1 (de) * 1995-02-01 1996-08-08 Hoechst Ag Substituierte Thiophenylsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ZA961314B (en) * 1995-02-21 1996-08-27 Hoechst Ag Substituted benzenesulfonylureas and -thioreas processes for their preparation their use for the production of pharmaceutical preparations and medicaments containing them
DE19832009A1 (de) * 1998-07-16 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate
US6503949B1 (en) 1999-05-17 2003-01-07 Noro Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
DE19923086A1 (de) 1999-05-20 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Cinnamoylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10054482A1 (de) 2000-11-03 2002-05-08 Aventis Pharma Gmbh Heteroarylacryloylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10054481A1 (de) 2000-11-03 2002-05-08 Aventis Pharma Gmbh Acylaminoalkyl-substituierte Benzolsulfonamidderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
CN1330630C (zh) * 2004-03-10 2007-08-08 中国药科大学 新的磺酰(硫)脲衍生物、其制备方法及含有它们的药物组合物
DE102004061017A1 (de) * 2004-12-18 2006-06-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Piperidinsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
WO2008148468A1 (en) * 2007-06-05 2008-12-11 Sanofi-Aventis Di(hetero)arylcyclohexane derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical compositions comprising them
US20230348371A1 (en) * 2020-07-17 2023-11-02 Shanghai Senhui Medicine Co., Ltd. Sulfonylurea derivative and medical uses thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1518874C3 (de) * 1964-10-07 1975-03-13 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2413514C3 (de) * 1974-03-21 1982-03-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
FI945729A (fi) 1995-06-08
EP0657423B1 (de) 1998-12-30
FI945729A0 (fi) 1994-12-05
CN1111238A (zh) 1995-11-08
DE59407559D1 (de) 1999-02-11
HU9403486D0 (en) 1995-02-28
EP0657423A1 (de) 1995-06-14
NO944699D0 (no) 1994-12-06
DE4341655A1 (de) 1995-06-08
CN1054372C (zh) 2000-07-12
AU678866B2 (en) 1997-06-12
ES2127875T3 (es) 1999-05-01
KR950017942A (ko) 1995-07-22
GR3029768T3 (en) 1999-06-30
JP3718246B2 (ja) 2005-11-24
CA2137441A1 (en) 1995-06-08
ATE175192T1 (de) 1999-01-15
AU8021394A (en) 1995-06-15
HUT71125A (en) 1995-11-28
US5476850A (en) 1995-12-19
ZA949687B (en) 1995-07-10
CA2137441C (en) 2005-10-18
DK0657423T3 (da) 1999-07-19
FI107152B (fi) 2001-06-15
NZ270062A (en) 1996-07-26
IL111870A0 (en) 1995-03-15
IL111870A (en) 1999-03-12
JPH07196597A (ja) 1995-08-01
NO302468B1 (no) 1998-03-09
NO944699L (no) 1995-06-08
KR100338168B1 (ko) 2003-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5776980A (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas-process for their preparation and their use as pharmaceuticals
HU219228B (en) (n&#39;-alkyl-ureido- and thioureidosulphonyl)-phenylalkylbenzamide derivatives, process for their preparation, use thereof and pharmaceutical compositions containing them
JP4242936B2 (ja) ３−アミドクロマニルスルホニル（チオ）尿素、それらの製法、それらの使用およびそれらを含有する医薬製剤
RU2198163C2 (ru) Замещенные бензолсульфонилмочевины и -тиомочевины, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения
KR100446565B1 (ko) 치환된벤젠설포닐티오우레아,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
JP3718248B2 (ja) 置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、その製造方法および該化合物をベースとする医薬製剤の使用
JP4132115B2 (ja) 置換されたクロマニルスルホニル（チオ）尿素、それらの製法、医薬製剤におけるそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤
US5633239A (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, processes for their preparation, their use for the production of pharmaceutical preparations, and medicaments containing them
KR100449192B1 (ko) 치환된티오펜설포닐우레아및-티오우레아,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees